專利名稱：3－芳基－2－(1－取代的－4－哌啶基)－1(1－二)氧－3h－苯并[d]－異噻唑衍生物,其 ...的制作方法
就我們所知，在此之前從未描述或提出過本發(fā)明化合物。
本發(fā)明化合物為以下通式所示化合物及其可藥用酸加成鹽
其中X和Y獨(dú)立是鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、芳基低級(jí)烷氧基、?；?、羥基、硝基、低級(jí)烷基、氨基、三氟甲基或氫；n，p和q獨(dú)立是整數(shù)1或2；R為氫、烷基、芳基低級(jí)烷基、?；?(CH2)m-OR1、-(CH2)mNHR1、
或
其中R1是氫、低級(jí)烷基、芳基低級(jí)烷基、?；虻图?jí)烷氧羰基，m是整數(shù)2至4，Z是氫、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或酰基，s是整數(shù)1或2。
縱觀說明書和附加的權(quán)利要求書，所給出的化學(xué)式或名稱包括所有立體異構(gòu)體(只要存在這種異構(gòu)體)。此外，本發(fā)明還包括化合物I的生物前體和代謝產(chǎn)物。此處所用術(shù)語“生物前體”是指當(dāng)引入(如攝取入)哺乳動(dòng)物(如人)體內(nèi)時(shí)，能夠通過生物作用轉(zhuǎn)化為化合物I的一種或多種化合物；所述生物前體的實(shí)例是被稱作前藥的公知類型化合物，但是生物前體絕不僅限于此。
在上述定義中，術(shù)語“低級(jí)”是指含有1至6個(gè)碳原子的基團(tuán)。術(shù)語“烷基”是指不含不飽和度的直鏈或支鏈烴基，如甲基、乙基、異丙基、2-丁基、新戊基、正己基；術(shù)語“烷氧基”是指由醚氧連接的烷基組成的一價(jià)取代基，其自由價(jià)鍵來自醚氧，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基等；術(shù)語“芳基”是指下式所示的苯基
其中Q和t定義如下；術(shù)語“芳基低級(jí)烷基”是指由低級(jí)亞烷基連接的芳基(如苯基、鄰-甲苯基、間-甲氧基苯基等)組成并如下式所示的一價(jià)取代基，其自由價(jià)鍵來自低級(jí)亞烷基的碳；
其中Q是氫、鹵素、硝基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)?；?、CF3、NH2，以及t是整數(shù)1至3；術(shù)語“亞烷基”是衍生自低級(jí)支鏈或直鏈烷基并具有來自其中兩個(gè)末端碳原子的價(jià)鍵的二價(jià)基，例如亞乙基(-CH2CH2-)、1，3-亞丙基(-CH2CH2CH2-)、亞異丙基(-CH(CH3)CH2-)等；術(shù)語“?；笔侵妇哂惺?C(＝O)R2結(jié)構(gòu)的取代基，其中R2是芳基或低級(jí)烷基；以及術(shù)語“鹵素”是指由氟、氯、溴和碘組成的族的成員。
本發(fā)明化合物通過下述方式制備，其中取代基R、R1、X、Y、Z和整數(shù)m、n、p、q、r和s定義如上。
首先選擇Hal是鹵素的式II化合物，
所述化合物II是公知的，并且通常可以通過描述于Voegel’s Texbookof Practical Organic Chemistry 5th Ed，p.877(1)(作者B.S.Furniss，A.J. Hannaford，P.W.G. Smith，A.R. Tatchell)中的方法制備。使化合物II與式III胺
反應(yīng)形成化合物(IV)，
化合物III是公知的，并可以通過Crider，A.M.；Floss，H.G.；Cassady，J，M.；Bradner，W.J.述于J.Med. Chem.(1980)，23(8).848-51中的方法制備，且其中許多是市售商品。發(fā)生在化合物II與化合物III間生成化合物IV的反應(yīng)是在標(biāo)準(zhǔn)酰化反應(yīng)條件下進(jìn)行的；通常該反應(yīng)在20至40℃下在氯代烴，如CH2Cl2、CHCl3或ClCH2CH2Cl存在下進(jìn)行1至5小時(shí)得到化合物IV。
接著，將化合物IV金屬化，而后與下式所示醛縮合
形成下式所示化合物VI，
通常是在0至25℃下，在合適的金屬化試劑(如正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰等)存在下，化合物IV與化合物V在醚溶劑(如二甲氧基乙烷(DME)等)中反應(yīng)1至2小時(shí)形成化合物VI。
化合物VI通過環(huán)化脫水作用形成本發(fā)明化合物I。具有代表性的是在醚溶劑(如THF、乙醚等)中，化合物VI與選自無機(jī)酸(如濃硫酸等)、Mitsonobu試劑(如DEAD PPH3)等的常規(guī)環(huán)化脫水試劑反應(yīng)1至2小時(shí)形成本發(fā)明化合物I。
在化合物(I)中R為H的情況下，該化合物可以進(jìn)一步與式R1-Hal(VII)反應(yīng)，其中Hal是鹵素且R1是除氫以外的所有R的取代基，如低級(jí)烷基等。該反應(yīng)典型地在常規(guī)反應(yīng)條件下進(jìn)行，例如在偶極非質(zhì)子溶劑(如DMF、DMSO等)中，在25至150℃下進(jìn)行10至20小時(shí)形成R為R1的化合物I。
本發(fā)明式(I)化合物用作神經(jīng)遞質(zhì)功能的調(diào)節(jié)劑，例如，用作5-羥色胺素能和腎上腺素能的調(diào)節(jié)劑，且因此而用作抗抑郁劑；以及用作多巴胺能功能調(diào)節(jié)劑，且因此可有效地用于其中加強(qiáng)多巴胺能活性會(huì)對(duì)其有幫助的那些疾病，如帕金森氏病。
即用下述的三種試驗(yàn)草案確定本發(fā)明化合物的生物活性(1)去甲腎上腺素(NE)攝取的抑制試驗(yàn)、(2)5-羥色胺(5HT)攝取的抑制試驗(yàn)、和(3)多巴胺(DA)攝取的抑制試驗(yàn)。
下文對(duì)試驗(yàn)草案進(jìn)行描述，一些本發(fā)明化合物的結(jié)果列于后面的表1中。
大鼠整腦或下丘腦突觸體的[3H]-去甲腎上腺素?cái)z取抑制試驗(yàn)?zāi)康谋驹囼?yàn)用作阻斷去甲腎上腺素?cái)z取的潛在抗抑郁劑的生化篩選。介紹去甲腎上腺素(NE)的神經(jīng)元再攝取機(jī)制是從突觸間隙去除遞質(zhì)而滅活NE的最重要生理手段(1)。NE的攝取是通過可飽和的、立體有擇的、高親合力的、鈉依賴性的、活性的轉(zhuǎn)移系統(tǒng)完成的，通過使用薄切片的、勻漿的和純化的突觸體制劑可觀察到上述轉(zhuǎn)移系統(tǒng)存在于外周和中樞神經(jīng)組織(2)。NE攝取被可卡因、苯乙基胺和三環(huán)抗抑郁劑強(qiáng)力抑制(3)，且還可被哇巴因、代謝抑制劑和苯氧基苯扎明抑制。臨床有效的三環(huán)抗抑郁劑對(duì)NE攝取的抑制是情感性精神病的兒茶酚胺假說的重要環(huán)節(jié)(4)。在該系列化合物中，仲胺(如去郁敏)比叔胺(如丙咪嗪)的活性更強(qiáng)。在過去己對(duì)NE攝取的構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行過廣泛的研究。
