專利名稱：紅霉素a衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的抗生素紅霉素A衍生物。
背景技術(shù)：
紅霉素A是一種抗生素，臨床上廣泛用作處理由革蘭氏陽性細(xì)菌、支原體等引起的感染性疾病的藥劑。然而，紅霉素A由于對酸不穩(wěn)定，而由胃酸分解，且因此具有在身體中移動不恒定的缺點(diǎn)。為改善生物或藥理性能之目的，迄今業(yè)已制備出許多的紅霉素A衍生物。例如，有報(bào)道說，當(dāng)口服時，與紅霉素A相比，6-O-甲基紅霉素A衍生物具有改善的對酸穩(wěn)定性，且具有優(yōu)越的體內(nèi)抗細(xì)菌活性(USP4331803)。最近還有報(bào)道涉及由6-O-甲基紅霉素A作為起始原料制備的11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯衍生物，目的是拓展抗菌譜以及對酸穩(wěn)定(EP487411和USP4742049)。此外，本發(fā)明者提到3-位酯衍生物的抗細(xì)菌活性(EP 619320)。
本發(fā)明的目的是提供一種新穎的，不僅對已知的紅霉素敏感性細(xì)菌，而且對最近顯示出有增加趨勢的抗紅霉素細(xì)菌，具有強(qiáng)的抗細(xì)菌活性的抗生素紅霉素A衍生物或其鹽，和含有之作為有效組分的組合物。
本發(fā)明的另一目的是提供一種治療細(xì)菌感染疾病的方法，所述的方法包含將藥用有效量的上述紅霉素A衍生物或其鹽給藥于患者，和提供上述紅霉素A衍生物或其鹽用于治療細(xì)菌感染疾病的應(yīng)用。
發(fā)明公開通過對紅霉素A衍生物的抗細(xì)菌活性作各種研究，本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)，在6-O-甲基紅霉素A 11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯衍生物中，特別是，那些由取代的氨基烷基在氮原子上取代，形成環(huán)狀氨基甲酸酯環(huán)并轉(zhuǎn)化成3-位酯的衍生物，對抗紅霉素細(xì)菌具有強(qiáng)的抗細(xì)菌活性，并且進(jìn)一步研究了這些化合物的類似物，由此而完成了本發(fā)明。
本發(fā)明涉及由式(Ⅰ)表示的紅霉素A衍生物或其可藥用的鹽
。
本發(fā)明中，具有1至5個碳原子的烷基是指直鏈或支鏈烷基，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基或戊基。具有1至5個碳原子的烷氧基是指直鏈或支鏈烷氧基，優(yōu)選是甲氧基或乙氧基。鹵原子涉及氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。在由式(a)表示的基團(tuán)中的6-元環(huán)和稠合環(huán)的實(shí)例是苯環(huán)、萘環(huán)、吡啶環(huán)、喹啉環(huán)和異喹啉環(huán)。由式(b)表示的基團(tuán)中的5-元環(huán)和稠合環(huán)的實(shí)例是呋喃環(huán)、噻吩環(huán)、吡咯環(huán)、苯并呋喃環(huán)、苯并噻吩環(huán)和吲哚環(huán)。由式(c)表示的基團(tuán)中的5-元環(huán)、6元環(huán)和稠合環(huán)的實(shí)例是吡咯烷環(huán)、哌啶環(huán)、咪唑烷環(huán)、異二氫吲哚環(huán)、1,2,3,4-四氫異喹啉環(huán)和2-氧代異二氫吲哚環(huán)。
R7、R8和R9的定義中的由1或2個具有1至3個碳原子的烷基取代的氨基優(yōu)選的是由一或多個甲基取代的氨基，更優(yōu)選的是二甲基氨基。
R7、R8、R9和R14定義中的由1至3個鹵原子取代的具有1至3個碳原子的烷基優(yōu)選的是由一或多個氟原子取代的烷基，更優(yōu)選的是由一或多個氟原子取代的甲基，且最優(yōu)選的是三氟甲基。
可藥用的鹽是指用在化學(xué)治療或預(yù)防細(xì)菌感染疾病中的鹽，例如，與乙酸、丙酸、丁酸、甲酸、三氟乙酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、硬脂酸、琥珀酸、乙基琥珀酸、乳糖酸、葡糖酸、葡庚糖酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、月桂基硫酸、蘋果酸、天冬氨酸、谷氨酸、己二酸、半胱氨酸、N-乙?；腚装彼?、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、氫碘酸、煙酸、草酸、苦味酸、硫氰酸、十一碳酸、聚丙烯酸或羧基乙烯基聚合物形成的鹽。
本發(fā)明化合物可以例如通過下列方法制備，但不限于此。


步驟(1)；在惰性溶劑中，在-30℃至100℃的溫度下，描述于EP 638584中的10,11-脫水-2′,4″-二-O-乙?；?12-O-咪唑基羰基-6-O-甲基紅霉素A與由下式表示的試劑反應(yīng)

(其中，R5、R6和n如上所定義)。在0℃至100℃的溫度下，所得的11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯化合物在低級醇或含水低級醇中反應(yīng)，如果需要，在堿如碳酸氫鈉存在下進(jìn)行，除去2′-位上的保護(hù)性基團(tuán)，由此獲得式(a)化合物(其中R5、R6和n如上所定義)。用于此的惰性溶劑的實(shí)例是乙腈、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二噁烷、乙酸乙酯、N-甲基吡咯烷酮、其水溶液或其混合物。用于此的低級醇的實(shí)例是甲醇、乙醇和丙醇。
步驟(2)；在低級醇中，在酸如乙酸存在下，在-30℃至60℃的溫度下，式(a)化合物與相對于式(a)化合物稍微過量的醛化合物(例如吡啶甲醛)反應(yīng)，給出式(b)化合物(其中R5、R6、R14和n如上所定義)。當(dāng)反應(yīng)進(jìn)行時，向體系中加入還原劑，給出式(c)化合物(其中，R1、R5、R6和n如上所定義)。低級醇與用于步驟(1)中的相同。用于此的還原劑的實(shí)例是硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉和三乙酰氧基硼氫化鈉。
步驟(3)；式(c)化合物用與步驟(2)相同的方式，使用甲醛、乙醛、喹啉甲醛、糠醛、噻吩甲醛或吡啶甲醛反應(yīng)，給出式(d)化合物(其中，R1、R2、R5、R6和n如上所定義)。
步驟(4)；式(d)化合物與酸如鹽酸反應(yīng)，除去3位上的糖，之后用常規(guī)方式在2′-位上用例如乙?；Ｗo(hù)，給出式(e)化合物(其中，R1、R2、R4、R5、R6和n如上所定義)。
步驟(5)；在惰性溶劑中，在堿如4-二甲基氨基吡啶存在下，在-30℃至30℃的溫度下，式(e)化合物使用由下式表示的試劑和其活化劑反應(yīng)R17-CH2COOH
(其中R17如上所定義)，給出3-酯化合物，之后將之在低級醇或含水低級醇中，在2′-位上進(jìn)行與步驟(1)相同方式的脫保護(hù)，給出式(f)化合物，它是一種本發(fā)明化合物。用于此的活化劑的實(shí)例是1,3-二環(huán)己基碳化二亞胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽和新戊酰氯。可使用的惰性溶劑的實(shí)例是二氯甲烷、二氯乙烷、丙酮、吡啶、乙酸乙酯和四氫呋喃。
步驟(6)；式(b)化合物用與步驟(4)和步驟(5)相同的方式相繼處理，給出式(g)化合物(其中，R5、R6、R14、R17和n如上所定義)。
步驟(7)；式(a)化合物用與步驟(4)相同的方式處理，除去3-位上的糖，之后用常規(guī)方式，用芐氧基羰基保護(hù)2′-位上的伯氨基和羥基，給出式(h)化合物(其中R5、R6和n如上所定義)。
步驟(8)；式(h)化合物用與步驟(5)中進(jìn)行3-位酯化相同的方式處理，之后通過常規(guī)方式如催化氫解，除去芐氧基羰基，給出式(i)化合物。
步驟(9)；在惰性溶劑中，在堿如吡啶或4-二甲基氨基吡啶存在下，式(i)化合物與酰基鹵反應(yīng)，給出式(j)化合物(其中R1、R5、R6、R17和n如上所定義)，它是一種本發(fā)明化合物。此處的惰性溶劑與步驟(5)中用的相同，酰基鹵的實(shí)例是苯甲酰氯、煙酰氯和喹啉酰氯。
本發(fā)明化合物可以以各種制劑形式口服或非腸道給藥，只要制劑形式是用于以藥理性能為基礎(chǔ)的施用目的。本發(fā)明藥物組合物可以通過將有效量的游離形式或其酸加成鹽形式的本發(fā)明化合物與可藥用載體均勻混合而制備，根據(jù)所需劑量形式，它可以是各種形式。本發(fā)明中的劑量形式的實(shí)例是片劑、膠囊、粉劑、錠劑、軟膏、懸浮劑、栓劑和注射劑，所有的這些劑型均可以根據(jù)常規(guī)制備技術(shù)制備。
本發(fā)明化合物的成人劑量是100至1000mg/日，一日2或3次根據(jù)年齡、體重和患者體質(zhì)的不同，此劑量可以增加或減少。
實(shí)施本發(fā)明的最佳方式本發(fā)明通過下列實(shí)施例作更詳細(xì)的說明。
實(shí)施例1:11-{2-[N,N-雙(3-吡啶基甲基)氨基]乙基}氨基-11-脫氧-3-O-(3-吡啶基)乙酰基-5-O-德糖胺基(desosaminyl)-6-O-甲基紅諾霉素A 11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯的合成(1)在室溫下，向70.0g(77mmol)EP 638584中描述的10,11-脫水-2′,4″-二-O-乙?；?12-O-咪唑基羰基-6-O-甲基紅霉素A的1L乙腈溶液中加入30.0ml(231mmol)乙二胺，接著攪拌過夜。反應(yīng)溶液減壓蒸發(fā)，并溶解于1L甲醇中，接著加熱回流4小時。在蒸發(fā)掉溶劑后，通過硅膠柱色譜(氯仿∶甲醇∶氨水=20∶1∶0.1)純化，給出67.0g(收率97％)11-(2-氨基乙基)胺化合物。
(2)向5.0g(6.0mmol)上面(1)中獲得的化合物的60ml甲醇溶液中加入2.8ml(30mmol)煙堿醛和3.9ml(61mmol)乙酸，之后在冰冷卻下加入1.9g(30mmol)氰基硼氫化鈉。將反應(yīng)溶液回流下加熱到60℃4小時。
反應(yīng)溶液用4N氫氧化鈉調(diào)節(jié)到pH10，并用氯仿萃取。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，接著減壓蒸發(fā)掉溶劑。殘留物通過硅膠柱色譜(氯仿∶甲醇∶氨水=20∶1∶0.1)純化，給出2.3g(收率38％)的11-{2-[N,N-雙(3-吡啶基甲基)氨基]乙基}氨基化合物，其溶解于30ml的1N鹽酸水溶液中的溶液在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)后，混合物用4N氫氧化鈉水溶液調(diào)成堿性，并用氯仿萃取。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，接著減壓蒸發(fā)掉溶劑。殘留物通過硅膠柱色譜(氯仿∶甲醇∶氨水=20∶1∶0.1)純化，給出1.7g(收率87％)3-羥基化合物。
(3)在室溫下，向1.7g(2.0mmol)上面(2)中獲得的化合物的20ml二氯甲烷的溶液中加入0.35ml(3.1mmol)乙酸酐，接著攪拌過夜。反應(yīng)溶液用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)成堿性，并用氯仿萃取。氯仿層用蒸餾水和氯化鈉水溶液洗滌。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，接著減壓蒸發(fā)掉溶劑，給出1.7g 2′-O-乙?；衔铩?br> (4)在冰冷卻下，向0.5g(0.57mmol)上面(3)中獲得的化合物的10ml二氯甲烷溶液中依次加入0.20g(1.1mmol)3-吡啶基乙酸鹽酸鹽、0.21g(1.1mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽和0.05g(0.41mmol)4-二甲基氨基吡啶，接著在室溫下攪拌1.5小時。反應(yīng)溶液用2N氫氧化鈉調(diào)成堿性，并用氯仿萃取。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，接著減壓蒸發(fā)掉溶劑。殘留物溶解于14ml甲醇中，并加熱回流2小時。蒸發(fā)掉溶劑后，通過硅膠柱色譜(氯仿∶甲醇∶氨水=20∶1∶0.1)純化，給出0.30g(收率55％)標(biāo)題化合物。
質(zhì)量(FAB；3-NBA)m/z:959[M+H]+1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):0.77(t,3H,J=7.3Hz,H15),2.27(s,6H,NMe2),2.83(s,3H,6-OMe),4.99(d,1H,J=11.0Hz,H3),5.01(m,1H,H13).
實(shí)施例2:11-{2-[N,N-雙(3-吡啶基甲基)氨基]乙基}氨基-11-脫氧-3-O-(2-吡啶基)乙?；?5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A 11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯的合成在冰冷卻下，向0.41g(0.47mmol)實(shí)施例1(3)中獲得的化合物的10ml二氯甲烷溶液中依次加入0.16g(0.93mmol)2-吡啶乙酸鹽酸鹽、0.18g(0.93mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽和0.05g(0.41mmol)4-二甲基氨基吡啶，接著在室溫下攪拌1.5小時。反應(yīng)溶液用2N氫氧化鈉調(diào)成堿性，并用氯仿萃取。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，接著減壓蒸發(fā)掉溶劑。殘留物溶解于10ml甲醇中，并加熱回流2小時。蒸發(fā)掉溶劑后，通過硅膠柱色譜(氯仿∶甲醇∶氨水=20∶1∶0.1)純化，給出0.30g(收率66％)標(biāo)題化合物。
質(zhì)量(FAB；3-NBA)m/z:959[M+H]+1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):0.77(t,3H,J=7.3Hz,H15),2.29(s,6H,NMe2),2.84(s,3H,6-OMe),5.00(d,1H,J=11.6Hz,H3),5.01(dd,1H,J=11.0,2.4Hz,H13).
