專利名稱：新型雜環(huán)酰胺化合物及其醫(yī)藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型雜環(huán)酰胺化合物及其藥理學(xué)上可接受的鹽、其藥物組合物、及其醫(yī)藥用途。特別是藥理學(xué)上、診斷上、以及疾病的預(yù)防和治療上有用的吡啶酮和嘧啶酮乙酰胺衍生物及其藥理上可接受的鹽。而且，本發(fā)明也涉及合成上述雜環(huán)酰胺化合物所需要的中間體。
背景技術(shù)：
血管緊張素II有使血管強(qiáng)烈收縮而引起血壓上升或刺激腎上腺皮質(zhì)分泌有鈉截留作用的醛甾酮等生理活性，因而被認(rèn)為是高血壓、心肥大、心肌梗塞、動脈硬化、糖尿病性和非糖尿性腎病、PTCA(經(jīng)皮經(jīng)管冠狀動脈形成術(shù))后血管再狹窄等疾病的病因物質(zhì)或風(fēng)險因子。
這種血管緊張素II已知是生物體內(nèi)存在的10個氨基酸組成的肽的血管緊張素I切斷氨基酸2殘基而生成的，而且該切斷與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)有關(guān)，因而開發(fā)了許多ACE抑制劑來作為上述疾病的預(yù)防·治療劑。
不過，近年來，絲氨酸蛋白酶亞料之一、包括人體心臟胃促胰酶、人體乳腺胃促胰酶和人體皮膚胃促胰酶在內(nèi)的胃促胰酶群的作用，已經(jīng)引起人們注意。
胃促胰酶在上述血管緊張素I向血管緊張素II轉(zhuǎn)變的過程中參與與ACE無關(guān)的血管緊張素II的生成過程，這一點已經(jīng)有人加以澄清(Okunishi等，Jpn.J.Pharmacol.1993，62，p207等)，此外，也知道了它以細(xì)胞外基體、細(xì)胞質(zhì)(cytokine)、P物質(zhì)、VIP(血管活性腸多肽)、脫輔基蛋白B等多種生理活性物質(zhì)作為基質(zhì)，進(jìn)而，還查明了它與膠原酶等其它蛋白酶的活化有關(guān)(Miyazaki，醫(yī)學(xué)進(jìn)展，1995，172，p529)。
因此，胃促胰酶的抑制劑可望通過抑制ACE非依賴性的血管緊張素II的生成而作為血管緊張素II作用的抑制劑，此外，也可望作為胃促胰酶所引起的各種疾病的預(yù)防·治療劑，而且也已經(jīng)有人基于這些考慮而提出了關(guān)于胃促胰酶抑制劑的專利申請(WO93/25574)。
不過，在Pfizer公司申請的上述專利WO93/25574中，公開了包括人體心臟胃促胰酶在內(nèi)的胃促胰酶群的抑制劑的一系列肽化合物。然而，這些化合物是肽類的，因而在經(jīng)口吸收性等方面還不能令人滿意，而且藥理試驗結(jié)果也完全沒有發(fā)表。
另一方面，在ZENECA公司申請的專利(特開平5-286946號公報、特開平6-56785號公報、WO93/21210)和J.Med.Chem.1994，37，p 1259、J.Med.Chem.1994，37，p 3090、J.Med.Chem.1994，37，p3303、J.Med.Chem.1994，37，p 3313、J.Med.Chem.1995，38，p 98、J.Med.Chem.1995，38，p 212等中，公開或報告了人體白血球彈性蛋白酶抑制劑的雜環(huán)化合物，而且知道這些化合物是選擇性地抑制人體白血球彈性蛋白酶的。
此外，在ICI Americans公司(現(xiàn)ZENECA公司)申請的專利(特開昭64-45395號公報)和J.Am.Chem.Soc.1992，114，p 1854、J.Med.Chem.1995，38，p 76、J.Med.Chem.1995，38，p 3972等中，公開或報告了有雜環(huán)的肽類化合物，而且已知這些化合物也選擇性地抑制白血球彈性蛋白酶。
本發(fā)明的目的是要提供有優(yōu)異胃促胰酶抑制活性的新型化合物、其藥物組合物、和胃促胰酶抑制劑。
發(fā)明公開本發(fā)明者等人，為了達(dá)到上述目的而進(jìn)行銳意研究的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)對ZENECA公司等公開的化合物的部分結(jié)構(gòu)進(jìn)行改性或轉(zhuǎn)化，得到了不會抑制人體白血球彈性蛋白酶等其它酶，而對包括人體心臟胃促胰酶在內(nèi)的胃促胰酶群能高選擇性地抑制，而且在吸收性、安全性、血中穩(wěn)定性等方面有優(yōu)異特性的化合物，終于完成本發(fā)明。
即，本發(fā)明涉及式(I)所示的雜環(huán)酰胺化合物(以下也稱“化合物(I)”)或其藥理學(xué)上可接受的鹽，

〔式中，R是氫原子、烷基、-CHO、-CONH2、-COR1、-COOR1、-CONHOR1、-CONHR1、-CONR1R1′、-CONHSO2R1、-COSR1、-COCOR2、-COCOOR2、-CONHCOOR2、-COCONR3R4、-CSXR1、-SO2WR1、-SO2NR1R1′或-SO2E(上述式中，R1、R1′可以相同也可以不同，各自獨立地表示烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，R2、R3、R4可以相同也可以不同，各自獨立地表示氫原子、烷基或芳基烷基，而且-NR3R4合在一起也可以表示雜環(huán)基，X表示單鍵、-NH-、-O-或-S-，W表示單鍵、-NH-、-NHCO-、-NHCOO-或-NHCONH-，E表示羥基或氨基)，R5、R6、R7可以相同也可以不同，各自獨立地表示氫原子或烷基，或者R5、R6、R7中一個表示芳基、芳基烷基、芳基烯基、雜芳基、雜芳基烷基或雜芳基烯基，其余表示氫原子，M表示碳原子或氮原子，但在M為氮原子的情況下R6不存在，Y表示環(huán)烷基、芳基或雜芳基，Z表示式(i)

式(ii)

或式(iii)

{式中，R8、R9可以相同也可以不同，各自獨立地表示氫原子、烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、-NR10R10′、-NHSO2R10、-OR10、-COOR10、-CONHSO2R10或-CONR10R10′(R10、R10′可以相同也可以不同，各自獨立地表示氫原子、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基或三氟甲基，而且-NR10R10′合在一起也可以表示雜環(huán)基)，A表示-O-、-S-或-NR12-(R12表示氫原子、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基)，a、b、c、d都是碳原子，或者其中任何一個是氮原子而其余是碳原子}所示的基團(tuán)，n表示0或1，其中，上述基團(tuán)中，烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基也可以有各自的取代基〕。
此外，本發(fā)明還涉及式(I)中Y為也可以有取代基的芳基的上述雜環(huán)酰胺化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽；式(I)中Z為式(i)所示基團(tuán)的上述雜環(huán)酰胺化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽；式(I)中R5、R6、R7中一個是也可以有取代的芳基，其余是氫原子(但在M為氮原子的情況下R6不存在)的上述雜環(huán)酰胺化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽。
進(jìn)而，本發(fā)明還涉及在化合物(I)的合成中有用的式(II)所示化合物(以下也稱化合物(II))

〔式中，各符號的含義同上〕。而且，也涉及在化合物(I)的合成中有用的，且具有優(yōu)異的胃促胰酶抑制活性的式(XXVI)所示化合物(以下也稱化合物(XXVI))或其藥物上可接受的鹽

〔式中，各符號的含義同上〕。
此外，本發(fā)明涉及含有化合物(I)、化合物(XXVI)或其藥理學(xué)上可接受的鹽和藥理學(xué)上可接受的載體的藥物組合物、及其醫(yī)藥用途、尤其胃促胰酶抑制劑。
以下說明本說明書中使用的符號。
R、R1、R1′、R2～R10、R10′、R12中的烷基較好的是1～6個碳的，既可以是直鏈的也可以是枝鏈的，可以列舉諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基等。
R1、R1′、R10、R10′、R12、Y中的環(huán)烷基較好的是3～7個碳的，可以列舉諸如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。
R1、R1′、R10、R10′、R12中的環(huán)烷基烷基是其環(huán)烷基部分同上述一樣，且其烷基部分較好的是1～3個碳的直鏈或枝鏈者，可以列舉諸如環(huán)丙基甲基、2-環(huán)丁基乙基、3-環(huán)戊基丙基、環(huán)己基甲基、2-環(huán)己基乙基、環(huán)庚基甲基等。
R1、R1′、R5～R10、R10′、Y中的芳基，較好可以列舉苯基、萘基、或鄰位稠合二環(huán)基團(tuán)中有8～10個環(huán)原子且至少一個環(huán)是芳香環(huán)者(例如茚基等)等。
R1、R1′、R2～R10、R10′中的芳基烷基是其芳基部分同上述一樣，且其烷基部分較好的是1～3個碳的直鏈或枝鏈者，可以列舉諸如芐基、苯乙基、3-苯基丙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、2-(1-萘基)乙基、2-(2-萘基)乙基、3-(1-萘基)丙基、3-(2-萘基)丙基等。
R5～R7中的芳基烯基是其芳基部分同上述一樣，且其烯基部分較好的是2～6個碳的直鏈或枝鏈者，可以列舉諸如苯乙烯基、3-苯基-2-丙烯基、4-苯基-2-丁烯基、5-苯基-4-戊烯基、6-苯基-5-己烯基、3-(1-萘基)-2-丙烯基、4-(2-萘基)-3-丁烯基等。
R1、R1′、R5～R10、R10′、Y中的雜芳基，較好的是有碳原子和1～4個雜原子(氧原子、硫原子或氮原子)的5～6元環(huán)基，或從它衍生的有8～10個環(huán)原子的鄰位稠合的二環(huán)雜芳基，尤其可以列舉苯并衍生物，或在其上稠合了亞丙烯基、1，3-亞丙基、1，4-亞丁基而衍生者，及其穩(wěn)定的N-氧化物等?？梢粤信e諸如吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、1，3，5-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，4-噻二唑基、吡啶基、吡喃基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、1，2，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、1，3，5-三嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、硫茚基、異硫茚基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、色烯基、異吲哚基、吲哚基、吲唑基、異喹啉基、喹啉基、2，3-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、苯并噁嗪基等。
R1、R1′、R5～R10、R10′中的雜芳基烷基是其雜芳基部分同上述一樣，且其烷基部分較好的是1～3個碳的直鏈或枝鏈者，可以列舉諸如2-吡咯基甲基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲苯、-噻吩基甲基、2-(2-吡啶基)乙基、2-(3-吡啶基)乙基、2-(4-吡啶基)乙基、3-(2-吡咯基)丙基等。
R5～R7中的雜芳基烯基是其雜芳基部分同上述一樣、且其烯基部分較好的是2～6個碳的直鏈或枝鏈者，可以列舉諸如2-(2-吡啶基)乙烯基、3-(2-吡啶基)-2-丙烯基、4-(3-吡啶基)-3-丁烯基、5-(2-吡咯基)-4-戊烯基、6-(2-噻吩基)-5-己烯基等。
R1、R1′所示的雜環(huán)基，是有碳原子和1～4個雜原子(氧原子、硫原子或氮原子)的4～6元環(huán)基，可以列舉諸如氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌啶子基、哌嗪基、嗎啉基、嗎啉代基、硫代嗎啉基、氧代嗎啉基、二氧代硫代嗎啉基、四氫吡喃基、二氧雜環(huán)己基等。
-NR3R4、-NR10R10′所示的雜環(huán)基是有碳原子和至少一個氮原子進(jìn)而還可以有其它雜原子(氧原子或硫原子)的4～6元環(huán)基，可以列舉諸如氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、嗎啉代基、硫代嗎啉代基、氧代硫代嗎啉代基、二氧代硫代嗎啉代基等。
R1、R1′中的雜環(huán)基烷基可以列舉其雜環(huán)基部分與上述(R1、R1′)同樣者等，且其烷基部分較好的1～3個碳的直鏈或枝鏈，可以列舉諸如氮雜環(huán)丁烷基乙基，吡咯烷基丙基、哌啶基甲基、哌啶子基乙基、哌嗪基乙基、嗎啉基丙基、嗎啉代甲基、硫代嗎啉基乙基、氧代硫代嗎啉基乙基、二氧代硫代嗎啉基乙基、四氫吡喃基丙基、二氧雜環(huán)己基甲基等。
R8、R9中的鹵素可以列舉氟、氯、溴、碘。
要說明的是，上述取代基中，烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基，各自也可以有以下所示的1個以上取代基取代。
作為這些取代基的取代基，可以列舉諸如鹵素、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、烷基、烷氧基、烷硫基、甲?；?、酰氧基、氧代基、苯基、芳基烷基、-COORa、-CH2COORa、-OCH2COORa、-CONRbRc、-CH2CONRbRc、-OCH2CONRbRc、-COO(CH2)2NReRf、-RO2T1、-CONRdSO2T1、-NReRf、-NRgCHO、-NRgCOT2、-NRgCOOT2、-NRhCQNRiRj、-NRkSO2T3、-SO2NRlRm、-SO2NRnCOT4等。
其中，在上述取代基的取代基中，鹵素、烷基、芳基烷基可以列舉與上述同樣的基團(tuán)。烷氧基較好的是1～6個碳的直鏈或枝鏈，可以列舉諸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。烷硫基較好的是1～6個碳的直鏈或枝鏈，可以列舉諸如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基、己硫基等。酰氧基較好的是1～6個碳的直鏈或枝鏈，可以列舉諸如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基、新戊酰氧基、己酰氧基等。
此外，Ra～Rn表示氫原子、烷基(與上述同樣)、芳基烷基(與上述同樣)。要說明的是，-NRbRc、-NReRf、-NRiRj、-NRlRm合在一起也可以表示雜環(huán)基(與上述-NR3R4和-NR10R10′所列舉的那些基團(tuán)同樣，這也可以有上述取代基取代)，進(jìn)而，-NReRf也可以表示有＝O的雜環(huán)基(例如2-吡咯烷酮-1-基、琥珀酰亞胺基、噁唑烷-2-酮-3-基、2-苯并噁唑啉酮-3-基、鄰苯二甲酰亞胺基、順-六氫鄰苯二甲酰亞胺基等)。T1～T4表示與上述R1同樣的基團(tuán)，這也可以有上述取代基的取代。Q表示＝O或＝S。
化合物(I)、化合物(II)、化合物(XXVI)由于有與-(CH2)n-Y基結(jié)合的不對稱碳原子，因而可以以旋光異構(gòu)體和外消旋體形式存在。但各該外消旋體可以用本身已知的方法分離成各旋光異構(gòu)體。而且，當(dāng)這些化合物還有另外的不對稱碳原子時，該化合物可以以非對映異構(gòu)體混合物形式或單一非對映異構(gòu)體形式存在，但這些也可以用本身已知的方法各自分離。
化合物(I)、化合物(II)、化合物(XXVI)可以顯示出多晶形態(tài)(polymorphism)，而且可以作為一種到多種互變異構(gòu)體存在，還可以作為溶劑合物(例如酮溶劑合物，水合物等)存在。
因此，本發(fā)明包含上述任何一種立體異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體、多形體、互變異構(gòu)體、溶劑合物、以及這些的任意混合物等。
在化合物(I)、化合物(XXVI)是酸性化合物的情況下，作為其藥理學(xué)上可接受的鹽，可以列舉堿金屬鹽(例如，與鋰、鈉、鉀等的鹽)、堿土金屬鹽(例如，與鈣、鎂等的鹽)、鋁鹽、銨鹽、與有機(jī)堿的鹽(例如，與三乙胺、嗎啉、哌啶、三乙醇胺等的鹽)等。
在化合物(I)、化合物(XXVI)是堿性化合物的情況下，作為其藥理學(xué)上可接受的鹽，可以列舉無機(jī)酸加成鹽(例如，與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸等的鹽)、有機(jī)酸加成鹽(例如，與甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、檸檬酸、丙二酸、富馬酸、戊二酸、己二酸、馬來酸、酒石酸、琥珀酸、扁桃酸、蘋果酸等的鹽)，與氨基酸的鹽(例如，與谷氨酸、天冬氨酸等的鹽)等。
在本發(fā)明化合物(I)中，作為較好的化合物，可以列舉式(I)中Y是也可以有取代基的芳基的化合物；式(I)中Z是式(i)的化合物；式(I)中R5、R6、R7中一個是也可以有取代基的芳基、其余是氫原子的化合物(但在M為氮原子的情況下R6不存在)等。
作為更好的化合物，可以列舉后述實施例中實施例2、4、5、8、14、15、17、19、23、26、28、30、31、32、34、36、38、40、45、46、50、52、53、54、55、56、57、58、59、60、62、64、71、72、73、74、76、78、80、82、84、86、88、90、92、93、94的化合物。
本發(fā)明化合物(I)的制備方法用以下方案I表示。
方案I

