專利名稱：N-(吡啶基氨基)異吲哚啉化合物及相關(guān)化合物的制作方法
發(fā)明概述本發(fā)明涉及N-(吡啶基氨基)異吲哚啉化合物及相關(guān)化合物。更具體地講，本發(fā)明涉及式1的N-(吡啶基氨基)異吲哚啉化合物及相關(guān)化合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其可藥用鹽
其中R是氫；式R2O-的基團(tuán)，其中R2是氫、低級(jí)烷基、芐基、式(R3)3Si-的基團(tuán)或式R4R5NCO-的基團(tuán)，其中R3是低級(jí)烷基，R4和R5彼此獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基或芐基，或者R4和R5同它們所連接的氮原子合在一起形成式
的基團(tuán)或式
的基團(tuán)；R1是氫或低級(jí)烷基；X是氫、低級(jí)烷基、鹵素、羥基、低級(jí)烷氧基或三氟甲基；Y是氫、低級(jí)烷基、鹵素、羥基、低級(jí)烷氧基或三氟甲基；m是1或2；n是1、2或3；p是1或2；該化合物可用于緩解記憶力障礙，從而可用于治療早老性癡呆；此外，該化合物還可用于治療抑郁癥。
優(yōu)選的N-(吡啶基氨基)異吲哚啉化合物及相關(guān)化合物是，其中R是式R2O-的基團(tuán)，其中的R2是式R4R5NCO的基團(tuán)并且其中的R4和R5如文中所述。
本發(fā)明還涉及式2的N-(吡啶基氨基)鄰苯二甲酰亞胺化合物、其可藥用鹽或其光學(xué)異構(gòu)體；
其中R是R2O-，R2是氫或低級(jí)烷基；R1是氫或低級(jí)烷基；X是氫、低級(jí)烷基、鹵素、羥基、低級(jí)烷氧基或三氟甲基；Y是氫、低級(jí)烷基、鹵素、羥基、低級(jí)烷氧基或三氟甲基；m和p是1或2；式3的N-(吡啶基氨基)腙化合物或其光學(xué)異構(gòu)體；
其中R是氫；式R2O-的基團(tuán)，其中R2是氫、低級(jí)烷基、芐基或式(R3)3Si-的基團(tuán)，其中R3是低級(jí)烷基；X是氫、低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、鹵素或三氟甲基；Y是氫、低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、鹵素或三氟甲基；n是1、2或3；以及式4的N-(吡啶基氨基)肼化合物或其光學(xué)異構(gòu)體；
其中R是氫；式R2O-的基團(tuán)，其中R2是氫、低級(jí)烷基、芐基或式(R3)3Si-的基團(tuán)，其中R3是低級(jí)烷基；X是氫、低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、鹵素或三氟甲基；Y是氫、低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、鹵素或三氟甲基；n是1、2或3；這些化合物可用作制備本發(fā)明的N-(吡啶基氨基)異吲哚啉化合物及相關(guān)化合物的中間體。
此外，本發(fā)明還涉及式14的異喹啉二酮化合物或其光學(xué)異構(gòu)體，
其中R是R2O-，R2是氫或低級(jí)烷基；R1是氫或低級(jí)烷基；X是氫、低級(jí)烷基、鹵素、羥基、低級(jí)烷氧基或三氟甲基；Y是氫、低級(jí)烷基、鹵素、羥基、低級(jí)烷氧基或三氟甲基；m和p是1或2；該化合物也可用于合成本發(fā)明的N-(吡啶基氨基)異吲哚啉化合物及相關(guān)化合物。
發(fā)明詳述在整個(gè)說明書和所附的權(quán)利要求書中，所用術(shù)語“烷基”指的是含有1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基。所述烷基的例子是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、1-己基、3-己基、4-庚基、2-辛基等。術(shù)語“烷氧基”是指由通過醚氧連接的烷基組成的游離價(jià)鍵位于醚氧上單價(jià)取代基。烷氧基的例子是甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-丁氧基、3-己氧基、4-庚氧基、2-辛氧基等。術(shù)語“鏈烷醇”是指有烷基和羥基組合形成的化合物。鏈烷醇的例子是甲醇、乙醇1-和2-丙醇、2，2-二甲基乙醇、己醇、辛醇等。術(shù)語“鏈烷酸”是指由羧基和氫原子或烷基組合而成的化合物。鏈烷酸的例子是甲酸、乙酸、丙酸、2，2-二甲基丙酸、己酸、辛酸等。術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。對(duì)于上述任何基團(tuán)，術(shù)語“低級(jí)”是指該基團(tuán)的碳骨架中含有最多6個(gè)(包括6個(gè))碳原子。
存在不對(duì)稱性元素的本發(fā)明化合物以光學(xué)對(duì)映體或其外消旋體的形式存在。光學(xué)對(duì)映體可以通過常規(guī)的光學(xué)拆分技術(shù)從相應(yīng)的外消旋體形式制備或通過合成從光學(xué)活性的前體制備，其中，所述光學(xué)拆分技術(shù)包括，例如，分離由堿性氨基和光學(xué)活性的酸形成的化合物的非對(duì)映體鹽。
本發(fā)明包括本文公開并要求保護(hù)的化合物的所有光學(xué)異構(gòu)體及其外消旋體形式，并且文中給出的化合物的結(jié)構(gòu)式包括所示化合物的所有可能的光學(xué)異構(gòu)體。
本發(fā)明的新的N-(吡啶基氨基)異吲哚啉化合物及相關(guān)化合物通過反應(yīng)路線中描述的方法進(jìn)行制備，其中所示的四氫異喹啉化合物和四氫吖庚因化合物為相關(guān)化合物。
N-(吡啶基氨基)異吲哚啉化合物系列、即其中n是1的式1化合物通過反應(yīng)路線A中描述的反應(yīng)順序制得。將可購買到或很容易制得的鄰苯二甲酸酐5與式6的N-(吡啶基)肼縮合得到N-(吡啶基)鄰苯二甲酰亞胺7并將其還原成N-(吡啶基)異吲哚啉8?？s合反應(yīng)通常用肼6的氫鹵酸鹽如鹽酸鹽在鏈烷酸如乙酸中在反應(yīng)介質(zhì)的回流溫度下進(jìn)行，但也可以使用較低的反應(yīng)溫度。
鄰苯二甲酰亞胺7的還原用堿金屬氫化鋁在醚溶劑中完成。可以提到堿金屬氫化鋁是氫化鋰鋁、氫化鈉鋁和氫化鋁鉀。可以提到的醚溶劑是乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、2-甲氧基乙醚、二氧六環(huán)和四氫呋喃。優(yōu)選的反應(yīng)介質(zhì)是氫化鋰鋁和四氫呋喃。還原反應(yīng)的溫度并不十分嚴(yán)格。盡管優(yōu)選在室溫下進(jìn)行還原，但也可以根據(jù)所采用的反應(yīng)介質(zhì)在較高或較低的溫度下進(jìn)行還原反應(yīng)。
將鄰苯二甲酸酐5轉(zhuǎn)變成異吲哚啉8可以通過單釜(one-pot)反應(yīng)來完成而不分離出中間體鄰苯二甲酰亞胺7。例如，鄰苯二甲酸酐5與肼6的縮合可以在乙酸中進(jìn)行，在確定反應(yīng)結(jié)束后，除去乙酸，將殘余物與鏈烷醇如2-丙醇一起研制，然后將鄰苯二甲酰亞胺7的粗品用氫化鋰鋁在四氫呋喃中還原。