與NE內(nèi)生水平相關(guān)的NE攝取有很大局部差異(7-9)。下丘腦顯示出NE的最高水平和最大攝取。該區(qū)域用于進(jìn)一步試驗(yàn)在整腦制備中顯示活性的化合物。
突觸體[3H]-NE攝取是損害試驗(yàn)后去甲腎上腺素能神經(jīng)元完整的有效標(biāo)志，并可用作通過阻斷再攝取機(jī)制而強(qiáng)化NE作用的化合物的測(cè)定。
操作A.動(dòng)物雄性CR Wistar大鼠(100-125g)B.試劑1、Krebs-Henseleit碳酸氫鹽緩沖劑，pH7.4(KHBB)每批1升，含有以下鹽。
g/L mMNaCl6.92118.4KCl 0.354.7MgSO4·7H2O 0.292.2NHCO32.1024.9CaCl20.141.3用前加入葡萄糖 2mg/ml 11.1mM異煙酰異丙肼磷酸0.30mg/ml0.1mM鹽用95％O2/5％CO2通氣60分鐘，校準(zhǔn)pH(7.4±0.1)；然后加入牛血清白蛋白(Sigma cat#A-7906)1mg/ml。
2、0.32M蔗糖21.9g蔗糖，加至200ml。
3、L(-)-去甲腎上腺素酒石酸氫鹽，得自Sigma Chemical Co.，在0.01N HCl中制成0.1mM儲(chǔ)備溶液，該溶液用于稀釋放射標(biāo)記的NE的特異活性。
4、左旋的-[環(huán)-2，5，6-3H]-去甲腎上腺素(40-50Ci/mmol)，得自New England Nuclear。
試驗(yàn)中所需的[3H]-NE最終濃度是50nM。稀釋因子是0.8，因此，制成的KHBB含有62.5nM[3H]-NE。
KHBB加100ml。
A)59.4μl，0.1mM NE＝ 59.4nMB)0.31nmoles，[3H]-NE＝ 3.1nM55.5nM*由[3H]-NE的特異活性計(jì)算加入體積5、對(duì)于大多數(shù)試驗(yàn)，供試化合物的1mM儲(chǔ)備溶液是在合適溶劑中制備，并連續(xù)稀釋使其最終濃度在2×10-8至2×10-5M的試驗(yàn)范圍內(nèi)。每次試驗(yàn)采用7種濃度。所用濃度的高低取決于化合物的效能。C.組織制劑將雄性Wistar大鼠斷頭并快速取出腦。將去除小腦的整腦或?qū)⑾虑鹉X稱重，并用9倍體積冰冷的0.32M蔗糖以Potter-Elvejhem勻漿機(jī)勻漿。勻漿時(shí)應(yīng)以中速上下來回4-5次以使突觸體的溶胞減至最少。在0-4℃下，將TH勻漿以1000g離心10分鐘。傾出上清液(S1)并用于攝取試驗(yàn)。D.試驗(yàn)800μl KHBB[3H]-NE20μl載體或適宜的藥物濃度200μl組織懸浮液于37℃在95％O2/5％CO2氣氛中，將試管孵育5分鐘。每次試驗(yàn)，將3個(gè)試管與20μl載體一起在0℃的冰浴中孵育。孵育結(jié)束后，立即將所有試管在4000g離心10分鐘。吸出上清液，并加入1ml助溶劑(Triton X-100+50％EtOH，1∶4v/v)溶解其中的顆粒狀物。將試管劇烈渦動(dòng)攪拌，傾入閃爍小瓶并在10ml液體閃爍計(jì)數(shù)雞尾管中(Liquiscint Scintillation Countering Cocktail)計(jì)數(shù)。在37℃和0℃的cpm間的活性攝取是不同的。每種藥物濃度的抑制百分?jǐn)?shù)是三種測(cè)定值的平均值，由對(duì)數(shù)-概率(log-probit)分析得到IC50值。
參考文件1.Hertting. G.和Axelrod，J.，“交感神經(jīng)末梢的氚化去甲腎上腺素的命運(yùn)”自然(Nature)192172-173(1961)。2.Paton，D.M.，“去甲腎上腺素和多巴胺的神經(jīng)元轉(zhuǎn)移”藥理學(xué)(Pharmacol.)2185-92(1980)。3.Iversen，L.L.，“神經(jīng)遞質(zhì)胺類的攝取機(jī)理”生化藥理學(xué)(Biochem.Pharmacol.)231927-1934(1974)。4.Schildkraut，J.J.“情感性精神病的兒茶酚胺假說，其論據(jù)的綜述”Am.J. Psychiat. 122509-522(1965)。5.Horn，A.S.，Coyle和Snyder，S.H.，“大鼠腦突觸體的兒茶酚胺攝取對(duì)多巴胺和去甲腎上腺素神經(jīng)元具有不同作用的藥物的構(gòu)效關(guān)系”Mol. Pharmacol.766-80(1971)。6.Maxwell，R.A.，F(xiàn)erris，R.M.，Burcsu，J.，Woodward，E.C.，Tang D.和Willard，K.，“作為在兔子主動(dòng)脈腎上腺素能神經(jīng)元和大鼠皮層突觸體胺泵的抑制效能決定因素的三環(huán)抗抑郁劑和相關(guān)化合物的苯環(huán)”J. Pharnacol. Exp. Ther.191418-430(1974)。7.Glowinski，J.和Iversen，L.L.，“大鼠腦內(nèi)兒茶酚胺局部研究”J. Neurochem.13655-669(1966)。8.Snyder，S.H和Coyle，J.T.“大鼠腦勻漿攝入[3H]-去甲腎上腺素和[3H]-多巴胺的局部差異”J.Pharmacol. Exp. Ther.16578-86(1969)。9.Synder，S.H.，Green，A.I.和Hendley. E.D.，“進(jìn)入大鼠腦不同區(qū)域切片的[3H]-去甲腎上腺素累積動(dòng)力學(xué)”J. Pharmacol. Exp.Ther.16490-102(1968)。
大鼠整腦突觸體的[3H]-5-羥色胺攝取抑制試驗(yàn)?zāi)康谋驹囼?yàn)用于阻斷5-羥色胺(5HT)攝取的、可用作抗抑郁劑和用于治療人格障礙(如強(qiáng)迫癥)的化合物的生化篩選。介紹Asberg及其同事已提出5-羥色胺能機(jī)能減退的患者組成了一個(gè)抑郁患者生化亞組(1)，同時(shí)，其它人主張5-羥色胺能機(jī)能的改變決定著與情感性精神病有關(guān)的心情改變(2)。盡管對(duì)5HT在抑郁癥病因?qū)W中的作用不甚清楚，但確實(shí)有許多抗抑郁藥物阻斷5HT再攝取機(jī)制。體外受體結(jié)合試驗(yàn)顯示[3H]-丙咪嗪標(biāo)記5HT攝取位置(10)。曲唑酮和齊美利定是對(duì)5HT攝取具有相當(dāng)選擇性作用(4，5)的臨床有效的抗抑郁劑(3)。最近，已證實(shí)氟西汀是具有選擇性和強(qiáng)效性雙重特點(diǎn)的5HT攝取抑制劑。-5HT轉(zhuǎn)移已在CNS組織中特征化(6，7)，并且發(fā)現(xiàn)其是可飽和的、鈉和溫度依賴性的，并被哇巴因、代謝抑制劑、色胺類似物(8)和三環(huán)抗抑郁劑(叔胺＞＞仲胺)(9)所抑制。后者的發(fā)現(xiàn)區(qū)分了5HT攝取與兒茶酚胺攝取的差異。[3H]-HT同樣可用作5-羥色胺神經(jīng)末梢的有效標(biāo)記。