〔式中，R11表示羥基的保護(hù)基，cbz表示芐氧羰基，其它各符號的含義同上〕。
要說明的是，作為R11中羥基的保護(hù)基，可以列舉乙?；⑷谆坠柰榛?、叔丁基二甲基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等。
如上述方案I中所示，首先，使化合物(III)與胺A縮合而生成化合物(VII)，或者使化合物(III)與胺A′縮合而生成化合物(IV)。
要說明的是，化合物(III)是文獻(xiàn)記載的化合物(參照特開平6-56785號公報、特開平5-286946號公報、Warner等，J.Med.Chem.1994，37，p 3090、Damewood等，J.Med.Chem.1994，37，p 3303、Veale等，J.Med.Chem.1995，38，p 98、WO93/21210等)，或者是基于這些文獻(xiàn)，采用常用方法制備的。此外，胺A和胺A′的制備法見后述。
作為這種縮合中可以使用的、能使化合物(III)的羧酸活化的縮合劑，較好的可以列舉諸如二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)/羥基苯并三唑(HOBT)、N-(3-二甲胺基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺(WSCI)或其鹽酸鹽/HOBT、WSCI或其鹽/4-二甲胺基吡啶(DMAP)、2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氫喹啉(EEDQ)、羰基二咪唑(CDI)/HOBT、二乙基磷酰氰等。
使反應(yīng)通常在惰性溶劑中進(jìn)行，可以使用的惰性溶劑只要是非質(zhì)子傳遞性的，任何一種都可以，作為較好的，可以列舉乙腈、二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺等。而且，該縮合通常在-30～80℃的溫度進(jìn)行，較好在0～25℃進(jìn)行。
可以將這樣得到的化合物(VII)的羥基加以保護(hù)，使之轉(zhuǎn)化成化合物(IV)。反之，也可以將化合物(IV)的羥基的保護(hù)基(R11)脫保護(hù)，使之轉(zhuǎn)化成化合物(VII)。
化合物(IV)中的芐氧羰基可以用諸如氫解等通常的方法除去而轉(zhuǎn)化成化合物(V)。
化合物(V)中的雜環(huán)(吡啶酮環(huán)或嘧啶酮環(huán))上的碳原子所結(jié)合的氨基可以用通常方法?；蚧酋；瑥亩玫絉為氫原子以外的取代基的情況的化合物(VI)。
作為R為-CHO、-CONH2、-COR1、-COOR1、-CONHOR1、-CONHR1、-CONR1R1′、-CONHSO2R1、-COSR1、-COCOR2、-COCOOR2、-CONHCOOR2或-COCONR3R4的化合物(VI)的合成法，可以列舉使用酰鹵這樣的活潑羧酸衍生物的方法，使用羧酸與偶合劑的方法等。
在合成R為-CONH2、-CONHR1、-CONHSO2R1或-CONHCOOR2的化合物(VI)的情況下，可以列舉使用異氰酸酯的方法等。此外，還可以列舉諸如羰基二咪唑、光氣、二光氣(氯甲酸三氯甲酯)或三光氣〔碳酸二(三氯甲酯)〕等，與式R1OH所示的醇，式R1SH所示的硫醇或式R1NH2、(R1)2NH、R1ONH2所示的胺，以及三乙胺等堿一起使用的方法。
在合成R為-CSXR1的化合物(VI)的情況下，可以列舉使用活潑硫代羧酸衍生物(例如硫代酰氯或二硫代酸等的低級烷酯等)的方法，使用硫代酸與偶合劑的方法等。此外，還可以列舉諸如三硫代碳酸二甲酯等，與式R1OH所示的醇、式R1SH所示的硫醇或式R1NH2所示的胺一起使用的方法等。進(jìn)而，在合成X為-NH-的化合物(VI)的情況下，也可以列舉使用異硫氰酸酯的方法。
在合成R為-SO2WR1、-SO2NR1R1′或-SO2E的化合物(VI)的情況下，作為磺酰基化的方法，有以下所述的方法。例如，有在惰性溶劑(二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯等)中使用式HO-SO2WR1、HO-SO2NR1R1′或HO-SO2E所示的磺酸、或與其對應(yīng)的酰鹵、尤其式Cl-SO2WR1、Cl-SO2NR1R1′或Cl-SO2E所示的磺酰(或氨基磺酰)氯，與有機(jī)堿(三乙胺、吡啶等)或無機(jī)堿(碳酸鈉、碳酸鉀等)的方法。
化合物(VI)，在有Ra為氫原子的-COORa(羧基)作為R或Z中各取代基的取代基的情況下，可以通過使諸如用易于除去的酸保護(hù)基合成的對應(yīng)的酯(有Ra不是氫原子的-COORa作為取代基的取代基的化合物(VI))分解，來得到該化合物。這種分解，可以用諸如用氫氧化鋰或氫氧化鈉等的堿性水解、或芐酯的氫解等有機(jī)化學(xué)上眾所周知的各種方法中任意一種進(jìn)行。
化合物(VI)，在有-COORa、-CONRbRc、-COO(CH2)2NReRf或-CONRdSO2T1作為R或Z中各取代基的取代基的情況下，通過使諸如式HORa、HNRbRc、HO(CH2)2NReRf或HNRdSO2T1所示的化合物(其中Ra～Rf不是氫原子)與有Ra為氫原子的-COORa(羧基)作為取代基的取代基的化合物(VI)或其活潑衍生物反應(yīng)，就可以生成該化合物。
化合物(VI)，在有-OCH2COORa或-OCH2CONRbRc作為R5～R7、R或Z中各取代基的取代基的情況下，通過使諸如式BrCH2COORa、ICH2COORa、BrCH2CONRbRc或ICH2CONRbRc所示的化合物(其中，Ra～Rc不是氫原子)，與有羥基作為取代基的取代基的化合物(VI)在氫化鈉等堿的存在下反應(yīng)，就可以生成該化合物。
化合物(VI)，在有-NRgCOT2、-NRgCOOT2、-NRhCQNRiRj、-NRkSO2T3或酰氧基作為R5～R7、R或Z中各取代基的取代基的情況下，通過使諸如有羥基或者-NHRg、-NHRh或-NHRk的氨基作為取代基的取代基的對應(yīng)化合物(VI)，與式HOCOT2、HOCOOT2、HOCQNRiRj或HOSO2T3等所示的酸的活潑衍生物反應(yīng)，就可以生成該化合物。
化合物(VI)，在其R5～R7、R或Z中含有雜芳基-N-氧化物基團(tuán)的情況下，通過使R5～R7、R或Z中含有雜芳基的對應(yīng)化合物(VI)用諸如丙酮中的二羥基甲硅烷等通常的氧化劑進(jìn)行氧化，就可以得到該化合物。
要注意的是，這里僅就R或Z中各取代基的取代的變換等舉例說明了化合物(VI)的情況，但這樣的變換等并非只在化合物(VI)的情況下才有可能，只要是在對化學(xué)結(jié)構(gòu)中存在的其它官能團(tuán)不產(chǎn)生影響的條件下，在各種化合物的情況下都可以進(jìn)行(例如，在R或Z中各取代基的取代基是氨基或羥基等的情況下，不在化合物(VI)的狀態(tài)下進(jìn)行變換，較好的是在化合物(I)的狀態(tài)下進(jìn)行)。
通過除去化合物(V)、化合物(VI)中羥基的保護(hù)基(R11)，可以得到化合物(II)。這種化合物(II)可用作化合物(I)的合成中間體。
該羥基保護(hù)基的除去可以在四氫呋喃等惰性溶劑中用氟化四丁銨等進(jìn)行，此時，較好的是用乙酸等酸使反應(yīng)液緩沖。
然后，使化合物(II)的羥基氧化而生成化合物(I)。
作為這種氧化的較好方法，是諸如在約室溫，在甲苯等惰性溶劑中，以二氯乙酸作為催化劑，使用過量二甲基亞砜和水溶性碳化二亞胺的方法。作為有用的其它方法，有諸如使用堿性高錳酸鉀水溶液的方法；使用草酰氯、二甲基亞砜和叔胺的方法；使用乙酸酐和二甲基亞砜的方法；使用吡啶-三氧化硫配合物和二甲基亞砜的方法；在二氯甲烷中使用氧化鉻(VI)吡啶配合物的方法；在二氯甲烷或二甲基甲酰胺中使用1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氫-1，2-苯并iodoxol-3(1H)-one等periodinane這樣的超原子價碘試劑的方法。
此外，通過化合物(III)與胺A縮合，或化合物(IV)的羥基保護(hù)基脫保護(hù)得到的化合物(VII)中，其羥基用上述方法氧化，可以得到有用芐氧羰基保護(hù)的氨基的化合物(I)。
然后，此化合物的芐氧羰基用溫和的反應(yīng)條件除去(脫保護(hù))，可以得到R為氫原子的化合物(I)。例如，在茴香醚或硫代茴香醚存在下，用三氟甲磺酸或三氟乙酸作用的酸解反應(yīng)，或以鈀/炭等為催化劑的氫解反應(yīng)，來進(jìn)行脫保護(hù)。
進(jìn)而，對此進(jìn)行上述的?；磻?yīng)等，也可以得到R為氫原子以外的化合物(I)。
在方案II中，顯示了化合物(IV)的另一種制備方法。這種方法只適用于M為碳原子的情況。
方案II

〔式中，各符號的含義同上〕。
如上述方案II中所示，化合物(VIII)〔文獻(xiàn)記載的化合物(參照特開平6-56785號公報、Warner等，J.Med.Chem.1994，37，p 3090、Damewood等，J.Med.Chem.1994，37，p 3303)，或根據(jù)這些文獻(xiàn)用常用方法制備的化合物〕與化合物B反應(yīng)，也可以得到化合物(IV)。要說明的是，化合物B的制備法見后述。
這個反應(yīng)，例如，如特開平6-56785號公報和J.Med.Chem.1994，37，p 3303中所記載的，是化合物(VIII)在非質(zhì)子傳遞性溶劑、尤其N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃等這樣的惰性溶劑中，用氫化鈉、氫化鉀等堿在-30～80℃、較好0～30℃處理后，使其與化合物B在-30～80℃、較好0～30℃反應(yīng)來進(jìn)行的。
這樣得到的化合物(IV)可以用方案I中所述的方法衍生成化合物(I)。
在方案III中，顯示了以氰基醇化合物(VIII)為關(guān)鍵中間體的胺A和胺A′的合成法。
方案III

〔式中，Rp是氨基的保護(hù)基，Rq、Rr各自表示烷基，其它各符號的含義同上〕。
要說明的是，作為Rp中氨基的保護(hù)基，可以列舉諸如芐氧羰基(cbz)、叔丁氧羰基(BOC)等。
作為Rq、Rr中的烷基，可以列舉1～6個碳的、與前述同樣的基團(tuán)。
首先，使化合物(IX)酯化，制成化合物(X)。
作為這種酯化的方法，有諸如在碳酸氫鉀等堿的存在下與對應(yīng)于Rq的烷基鹵反應(yīng)的方法，或與重氮烷烴反應(yīng)的方法等。
要說明的是，式(IX)所示氨基受保護(hù)的α-氨基酸多為市售品，但非市售品可以從Y-(CH2)nCHO這種醛按照Strecker合成方法或其它已知方法得到氨基酸后保護(hù)氨基來合成。
然后，化合物(X)若用諸如氫化二異丁基鋁還原，則容易得到化合物(XII)。此外，如同F(xiàn)ehrentz等人的報告(Synthesis，1983，p676)中那樣，化合物(IX)與N，O-二甲基羥胺縮合得到的酰胺衍生物用氫化鋰鋁還原，也可以合成化合物(XII)。
作為另一種方法，化合物(X)用諸如氫化硼鈉/氯化鋰還原制成化合物(XI)后，按照化合物(II)轉(zhuǎn)化成化合物(I)時所述的氧化方法使化合物(XI)氧化，也可以得到化合物(XII)。
然后，化合物(XII)在諸如四氫呋喃、乙酸乙酯、二噁烷這樣的輔助溶劑存在下，在水溶液中，用氰酸鹽、較好氰化鉀或氰化鈉處理，可以得到化合物(XIII)。此外，化合物(XII)用丙酮氰基醇處理，也可以得到化合物(XIII)。進(jìn)而，用三甲基甲硅烷基氰也可以得到化合物(XIII)。在這種情況下，三甲基甲硅烷基可在隨后通過進(jìn)行酸處理除去。
化合物(XIII)若在RrOH所示的醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等)存在下用氯化氫處理，則可以得到亞胺酸酯化合物(XIV)的鹽酸鹽。通常，化合物(XIV)不進(jìn)行分離就進(jìn)入下一個步驟，但因情況而異也可以進(jìn)行分離。亞胺酸酯化合物的合成法、處置法等在Patai的著作(“The Chemistry of Amidines and Imidates”，Wiley-Interscience，1975)和Nielson等的文獻(xiàn)(Chem.Rev.1961。61，p1979)中有記載。
然后，根據(jù)Edwards等(J.Med.Chem.1995，38，p 76)、Tsutsumi等(J.Med.Chem.1994，37，p 3492)、或Costanzo等(J.Med.Chem.1996，39，p 3039)的報告，從化合物(XIV)可以得到有Z所示雜環(huán)的化合物(XV)。
此外，作為Z為噻唑時的胺A的另一種制備方法，有以下使用硫代酰胺的方法。
首先，化合物(XIII)的羥基用羥基的保護(hù)基(R11)保護(hù)，得到化合物(XVI)。
這種化合物(XVI)用常用方法，例如，必要時在堿性催化劑(例如三乙胺等)的存在下用硫化氫處理，就可以得到化合物(XVII)。
然后，根據(jù)Schmidt等(Synthesis，1986，p 992)或Wiley等(Org.Reactions 1957，6，p 367)的報告，從化合物(XVII)可以得到Z為噻唑的化合物(XVIII)。
上述那樣得到的化合物(XV)的羥基用羥基的保護(hù)基(R11)保護(hù)，可以轉(zhuǎn)化成化合物(XVIII)。反之，化合物(XVIII)的羥基的保護(hù)基(R11)脫保護(hù)，也可以制成化合物(XV)。
最后，去除化合物(XV)的氨基的保護(hù)基得到胺A，去除化合物(XVIII)的氨基的保護(hù)基得到A′。
在方案IV中，顯示了使用事先形成的雜環(huán)試劑G-Z，與化合物(XII)反應(yīng)來合成胺A的方法。
方案IV

〔式中，G表示賦予Z所示基團(tuán)的2位碳原子以親核性的基團(tuán)(例如鋰、三甲基甲硅烷基等)，其它各符號的含義同上述〕。
如同Tsutsumi等(J.Med.Chem.1994，37，p 3492)的報告中所示，式中G為鋰的雜環(huán)試劑G-Z直接與化合物(XII)反應(yīng)，可以得到化合物(XV)。
要說明的是，式中G為鋰的上述試劑G-Z可以諸如Wasserman等(Tetrahedron Lett.1981，22，p 1737)、Schroeder等(Liebigs Ann.Chem.1975，p 533)、Beraud等(Bull.Soc.Chem.France 1962，p 2072)、Shirlet等(J.Am.Chem.Soc.1957，79，p 4922)、Ogura等(J.Org.Chem.1974，39，p 1374)或Jastin等(Chem.Ber.1973，106，p 594和p 2815)的文獻(xiàn)中記載的那樣制備、使用。
此外，如同Dondoni等(J.Org.Chem.1988，53，p 1748)、Edwards等(J.Med.Chem.1995，38，p 76)、Tsutsumi等(J.Med.Chem.1994，37，p 3492)或Costanzo等(J.Med.Chem.1996，39，p 3039)的報告中所示的那樣，式中G為三甲基甲硅烷的雜環(huán)試劑G-Z與化合物(XII)反應(yīng)，可以先生成相應(yīng)醇的O-三甲基甲硅烷基衍生物。
然后，用常用方法除去三甲基甲硅烷基，就可以得到化合物(XV)。較好的是在惰性溶劑(例如四氫呋喃、二氯甲烷等)中，在氟化銫或氟化四丁銨的存在下或不存在下，可以在0-60℃的溫度進(jìn)行反應(yīng)。
要說明的是，式中G為三甲基甲硅烷基的上述試劑G-Z，可以諸如Dondi等(Tetrahedron Lett.1985，26，p 5477和J.Chem.Soc.Chem.Commun.1984，p 258)、Medici等(Tetrahedron Lett.1983，24，p 2901)或Edwards等(J.Med.Chem.1995，38，p 76)的報告中所示的那樣，按照與2-三甲基甲硅烷基噁唑、2-三甲基甲硅烷基苯并噻唑和2-三甲基甲硅烷基噻唑有關(guān)的記載同樣的方法制備、使用。
然后，除去化合物(XV)的氨基的保護(hù)基，就可以得到胺A。
在方案V中，顯示了使用有N-甲氧基-N-甲基酰胺基的化合物(XIX)與雜環(huán)試劑G-Z，經(jīng)由雜環(huán)酮的胺A的合成法。
方法V