或者，其中n是1的式1化合物N-(吡啶基氨基)異吲哚啉系列可以通過將1，2-二鹵代甲基苯9(其中的鹵素是氯或溴)與肼6在極性非質(zhì)子溶劑如二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺或二甲亞砜中，在酸接受體如吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺或三丙基胺的存在下，在大約室溫下縮合制得，但也可以根據(jù)所選擇的反應(yīng)介質(zhì)采用較低或較高的反應(yīng)溫度。優(yōu)選的溶劑是二甲基甲酰胺；優(yōu)選的酸接受體是三乙胺。
為了制備氨基甲酰氧基-N-(吡啶基氨基)異吲哚啉11(其中R4和R5如文中所述)，即，在異吲哚啉中引入
部分，可將羥基-N-(吡啶基氨基)異吲哚啉10用式12的異氰酸酯處理，R4N＝C＝O12其中R4是低級(jí)烷基，該反應(yīng)在適宜的溶劑如乙腈中、在催化量的弱堿如1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯的存在下、在室溫下(但也可以采用較高的溫度)進(jìn)行，反應(yīng)生成所需的氨基甲酸酯11，其中R4是低級(jí)烷基，R5是氫。將苯酚10用氧基甲?；u化物13A處理R4R5NCOHal13A其中R4、R5和Hal如文中所述，也可以得到所需的氨基甲酸酯11，在該情況下，R4和R5是低級(jí)烷基，該反應(yīng)在適宜的溶劑如鹵代烴(例如二氯甲烷、三氯甲烷或1，1-或1，2-二氯乙烷)中、在酸接受體如三烷基胺(例如三乙胺或4-二甲氨基吡啶)的存在下、在反應(yīng)介質(zhì)的回流溫度下(但也可以采用較低的溫度)進(jìn)行。
如果N-(吡啶基氨基)異吲哚啉8不帶酚羥基，也就是說R2不是氫，則在引入氨基羰基(R4R5NCO)功能基之前必需將基團(tuán)R2O-裂解。當(dāng)R2是低級(jí)烷基時(shí)，可用氫鹵酸如氫溴酸在反應(yīng)介質(zhì)的回流溫度下進(jìn)行裂解?；蛘撸捎萌u化硼如三溴化硼在鹵代烴如二氯甲烷中于室溫下進(jìn)行裂解。同樣，當(dāng)R2是式(R3)3Si-的基團(tuán)時(shí)，在形成氨基甲酰氧基功能基之前必需將R2O-部分裂解。在該情況下，可用四-正丁基氟化銨在醚溶劑如四氫呋喃中于室溫下完成裂解。
為了制得N-(吡啶基氨基)異喹啉化合物系列，即，其中n是2的化合物系列，可將高鄰苯二甲酸酐13與肼6縮合生成異喹啉二酮14并將其還原成異喹啉15。縮合和還原反應(yīng)按照類似于合成異吲哚啉系列化合物時(shí)所描述的方法進(jìn)行，然后進(jìn)行裂解和氨基甲酰化反應(yīng)，分別生成苯酚18和氨基甲酸酯19，參見反應(yīng)路線B。
同樣，按照反應(yīng)路線A中所示的用肼6將二鹵代甲基苯9轉(zhuǎn)變成異吲哚啉8的類似方法，用肼6將鹵代乙基鹵代甲基苯17轉(zhuǎn)變成四氫異喹啉15?；蛘?，N-(吡啶基氨基)異喹啉化合物系列可以通過將肼基乙基苯16用式20的鹵代甲基烷基醚在約55℃至反應(yīng)介質(zhì)的回流溫度下環(huán)化制得，HalCH2OCH2R620其中R6是鏈烷酸如乙酸中的低級(jí)烷基。
肼基乙基苯16從苯乙醛28或其烯醇醚29通過與肼6縮合，然后將形成的腙30按照以下合成肼基丙基苯23(反應(yīng)路線C)的方法還原制得。
當(dāng)四氫異喹啉15的酚羥基以芐氧基功能基的形式(即，基團(tuán)R2O的形式并且其中R2是芐基)被保護(hù)時(shí)，將保護(hù)了的四氫異喹啉通過氫化脫芐基生成苯酚18，該氫化反應(yīng)在例如貴金屬催化劑如鈀、優(yōu)選碳載鈀上，在約55psig壓力下于鏈烷醇如甲醇中進(jìn)行。如果羥基以烷氧基功能基的形式存在，則可以按照異吲哚啉系列化合物中的方法用三鹵化硼將烷氧基功能基裂解。
為了制得N-(吡啶基氨基)吖庚因化合物系列，即，其中n是2的式1化合物系列，可將苯丙醛21與吡啶基肼6縮合形成吡啶基腙22，將其還原成吡啶基肼23并隨后與鹵代甲基烷基醚20環(huán)化生成吡啶基氨基吖庚因24。醛21與肼6的縮合反應(yīng)在鏈烷醇如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇中，在用于除去所生成水的干燥劑例如無水硫酸鎂的存在下于反應(yīng)介質(zhì)的回流溫度下進(jìn)行，其中，所用溶劑優(yōu)選為乙醇?？s合的溫度并不嚴(yán)格，可以采用室溫至回流的反應(yīng)溫度。
醛21與肼6縮合形成腙22的反應(yīng)可以用醛21的等同物烯醇醚27來進(jìn)行，其中R7是低級(jí)烷基。在該情況下，縮合反應(yīng)在鏈烷醇如甲醇、乙醇、1-或2-丙醇中，在有機(jī)酸如甲磺酸、苯磺酸或4-甲基苯磺酸的存在下，通常于縮合反應(yīng)介質(zhì)的回流溫度下進(jìn)行。優(yōu)選的鏈烷醇是乙醇；優(yōu)選的有機(jī)酸是4-甲基苯磺酸。反應(yīng)溫度可以從室溫至回流溫度。
將腙22還原成肼23的反應(yīng)在醚溶劑中進(jìn)行，反應(yīng)使用堿金屬氫化鋁作為還原劑?？梢蕴岬降拿讶軇┦且颐?、1，2-二甲氧基乙醚、2-甲氧基乙醚、二氧六環(huán)或四氫呋喃。可以提到堿金屬氫化鋁是氫化鋰鋁、氫化鈉鋁或氫化鋁鉀。氫化鋰鋁和四氫呋喃是優(yōu)選的還原劑和溶劑。室溫是優(yōu)選的還原溫度；但還原反應(yīng)也可以在較高或較低的溫度下進(jìn)行。
肼23與鹵代甲基烷基醚20的環(huán)化反應(yīng)按照以下的描述進(jìn)行。
如需要，可將24的R2O-部分裂解生成苯酚25并將苯酚25氨基甲?；砂被姿狨?6，該反應(yīng)也按照以下的描述進(jìn)行。
如上所述，用于制備本發(fā)明的N-(吡啶基氨基)異吲哚啉化合物和相關(guān)化合物所需的原料可以購買到或可以通過本文提及的文獻(xiàn)中所描述的方法制得。P.A.Hodge在“合成”(Synthesis)，223(1982)中報(bào)道了將環(huán)己-1，3-二烯與二烷基乙炔二羧酸酯縮合，然后消除乙烯可以得到鄰苯二甲酸酯，可通過常規(guī)方法將所述鄰苯二甲酸酯水解和環(huán)化生成鄰苯二甲酸酐。鄰苯二甲酸酐還可以通過將1，2-二甲基苯氧化成1，2-苯二甲酸，然后脫水形成酸酐進(jìn)行制備，參見B.V.Shelty，美國專利4,210,749(1980年7月1日授權(quán))。鄰苯二甲酸酐還可以通過本文描述的噁唑啉化合物制備。
合成N-(吡啶基氨基)異吲哚啉化合物所需的原料2-鹵代甲基芐基鹵化物可以通過B.V.Shelty在美國專利4,210,749中描述的方法以及本文所述的方法從鄰苯二甲酸酐制得。
用于制備相關(guān)的N-(吡啶基氨基)四氫異喹啉化合物所需的高鄰苯二甲酸可以通過H.K.Desai和R.N.Usgaonkar在“印度化學(xué)會(huì)志”(Journal of the Indian Chemical Society)，40，239(1963)以及S.P.Inamdar和R.N.Usgaonkar“在印度化學(xué)會(huì)志”，43，615(1966)中描述的常規(guī)方法從苯甲酸制得。
制備本發(fā)明的N-(吡啶基氨基)四氫異喹啉化合物所需的2-(鹵代乙基)芐基鹵化物可以通過本文描述的方法將異苯并二氫吡喃用氫鹵酸水解制得。
苯乙醛和苯丙醛原料化合物從苯乙酸或苯丙酸或其酯，按照文中的描述以及M. Elliott等(Pesticide Science，18，223(1987))報(bào)道的方法，通過還原成相應(yīng)的甲醇然后將其氧化成所需的醛來制備。