實(shí)施例3:11-{2-[N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)氨基]乙基}氨基-11-脫氧-3-O-(3-吡啶基)乙?；?5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A 11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯的合成
(1)向20.0g(22.4mmol)實(shí)施例1(1)中獲得的化合物的200ml甲醇溶液中加入2.8ml(29.1mmol)煙堿醛和7.3ml(112mmol)乙酸，之后在冰冷卻下加入2.8g(44.8mmol)氰基硼氫化鈉。溫度回到室溫，接著攪拌4小時。反應(yīng)溶液用4N氫氧化鈉調(diào)成堿性，并用乙醚萃取。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，接著減壓蒸發(fā)掉溶劑。殘留物溶解于200ml乙醇，之后向其中加入30.0ml(224mmol)37％甲醛水溶液和11.0ml(224mmol)90％甲酸水溶液，接著加熱回流3.5小時。反應(yīng)溶液減壓蒸發(fā)，用4N氫氧化鈉調(diào)成堿性，并用氯仿萃取。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，接著減壓蒸發(fā)掉溶劑。殘留物通過硅膠柱色譜(氯仿∶甲醇∶氨水=20∶1∶0.1)純化，給出21.0g(收率97％)11-{2-[N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)氨基]乙基}氨基化合物。
(2)上面(1)中獲得的化合物溶解于200ml的1N鹽酸水溶液中的溶液在室溫下攪拌過夜，用4N氫氧化鈉水溶液調(diào)成堿性，并用氯仿萃取。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，接著減壓蒸發(fā)掉溶劑。殘留物通過硅膠柱色譜(氯仿∶甲醇∶氨水=20∶1∶0.1)純化，給出13.0g(收率82％)3-羥基化合物。
(3)按照與實(shí)施例1(3)相同的程序，使用13.0g(17.1mmol)上面(2)中獲得的化合物，由此獲得12.7g 2′-O-乙?；衔铩?br> (4)按照與實(shí)施例1(4)相同的程序，使用0.25g(0.31mmol)上面(3)中獲得的化合物，由此獲得0.15g(收率55％)標(biāo)題化合物。
質(zhì)量(FAB；3-NBA)m/z:882[M+H]+1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):0.71(t,3H,J=7.32Hz,H15),2.18(s,3H),2.28(s,6H,NMe2),3.02(s,3H,6-OMe),5.04(d,1H,J=11.0Hz,H3),5.18(dd,1H,J=11.0,2.4Hz,H13).
實(shí)施例4:11-{2-[N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)氨基]乙基}氨基-11-脫氧-3-O-(2-吡啶基)乙酰基-5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A 11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯的合成按照與實(shí)施例2相同的程序，使用0.31g(0.39mmol)實(shí)施例3(3)中獲得的化合物，由此獲得0.25g(收率73％)標(biāo)題化合物。
質(zhì)量(FAB；3-NBA)m/z:882[M+H]+1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):0.72(t,3H,J=7.32Hz,H15),2.19(s,3H),2.29(s,6H,NMe2),3.02(s,3H,6-OMe),5.06(d,1H,J=11.0Hz,H3),5.19(dd,1H,J=11.0,2.4Hz,H13).
實(shí)施例5:11-{2-[N,N-雙(2-吡啶基甲基)氨基]乙基}氨基-11-脫氧-3-O-(3-吡啶基)乙酰基-5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A 11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯的合成(1)按照與實(shí)施例1(2)相同的程序，使用2.08g(2.5mmol)實(shí)施例1(1)中獲得的化合物和0.47ml(5.0mmol)2-吡啶甲醛，由此獲得0.90g(收率43％)3-羥基化合物。
(2)按照與實(shí)施例1(3)相同的程序，使用0.77g(0.92mmol)上面(1)中獲得的化合物，由此獲得0.80g(收率99％)2′-O-乙?；衔铩?br> (3)按照與實(shí)施例1(4)相同的程序，使用0.39g(0.44mmol)上面(2)中獲得的化合物，由此獲得0.23g(收率55％)標(biāo)題化合物。
質(zhì)量(FAB；3-NBA)m/z:959[M+H]+1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):0.73(t,3H,J=7.32Hz,H15),2.27(s,6H,NMe2),2.86(s,3H,6-OMe),4.99(d,1H,J=11.6Hz,H3),5.01(dd,1H,J=11.0,2.4Hz,H13).
實(shí)施例6:11-{2-[N,N-雙(2-吡啶基甲基)氨基]乙基}氨基-11-脫氧-3-O-(2-吡啶基)乙?；?5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A 11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯的合成按照與實(shí)施例2相同的程序，使用0.44g(0.44mmol)實(shí)施例5(2)中獲得的化合物，由此獲得0.40g(收率79％)標(biāo)題化合物。
質(zhì)量(FAB；3-NBA)m/z:959[M+H]+1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):0.73(t,3H,
J=7.32Hz,H15),2.29(s,6H,NMe2),2.85(s,3H,6-OMe),5.00(d,1H,J=11.6Hz,H3),5.01(dd,1H,J=11.0,2.4Hz,H13).
實(shí)施例7:11-{2-[N-甲基-N-(2-吡啶基甲基)氨基]乙基}氨基-11-脫氧-3-O-(3-吡啶基)乙?；?5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A 11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯的合成(1)按照與實(shí)施例3(1)相同的程序，使用0.34ml(3.6mmol)2-吡啶甲醛代替煙堿醛和3.00g(3.6mmol)實(shí)施例1(1)中獲得的化合物，由此獲得1.43g(收率41％)11-{2-[N-甲基-N-(2-吡啶基甲基)氨基]乙基}氨基化合物。
(2)按照與實(shí)施例3(2)相同的程序，使用1.40g(1.46mmol)上面(1)中獲得的化合物，由此獲得1.03g(收率93％)3-羥基化合物。
(3)按照與實(shí)施例1(3)相同的程序，使用0.88g(1.20mmol)上面(2)中獲得的化合物，由此獲得0.83g(收率97％)2′-O-乙?；衔?。
(4)按照與實(shí)施例1(4)相同的程序，使用0.35g(0.44mmol)上面(3)中獲得的化合物，由此獲得0.33g(收率85％)標(biāo)題化合物。
質(zhì)量(FAB；3-NBA)m/z:882[M+H]+1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):0.68(t,3H,J=7.32Hz,H15),2.27(s,3H),2.30(s,6H,NMe2),3.02(s,3H,6-OMe),5.03(d,1H,J=11.0Hz,H3),5.17(dd,1H,J=11.0,2.4Hz,H13).
實(shí)施例8:11-{2-[N-甲基-N-(2-吡啶基甲基)氨基]乙基}氨基-11-脫氧-3-O-(2-吡啶基)乙酰基-5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A 11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯的合成按照與實(shí)施例2相同的程序，使用0.35g(0.44mmol)實(shí)施例7(3)中獲得的化合物，由此獲得0.30g(收率77％)標(biāo)題化合物。
質(zhì)量(FAB；3-NBA)m/z:882[M+H]+1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):0.69(t,3H,J=7.32Hz,H15),2.27(s,3H),2.29(s,6H,NMe2),3.02
(s,3H,6-OMe),5.05(d,1H,J=11.0Hz,H3),5.17(dd,1H,J=11.0,2.4Hz,H13).
實(shí)施例9:11-{2-[N-甲基-N-(4-喹啉基甲基)氨基]乙基}氨基-11-脫氧-3-O-(3-吡啶基)乙?；?5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A 11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯的合成(1)按照與實(shí)施例3(1)相同的程序，使用1.2g(7.8mmol)4-喹啉甲醛代替煙堿醛和5.80g(6.5mmol)實(shí)施例1(1)中獲得的化合物，由此獲得3.70g(收率56％)11-{2-[N-甲基-N-(4-喹啉基甲基)氨基]乙基}氨基化合物。
(2)按照與實(shí)施例3(2)相同的程序，使用3.60g(3.5mmol)上面(1)中獲得的化合物，由此獲得2.40g(收率80％)3-羥基化合物。
(3)按照與實(shí)施例1(3)相同的程序，使用2.10g(2.5mmol)上面(2)中獲得的化合物，由此獲得2.20g(收率99％)2′-O-乙?；衔?。
(4)按照與實(shí)施例1(4)相同的程序，使用0.70g(0.82mmol)上面(3)中獲得的化合物，由此獲得0.36g(收率47％)標(biāo)題化合物。
質(zhì)量(FAB；3-NBA)m/z:932[M+H]+實(shí)施例10:11-(2-[N-甲基-N-(4-喹啉基甲基)氨基]乙基)氨基-11-脫氧-3-O-(2-吡啶基)乙?；?5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A 11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯的合成按照與實(shí)施例2相同的程序，使用0.70g(0.82mmol)實(shí)施例9(3)中獲得的化合物，由此獲得0.33g(收率45％)標(biāo)題化合物。
質(zhì)量(FAB；3-NBA)m/z:932[M+H]+實(shí)施例11:11-{3-[N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)氨基]丙基}氨基-11-脫氧-3-O-(2-吡啶基)乙?；?5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A 11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯的合成(1)使用14.6g(16mmol)10,11-脫水-2′,4″-二-O-乙?；?12-O-咪唑基羰基-6-O-甲基紅霉素A和4.0l(48mmol)1,3-二氨基丙烷，進(jìn)行與實(shí)施例1(1)相同的反應(yīng)，由此獲得10.14g(收率73％)11-(3-氨基丙基)氨基化合物。
質(zhì)量(FAB)m/z:872[M+H]+(2)使用5.8g(6.7mmol)上面(1)中獲得的化合物，進(jìn)行與實(shí)施例3(1)和3(2)相同的反應(yīng)，由此獲得2.81g(收率54％)3-羥基化合物。
質(zhì)量(FAB)m/z:777[M+H]+(3)使用2.30g(3.0mmol)上面(2)中獲得的化合物，進(jìn)行與實(shí)施例1(3)相同的反應(yīng)，由此獲得2.22g 2′-O-乙?；衔铩?br> (4)使用0.68g(0.83mmol)上面(3)中獲得的化合物，進(jìn)行與實(shí)施例2相同的反應(yīng)，由此獲得0.58g(收率78％)標(biāo)題化合物。
質(zhì)量(FAB)m/z:896[M+H]+實(shí)施例12:11-{3-[N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)氨基]丙基}氨基-11-脫氧-3-O-(3-吡啶基)乙?；?5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A 11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯的合成使用0.67g(0.82mmol)實(shí)施例11(3)獲得的化合物，進(jìn)行與實(shí)施例1(4)相同的反應(yīng)，由此獲得0.46g(收率63％)標(biāo)題化合物。
質(zhì)量(FAB)m/z:896[M+H]+實(shí)施例13:11-{3-[N,N-雙(3-吡啶基甲基)氨基]丙基}氨基-11-脫氧-3-O-(2-吡啶基)乙?；?5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A 11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯的合成(1)使用3.27g(3.8mmol)實(shí)施例11(1)中獲得的化合物，進(jìn)行與實(shí)施例1(2)相同的N,N-雙(3-吡啶基甲基)氨基化反應(yīng)，由此獲得2.85g(收率72％)4″-O-乙?；?11-{3-[N,N-雙(3-吡啶基甲基)氨基]丙基}氨基-11-脫氧-6-O-甲基紅霉素A 11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯。
質(zhì)量(FAB)m/z:1054[M+H]+(2)將2.51g(2.38mmol)上面(1)中獲得的化合物的50ml 1N鹽酸水溶液的溶液在室溫下攪拌過夜，用2N氫氧化鈉水溶液調(diào)成堿性，之后用氯仿萃取。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)掉溶劑，給出1.85g殘留物，將之通過硅膠柱色譜(氯仿∶甲醇∶氨水=15∶1∶0.1)純化，給出1.18g(收率58％)3-羥基化合物。
質(zhì)量(FAB)m/z:854[M+H]+
(3)使用1.04g(1.22mmol)上面(2)中獲得的化合物，進(jìn)行與實(shí)施例1(3)相同的反應(yīng)，由此獲得1.15g 2′-O-乙酰基化合物。
(4)使用0.59g(0.66mmol)上面(3)中獲得的化合物，進(jìn)行與實(shí)施例2相同的反應(yīng)，由此獲得0.42g(收率66％)標(biāo)題化合物。
質(zhì)量(FAB)m/z:973[M+H]+實(shí)施例14:11-{3-[N,N-雙(3-吡啶基甲基)氨基]丙基}氨基-11-脫氧-3-O-(3-吡啶基)乙酰基-5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A 11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯的合成使用0.54g(0.6mmol)實(shí)施例13(3)獲得的化合物，進(jìn)行與實(shí)施例1(4)相同的反應(yīng)，由此獲得0.25g(收率42％)標(biāo)題化合物。
質(zhì)量(FAB)m/z:973[M+H]+實(shí)施例15:11-{3-[N-甲基-N-(2-吡啶基甲基)氨基]丙基}氨基-11-脫氧-3-O-(2-吡啶基)乙?；?5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A 11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯的合成(1)使用4.91g(5.6mmol)實(shí)施例11(1)中獲得的化合物，進(jìn)行與實(shí)施例3(1)相同的反應(yīng)，由此獲得2.08g(收率38％)11-{3-[N-甲基-N-(2-吡啶基甲基)氨基]丙基}氨基化合物。
質(zhì)量(FAB)m/z:977[M+H]+(2)2.08g(2.1mmol)上面(1)中獲得的化合物用與實(shí)施例13(2)中相同的方式處理，除去克拉定糖部分，接著通過與實(shí)施例1(3)相同的反應(yīng)，給出1.45g 2′-O-乙?；衔?。
(3)使用0.51g(0.63mmol)上面(2)中獲得的化合物，進(jìn)行與實(shí)施例2相同的反應(yīng)，由此獲得0.31g(收率55％)標(biāo)題化合物。
質(zhì)量(FAB)m/z:896[M+H]+實(shí)施例16:11-{3-[N-甲基-N-(2-吡啶基甲基)氨基]丙基}氨基-11-脫氧-3-O-(3-吡啶基)乙?；?5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A 11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯的合成使用0.51g(0.63mmol)實(shí)施例15(2)獲得的化合物，進(jìn)行與實(shí)施例1(4)相同的反應(yīng)，由此獲得0.24g(收率43％)標(biāo)題化合物。
質(zhì)量(FAB)m/z:896[M+H]+實(shí)施例17:11-{3-[N,N-雙(2-吡啶基甲基)氨基]丙基}氨基-11-脫氧-3-O-(2-吡啶基)乙酰基-5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A 11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯的合成(1)使用5.04g(5.78mmol)實(shí)施例11(1)中獲得的化合物和2.7ml(28.4mmol)2-吡啶基甲醛，進(jìn)行與實(shí)施例1(2)和3(2)相同的反應(yīng)，由此獲得3.35g(收率68％)11-{3-[N,N-雙(2-吡啶基甲基)氨基]丙基}氨基-11-脫氧-5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯。
(2)使用3.1g(3.63mmol)上面(1)中獲得的化合物，進(jìn)行與實(shí)施例1(3)相同的反應(yīng)，由此獲得3.18g(收率98％)2′-O-乙?；衔?。
(3)使用1.5g(1.67mmol)上面(2)中獲得的化合物，進(jìn)行與實(shí)施例2相同的反應(yīng)，由此獲得0.88g(收率54％)標(biāo)題化合物。
質(zhì)量(FAB)m/z:973[M+H]+實(shí)施例18:11-{3-[N,N-雙(3-吡啶基甲基)氨基]丙基}氨基-11-脫氧-3-O-(2-吡啶基)乙?；?5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A 11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯的合成使用1.5g(1.67mmol)實(shí)施例17(2)獲得的化合物，進(jìn)行與實(shí)施例1(4)相同的反應(yīng)，由此獲得1.47g(收率90％)標(biāo)題化合物。
質(zhì)量(FAB)m/z:973[M+H]+實(shí)施例19:11-{5-[N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)氨基]戊基}氨基-11-脫氧-3-O-(3-吡啶基)乙?；?5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A 11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯的合成(1)使用2.0g(2.2mmol)10,11-脫水-2′,4″-二-O-乙?；?12-O-咪唑基羰基-6-O-甲基紅霉素A和0.52ml(4.4mmol)1,5-二氨基戊烷，進(jìn)行與實(shí)施例1(1)相同的反應(yīng)，由此獲得1.20g(收率61％)4″-O-乙?；?11-(5-氨基戊基)氨基-11-脫氧-6-O-甲基紅霉素A 11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯化合物。
質(zhì)量(FAB)m/z:900[M+H]+
(2)使用1.0g(1.11mmol)上面(1)中獲得的化合物，進(jìn)行與實(shí)施例3(1)、3(2)、1(3)和1(4)相同的反應(yīng)，由此獲得0.36g標(biāo)題化合物。
質(zhì)量(FAB)m/z:924[M+H]+實(shí)施例20:11-[2-(N-甲基-N-芐基氨基)乙基]氨基-11-脫氧-3-O-(2-吡啶基)乙?；?5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A 11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯的合成(1)使用2.4g(2.8mmol)實(shí)施例1(1)獲得的化合物和0.29ml(2.85mmol)苯甲醛，進(jìn)行與實(shí)施例3(1)相同的反應(yīng)，由此獲得1.49g(收率57％)11-[2-甲基-N-芐基氨基]乙基]氨基化合物。
質(zhì)量(FAB)m/z:920[M+H]+(2)使用0.5g(0.54mmol)上面(1)中獲得的化合物，依次進(jìn)行與實(shí)施例3(2)、3(3)和2相同的反應(yīng)，由此獲得0.31g(收率65％)標(biāo)題化合物。
質(zhì)量(FAB)m/z:881[M+H]+實(shí)施例21:11-[2-(N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)氨基]乙基]氨基-11-脫氧-3-O-(4-硝基苯基)乙?；?5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯的合成按照與實(shí)施例2相同的程序，使用0.60g(0.75mmol)實(shí)施例3(3)中獲得的化合物和對硝基苯基乙酸，由此獲得0.31g(收率45％)標(biāo)題化合物。
質(zhì)量(離子噴霧)m/z:926.5[M+H]+1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.71(t,3H,J=7.25Hz,H15),2.18(s,3H,NMe),2.27(s,6H,NMe2),3.02(s,3H,6-OMe),7.53(m,2H),8.21(m,2H).