〔式中，各符號的含義同上述〕。
如同Weinreb等(Tetrahedron Lett.1981，22，p 3815)或Dufore等(J.Chem.Soc.Perkin Trans.I 1986，p 1895)的報告中所示，化合物(IX)與N，O-二甲基羥胺縮合得到的化合物(XIX)，同G為鋰的雜環(huán)試劑G-Z相互作用，可以得到化合物(XX)，要說明的是，G為鋰的上述試劑G-Z的制備方法如前所述。
然后，化合物(XX)若用諸如氫化硼鈉等還原，則容易得到化合物(XV)，進(jìn)一步除去氨基的保護(hù)基，就能得到胺A。
而且，除去化合物(XX)的氨基保護(hù)基得到的化合物(XXI)，按照方案I中與胺A縮合時所述的方法，與化合物(III)縮合，可以直接得到R為芐氧羰基的化合物(I)。
可以如上所述那樣得到胺A，而用羥基的保護(hù)基(R11)來保護(hù)這種胺A中的羥基，就可以得到胺A′。但羥基的保護(hù)基較好的是在氨基用保護(hù)基Rp保護(hù)階段導(dǎo)入，然后除去氨基的保護(hù)基。
方案VI中顯示化合物B的合成法。
方案VI

〔式中，各符號的含義同上述〕。
例如，如Damewood等(J.Med.Chem.1994，37，p.3303)的報告中所示，首先，胺A在四氫呋喃等惰性溶劑中，在N-甲基嗎啉等有機(jī)堿的存在下，在-20～60℃、較好0～30℃，與氯乙酰氯反應(yīng)，得到化合物(XXII)。
這種化合物(XXII)的羥基用上述保護(hù)基(R11)、其中較好的是叔丁基二甲基甲硅烷基等甲硅烷基保護(hù)，得到化合物(XXIII)。
然后，在諸如丙酮這樣的惰性溶劑中，在-20～60℃、較好0～30℃，使化合物(XXIII)與碘化鈉或碘化鉀反應(yīng)，可以得到所希望的化合物B。
在方案VII中顯示了化合物(VII)的另一種制備方法。
方案VII

〔式中，各符號的含義同上述〕。
化合物(III)按照方案I中與胺A縮合時所述的方法與化合物(XXIV)縮合而轉(zhuǎn)化成化合物(XXV)之后，再按照從化合物(II)轉(zhuǎn)化成化合物(I)時所述的方法使其氧化，得到化合物(XXVI′)。
要說明的是，式(XXIX)所示的醇化合物也有市售品，要不然，可以通過除去化合物(XI)的氨基的保護(hù)基得到。
然后，用化合物(XXVI′)，按照方案III中所述的方法，即從化合物(XII)轉(zhuǎn)化成化合物(XIII)時所述的方法，進(jìn)行氰基醇化反應(yīng)，得到化合物(XXVII)。然后，使腈轉(zhuǎn)化成亞胺酸酯或硫代酰胺后，用前述方法形成雜環(huán)，就可以得到化合物(VII)。
而且，用化合物(XXVI′)，按照方案IV中所述的方法，也可以直接合成化合物(VII)。
本發(fā)明化合物(XXVI)當(dāng)R為芐氧羰基時，是作為化合物(XXVI′)得到的。而當(dāng)R不是芐氧羰基時，可以從化合物(XXV)或從(XXVI′)得到。
為了從化合物(XXV)生成化合物(XXVI)，可在化合物(XXV)的羥基用保護(hù)基(R11)保護(hù)之后，按照方案I中化合物(IV)轉(zhuǎn)化成化合物(I)時所述的方法得到。在從化合物(XXVI′)生成的情況下，在化合物(XXVI′)的醛基用甲醇或乙二醇等進(jìn)行縮醛保護(hù)后，按照方案I中化合物(IV)轉(zhuǎn)化成化合物(VI)時所述的方法進(jìn)行，然后除去醛基的縮醛保護(hù)，就可以得到。
在方案VIII中，顯示了經(jīng)由有N-甲氧基-N-甲基酰胺基的化合物(XXXI)直接合成化合物(I)的方法。
方案VIII