烯醇醚原料從適宜的苯甲醛通過常規(guī)方法用甲氧甲基三苯基氯化鏻在堿的存在下制得，參見，“合成”，796(1975)。
本發(fā)明的N-(吡啶基氨基)異吲哚啉化合物及相關(guān)化合物可用作緩解記憶力障礙的藥劑，特別是與見于例如早老性癡呆的膽堿能活性降低有關(guān)的功能障礙。緩解記憶力障礙的活性在體外抑制乙酰膽堿酯酶的試驗(yàn)中證實(shí)，該試驗(yàn)用于確定藥物抑制乙酰膽堿失活的能力，而乙酰膽堿是涉及記憶力障礙和早老性癡呆的病因?qū)W的神經(jīng)遞質(zhì)。在該試驗(yàn)中，對(duì)G.L.Ellman等(“生化藥理學(xué)”(Biochemical Pharmacology)，7，88(1961))描述的試驗(yàn)進(jìn)行了改進(jìn)，制備并采用如下試劑；1. 0.05M磷酸鹽緩沖液(pH 7.2)將磷酸二氫鈉一水合物(6.85g)的蒸餾水(100ml)溶液加入到磷酸氫二鈉七水合物(13.4g)的蒸餾水(100ml)溶液中，直至pH達(dá)到7.2。將該溶液用蒸餾水稀釋1-10倍。
2. 底物的緩沖液溶液將0.05M磷酸鹽緩沖液(pH 7.2)加入到乙酰膽堿(198mg)中至總體積100ml，即，適量(qs)至100ml。
3. 5，5-二硫代二硝基苯甲酸的緩沖液溶液將0.05M磷酸鹽緩沖液(pH 7.2)加入到5，5-二硫代二硝基苯甲酸中至總體積100ml，即，適量(qs)至100ml。
4.藥物儲(chǔ)備液在適量乙酸或二甲亞砜中制備2毫摩爾的試驗(yàn)藥物儲(chǔ)備液，用5，5-二硫代二硝基苯甲酸的緩沖液溶液加至體積。將藥物儲(chǔ)備液連續(xù)稀釋(1∶10)，從而使最終濃度達(dá)到10-4摩爾。
將雄性Wistar大鼠處死，迅速取出大腦，剝離紋狀體，稱重并用Potter-Elvejhem勻漿器在19體積(約7mg蛋白/ml)0.05M磷酸鹽緩沖液(pH 7.2)中形成均漿。將該懸浮液的25ml等份液加入1ml載體或各種濃度的試驗(yàn)藥物中，然后于37℃預(yù)保溫10分鐘。用如下軟件和儀器設(shè)置在Beckman DU-50分光光度計(jì)上測(cè)定酶活性1. 動(dòng)力學(xué)軟件包組件(Kinetics Soft-Pac Module)#598273；2. 程序#6 Kindata；3. 源程序-Vis；4. 波長(zhǎng)-412nm；5. Sipper-無；6. 比色杯-2ml比色杯，使用自動(dòng)6-進(jìn)樣器；7. 空白-各底物濃度均有1個(gè)空白；8. 間隔時(shí)間-15秒(對(duì)于動(dòng)力學(xué)為15或30秒)；9. 總時(shí)間-5分鐘(對(duì)于動(dòng)力學(xué)為5-10分鐘)；10. 繪圖-有；11. 跨度-自動(dòng)；12. 斜率-增加；13. 結(jié)果-有(給出斜率)；14. 因素-1。
按照如下描述向空白和樣品比色杯中加入試劑1.空白0.8ml 5，5-二硫代二硝基苯甲酸0.8ml底物的緩沖液溶液2.對(duì)照0.8ml 5，5-二硫代二硝基苯甲酸/酶0.8ml底物的緩沖液溶液3.藥物0.8ml 5，5-二硫代二硝基苯甲酸/藥物/酶0.8ml底物的緩沖液溶液測(cè)定每一次測(cè)試的空白值以監(jiān)測(cè)底物的非酶促水解，用動(dòng)力學(xué)軟件包組件中的Kindata程序自動(dòng)減去這些數(shù)值。該程序還可計(jì)算各比色杯吸收值改變的速率。對(duì)于IC50的測(cè)定底物濃度為10毫摩爾，在試驗(yàn)中稀釋2倍，從而最終濃度為5毫摩爾。5，5-二硫代二硝基苯甲酸的濃度為0.5毫摩爾，從而其最終濃度為0.25毫摩爾。
從對(duì)數(shù)概率分析計(jì)算IC50值。表I化合物 抑制乙酰膽堿酯酶活性的IC50(mM)2，3-二氫-2-[(N-2-吡啶基)氨基]-1H-異吲哚-5-基甲基氨基甲酸酯 3.562，3-二氫-2-[(N-2-吡啶基)氨基]-1H-異吲哚-7-基甲基氨基甲酸酯 0.1742，3-二氫-2-(4-吡啶基氨基)-1H-異吲哚-4-基二甲基氨基甲酸酯 0.0296-甲氧基-2-(吡啶-4-基-氨基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基二甲基氨基甲酸酯 0.0762-(4-吡啶基氨基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基二甲基氨基甲酸酯12.712-(4-吡啶基氨基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基二甲基氨基甲酸酯0.567-甲氧基-2-(4-吡啶基氨基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基二甲基氨基甲酸酯 1.4二甲基氨基甲酸2-(4-吡啶基氮基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]吖庚因-7-基酯 0.34他克林(對(duì)照) 0.31當(dāng)將本發(fā)明的N-(吡啶基氨基)異吲哚啉化合物及相關(guān)化合物以0.10-50mg/kg體重/天的劑量通過口服、胃腸外或靜脈內(nèi)向需要治療的患者給藥時(shí)，可以緩解記憶力障礙。特別有效的劑量約為10mg/kg體重/天。但應(yīng)當(dāng)理解，對(duì)于具體患者，具體的劑量方案應(yīng)根據(jù)個(gè)體需要以及施用所述化合物或監(jiān)控所述化合物給藥的人的職業(yè)判斷進(jìn)行調(diào)整。還應(yīng)理解，文中所給出的劑量?jī)H僅是舉例說明，它們并不以任何方式限定本發(fā)明的范圍或?qū)嵺`。
本發(fā)明的N-(吡啶基氨基)異吲哚啉化合物及相關(guān)化合物還可用作治療抑郁癥的藥劑。對(duì)抑郁癥的治療作用在體外可樂定結(jié)合α2-受體試驗(yàn)中證實(shí)，該試驗(yàn)用于測(cè)定藥物結(jié)合可樂定α2-受體的能力，試驗(yàn)仿造D.C.U’Prichard等，“分子藥理學(xué)”(Molecular Pharmacology)，15，47(1979)以及D.C.U’Prichard等，“分子藥理學(xué)”，13，454(1977)描述的試驗(yàn)進(jìn)行。
制備以下試劑1.Tris緩沖液，pH 7.7
a.57.2g Tris鹽酸鹽16.2g Tris堿-適量至1升(0.5M Tris緩沖液，pH7.7)b.在蒸餾水中稀釋10倍(0.05M Tris緩沖液，pH7.7)2. 含有生理離子的Tris緩沖液a.儲(chǔ)備緩沖液氯化鈉 7.014g氯化鉀 0.372g氯化鈣 0.222g-用適量0.5M Tris緩沖液加至100ml氯化鎂 0.204gb.在蒸餾水中稀釋10倍。由此得到0.05M Tris鹽酸鹽溶液，pH 7.7；其中含有氯化鈉(120mM)、氯化鉀(5mM)、氯化鈣(2mM)和氯化鎂(1mM)3. [4-3H]-可樂定鹽酸鹽(20-30Ci/mmol)從New EnglandNuclear獲得。對(duì)于IC50的測(cè)定將3H-可樂定配制成120nM的濃度并向各試管中加入50ml(在體積為2ml的試驗(yàn)中達(dá)到3nM的最終濃度)。