實(shí)施例22:11-{2-[N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)氨基]乙基}氨基-11-脫氧-3-O-煙?；?5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A 11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯的合成按照與實(shí)施例2相同的程序，使用0.60g(0.75mmol)實(shí)施例3(3)中獲得的化合物和煙酸，由此獲得0.50g(收率75％)標(biāo)題化合物。
質(zhì)量(離子噴霧)m/z:868.5[M+H]+1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.76(t,3H,J=7.26Hz,H15),2.10(s,6H,NMe2),2.22(s,3H,NMe),3.09(s,3H,6-OMe),5.26(dd,1H,J=11.0,2.0Hz),5.33(d,1H,J=11.2Hz).
實(shí)施例23:11-{2-[N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)氨基]乙基}氨基-11-脫氧-3-O-吡啶甲酰基-5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A 11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯的合成按照與實(shí)施例2相同的程序，使用0.60g(0.75mmol)實(shí)施例3(3)中獲得的化合物和吡啶甲酸，由此獲得0.21g(收率32％)標(biāo)題化合物。
質(zhì)量(離子噴霧)m/z:868.5[M+H]+1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.75(t,3H,J=7.44Hz,H15),2.12(s,6H,NMe2),2.22(s,3H,NMe),3.09(s,3H,6-OMe),5.26(dd,1H,J=11.2,2.1Hz),5.36(d,1H,J=11.3Hz).
實(shí)施例24:11-{2-[N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)氨基]乙基}氨基-11-脫氧-3-O-異煙酰基-5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A 11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯的合成按照與實(shí)施例2相同的程序，使用0.60g(0.75mmol)實(shí)施例3(3)中獲得的化合物和異煙酸，由此獲得0.37g(收率57％)標(biāo)題化合物。
質(zhì)量(離子噴霧)m/z:868.5[M+H]+1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.76(t,3H,J=7.26Hz,H15),2.10(s,6H,NMe2),2.22(s,3H,NMe),3.08(s,3H,6-OMe),5.26(dd,1H,J=11.2,2.1Hz),5.31(d,1H,J=11.2Hz),7.95(m,2H),8.85(m,2H).
實(shí)施例25:11-{2-[N-甲基-N-(4-硝基芐基)氨基]乙基}氨基-11-脫氧-3-O-(2-吡啶基)乙?；?5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A 11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯的合成(1)按照與實(shí)施例3(1)相同的程序，使用0.61g(4.0mmol)4-硝基苯甲醛代替煙堿醛并用2.80g(3.4mmol)實(shí)施例1(1)中獲得的化合物，由此獲得11-{2-[N-甲基-N-(4-硝基芐基)氨基]乙基}氨基化合物，接著進(jìn)行與實(shí)施例3(2)相同的程序，給出0.90g(收率32％)3-羥基化合物。
(2)按照與實(shí)施例1(3)相同的程序，使用0.70g(0.84mmol)上面(1)中獲得的化合物，由此獲得0.75g(收率99％)2′-O-乙酰基化合物。
(3)按照與實(shí)施例2相同的程序，使用0.50g(0.57mmol)上面(2)中獲得的化合物，由此獲得0.35g(收率66％)標(biāo)題化合物。質(zhì)量(離子噴霧)m/z:926.6[M+H]+1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.70(t,3H,J=7.26Hz,H15),2.20(s,3H,NMe),2.30(s,6H,NMe2),3.02(s,3H,6-OMe),7.50(m,2H),8.13(m,2H).
實(shí)施例26:11-{2-[N-甲基-N-(4-氨基芐基)氨基]乙基}氨基-11-脫氧-3-O-(2-吡啶基)乙?；?5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A 11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯的合成在冰冷卻下，向0.50g(0.54mmol)實(shí)施例22中獲得的化合物的5.0ml甲醇溶液中加入0.26g(1.1mmol)氯化鎳六水合物和82mg(2.2mmol)硼氫化鈉，接著攪拌10分鐘。反應(yīng)后，將25％氨水加入反應(yīng)混合物中，接著用氯仿萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，并經(jīng)無水碳酸鉀干燥，接著減壓蒸發(fā)掉溶劑。殘留物通過硅膠柱色譜(氯仿∶甲醇∶氨水=20∶1∶0.1)純化，給出0.26g(收率54％)標(biāo)題化合物。質(zhì)量(離子噴霧)m/z:896.6[M+H]+1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):0.76(t,3H,J=7.3Hz,H15),2.18(s,3H,NMe),2.29(s,6H,NMe2),2.97(s,3H,6-OMe),6.61(m,2H),7.08(m,2H).
實(shí)施例27:11-{2-[N-甲基-N-(4-甲氧基芐基)氨基]乙基}氨基-11-脫氧-3-O-(2-吡啶基)乙?；?5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A 11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯的合成(1)按照與實(shí)施例3(1)相同的程序，使用0.44ml(3.6mmol)4-甲氧基苯甲醛代替煙堿醛并用3.00g(3.6mmol)實(shí)施例1(1)中獲得的化合物，由此獲得11-{2-[N-甲基-N-(4-甲氧基芐基)氨基]乙基}氨基化合物，接著進(jìn)行與實(shí)施例3(2)相同的程序，給出1.89g(收率61％)3-羥基化合物。
(2)按照與實(shí)施例1(3)相同的程序，使用1.80g(2.1mmol)上面(1)中獲得的化合物，由此獲得1.80g(收率95％)2′-O-乙?；衔铩?br> (3)按照與實(shí)施例2相同的程序，使用0.80g(0.88mmol)上面(2)中獲得的化合物，由此獲得0.44g(收率55％)標(biāo)題化合物。
質(zhì)量(離子噴霧)m/z:911.6[M+H]+1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):0.74(t,3H,J=7.5Hz,H15),2.17(s,3H,NMe),2.29(s,6H,NMe2),3.02(s,3H,6-OMe),3.78(s,3H,Ph-OMe),6.81(m,2H),7.22(m,2H).
實(shí)施例28:11-[2-(N-甲基-N-糠基氨基)乙基]氨基-11-脫氧-3-O-(2-吡啶基)乙酰基-5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A 11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯的合成(1)按照與實(shí)施例3(1)相同的程序，使用0.30ml(3.6mmol)糠醛代替煙堿醛并用3.00g(3.6mmol)實(shí)施例1(1)中獲得的化合物，由此獲得11-[2-(N-甲基-N-糠基氨基)乙基]氨基化合物，接著進(jìn)行與實(shí)施例3(2)相同的程序，給出1.20g(收率40％)3-羥基化合物。
(2)按照與實(shí)施例1(3)相同的程序，使用1.10g(1.3mmol)上面(1)中獲得的化合物，由此獲得1.0g(收率89％)2′-O-乙酰基化合物。
(3)按照與實(shí)施例2相同的程序，使用0.50g(0.58mmol)上面(2)中獲得的化合物，由此獲得0.26g(收率52％)標(biāo)題化合物。
質(zhì)量(離子噴霧)m/z:871.5[M+H]+1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):0.80(t,3H,J=7.5Hz,H15),2.24(s,6H,NMe2),2.25(s,3H),3.02(s,3H,NMe),6.23(m,2H),7.34(m,1H).
實(shí)施例29:11-{2-[N-甲基-N-(4-吡啶基甲基)氨基]乙基}氨基-11-脫氧-3-O-(2-吡啶基)乙?；?5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A 11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯的合成
(1)按照與實(shí)施例3(1)相同的程序，使用0.34ml(3.6mmol)異煙堿醛代替煙堿醛并用3.00g(3.6mmol)實(shí)施例1(1)中獲得的化合物，由此獲得11-{2-[N-甲基-N-(4-吡啶基甲基)氨基]乙基}氨基化合物，接著進(jìn)行與實(shí)施例3(2)相同的程序，給出1.85g(收率67％)3-羥基化合物。
(2)按照與實(shí)施例1(3)相同的程序，使用1.60g(2.1mmol)上面(1)中獲得的化合物，獲得1.56g(收率92％)2′-O-乙?；衔?。
(3)按照與實(shí)施例2相同的程序，使用0.50g(0.62mmol)上面(2)中獲得的化合物，獲得0.31g(收率57％)標(biāo)題化合物。
質(zhì)量(離子噴霧)m/z:882.6[M+H]+1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):0.69(t,3H,J=7.5Hz,H15),2.20(s,3H,NMe),2.30(s,6H,NMe2),3.02(s,3H,6-OMe),7.26(m,2H),8.49(m,2H).
實(shí)施例30:11-{2-[N-甲基-N-(2-噻吩基甲基)氨基]乙基}氨基-11-脫氧-3-O-(2-吡啶基)乙?；?5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A 11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯的合成(1)按照與實(shí)施例3(1)相同的程序，使用0.34ml(3.6mmol)噻吩-2-醛代替煙堿醛并用3.00g(3.6mmol)實(shí)施例1(1)中獲得的化合物，由此獲得11-{2-[N-甲基-N-(2-噻吩基甲基)氨基]乙基}氨基化合物，接著進(jìn)行與實(shí)施例3(2)相同的程序，給出1.34g(收率46％)3-羥基化合物。
(2)按照與實(shí)施例1(3)相同的程序，使用1.20g(1.5mmol)上面(1)中獲得的化合物，獲得1.24g(收率99％)2′-O-乙酰基化合物。
(3)按照與實(shí)施例2相同的程序，使用0.50g(0.62mmol)上面(2)中獲得的化合物，獲得0.30g(收率55％)標(biāo)題化合物。
質(zhì)量(離子噴霧)m/z:887.5[M+H]+1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):0.79(t,3H,J=7.5Hz,H15),2.29(s,3H,NMe),2.30(s,6H,NMe2),3.03(s,3H,6-OMe),6.90(m,2H),7.18(m,1H).