操作A.動(dòng)物雄性CR Wistar大鼠(100-125g)B.試劑1、Krebs-Henseleit碳酸氫鹽緩沖劑，pH7.4(KHBB)每批1升，含有以下鹽。
g/LmMNaCl6.92 118.4KCl 0.35 4.7MgSO4·7H2O 0.29 1.2KH2PO40.16 2.2NHCO32.10 24.9CaCl20.14 1.3用前加入葡萄糖 2mg/ml 11.1異煙酰異丙肼磷酸鹽 0.30mg/ml 0.1用95％O2/5％CO2通氣60分鐘，校準(zhǔn)pH(7.4±0.1)。
2、0.32M蔗糖21.9g蔗糖，加至200ml。
3、5-羥色胺肌酐SO4得自Sigma Chemical Co.，在0.01N HCl中制成0.1mM儲(chǔ)備溶液，該溶液用于稀釋放射標(biāo)記的5HT的特異活性。
4、特異活性為20-30Ci/mmol的5-[1，2-3H(N)]-羥色胺肌酐硫酸鹽(Serotonin)得自New England Nuclear。
試驗(yàn)中所需的3H-5HT最終濃度是50nM，稀釋因子是0.8，因此，制成的KHBB含有62.5nM[3H]-5HT。
KHBB加至100ml。
A)56.1μl，0.1mM 5HT＝56.1nMB)0.64nmole，3H-5Ht＝6.4nM62.5nM*由[3H]-5HT的特異活性計(jì)算加入體積5、對(duì)于大多數(shù)試驗(yàn)，供試化合物的1mM儲(chǔ)備溶液是在合適溶劑中制備，并連續(xù)稀釋使其最終濃度在2×10-8至2×10-5M的試驗(yàn)范圍內(nèi)。每次試驗(yàn)采用7種濃度。所用濃度的高低取決于化合物的效能。C.組織制劑將雄性Wistar大鼠斷頭并快速取出腦。將去除小腦的整腦稱重，并用9倍體積冰冷的0.32M蔗糖，以Potter-Elvejhem勻漿機(jī)勻漿。勻漿時(shí)應(yīng)以中速上下來回4-5次以使突觸體的溶胞減至最少。在0-4℃下，將該勻漿在1000g離心10分鐘。傾出上清液(S1)用于攝取試驗(yàn)。D.試驗(yàn)800μl KHBB+[3H]-5HT20μl載體或適宜的藥物濃度200μl組織懸浮液于37℃在95％O2/5％CO2氣氛中，將試管孵育5分鐘。每次試驗(yàn)，將3個(gè)試管與20μl載體一起在0℃的冰浴中孵育。培養(yǎng)結(jié)束后，立即將所有試管在4000g離心10分鐘。吸出上清液，并加入1ml助溶劑(Triton X-100+50％EtOH，1∶4v/v)溶解其中的顆粒狀物。將試管劇烈渦動(dòng)攪拌，傾入閃爍小瓶并在10ml液體閃爍計(jì)數(shù)雞尾管(Liquiscint Scintillation counting cocktail)中計(jì)數(shù)。在37℃和0℃的cpm間的活性攝取是不同的。每種藥物濃度的抑制百分?jǐn)?shù)是三種測(cè)定值的平均值，由對(duì)數(shù)-概率(log-probit)分析得到IC50值。
參考文件1.Asberg.M.，Thoren，P.，Traskman，L.，Bertiilsson，rger，V.5-羥色胺抑郁癥情感性精神病中的生化亞群，科學(xué)(Science)191478-480(1975)。2.DeMontigy，C.通過抗抑郁治療增強(qiáng)5HT神經(jīng)傳遞，J.Physiol.(巴黎)77455-461(1980)。3.Feighner，J.P.新型抗抑郁劑的臨床功效，J.Clin.Psychopharmacol，1235-265(1981)。4.Ogren，S.O.，Ross，S.B.，Hall，H.，Holm，A.C.和Renyi，A.L.齊美利定的藥理學(xué)5HT選擇性再攝取抑制劑，Acta Psychiat. Scand.290127-151(1981)。5.Clements-Jewry，S.，Robson，P.A.和Chidley，L.J.曲唑酮作用方式的生化研究，Neuropharmacol. 191165-1173(1980)。6.Ross，S.B.5-羥色胺的神經(jīng)元轉(zhuǎn)運(yùn)，Pharmacol 21123-131(1980)。7.Shaskan，E.G.和Snyder，S.H.進(jìn)入大鼠腦切片的5-羥色胺累積動(dòng)力學(xué)與兒茶酚胺攝取的關(guān)系，J.Pharnacol. Exp.Ther.175404-418(1970)。8.Horn，S.A.對(duì)于5-羥色胺和色胺類似物進(jìn)入大鼠下丘腦勻漿的5HT攝取抑制作用的構(gòu)效關(guān)系，J.Neurochem. 21883-888(1973)。9.Horn，A.S.和Trace，R.C.A.M.大鼠腦勻漿中三環(huán)抗抑郁劑對(duì)由5-羥色胺能神經(jīng)元進(jìn)入突觸體的5-羥色胺攝取的抑制作用的構(gòu)效關(guān)系，Brit.J.Pharmacol.51399-403(1974)。10.Langer，S.Z.，Moret，C.，Raisman，R.，Dubocovich，M.L.和Briiiley M.大鼠下丘腦中的高親合性[3H]丙咪嗪結(jié)合與5-羥色胺而非去甲腎上腺素?cái)z取相關(guān)?？茖W(xué)2101133-1135(1980)。
大鼠紋狀體突觸體的3H-多巴胺攝取的抑制目的本試驗(yàn)是用以顯示在多巴胺攝取與去甲腎上腺素?cái)z取之間的藥物作用差異，并且用于鑒別加強(qiáng)多巴胺能活性會(huì)對(duì)其有幫助的那些疾病(如帕金森氏病)的治療劑。介紹高親和力、可飽和的、溫度和鈉依賴性的3H-DA攝取的轉(zhuǎn)運(yùn)被可卡因、苯乙胺類和哇巴因強(qiáng)有力抑制，但是與NE不同的是，它不被三環(huán)抗抑郁劑的強(qiáng)效抑制(3)。抑制DA攝取的抗抑郁劑僅有諾米芬新(4)和安非他酮(5)。DA攝取與上述化合物的效能之間的關(guān)系是未知的。Coyle和Snyder(6)報(bào)道d-或l-苯異丙胺抑制DA攝取沒有立體選擇性，但是，其它研究者卻展示了其構(gòu)象選擇性(偏轉(zhuǎn)式＞反式)(7)。