4. 可樂定鹽酸鹽從Boehringer Ingelheim獲得。制備0.1mN的可樂定儲(chǔ)備溶液以測(cè)定非特異性結(jié)合。從而在試驗(yàn)中達(dá)到1mM的最終濃度(20ml加入到2ml中)。
5. 試驗(yàn)化合物。對(duì)于大部分試驗(yàn)，在適宜的溶劑中制備1mM的儲(chǔ)備溶液并連續(xù)稀釋，從而在試驗(yàn)中的最終濃度為10-5至10-8M。每次試驗(yàn)采用7種濃度，根據(jù)藥物的效力，可以采用較高或較低的濃度。B.組織制備通過斷頭術(shù)處死雄性Wistar大鼠并迅速剝離皮層組織。將組織用Brinkman Polytron在50體積0.05M Tris緩沖液(pH 7.7，緩沖液1b)中形成勻漿，然后以40000g離心15分鐘。棄除上清液并將沉積物在原體積的0.05M Tris緩沖液(pH 7.7)中重新形成勻漿，然后按照上述方法再離心。棄除上清液，將最終的沉積物在50體積緩沖液2b中重新形成勻漿。然后將該組織懸浮液用冰保存。最終的組織濃度為10mg/ml。特異性結(jié)合為加入的全部配體的1％，總結(jié)合配體的80％。試驗(yàn)100ml0.5M Tris-生理鹽水，pH 7.7(緩沖液2a)830ml水20ml 載體(用于總結(jié)合)或0.1mM可樂定(用于非特異性結(jié)合)或適宜的藥物濃度50ml3H-可樂定儲(chǔ)備液1000ml 組織懸浮液將組織勻漿與3nM3H-可樂定和各種濃度的藥物一起于25℃保溫20分鐘，然后立即在Whatman GF/B濾紙上減壓過濾。將濾紙用3×5ml冰冷的0.05M Tris緩沖液(pH 7.7)洗滌，然后轉(zhuǎn)移到閃爍瓶中。向各樣品中加入10ml液體計(jì)數(shù)溶液，然后通過液體閃爍光譜學(xué)進(jìn)行計(jì)數(shù)?？蓸范ǖ奶禺愋越Y(jié)合是指總結(jié)合量與用對(duì)數(shù)概率分析進(jìn)行的結(jié)合量之間的差異。各藥物濃度的抑制百分?jǐn)?shù)是三次平行測(cè)定的平均值。表II化合物抑制可樂定結(jié)合活性的IC50(mM)2，3-二氫-N-2-吡啶基-1H-異吲哚-2-胺 7.582，3-二氫-7-甲氧基-N-2-吡啶基-2H-異吲哚-2-胺 2.793，4-二氫-N-4-吡啶基-2(1H)-異喹啉胺 0.0842，3-二氫-N-4-吡啶基-1H-異吲哚-2-胺 0.0641，4-二氫-2-[(N-4-吡啶基)氨基]-3(2H)-異喹啉酮3.882，3-二氫-4-甲氧基-N-(吡啶基)-1H-異吲哚-2-胺 0.0352，3-二氫-N-甲基-N-(4-吡啶基)-1H-異吲哚-2-胺 0.082，3-二氫-2-(4-吡啶基氨基)-1H-異吲哚-4-醇0.0342，3-二氫-2-(4-吡啶基氨基)-1H-異吲哚-4-基二甲基氨基甲酸酯 3.82(7-甲氧基-1，3，4，5-四氫-2-苯并[c]吖庚因基)-4-吡啶基胺 2.67阿米替林(對(duì)照) 0.039當(dāng)將本發(fā)明的N-(吡啶基氨基)異吲哚啉化合物及相關(guān)化合物以0.10-50mg/kg體重/天的劑量通過口服、胃腸外或靜脈內(nèi)向需要治療的患者給藥時(shí)，可以緩解記憶力障礙。特別有效的劑量約為10mg/kg體重/天。但應(yīng)當(dāng)理解，對(duì)于具體患者，具體的劑量方案應(yīng)根據(jù)個(gè)體需要以及施用所述化合物或監(jiān)控所述化合物給藥的人的職業(yè)判斷進(jìn)行調(diào)整。還應(yīng)理解，文中所給出的劑量?jī)H僅是舉例說明，它們并不以任何方式限定本發(fā)明的范圍或?qū)嵺`。
乙酰膽堿酯酶抑制劑和可樂定結(jié)合抑制劑均是本領(lǐng)域已知的，它們分別可以用作記憶力障礙的緩解劑和抗抑郁劑。(參見V.Kumar，早老性癡呆治療的策略，E.Giacobini and R.Becker編；Birkhauser，Boston 1994，關(guān)于記憶力障礙緩解的應(yīng)用；和K.F.Tipton，抑郁癥的生物活性和藥理學(xué)，K.F.Tipton andU，B，H，Youdin編，Taylor and Francis，London 1989，關(guān)于抗抑郁的應(yīng)用)。
抑郁癥通常伴隨著與早老性癡呆有關(guān)的記憶力障礙并且對(duì)抗抑郁治療有反應(yīng)。因此，本發(fā)明化合物藥理學(xué)特性中的抗抑郁作用使得一種化合物同時(shí)具有兩種有利的效果，從而在一次給藥時(shí)可以提供兩種治療作用。參見，例如W.W.Pendlebury and P.R.Solomon，衰老的神經(jīng)生物學(xué)(Neurobiology of Aging)，15，287(1994)，287頁。
可通過各種方法將有效量的本發(fā)明化合物施用給患者，例如以膠囊或片劑的形式口服給藥，以無菌溶液或混懸液的形式胃腸外給藥，以及在某些情況下以無菌溶液的形式靜脈內(nèi)給藥。雖然游離堿形式的終產(chǎn)物本身即是有效的，但仍可將其以可藥用加成鹽的形式配制和給藥，以達(dá)到增加穩(wěn)定性、便于結(jié)晶、增加溶解度等目的。
優(yōu)選的可藥用加成鹽包括無機(jī)酸的鹽，例如鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽等；一元羧酸如乙酸、丙酸等的鹽；二元羧酸如馬來酸、富馬酸、草酸等的鹽；以及三元羧酸如羧基琥珀酸、檸檬酸等的鹽。
可將本發(fā)明的活性化合物與惰性稀釋劑或可食用載體一起口服給藥?？蓪⑵浒庠诿髂z膠囊中或壓制成片劑。為了進(jìn)行口服給藥，可將所述化合物與賦形劑混合并以片劑、錠劑、膠囊、酏劑、混懸液、糖漿、糯米紙囊劑、口香糖等的形式使用。這些制劑應(yīng)含有至少0.5％的活性化合物，但活性化合物的含量可以根據(jù)具體的劑型而改變，通常為給藥單位重量的約4％-75％。所述組合物中，本發(fā)明化合物的量為可以達(dá)到適宜劑量的量。優(yōu)選的本發(fā)明的組合物和制劑是，在一個(gè)口服劑量單位形式中含有1.0-300mg活性化合物。
片劑、丸劑、膠囊、錠劑等還可含有如下成分粘合劑如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑如淀粉或乳糖；崩解劑如藻酸、Primogel、玉米淀粉等；潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂或Sterotes；助流劑如膠態(tài)二氧化硅；甜味劑如蔗糖或糖精或矯味劑如薄荷、水楊酸甲酯或橙香精。當(dāng)劑量單位是膠囊時(shí)，除上述物質(zhì)外，還可含有液體載體如脂肪油。其它劑量單位形式可含有其它可以改變劑量單位的物理形式的各種物質(zhì)，例如包衣。因此，片劑或丸劑可以用糖、紫膠或其它腸溶包衣劑包衣。除活性成分外，糖漿還可含有甜味劑蔗糖、防腐劑、染料和著色劑以及矯味劑。制備這些組合物時(shí)所用的物質(zhì)應(yīng)是藥物純的并且在所用劑量下是無毒的。
為了進(jìn)行胃腸外給藥，可將本發(fā)明的活性化合物摻入溶液或混懸液中。這些制劑應(yīng)含有至少0.1％的上述化合物，但化合物的含量可在制劑重量的0.5-約50％之間變化。所述組合物中，活性化合物的量為可以達(dá)到適宜劑量的量。優(yōu)選的本發(fā)明的組合物和制劑是，在一個(gè)胃腸外劑量單位形式中含有0.5-100mg活性化合物。