實(shí)施例31:11-{2-[N-甲基-N-(3,4,5-三甲氧基芐基)氨基]乙基}氨基-11-脫氧-3-O-(2-吡啶基)乙?；?5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯的合成(1)按照與實(shí)施例3(1)相同的程序，使用0.71g(3.6mmol)3,4,5-三甲氧基苯甲醛代替煙堿醛并用3.00g(3.6mmol)實(shí)施例1(1)中獲得的化合物，由此獲得11-{2-[N-甲基-N-(3,4,5-三甲氧基芐基)氨基]乙基}氨基化合物，接著進(jìn)行與實(shí)施例3(2)相同的程序，給出1.99g(收率60％)3-羥基化合物。
(2)按照與實(shí)施例1(3)相同的程序，使用1.67g(1.8mmol)上面(1)中獲得的化合物，獲得1.39g(收率80％)2′-O-乙?；衔?。
(3)按照與實(shí)施例2相同的程序，使用0.50g(0.52mmol)上面(2)中獲得的化合物，獲得0.33g(收率65％)標(biāo)題化合物。
質(zhì)量(離子噴霧)m/z:971.6[M+H]+1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):0.68(t,3H,J=7.5Hz,H15),2.24(s,3H,NMe),2.29(s,6H,NMe2),3.02(s,3H,6-OMe),3.82(s,3H,Ph-OMe),3.86(s,6H,Ph-OMe),6.61(s,2H).
實(shí)施例32:11-{2-[N-甲基-N-(4-甲苯基甲基)氨基]乙基}氨基-11-脫氧-3-O-(2-吡啶基)乙?；?5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A 11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯的合成(1)按照與實(shí)施例3(1)相同的程序，使用0.39ml(3.3mmol)4-甲苯甲醛代替煙堿醛并用2.35g(3.04mmol)實(shí)施例1(1)中獲得的化合物，由此獲得11-{2-[N-甲基-N-(4-甲苯基甲基)氨基]乙基}氨基化合物，接著進(jìn)行與實(shí)施例3(2)相同的程序，給出2.28g(收率97％)3-羥基化合物。
(2)按照與實(shí)施例1(3)相同的程序，使用2.00g(2.6mmol)上面(1)中獲得的化合物，獲得1.95g(收率92％)2′-O-乙酰基化合物。
(3)按照與實(shí)施例2相同的程序，使用0.92g(1.13mmol)上面(2)中獲得的化合物，獲得0.98g(收率97％)標(biāo)題化合物。
質(zhì)量(離子噴霧)m/z:895.6[M+H]+1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.75(t,3H,J=7.26Hz,H15),2.18(s,3H,NMe),2.29(s,6H,NMe2),
2.31(s,3H,PhMe),3.02(s,3H,6-OMe),3.44(d,1H,J=13.0Hz),3.70(d,1H,J=13.0Hz),7.08(m,2H),7.19(m,2H).
實(shí)施例33:11-{2-[N-甲基-N-(2-甲苯基甲基)氨基]乙基}氨基-11-脫氧-3-O-(2-吡啶基)乙?；?5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A 11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯的合成(1)按照與實(shí)施例3(1)相同的程序，使用0.39ml(3.3mmol)2-甲苯甲醛代替煙堿醛并用2.35g(3.04mmol)實(shí)施例1(1)中獲得的化合物，由此獲得11-{2-[N-甲基-N-(2-甲苯基甲基)氨基]乙基}氨基化合物，接著進(jìn)行與實(shí)施例3(2)相同的程序，給出2.24g(收率97％)3-羥基化合物。
(2)按照與實(shí)施例1(3)相同的程序，使用2.00g(2.6mmol)上面(1)中獲得的化合物，獲得1.84g(收率87％)2′-O-乙?；衔?。
(3)按照與實(shí)施例2相同的程序，使用0.80g(0.98mmol)上面(2)中獲得的化合物，獲得0.48g(收率50％)標(biāo)題化合物。
質(zhì)量(離子噴霧)m/z:895.6[M+H]+1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.72(t,3H,J=7.26Hz,H15),2.21(s,3H,NMe),2.29(s,6H,NMe2),2.34(s,3H,PhMe),3.00(s,3H,6-OMe),3.51(d,1H,J=13.3Hz),3.62(d,1H,J=13.3 Hz),7.10(m,3H),7.32(m,1H).
實(shí)施例34:11-{2-[N-甲基-N-(3-甲苯基甲基)氨基]乙基}氨基-11-脫氧-3-O-(2-吡啶基)乙?；?5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A 11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯的合成(1)按照與實(shí)施例3(1)相同的程序，使用0.39ml(3.3mmol)3-甲苯甲醛代替煙堿醛并用2.35g(3.0mmol)實(shí)施例1(1)中獲得的化合物，由此獲得11-{2-[N-甲基-N-(3-甲苯基甲基)氨基]乙基}氨基化合物，接著進(jìn)行與實(shí)施例3(2)相同的程序，給出1.73g(收率74％)3-羥基化合物。
(2)按照與實(shí)施例1(3)相同的程序，使用0.86g(1.1mmol)上面(1)中獲得的化合物，獲得0.85g(收率95％)2′-O-乙酰基化合物。
(3)按照與實(shí)施例2相同的程序，使用0.75g(0.92mmol)上面(2)中獲得的化合物，獲得0.45g(收率55％)標(biāo)題化合物。
質(zhì)量(離子噴霧)m/z:895.6[M+H]+1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.75(t,3H,J=7.26Hz,H15),2.19(s,3H,NMe),2.30(s,6H,NMe2),2.32(s,3H,PhMe),3.02(s,3H,6-OMe),3.44(d,1H,J=13.1Hz),3.70(d,1H,J=13.1Hz),7.01(m,1H),7.13(m,3H).
實(shí)施例35:11-{2-[N-甲基-N-(環(huán)己基甲基)氨基]乙基}氨基-11-脫氧-3-O-(2-吡啶基)乙酰基-5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A 11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯的合成(1)按照與實(shí)施例3(1)相同的程序，使用0.34ml(3.3mmol)環(huán)己基甲醛代替煙堿醛并用2.35g(3.04mmol)實(shí)施例1(1)中獲得的化合物，由此獲得11-{2-[N-甲基-N-(環(huán)己基甲基)氨基]乙基}氨基化合物，接著進(jìn)行與實(shí)施例3(2)相同的程序，給出0.87g(收率37％)3-羥基化合物。
(2)按照與實(shí)施例1(3)相同的程序，使用0.78g(1.02mmol)上面(1)中獲得的化合物，獲得0.76g(收率92％)2′-O-乙?；衔铩?br> (3)按照與實(shí)施例2相同的程序，使用0.70g(0.87mmol)上面(2)中獲得的化合物，獲得0.57g(收率74％)標(biāo)題化合物。
質(zhì)量(離子噴霧)m/z:887.6[M+H]+1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.81(t,3H,J=7.26Hz,H15),2.24(s,3H,NMe),2.29(s,6H,NMe2),3.03(s,3H,6-OMe),5.07(d,1H,J=11.2Hz,H3),5.13(dd,1H,J=11.2,2.48Hz,H13).
實(shí)施例36:11-{2-[N-甲基-N-(1-甲基-2-吡咯基甲基)氨基]乙基}氨基-11-脫氧-3-O-(2-吡啶基)乙酰基-5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯的合成(1)按照與實(shí)施例3(1)相同的程序，使用0.36g(3.3mmol)1-甲基吡咯-2-甲醛代替煙堿醛并用2.35g(3.04mmol)實(shí)施例1(1)中獲得的化合物，由此獲得11-{2-[N-甲基-N-(N-甲基-2-吡咯基甲基)氨基]乙基}氨基化合物，接著進(jìn)行與實(shí)施例3(2)相同的程序，給出0.57g(收率25％)3-羥基化合物。
(2)按照與實(shí)施例1(3)相同的程序，使用0.40g(0.52mmol)上面(1)中獲得的化合物，獲得0.41g(收率98％)2′-O-乙?；衔?。
(3)按照與實(shí)施例2相同的程序，使用0.40g(0.50mmol)上面(2)中獲得的化合物，獲得0.40g(收率90％)標(biāo)題化合物。
質(zhì)量(離子噴霧)m/z:884.6[M+H]+1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.81(t,3H,J=7.26Hz,H15),2.16(s,3H,NMe),2.29(s,6H,NMe2),3.03(s,3H,6-OMe),5.99(m,2H),6.50(m,1H).
實(shí)施例37:11-{2-[N-甲基-N-(2-甲氧基芐基)氨基]乙基}氨基-11-脫氧-3-O-(2-吡啶基)乙?；?5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A 11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯的合成(1)按照與實(shí)施例3(1)相同的程序，使用0.40ml(3.6mmol)2-甲氧基苯甲醛代替煙堿醛并用2.35g(3.04mmol)實(shí)施例1(1)中獲得的化合物，由此獲得11-{2-[N-甲基-N-(2-甲氧基芐基)氨基]乙基}氨基化合物，接著進(jìn)行與實(shí)施例3(2)相同的程序，給出2.23g(收率85％)3-羥基化合物。
(2)按照與實(shí)施例1(3)相同的程序，使用2.00g(2.3mmol)上面(1)中獲得的化合物，獲得2.05g(收率98％)2′-O-乙酰基化合物。
(3)按照與實(shí)施例2相同的程序，使用1.16g(1.3mmol)上面(2)中獲得的化合物，獲得0.61g(收率52％)標(biāo)題化合物。
質(zhì)量(離子噴霧)m/z:911.6[M+H]+1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.73(t,3H,J=7.26Hz,H15),2.25(s,3H,NMe),2.29(s,6H,NMe2),3.00(s,3H,6-OMe),3.62(d,1H,J=11.3Hz),3.69(d,1H,J=11.3Hz),3.80(s,3H,Ph-OMe),6.82(m,1H),6.90(m,1H),7.16(m,1H),7.42(m,1H).
實(shí)施例38:11-{2-[N-甲基-N-(4-氟芐基)氨基]乙基}氨基-11-脫氧-3-O-(2-吡啶基)乙酰基-5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A 11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯的合成(1)將100g(120mmol)實(shí)施例1(1)中獲得的化合物的150ml 1N鹽酸水溶液的溶液在70℃下攪拌1小時。將混合物冷卻至室溫，并用氯仿萃取。水層用2N氫氧化化鈉水溶液調(diào)成堿性，并用氯仿萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，并經(jīng)無水硫酸鎂干燥，接著蒸發(fā)掉溶劑。殘留物由乙醚結(jié)晶，給出49g(收率63％)3-羥基化合物。
(2)向44.5g(67.7mmol)上面(1)中獲得的化合物的400ml二氯甲烷溶液中加入100ml水、28.0g(339mmol)碳酸氫鈉和24.0ml(169mmol)氯甲酸芐基酯，接著在室溫下反應(yīng)一小時。反應(yīng)混合物用氯仿萃取，有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，并經(jīng)無水硫酸鎂干燥，接著減壓蒸發(fā)掉溶劑，給出N,O-雙(芐氧基羰基)化合物。在冰冷卻下，向此化合物的500ml二氯甲烷溶液中依次加入23.4g(135mmol)2-吡啶基乙酸鹽酸鹽、25.9g(135mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽和0.82g(6.7mmol)4-二甲氨基吡啶，接著在室溫下攪拌2小時。反應(yīng)溶液用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，接著減壓蒸發(fā)掉溶劑。殘留物通過硅膠柱色譜(丙酮∶己烷∶三乙胺=6∶10∶0.3)純化，給出50.0g(收率71％)3-O-(2-吡啶基)乙?；衔?。
(3)向50.0g上面(2)中獲得的化合物的甲醇溶液中加入10g 5％的鈀-碳，接著在氫氣流下攪拌4小時。反應(yīng)后，通過過濾除去鈀-碳，并將濾液濃縮，給出粗制的產(chǎn)物，之后將之由異丙醚再結(jié)晶，給出35.5g(收率95％)的11-(2-氨基乙基)氨基-11-脫氧-3-O-(2-吡啶基)乙?；?5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯。
質(zhì)量(離子噴霧)m/z:777.5[M+H]+1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.82(t,3H,J=7.26Hz,H15),2.29(s,3H,NMe2),3.03(s,3H,6-OMe),5.06(1H,d,J=11.2Hz,H3),7.22(m,2H),7.37(m,1H),7.69(m,1H),8.57(m,1H).
(4)向1.00g(1.29mmol)上面(3)中獲得的化合物的10ml甲醇溶液中加入0.15ml(1.42mmol)4-氟苯甲醛和0.3ml(5.0mmol)乙酸，之后在冰冷卻下加入0.55g(2.58mmol)三乙氧基硼氫化鈉。將溫度回到室溫，接著攪拌1小時。之后向混合物中加入0.20ml 37％的甲醛水溶液和0.55g(2.58mmol)三乙氧基硼氫化鈉，并將溫度回到室溫，接著攪拌4小時。混合物用4N氫氧化鈉調(diào)成堿性，并用氯仿萃取。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，接著減壓蒸發(fā)掉溶劑。殘留物用硅膠柱色譜(氯仿∶甲醇∶氨水=20∶1∶0.1)純化，給出0.38g(收率33％)標(biāo)題化合物。
質(zhì)量(離子噴霧)m/z:899.5[M+H]+1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.72(t,3H,J=7.26Hz,H15),2.17(s,3H,NMe),2.29(s,6H,NMe2),3.03(s,3H,6-OMe),6.94(m,2H),7.27(m,2H).
實(shí)施例39:11-{2-[N-乙基-N-(3-吡啶基甲基)氨基]乙基}氨基-11-脫氧-3-O-(2-吡啶基)乙酰基-5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A 11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯的合成使用0.66g(0.85mmol)實(shí)施例38(3)中獲得的化合物和0.16ml(2.58mmol)90％乙醛代替37％甲醛水溶液，進(jìn)行與實(shí)施例3(1)相同的反應(yīng)，由此獲得0.64g標(biāo)題化合物。
質(zhì)量(SIMS)m/z:896[M+H]+1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):2.29(6H,s,N(CH3)2),2.98(3H,s,6-OCH3),5.05(1H,d,J=11.0Hz,3-H),5.09(1H,dd,J=11.0,2.4Hz,13-H).
13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ(ppm):40.3(Q,N(CH3)2),50.1(Q,6-OCH3),174.3(S,Cl),215.7(S,C9).