一些研究者已顯示至少部分由某些化合物造成的3H-胺累積歸因于直接釋放活性(4，8，9)。但是，在這些報(bào)道中有一些偏差。為了把在攝取方面的作用和在釋放方面的作用區(qū)分開，應(yīng)該在獨(dú)立的試驗(yàn)中測(cè)定直接釋放作用。測(cè)定神經(jīng)遞質(zhì)釋放的最可靠的的方法是采用Raitteri等人所述的過熔化(superfusion)技術(shù)(10)。這是理論上研究體外任何物質(zhì)的攝取的方法關(guān)注焦點(diǎn)，但此處是針對(duì)多巴胺攝取而言。
3H-DA攝取同樣可用作多巴胺能神經(jīng)末端的生化標(biāo)記，特別是涉及到損害試驗(yàn)的情況。
操作A.動(dòng)物雄性CR Wistar大鼠(100-125g)B.試劑1、Krebs-Henseleit碳酸氫鹽緩沖劑，pH7.4(KHBB)每批1升，含有以下鹽。
g/L mMNaCl 6.92 118.4KCl 0.35 4.7MgSO4·7H2O0.29 1.2KH2PO40.16 2.2NHCO32.10 24.9CaCl20.14 1.3用前加入葡萄糖 2mg/ml 11.1異煙酰異丙肼磷酸鹽 0.30mg/ml0.1用95％O2/5％CO2通氣60分鐘，校準(zhǔn)pH(7.4±0.1)。
2、0.32M蔗糖21.9g蔗糖，加至200ml。
3、多巴胺HCl，得自Sigma Chemical Co.，在0.01N HCl中制成0.1mM儲(chǔ)備溶液，該溶液用于稀釋放射標(biāo)記的5HT的特異活性。
4、3，4-[8-3H(N)]-二羥基苯乙胺(多巴胺)，特異活性為4-34Ci/mmol)，得自New England Nuclear。
試驗(yàn)中所需的3H-DA最終濃度是50nM，稀釋因子是0.9，因此，制成的KHBB含有55.5nM[3H]-5DA。
KHBB加至100ml。
A)50μl，0.1mM DA＝50nMB)0.55nmoles，3HDA＝ 55nM55.5nM*由3H-5DA的特異活性計(jì)算加入體積5、對(duì)于大多數(shù)試驗(yàn)，供試化合物的1mM儲(chǔ)備溶液是在合適溶劑中制備，并連續(xù)稀釋使其最終濃度在2×10-8至2×10-5M的試驗(yàn)范圍內(nèi)。每次試驗(yàn)采用7種濃度。所用濃度的高低取決于化合物的效能。C.組織制劑將雄性Wistar大鼠斷頭并快速取出腦。將紋狀體立即除去，稱重，并用9倍體積冰冷的0.32M蔗糖，以Potter-Elvejhem勻漿機(jī)勻漿。勻漿時(shí)應(yīng)以中速上下來回4-5次以使突觸體的溶胞減至最少。在0-4℃下，將勻漿在1000g離心10分鐘。傾出上清液(S1)并用于攝取試驗(yàn)。D.試驗(yàn)測(cè)定900μl KHBB+[3H]-5DA20μl載體或適宜的藥物濃度100μl組織懸浮液于37℃在95％O2/5％CO2氣氛中，將試管孵育5分鐘。每次試驗(yàn)，將3個(gè)試管與20μl載體一起在0℃的冰浴中孵育。孵育結(jié)束后，立即將所有試管以4000g的速度離心10分鐘。吸出上清液，并加入1ml助溶劑(Triton X-100+50％EtOH，1∶4v/v)溶解其中的顆粒狀物。將試管劇烈渦動(dòng)攪拌，傾入閃爍小瓶并在10ml液體閃爍計(jì)數(shù)雞尾管中計(jì)數(shù)。在37℃和0℃的cpm間的活性攝取是不同的。每種藥物濃度的抑制百分?jǐn)?shù)是三種測(cè)定值的平均值，由對(duì)數(shù)-概率分析得到IC50值。
參考文件1.Snyder，S.H.和Coyle，J.T.，“攝入大鼠腦勻漿[3H]-多巴胺的局部差異”J.Pharmacol. Exp. Ther.16578-86(1969)。2.Holz，R.W.和Coyle，J.T.，“各種鹽、溫度以及生物堿的無定形藜蘆鹼和箭毒蛙堿對(duì)大鼠腦突觸體攝入[3H]-多巴胺的影響”Mol.Pharmacol.10746-758(1974)。3.Holz，R.W.，Coyle，J.T.和Snyder，S.H.“大鼠腦突觸體的兒茶酚胺攝取對(duì)多巴胺和去甲腎上腺素神經(jīng)元具有不同作用的藥物的構(gòu)效關(guān)系”Mol. Pharmacol.766-80(1970)。4.Hunt，R.，Raynaud，J.P.，Leven，M.和Schacht，U.，“用突觸體和區(qū)域刺激的腦切片區(qū)分多巴胺攝取抑制劑和釋放劑”Biochem.Pharmacol.282011-2016(1979)。5.Cooper，B.R.，Hester，T.J.和Maxwell，R.A.“抗抑郁劑安非他酮(Wellbutrin)的行為和生化作用體內(nèi)多巴胺攝取選擇性阻斷的證據(jù)”J.Pharmacol. Exp. Ther.2151127-134(1980)。6.Coyle，J.T.和Snyder，S.H.，“大鼠腦勻漿中突觸體的兒茶酚胺攝取不同部位的立體專一性”J.Pharmacol. Exp. Ther. 170221-231(1969)。7.Tuomisto，L.，Tuomisto，J.和Smissman，E.E.，“紋狀體和下丘腦突觸體的多巴胺攝取抑制作用的構(gòu)象選擇性”，Eur.J.Pharmacol.25351-361(1974)。8.Heikkila，R.E.，Orlansky，H.和Cohen，G.，“大鼠腦組織切片中的[3H]-多巴胺攝取抑制和釋放間區(qū)別的研究”Biochem.Pharmacol.24847-852(1975)。9.Baumann，P.A.和Maitre，L.，“多巴胺攝取的藥物抑制是體外試驗(yàn)的錯(cuò)誤判斷嗎！”自然264789-790(1976)。10.Raiteri，M.，Angelini，F(xiàn).和Levi，G.，“研究神經(jīng)遞質(zhì)從突觸體釋放的簡(jiǎn)單設(shè)備”Eur.J. Pharmacol.25411-414(1974)。
表1化合物 整腦突觸體在3.16μm的抑制作用％NE 5HTDA2-(3-(4-[3-(4-氯苯基)- 28.37 29.01 57.361，1-二氧-3H-苯并[d]異噻唑-2-基]哌啶-1-基)丙基)異吲哚-1，3-二酮馬來酸鹽2-(4-[3-(4-氯苯基)-1，1-二 8.71 3.68 18.71氧-3H-苯并[d]異噻唑-2-基]哌啶-1-基)乙醇(ethylene)馬來酸鹽1-[4-(3-(4-[3-(4-氯苯基)- 55.23 48.78 67.941，1-二氧-3H-苯并[d]異噻唑-2-基]-1-哌啶-1-基)丙氧基-3-甲氧基苯基]乙酮(ethylene)馬來酸鹽3-(4-氟苯基)-2-(4-哌啶 25.02 37.92 30.34基)-2，3-二氫苯并[d]異噻唑-1，1-二氧化物鹽酸鹽當(dāng)將本發(fā)明化合物以有效的口服、腸胃外或靜脈內(nèi)劑量對(duì)需要這類治療的受治療者給藥時(shí)，可以實(shí)現(xiàn)其抗抑郁活性，所述劑量為0.1至50mg/kg體重每天；在該范圍內(nèi)優(yōu)選的有效劑量是0.1至5mg/kg體重每天；特別優(yōu)選的有效劑量是1mg/kg體重每天；但是，我們應(yīng)該理解，對(duì)于任何一個(gè)特定的受治療者，具體劑量應(yīng)根據(jù)個(gè)體需要和將本發(fā)明化合物給藥或監(jiān)督給藥的人的專業(yè)判斷來進(jìn)行調(diào)整。還應(yīng)進(jìn)一步理解上述設(shè)定的劑量?jī)H僅是舉例，而沒有在任何程度上限制本發(fā)明的范圍或?qū)嵺`。