〔式中，各符號的含義同上述〕。
化合物(III)按照方案I中與胺A縮合時所述的方法與化合物(XXVIII)縮合，轉(zhuǎn)化成化合物(XXIX)之后，通過使這種化合物的酯水解或發(fā)生適當(dāng)?shù)拿摫Ｗo(hù)反應(yīng)而生成化合物(XXX)，用這種化合物，按照方案V中所述的方法，經(jīng)由化合物(XXXI)，可以得到R為芐氧羰基的化合物(I)。
要說明的是，式(XXVIII)所示的酯也有市售品，要不然，通過除去化合物(X)的氨基的保護(hù)基也可以得到。
這樣合成的本發(fā)明化合物(I)，化合物(II)、化合物(XXVI)可以通過適當(dāng)實施眾所周知的分離精制手段，例如濃縮、萃取、色譜法、再沉淀、重結(jié)晶等手段，以任意純度獲得。
而且，該化合物(I)、化合物(XXVI)的藥理學(xué)上可接受的鹽也可以用眾所周知的方法制備。進(jìn)而，這些化合物的各種異構(gòu)體等，也可以用眾所周知的方法制備。
本發(fā)明化合物(I)、化合物(XXVI)及其藥理學(xué)上可接受的鹽，對哺乳動物(例如人，狗、貓等)有優(yōu)異的胃促胰酶群抑制作用。
因此，本發(fā)明化合物(I)、化合物(XXVI)及其藥理學(xué)上可接受的鹽，可用來作為包括人體心臟胃促胰酶在內(nèi)的胃促胰酶群的抑制劑，而且可用于以被認(rèn)為與血管緊張素II有關(guān)的疾病(例如高血壓、心肥大、心肌梗塞、動脈硬化、糖尿病性和非糖尿病性腎病、PTCA后血管再狹窄等)等的預(yù)防·治療為首的、起因于胃促胰酶的各種疾病等的預(yù)防·治療。此外，在吸收性、安全性、血中穩(wěn)定性等方面有優(yōu)異的特性。
在用本發(fā)明化合物(I)、化合物(XXVI)及其藥理學(xué)上可接受的鹽作為醫(yī)藥品的情況下，可以用藥理學(xué)上可接受的載體制成顆粒劑、片劑、膠囊劑、注射劑、軟膏劑、霜劑、氣霧劑等劑型的醫(yī)藥組合物，經(jīng)口或非經(jīng)口給藥。上述制劑中以有效量配入化合物(I)、化合物(XXVI)或其藥理學(xué)上可接受的鹽。
該化合物(I)、化合物(XXVI)及其藥理學(xué)上可接受的鹽的給藥量因給藥途徑、患者的癥狀、體重或年齡等而異，可以根據(jù)給藥目的適當(dāng)確定。通常，在成人經(jīng)口給藥的情況下，劑量為0.01～1000mg/kg體重/日、較好為0.05～500mg/kg體重/日，一日一次或分?jǐn)?shù)次給藥者為好。
以下列舉參考例和實施例以更具體地說明本發(fā)明，但本發(fā)明不限于這些。
要說明的是，1H-NMR是在300或500MHz測定的。1H-NMR的化學(xué)位移是用四甲基甲硅烷(TMS)作為內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)，用百萬分?jǐn)?shù)(ppm)表示相對δ值。偶合常數(shù)系用赫芝(Hz)表示自明的多重度，并表示為s(單線態(tài))、d(雙線態(tài))、t(三線態(tài))、q(四線態(tài))、m(多線態(tài))、dd(雙線態(tài)之雙線態(tài))、brs(寬帶單線態(tài))、ABq(AB四線態(tài))等。薄層色譜法(TLC)和柱色譜法是用Merck公司的硅膠進(jìn)行的。濃縮用東京理化器械公司制旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器進(jìn)行。
參考例1〔5-芐氧羰氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕乙酸的合成(1)在冰冷卻下往4-氟苯甲腈(50.9g，0.420mol)的乙醇(500ml)溶液中通入氯化氫，達(dá)到飽和后在室溫下攪拌21小時。減壓蒸出溶劑，所得結(jié)晶用乙醚洗滌，經(jīng)真空干燥后得到乙基4-氟benzimidate鹽酸鹽白色結(jié)晶(78.8g，92％)。
(2)在冰冷卻下往步驟(1)的目的化合物(78.8g，0.387mol)的乙醇(350ml)溶液中滴加氨基乙醛二乙基縮醛(62ml，0.43mol)，然后在5℃攪拌16小時。減壓蒸出乙醇，得到的濃縮物加入到1N氫氧化鈉水溶液(750ml)中，然后用氯仿萃取。萃取液用硫酸鎂干燥，減壓蒸出溶劑，得到含有N-(2，2-二乙氧基乙基)-4-氟苯甲脒的油狀物質(zhì)。
(3)在室溫下往步驟(2)的目的化合物(上述反應(yīng)中得到的粗產(chǎn)物)的乙醇(150ml)溶液中滴加丙二酸二乙基甲氧基亞甲基酯(86ml，0.43mol)。滴完后，加熱到100℃，攪拌3小時。減壓蒸出溶劑，所得殘留物用硅膠柱色譜法(1∶1的乙酸乙酯/環(huán)己烷)分離精制，得到1-(2，2-二氧基乙基)-2-(4-氟苯基)嘧啶-6(1H)-酮-5-羧酸乙酯淡黃色油狀物135g(從步驟(1)的目的化合物計算的收率為92％)。
(4)往步驟(3)的目的化合物(135g，0.358mol)的吡啶(480ml)溶液中加入碘化鋰(120g，0.895mol)，加熱到100℃，攪拌16小時。在減壓下蒸出有機(jī)溶劑后加入甲苯(100ml)，在減壓下蒸出殘留痕量的吡啶。殘留物加入到飽和碳酸氫鈉水溶液(500ml)中，用乙酸乙酯將羧酸以外的有機(jī)物萃取出來。過濾除去不溶物質(zhì)后分離出水層。將該水層與不溶物合并，加入2N鹽酸(約1升)將pH調(diào)至3后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和食鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。在減壓下蒸出溶劑后得到含有1-(2，2-二氧基乙基)-2-(4-氟苯基)嘧啶-6(1H)-酮-5-羧酸的棕色油狀物。
(5)在室溫下往步驟(4)的目的化合物(上述反應(yīng)中得到的粗產(chǎn)物)和三乙胺(87.5ml，0.63mol)的1，4-二噁烷(900ml)溶液中滴加二苯基磷酰疊氮(84ml，0.37mol)。滴完后，加熱到110℃，攪拌2小時。冷卻至室溫后加入苯甲醇(44ml，0.43mol)。反應(yīng)液再加熱到110℃，攪拌4小時，冷卻到室溫后在減壓下蒸出1，4-二噁烷。將殘留物加入到飽和氯化銨水溶液(1升)中，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用1N氫氧化鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌、用硫酸鎂干燥后在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜法(1∶2的乙酸乙酯/環(huán)己烷)分離，得到〔5-芐氧羰氨基-2-(4-氟苯基-1，6-二氫-6-氧代-1-嘧啶基〕乙醛二乙基縮和苯甲醇淡黃色油狀物126g(作為目的化合物69％)。
(6)往步驟(5)的目的化合物(與苯甲醇的混合物126g，作為步驟(5)的目的化合物為0.247mol)的四氫呋喃(THF)(650ml)溶液中加入1N鹽酸(500ml)，然后在70℃攪拌14小時。讓反應(yīng)液冷卻到室溫后在減壓下蒸出THF。往所得濃液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液并將pH調(diào)至7后用乙酸乙酯萃取。萃取液用硫酸鎂干燥后在減壓下蒸出溶劑，得到含有〔5-芐氧羰氨基-2-(4-氟苯基-1，6-二氫-6-氧代-1-嘧啶基〕乙醛的白色固體。
(7)往步驟(6)的目的化合物(上述反應(yīng)中得到的粗產(chǎn)物)、2-甲基-2-丙醇(900ml)和2-甲基-2-丁烯(106ml，1.00mol)的混合物中加入磷酸二氫鈉二水合物(180g，1.15mol)和亞氯酸鈉(含量80％，136g，1.20mol)的水(400ml)溶液，在室溫下攪拌2小時。過濾除去不溶物，在減壓下蒸出有機(jī)溶劑，將所得濃縮液加入到2N鹽酸(650ml)中后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和食鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥后在減壓下濃縮。往殘留物中加入乙酸乙酯-己烷(1∶1)，使之結(jié)晶，得到白色固體狀標(biāo)題化合物10.6g。將先得到的不溶物加入到1N鹽酸(500ml)中，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和食鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥后在減壓下蒸出溶劑，得到白色固體狀標(biāo)題化合物67.7g(合計收率80％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.3(brs，1H)，8.99(s，1H)，8.46(s，1H)，7.56(dd，J＝5.4，8.9Hz，2H)，7.44(d，J＝7.2Hz，2H)，7.30-7.42(m，5H)，5.19(s，2H)，4.53(s，2H)IR(KBr)3650-2300，1720，1660，1600cm-1參考例22-氨基-1-(2-苯并噁唑基)-1-羥基-3-苯基丙烷的合成(1)往L-苯基丙氨醇(Alaninol)(20.2g，0.134mol)、碳酸鈉(21.2g，0.200mol)和1，4-二噁烷(150ml)的混合物中加入芐氧羰基氯(19.1ml，0.134mol)的1，4-二噁烷(50ml)溶液中，然后在室溫下攪拌3小時。往反應(yīng)混合物中加入(300ml)水。所得到的混合物加入到冰冷卻的0.5N鹽酸(500ml)中。過濾收集沉淀出的結(jié)晶，用己烷洗滌后干燥，得到N-芐氧羰基-L-苯基丙氨醇(Alaninol)白色結(jié)晶28.8g(76％)。
(2)在-10℃往步驟(1)的目的化合物(10.7g，37.5mmol)和三乙胺(21.3ml，153mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入三氧化硫吡啶配合物(23.9g，150mmol)的二甲基亞砜(DMSO)(100ml)溶液。所得溶液在10～20℃攪拌45分鐘后加入到飽和食鹽水(400ml)中，用乙醚萃取。萃取液依次用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥后經(jīng)減壓濃縮得到N-芐氧羰基-L-苯丙氨醛(alaninal)白色固體10.6g(定量的)。
(3)往步驟(2)的目的化合物(5.00g，17.6mmol)和丙酮合氰化氫(4.8ml，53mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入三乙胺(1.5ml，11mmol)，在室溫下攪拌4小時。在減壓下蒸出溶劑，所得濃縮物加入到水(100ml)中，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和食鹽水洗滌、用硫酸鎂干燥后減壓濃縮。殘留物用硅膠柱色譜法(2∶1的己烷/乙酸乙酯)分離精制，得到N-芐氧羰基-DL-苯丙氨醛(alaninal)氰醇淡黃色固體5.15g(94％)。
(4)在冰冷卻下往氯仿(30ml)和乙醇(28ml，0.48mol)的混合液中用20分鐘滴加乙酰氯(31.ml，0.44mol)。在0℃攪拌10分鐘后加入步驟(3)目的化合物(4.50g，14.5mmol)的氯仿(30ml)溶液。在0℃攪拌3小時后減壓蒸出溶劑，得到淡黃色固體。往其中加入乙醇和鄰氨基苯酚(1.90g，17.4mmol)，加熱到90℃，攪拌6小時。在減壓下蒸出溶劑后，將所得濃縮物加入到0.5N氫氧化鈉水溶液(100ml)中，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用0.5N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥后減壓濃縮。殘留物用硅膠柱色譜法(60∶1的氯仿/乙醇)分離精制，得到1-(2-苯并噁唑基)-2-芐氧羰氨基-1-羥基-3-苯基丙烷淺棕色固體5.12g(88％)。
(5)在氮氣氛圍下往步驟(4)目的化合物(3.63g，9.02mmol)的甲醇(50ml)溶液中加入10％鈀炭(480mg)，在氫氣氛圍下在室溫下攪拌18小時。過濾除去催化劑，用甲醇洗滌后在減壓下將濾液濃縮，得到標(biāo)題化合物棕色固體2.43g(100％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.74-7.68(m，2H)，7.41-7.15(m，7H)，6.17(m，0.3H)，6.08(brs，0.7H)，4.61(m，0.7H)，4.54(m，0.3H)，3.34(m，1H)，3.05(dd，J＝13.4，3.8Hz，0.3H)，2.78(dd，J＝13.4，5.9Hz，0.7H)，2.60(dd，J＝13.4，7.9Hz，0.7H)，2.53(dd，J＝13.4，8.9Hz，0.3H)，1.47(brs，2H)IR(KBr)3400，3020，1585，1555cm-1參考例32-氨基-1-羥基-1-〔5-(甲氧羰基)苯并噁唑-2-基〕-3-苯基丙烷的合成(1)往4-羥基-3-硝基苯甲酸(15.8g，86.3mmol)的1，2-二氯乙烷(150ml)溶液中加入甲醇(14ml)和濃硫酸(0.5ml)、加熱到80℃，攪拌。中途追加甲醇(9ml)，攪拌21小時。將反應(yīng)液加入到飽和碳酸氫鈉水溶液(400ml)中，用氯仿萃取。萃取液用飽和食鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥后減壓濃縮，得4-羥基-3-硝基苯甲酸甲酯黃色固體11.5g(68％)。
(2)在氮氣氛圍下往步驟(1)目的化合物(11.4g，57.8mmol)的乙酸乙酯(300ml)溶液中加入10％鈀炭(1.80g)，在氫氣氛圍下在室溫下攪拌18小時。過濾除去催化劑，用乙酸乙酯洗滌后將濾液減壓濃縮。所得固形物用乙醚/己烷(1∶1)洗滌，經(jīng)真空干燥后得到3-氨基-4-羥基-苯甲酸甲酯淺棕色固體9.34g(97％)。
(3)用步驟(2)的目的化合物，按與參考例2-(4)同樣的反應(yīng)，制得了2-芐氧羰氨基-1-羥基-1-〔5-(甲氧羰基)苯并噁唑-2-基〕-3-苯基丙烷淺棕色固體1.80g(81％)。
(4)用步驟(3)的目的化合物，按與參考例2-(5)同樣的反應(yīng)，制得了標(biāo)題化合物淺棕色固體1.14g(98％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.27(d，J＝1.3Hz，0.4H)，8.25(d，J＝1.3Hz，0.6H)，8.03(dd，J＝8.6，1.3Hz，0.4H)，8.02(dd，J＝8.6，1.3Hz，0.6H)，7.84(d，J＝8.6Hz，0.4H)，7.81(d，J＝8.6Hz，0.6H)，7.28-7.23(m，4H)，7.18-7.13(m，1H)，4.77-4.73(m，1H)，3.89(s，3H)，3.58(m，0.6H)，3.50(m，0.4H)，3.06(dd，J＝13.6，4.8Hz，0.4H)，2.88(dd，J＝13.6，7.3Hz，0.6H)，2.81(dd，J＝13.6，6.8Hz，0.6H)，2.65(dd，J＝13.6，8.2Hz，0.4H)IR(KBr)3300，1710，1615cm-1參考例42-氨基-1-羥基-1-〔6-(甲氧羰基)苯并噁唑-2-基〕-3-苯基丙烷的合成(1)用3-羥基-4-硝基苯甲酸，按與參考例3-(1)同樣的反應(yīng)，制得了3-羥基-4-硝基苯甲酸甲酯黃色固體13.8g(85％)。
(2)用步驟(1)的目的化合物，按與參考例3-(2)同樣的反應(yīng)，制得了4-氨基-3-羥基苯甲酸甲酯白色固體11.0g(95％)。
(3)用步驟(2)的目的化合物，按與參考例2-(4)同樣的反應(yīng)，制得了2-芐氧羰氨基-1-羥基-1-〔6-(甲氧羰基)苯并噁唑-2-基〕-3-苯基丙烷褐色固體4.02g(68％)。
(4)用步驟(3)的目的化合物，按與參考例2-(5)同樣的反應(yīng)，制得了淡褐色固體狀標(biāo)題化合物688mg(83％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.25(d，J＝1.0Hz，0.4H)，8.23(d，J＝1.0Hz，0.6H)，8.03-7.97(m，1H)，7.85(d，J＝8.4Hz，0.4H)，7.83(d，J＝8.3Hz，0.6H)，7.31-7.14(m，5H)，6.26(d，J＝5.9Hz，0.4H)，6.15(brs，0.6H)，4.66(m，0.6H)，4.58(m，0.4H)，3.89(s，3H)，3.35(m，1H)，3.05(dd，J＝13.5，3.8Hz，0.4H)，2.80(dd，J＝13.4，6.1Hz，0.6H)，2.62(dd，J＝13.4，7.7Hz，0.6H)，2.54(dd，J＝13.5，8.8Hz，0.4H)，1.52(brs，2H)IR(KBr)3330，1705，1600cm-1參考例53-氨基-4-羥基苯甲酸芐酯的合成(1)用4-羥基-3-硝基苯甲酸和苯甲醇，按與參考例3-(1)同樣的反應(yīng)，制得了4-羥基-3-硝基苯甲酸芐酯與苯甲醇的混合物的黃色油狀物9.01g。
(2)往步驟(1)的目的化合物(與苯甲醇的混合物9.01g)的THF(130ml)和水(50ml)的混合溶液中加入鐵粉(9.15g，164mmol)和1N鹽酸(7ml)，在室溫下攪拌2.5小時。通過硅藻土濾除不溶物，用甲醇洗滌，將濾液和洗滌液合并，減壓蒸出有機(jī)溶劑，濃縮液加入到碳酸氫鈉水溶液(150ml)中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和食鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥后減壓濃縮。殘留物用硅膠柱色譜法(1∶1的己烷/乙酸乙酯)分離精制，制得標(biāo)題化合物淡褐色固體3.02g(從4-羥基-3-硝基苯甲酸的收率為45％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.8(brs，1H)，7.44-7.37(m，4H)，7.34(t，J＝6.9Hz，1H)，7.27(d，J＝2.0Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，6.72(d，J＝8.2Hz，1H)，5.25(s，2H)，4.8(brs，2H)IR(KBr)3250，1665，1585，1510cm-1參考例62-氨基-1-羥基-1-(5-硝基苯并噁唑-2-基)-3-苯基丙烷的合成(1)用2-氨基-4-硝基苯酚，按與參考例2-(4)同樣的反應(yīng)，制得了2-芐氧羰氨基-1-羥基-1-(5-硝基苯并噁唑-2-基)-3-苯基丙烷褐色固體2.77g(35％)。
(2)在冰冷卻下，往步驟(1)目的化合物(2.01g，4.50mmol)和茴香醚(1.60ml，14.7mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入三氟甲磺酸(2.39ml，27.0mmol)后，在0℃～室溫攪拌1.5小時。在冰冷卻下加入飽和碳酸氫鈉水溶液(45ml)，攪拌15分鐘后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和食鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥后減壓濃縮。殘留物用硅膠柱色譜法(93∶7的二氯甲烷/甲醇)分離精制，得到標(biāo)題化合物黃色固體1.19g(85％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.60(d，J＝2.3Hz，1H)，8.31(dd，J＝8.9，2.3Hz，1H)，7.96(d，J＝8.9Hz，1H)，7.30-7.12(m，5H)，6.23(brs，1H)，4.68(brs，1H)，3.33(m，1H)，2.82(dd，J＝13.3，6.4Hz，1H)，2.64(dd，J＝13.3，7.6Hz，1H)，1.59(brs，2H)IR(KBr)3325，3050，2940，1620，1570，1520cm-1參考例72-氨基-1-羥基-1-5-(5-甲氧基苯并噁唑-2-基)-3-苯基丙烷的合成(1)用2-氨基-4-甲氧基苯酚，按與參考例2-(4)同樣的反應(yīng)，制得了2-芐氧羰氨基-1-羥基-1-5-(5-甲氧基苯并噁唑-2-基)-3-苯基丙烷濃茶褐色固體3.09g(85％)。
(2)用上述化合物，按與參考例2-(5)同樣的反應(yīng)，制得了標(biāo)題化合物茶褐色固體1.92g(92％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.60(d，J＝8.8Hz，0.4H)，7.59(d，J＝8.8Hz，0.6H)，7.32-7.15(m，6H)，6.98-6.93(m，1H)，6.14(d，J＝5.6Hz，0.4H)，6.05(brs，0.6H)，4.56(m，0.6H)，4.51(m，0.4H)，3.80(s，3H)，3.3(m，1H)，3.02(dd，J＝13.4，3.7Hz，0.4H)，2.75(dd，J＝13.4，5.0Hz，0.6H)，2.57(dd，J＝13.4，8.0Hz，0.6H)，2.51(m，0.4H)，1.46(brs，2H)IR(KBr)3320，3000，2900，2810，2630，1600，1555cm-1
參考例82-氨基-1-羥基-1-(2-噁唑啉基)-3-苯基丙烷的合成(1)在冰冷卻下，往氯仿(9ml)與乙醇(8.3ml，0.14mol)的混合液中，用20分鐘時間滴加乙酰氯(9.1ml，0.13mol)。在0℃攪拌10分鐘后加入?yún)⒖祭?-(3)目的化合物(1.33g，4.29mmol)的氯仿(9ml)溶液。在0℃攪拌3小時后減壓蒸出溶劑，得到淡褐色固體。往其中加入二氯甲烷(18ml)、一乙醇胺(0.51ml，8.5mmol)和三乙胺(1.2ml，8.6mmol)，然后在室溫下攪拌18小時。將反應(yīng)液加入到1N氫氧化鈉水溶液(50ml)中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和食鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥后減壓濃縮。殘留物用硅膠柱色譜法(30∶1的氯仿/甲醇)分離精制，得到2-芐氧羰氨基-1-羥基-1-(2-噁唑啉基)-3-苯基丙烷白色固體509mg(33％)。