實(shí)施例40:11-{2-[N-甲基-N-(2-羥基芐基)氨基]乙基}氨基-11-脫氧-3-O-(2-吡啶基)乙?；?5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A 11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯的合成按照與實(shí)施例38(4)相同的程序，使用0.21ml(1.94mmol)2-羥基苯甲醛代替4-氟苯甲醛，由此獲得1.05g(收率67％)標(biāo)題化合物。
質(zhì)量(離子噴霧)m/z:897.5[M+H]+1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.79(t,3H,J=7.08Hz,H15),2.29(s,6H,NMe2),2.33(s,3H,NMe),3.01(s,3H,6-OMe),6.78(m,2H),6.95(m,1H),7.13(m,1H).
實(shí)施例41:11-{2-[N-甲基-N-(2-氟芐基)氨基]乙基}氨基-11-脫氧-3-O-(2-吡啶基)乙酰基-5-O-徳糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A 11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯的合成按照與實(shí)施例38(4)相同的程序，使用0.15ml(1.42mmol)2-氟苯甲醛代替4-氟苯甲醛，由此獲得0.50g(收率43％)標(biāo)題化合物。
質(zhì)量(離子噴霧)m/z:899.5[M+H]+1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.73(t,3H,J=7.26Hz,H15),2.24(s,3H,NMe),2.29(s,6H,NMe2),3.03(s,3H,6-OMe),3.62(d,1H,J=13.6Hz),3.79(d,1H,J=13.6Hz),6.97(m,1H),7.06(m,1H),7.16(m,1H),7.42(m,1H).
實(shí)施例42:11-{2-[N-甲基-N-(2-硝基芐基)氨基]乙基}氨基-11-脫氧-3-O-(2-吡啶基)乙?；?5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A 11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯的合成按照與實(shí)施例38(4)相同的程序，使用0.22g(1.42mmol)2-硝基苯甲醛代替4-氟苯甲醛，由此獲得0.25g(收率21％)標(biāo)題化合物。
質(zhì)量(離子噴霧)m/z:926[M+H]+1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.67(t,3H,J=7.26Hz,H15),2.24(s,3H,NMe),2.30(s,6H,NMe2),3.00(s,3H,6-OMe),7.34(m,1H),7.54(m,1H),7.84(m,1H).
實(shí)施例43:11-{2-[N-甲基-N-(2-氨基芐基)氨基]乙基}氨基-11-脫氧-3-O-(2-吡啶基)乙?；?5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A 11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯的合成按照與實(shí)施例26相同的程序，使用0.21g(0.23mmol)實(shí)施例42中獲得的化合物，由此獲得0.15g(收率73％)標(biāo)題化合物。
質(zhì)量(離子噴霧)m/z:896[M+H]+1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.80(t,3H,J=7.26Hz,H15),2.17(s,3H,NMe),2.29(s,6H,NMe2),3.03(s,3H,6-OMe),3.59(m,2H),4.72(brs,2H),6.60(m,2H),6.96(m,1H),7.04(m,1H).
實(shí)施例44:11-{2-[N-甲基-N-(2-氰基芐基)氨基]乙基}氨基-11-脫氧-3-O-(2-吡啶基)乙?；?5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A 11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯的合成按照與實(shí)施例38(4)相同的程序，使用0.20g(1.54mmol)2-氰基苯甲醛代替4-氟苯甲醛，由此獲得0.25g(收率22％)標(biāo)題化合物。
質(zhì)量(離子噴霧)m/z:906[M+H]+1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.70(t,3H,J=7.26Hz,H15),2.26(s,3H,NMe),2.30(s,6H,NMe2),3.00(s,3H,6-OMe),7.29(m,1H),7.52(m,1H),7.58(m,1H),7.66(m,1H).
實(shí)施例45:11-{2-[N-甲基-N-(2-羥基-4-甲氧基芐基)氨基]乙基}氨基-11-脫氧-3-O-(2-吡啶基)乙酰基-5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯的合成按照與實(shí)施例38(4)相同的程序，使用0.32g(2.14mmol)2-羥基-4-甲氧基苯甲醛代替4-氟苯甲醛，由此獲得0.73g(收率44％)標(biāo)題化合物。
質(zhì)量(離子噴霧)m/z:927[M+H]+1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.80(t,3H,J=7.26Hz,H15),2.29(s,6H,NMe2),2.32(s,3H,NMe),3.01(s,3H,6-OMe),3.75(s,3H,Ph-OMe),6.31(dd,1H,J=8.32,2.48Hz),6.39(d,1H,J=2.48Hz),6.83(d,1H,J=8.32Hz).
實(shí)施例46:11-{2-[N-甲基-N-(2-苯并呋喃基甲基)氨基]乙基}氨基-11-脫氧-3-O-(2-吡啶基)乙?；?5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯的合成按照與實(shí)施例38(4)相同的程序，使用0.49g(3.35mmol)苯并呋喃-2-甲醛代替4-氟苯甲醛，由此獲得0.77g(收率33％)標(biāo)題化合物。
質(zhì)量(離子噴霧)m/z:921[M+H]+1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.77(t,3H,J=7.26Hz,H15),2.30(s,6H,NMe2),2.39(s,3H,NMe),3.00(s,3H,6-OMe),6.48(m,1H),7.14～7.24(m,3H),7.42(m,1H),7.50(m,1H).
實(shí)施例47:11-{2-[N-甲基-N-(4-乙酰氨基芐基)氨基]乙基}氨基-11-脫氧-3-O-(2-吡啶基)乙?；?5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A 11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯的合成按照與實(shí)施例38(4)相同的程序，使用0.55g(3.35mol)4-乙酰氨基苯甲醛代替4-氟苯甲醛，由此獲得0.96g(收率40％)標(biāo)題化合物。
質(zhì)量(離子噴霧)m/z:938[M+H]+1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.76(t,3H,J=7.26Hz,H15),2.03(s,3H,NAc),2.24(s,3H,NMe),2.29(s,6H,NMe2),2.74(s,3H,6-OMe),7.24(m,3H),7.32(m,3H),7.64(brs,1H,NHAc).
實(shí)施例48:11-{2-[N-甲基-N-(2,3-亞甲二氧基芐基)氨基]乙基}氨基-11-脫氧-3-O-(2-吡啶基)乙?；?5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯的合成按照與實(shí)施例38(4)相同的程序，使用0.16ml(1.42mmol)2,3-亞甲二氧基苯甲醛代替4-氟苯甲醛，由此獲得0.63g(收率54％)標(biāo)題化合物。
質(zhì)量(離子噴霧)m/z:911.5[M+H]+1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.74(t,3H,J=7.26Hz,H15),2.29(s,6H,NMe2),3.01(s,3H,6-
OMe),5.92(m,2H),6.69(dd,1H,J=7.61,1.96Hz),6.73(t,1H,J=7.61Hz),6.80(dd,1H,J=7.61,1.96Hz).
實(shí)施例49:11-{2-[N-甲基-N-(4-二甲基氨基芐基)氨基]乙基}氨基-11-脫氧-3-O-(2-吡啶基)乙酰基-5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯的合成按照與實(shí)施例38(4)相同的程序，使用0.13g(1.02mmol)4-二甲基氨基苯甲醛代替4-氟苯甲醛，由此獲得0.56g(收率67％)標(biāo)題化合物。
質(zhì)量(離子噴霧)m/z:924.5[M+H]+實(shí)施例50:11-{2-[N-(2-羥基-4-甲氧基芐基)氨基]乙基}氨基-11-脫氧-3-O-(2-吡啶基)乙?；?5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A 11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯的合成向1.38g(1.78mmol)實(shí)施例38(3)中獲得的化合物的20ml甲醇溶液中加入0.32g(2.14mmol)2-羥基-4-甲氧基苯甲醛和0.40ml(6.67mmol)乙酸，之后在冰冷卻下加入0.75g(3.55mmol)三乙氧基硼氫化鈉。溫度回到室溫，接著攪拌4小時?；旌衔镉?N氫氧化鈉調(diào)成堿性，并用乙醚萃取。有機(jī)層經(jīng)無水碳酸鉀干燥，接著減壓蒸發(fā)掉溶劑。殘留物通過硅膠柱色譜(氯仿∶甲醇∶氨水=20∶1∶0.1)純化，給出0.98g(收率60％)標(biāo)題化合物。
質(zhì)量(離子噴霧)m/z:913[M+H]+1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.82(t,3H,J=7.26Hz,H15),2.29(s,6H,NMe2),3.02(s,3H,6-OMe),3.75(s,3H,Ph-OMe),6.31(dd,1H,J=8.32,2.48Hz),6.40(d,1H,J=2.48Hz),6.87(d,1H,J=8.32Hz).
實(shí)施例51:11-{2-[N-(4-喹啉基甲基)氨基]乙基}氨基-11-脫氧-3-O-(2-吡啶基)乙?；?5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A 11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯的合成按照與實(shí)施例50相同的程序，使用0.24g(1.55mmol)4-喹啉甲醛代替2-羥基-4-甲氧基苯甲醛，由此獲得0.42g(收率36％)標(biāo)題化合物。
質(zhì)量(離子噴霧)m/z:918.5[M+H]+實(shí)施例52:11-{2-[N-(3H-1-氧雜異吲哚基)氨基]乙基}氨基-11-脫氧-3-O-(2-吡啶基)乙?；?5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A 11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯的合成按照與實(shí)施例50相同的程序，使用0.55g(3.35mmol)2-甲氧基羰基苯甲醛代替2-羥基-4-甲氧基苯甲醛，由此獲得1.01g(收率44％)標(biāo)題化合物。
質(zhì)量(離子噴霧)m/z:893[M+H]+1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.83(t,3H,J=7.26Hz,H15),2.29(s,6H,NMe2),3.12(s,3H,6-OMe),4.45(d,1H,J=16.6Hz),4.60(d,1H,J=16.6Hz),7.41(m,2H),7.50(m,1H),7.82(m,1H).
實(shí)施例53:11-[2-(N-煙酰基)氨基乙基]氨基-11-脫氧-3-O-(2-吡啶基)乙?；?5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A 11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯的合成向0.50g(0.64mmol)實(shí)施例38(3)中獲得的化合物的10ml二氯甲烷溶液中加入0.14g(0.77mmol)煙酰氯鹽酸鹽和0.12ml(1.54mmol)吡啶，接著在室溫下攪拌1小時。反應(yīng)溶液用4N氫氧化鈉調(diào)成堿性，并用氯仿萃取。有機(jī)層經(jīng)無水碳酸鉀干燥，接著減壓蒸發(fā)掉溶劑。殘留物通過硅膠柱色譜(氯仿∶甲醇∶氨水=20∶1∶0.1)純化，給出0.33g(收率59％)標(biāo)題化合物。
質(zhì)量(離子噴霧)m/z:882.5[M+H]+1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.65(t,3H,J=7.26Hz,H15),2.29(s,6H,NMe2),3.08(s,3H,6-OMe),7.32(dd,1H,J=7.96,4.96Hz),7.80(brt,1H,J=4.78Hz),8.16(ddd,1H,J=7.96,1.59,1.59Hz),8.67(dd,1H,J=4.96,1.59Hz),9.03(d,1H,J=1.59Hz).
實(shí)施例54:11-[2-(N-苯甲酰基)氨基乙基]氨基-11-脫氧-3-O-(2-吡啶基)乙?；?5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A 11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯的合成按照與實(shí)施例53相同的程序，使用苯甲酰氯代替煙酰氯鹽酸鹽，由此獲得0.35g收率62％)標(biāo)題化合物。
質(zhì)量(離子噴霧)m/z:881.5[M+H]+1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.61(t,3H,J=7.26Hz,H15),2.29(s,6H,NMe2),3.09(s,3H,6-OMe),7.32-7.46(m,4H),7.84(m,2H).
實(shí)施例55:11-{2-[N-(1-萘酰基)氨基]乙基}氨基-11-脫氧-3-O-(2-吡啶基)乙?；?5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A 11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯的合成按照與實(shí)施例53相同的程序，使用1-萘酰氯代替煙酰氯鹽酸鹽，由此獲得0.40g(收率67％)標(biāo)題化合物。
質(zhì)量(離子噴霧)m/z:931.6[M+H]+實(shí)施例56:11-{2-[N-(4-聯(lián)苯基羰基)氨基]乙基}氨基-11-脫氧-3-O-(2-吡啶基)乙?；?5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A 11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯的合成按照與實(shí)施例53相同的程序，使用4-聯(lián)苯基碳酰氯代替煙酰氯鹽酸鹽，由此獲得0.38g(收率62％)標(biāo)題化合物。
質(zhì)量(離子噴霧)m/z:957.6[M+H]+實(shí)施例57:11-{2-[N-(3-喹啉?；?氨基]乙基}氨基-11-脫氧-3-O-(2-吡啶基)乙?；?5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A 11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯的合成向0.5g(0.64mmol)實(shí)施例38(3)中獲得的化合物的10ml二氯甲烷溶液中加入0.13g(0.77mmol)3-喹啉羧酸、0.15g(0.77mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽和0.05g(0.41mmol)4-二甲基氨基吡啶，接著在室溫下攪拌1小時。反應(yīng)溶液用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，接著減壓蒸發(fā)掉溶劑。殘留物通過硅膠柱色譜(氯仿∶甲醇∶氨水=20∶1∶0.1)純化，給出0.26g(收率44％)標(biāo)題化合物。
質(zhì)量(離子噴霧)m/z:932.6[M+H]+1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.57(t,3H,J=7.26Hz,H15),2.29(s,6H,NMe2),3.11(s,3H,6-OMe),7.56(m,1H),7.77(m,1H),7.84(brd,1H,J=7.8Hz),7.92(brt,1H,J=5.0Hz),8.15(d,1H,J=8.3Hz),8.62(d,1H,J=2.0Hz),9.36(d,1H,J=2.3Hz).
實(shí)施例58:11-{2-[N-(2-硝基亞芐基)氨基]乙基}氨基-11-脫氧-3-O-(2-吡啶基)乙酰基-5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A 11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯的合成向2.00g(2.58mmol)實(shí)施例38(3)中獲得的化合物的30ml甲醇溶液中加入0.44g(2.84mmol)2-硝基苯甲醛和0.6ml(10.0mmol)乙酸，接著攪拌1小時。反應(yīng)溶液用4N氫氧化鈉調(diào)成堿性，并用氯仿萃取。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，接著減壓蒸發(fā)掉溶劑。殘留物通過硅膠柱色譜(氯仿∶甲醇∶氨水=20∶1∶0.1)純化，給出1.32g(收率56％)標(biāo)題化合物。
質(zhì)量(離子噴霧)m/z:910.5[M+H]+1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.50(t,3H,J=7.26Hz,H15),2.30(s,6H,NMe2),3.08(s,3H,6-OMe),8.83(s,1H,-N=CH).