當(dāng)將本發(fā)明化合物以有效的口服、腸胃外或靜脈內(nèi)劑量對(duì)需要這類治療的受治療者給藥時(shí)，可以實(shí)現(xiàn)其抗帕金森氏病活性，所述劑量為0.1至50mg/kg體重每天；在該范圍內(nèi)優(yōu)選的有效劑量是0.1至5mg/kg體重每天；特別優(yōu)選的有效劑量是1mg/kg體重每天；但是，我們應(yīng)該理解，對(duì)于任何一個(gè)特定的受治療者，具體劑量應(yīng)根據(jù)個(gè)體需要和將本發(fā)明化合物給藥或監(jiān)督給藥的人的專業(yè)判斷來進(jìn)行調(diào)整。還應(yīng)進(jìn)一步理解上述設(shè)定的劑量?jī)H僅是舉例，而沒有在任何程度上限制本發(fā)明的范圍或?qū)嵺`。
有效劑量的本發(fā)明化合物可以通過多種方法對(duì)受治療者給藥，例如，以膠囊或片劑口服，以無菌溶液或懸浮液的形式胃腸外給藥，和在某些情況下以無菌溶液的形式靜脈內(nèi)給藥。為了穩(wěn)定性、結(jié)晶方便、提高溶解性等目的，可以將本發(fā)明化合物(盡管其本身就是有效的)以其可藥用酸溶液的鹽的形式配制和給藥。
優(yōu)選的可藥用酸加成鹽包括由無機(jī)酸和有機(jī)酸衍生的鹽，所述無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、高氯酸等，而所述有機(jī)酸包括酒石酸、檸檬酸、乙酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸等。
本發(fā)明化合物可以通過口服給藥，例如在惰性稀釋劑或在可食載體存在下；該化合物還可以包在明膠膠囊中或壓成片劑。在口服治療給藥的情況下，該化合物可以與賦形劑結(jié)合并以片劑、錠劑、膠囊、酏劑、懸浮劑、糖漿、糯米紙囊劑、口香糖的形式使用。上述制劑應(yīng)含有至少4％的本發(fā)明化合物作為活性成分，但可以根據(jù)其特定的形式進(jìn)行改變，并且通?？稍诿繂挝?％至約70％的重量間變化。存在于上述組合物中的化合物量要以獲得合適的劑量為目的，所制備的本發(fā)明的優(yōu)選組合物和制劑要使得口服劑型中含有5.0-300毫克的本發(fā)明化合物。
片劑、丸劑、膠囊、錠劑等同時(shí)還可以含有以下輔助劑粘合劑(如微晶纖維素、黃芪膠或明膠)，賦形劑(如淀粉或乳糖)，崩解劑(如藻酸、Primogel、玉米淀粉等)，潤滑劑(如硬脂酸鎂或Sterotex)，滑動(dòng)劑(glidant)(如二氧化硅膠體)，同時(shí)也可以加入甜味劑(如蔗糖或糖精)或調(diào)味劑(如歐薄荷、水楊酸甲酯或橙味香精)。在劑型是膠囊的情況下，除上述類型的物料外，還可以含有液體載體，如脂肪油。其它劑量單位形式可以含有改進(jìn)其劑型物理性式(如包衣)的各種其它物料，于是，片劑或丸劑可以用糖、蟲膠或其它腸溶包衣劑包覆，糖漿中除本發(fā)明化合物外還可以含有作為甜味劑的蔗糖和一些防腐劑、染劑、著色劑和調(diào)味香料。用于制備上述各種組合物的原料應(yīng)該是藥物純的，并且在所采用的量上是無毒的。
在胃腸外治療給藥的情況下，本發(fā)明化合物可被摻入溶液或懸浮液。上述制劑應(yīng)含有至少0.1％本發(fā)明化合物，但可以在0.1重量％和50重量％間變化。存在于上述組合物中的化合物量要以獲得合適的劑量為目的，所制備的本發(fā)明的優(yōu)選組合物和制劑要使得胃腸外劑型中含有5.0-100毫克的本發(fā)明化合物。
溶液或懸浮液還可以同時(shí)包括以下輔助劑無菌稀釋劑(如注射用水、鹽水溶液、不揮發(fā)油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶劑)，抗菌劑(如芐醇或羥基苯甲酸甲酯)，抗氧劑(如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉)，螯合劑(如乙二胺四乙酸)，緩沖劑(如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽)以及用于調(diào)節(jié)滲透壓的試劑(如氯化鈉或葡萄糖)。胃腸外制劑可裝入安瓿、一次性注射器或由玻璃或塑料制成的多倍劑量小瓶。
以下實(shí)施例用以說明本發(fā)明。表2中列出了本發(fā)明的典型化合物。表2后描述的是本發(fā)明化合物具有代表性的制備方法。
表2
實(shí)施例1N-(1-芐基哌啶-4-基)苯磺酰胺將1.36g(53mmol)苯磺酰氯加入10.0g(52.6mmol)4-氨基-1-芐基哌啶在150ml二氯甲烷中的溶液。在室溫下，將溶液攪拌1小時(shí)，用500ml二氯甲烷稀釋并依次用5％氫氧化鈉水溶液、水和鹽水洗滌。分離有機(jī)相，將其干燥(硫酸鎂)和在真空條件下濃縮，得到16.6g油狀產(chǎn)物。該化合物無需進(jìn)一步純化即可以直接使用。
實(shí)施例22-(1-芐基哌啶-4-基)-3-(4-氯苯基)-2，3-二氫苯并[d]異噻唑-1，1-二氧化物在0℃下，通過加料漏斗將46.4ml(116.1mmol)正丁基鋰緩慢加入19.16g(58.1mmol)N-(1-芐基哌啶-4-基)苯磺酰胺于300ml二甲氧基乙烷的溶液中。使用頂部攪拌器在0℃下攪拌混合物45分鐘，接著一次加入9.61g(63.9mmol)對(duì)氯苯甲醛。將混合物加熱至室溫，用1升乙酸乙酯稀釋，并依次用2×500ml水、500ml鹽水洗滌。將有機(jī)相分離出來，干燥(硫酸鎂)和在真空條件下濃縮。然后，將殘余物在300g硅膠上進(jìn)行快速色譜分離(用乙酸乙酯∶庚烷＝2∶1洗脫)，得到17.3g橙色糊狀產(chǎn)物。
室溫下，將上述殘余物溶于40ml濃硫酸并攪拌2小時(shí)。再將混合物倒入冰中，收集生成的固體沉淀。將沉淀在200ml 5％氫氧化鈉水溶液和250ml乙酸乙酯間分配。依次用水(2×200ml)、200ml鹽水洗滌有機(jī)相。然后，將有機(jī)相分離出來，干燥(硫酸鎂)和在真空條件下濃縮。將殘余物在200g硅膠上進(jìn)行快速色譜分離(用乙酸乙酯∶庚烷＝1∶1洗脫)，得到7.42g(28％)白色固體，m.p.174-175℃。