溶液或混懸液中還可含有如下成分無菌稀釋劑如注射用水、鹽水、不揮發(fā)油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成的溶劑；抗菌劑如芐醇或?qū)αu基苯甲酸甲酯；抗氧劑如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑如乙二胺四乙酸；緩沖劑如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽；以及用于調(diào)節(jié)滲透壓的物質(zhì)如氯化鈉或葡萄糖。還可將胃腸外制劑包封在用玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多劑量藥瓶(multiple vials)中。
本發(fā)明的化合物包括a. 2，3-二氫-4-甲基-N-4-吡啶基-1H-異吲哚-2-胺；
b. 2，3-二氫-N-4-吡啶基-4-三氟甲基-1H-異吲哚-2-胺；c. (3，4-二氫-8-甲氧基-1H-異喹啉-2-基)-4-(3-甲基吡啶基)胺；d. (3，4-二氫-8-甲氧基-1H-異喹啉-2-基)-4-(3-甲氧基吡啶基)胺；e. (3，4-二氫-8-甲氧基-1H-異喹啉-2-基)-4-(3-羥基吡啶基)胺；f. (3，4-二氫-8-甲氧基-1H-異喹啉-2-基)-4-(3-溴吡啶基)胺；g. (3，4-二氫-8-甲氧基-1H-異喹啉-2-基)-4-(3-三氟甲基吡啶基)胺；h. 2，3-二氫-7-甲氧基-N-2-(4-甲基吡啶基)-2H-異吲哚-2-胺；i. 2，3-二氫-7-甲氧基-N-2-(4-甲氧基吡啶基)-2H-異吲哚-2-胺；j. 2，3-二氫-7-甲氧基-N-2-(4-羥基吡啶基)-2H-異吲哚-2-胺；k. 2，3-二氫-7-甲氧基-N-2-(4-氯吡啶基)-2H-異吲哚-2-胺；l. 2，3-二氫-7-甲氧基-N-2-(4-三氟甲基吡啶基)-2H-異吲哚-2-胺；m. N-[3-(3-甲基苯基)亞丙基]-N’-(4-吡啶基)肼；n. N-[3-(3-羥基苯基)亞丙基]-N’-(4-吡啶基)肼；o. N-[3-(3-三氟甲基苯基)亞丙基]-N’-(4-吡啶基)肼；p. N-[2-(4-甲基苯基)乙基]-N’-吡啶-4-基肼；q. N-[2-(4-羥基苯基)乙基]-N’-吡啶-4-基肼；r. N-[2-(4-三氟甲基苯基)乙基]-N’-吡啶-4-基肼；
s. 7-甲基-2-(4-吡啶基氨基)-4H-異喹啉-1，3-二酮；t. 7-氯-2-(4-吡啶基氨基)-4H-異喹啉-1，3-二酮；u. 7-羥基-2-(4-吡啶基氨基)-4H-異喹啉-1，3-二酮；v. 7-三氟甲基-2-(4-吡啶基氨基)-4H-異喹啉-1，3-二酮；w. 7-甲氧基-2-(2-甲基吡啶基-4-氨基)-4H-異喹啉-1，3-二酮；x. 7-甲氧基-2-(2-溴吡啶基-4-氨基)-4H-異喹啉-1，3-二酮；y. 7-甲氧基-2-(3-羥基吡啶基-4-氨基)-4H-異喹啉-1，3-二酮；z. 7-甲氧基-2-(3-甲基吡啶基-4-氨基)-4H-異喹啉-1，3-二酮；a’. 7-甲氧基-2-(3-甲氧基吡啶基-4-氨基)-4H-異喹啉-1，3-二酮；b’. 7-甲氧基-2-(3-三氟甲基-4-吡啶基)-4H-異喹啉-1，3-二酮。
以下實(shí)施例僅以說明為目的，并不以任何方式限定本發(fā)明的范圍。試劑和原料均是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員易得的。文中所用的如下術(shù)語具有給定的含義“kg”指千克；“g”指克；“mg”指毫克；“μg”指微克；“mmol”指毫摩爾；“L”指升；“mL”指毫升；“μL”指微升；“cm”指厘米；“M”指摩爾濃度；“mM”指毫摩爾濃度；“μM”指微摩爾濃度；“nM”指納摩爾濃度；“eq”指當(dāng)量；“N”指當(dāng)量濃度、“ppm”指百萬分之一；“δ”指四甲基硅烷低場(chǎng)的百萬分之一；“℃”指攝氏度；“°F”指華氏度；“mmHg”指毫米汞柱；“kPa”指千帕；“psi”指磅每平方英寸；“rpm”指轉(zhuǎn)/分鐘；“bp”指沸點(diǎn)；“mp”指熔點(diǎn)；“dec”指分解；“HPLC”指高效液相色譜；“h”指小時(shí)；“min”指分鐘；“sec”指秒；“EtOAc”指乙酸乙酯；“DCM”指二氯甲烷；“THF”指四氫呋喃；“DMF”指N，N-二甲基甲酰胺；“DMSO”指二甲亞砜；“LAH”指氫化鋰鋁；“Rf”指保留因子；“Rt”指保留時(shí)間。實(shí)施例12，3-二氫-2-[(N-2-吡啶基)氨基]-1H-異吲哚-5-基甲基氨基甲酸酯將2，3-二氫-2-[(N-2-吡啶基)氨基]-1H-異吲哚-5-醇(0.8g)懸浮在乙腈(50ml)中并加入1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(2滴)，然后加入異氰酸甲酯(0.21ml)。將反應(yīng)混合物攪拌約15分鐘，然后用水和乙酸乙酯稀釋。分出有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾并將濾液濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜，用50％甲醇/乙酸乙酯作為洗脫劑。收集適宜的餾份得到0.6g(60％)產(chǎn)物。將產(chǎn)物用乙酸乙酯重結(jié)晶得到分析樣品，mp152-153℃。分析C15H16N4O2的計(jì)算值63.37％C5.67％H19.71％N實(shí)測(cè)值 63.37％C5.58％H19.66％N實(shí)施例22，3-二氫-5-[[三(1-甲基乙基)硅烷基]氧基]-N-2-吡啶基-1H-異吲哚-2-胺將三乙胺(10.9ml)加入到1，2-二溴甲基-4-[[三(1-甲基乙基)硅烷基]氧基]苯(17g)和2-肼基吡啶(4.3g)的二甲基甲酰胺(300ml)溶液中，將反應(yīng)混合物在氮?dú)夥障率覝財(cái)嚢杓s20分鐘，然后用水和乙酸乙酯稀釋。分出有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾并將濾液濃縮。將殘余物用乙酸乙酯研制得到5.7g(38％)產(chǎn)物。將產(chǎn)物用乙酸乙酯重結(jié)晶得到分析樣品，mp95-96℃。分析C22H33N3OSi的計(jì)算值68.88％C8.67％H10.95％N實(shí)測(cè)值 68.65％C8.79％H10.89％N實(shí)施例32，3-二氫-N-2-吡啶基-1H-異吲哚-2-胺將三乙胺(10.5ml)加入到α，α’-二溴鄰二甲苯(10g)和2-肼基吡啶(4.1g)的二甲基甲酰胺溶液中。將混合物在氮?dú)夥障率覝財(cái)嚢杓s20分鐘，然后用水和乙酸乙酯稀釋。分出有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾并將濾液濃縮。將殘余物用乙酸乙酯研制得到3.8g(48％)產(chǎn)物。將產(chǎn)物用乙酸乙酯重結(jié)晶得到分析樣品，mp 130-131℃。分析C13H13N3的計(jì)算值73.91％C6.20％H19.89％N實(shí)測(cè)值 73.86％C6.16％H20.01％N實(shí)施例43，4-二氫-N-2-吡啶基-2-(1H)-異喹啉胺將三乙胺(10.0ml)加入到1-溴甲基-2-(2-溴乙基)苯(10g)和2-肼基吡啶(3.9g)的二甲基甲酰胺(250ml)溶液中，將混合物在氮?dú)夥障率覝財(cái)嚢杓s20分鐘。