實(shí)施例59:11-{2-[N-(2-氰基亞芐基)氨基]乙基}氨基-11-脫氧-3-O-(2-吡啶基)乙?；?5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A 11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯的合成按照與實(shí)施例58相同的程序，使用0.20g(1.54mmol)2-氰基苯甲醛代替2-硝基苯甲醛，由此獲得0.53g(收率47％)標(biāo)題化合物。
質(zhì)量(離子噴霧)m/z:890[M+H]+1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.61(t,3H,J=7.25Hz,H15),2.29(s,6H,NMe2),3.08(s,3H,6-OMe),8.80(s,1H,-N=CH).
實(shí)施例60:11-{2-[N-(2-咪唑基亞甲基)氨基]乙基}氨基-11-脫氧-3-O-(2-吡啶基)乙酰基-5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A 11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯的合成按照與實(shí)施例58相同的程序，使用0.32g(3.35mmol)咪唑-2-甲醛代替2-硝基苯甲醛，由此獲得0.60g(收率27％)標(biāo)題化合物。
質(zhì)量(離子噴霧)m/z:855[M+H]+1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.66(t,3H,J=7.43Hz,H15),2.29(s,6H,NMe2),2.89(s,3H,6-OMe),8.24(s,1H,-N=CH).
實(shí)施例61:11-{2-[N-(2-三氟甲基亞芐基)氨基]乙基}氨基-11-脫氧-3-O-(2-吡啶基)乙?；?5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A 11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯的合成按照與實(shí)施例58相同的程序，使用0.20ml(1.55mmol)2-三氟甲基苯甲醛代替2-硝基苯甲醛，由此獲得0.78g(收率65％)標(biāo)題化合物。
質(zhì)量(離子噴霧)m/z:933.5[M+H]+1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.55(t,3H,J=7.26Hz,H15),2.29(s,6H,NMe2),3.08(s,3H,6-OMe),8.78(s,1H,-N=CH).
實(shí)施例62:11-{2-[N-乙酰基-N-(3-吡啶基甲基)氨基]乙基}氨基-11-脫氧-3-O-(2-吡啶基)乙?；?5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A 11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯的合成(1)向10.3g(12.0mmol)實(shí)施例1(1)中獲得的化合物的100ml甲醇溶液中加入1.1ml(12.0mmol)煙堿醛和2.0ml(35.0mmol)乙酸，之后在冰冷卻下加入0.9g(14.3mmol)氰基硼氫化鈉?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時。反應(yīng)后，混合物用乙酸乙酯稀釋，并依次用氫氧化鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，接著減壓蒸發(fā)掉溶劑，給出10.5g 4″-O-乙酰基-11-{2-[N-(3-吡啶基甲基)氨基]乙基}氨基-11-脫氧-6-O-甲基紅霉素A 11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯化合物。
質(zhì)量(FAB)m/z:949[M+H]+(2)按照與實(shí)施例3(2)相同的程序，使用8.3g上面(1)中獲得的化合物，由此獲得6.7g 3-羥基化合物。
(3)按照與用于酰化的實(shí)施例1(3)相同的程序，使用2.20g上面(2)中獲得的化合物和0.83ml(8.8mmol)乙酸酐，由此獲得2.47g 2′-O-乙?；?11-{2-[N-乙?；鵑-(3-吡啶基甲基)氨基]乙基}氨基-11-脫氧-5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A 11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯。
質(zhì)量(SIMS)m/z:833[M+H]+(4)按照與實(shí)施例2相同的程序，使用0.81g(0.97mmol)上面(3)中獲得的化合物，由此獲得0.37g(收率42％)標(biāo)題化合物。
質(zhì)量(SIMS)m/z:910[M+H]+1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.02(s,3H,-COCH3),2.22(s,6H,N(CH3)2),2.71(s,3H,6-OMe).
實(shí)施例63:11-{2-[N-乙?；?N-(3-吡啶基甲基)氨基]乙基}氨基-11-脫氧-3-O-(3-吡啶基)乙?；?5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A 11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯的合成按照與實(shí)施例1(4)相同的程序，使用0.81g(0.97mmol)上面62(3)中獲得的化合物，由此獲得0.34g(收率39％)標(biāo)題化合物。
質(zhì)量(SIMS)m/z:910[M+H]+1H-NMR(200MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.03(s,3H,-COCH3),2.23(s,6H,N(CH3)2),2.73(s,3H,6-OMe).
實(shí)施例64:11-{2-[N-叔丁氧基羰基-N-(3-吡啶基甲基)氨基]乙基}氨基-11-脫氧-3-O-(3-吡啶基)乙?；?5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A 11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯的合成(1)向2.31g(3.1mol)實(shí)施例62(2)中獲得的化合物的25ml丙酮溶液中加入2.0g(9.2mmol)二叔丁基二碳酸酯，接著在室溫下攪拌2小時。反應(yīng)后，混合物用乙酸乙酯稀釋，并依次用碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，接著減壓蒸發(fā)掉溶劑，給出3.57g 11-{2-[N-叔丁氧基羰基-N-(3-吡啶基甲基)氨基]乙基}氨基-2′-O-(叔丁氧基羰基)-11-脫氧-5-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A 11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯。
(2)按照與實(shí)施例1(4)相同的程序，使用1.21g(1.27mmol)上面(1)中獲得的化合物，由此獲得0.73g 3-吡啶基乙?；衔?。此化合物溶解于15ml甲醇中，并攪拌過夜。在蒸發(fā)掉溶劑后，通過硅膠柱色譜(氯仿∶甲醇∶氨水=15∶1∶0.1)純化，給出0.38g(收率31％)標(biāo)題化合物。
質(zhì)量(SIMS)m/z:968[M+H]+1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,60℃)δ(ppm):1.39(s,9H,t-Bu),2.24(s,6H,N(CH3)2),2.77(s,3H,6-OMe),3.83和3.95(每個d，每個1H,Jgem=16.5Hz,-COCH2[3-Pyr.]),4.41和4.53(每個d，每個1H,Jgem=15.9Hz,-NCH2[3-Pyr.]),4.89(d,1H,J=11.0Hz,H-3),4.89(d,1H,J=11.0Hz,H-3)13C-NMR(125MHz,DMSO-d6,60℃)δ(ppm):27.7(t-Bu),37.1(-COCH2[3-Pyr.]),40.0(N(CH3)2),49.7(-NCH2[3-Pyr.]),49.1(6-OMe),102.6(C1′),156.0(11,12-氨基甲酸酯),170.5(-COCH2[3-Pyr.]),173.8(C1),215.2(C9).
實(shí)施例65:11-{2-[N-(3-吡啶基甲基)氨基]乙基}氨基-11-脫氧-3-O-(3-吡啶基)乙?；?5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A 11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯的合成在冰冷卻下，向0.17g(0.18mmol)實(shí)施例64中獲得的化合物的3ml二氯甲烷溶液中加入0.5ml三氟乙酸，接著攪拌3小時。反應(yīng)后，向混合物中加入氫氧化鈉水溶液，接著用氯仿萃取。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)掉溶劑，殘留物通過硅膠柱色譜(氯仿∶甲醇∶氨水=10∶1∶0.1)純化，給出0.14g(收率92％)標(biāo)題化合物。
質(zhì)量(SIMS)m/z:868[M+H]+1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):2.28(s,6H,
N(CH3)2),3.03(s,3H,6-OMe),5.03(d,1H,J=11.6Hz,H-3),5.32(dd,1H,J=11.6,2.4Hz,H-13)13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ(ppm):40.3(N(CH3)2),50.1(6-OMe),103.8(C1′),158.0(11,12-氨基甲酸酯)，170.4(-COCH2[3-Pyr.]),174.1(C1),215.9(C9)實(shí)施例66:11-{2-[N-(3-吡啶基甲基)氨基]乙基}氨基-11-脫氧-3-O-(2-吡啶基)乙?；?5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A 11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯的合成按照與實(shí)施例2和65相同的程序，使用2.15g(2.3mmol)上面64(1)中獲得的化合物，由此獲得0.10g標(biāo)題化合物。
質(zhì)量(FAB)m/z:868[M+H]+1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):2.29(s,6H,N(CH3)2),3.02(s,3H,6-OMe),3.81and3.88(每個d,each 1H,Jgem=13.4Hz,-NCH2[3-Pyr.]),3.92和3.96(每個d，每個1H,Jgem=15.9Hz,-COCH2[2-Pyr.]),4.07(d,1H,J=6.7Hz,H-1′),5.05(d,1H,J=11.0Hz,H-3),5.32(dd,1H,J=11.0,2.4Hz,H-13)13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ(ppm):40.3(N(CH3)2),50.1(6-OMe),103.5(C1′),158.0(11,12-氨基甲酸酯),170.5(-COCH2[2-Pyr.]),174.3(C1),216.0(C9)實(shí)施例67:11-{2-[N-(2-吡啶基)乙?；?N-(3-吡啶基甲基)氨基]乙基}氨基-11-脫氧-3-O-(2-吡啶基)乙酰基-5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A 11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯的合成按照與實(shí)施例2相同的程序，使用0.64g(0.85mmol)上面實(shí)施例62(2)中獲得的化合物，0.78g(4.50mmol)2-吡啶基乙酸鹽酸鹽、0.86g(4.5mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽和0.13g(1.1mmol)4-二甲基氨基吡啶，由此獲得0.25g(收率30％)標(biāo)題化合物。
質(zhì)量(SIMS)m/z:987[M+H]+1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):2.29(s,6H,N(CH3)2),2.84(s,3H,6-OMe)13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ(ppm):40.3(N(CH3)2),103.7(C1′),216.1(C9)實(shí)施例68:11-{2-[N-(2-吡啶基乙?；?氨基]乙基}氨基-11-脫氧-3-O-(2-吡啶基)乙?；?5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A 11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯的合成按照與用于2-吡啶乙?；膶?shí)施例2相同的程序，使用1.04g(1.6mmol)上面38(1)中獲得的化合物、0.83g(4.8mmol)2-吡啶基乙酸鹽酸鹽、0.91g(4.7mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽和0.10g(0.8mmol)4-二甲基氨基吡啶，由此獲得0.56g(收率39％)標(biāo)題化合物。
質(zhì)量(SIMS)m/z:896[M+H]+1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):2.29(s,6H,N(CH3)2),3.04(s,3H,6-OMe),3.92和3.96(每個d,每個1H,Jgem=15.9Hz,-COCH2[2-Pyr.]),4.07(d,1H,J=7.3Hz,H-1′),5.05(d,1H,J=11.0Hz,H-3),5.09(dd,1H,J=11.0,2.4Hz,H-13).
13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ(ppm):40.3(N(CH3)2),50.3(6-OMe),103.6(C1′),157.6(11,12-氨基甲酸酯),169.6和170.4(每個-COCH2[2-Pyr.]),174.7(C1),215.5(C9).