實(shí)施例33-(4-氯苯基)-2-(4-哌啶基)-2，3-二氫苯并[d]異噻唑-1，1-二氧化物鹽酸鹽半水合物0℃下，在氮?dú)夥罩校瑢⒙燃姿崧纫阴?1.9ml，17.6mmol)加入到2-(1-芐基哌啶-4-基)-3-(4-氯苯基)-2，3-二氫苯并[d]異噻唑-1，1-二氧化物(7.25g，16mmol)[實(shí)施例6(a)]于50ml二氯乙烷的溶液中。攪拌反應(yīng)物5分鐘后，在30分鐘內(nèi)使其升至室溫，并在30℃下進(jìn)行真空濃縮，而后，在硅膠上進(jìn)行快速色譜分離，并用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脫。將所得中間體在甲醇中加熱10分鐘，冷卻和過濾，得到5.35g(收率84％)固體。將其與4.1g按類似方式制得的產(chǎn)物合并后，用二氯甲烷重結(jié)晶，得到9.0g(收率77.5％)鹽酸鹽形式的產(chǎn)物，m.p.＞285℃。分析C18H19ClN2O2S·HCl·0.5H2O 計(jì)算值52.95％C 5.18％H 6.86％N實(shí)測(cè)值53.26％C 5.20％H 6.82％N實(shí)施例42-{4-[3-(4-氯苯基)-1，1-二氧-3H-苯并[d]異噻唑-2-基]哌啶-1-基}乙醇馬來酸鹽依次將930mg(7.5mmol)2-溴乙醇、2.7g(20.0mmol)碳酸鉀加入到2.0g(5.01mmol)3-(4-氯苯基)-2-(4-哌啶基)-2，3-二氫苯并[d]異噻唑-1，1-二氧化物鹽酸鹽半水合物[實(shí)施例1(a)]于20ml二甲基甲酰胺的溶液中。在回流狀況下加熱混合物12小時(shí)，再冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋和用水洗滌。將有機(jī)相分離出來，干燥(硫酸鎂)和在真空條件下濃縮。將殘余物在硅膠上進(jìn)行快速色譜分離(用氯仿∶甲醇＝1∶6洗脫)，得到823mg固體狀氨基醇。
向上述游離胺的20ml二氯甲烷溶液中加入235mg(2.03mmol)馬來酸。將溶液在真空條件下濃縮并從乙酸乙酯中結(jié)晶，得到980mg(37％)固體狀馬來酸鹽，m.p.182-184℃。分析C20H23ClN2O3S·C4H4O4計(jì)算值55.12％C 5.20％H 5.36％N實(shí)測(cè)值54.97％C 4.94％H 5.24％N實(shí)施例52-(3-{4-[3-(4-氯苯基)-1，1-二氧-3H-苯并[d]異噻唑-2-基]哌啶-1-基}丙基)-異吲哚-1，3-二酮馬來酸鹽依次將1.70g(6.34mmol)N-(3-溴丙基)鄰苯二甲酰亞胺、2.38g(17.28mmol)碳酸鉀加入到2.30g(5.76mmol)3-(4-氯苯基)-2-(4-哌啶基)-2，3-二氫苯并[d]異噻唑-1，1-二氧化物鹽酸鹽半水合物于10ml二甲基甲酰胺的溶液中。將溶液加熱至100℃并攪拌過夜；然后冷卻至室溫，用200ml乙酸乙酯稀釋和用水洗滌。將有機(jī)相分離出來，干燥(硫酸鎂)和在真空條件下濃縮。將殘余物在硅膠上進(jìn)行快速色譜分離(用乙酸乙酯洗脫)，得到1.93g油狀固體。然后，再將殘余物溶于10ml乙酸乙酯，并加入0.5ml濃鹽酸。將混合物在真空條件下濃縮后，溶于最少量的二氯甲烷中。用乙醚沉淀出鹽酸鹽，得到2.34g(69％)固體狀產(chǎn)物。
依次用200ml 5％氫氧化鈉水溶液、200ml水和200ml鹽水洗滌1.77g(3.0mmol)上述鹽酸鹽于200ml乙酸乙酯中的溶液。將有機(jī)相分離出來，干燥(硫酸鎂)和在真空條件下濃縮。向殘余物在20ml乙酸乙酯的溶液中加入371mg(3.2mmol)馬來酸。加熱混合物并在真空條件下濃縮。從二氯甲烷∶環(huán)己烷(1∶10)中將殘余物重結(jié)晶，得到1.95g(97％)固體狀馬來酸鹽，m.p.191-192℃。分析C33H32ClN3O8S 計(jì)算值59.50％C 4.84％H 6.15％N實(shí)測(cè)值59.22％C 4.57％H 6.15％N實(shí)施例62-(2-{4-[3-(4-氯苯基)-1，1-二氧-3H-苯并[d]異噻唑-2-基]哌啶-1-基}異吲哚-1，3-二酮馬來酸鹽依次將N-(2-溴乙基)鄰苯二甲酰亞胺(1.5g，6.0mmol)，碳酸鉀(2.1g，15mmol)加入到2.00g(5.0mmol)3-(4-氯苯基)-2-(4-哌啶基)-2，3-二氫苯并[d]異噻唑-1，1-二氧化物鹽酸鹽[實(shí)施例6(b)]于20ml二甲基甲酰胺的溶液中。攪拌溶液并在100℃下加熱2小時(shí)；再冷卻至室溫，用200ml乙酸乙酯稀釋并用水和鹽水洗滌。將有機(jī)相分離出來，干燥(硫酸鎂)并在真空條件下濃縮。將殘余物在硅膠上進(jìn)行快速色譜分離(用1∶1的乙酸乙酯∶庚烷洗脫)，得到1.05g油狀物。然后，再將其溶于20ml乙酸乙酯，并加入1當(dāng)量馬來酸。將混合物在真空條件下濃縮，并用乙酸乙酯重結(jié)晶二次，得到0.48g(收率15％)固體狀馬來酸鹽，m.p.189-191℃。分析C28H26ClN3O4S·C4H4O7計(jì)算值58.94％C 4.64％H 6.44％N實(shí)測(cè)值58.85％C 4.65％H 6.31％N實(shí)施例71-[4-(3-{4-[3-(4-氯苯基)-1，1-二氧-3H-苯并[d]異噻唑-2-基]-1-哌啶-1-基}丙氧基)-3-甲氧基苯基]乙酮馬來酸鹽依次將1.24g(5.1mmol)4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基苯乙酮、2.0g(15mmol)碳酸鉀加入到2.0g(5.0mmol)3-(4-氯苯基)-2-哌啶基-4-基-2，3-二氫-苯并[d]異噻唑-1，1-二氧化物鹽酸鹽[實(shí)施例1(a)]于15ml二甲基甲酰胺的溶液中。在回流狀況下加熱混合物15小時(shí)，然后冷卻至室溫并用100ml乙酸乙酯稀釋。將有機(jī)相依次用水、鹽水洗滌；將有機(jī)相分離出來，干燥(硫酸鎂)和在真空條件下濃縮。然后，將殘余物在硅膠上進(jìn)行快速色譜分離(用乙酸乙酯洗脫)，得到2.10g糊狀產(chǎn)物。
向上述游離胺于20ml乙酸乙酯的溶液中加入425mg(3.89mmol)馬來酸。將溶液在溫和加熱的條件下攪拌10分鐘后，冷卻至0℃并沉淀出馬來酸鹽，得到2.34g固體。將上述固體用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到1.62g(47％)固體狀產(chǎn)物，m.p.141-145℃。分析C30H33ClN2O5S·C4H4O4計(jì)算值59.60％C 5.44％H 4.09％N實(shí)測(cè)值59.53％C 5.45％H 3.99％N實(shí)施例82-(1-芐基哌啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-2，3-二氫苯并[d]-異噻唑-1，1-二氧化物在氮?dú)夥罩校瑢碜陨鲜鰧?shí)施例1的N-(1-芐基哌啶-4-基)苯磺酰胺(18.7g，56.5mmol)和210ml二甲氧基乙烷的溶液在0℃下冷卻；而后，在溫度保持低于15℃的條件下，耗時(shí)25分鐘緩慢加入2.3當(dāng)量的正丁基鋰(52ml，2.5N/己烷，130mmol)。機(jī)械攪拌該混合物35分鐘，然后在5℃下，加入在50ml二甲氧基乙烷中的4-氟苯甲醛(7.4g，59mmol)，并攪拌反應(yīng)物2小時(shí)。加入乙醚(400ml)后，將反應(yīng)物用水和鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)和在真空條件下濃縮。然后，將殘余物在硅膠上進(jìn)行色譜分離，用氯仿至氯仿/5％甲醇洗脫，得到11.85g(收率46％)泡沫狀中間體。