將反應(yīng)混合物用水和乙酸乙酯稀釋。分出有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾并將濾液濃縮。將殘余物用乙酸乙酯研制得到5.3g(65％)產(chǎn)物。將產(chǎn)物用乙酸乙酯重結(jié)晶得到分析樣品，mp 116-117℃。分析C14H15N3的計(jì)算值74.64％C6.71％H18.65％N實(shí)測(cè)值 74.36％C6.57％H18.65％N實(shí)施例52，3-二氫-2-[(N-2-吡啶基)氯基]-1H-異吲哚-5-醇鹽酸鹽將四丁基氟化銨(13.0ml)加入到1，3-二氫-5-[[三(1-甲基乙基)硅烷基]氧基]-N-2-吡啶基-1H-異吲哚-2-胺(5g)的四氫呋喃(250ml)溶液中，然后將混合物在氮?dú)夥障率覝財(cái)嚢杓s15分鐘。將反應(yīng)混合物用水和乙酸乙酯稀釋。分出有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾并將濾液濃縮。將殘余物用乙酸乙酯研制得到1.8g(61％)產(chǎn)物的游離堿。將游離堿溶于甲醇并加入氯化氫的甲醇溶液。收集沉淀并用甲醇/2-丙醇重結(jié)晶得到0.4g(14％)產(chǎn)物，mp＞250℃。分析C13H14ClN3O的計(jì)算值59.21％C5.35％H15.93％N實(shí)測(cè)值 58.65％C5.45％H15.63％N實(shí)施例62，3-二氧-4-甲氧基-N-2-吡啶基-1H-異吲哚-2-胺將三乙胺(18.6ml)加入到1，2-二溴甲基-3-甲氧基苯(19.6g)和2-肼基吡啶(7.27g)的二甲基甲酰胺(300ml)溶液中，將混合物在氮?dú)夥障率覝財(cái)嚢杓s20分鐘。將反應(yīng)混合物用水和乙酸乙酯稀釋。分出有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾并將濾液濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜，用5％甲醇/乙酸乙酯洗脫。收集適宜的餾份并濃縮得到3.2g(20％)產(chǎn)物。用乙酸乙酯研制得到分析樣品，mp 123-124℃。分析C14H15N3O的計(jì)算值69.69％C6.27％H17.41％N實(shí)測(cè)值 69.50％C6.26％H17.66％N實(shí)施例72，3-二氫-2-[(N-2-吡啶基)氨基]-1H-異吲哚-4-醇鹽酸鹽將2，3-二氫-7-甲氧基-N-2-吡啶基-2H-異吲哚-2-胺(3.2g)的二氯甲烷(25ml)溶液滴加到三溴化硼(5.0g)的二氯甲烷(50ml)溶液中，然后將該化合物攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水，用碳酸氫鈉水溶液堿化并用2-丙醇/氯仿萃取。將有機(jī)萃取液用無水硫酸鈉干燥，過濾并將濾液濃縮。將殘余物用2-丙醇研制得到1.8g(60％)產(chǎn)物的游離堿。將游離堿溶于甲醇并用氯化氫的甲醇溶液酸化。將沉淀用熱甲醇重結(jié)晶得到(0.53g)產(chǎn)物，mp 241-243℃。分析C13H14ClN3O的計(jì)算值59.21％C5.35％H15.93％N實(shí)測(cè)值 59.16％C5.18％H15.67％N實(shí)施例82，3-二氫-2-[(N-2-吡啶基)氨基]-1H-異吲哚-4-基甲基氨基甲酸酯將2，3-二氫-2-[(N-2-吡啶基)氨基]-1H-異吲哚-4-醇(0.9g)懸浮在乙腈(50ml)中并加入1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(2滴)，然后加入異氰酸甲酯(0.231ml)。將反應(yīng)混合物攪拌約15分鐘，然后用水和乙酸乙酯稀釋。分出有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾并將濾液濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜，用5％甲醇/乙酸乙酯洗脫。收集適宜的餾份得到0.8g(71％)產(chǎn)物。將產(chǎn)物用氯仿重結(jié)晶得到分析樣品，mp 200-201℃。分析C15H16N4O2的計(jì)算值63.37％C5.67％H19.71％N實(shí)測(cè)值 63.19％C5.59％H19.48％N實(shí)施例93，4-二氫-N-4-吡啶基-2-(1H)-異喹啉胺將高鄰苯二甲酸酐(5g)和4-肼基吡啶鹽酸鹽(4.5g)懸浮在冰乙酸(300ml)中，將混合物加熱回流8小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，殘余物用2-丙醇研制。過濾收集固體并干燥得到6.5g 2-[(N-4-吡啶基)氨基]-1，3-(2H，4H)異吲哚啉二酮鹽酸鹽。
0℃及氮?dú)夥障?，?M氫化鋰鋁的四氫呋喃(60.5ml)溶液滴加到部分上述固體(3.5g)的四氫呋喃(150ml)懸浮液中。將反應(yīng)混合物升溫至室溫并在氮?dú)夥障聰嚢柽^夜。將反應(yīng)混合物于攪拌下加入水中，然后將混合物用2-丙醇/氯仿萃取。將有機(jī)萃取液用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾并將濾液濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜，用5％甲醇/氯仿洗脫。收集適宜的餾份并蒸發(fā)得到1.2g(32％)產(chǎn)物。將產(chǎn)物用乙酸乙酯/乙醚重結(jié)晶得到分析樣品，mp 152-153℃。分析C14H15N3的計(jì)算值74.64％C6.71％H18.65％N實(shí)測(cè)值 74.44％C6.81％H18.58％N實(shí)施例102，3-二氫-N-4-吡啶基-1H-異吲哚-2-胺鹽酸鹽將鄰苯二甲酸酐(5.1g)和4-肼基吡啶鹽酸鹽(5.0g)懸浮在冰乙酸(300ml)中，將混合物加熱回流8小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，殘余物用2-丙醇研制。過濾收集固體并干燥得到8.0g N-4-(吡啶基氨基)-1H-異吲哚。
0℃及氮?dú)夥障拢瑢?M氫化鋰鋁的四氫呋喃(72.5ml)溶液滴加到部分上述固體(4.0g)的四氫呋喃(200ml)懸浮液中。將反應(yīng)混合物升溫至室溫，在氮?dú)夥障聰嚢柽^夜，然后在攪拌下加入冰水中。將混合物用2-丙醇/氯仿(1/4)萃取。將有機(jī)萃取液用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾并將濾液濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜，用5％甲醇/氯仿洗脫。收集適宜的餾份并蒸發(fā)得到1.32g(36％)產(chǎn)物的游離堿。將游離堿溶于甲醇并加入氯化氫的甲醇溶液。收集沉淀得到0.25g(5.8％)產(chǎn)物，mp 253-255℃。分析C13H14ClN3的計(jì)算值63.03％C5.70％H16.96％N實(shí)測(cè)值 62.47％C5.63％H16.72％N實(shí)施例111，4-二氫-2-[(N-4-吡啶基)氨基]-3-(2H)-異喹啉酮鹽酸鹽將高鄰苯二甲酸酐(5g)和4-肼基吡啶鹽酸鹽(4.5g)懸浮在冰乙酸(300ml)中，將混合物加熱回流8小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，殘余物用2-丙醇研制。過濾收集固體并干燥得到6.5g(％)的2-[(N-4-吡啶基)氨基]-1，3-(2H，4H)異喹啉二酮鹽酸鹽。