實(shí)施例69:11-{2-[N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)氨基]乙基}氨基-11-脫氧-3-O-(2-吡啶基)乙?；?5-O-德糖胺基紅諾霉素A 11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯的合成(1)將20.3g(23.6mmol)10,11-脫水-2′,4″-雙-O-三甲基硅烷基紅霉素A溶解于400ml 0.5N鹽酸水溶液中，并在室溫下攪拌7小時。反應(yīng)后，混合物用氫氧化鈉水溶液調(diào)成堿性，并用氯仿萃取。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，并減壓蒸發(fā)掉溶劑。殘留物由2-丙醇/正己烷重結(jié)晶，給出作為第一種晶體的7.3g(收率55％)10,11-脫水-5-O-德糖胺基紅諾霉素A。
質(zhì)量(SIMS)m/z:558[M+H]+1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):2.06(d,3H,J=1.5Hz,10Me),2.28(s,6H,N(CH3)2),4.43(d,1H,J=7.4Hz,H-1′),4.99(dd,1H,J=11.0,1.8Hz,H-13),6.44(d,1H,J=1.5Hz,H-11)13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ(ppm):12.8(10Me),40.2(N(CH3)2),106.2(C1′),139.6(C10),141.1(C11),177.0(C1),207.9(C9)(2)按照與實(shí)施例1(3)相同的程序，使用9.28g(16.6mmol)上面(1)獲得的化合物，由此獲得9.70g 2′-O-乙酰基化合物。
(3)在冰冷卻下，向9.70g上面(2)中獲得的化合物的200ml二氯甲烷溶液中依次加入2.8g(33.3mmol)碳酸氫鈉、4.3g(25mmol)2-吡啶基乙酸鹽酸鹽、4.8g(25mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽和3.05g(25mmol)4-二甲基氨基吡啶，接著在室溫下攪拌1.5小時。反應(yīng)后，將碳酸氫鈉水溶液加入混合物中，接著用氯仿萃取。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，接著減壓蒸發(fā)掉溶劑。并通過硅膠柱色譜(丙酮∶正己烷∶三乙胺=10∶10∶0.2)純化，給出8.11g(收率68％)10,11-脫水-2′-O-乙酰基-3-O-(2-吡啶基)乙?；?5-O-德糖胺基紅諾霉素A。
質(zhì)量(SIMS)m/z:719[M+H]+1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):2.02(s,3H,10Me),2.10(s,3H,-COCH3),2.27(s,6H,N(CH3)2),3.88and3.94(每個d，每個1H,Jgem=15.9Hz,-COCH2[2-Pyr.]),4.27(d,1H,J=7.9Hz,H-1′),5.24(dd,1H,J=11.0,1.8Hz,H-13),5.31(d,1H,J=7.3Hz,H-3),6.37(s,1H,H-11)13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ(ppm):40.7(N(CH3)2),101.3(C1′),140.1(C11),140.7(C10),169.8(-COCH3),170.3(-COCH2[2-Pyr.]),173.2(C1),206.5(C9)
(4)將1.34g(1.87mmol)上面(3)中的獲得的化合物溶解于18ml四氫呋喃和12ml N,N-二甲基甲酰胺中，并在冰冷卻下，向其中加入0.22g(5.5mmol)氫化鈉，接著在冰冷卻下攪拌2小時。反應(yīng)后，混合物用乙酸乙酯稀釋，并依次用蒸餾水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，并減壓蒸發(fā)掉溶劑，給出1.42g 12-O-咪唑基羰基化合物。此化合物溶解于30ml乙腈中，并向其中加入3.09g(18.7mmol)2-[N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)氨基]乙胺，接著在室溫下攪拌2小時。反應(yīng)后，蒸發(fā)掉溶劑，將殘留物溶解于80ml甲醇中，并攪拌過夜。反應(yīng)后，蒸發(fā)掉溶劑，殘留物通過硅膠柱色譜(氯仿∶甲醇∶氨水=20∶1∶0.1)純化，給出0.46g(收率28％)標(biāo)題化合物。
質(zhì)量(FAB)m/z:868[M+H]+1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.05(s,3H,NCH3),2.24(s,6H,N(CH3)2),3.38和3.59(每個d，每個1H,Jgem=13.4Hz,-NCH2[3-Pyr.]),3.84(s,1H,H-11),3.99(d,1H,J=7.0Hz,H-1′),3.93和4.06(每個d,每個1H,Jgem=16.2Hz,-COCH2[2-Pyr.]),5.09(dd,1H,J=8.2,4.0Hz,H-13),5.12(d,1H,J=11.0Hz,H-3)13C-NMR(125MHz,DMSO-d6)δ(ppm):40.4(N(CH3)2),41.4(NCH3),58.3(-NCH2[3-Pyr.]),102.4(C1′),155.4(11,12-氨基甲酸酯),170.3(-COCH2[2-Pyr.]),173.3(C1),215.3(C9)實(shí)施例70:11-{2-[N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)氨基]乙基}氨基-11-脫氧-3-O-(4-甲氧基苯基氨基)羰基-5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯的合成(1)在室溫下，向11.0g(16.7mmol)上面實(shí)施例38(1)中獲得的化合物的150ml二氯甲烷溶液中依次加入1.97g(18.4mmol)煙堿醛和7.08g(33.4mmol)三乙氧基硼氫化鈉，接著攪拌1小時。之后向混合物中加入2.7ml(33.4mmol)37％的甲醛水溶液和3.54g(16.7mmol)三乙氧基硼氫化鈉，接著攪拌2.5小時。反應(yīng)溶液用氯仿稀釋，并依次用氫氧化鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)掉溶劑，給出14.1g 11-{2-[N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)氨基]乙基}氨基-11-脫氧-5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A 11,12-環(huán)氨基甲酸酯。
(2)使用14.1g上面(1)中獲得的化合物，進(jìn)行與實(shí)施例1(3)相同的反應(yīng)，由此獲得14.4g 2′-O-乙酰基化合物。
(3)向0.50g(0.62mmol)上面(2)中獲得的化合物的15ml二氯甲烷溶液中加入0.50ml(6.2mmol)吡啶。在冰冷卻下，向其中加入0.092g(0.31mmol)三光氣，接著攪拌1.5小時。之后，將0.38g(3.1mmol)對茴香胺加入混合物中，接著再攪拌1小時。向反應(yīng)溶液中加入水，以分解過量的三光氣，并將混合物用氯仿稀釋，并依次用飽和氯化銨水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)掉溶劑，并將所得的殘留物溶解于甲醇中，接著加熱回流3小時。在讓之靜置冷卻后，減壓蒸發(fā)掉溶劑，并將殘留物通過硅膠柱色譜(丙酮∶己烷∶三乙胺=10∶10∶0.2)純化，給出0.26g(收率46％)的標(biāo)題化合物。
質(zhì)量(離子噴霧)m/z:912.5[M+H]+1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):0.74(t,3H,J=7.3Hz,H-15),2.17(s,6H,3′-N(CH3)2),2.20(s,3H,NCH3),3.06(s,3H,6-OCH3),3.78(s,3H,ArOCH3),4.95(d,1H,J=11.3Hz,H-3),5.23(dd,1H,J=11.0,2.1Hz,H-13),6.98(brs,1H,NH)13C-NMR(125 MHz,CDCl3)δ(ppm):55.6(ArOCH3),153.5(3-氨基甲酸酯)實(shí)施例71:11-{2-[N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)氨基]乙基}氨基-11-脫氧-3-O-(2-甲氧基苯基氨基)羰基-5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯的合成使用0.50g(0.62mmol)實(shí)施例70(2)中獲得的化合物和0.38g(3.10mmol)鄰茴香胺，進(jìn)行與實(shí)施例70(3)相同的反應(yīng)，由此獲得0.23g(收率41％)標(biāo)題化合物。
質(zhì)量(離子噴霧)m/z:912.5[M+H]+1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):0.75(t,3H,J=7.3Hz,H-15),2.15(s,6H,3′-N(CH3)2),2.20(s,3H,NCH3),3.08(s,3H,6-OCH3),3.89(s,3H,ArOCH3),4.99(d,1H,J=11.6Hz,H-3),5.25(dd,1H,J=11.0,2.1Hz,H-13),7.39(brs,1H,NH)13C-NMR(125MHz,CDCl3)55.6(ArOCH3),153.2(3-氨基甲酸酯)實(shí)施例72:11-{2-[N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)氨基]乙基}氨基-11-脫氧-3-O-(3-甲氧基苯基氨基)羰基-5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯的合成使用0.50g(0.62mmol)實(shí)施例70(2)中獲得的化合物和0.38g(3.10mmol)間茴香胺，進(jìn)行與實(shí)施例70(3)相同的反應(yīng)，由此獲得0.20g(收率35％)標(biāo)題化合物。
質(zhì)量(離子噴霧)m/z:912.5[M+H]+1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):0.74(t,3H,J=7.3Hz,H-15),2.17(s,6H,3′-N(CH3)2),2.20(s,3H,NCH3),3.07(s,3H,6-OCH3),3.79(s,3H,ArOCH3),4.97(d,1H,J=10.9Hz,H-3),5.24(dd,1H,J=11.0,1.9Hz,H-13),8.13(brs,1H,NH)13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ(ppm):55.2(ArOCH3),153.4(3-氨基甲酸酯)實(shí)施例73:11-{2-[N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)氨基]乙基}氨基-11-脫氧-3-O-(苯基氨基)羰基-5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A 11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯的合成使用0.50g(0.62mmol)實(shí)施例70(2)中獲得的化合物和0.29g(3.10mmol)苯胺，進(jìn)行與實(shí)施例70(3)相同的反應(yīng)，由此獲得0.22g(收率40％)標(biāo)題化合物。
質(zhì)量(離子噴霧)m/z:882.4[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):0.74(t,3H,J=7.3Hz,H-15),2.15(s,6H,3′-N(CH3)2),2.20(s,3H,NCH3),3.07(s,3H,6-OCH3),4.97(d,1H,J=10.9Hz,H-3),5.23(dd,1H,J=11.0,2.5Hz,H-13),7.05(t,1H,J=7.5Hz,Ar-H),7.30(t,2H,J=7.5Hz,Ar-H),7.46(m,2H,Ar-H),7.72(brs,1H,NH)13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ(ppm):153.4(3-氨基甲酸酯)實(shí)施例74:11-{2-[N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)氨基]乙基}氨基-11-脫氧-3-O-(3-甲基苯基氨基)羰基-5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯的合成使用0.50g(0.62mmol)實(shí)施例70(2)中獲得的化合物和0.33g(3.10mmol)間甲苯胺，進(jìn)行與實(shí)施例70(3)相同的反應(yīng)，由此獲得0.18g(收率32％)標(biāo)題化合物。
質(zhì)量(離子噴霧)m/z:896.4[M+H]+1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):0.74(t,3H,J=7.3Hz,H-15),2.16(s,6H,3′-N(CH3)2),2.20(s,3H,NCH3),2.33(s,3H,ArCH3),3.07(s,3H,6-OCH3),4.96(d,1H,J=11.3Hz,H-3),5.23(dd,1H,J=11.1,2.1Hz,H-13),7.46(brs,1H,NH)13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ(ppm):21.5(ArCH3),153.3(3-氨基甲酸酯)實(shí)施例75:11-{2-[N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)氨基]乙基}氨基-11-脫氧-3-O-(8-喹啉基氨基)羰基-5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯的合成使用0.50g(0.62mmol)實(shí)施例70(2)中獲得的化合物和0.45g(3.10mmol)8-氨基喹啉，進(jìn)行與實(shí)施例70(3)相同的反應(yīng)，由此獲得0.08g(收率14％)標(biāo)題化合物。
質(zhì)量(離子噴霧)m/z:933[M+H]+1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.76(t,3H,
J=7.3Hz,H-15),1.92(s,6H,3′-N(CH3)2),2.21(s,3H,NCH3),3.11(s,3H,6-OCH3),5.08(d,1H,J=11.3Hz,H-3),5.26(dd,1H,J=11.0,2.3Hz,H-13),7.45-7.59(m,3H，喹啉基-H),8.18(dd,1H,J=8.3,1.6Hz，喹啉基H),8.84(dd,1H,J=4.1,1.6Hz，喹啉基-H),9.32(s,1H，喹啉基-H)實(shí)施例76:11-{2-[N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)氨基]乙基}氨基-11-脫氧-3-O-(2-吡啶基甲氧基)羰基-5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯的合成使用0.50g(0.62mmol)實(shí)施例70(2)中獲得的化合物和0.34g(3.10mmol)2-吡啶甲醇，進(jìn)行與實(shí)施例70(3)相同的反應(yīng)，由此獲得0.08g(收率14％)標(biāo)題化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.74(t,3H,J=7.3Hz,H-15),2.19(s,3H,NCH3),2.23(s,6H,3′-N(CH3)2),3.04(s,3H,6-OCH3),4.84(d,1H,J=11.1Hz,H-3),5.20(d,1H,J=13.2Hz,OCH2Py),5.22(dd,1H,J=10.8,2.1Hz,H-13),5.38(d,1H,J=13.2Hz,OCH2Py)實(shí)施例77:11-{2-[N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)氨基]乙基}氨基-11-脫氧-3-O-(4-甲氧基苯氧基)羰基-5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯的合成使用0.50g(0.62mmol)實(shí)施例70(2)中獲得的化合物和0.39g(3.10mmol)對甲氧基苯酚，進(jìn)行與實(shí)施例70(3)相同的反應(yīng)，由此獲得0.15g(收率26％)標(biāo)題化合物。
質(zhì)量(SIMS)m/z:913[M+H]+1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.75(t,3H,J=7.3Hz,H-15),2.19(s,3H,NCH3),2.26(s,6H,3′-N(CH3)2),3.03(s,3H,6-OCH3),3.80(s,3H,ArOCH3),4.87(d,1H,J=11.2Hz,H-3),5.22(dd,1H,J=11.0,2.1Hz,H-13)
實(shí)施例78:11-{2-[N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)氨基]乙基}氨基-11-脫氧-3-O-(鄰硝基苯基)-5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A 11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯的合成(1)向5.0g(8.5mmol)5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A的30ml四氫呋喃溶液中加入3.0g(21mmol)2-氟硝基苯。在冰冷卻下，向混合物中加入0.30g(13mmol)氫化鈉，接著攪拌0.5小時。溫度升至室溫，接著攪拌過夜。反應(yīng)后，反應(yīng)溶液在冰上冷卻，用乙酸乙酯稀釋，并與水分離。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)掉溶劑后，殘留物通過硅膠柱色譜(氯仿∶甲醇=98∶2)純化，給出1.6g(收率27％)3-O-(2-硝基苯基)-5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A。
(2)將1.6g(2.3mmol)上面(1)中獲得的化合物溶解于20ml丙酮中，并在室溫下向其中加入0.25ml(2.7mmol)乙酸酐。減壓蒸發(fā)掉溶劑后，殘留物用乙酸乙酯稀釋，并依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，并減壓蒸發(fā)掉溶劑，給出1.7g 2′-O-乙酰基化合物。
(3)向1.7g(2.3mmol)上面(2)中獲得的化合物的20ml二氯甲烷溶液中加入1.8ml(23mmol)吡啶。在冰冷卻下，向其中加入0.67g(2.3mmol)三光氣，接著攪拌2小時。向反應(yīng)溶液中加入水，以分解過量的三光氣，并將混合物用氯仿稀釋，并用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)掉溶劑后，將所得的殘留物溶解于15ml N,N-二甲基甲酰胺中，并向其中加入0.39g(3.4mmol)1,1,3,3-四甲基胍，接著在100℃下攪拌3小時。讓之靜置冷卻后，混合物用乙酸乙酯稀釋，并與水分離。有機(jī)層依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，并經(jīng)無水硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)掉溶劑，給出1.6g 10,11-脫水-3-O-(鄰硝基苯基)-5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A。
(4)向1.6g(2.2mmol)上面(3)中獲得化合物的20ml 1,2-二氯乙烷的溶液中加入4.1g(26mmol)1,1′-羰基二咪唑和16g(12mmol)4-二甲基氨基吡啶，接著加熱回流1小時。讓之靜置冷卻后，反應(yīng)溶液用氯仿稀釋，并用飽和氯化銨水溶液飽和。有機(jī)層依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，并經(jīng)無水硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)掉溶劑，殘留物通過硅膠柱色譜純化，給出1.1g(收率64％)12-O-咪唑基羰基化合物。
(5)向0.5g(0.63mmol)上面(4)中獲得的化合物的5ml乙腈溶液中加入1.0g(6.3mmol)N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)乙二胺，接著在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)溶液用氯仿稀釋，依次用飽和氯化銨水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，并經(jīng)無水硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)掉溶劑，所得的殘留物溶解于20ml甲醇中，并加熱回流2小時。讓之靜置冷卻，減壓蒸發(fā)掉溶劑，殘留物用硅膠柱色譜(氯仿∶甲醇∶氨水=30∶1∶0.1)純化，給出0.31g(收率56％)標(biāo)題化合物。
質(zhì)量(SIMS)m/z:884[M+H]+1H-NMR(300MHz,CDCl3)6(ppm):0.74(dd,3H,J=7.6,6.0Hz,H-15),2.22(s,9H,NCH3和3′-N(CH3)2),3.08(s,3H,6-OCH3),4.60(d,1H,J=10.8Hz,H-3),5.21(dd,1H,J=11.0,2.3Hz,H-13),7.03(m,1H,Ar-H),7.28(m,1H,Ar-H),7.55(m,1H,Ar-H),7.75(m,1H,Ar-H)實(shí)施例79:11-[2-(1-哌嗪基)乙基]氨基-11-脫氧-3-O-(2-吡啶基)乙?；?5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A 11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯的合成(1)使用53.56g(0.085mol)2′-O-乙酰基-5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A，進(jìn)行與實(shí)施例78(3)相同的反應(yīng)，由此獲得50.27g(收率97％)10,11-脫水-2′-O-乙?；?5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A。
(2)使用50.27g(0.082mol)上面(1)中獲得的化合物和42.65g(0.25mol)2-吡啶基乙酸鹽酸鹽，進(jìn)行與實(shí)施例1(4)相同的3-位酯化，由此獲得41.95g(收率70％)10,11-脫水-2′-O-乙?；?3-O-(2-吡啶基)乙?；?5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A。
(3)在室溫下，向31.01g(0.042mol)上面(2)中獲得的化合物的300mlN,N-二甲基甲酰胺和四氫呋喃(3∶2)的混合物的溶液中加入20.58g(0.126mol)N,N′-羰基二咪唑，之后在冰冷卻下加入3.38g(0.084mol)60％氫化鈉，接著在冰冷卻下攪拌40分鐘。向反應(yīng)溶液中加入水，接著用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，并經(jīng)無水硫酸鎂干燥。蒸發(fā)掉溶劑，給出32.71g(收率93％)10.11-脫水-2′-O-乙酰基-12-O-咪唑基羰基-3-O-(2-吡啶基)乙?；?5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A。
(4)在室溫下，向1.00g(1.21mmol)上面(3)中獲得的化合物的10ml乙腈溶液中加入1.56g N-(2-氨基乙基)哌嗪，接著攪拌一天。向反應(yīng)溶液中加入氯化銨水溶液，接著用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)掉溶劑。殘留物溶解于20ml甲醇中，并在室溫下攪拌3天，蒸發(fā)掉溶劑，殘留物通過硅膠柱色譜(洗脫液；氯仿∶甲醇∶氨水=19∶1∶0.1～9∶1∶0.1)純化，給出0.47g(收率46％)標(biāo)題化合物。
質(zhì)量(離子噴霧)m/z:884[M+H]+1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):2.29(6H,s,N(CH3)2),3.03(3H,s,6-OCH3),5.06(1H,d,J=11.3Hz,3-H),5.31(1H,dd,J=11.0,2.5Hz,13-H),7.18-7.24(1H,m,Py),7.33-7.39(1H,m,Py),7.64-7.73(1H,m,Py),8.49-8.56(1H,m,Py).