在35ml濃硫酸中攪拌上述大部分中間體(10.85g)2小時(shí)直至溶解，然后傾在冰上，并將生成的固體濾出。將所述固體在乙酸乙酯和5％氫氧化鈉間分配直至pH為10，并將有機(jī)層干燥(硫酸鎂)和在真空條件下濃縮，再將其在硅膠上純化并用氯仿1％甲醇洗脫，隨后從乙醚中重結(jié)晶，得到4.9g(收率24％)固體狀產(chǎn)物，m.p.118-119℃。分析C25H25FN2O2S 計(jì)算值68.78％C 5.77％H 6.42％N實(shí)測(cè)值68.75％C 5.67％H 6.37％N實(shí)施例93-(4-氟苯基)-2-(4-哌啶基)-2，3-二氫苯并[d]異噻唑-1，1-二氧化物鹽酸鹽5℃下，在氮?dú)夥罩校瑢⒙燃姿崧纫阴?2.3ml，21.4mmol)加入到2-(1-芐基哌啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-2，3-二氫苯并[d]異噻唑-1，1-二氧化物(8.5g，19.4mol)[實(shí)施例8]于80ml二氯乙烷的溶液中。攪拌反應(yīng)物1小時(shí)使其溫度升至室溫，然后在30-35℃下進(jìn)行真空濃縮成油狀物，將所得到的油狀物在硅膠上進(jìn)行快速色譜分離(用氯仿至氯仿/2％甲醇洗脫)。將所得中間體在甲醇中加熱1小時(shí)，蒸發(fā)和用乙酸乙酯制漿，得到5.4g(收率72％)固體。將其從甲醇中重結(jié)晶，得到3.4g(收率45.5％)鹽酸鹽形式的產(chǎn)物，m.p.271-272℃。分析C18H19FN2O2S·HCl 計(jì)算值56.47％C 5.27％H 7.32％N實(shí)測(cè)值56.28％C 5.13％H 7.16％N
權(quán)利要求
1.以下通式所示化合物及其可藥用酸加成鹽和所存在的旋光異構(gòu)體
其中X和Y獨(dú)立地是鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、芳基低級(jí)烷氧基、?；?、羥基、硝基、氨基、三氟甲基和氫；n，p和q獨(dú)立地是整數(shù)1或2；R為氫、低級(jí)烷基、芳基低級(jí)烷基、?；?、-(CH2)m-OR1、-(CH2)mNHR1、
或
其中R1是氫、低級(jí)烷基、芳基低級(jí)烷基、?；虻图?jí)烷氧羰基；Z是氫、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或?；籱是整數(shù)2至4，s是整數(shù)1或2。
2.如權(quán)利要求1所定義的化合物，其中R是芳基低級(jí)烷基、?；?(CH2)m-OR1或-(CH2)mNHR1。
3.如權(quán)利要求1所定義的化合物，其中R是
或
4.如權(quán)利要求1所定義的化合物，所述化合物是2-(3-[4-[3-(4-氯苯基)-1，1-二氧-3H-苯并[d]異噻唑-2-基]哌啶-1-基]丙基)異吲哚-1，3-二酮或其可藥用鹽。
5.如權(quán)利要求4所定義的化合物，其中所述鹽是馬來酸鹽。
6.如權(quán)利要求1所定義的化合物，所述化合物是2-[4-[3-(4-氯苯基)-1，1-二氧-3H-苯并[d]異噻唑-2-基]哌啶-1-基)-乙醇或其可藥用鹽。
7.如權(quán)利要求6所定義的化合物，其中所述鹽是馬來酸鹽。
8.如權(quán)利要求1所定義的化合物，所述化合物是1-{4-[3-(4-氯苯基)-1，1-二氧-3H-苯并[d]異噻唑-2-基)-1-哌啶-1-基}-丙氧基-3-甲氧基苯基]-乙酮或其可藥用鹽。
9.如權(quán)利要求8所定義的化合物，其中所述鹽是馬來酸鹽。
10.如權(quán)利要求1所定義的化合物，所述化合物是2-(1-芐基哌啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-2，3-二氫苯并[d]異噻唑-1，1-二氧化物或其可藥用鹽。
11.如權(quán)利要求1所定義的化合物，所述化合物是3-(4-氟苯基)-2-(4-哌啶基)-2，3-二氫苯并[d]異噻唑-1，1-二氧化物或其可藥用鹽。
12.如權(quán)利要求11所定義的化合物，其中所述鹽是鹽酸鹽。
13.如權(quán)利要求1所定義的化合物，所述化合物是3-(4-氯苯基)-2-(4-哌啶基)-2，3-二氫苯并[d]異噻唑-1，1-二氧化物或其可藥用鹽。
14.如權(quán)利要求13所定義的化合物，其中所述鹽是鹽酸鹽半水合物。
15.如權(quán)利要求1所定義的化合物，所述化合物是2-(2-{4-[3-(4-氯苯基)-1，1-二氧-3H-苯并[d]異噻唑-2-基]哌啶-1-基}乙基)異吲哚-1，3-二酮或其可藥用鹽。
16.如權(quán)利要求15所定義的化合物，其中所述鹽是馬來酸鹽。
17.一種抗抑郁組合物，所述組合物含有抗抑郁有效量的下式所示化合物、其可藥用酸加成鹽或所存在的旋光異構(gòu)體
其中X和Y獨(dú)立是鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、芳基低級(jí)烷氧基、?；⒘u基、硝基、氨基、三氟甲基或氫；n，p和q獨(dú)立地是整數(shù)1或2；R為氫、低級(jí)烷基、芳基低級(jí)烷基、?；?(CH2)m-OR1、-(CH2)mNHR1、
或
其中R1是氫、低級(jí)烷基、芳基低級(jí)烷基、?；虻图?jí)烷氧羰基；Z是氫、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或?；?；m是整數(shù)2至4；s是整數(shù)1或2。
18.如權(quán)利要求17所定義的組合物，其中R是氫、低級(jí)烷基和芳基低級(jí)烷基。
19.如權(quán)利要求17所定義的組合物，其中R是氫、低級(jí)烷基、
或
20.如權(quán)利要求17定義的組合物，其中所述化合物是2-(3-[4-[3-(4-氯苯基)-1，1-二氧-3H-苯并[d]異噻唑-2-基]哌啶-1-基]丙基)-異吲哚-1，3-二酮或其可藥用鹽。
21.如權(quán)利要求17所定義的組合物，其中所述化合物是馬來酸鹽。