(2)用上述化合物，按與參考例2-(5)同樣的反應(yīng)，制得了標(biāo)題化合物白色固體284mg(91％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.33-7.12(m，5H)，4.20(m，2H)，3.90(dd，J＝8.4，4.6Hz，1H)，3.72(m，2H)，3.04(m，1H)，2.90(dd，J＝13.4，4.1Hz，0.4H)，2.80-2.65(m，1.2H)，2.42(dd，J＝13.4，8.8Hz，0.4H)實施例12-〔5-芐氧羰氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔(2-苯并噁唑基)羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺的合成(1)往參考例1的標(biāo)題化合物(1.90g，4.48mmol)和參考例2的標(biāo)題化合物(1.37g，5.11mmol)的DMF(15ml)溶液中加入HOBT(1.21g，8.95mmol)和WSCI的鹽酸鹽(1.03g，5.37mmol)，在室溫下攪拌4小時。將反應(yīng)液加入到0.5N鹽酸(100ml)中，用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥后減壓濃縮。所得固形物用乙醚洗滌，經(jīng)真空干燥后得到2-〔5-芐氧羰氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔(2-苯并噁唑基)羥甲基〕-2-苯乙基〕乙酰胺白色固體2.43g(84％)。
(2)往步驟(1)目的化合物(2.12g，3.27mmol)在DMSO(20ml)和甲苯(20ml)中的混合溶液中加入WSCI的鹽酸鹽(3.13g，16.3mmol)和二氯乙酸(0.54ml，6.5mmol)，在室溫下攪拌3.5小時。將反應(yīng)液加入到1N鹽酸(100ml)中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，過濾收集此時析出的白色固體，濾液用飽和食鹽水進(jìn)一步洗滌，用硫酸鎂干燥后減壓濃縮。殘留物與先前濾取的析出物合并后用硅膠柱色譜法(5∶1的二氯甲烷/乙酸乙酯)分散精制，得到標(biāo)題化合物白色結(jié)晶1.69g(80％)。再用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶1.43g。
mp 222-225℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.98(d，J＝6.9Hz，1H)，8.86(s，1H)，8.40(s，1H)，8.00(d，J＝8.0Hz，1H)，7.91(d，J＝8.0Hz，1H)，7.66(t，J＝8.0Hz，1H)，7.55(t，J＝8.0Hz，1H)，7.46-7.40(m，4H)，7.38(t，J＝7.1Hz，2H)，7.33(t，J＝7.1Hz，1H)，7.25(t，J＝6.7Hz，2H)，7.22-7.13(m，5H)，5.56(m，1H)，5.17(s，2H)，4.53(d，J＝16.6Hz，1H)，4.45(d，J＝16.6Hz，1H)，3.31(dd，J＝14.2，4.8Hz，1H)，2.96(dd，J＝14.2，9.0Hz，1H)IR(KBr)3360，3270，3040，1705，1655，1600，1520cm-1MS(SIMS，positive)m/z 646(MH+)實施例22-〔5-氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔(2-苯并噁唑基)羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺的合成在氮氣氛圍下往實施例1標(biāo)題化合物(1.14g，1.77mmol)的甲醇(15ml)和THF(25ml)的混合溶液中加入10％鈀炭(188mg)，在氫氣氛圍下在室溫下攪拌4小時。濾除催化劑，用氯仿/甲醇(10∶1)洗滌后減壓濃縮。殘留物用硅膠柱色譜法(50∶1的氯仿/甲醇)分離精制，得到標(biāo)題化合物白色結(jié)晶704mg(78％)。
mp 233-236℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.92(d，J＝6.8Hz，1H)，8.01(d，J＝8.0Hz，1H)，7.91(d，J＝8.0Hz，1H)，7.66(t，J＝8.0Hz，1H)，7.56(t，J＝8.0Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.6，5.5Hz，2H)，7.28(s，1H)，7.26(t，J＝8.0Hz，2H)，7.23-7.17(m，3H)，7.09(t，J＝8.0Hz，2H)，5.55(m，1H)，5.13(s，2H)，4.48(d，J＝16.7Hz，1H)，4.41(d，J＝16.7Hz，1H)，3.30(dd，J＝14.1，4.9Hz，1H)，2.97(dd，J＝14.1，8.9Hz，1H)IR(KBr)3400，3330，3250，3040，1705，1655，1600，1525，1500cm-1MS(SIMS，positive)m/z 512(MH+)實施例32-〔5-芐氧羰氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔〔5-(甲氧羰基)苯并噁唑-2-基〕羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺的合成(1)用參考例1的標(biāo)題化合物和參考例3的標(biāo)題化合物，按與實施例1-(1)同樣的反應(yīng)，制得了2-〔5-芐氧羰氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔〔5-(甲氧羰基)苯并噁唑-2-基〕-羥甲基〕-2-苯乙基〕乙酰胺淡褐色固體1.66g(72％)。
(2)用步驟(1)的目的化合物，按與實施例1-(2)同樣的反應(yīng)，制得了標(biāo)題化合物的白色結(jié)晶1.28g(82％)。
mp 218-222℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.04(d，J＝6.8Hz，1H)，8.84(s，1H)，8.51(d，J＝1.5Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.23(dd，J＝8.7，1.5Hz，1H)，8.04(d，J＝8.7Hz，1H)，7.45-7.40(m，4H)，7.38(t，J＝7.1Hz，2H)，7.33(t，J＝7.1Hz，1H)，7.26(t，J＝7.3Hz，2H)，7.22-7.13(m，5H)，5.51(m，1H)，5.17(s，2H)，4.53(d，J＝16.8Hz，1H)，4.45(d，J＝16.8Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.31(m，1H)，2.97(dd，J＝14.2，8.9Hz，1H)IR(KBr)3350，3260，3050，1710，1670，1655，1600，1520cm-1MS(APCI，positive)m/z 704(MH+)實施例42-〔5-氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔〔5-(甲氧羰基)苯并噁唑-2-基〕羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺的合成在冰冷卻下往實施例3的標(biāo)題化合物(462mg，0.657mmol)和茴香醚(0.21mL，1.9mmol)的二氯甲烷(13ml)溶液中加入三氟甲磺酸(0.35ml，4.0mmol)后，在0℃～室溫攪拌1小時。在冰冷卻下不加入飽和碳酸氫鈉水溶液(13ml)，攪拌30分鐘后將反應(yīng)液加入到飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和食鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥后減壓濃縮。殘留物用硅膠柱色譜法(30∶1的氯仿/甲醇)分離精制，得到標(biāo)題化合物淡黃色結(jié)晶368mg(98％)。
mp 208-213℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.97(d，J＝6.7Hz，1H)，8.51(d，J＝1.6Hz，1H)，8.24(dd，J＝8.7，1.6Hz，1H)，8.05(d，J＝8.7Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.8，5.6Hz，2H)，7.28-7.17(m，6H)，7.08(t，J＝8.8Hz，2H)，5.50(m，1H)，5.12(s，2H)，4.48(d，J＝16.8Hz，1H)，4.41(d，J＝16.8Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.31(m，1H)，2.97(dd，J＝14.1，8.9Hz，1H)IR(KBr)3370，1705，1655，1600cm-1MS(SIMS，positive)m/z 570(MH+)實施例52-〔5-氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔(5-羧基苯并噁唑-2-基)羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺的合成在冰冷卻下往實施例4的標(biāo)題化合物(180mg，0.316mmol)的二甲硫醚(5ml)的二氯甲烷(5ml)的混合溶液中加入溴化鋁(680mg，2.55mmol)后在0℃～室溫攪拌4小時。加入水(10ml)和1N鹽酸(1ml)，在室溫下攪拌1小時后濾取沉淀物，用水和氯仿洗滌。所得固形物用硅膠柱色譜法(2∶1的氯仿/甲醇)分離精制，得到標(biāo)題化合物黃色結(jié)晶146mg(83％)。
mp 207-214℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.94(d，J＝6.8Hz，1H)，8.46(s，1H)，8.24(d，J＝8.6Hz，1H)，7.87(d，J＝8.6Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.7，5.5Hz，2H)，7.29-7.18(m，6H)，7.11(t，J＝8.7Hz，2H)，5.55(m，1H)，5.13(s，2H)，4.48(d，J＝16.6Hz，1H)，4.42(d，J＝16.6Hz，1H)，3.30(m，1H)，2.97(dd，J＝14.1，8.8Hz，1H)IR(KBr)3300，1700，1655，1600，1520，1500cm-1MS(SIMS，negative)m/z 554(MH-)實施例62-〔5-芐氧羰氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔〔6-(甲氧羰基)苯并噁唑-2-基〕羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺的合成(1)用參考例1的標(biāo)題化合物和參考例4的標(biāo)題化合物，按與實施例1-(1)同樣的反應(yīng)，制得了2-〔5-芐氧羰氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔〔6-(甲氧羰基)苯并噁唑-2-基〕羥甲基〕-2-苯乙基〕乙酰胺白色固體1.09g(75％)。
(2)用步驟(1)的目的化合物，按與實施例1-(2)同樣的反應(yīng)，制得了標(biāo)題化合物黃色結(jié)晶521mg(50％)。
mp 247-250℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.02(d，J＝6.7Hz，1H)，8.84(s，1H)，8.45(s，1H)，8.40(s，1H)，8.12(s，2H)，7.46-7.41(m，4H)，7.38(t，J＝7.1Hz，2H)，7.33(t，J＝7.1Hz，1H)，7.25(t，J＝7.2Hz，2H)，7.22-7.13(m，5H)，5.53(m，1H)，5.17(s，2H)，4.53(d，J＝16.7Hz，1H)，4.45(d，J＝16.7Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.30(m，1H)，2.97(dd，J＝14.2，8.9Hz，1H)IR(KBr)3370，3240，3020，2920，1715，1655，1600，1520cm-1MS(SIMS，positive)m/z 704(MH+)實施例72-〔5-氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔〔6-(甲氧羰基)苯并噁唑-2-基〕羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺的合成用實施例6的標(biāo)題化合物，按與實施例4同樣的反應(yīng)，制得了標(biāo)題化合物黃色結(jié)晶284mg(88％)。
mp 197-200℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.97(d，J＝6.7Hz，1H)，8.46(s，1H)，8.12(s，2H)，7.35(dd，J＝8.7，5.5Hz，2H)，7.28-7.17(m，6H)，7.10(t，J＝8.7Hz，2H)，5.52(m，1H)，5.12(s，2H)，4.48(d，J＝16.6Hz，1H)，4.40(d，J＝16.6Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.31(m，1H)，2.97(dd，J＝14.1，8.9Hz，1H)IR(KBr)3350，3000，1705，1655，1600，1500cm-1MS(SIMS，positive)m/z 570(MH+)實施例82-〔5-氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔(6-羧基苯并噁唑-2-基)羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺的合成用實施例7的標(biāo)題化合物，按與實施例5同樣的反應(yīng)，制得了標(biāo)題化合物淡黃色結(jié)晶91mg(52％)。
mp 235-241℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.93(d，J＝6.8Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.14(d，J＝8.4Hz，1H)，7.91(d，J＝8.4Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.7，5.6Hz，2H)，7.28-7.17(m，6H)，7.11(t，J＝8.7Hz，2H)，5.56(m，1H)，5.13(s，2H)，4.49(d，J＝16.7Hz，1H)，4.42(d，J＝16.7Hz，1H)，3.33(m，1H)，2.96(dd，J＝14.0，9.0Hz，1H)IR(KBr)3330，1700，1650，1600，1555cm-1MS(SIMS，negative)m/z 554(MH-)實施例92-〔5-芐氧羰氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-(1-甲?；?2-苯乙基)乙酰胺的合成(1)用參考例1的標(biāo)題化合物和L-苯基丙氨醇(alaninol)，按與實施例1-(1)同樣的反應(yīng)，制得了2-〔5-芐氧羰氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-(1-羥甲基-2-苯乙基)乙酰胺白色結(jié)晶6.51g(81％)。
(2)用步驟(1)的目的化合物，按與實施例1-(2)同樣的反應(yīng)，制得了標(biāo)題化合物白色結(jié)晶5.45g(93％)。
mp 138-141℃1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ9.62(s，1H)，8.77(brs，1H)，7.53(dd，J＝8.7，5.2Hz，2H)，7.48(s，1H)，7.43-7.33(m，5H)，7.28-7.08(m，7H)，6.52(d，J＝6.8Hz，1H)，5.24(s，2H)，4.77(q，J＝6.6Hz，1H)，4.52(ABq，J＝15.4Hz，2H)，3.17(m，2H)IR(KBr)3270，3010，1725，1645，1600，1520cm-1MS(SIMS，positive)m/z 529(MH+)實施例102-〔5-芐氧羰氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔〔5-(芐氧羰基)苯并噁唑-2-基〕羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺的合成(1)往實施例9的標(biāo)題化合物(4.06g，7.68mmol)的丙酮合氰化氫(2.1ml，23mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入三乙胺(0.64ml，4.6mmol)，在室溫下攪拌2小時。濾取沉淀物，有乙酸乙酯洗滌。將濾液和洗滌液合并，減壓蒸出有機(jī)溶劑后，將所得濃縮物加入到水(100ml)中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和食鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥后減壓濃縮。所得固形物用乙醚洗滌，將其與早先濾取的沉淀物合并，經(jīng)真空干燥后得到2-〔5-芐氧羰氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-〔1-(氰基羥甲基)-2-苯乙基〕乙酰胺白色固體3.68g(86％)。
(2)在冰冷卻下，往氯仿(10ml)和乙醇(4.5ml，77mmol)的混合液中用15分鐘的時間滴加乙酰氯(5.0ml，70mmol)。在0℃攪拌10分鐘后加入步驟(1)的目的化合物(1.30g，2.34mmol)。在0℃～至溫攪拌3小時后減壓蒸出溶劑，得到白色固體。往其中加入乙醇(13ml)和參考例5的標(biāo)題化合物(735mg，3.02mmol)，加熱到65℃，攪拌6小時。減壓蒸出溶劑后，將得到的濃縮物加入到0.5N氫氧化鈉水溶液(50ml)中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和食鹽水洗滌后減壓濃縮。殘留物用硅膠柱色譜法(50∶1的氯仿/甲醇)分離精制，得到含有2-〔5-芐氧羰氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔〔5-(芐氧羰基)苯并噁唑-2-基〕羥甲基〕-2-苯乙基〕乙酰胺混合物的淡黃色固體395mg。
(3)用含有步驟(2)的目的化合物的混合物，按與實施例1-(2)同樣的反應(yīng)，制得了標(biāo)題化合物淡黃色結(jié)晶179mg(從2-〔5-芐氧羰氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-〔1-(氰基羥甲基)-2-苯乙基〕乙酰胺計算的收率為10％) 。
mp 221-225℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.02(d，J＝6.8Hz，1H)，8.83(s，1H)，8.55(d，J＝1.4Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.26(dd，J＝8.8，1.4Hz，1H)，8.05(d，J＝8.8Hz，1H)，7.52(d，J＝7.2Hz，2H)，7.46-7.35(m，9H)，7.32(t，J＝7.1Hz，1H)，7.28-7.12(m，7H)，5.51(m，1H)，5.42(s，2H)，5.17(s，2H)，4.53(d，J＝16.6Hz，1H)，4.45(d，J＝16.6Hz，1H)，3.32(m，1H)，2.96(dd，J＝14.1，9.0Hz，1H)IR(KBr)3370，1715，1670，1655，1600，1520cm-1MS(SIMS，positive)m/z 780(MH+)實施例112-〔5-芐氧羰氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔〔5-(乙氨基羰基)苯并噁唑-2-基〕羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺的合成(1)往實施例3-(1)的目的化合物(2.00g，2.83mmol)的DMSO(250ml)溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(30ml)，在室溫下攪拌1小時。將反應(yīng)液加入到0.1N鹽酸(1000ml)中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和食鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥后減壓濃縮。所得固形物用乙醚洗滌，經(jīng)真空干燥后得到2-〔5-芐氧羰氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔(5-羧基苯并噁唑-2-基)羥甲基〕-2-苯乙基〕乙酰胺白色固體1.58g(81％)。
(2)往步驟(1)的目的化合物(450mg，0.651mmol)、鹽酸乙胺(67mg，0.82mmol)和HOBT(176mg，1.30mmol)的DMF(10ml)溶液中加入N-乙基嗎啉(0.10ml，0.79mmol)和WSCI的鹽酸鹽(148mg，0.772mmol)，在室溫下攪拌3.5小時。將反應(yīng)液加入到1N鹽酸(80ml)中，用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥后減壓濃縮。所得固形物用乙醚洗滌，經(jīng)真空干燥后得到2-〔5-芐氧羰氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔〔5-(乙氨基羰基)苯并噁唑-2-基〕羥甲基〕-2-苯乙基〕乙酰胺白色固體397mg(85％)。