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ(ppm):40.4(Q,N(CH3)2), 50.2(Q,6-OCH3),216.2(S,C1).
實(shí)施例80:11-{2-[N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)氨基]丙基}氨基-11-脫氧-3-O-(2-吡啶基)乙?；?5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A 11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯的合成(1)使用3.0g(3.41mmol)實(shí)施例79(3)中獲得的化合物和2.9ml(34.1mmol)1,2-二氨基丙烷，進(jìn)行與實(shí)施例79(4)相同的反應(yīng)，由此獲得1.1g 11-(2-氨基丙基)氨基-11-脫氧-3-O-(2-吡啶基)乙?；?5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A 11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯。
(2)使用1.1g(1.17mol)上面(1)中獲得的化合物，進(jìn)行與實(shí)施例3(1)相同的反應(yīng)，之后在甲醇中在加熱回流下進(jìn)行2′-位的脫酰基化，由此獲得1.0g標(biāo)題化合物。
質(zhì)量(SIMS)m/z:896[M+H]+1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):2.16(3H,s,NCH3),2.29(6H,s,N(CH3)2),3.03(3H,s,6-OCH3)實(shí)施例81:11-{2-[N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)氨基]乙基}氨基-11-脫氧-3-O-(2-吡啶基)乙?；?5-O-德糖胺基-6-O-肉桂基紅諾霉素A11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯的合成(1)將22.9g(0.022mol)USP 4990602中描述的2′,4″-O-雙-(三甲基甲硅烷基)紅霉素A 9-{O-[1-(1-甲基乙氧基)-環(huán)己基]肟}溶解于230ml二甲基亞砜-四氫呋喃(1∶1)中，之后在冰冷卻下向其中加入13.1g肉桂基溴和2.59g 96％氫氧化鉀，接著在冰冷卻下攪拌1.5小時。反應(yīng)后，向混合物中加入5ml 50％二甲胺水溶液，接著在室溫下攪拌30分鐘。將水加入混合物中，接著用己烷萃取。己烷層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)掉己烷。在室溫下，向所得的殘留物的150ml乙醇的溶液中加入2.83g 90％甲酸和150ml水，并將混合物加熱回流1小時，之后向其中加入16.1g亞硫酸氫鈉，接著再加熱回流2小時。將反應(yīng)溶液濃縮，并在冰冷卻下，用2N氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)至pH 11。向混合物中加入水，接著用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，并經(jīng)無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)掉乙酸乙酯。所得的殘留物通過硅膠柱色譜(洗脫液∶氯仿∶甲醇∶氨水=94∶6∶0.6～9∶1∶0.1)純化，給出7.76g6-O-肉桂基紅霉素A。
質(zhì)量(FAB)m/z:850[M+H]+1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):2.29(6H,s,N(CH3)2),3.34(3H,s,OCH3),4.00,4.20(每個1H,每個dd,J=4.7,10.9Hz,OCH2CH=CHPh),6.32(1H,ddd,J=4.7,10.9,15.7Hz,OCH2CH=CHPh),6.47(1H,d,J=15.7Hz,OCH2CH=CHPh)
(2)向7.00g(8.23mmo1)上面(1)中獲得的化合物的7ml乙醇溶液中加入70ml 1N鹽酸，接著在室溫下攪拌3.5小時。反應(yīng)溶液用氯仿萃取，并將氯仿層依次用稀鹽酸、氫氧化鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，并經(jīng)無水硫酸鎂干燥。在蒸發(fā)掉溶劑后，所得的殘留物溶解于30ml丙酮中，并在室溫下向其中加入1.26g乙酸酐。接著在室溫下攪拌1.5小時。在蒸發(fā)掉丙酮后，殘留物用乙酸乙酯萃取，用飽和碳酸氫鈉水溶液和氯化鈉水溶液洗滌，并經(jīng)無水硫酸鎂干燥。在蒸發(fā)掉乙酸乙酯后，殘留物通過硅膠柱色譜(洗脫液；丙酮∶己烷∶三乙胺=6∶10∶0.2)純化，給出4.2g 2′-O-乙?；?5-O-德糖胺基-6-O-肉桂基紅諾霉素A。
(3)使用0.49g(0.7mmol)上面(2)中獲得的化合物，進(jìn)行與實(shí)施例2相同的反應(yīng)，之后由二氯甲烷-異丙醚結(jié)晶，由此獲得0.30g 3-O-(2-吡啶基)乙?；?5-O-德糖胺基-6-O-肉桂基紅諾霉素A。
質(zhì)量(FAB)m/z:811[M+H]+1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):2.28(6H,s,N(CH3)2),5.12(1H,d,3-H)13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ(ppm):40.2(Q,N(CH3)2),170.4(S,3-OCO-),173.3(C1),219.5(C9)(4)使用0.75g上面(3)中獲得的化合物，依次進(jìn)行與實(shí)施例78(2)、78(3)、79(3)、1(1)和3(1)，由此獲得0.5g標(biāo)題化合物。
質(zhì)量(FAB)m/z:984[M+H]+1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):2.01(3H,s,NCH3),2.30(6H,s,N(CH3)2).
實(shí)施例82:11-{2-[1,2-雙(乙氧基羰基)乙烯基氨基]乙基}氨基-11-脫氧-3-O-(2-吡啶基)乙?；?5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A 11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯的合成在室溫下，向0.50g(0.64mmol)實(shí)施例38(3)中獲得的化合物的20ml二氯甲烷溶液中加入0.11ml(0.71mmol)二羧酸二乙基乙炔基酯，接著在室溫下攪拌5小時。在減壓蒸發(fā)掉溶劑后，所得的殘留物通過硅膠柱色譜(洗脫液；氯仿∶甲醇∶氨水=9∶1∶0.1)純化，給出366mg標(biāo)題化合物，為黃色泡沫。
MS(FAB)m/z；947[M=H]+實(shí)施例83:11-{2-[N-(3-喹啉基甲基)氨基]乙基}氨基-11-脫氧-3-O-(2-吡啶基)乙?；?5-O-德糖胺基-6-O-甲基紅諾霉素A 11,12-環(huán)狀氨基甲酸酯的合成按照與實(shí)施例50相同的程序，使用1.0g(1.28mmol)實(shí)施例38(3)中獲得的化合物的20ml二氯甲烷溶液和0.24g(1.55mmol)3-喹啉甲醛代替2-羥基-4-甲氧基苯甲醛，由此獲得0.35g(收率32％)標(biāo)題化合物。
MS(離子噴霧)m/z；918.5[M=H]+實(shí)驗(yàn)[體外抗菌活性]采用實(shí)施例4中獲得的化合物作為本發(fā)明化合物的實(shí)例對各種例舉的試驗(yàn)細(xì)菌進(jìn)行測定，其體外抗細(xì)菌活性根據(jù)由日本化學(xué)治療學(xué)會規(guī)定的MIC測定法，使用敏感性盤培養(yǎng)基(由Eiken Chemical Co.生產(chǎn))進(jìn)行測定。使用克紅霉素作為對比藥劑。結(jié)果以MIC值表示(最小抑制濃度，μg/ml)，并示于表1中。實(shí)施例4中獲得的化合物不僅對紅霉素敏感細(xì)菌，而且對抗紅霉素細(xì)菌，顯示出強(qiáng)的抗細(xì)菌活性。
體外抗細(xì)菌活性MIC(μg/ml)

工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明化合物不僅對紅霉素敏感性細(xì)菌而且對于抗紅霉素細(xì)菌具有抗細(xì)菌活性。因此，本發(fā)明化合物可用作治療人與動物體(包括養(yǎng)殖動物)的細(xì)菌性感染疾病的抗細(xì)菌藥劑。
權(quán)利要求
1．由式(Ⅰ)表示的紅霉素A衍生物或其可藥用的鹽
[其中n是1至4的整數(shù)，R1是由下式表示的基團(tuán)
(其中p是0或1,Z是氮原子或CH,R7、R8和R9各是氫原子、鹵原子、具有1至5個碳原子的烷基、硝基、氨基、乙?；被?、由1或2個具有1至3個碳原子的烷基取代的氨基、羥基、氰基、由1至3個鹵原子取代的具有1至3個碳原子的烷基、具有1至5個碳原子的烷氧基或苯基，或R7和R8連接于與其連接在一起的碳原子，并一起形成亞甲二氧基，或R7和R8連接于與其連接在一起的碳原子，并與它們連接的碳原子一起形成苯環(huán)，R10和R11各是氫原子，或R10和R11一起形成一個氧代基團(tuán))、由下式表示的基團(tuán)
(其中R10和R11如上定義，M是氧原子、硫原子、-NCH3或-NH，或R12和R13各是氫原子，或R12和R13與它們連接的碳原子一起形成苯環(huán))、吡啶基乙?；⒕哂?至8個碳原子的環(huán)烷基甲基或1,2-雙(乙氧基羰基)乙烯基，R2是與R1的定義相同的基團(tuán)、氫原子、具有1至5個碳原子的烷基、具有2至6個碳原子的烷酰基或具有2至6個碳原子的烷氧基羰基，R1和R2一起形成式=CH-R14的基團(tuán)(其中R14是苯基、由一或多個硝基、一或多個氰基或一或多個被1至3個鹵原子取代的具有1至3個碳原子的烷基取代的苯基，或咪唑基)，或R1和R2與它們連接的氮原子一起形成由下式表示的基團(tuán)
(其中W是CH、碳原子或氮原子，Y是基團(tuán)-C(=O)或-(CH2)m-(其中m是1或2)，R15和R16各是氫原子或當(dāng)W是碳原子時，R16和R16與它們連接的碳原子一起形成苯環(huán)或萘環(huán)，R3是氫原子、具有1至5個碳原子的烷基或肉桂基，R4是氫原子、乙?；?、乙基琥珀?；驘燉；?，A是由下式表示的基團(tuán)-OC(=O)-R17、-OC(=O)-CH2-R17、-OC(=O)-NH-R17、-O-R17或-OC(=O)-O-R17(其中R17是苯基、吡啶基、喹啉基，或那些各由1至3個選自下列的成員取代的基團(tuán)具有1至5個碳原子的烷基、硝基、具有1至5個碳原子的烷氧基或鹵原子)，而R5和R6各是氫原子或具有1至5個碳原子的烷基]。
2．一種藥物組合物，包含有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的紅霉素A衍生物或其可藥用的鹽。
3．一種抗菌制劑，包含作為有效組分的根據(jù)權(quán)利要求1的紅霉素A衍生物或其可藥用的鹽。
4．一種治療細(xì)菌感染疾病的方法，它包含將藥物有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的紅霉素A衍生物或其可藥用的鹽給藥于患者。
5．權(quán)利要求1的紅霉素A衍生物或其可藥用的鹽用于治療細(xì)菌感染疾病的用途。
全文摘要
式(Ⅰ)表示的紅霉素A衍生物或其可藥用的鹽見(I)[其中n是1至4的整數(shù)，R
文檔編號C07H17/08GK1238777SQ97180079
公開日1999年12月15日 申請日期1997年10月14日 優(yōu)先權(quán)日1996年11月27日
發(fā)明者朝賀俊文, 樫村政人, 松浦亞紀(jì)子, 杉本智洋, 谷川哲也, 石井孝明 申請人:大正制藥株式會社