0℃及氮?dú)夥障?，?M氫化鋰鋁的四氫呋喃(60.5ml)溶液滴加到部分(3.5g)2-[(N-4-吡啶基)氨基]-1，3-(2H，4H)異喹啉二酮鹽酸鹽的四氫呋喃(150ml)懸浮液中。將該溶液升溫至室溫并在氮?dú)夥障聰嚢柽^夜，然后于攪拌下加入冰水中。將混合物用2-丙醇/氯仿萃取。將有機(jī)萃取液用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾并將濾液濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜，用5％甲醇/氯仿洗脫。收集適宜的餾份并蒸發(fā)得到0.6g(16.0％)產(chǎn)物的游離堿。將游離堿溶于甲醇并加入氯化氫的甲醇溶液。收集沉淀得到0.22g(6％)產(chǎn)物，mp 213-214℃。分析C14H14ClN3O的計(jì)算值60.98％C5.12％H15.24％N實(shí)測(cè)值 60.71％C5.05％H14.92％N實(shí)施例125-溴-2-(4-吡啶基氨基)-異吲哚-1，3-二酮鹽酸鹽將5-溴鄰苯二甲酸酐(8.23g)和4-肼基吡啶鹽酸鹽(5.2g)的冰乙酸(180ml)溶液加熱回流6小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫過夜。將沉淀收集在濾紙上，用乙醚洗滌并真空干燥得到8.32g(65％)產(chǎn)物，mp＞280℃。分析C13H9BrClN3O2的計(jì)算值44.03％C2.56％H11.85％N實(shí)測(cè)值44.39％C2.74％H11.83％N實(shí)施例134-甲氧基-2-(4-吡啶基氨基)異吲哚-1，3-二酮鹽酸鹽水合物將3-甲氧基鄰苯二甲酸酐(14.30g)和4-肼基吡啶鹽酸鹽(11.12g)的冰乙酸(75ml)溶液在攪拌下加熱回流過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，收集沉淀，用乙醚洗滌并將濾液蒸發(fā)。將殘余物用乙醇結(jié)晶，將合并的產(chǎn)物于60℃下真空干燥得到19.8g(80％)產(chǎn)物。用乙醇重結(jié)晶制得分析樣品，mp 203-205℃。分析C14H14ClN3O4的計(jì)算值51.94％C4.36％H12.98％N實(shí)測(cè)值 52.33％C4.34％H12.84％N實(shí)施例145-羥基-2-(4-吡啶基氨基)異吲哚-1，3-二酮鹽酸鹽氮?dú)夥障?，?-乙酰氧基鄰苯二甲酸酐(3.03g)和4-肼基吡啶鹽酸鹽(2.04g)的冰乙酸(15ml)溶液在攪拌下加熱回流4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，收集沉淀，用水洗滌并于60℃下真空干燥過夜。用熱的無水乙醇研制得到2.3g(56％)產(chǎn)物，mp＞260℃。分析C13H10ClN3O3的計(jì)算值53.53％C3.46％H14.41％N實(shí)測(cè)值 53.51％C3.29％H14.23％N實(shí)施例155-溴-2，3-二氫-N-4-吡啶基-1H-異吲哚-2-胺鹽酸鹽將氫化鋰鋁(11.8g)分批加入到5-溴-2-(4-吡啶基氨基)-1(H)-異吲哚-1，3-(2H)-二酮鹽酸鹽(22.2g)的四氫呋喃(625ml)懸浮液中。將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?8小時(shí)，加入十水硫酸鈉，過濾，真空蒸除溶劑。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜，用三乙胺、甲醇和乙酸乙酯洗脫。收集適宜的餾份并蒸發(fā)得到12.2g(67％)產(chǎn)物的游離堿。將一部分產(chǎn)物的游離堿(500mg)溶于甲醇并用氯化氫的甲醇溶液處理。加入乙醚并將混合物蒸發(fā)。將殘余物用甲醇重結(jié)晶得到分析樣品，mp 240-265℃(分解)。分析C13H13BrClN3的計(jì)算值47.80％C4.01％H12.86％N實(shí)測(cè)值 48.03％C3.85％H12.83％N實(shí)施例162，3-二氫-4-甲氧基-N-(4-吡啶基)-1H-異吲哚-2-胺氮?dú)夥障拢瑢浠囦X(9.96g)在無水四氫呋喃(150ml)中室溫?cái)嚢?，同時(shí)分批加入4-甲氧基-2-(4-吡啶基氨基)異吲哚-1，3-二酮鹽酸鹽一水合物(17.0g)。將反應(yīng)混合物于氮?dú)夥障率覝財(cái)嚢柽^夜，然后在冷卻下分批加入十水硫酸鈉。收集沉淀，用乙酸乙酯洗滌，然后將濾液蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜，用8-10％甲醇-二氯甲烷洗脫。收集適宜的餾份并濃縮。將殘余物結(jié)晶，然后用乙酸乙酯重結(jié)晶得到7.2g(57％)產(chǎn)物，mp 144-146℃。分析C14H15N3O的計(jì)算值69.69％C6.27％H17.41％N實(shí)測(cè)值 69.67％C6.31％H17.39％N實(shí)施例17N-[3-(3-甲氧基苯基)亞丙基]-N’-(4-吡啶基)-肼鹽酸鹽氮?dú)夥障?，?-(3-甲氧基苯基)丙醛(6.46g)、4-肼基吡啶鹽酸鹽(6.30g)和硫酸鎂(5g)在乙醇(75ml)中的漿液于攪拌下加熱回流45分鐘。將反應(yīng)混合物過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，然后將濾液真空濃縮。將殘余物用乙酸乙酯研制得到7g(61％)產(chǎn)物，mp155-156℃。分析C15H21ClN3O的計(jì)算值61.75％C6.22％H14.40％N實(shí)測(cè)值 61.35％C6.15％H14.27％N實(shí)施例182，3-二氫-N-甲基-N-(4-吡啶基)-1H-異吲哚-2-胺鹽酸鹽氮?dú)夥障?，將鄰苯二甲酸?2.53g)和1-甲基-1-(4-吡啶基)肼(2.0g)的冰乙酸(10ml)溶液攪拌加熱回流4小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，殘余物與庚烷一起共沸蒸餾，高真空干燥得到2-(4-吡啶基甲基氨基)異吲哚-1，3-二酮。向2-(4-吡啶基甲基氨基)異吲哚-1，3-二酮的四氫呋喃(75ml)漿液中分批加入氫化鋰鋁(3.08g)。氮?dú)夥障?，將反?yīng)混合物室溫?cái)嚢柽^夜，然后在冷卻下加入十水硫酸鈉。收集沉淀，用乙酸乙酯洗滌，然后將濾液蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜，用5-8％甲醇/二氯甲烷洗脫。收集適宜的餾份并蒸發(fā)。將殘余物溶于無水乙醇并加入濃鹽酸。將沉淀用乙醇重結(jié)晶得到720mg(17％)產(chǎn)物，mp＞260℃。