(3)往步驟(2)的目的化合物(448mg，0.623mmol)和DMSO(5ml)溶液中加入Dess-Martin Periodinane(446mg，1.05mmol)，在室溫下攪拌1.5小時。往該反應(yīng)液中加入含有濃度為0.22g/ml的硫代硫酸鈉的飽和碳酸氫鈉水溶液(5ml)，在室溫下攪拌后用乙酸乙酯萃取。過濾收集萃取液中的不溶物，濾液依次用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥后減壓濃縮。將殘留物與早先的不溶物合并后用硅膠柱色譜法(50∶1的氯仿/甲醇)分離精制，得到標(biāo)題化合物的黃色結(jié)晶268mg(60％)。
mp 256-261℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.00(d，J＝6.9Hz，1H)，8.86(s，1H)，8.65(t，J＝5.5Hz，1H)，8.46(d，J＝1.6Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.14(dd，J＝8.7，1.6Hz，1H)，7.97(d，J＝8.7Hz，1H)，7.46-7.40(m，4H)，7.38(t，J＝7.1Hz，2H)，7.33(t，J＝7.1Hz，1H)，7.26(t，J＝7.2Hz，2H)，7.22-7.13(m，5H)，5.54(m，1H)，5.17(s，2H)，4.53(d，J＝16.4Hz，1H)，4.46(d，J＝16.4Hz，1H)，3.3(m，3H)，2.95(dd，J＝14.1，9.1Hz，1H)，1.16(t，J＝7.2Hz，3H)IR(KBr)3350，3250，3020，1715，1655，1600，1520cm-1實施例122-〔5-氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔〔5-(乙氨基羰基)苯并噁唑-2-基〕羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺的合成用實施例11的標(biāo)題化合物，按與實施例4同樣的反應(yīng)，制得了標(biāo)題化合物的淡黃色結(jié)晶111mg(68％)。
mp 233-239℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.94(d，J＝6.8Hz，1H)，8.65(t，J＝5.5Hz，1H)，8.46(d，J＝1.6Hz，1H)，8.14(dd，J＝8.7，1.6Hz，1H)，7.98(d，J＝8.7Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.7，5.5Hz，2H)，7.29-7.18(m，6H)，7.10(t，J＝8.7Hz，2H)，5.53(m，1H)，5.12(s，2H)，4.48(d，J＝16.7Hz，1H)，4.42(d，J＝16.7Hz，1H)，3.3(m，3H)，2.96(dd，J＝14.1，9.0Hz，1H)，1.16(t，J＝7.2Hz，3H)IR(KBr)3300，1705，1640，1600，1525，1500cm-1實施例132-〔5-芐氧羰氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔(5-硝基苯并噁唑-2-基)羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺的合成(1)用參考例1的標(biāo)題化合物和參考例6的標(biāo)題化合物，按與實施例1-(1)同樣的反應(yīng)，制得了2-〔5-芐氧羰氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔(5-硝基苯并噁唑-2-基)羥甲基〕-2-苯乙基〕乙酰胺的淡黃色固體2.54g(99％)。
(2)用步驟(1)的目的化合物，按與實施例1-(2)同樣的反應(yīng)，制得了標(biāo)題化合物的淡褐色固體1.47g(59％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.07(d，J＝6.8Hz，1H)，8.90(d，J＝2.2Hz，1H)，8.85(s，1H)，8.52(dd，J＝9.1，2.2Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.18(d，J＝9.1Hz，1H)，7.53-7.10(m，14H)，5.49(m，1H)，5.17(s，2H)，4.58(d，J＝16.8Hz，1H)，4.44(d，J＝16.8Hz，1H)，3.4-3.25(m，1H)，2.97(dd，J＝14.2，8.9Hz，1H)IR(KBr)3350，3050，1715，1655，1600，1520cm-1實施例142-〔5-芐氧羰氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔(5-氨基苯并噁唑-2-基)羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺的合成往實施例13的標(biāo)題化合物(1.340g，1.940mmol)的THF(40ml)、水(7ml)和甲醇(7ml)的混合溶液中加入鐵粉(2.734g，48.95mmol)和1N鹽酸(1.64ml)，在室溫下攪拌18小時。通過硅藻土過濾除去不溶物，用氯仿洗滌。將濾液和洗滌液合并，用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥后減壓濃縮。殘留物用硅膠柱色譜法(96∶4的氯仿/甲醇)和(97∶3的氯仿/甲醇)分離精制，得到標(biāo)題化合物的橙色固體1.004g(78％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.93(s，1H)，8.92(d，J＝6.6Hz，1H)，8.41(s，1H)，7.54(d，J＝8.9Hz，1H)，7.48-7.13(m，14H)，6.95(d，J＝2.0Hz，1H)，6.92(dd，J＝8.9，2.0Hz，1H)，5.56(m，1H)，5.37(s，2H)，5.17(s，2H)，4.53(d，J＝16.7Hz，1H)，4.44(d，J＝16.7Hz，1H)，3.25(dd，J＝14.0，4.4Hz，1H)，2.92(dd，J＝14.0，8.9Hz，1H)IR(KBr)3325，3000，1695，1650，1600，1510cm-1實施例152-〔5-氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔(5-氨基苯并噁唑-2-基)羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺的合成用實施例14的標(biāo)題化合物，按與實施例4同樣的反應(yīng)，制得了標(biāo)題化合物的黃色固體228mg(83％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.83(d，J＝7.0Hz，1H)，7.53(d，J＝8.8Hz，1H)，7.36(m，2H)，7.28(s，1H)，7.26(t，J＝7.3Hz，2H)，7.23-7.17(m，3H)，7.13(t，J＝8.8Hz，2H)，6.96(d，J＝2.2Hz，1H)，6.92(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，5.56(m，1H)，5.35(s，2H)，5.14(s，2H)，4.48(d，J＝16.6Hz，1H)，4.41(d，J＝16.6Hz，1H)，3.25(dd，J＝14.1，4.8Hz，1H)，2.93(dd，J＝14.1，8.8Hz，1H)IR(KBr)3250，3000，1700，1650，1600，1520，1500cm-1MS(SIMS，positive)m/z 527(MH+)實施例162-〔5-芐氧羰氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔〔5-(三氟甲磺酰氨基)苯并噁唑-2-基〕羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺的合成往實施例14的標(biāo)題化合物(149mg，0.226mmol)的THF(3ml)溶液中加入三乙胺(0.038ml，0.273mmol)后，冷卻至-78℃，滴加無水三氟甲磺酸(0.046ml，0.273mmol)。所得溶液在同樣溫度下攪拌1小時后加入水(10ml)，讓其溫?zé)嶂潦覝?，用乙酸乙酯和氯仿萃取。萃取液用飽和食鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥后減壓濃縮。殘留物用硅膠柱色譜法(95∶5的氯仿/甲醇～90∶10的氯仿/甲醇)分離精制，得到標(biāo)題化合物的淡黃色固體145mg(81％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.99(d，J＝6.9Hz，1H)，8.90(s，1H)，8.41(s，1H)，7.96(d，J＝8.9Hz，1H)，7.83(d，J＝2.0Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.9，2.0Hz，1H)，7.44-7.14(m，14H)，5.54(m，1H)，5.17(s，2H)，4.53(d，J＝16.8Hz，1H)，4.45(d，J＝16.8Hz，1H)，3.4-3.1(m，1H)，2.94(dd，J＝14.1，9.0Hz，1H)IR(KBr)3325，3025，1705，1650，1600，1520cm-1
MS(SIMS，positive)m/z 793(MH+)實施例172-〔5-氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔〔5-(三氟甲磺酰氨基)苯并噁唑-2-基〕羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺的合成用實施例16的標(biāo)題化合物，按與實施例4同樣的反應(yīng)，制得了標(biāo)題化合物的淡黃色固體67mg(58％)。
mp 165-170℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.91(d，J＝6.9Hz，1H)，7.91(d，J＝8.9Hz，1H)，7.79(d，J＝2.0Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.9，2.0Hz，1H)，7.36(m，2H)，7.29(s，1H)，7.26(t，J＝7.3Hz，2H)，7.23-7.17(m，3H)，7.12(t，J＝8.8Hz，2H)，5.53(m，1H)，4.48(d，J＝16.6Hz，1H)，4.42(d，J＝16.6Hz，1H)，3.31(dd，J＝14.1，4.7Hz，1H)，2.95(dd，J＝14.1，8.9Hz，1H)IR(KBr)3300，3000，1645，1600，1520，1500cm-1MS(SIMS，positive)m/z 659(MH+)實施例182-〔5-芐氧羰氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔(5-甲氧基苯并噁唑-2-基)羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺的合成(1)用參考例1的標(biāo)題化合物和參考例7的標(biāo)題化合物，按與實施例1-(1)同樣的反應(yīng)，制得了2-〔5-芐氧羰氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔(5-甲氧基苯并噁唑-2-基)羥甲基〕-2-苯乙基〕乙酰胺的淺紅色固體810mg(93％)。
(2)用上述化合物，按與實施例1-(2)同樣的反應(yīng)，制得了標(biāo)題化合物的淡黃色結(jié)晶906mg(57％)。
mp 233-235℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.98(d，J＝6.9Hz，1H)。8.92(s，1H)，8.41(s，1H)，7.81(d，J＝9.1Hz，1H)，7.52(d，J＝2.4Hz，1H)，7.46-7.41(m，4H)，7.38(t，J＝7.1Hz，2H)，7.33(t，J＝7.1Hz，1H)，7.28-7.14(m，8H)，5.55(m，1H)，5.17(s，2H)，4.53(d，J＝16.7Hz，1H)，4.44(d，J＝16.7Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.30(dd，J＝14.1，4.5Hz，1H)，2.94(dd，J＝14.1，9.0Hz，1H)IR(KBr)3390，3300，1705，1660，1605，1520cm-1MS(SIMS，positive)m/z 676(MH+)實施例192-〔5-氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔(5-甲氧基苯并噁唑-2-基)羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺的合成用實施例18的標(biāo)題化合物，按與實施例4同樣的反應(yīng)，制得了標(biāo)題化合物的淡黃色結(jié)晶586mg(92％)。
mp163-169℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.92(d，J＝6.9Hz，1H)，7.82(d，J＝9.1Hz，1H)，7.53(d，J＝2.4Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.6，5.6Hz，2H)，7.29-7.18(m，7H)，7.11(t，J＝8.6Hz，2H)，5.54(m，1H)，5.16(s，2H)，4.48(d，J＝16.5Hz，1H)，4.41(d，J＝16.5Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.30(dd，J＝14.1，4.4Hz，1H)，2.95(dd，J＝14.1，9.1Hz，1H)IR(KBr)3390，3270，1705，1660，1605，1505cm-1MS(SIMS，positive)m/z 542(MH+)。
實施例202-〔5-氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔(5-羥基苯并噁唑-2-基)羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺的合成在冰冷卻下，往實施例19的標(biāo)題化合物(452mg，0.835mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入三溴化硼的二氯甲烷溶液(1.0M，8.4ml，8.4mmol)后，在0℃～室溫攪拌4小時。加入甲醇(1.5ml)，攪拌10分鐘后將反應(yīng)液加入到飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和食鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥后減壓濃縮。殘留物用硅膠柱色譜法(10∶1的氯仿/甲醇)分離精制，得到標(biāo)題化合物的黃色固體340g(77％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.95(brs，1H)，8.89(d，J＝6.9Hz，1H)，7.69(d，J＝8.9Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.5，5.6Hz，2H)，7.29-7.07(m，10H)，5.54(m，1H)，5.15(s，2H)，4.48(d，J＝16.5Hz，1H)，4.41(d，J＝16.5Hz，1H)，3.27(dd，J＝14.1，4.7Hz，1H)，2.94(dd，J＝14.1，9.0Hz，1H)IR(KBr)3410，3290，1705，1660，1605，1520，1505cm-1MS(SIMS，positive)m/z 528(MH+)實施例212-〔5-芐氧羰氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-〔2-苯基-1-〔(2-噻唑基)羰基〕乙基〕乙酰胺的合成(1)往實施例9的標(biāo)題化合物(724mg，1.37mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中加入2-三甲基甲硅烷基噻唑(0.23ml，1.4mmol)后，在室溫下攪拌1天。加入氟化四丁胺的THF溶液(1M，2.5ml，2.5mmol)，攪拌30分鐘后將反應(yīng)液加入到飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)中，用氯仿萃取。萃取液用無水硫酸鎂干燥后減壓濃縮。殘留物用硅膠柱色譜法(50∶1的氯仿/甲醇)分離精制，得到2-〔5-芐氧羰氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-〔2-苯基-1-〔(2-噻唑基)羥甲基〕乙基〕乙酰胺的白色固體665mg(79％)。
(2)用上述化合物，按與實施例1-(2)同樣的反應(yīng)，制得了標(biāo)題化合物的白色結(jié)晶554mg(86％)。
mp 209-211℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.92(s，1H)，8.85(d，J＝7.5Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.30(d，J＝3.0Hz，1H)，8.21(d，J＝3.0Hz，1H)，7.47-7.41(m，4H)，7.38(t，J＝7.1Hz，2H)，7.33(t，J＝7.1Hz，1H)，7.27-7.18(m，5H)，7.15(d，J＝7.0Hz，2H)，5.67(m，1H)，5.17(s，2H)，4.55(d，J＝16.6Hz，1H)，4.42(d，J＝16.6Hz，1H)，3.19(dd，J＝14.0，4.2Hz，1H)，2.88(dd，J＝14.0，9.2Hz，1H)IR(KBr)3360，1725，1655，1605，1525cm-1MS(SIMS，positive)m/z 612(MH+)實施例222-〔5-氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-〔2-苯基-1-〔(2-噻唑基)羰基〕乙基〕乙酰胺的合成用實施例21的標(biāo)題化合物，按與實施例4同樣的反應(yīng)，制得了標(biāo)題化合物的白色結(jié)晶370mg(100％)。
mp 199-203℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.79(d，J＝7.5Hz，1H)，8.30(d，J＝2.9Hz，1H)，8.21(d，J＝2.9Hz，1H)，7.36(dd，J＝8.5，5.6Hz，2H)，7.29-7.14(m，8H)，5.67(m，1H)，5.15(s，2H)，4.50(d，J＝16.6Hz，1H)，4.39(d，J＝16.6Hz，1H)，3.19(dd，J＝14.0，4.3Hz，1H)，2.89(dd，J＝14.0，9.2Hz，1H)IR(KBr)3380，1650，1605，1500cm-1MS(SIMS，positive)m/z 478(MH+)實施例232-〔5-芐氧羰氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔(2-噁唑啉基)羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺的合成(1)用參考例1的標(biāo)題化合物和參考例8的標(biāo)題化合物，按與實施例1-(1)同樣的反應(yīng)，制得了含有2-〔5-芐氧羰氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔(2-噁唑啉基)羥甲基〕-2-苯乙基〕乙酰胺的混合物白色固體521mg。
(2)用上述化合物，按與實施例1-(2)同樣的反應(yīng)，制得了標(biāo)題化合物的白色結(jié)晶173mg(從參考例8的標(biāo)題化合物計算的收率為23％)。
mp 215-220℃1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.92(t，J＝5.7Hz，1H)，8.90(s，1H)，8.68(d，J＝7.2Hz，1H)，8.42(s，1H)，7.51-7.08(m，14H)，5.25(m，1H)，5.18(s，2H)，4.50(d，J＝16.8Hz，1H)，4.42(d，J＝16.8Hz，1H)，3.68(t，J＝6.1Hz，2H)，3.48(m，2H)，3.10(dd，J＝14.0，4.2Hz，1H)，2.77(dd，J＝14.0，8.9Hz，1H)IR(KBr)3380，3270，1725，1655，1600，1520cm-1實施例242-〔5-氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔(2-噁唑啉基)羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺的合成用實施例23的標(biāo)題化合物，按與實施例4同樣的反應(yīng)，制得了標(biāo)題化合物的白色結(jié)晶48mg(49％)。
mp 180-185℃1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.92(t，J＝5.8Hz，1H)，8.62(d，J＝7.2Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.7，5.5Hz，2H)，7.30-7.09(m，8H)，5.24(m，1H)，5.15(s，2H)，4.46(d，J＝16.7Hz，1H)，4.38(d，J＝16.7Hz，1H)，3.68(t，J＝6.2Hz，2H)，3.48(m，2H)，3.10(dd，J＝14.0，4.2Hz，1H)，2.78(dd，J＝14.0，8.8Hz，1H)IR(KBr)3350，1655，1600，1530cm-1由上述實施例得到的化合物列于表1-4。表中Me代表甲基，Et代表乙基，Bn代表芐基。
表1