22.如權(quán)利要求17所定義的組合物，其中所述化合物是2-{4-[3-(4-氯苯基)-1，1-二氧-3H-苯并[d]異噻唑-2-基)哌啶-1-基)-乙醇或其可藥用鹽。
23.如權(quán)利要求17所定義的組合物，其中所述鹽是馬來酸鹽。
24.如權(quán)利要求17所定義的組合物，其中所述化合物是1-{4-[3-(4-氯苯基)-1，1-二氧-3H-苯并[d]異噻唑-2-基)-1-哌啶-1-基}-丙氧基-3-甲氧基苯基]-乙酮或其可藥用鹽。
25.如權(quán)利要求17所定義的組合物，其中所述鹽是馬來酸鹽。
26.如權(quán)利要求17所定義的組合物，其中所述化合物是2-(1-芐基哌啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-2，3-二氫苯并[d]異噻唑-1，1-二氧化物或其可藥用鹽。
27.如權(quán)利要求17所定義的組合物，其中所述化合物是3-(4-氟苯基)-2-(4-哌啶基)-2，3-二氫苯并[d]異噻唑-1，1-二氧化物或其可藥用鹽。
28.如權(quán)利要求17所定義的組合物，其中所述鹽是馬來酸鹽。
29.如權(quán)利要求17所定義的組合物，其中所述化合物是3-(4-氯苯基)-2-(4-哌啶基)-2，3-二氫苯并[d]異噻唑-1，1-二氧化物或其可藥用鹽。
30.如權(quán)利要求17所定義的組合物，其中所述鹽是鹽酸鹽半水合物。
31.如權(quán)利要求17所定義的組合物，其中所述化合物是2-(2-{4-[3-(4-氯苯基)-1，1-二氧-3H-苯并[d]異噻唑-2-基]哌啶-1-基}乙基)異吲哚-1，3-二酮或其可藥用鹽。
32.如權(quán)利要求17所定義的組合物，其中所述鹽是馬來酸鹽。
33.一種減輕需要治療的患者的抑郁癥的方法，所述方法包括將抗抑郁有效量的下式所示化合物，和其可藥用酸加成鹽和其所存在的旋光異構(gòu)體對(duì)患者給藥
其中X和Y獨(dú)立是鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、芳基低級(jí)烷氧基、?；?、羥基、硝基、氨基、三氟甲基或氫；n，p和q獨(dú)立地是整數(shù)1或2；R為氫、低級(jí)烷基、芳基低級(jí)烷基、酰基、-(CH2)m-OR1、-(CH2)mNHR1、
或
其中R1是氫、低級(jí)烷基、芳基低級(jí)烷基、酰基或低級(jí)烷氧羰基；Z是氫、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或酰基；m是整數(shù)2至4；s是整數(shù)1或2。
34.如權(quán)利要求33定義的方法，其中R是芳基低級(jí)烷基、?；?、-(CH2)m-OR1或-(CH2)mNHR1。
35.如權(quán)利要求33所定義的方法，其中R是
或
36.如權(quán)利要求33所定義的方法，其中所述化合物是2-(3-[4-[3-(4-氯苯基)-1，1-二氧-3H-苯并[d]異噻唑-2-基]哌啶-1-基]丙基)-異吲哚-1，3-二酮或其可藥用鹽。
37.如權(quán)利要求33所定義的方法，其中所述鹽是馬來酸鹽。
38.如權(quán)利要求33所定義的方法，其中所述化合物是2-{4-[3-(4-氯苯基)-1，1-二氧-3H-苯并[d]異噻唑-2-基)哌啶-1-基)-乙醇或其可藥用鹽。
39.如權(quán)利要求33所定義的方法，其中所述鹽是馬來酸鹽。
40.如權(quán)利要求33所定義的方法，其中所述化合物是1-{4-[3-(4-氯苯基)-1，1-二氧-3H-苯并[d]異噻唑-2-基)-1-哌啶-1-基}-丙氧基-3-甲氧基苯基]-乙酮或其可藥用鹽。
41.如權(quán)利要求33所定義的方法，其中所述鹽是馬來酸鹽。
42.如權(quán)利要求33所定義的方法，其中所述化合物是2-(1-芐基哌啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-2，3-二氫苯并[d]異噻唑-1，1-二氧化物或其可藥用鹽。
43.如權(quán)利要求33所定義的方法，其中所述化合物是3-(4-氟苯基)-2-(4-哌啶基)-2，3-二氫苯并[d]異噻唑-1，1-二氧化物或其可藥用鹽。
44.如權(quán)利要求33所定義的方法，其中所述鹽是鹽酸鹽。
45.如權(quán)利要求33所定義的方法，其中所述化合物是3-(4-氯苯基)-2-(4-哌啶基)-2，3-二氫苯并[d]異噻唑-1，1-二氧化物或其可藥用鹽。
46.如權(quán)利要求33所定義的方法，其中所述鹽是鹽酸鹽半水合物。
47.如權(quán)利要求33所定義的方法，其中所述化合物是2-(2-{4-[3-(4-氯苯基)-1，1-二氧-3H-苯并[d]異噻唑-2-基]哌啶-1-基}乙基)異吲哚-1，3-二酮或其可藥用鹽。
48.如權(quán)利要求33所定義的方法，其中所述鹽是馬來酸鹽。
49.一種抗帕金森氏病組合物，所述組合物含有抗抑郁有效量的下式所示化合物和其可藥用酸加成鹽和其所存在的旋光異構(gòu)體
其中X和Y獨(dú)立是鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、芳基低級(jí)烷氧基、?；?、羥基、硝基、氨基、三氟甲基或氫；n，p和q獨(dú)立地是整數(shù)1或2；R為氫、低級(jí)烷基、芳基低級(jí)烷基、?；?(CH2)m-OR1、-(CH2)mNHR1、
或
其中R1是氫、低級(jí)烷基、芳基低級(jí)烷基、?；虻图?jí)烷氧羰基；Z是氫、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或?；?；m是整數(shù)2至4；s是整數(shù)1或2。
50.一種治療需要治療的患者的帕金森氏病的方法，所述方法包括將抗帕金森氏病有效量的權(quán)利要求49化合物對(duì)患者給藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及式Ⅰ的3－芳基－2－(1－取代的－4－哌啶基)－1,1－二氧－3H－苯并[d]異噻唑和有關(guān)化合物,及其可藥用酸加成鹽和所存在的其旋光異構(gòu)體,其中X和Y獨(dú)立地是鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、芳基低級(jí)烷氧基、?；?、羥基、硝基、氨基、三氟甲基和氫;n,p和q獨(dú)立地是整數(shù)1或2;R為氫、低級(jí)烷基、芳基低級(jí)烷基、酰基、－(CH
文檔編號(hào)C07D417/14GK1241189SQ97180919
公開日2000年1月12日 申請(qǐng)日期1997年11月13日 優(yōu)先權(quán)日1997年11月13日
發(fā)明者G·H·美里曼, B·S·勞克曼 申請(qǐng)人:赫徹斯特馬里恩魯斯公司