表2


表3


表4


實施例25-實施例94按照上述實施例合成了表5～表9的化合物。表中Me代表甲基，Et代表乙基。
表5


表6


表7


表8


表9


上述實施例中得到的化合物中有代表性的化合物的光譜數(shù)據(jù)列于下面。
實施例26的化合物2-〔5-氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔(5-氟苯并噁唑-2-基)羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺mp 222-227℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.95(d，J＝6.8Hz，1H)，7.98(dd，J＝9.2，4.3Hz，1H)，7.91(dd，J＝8.4，2.5Hz，1H)，7.55(dt，J＝2.5，9.2Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.7，5.6Hz，2H)，7.29-7.18(m，6H)，7.10(t，J＝8.7Hz，2H)，5.50(m，1H)，5.15(s，2H)，4.48(d，J＝16.7Hz，1H)，4.40(d，J＝16.7Hz，1H)，3.30(dd，J＝14.1，4.7Hz，1H)，2.96(dd，J＝14.1，8.9Hz，1H)IR(KBr)3330，3020，1710，1655，1605，1525，1505cm-1MS(SIMS，positive)m/z 530(MH+)實施例28的化合物2-〔5-氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-〔1-[[5-(乙氧羰基)苯并噁唑-2-基〕羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺mp 231-234℃1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.98(d，J＝6.5Hz，1H)，8.51(d，J＝1.4Hz，1H)，8.24(dd，J＝8.7，1.6Hz，1H)，8.05(d，J＝8.7Hz，1H)，7.40-7.00(m，10H)，5.50(m，1H)，5.14(s，2H)，4.56-4.31(m，4H)，3.30(m，1H)，2.96(m，1H)，1.37(t，J＝7.1Hz，3H)IR(KBr)3300，1710，1655，1600，1500cm-1MS(SIMS，positive)m/z 584(MH+)
實施例30的化合物2-〔5-氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔(5-氨基甲?；讲f唑-2-基)羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺mp 270℃1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.96(d，J＝6.8Hz，1H)，8.51(s，1H)，8.24-8.11(m，2H)，7.98(d，J＝8.7Hz，1H)，7.56(brs，1H)，7.35(dd，J＝8.4，5.6Hz，2H)，7.30-7.15(m，7H)，7.10(t，J＝8.7Hz，2H)，5.53(m，1H)，5.14(s，2H)，4.58-4.30(m，2H)，3.30(m，1H)，2.96(m，1H)IR(KBr)3350，1650，1600cm-1實施例31的化合物2-〔5-芐氧羰氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-〔1-[[5-(二甲氨基羰基)苯并噁唑-2-基〕羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺mp 222-226℃1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.00(d，J＝6.8Hz，1H)，8.88(s，1H)，8.41(s，1H)，8.05(s，1H)，7.96(d，J＝8.6Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.55-7.02(m，14H)，5.57(m，1H)，5.17(s，2H)，4.54(d，J＝16.4Hz，1H)，4.45(d，J＝17.1Hz，1H)，3.16-2.65(m，8H)IR(KBr)3350，1650，1500cm-1實施例32的化合物2-〔5-氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-〔1-[[5-(二甲氨基羰基)苯并噁唑-2-基〕羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺mp129-133℃
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.94(d，J＝6.8Hz，1H)，8.05(d，J＝1.2Hz，1H)，7.97(d，J＝8.6Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.48-7.00(m，10H)，5.56(m，1H)，5.13(d，J＝6.7Hz，2H)，4.49(d，J＝16.8Hz，1H)，4.41(d，J＝16.7Hz，1H)，3.12-2.72(m，8H)IR(KBr)3350，1650，1610，1500cm-1MS(SIMS，positive)m/z 583(MH+)實施例34的化合物2-〔5-氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-〔1-[[5-(二乙氨基羰基)苯并噁唑-2-基〕羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺mp 120-124℃1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.94(d，J＝6.8Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.97(d，J＝8.8Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.5，1.3Hz，1H)，7.50-6.85(m，10H)，5.57(m，1H)，5.14(s，2H)，4.49(d，J＝16.9Hz，1H)，4.42(d，J＝17.2Hz，1H)，3.60-2.85(m，6H)，1.30-0.90(m，6H)IR(KBr)3350，1650，1600cm-1MS(SIMS，positive)m/z 611(MH+)實施例36的化合物2-〔5-氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基)羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺mp 222-225℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.01(d，J＝6.7Hz，1H)，8.76(dd，J＝4.7，1.1Hz，1H)，8.42(dd，J＝8.3，1.1Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.3，4.7Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.7，5.6Hz，2H)，7.29-7.19(m，6H)，7.09(t，J＝8.7Hz，2H)，5.48(m，1H)，5.14(s，2H)，4.48(d，J＝16.8Hz，1H)，4.40(d，J＝16.8Hz，1H)，3.34(m，1H)，2.98(dd，J＝14.1，8.9Hz，1H)IR(KBr)3390，1715，1655，1605，1530，1505cm-1MS(SIMS，positive)m/z 513(MH+)實施例38的化合物2-〔5-氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔(苯并噻唑-2-基)羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺mp 196-200℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.90(d，J＝7.2Hz，1H)，8.28(m，2H)，7.68(m，2H)，7.35(dd，J＝8.6，5.5Hz，2H)，7.29-7.18(m，6H)，7.10(t，J＝8.6Hz，2H)，5.75(m，1H)，5.16(s，2H)，4.52(d，J＝16.5Hz，1H)，4.40(d，J＝16.5Hz，1H)，3.27(dd，J＝14.0，4.5Hz，1H)，2.97(dd，J＝14.0，9.0Hz，1H)IR(KBr)3400，3290，3050，1655，1605，1555，1505cm-1MS(SIMS，positive)m/z 528(MH+)實施例40的化合物2-〔5-氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔(苯并噁唑-2-基)羰基〕-2(4-氟苯基)乙基〕乙酰胺mp 245-249℃1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.94(d，J＝7.0Hz，1H)，8.01(d，J＝7.9Hz，1H)，7.92(d，J＝8.2Hz，1H)，7.67(t，J＝7.52Hz，1H)，7.56(t，J＝7.4Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.5，5.5Hz，2H)，7.28(s，1H)，7.25(dd，J＝8.4，5.6Hz，2H)，7.08(t，J＝8.8Hz，4H)，5.51(m，1H)，5.15(s，2H)，4.48(d，J＝16.9Hz，1H)，4.39(d，J＝16.5Hz，1H)，3.29(dd，J＝14.1，4.8Hz，1H)，2.95(dd，J＝14.0，9.1Hz，1H)IR(KBr)3350，1650，1600，1500cm-1MS(SIMS，positive)m/z 530(MH+)實施例45的化合物2-(5-芐氧羰氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氫-1-嘧啶基)-N-〔1-〔(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基)羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺mp 220-223℃1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.04(d，J＝6.7Hz，1H)，8.84(s，1H)，8.76(dd，J＝4.7，1.4Hz，1H)，8.44-8.38(m，2H)，7.69(dd，J＝8.3，4.7Hz，1H)，7.46-7.14(m，15H)，5.49(m，1H)，5.18(s，2H)，4.51(d，J＝16.6Hz，1H)，4.44(d，J＝16.6Hz，1H)，3.34(dd，J＝14.0，5.0Hz，1H)，2.98(dd，J＝14.0，8.8Hz，1H)IR(KBr)3350，1720，1655，1600，1510cm-1MS(SIMS，positive)m/z 629(MH+)實施例46的化合物2-(5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氫-1-嘧啶基)-N-〔1-〔(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基)羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.98(d，J＝6.6Hz，1H)，8.76(dd，J＝4.7，1.2Hz，1H)，8.42(dd，J＝8.3，1.2Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.3，4.7Hz，1H)，7.39-7.17(m，11H)，5.48(m，1H)，5.11(s，2H)，4.47(d，J＝16.6Hz，1H)，4.40(d，J＝16.6Hz，1H)，3.32(m，1H)，2.99(dd，J＝14.0，8.8Hz，1H)IR(KBr)3380，1715，1655，1610，1530cm-1MS(SIMS，positive)m/z 495(MH+)
實施例50的化合物2-〔5-氨基-6-氧代-2-(間甲苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔〔5-(甲氧羰基)苯并噁唑-2-基〕羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺mp 185-188℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.95(d，J＝6.5Hz，1H)，8.51(d，J＝0.7Hz，1H)，8.23(dd，J＝8.7，0.8Hz，1H)，8.05(d，J＝8.7Hz，1H)，7.30-7.06(m，10H)，5.53(m，1H)，5.10(s，2H)，4.46(s，2H)，3.93(s，3H)，3.30(dd，J＝14.0，5.0Hz，1H)，2.99(dd，J＝14.0，8.5Hz，1H)，2.28(s，3H)IR(KBr)3250，3000，2925，1710，1655，1605，1515cm-1MS(SIMS，positive)m/z 566(MH+)實施例52的化合物2-〔5-氨基-6-氧代-2-(間甲苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔〔5-(乙氧羰基)苯并噁唑-2-基〕羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺mp 197-199℃1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.94(d，J＝6.5Hz，1H)，8.51(s，1H)，8.23(dd，J＝8.7，1.7Hz，1H)，8.04(d，J＝8.7Hz，1H)，7.35-7.00(m，10H)，5.51(m，1H)，5.09(brs，2H)，4.46(s，2H)，4.39(q，J＝7.1Hz，2H)，3.30(m，1H)，2.98(m，1H)，2.27(s，3H)，1.37(t，J＝7.1Hz，3H)IR(KBr)3350，1710，1655，1610cm-1MS(SIMS，positive)m/z 580(MH+)實施例53的化合物2-〔5-芐氧羰氨基-6-氧代-2-(間甲苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔(5-氨基甲酰基苯并噁唑-2-基)羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺mp 200-208℃1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.99(d，J＝6.6Hz，1H)，8.86(s，1H)，8.50(d，J＝1.3Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.17(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)，7.97(d，J＝8.7Hz，1H)，7.57(brs，1H)，7.50-7.05(m，15H)，5.53(m，1H)，5.17(s，2H)，4.50(brs，2H)，3.30(m，1H)，2.97(m，1H)，2.29(s，3H)IR(KBr)3250，1655，1510cm-1實施例54的化合物2-〔5-氨基-6-氧代-2-(間甲苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔(5-氨基甲酰基苯并噁唑-2-基)羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺mp 262-264℃1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.93(d，J＝6.7Hz，1H)，8.50(d，J＝1.3Hz.1H)，8.17(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)，7.97(d，J＝8.8Hz，1H)，7.57(brs，1H)，7.34-7.00(m，11H)，5.53(m，1H)，5.10(brs，2H)，4.46(brs，2H)，3.30(m，1H)，2.98(m，1H)，2.27(s，3H)IR(KBr)3350，1650cm-1MS(SIMS，positive)m/z 551(MH+)實施例55的化合物2-〔5-芐氧羰氨基-6-氧代-2-(間甲苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔〔5-(乙氨基羰基)苯并噁唑-2-基〕羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺mp 207-214℃1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.99(d，J＝8.7Hz，1H)，8.86(brs，1H)，8.67(brs，1H)，8.45(d，J＝1.3Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.14(dd，J＝8.7，1.7Hz，1H)，7.98(d，J＝8.7Hz，1H)，7.55-7.08(m，14H)，5.54(m，1H)，5.17(s，2H)，4.50(brs，2H)，3.30(m，1H)，2.97(m，1H)，2.29(s，3H)，1.16(t，J＝7.2Hz，3H)IR(KBr)3350，1655，1510cm-1實施例56的化合物2-〔5-氨基-6-氧代-2-(間甲苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔〔5-(乙氨基羰基)苯并噁唑-2-基〕羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺mp 212-214℃1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.93(d，J＝6.8Hz，1H)，8.67(brs，1H)，8.46(s，1H)，8.14(d，J＝8.8Hz，1H)，7.98(d，J＝8.8Hz，1H)，7.48-7.02(m，10H)，5.53(m，1H)，5.10(s，2H)，4.46(brs，2H)，3.35(q，J＝7.2Hz，2H)，3.30(m，1H)，2.97(m，1H)，2.27(s，3H)，1.16(t，J＝7.1Hz，3H)IR(KBr)3350，1640，1605，1510cm-1MS(SIMS，positive)m/z 579(MH+)實施例57的化合物2-〔5-芐氧羰氨基-6-氧代-2-(間甲苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔〔5-(二乙氨基羰基)苯并噁唑-2-基〕羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺mp 95-100℃1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.99(d，J＝6.5Hz，1H)，8.86(brs，1H)，8.41(s，1H)，7.97(s，1H)，7.96(d，J＝8.0Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.7，1.4Hz，1H)，7.50-6.95(m，14H)，5.55(m，1H)，5.17(s，2H)，4.50(brs，2H)，3.60-2.82(m，6H)，2.30(s，3H)，1.30-0.80(m，6H)
IR(KBr)3350，1720，1650，1505cm-1實施例58的化合物2-〔5-氨基-6-氧代-2-(間甲苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔〔5-(二乙氨基羰基)苯并噁唑-2-基〕羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺mp 117-120℃1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.92(d，J＝6.6Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.96(d，J＝7.2Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.6，1.3Hz，1H)，7.40-6.92(m，10H)，5.54(m，1H)，5.10(s，2H)，4.46(brs，2H)，3.60-2.90(m，6H)，2.28(s，3H)，1.30-0.90(m，6H)IR(KBr)3400，1610，1520cm-1MS(SIMS，positive)m/z 607(MH+)實施例59的化合物2-〔5-芐氧羰氨基-6-氧代-2-(間甲苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基)羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺mp 223-227℃1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.03(d，J＝6.6Hz，1H)，8.83(s，1H)，8.76(dd，J＝4.7，1.4Hz，1H)，8.43-8.38(m，2H)，7.69(dd，J＝8.4，4.7Hz，1H)，7.47-7.12(m，14H)，5.51(m，1H)，5.17(s，2H)，4.50(s，2H)，3.33(dd，J＝14.1，4.9Hz，1H)，2.99(dd，J＝14.1，8.7Hz，1H)，2.29(s，3H)IR(KBr)3360，3010，1720，1655，1600，1505cm-1MS(SIMS，positive)m/z 643(MH+)實施例60的化合物2-〔5-氨基-6-氧代-2-(間甲苯基)-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基)羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.97(d，J＝6.5Hz，1H)，8.76(dd，J＝4.7，1.4Hz，1H)，8.42(dd，J＝8.4，1.4Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.4，4.7Hz，1H)，7.29-7.04(m，10H)，5.50(m，1H)，5.09(s，2H)，4.45(s，2H)，3.30(m，1H)，2.99(dd，J＝14.1，8.8Hz，1H)，2.27(s，3H)IR(KBr)3260，1715，1655，1605，1525cm-1MS(SIMS，positive)m/z 509(MH+)實施例62的化合物2-〔5-氨基-6-氧代-2-(3-吡啶基)-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔〔5-(甲氧羰基)苯并噁唑-2-基〕羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺mp 141-147℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.00(d，J＝6.7Hz，1H)，8.58-8.53(m，2H)，8.53(d，J＝1.5Hz，1H)，8.23(dd，J＝8.7，1.7Hz，1H)，8.04(d，J＝8.7Hz，1H)，7.71(dt，J＝7.9，1.9Hz，1H)，7.35-7.15(m，7H)，5.52(m，1H)，5.24(s，2H)，4.52，4.48(ABq，J＝16.9Hz，2H)，3.93(s，3H)，3.32-3.26(m，1H)，2.97(dd，J＝14.1，8.6Hz，1H)IR(KBr)3275，3000，2925，1710，1655，1605，1525cm-1MS(SIMS，positive)m/z 553(MH+)實施例64的化合物2-〔5-氨基-6-氧代-2-(3-吡啶基)-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔〔5-(乙氧羰基)苯并噁唑-2-基〕羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺mp 148-152℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.00(d，J＝6.8Hz，1H)，8.59-8.50(m，3H)，8.23(dd，J＝8.7，1.6Hz，1H)，8.04(d，J＝8.7Hz，1H)，7.71(dt，J＝8.0，1.9Hz，1H)，7.35-7.16(m，7H)，5.52(m，1H)，5.24(s，2H)，4.54(d，J＝17.0Hz，1H)，4.47(d，J＝17.0Hz，1H)，4.39(q，J＝7.1Hz，2H)，3.30(dd，J＝14.1，4.8Hz，1H)，2.96(dd，J＝14.1，8.7Hz，1H)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H)IR(KBr)3400，3300，1710，1655，1605，1525cm-1MS(SIMS，positive)m/z 567(MH+)實施例71的化合物2-〔5-芐氧羰氨基-6-氧代-2-(3-吡啶基)-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基)羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺mp 190-195℃1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.08(d，J＝6.8Hz，1H)，8.93(s，1H)，8.75(dd，J＝4.7，1.4Hz，1H)，8.63-8.58(m，2H)，8.44(s，1H)，8.41(dd，J＝8.4，1.4Hz，1H)，7.77(dt，J＝8.0，1.9Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.4，4.7Hz，1H)，7.47-7.17(m，11H)，5.49(m，1H)，5.18(s，2H)，4.56(d，J＝16.9Hz，1H)，4.49(d，J＝16.9Hz，1H)，3.33(m，1H)，2.97(dd，J＝14.0，8.7Hz，1H)IR(KBr)3380，3280，1720，1655，1600，1510cm-1MS(SIMS，positive)m/z 630(MH+)實施例72的化合物2-〔5-氨基-6-氧代-2-(3-吡啶基)-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基)羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.03(d，J＝6.7Hz，1H)，8.76(dd，J＝4.7，1.4Hz，1H)，8.57-8.50(m，2H)，8.42(dd，J＝8.4，1.4Hz，1H)，7.72-7.65(m，2H)，7.32-7.17(m，7H)，5.48(m，1H)，5.23(s，2H)，4.53(d，J＝16.8Hz，1H)，4.45(d，J＝16.8Hz，1H)，3.33(m，1H)，2.98(dd，J＝14.0，8.6Hz，1H)IR(KBr)3350，1710，1655，1605，1525cm-1MS(SIMS，positive)m/z 496(MH+)實施例73的化合物2-〔5-芐氧羰氨基-6-氧代-2-(4-吡啶基)-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔〔5-(甲氧羰基)苯并噁唑-2-基〕羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.05(d，J＝6.8Hz，1H)，8.96(s，1H)，8.61(dd，J＝4.5，1.5Hz，2H)，8.53(d，J＝1.5Hz，1H)，8.44(s，1H)，8.23(dd，J＝8.7，1.6Hz，1H)，8.04(d，J＝8.7Hz，1H)，7.48-7.14(m，12H)，5.56(m，1H)，5.18(s，2H)，4.50(m，2H)，3.92(s，3H)，3.38-3.23(m，1H)，2.96(dd，J＝14.1，8.8Hz，1H)IR(KBr)3275，3025，2925，1720，1660，1595，1510cm-1MS(SIMS，positive)m/z 687(MH+)實施例74的化合物2-〔5-氨基-6-氧代-2-(4-吡啶基)-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔〔5-(甲氧羰基)苯并噁唑-2-基〕羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺mp 238-240℃1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.02(d，J＝6.7Hz，1H)，8.57-8.50(m，3H)，8.24(dd，J＝8.7，1.6Hz，1H)，8.05(d，J＝8.7Hz，1H)，7.35-7.18(m，8H)，5.56(m，1H)，5.31(brs，2H)，4.48(m，2H)，3.93(s，3H)，3.38-3.29(m，1H)，2.97(dd，J＝14.1，8.7Hz，1H)IR(KBr)3275，3025，2950，1710，1655，1610，1590，1530 cm-1MS(SIMS，positive)m/z 553(MH+)實施例76的化合物2-〔5-氨基-2-(3-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔〔5-(甲氧羰基)苯并噁唑-2-基〕羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺mp 194.5-196℃1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.99(d，J＝6.7Hz，1H)，8.51(d，J＝1.6Hz，1H)，8.23(dd，J＝8.7，1.6Hz，1H)，8.04(d，J＝8.7Hz，1H)，7.40-7.11(m，10H)，5.53(m，1H)，5.19(brs，2H)，4.52(d，J＝17.2Hz，1H)，4.46(d，J＝17.2Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.31(dd，J＝14.0，4.7Hz，1H)，2.98(dd，J＝14.0，8.8Hz，1H)IR(KBr)3450，3350，3080，2960，1720，1675，1660，1610，1585，1530cm-1MS(APCI，positive)m/z 570(MH+)實施例78的化合物2-〔5-氨基-2-(3-氯苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔〔5-(甲氧羰基)苯并噁唑-2-基〕羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺mp 197-199℃1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.00(d，J＝6.8Hz，1H)，8.51(d，J＝1.6Hz，1H)，8.23(dd，J＝8.7，1.6Hz，1H)，8.04(d，J＝8.7Hz，1H)，7.48-7.16(m，10H)，5.53(m，1H)，5.21(brs，2H)，4.53(d，J＝16.8Hz，1H)，4.45(d，J＝16.8Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.30(dd，J＝14.1，4.9Hz，1H)，2.99(dd，J＝14.1，8.7Hz，1H)IR(KBr)3420，3280，3080，3020，2950，1720，1675，1660，1610，1565，1530cm-1MS(APCI，positive)m/z 586(MH+)實施例80的化合物2-〔5-氨基-2-(3-硝基苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔〔5-(甲氧羰基)苯并噁唑-2-基〕羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺mp 202-203.5℃1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.00(d，J＝6.9Hz，1H)，8.50(d，J＝1.4Hz，1H)，8.22(dd，J＝8.7，1.4Hz，1H)，8.21(brs，2H)，8.03(d，J＝8.7Hz，1H)，7.78(d，J＝7.8Hz，1H)，7.61(t，J＝7.8Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.28-7.13(m，5H)，5.53(m 1H)，5.29(brs，2H)，4.57(d，J＝16.5Hz，1H)，4.51(d，J＝16.5Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.29(dd，J＝14.0，4.8Hz，1H)，2.94(dd，J＝14.0，8.7Hz，1H)IR(KBr)3470，3350，3080，2960，1720，1665，1605，1530，cm-1MS(APCI，positive)m/z 597(MH+)實施例82的化合物2-〔5-氨基-2-(4-氯苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔〔5-(乙氧羰基)苯并噁唑-2-基〕羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.02(d，J＝6.7Hz，1H)，8.52(d，J＝1.4Hz，1H)，8.25(d，J＝8.7，1.4Hz，1H)，8.06(d，J＝8.7Hz，1H)，7.31-7.18(m，10H)，5.48(m，1H)，5.19(brs，2H)，4.48(d，J＝16.6Hz，1H)，4.39(d，J＝16.6Hz，1H)，4.37(q，J＝7.1Hz，2H)，3.33(dd，J＝14.0，4.3Hz，1H)，2.97(dd，J＝14.0，8.9Hz，1H)，1.37(t，J＝7.1Hz，3H)IR(KBr)3380，3280，3040，1715，1660，1605，1550，1520，cm-1MS(SIMS，positive)m/z 600(MH+)實施例84的化合物2-〔5-氨基-2-(3-氯苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔〔5-(乙氧羰基)苯并噁唑-2-基〕羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺mp 235-237℃1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.99(d，J＝6.4Hz，1H)，8.51(d，J＝1.5Hz，1H)，8.23(dd，J＝8.7，1.5Hz，1H)，8.04(d，J＝8.7Hz，1H)，7.46-7.16(m，10H)，5.51(m，1H)，5.20(brs，2H)，4.52(d，J＝16.7Hz，1H)，4.45(d，J＝16.7Hz，1H)，4.39(q，J＝7.1Hz，2H)，3.30(dd，J＝14.0，5.0Hz，1H)，2.98(dd，J＝14.0，8.6Hz，1H)，1.37(t，J＝7.1Hz，3H)，IR(KBr)3400，3250，3040，2960，1720，1710，1675，1650，1610，1585，1560，1530cm-1MS(APCI，positive)m/z 600(MH+)實施例86的化合物2-〔5-氨基-2-(3-甲氧基苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔(苯并噁唑-2-基)羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺mp 167-171℃1H-NMR(300Mz，DMSO-d6)δ8.92(d，J＝6.8Hz，1H)，8.01(d，J＝8.0Hz，1H)，7.91(d，J＝8.0Hz，1H)，7.66(t，J＝8.0Hz，1H)，7.56(t，J＝8.0Hz，1H)，7.30-7.15(m，7H)，6.98-6.92(m，2H)，6.85(d，J＝7.6Hz，1H)，5.57(m，1H)，5.13(brs，2H)，4.49(d，J＝16.6Hz，1H)，4.43(d，J＝16.6Hz，1H)，3.68(s，3H)，3.27(dd，J＝14.0，9.0Hz，1H)，2.99(dd，14.1，8.6Hz，1H)IR(KBr)3450，3300，3080，3030，2970，1715，1660，1605，1580，1530cm-1MS(APCI，positive)m/z 524(MH+)實施例88的化合物2-〔5-氨基-2-(3-甲氧基苯基)6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔〔5-(甲氧羰基)苯并噁唑-2-基〕羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺mp 184.5-186.0℃1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.97(d，J＝6.7Hz，1H)，8.51(d，J＝1.6Hz，1H)，8.23(dd，J＝8.7，1.6Hz，1H)，8.04(d，J＝8.7Hz，1H)，7.31-7.14(m，7H)，6.98-6.83(m，3H)，5.54(m，1H)，5.13(brs，2H)，4.50(d，J＝16.6Hz，1H)，4.44(d，J＝16.6Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.69(s，3H)，3.30(dd，J＝14.2，5.3Hz，1H)，3.00(dd，J＝14.2，8.4Hz，1H)IR(KBr)3450，3320，3060，3020，2940，1715，1660，1605，1530cm-1MS(APCI，positive)m/z 582(MH+)實施例90的化合物2-〔5-氨基-2-(3-甲氧基苯基)6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔〔5-(乙氧羰基)苯并噁唑-2-基〕羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺mp 153-156℃1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.96(d，J＝6.9Hz，1H)，8.51(d，J＝1.6Hz，1H)，8.23(dd，J＝8.7，1.6Hz，1H)，8.04(d，J＝8.7Hz，1H)，7.30-7.15(m，7H)，6.97-6.90(m，2H)，6.86(d，J＝7.6Hz，1H)，5.53(m，1H)，5.12(brs，2H)，4.49(d，J＝16.6Hz，1H)，4.44(d，J＝16.6Hz，1H)，4.39(q，J＝7.1Hz，2H)，3.69(s，3H)，3.30(dd，J＝14.2，4.8Hz，1H)，2.99(dd，J＝14.1，8.6Hz，1H)，1.37(t，J＝7.0Hz，3H)IR(KBr)3450，3250，3050，2950，1720，1660，1600，1580，1530cm-1MS(APCI，positive)m/z 596(MH+)實施例92的化合物2-(5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氫-1-嘧啶基)-N-〔1-〔〔5-(甲氧羰基)苯并噁唑-2-基〕羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺mp 271-274℃1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.95(d，J＝6.6Hz，1H)，8.51(d，J＝1.5Hz，1H)，8.24(dd，J＝8.7，1.5Hz，1H)，8.05(d，J＝8.7Hz，1H)，7.41-7.16(m，11H)，5.53(m，1H)，5.11(brs，2H)，4.49(d，J＝16.7Hz，1H)，4.42(d，J＝16.7Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.31(dd，J＝14.0，4.9Hz，1H)，2.98(dd，J＝14.0，8.7Hz，1H)IR(KBr)3400，3280，3040，2940，1715，1675，1650，1610，1585，1530cm-1實施例93的化合物2-〔5-氨基-2-(3-氨基苯基)6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔〔5-(甲氧羰基)苯并噁唑-2-基〕羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺mp 125.0-127.5℃1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.92(d，J＝6.6Hz，1H)，8.52(d，J＝1.6Hz，1H)，8.23(dd，J＝8.7，1.6Hz，1H)，8.04(d，J＝8.7Hz，1H)，7.31-7.13(m，6H)，6.87(t，J＝7.6Hz，1H)，6.65-6.50(m，2H)，6.37(d，J＝7.6Hz，1H)，5.56(m，1H)，5.25(brs，2H)，5.03(brs，2H)，4.51(d，J＝16.6Hz，1H)，4.44(d，J＝16.6Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.30(dd，J＝14.1，4.6Hz，1H)，3.03(dd，J＝14.1，8.4Hz，1H)IR(KBr)3400，3340，3050，3010，2940，1715，1655，1600，1530cm-1MS(APCI，positive)m/z 567(MH+)實施例94的化合物2-〔5-乙酰氨基-2-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氫-1-嘧啶基〕-N-〔1-〔(苯并噁唑-2-基)羰基〕-2-苯乙基〕乙酰胺mp 254-256℃1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.50(s，1H)，9.02(d，J＝6.9Hz，1H)，8.77(s，1H)，8.01(d，J＝8.0Hz，1H)，7.92(d，J＝8.0Hz，1H)，7.67(t，J＝8.0Hz，1H)，7.56(t，J＝8.0Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.8，5.5Hz，2H)，7.30-7.12(m，7H)，5.57(m，1H)，4.55(d，J＝16.7Hz，1H)，4.45(d，J＝16.7Hz，1H)，3.31(dd，J＝14.1，4.7Hz，1H)，2.96(dd，J＝14.1，8.9Hz，1H)，2.13(s，3H)IR(KBr)3470，3360，3080，1695，1655，1605，1530，1500cm-1實驗例1本發(fā)明化合物對人體心臟胃促胰酶的抑制活性本發(fā)明化合物(I)、化合物(XXVI)的抑制活性是用對人體心臟胃促胰酶的酰胺酶活性的抑制活性來確定的，其有效性評價如下。
測定在最終濃度2.5mM的合成基質(zhì)琥珀酰-丙氨酰-丙氨酰-脯氨酰-苯丙氨酸-對硝基苯胺存在下，相對于5nM胃促胰酶而言，規(guī)定濃度系列(＜×1、＜×10、＜×100倍當(dāng)量)的本發(fā)明化合物引起的活性殘存分?jǐn)?shù)的變化，并以此來定量其抑制活性。抑制效果的解析是利用雙分子平衡反應(yīng)線性化公式，借助于Easson-Stedman作圖(Proc.Roy.Soc，B.1936，121，p 141)的最小二乘法回歸進(jìn)行的。從這種解析得到的表觀抑制常數(shù)(Kiapp)、反應(yīng)液基質(zhì)最終濃度和單獨求出的Km值計算的抑制常數(shù)(Ki)，用來評價抑制活性。酶反應(yīng)初速度的定量，是用分光光度法測定405nm波長光的吸光度減去650nm波長光的吸光度之后的增量，來檢測基質(zhì)水解生成的對硝基苯胺的生成量。本發(fā)明化合物的胃促胰酶抑制活性是以相對于抑制劑不存在下的酶活性而言在抑制劑存在下的活性殘存分?jǐn)?shù)計算的，在對于酶所用的基質(zhì)濃度的初速度保證吸光度以下完成測定值的取值，然后進(jìn)行解析。
反應(yīng)液組成是，在組成為Tris-HCl(100mM)-KCl(2M)的緩沖液(pH7.5)140μl中添加20μl 10％溶于二甲基亞砜(DMSO)的本發(fā)明化合物、20μl溶于DMSO的基質(zhì)，和20μl胃促胰酶，總量為200μl。
從酶剛添加后的吸光度開始，將準(zhǔn)確等時間間隔的吸光度增加，記錄成一條進(jìn)展曲線。
從以上數(shù)據(jù)，必要時用反應(yīng)結(jié)束時的吸光度與酶剛添加后的吸光度之差，來定量相對于不添加抑制劑的對照組而言抑制劑添加組的殘存活性，并進(jìn)行解析，或者在一定時間間隔(≥20分)內(nèi)算出對照組與抑制劑添加組的反應(yīng)速度，并以每10～30分鐘推移速度計算，分別從全反應(yīng)時間內(nèi)平均的各自反應(yīng)速度，按照同樣的殘存活性分?jǐn)?shù)定量方法來解析抑制活性。
此外，對人體白血球彈性蛋白酶的抑制活性的測定，是用N-甲氧基琥珀酰-丙氨酰-丙氨酰-脯氨酰-纈氨酸-對硝基苯胺作為基質(zhì)，用含有20mM CaCl2和0.1％吐溫80的0.1M Tris鹽酸(pH8.0)作為緩沖液，其它按與上述同樣的組成和方法進(jìn)行。
代表性的本發(fā)明化合物(I)、化合物(XXVI)的人體心臟胃促胰酶抑制活性試驗的結(jié)果列于表10中。
表10

另一方面，對人體白血球彈性蛋白酶的抑制活性是所有化合物均＞105μM。
從上述結(jié)果可以看出，本發(fā)明化合物(I)、化合物(XXVI)完全不抑制人體白血球彈性蛋白酶，而強(qiáng)烈抑制人體心臟胃促胰酶。
制劑例1片劑(1)本發(fā)明化合物(I) 10mg(2)直接壓片用微粒No.209(富士化學(xué)公司制)46.6mg硅酸鋁酸鎂 20％玉米淀粉 30％乳糖 50％(3)結(jié)晶纖維素 24.0mg(4)羧甲基纖維素鈣 4.0mg(5)硬脂酸鎂 0.4mg(1)、(3)和(4)均事先過100目篩。這種(1)、(3)、(4)和(2)分別干燥，直至降低到一定含水率之后，按上述重量比例用混合機(jī)混合。向充分均勻混合的粉末中添加(5)，進(jìn)行短時間(30秒)混合，將混合的粉末壓片(杵6.3mm，R6.0mm)，制成1片85mg的片劑。
這種片劑必要時也可以用通常使用的胃溶性薄膜包衣劑(例如聚乙烯縮醛二甲胺基乙酸酯)或可食用著色劑包衣。
制劑例2膠囊劑(1)本發(fā)明化合物(I)50g(2)乳糖 935g(3)硬脂酸鎂 15g上述成分分別稱量后均勻混合，混合粉末向硬膠囊中各填充200mg。
制劑例3注射劑(1)本發(fā)明化合物(I)的鹽酸鹽5mg(2)蔗糖 100mg(3)生理食鹽水 10ml上述混合液用膜過濾器過濾后，再進(jìn)行除菌過濾，這種過濾液分注于無菌管形瓶中，充入氮氣后密封，制成靜脈內(nèi)注射劑。
本發(fā)明的雜環(huán)酰胺化合物及其藥理學(xué)上可接受的鹽，對于包括人類在內(nèi)的哺乳動物，有優(yōu)異的胃促胰酶群抑制作用，而且可以經(jīng)口和非經(jīng)口給藥。因此，可用來作為胃促胰酶抑制劑，并可用于以起因于血管緊張素II的各種疾病為首的、起因于胃促胰酶的各種疾病等的預(yù)防·治療。
本申請是以在日本申請的平成8年專利申請第284471號和平成9年專利申請第194106號為基礎(chǔ)的，其內(nèi)容全部包含在本說明書中。
權(quán)利要求
1.式(I)所示的雜環(huán)酰胺或其藥理學(xué)上可接受的鹽，
〔式中，R是氫原子、烷基、-CHO、-CONH2、-COR1、-COOR1、-CONHOR1、-CONHR1、-CONR1R1′、-CONHSO2R1、-COSR1、-COCOR2、-COCOOR2、-CONHCOOR2、-COCONR3R4、-CSXR1、-SO2WR1、-SO2NR1R1′或-SO2E(上述式中，R1、R1′可以相同也可以不同，各自獨立地表示烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，R2、R3、R4可以相同也可以不同，各自獨立地表示氫原子、烷基或芳基烷基，而且-NR3R4合在一起也可以表示雜環(huán)基，X表示單鍵、-NH-、-O-或-S-，W表示單鍵、-NH-、-NHCO-、-NHCOO-或-NHCONH-，E表示羥基或氨基)，R5、R6、R7可以相同也可以不同，各自獨立地表示氫原子或烷基，或者R5、R6、R7中一個表示芳基、芳基烷基、芳基烯基、雜芳基、雜芳基烷基或雜芳基烯基，其余表示氫原子，M表示碳原子或氮原子，但在M為氮原子的情況下R6不存在，Y表示環(huán)烷基、芳基或雜芳基，Z表示式(i)
式(ii)
或式(iii)
{式中，R8、R9可以相同也可以不同，各自獨立地表示氫原子、烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、-NR10R10′、-NHSO2R10、-OR10、-COOR10、-CONHSO2R10或-CONR10R10′(R10、R10′可以相同也可以不同，各自獨立地表示氫原子、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基或三氟甲基，而且-NR10R10′合在一起也可以表示雜環(huán)基)，A表示-O-、-S-或-NR12-(R12表示氫原子、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基)，a、b、c、d都是碳原子，或者其中任何一個是氮原子而其余是碳原子}所示的基團(tuán)，n表示0或1，其中，上述基團(tuán)中，烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基也可以有各自的取代基〕。
2.權(quán)利要求1記載的雜環(huán)酰胺或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中，式(I)中Y是也可以有取代基的芳基。
3.權(quán)利要求1或2記載的雜環(huán)酰胺或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中，式(I)中Z是式(i)所示的基團(tuán)。
4.權(quán)利要求1～3中任何一項記載的雜環(huán)酰胺或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中式(I)中R5、R6、R7中一個是也可以有取代基的芳基，其余是氫原子，但M為氮原子的情況下R6不存在。
5.式(II)所示的化合物，
〔式中，R是氫原子、烷基、-CHO、-CONH2、-COR1、-COOR1、-CONHOR1、-CONHR1、-CONR1R1′、-CONHSO2R1、-COSR1、-COCOR2、-COCOOR2、-CONHCOOR2、-COCONR3R4、-CSXR1、-SO2WR1、-SO2NR1R1′或-SO2E(上述式中，R1、R1′可以相同也可以不同，各自獨立地表示烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，R2、R3、R4可以相同也可以不同，各自獨立地表示氫原子、烷基或芳基烷基，而且-NR3R4合在一起也可以表示雜環(huán)基，X表示單鍵、-NH-、-O-或-S-，W表示單鍵、-NH-、-NHCO-、-NHCOO-或-NHCONH-，E表示羥基或氨基)，R5、R6、R7可以相同也可以不同，各自獨立地表示氫原子或烷基，或者R5、R6、R7中一個表示芳基、芳基烷基、芳基烯基、雜芳基、雜芳基烷基或雜芳基烯基，其余表示氫原子，M表示碳原子或氮原子，但在M為氮原子的情況下R6不存在，Y表示環(huán)烷基、芳基或雜芳基，Z表示式(i)
式(ii)
或式(iii)
{式中，R8、R9可以相同也可以不同，各自獨立地表示氫原子、烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、-NR10R10′、-NHSO2R10、-OR10、-COOR10、-CONHSO2R10或-CONR10R10′(R10、R10′可以相同也可以不同，各自獨立地表示氫原子、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基或三氟甲基，而且-NR10R10′合在一起也可以表示雜環(huán)基)，A表示-O-、-S-或-NR12-(R12表示氫原子、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基)，a、b、c、d都是碳原子，或者其中任何一個是氮原子而其余是碳原子}所示的基團(tuán)，n表示0或1，其中，上述基團(tuán)中，烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基也可以有各自的取代基〕。
6.式(XXVI)所示的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽
〔式中，R是氫原子、烷基、-CHO、-CONH2、-COR1、-COOR1、-CONHOR1、-CONHR1、-CONR1R1′、-CONHSO2R1、-COSR1、-COCOR2、-COCOOR2、-CONHCOOR2、-COCONR3R4、-CSXR1、-SO2WR1、-SO2NR1R1′或-SO2E(上述式中，R1、R1′可以相同也可以不同，各自獨立地表示烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，R2、R3、R4可以相同也可以不同，各自獨立地表示氫原子、烷基或芳基烷基，而且-NR3R4合在一起也可以表示雜環(huán)基，X表示單鍵、-NH-、-O-或-S-，W表示單鍵、-NH-、-NHCO-、-NHCOO-或-NHCONH-，E表示羥基或氨基)，R5、R6、R7可以相同也可以不同，各自獨立地表示氫原子或烷基，或者R5、R6、R7中一個表示芳基、芳基烷基、芳基烯基、雜芳基、雜芳基烷基或雜芳基烯基，其余表示氫原子，M表示碳原子或氮原子，但在M為氮原子的情況下R6不存在，Y表示環(huán)烷基、芳基或雜芳基，n表示0或1，其中，上述基團(tuán)中，烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基也可以有各自的取代基〕。
7.藥物組合物，其中包含權(quán)利要求1～4、6中任何一項記載的雜環(huán)酰胺或其藥理學(xué)上可接受的鹽，和藥理學(xué)上可接受的載體。
8.權(quán)利要求7記載的藥物組合物，該組合物是胃促胰酶抑制劑。
全文摘要
通式(Ⅰ)所示的雜環(huán)酰胺化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽;其醫(yī)藥組合物;及其醫(yī)藥用途,其中每個符號均如說明書中所定義的。這些化合物及其藥理學(xué)上可接受的鹽對包括人類在內(nèi)的哺乳動物有優(yōu)異的胃促胰酶抑制活性,而且可以經(jīng)口和非經(jīng)口給藥。因此,它們可以用作胃促胰酶抑制劑,而且可用于以血管緊張素Ⅱ所引起的疾病為典型代表的、胃促胰酶引起的各種疾病的預(yù)防和治療。
文檔編號C07K5/078GK1242014SQ97181016
公開日2000年1月19日 申請日期1997年10月22日 優(yōu)先權(quán)日1996年10月25日
發(fā)明者赤星文彥, 足森厚之, 芳村琢也, 江田昌弘, 坂下弘, 中島政英, 今田光昭 申請人:吉富制藥株式會社