分析C14H16ClN3的計(jì)算值64.24％C6.16％H16.05％N實(shí)測(cè)值 64.03％C6.19％H16.01％N實(shí)施例192，3-二氫-2-(4-吡啶基氨基)-1H-異吲哚-4-醇?xì)滗逅猁}將2，3-二氫-4-甲氧基-N-(4-吡啶基)-1H-異吲哚-2-胺(6.10g)的48％氫溴酸(50ml)溶液攪拌加熱回流4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至約10℃并過濾。將濾出物用冷水洗滌并于80℃真空干燥得到6.1g(78％)產(chǎn)物。用水重結(jié)晶(80℃下真空干燥)得到分析樣品，mp 249-252℃(分解)。分析C13H13N3O·HBr的計(jì)算值50.67％C4.58％H13.63％N實(shí)測(cè)值50.51％C4.58％H13.42％N實(shí)施例205-羥基-2-(4-吡啶基甲氨基)-異吲哚-1，3-二酮鹽酸鹽半水合物氮?dú)夥障拢瑢?-乙酰氧基鄰苯二甲酸酐(15.65g)、1-甲基-1-(4-吡啶基)肼(8.90g)的冰乙酸(60ml)溶液攪拌加熱回流4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，收集沉淀并用乙醚洗滌。將殘余物用無水乙醇研制得到16.2g(83％)產(chǎn)物。將2g殘余物溶于無水乙醇，用濃鹽酸處理并冷卻。收集沉淀并用無水乙醇(2倍量)重結(jié)晶得到1.4g分析樣品，mp＞260℃。分析C14H11N3O3·HCl·0.5H2O的計(jì)算值53.43％C 4.16％H 13.35％N實(shí)測(cè)值 53.46％C 4.16％H 13.37％N實(shí)施例21N-[2-(3-甲氧基-4-芐氧基苯基)-亞乙基]-N’-吡啶-4-基-肼鹽酸鹽向攪拌中的1-芐氧基-2-甲氧基-4-(2-甲氧基乙烯基)苯(11.0g)和4-肼基吡啶鹽酸鹽(6.6g)的乙醇(150ml)溶液中加入對(duì)甲苯磺酸(0.39g)。將反應(yīng)混合物加熱回流2小時(shí)，然后真空濃縮。將殘余物用甲醇/乙醚重結(jié)晶得到9.48g(61％)產(chǎn)物，mp154-155℃。分析C21H23Cl2N3O2的計(jì)算值65.71％C5.78％H10.95％N實(shí)測(cè)值 65.47％C5.81％H10.81％N實(shí)施例222，3-二氫-2-(4-吡啶基氨基)-1H-異吲哚-4-基二甲基氨基甲酸酯氮?dú)夥占笆覝叵拢?，3-二氫-2-(4-吡啶基氨基)-1H-異吲哚-4-醇?xì)滗逅猁}(1.20g)和三乙胺(1.18g)的氯仿(35ml)溶液中攪拌下加入二甲基氨基甲酰氯(0.68g)。將反應(yīng)混合物加熱回流3小時(shí)，倒入稀碳酸氫鈉溶液(100ml)中并分液。將水相用氯仿萃取，然后將合并的有機(jī)萃取液用無水硫酸鈉干燥，過濾并將濾液蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜，用10-15％甲醇/二氯甲烷洗脫。收集適宜的餾份并濃縮得到953mg(60％)產(chǎn)物。用二氯甲烷-庚烷重結(jié)晶得到分析樣品，mp 183-185℃。分析C16H18N4O2的計(jì)算值64.41％C6.08％H18.78％N實(shí)測(cè)值 63.90％C6.06％H18.64％N實(shí)施例23N-[3-(3-甲氧基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)亞丙基]-N′-吡啶-4-基-肼鹽酸鹽向3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)丙酸乙酯(20.0g)的二甲基甲酰胺(150ml)溶液中加入叔丁基二甲基甲氯硅烷(16.1g)，再加入咪唑(14.7g)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后倒入水(11)中，并用乙酸乙酯(200ml)萃取，再用石油醚(500ml)萃取。將合并后的有機(jī)萃取液用無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液進(jìn)行真空濃縮，得到33.0g的無色油狀3-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-甲氧基苯基)丙酸乙酯。
向0℃下的氫化鋰鋁(3.6g)的四氫呋喃(200ml)漿液中滴加入3-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-甲氧基苯基)丙酸乙酯的四氫呋喃(100ml)溶液。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌1小時(shí)，再加入硫酸鈉十水合物。加入乙酸乙酯(500ml)，使混合物通過硅藻土過濾。將濾液進(jìn)行真空濃縮，得到22.75g的3-(3-甲氧基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)丙-1-醇。室溫下，向氯代鉻酸吡啶鎓(25.0g)的二氯甲烷(250ml)漿液中加入3-(3-甲氧基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)丙-1-醇的二氯甲烷(100ml)溶液。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，通過folrisil床過濾。將濾液進(jìn)行真空濃縮，得到17.0g的3-(3-甲氧基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)丙醛。向3-(3-甲氧基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)丙醛(10g)的乙醇(100ml)溶液中加入4-肼基吡啶鹽酸鹽(5.4g)，再加入硫酸鎂(5g)。將溶液加熱回流1小時(shí)，然后進(jìn)行熱過濾。將濾液進(jìn)行真空濃縮，得到9.03g(67％)的產(chǎn)物，mp147-149℃。分析C21H32Cl21N3O2Si的計(jì)算值59.76％C7.64％H9.96％N實(shí)測(cè)值58.99％C7.67％H10.39％N實(shí)施例24[7-甲氧基-8-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，3，4，5-四氫苯并[c]吖庚因-2-基]-吡啶-4-基-胺室溫下，向N-[3-(3-甲氧基-4，6-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)亞丙基]-N′-吡啶-4-基-肼(5.81g)的四氫呋喃(150ml)溶液中分批加入氫化鋰鋁。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)，加入硫酸鈉十水合物。加入乙酸乙酯，將混合物用硅藻土過濾。將濾液進(jìn)行真空濃縮，得到5.81g(75％)的N-[3-(3-甲氧基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)亞丙基]-N′-吡啶-4-基-肼。
向N-[3-(3-甲氧基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)亞丙基]-N′-吡啶-4-基-肼的冰乙酸(50ml)溶液中加入氯甲基甲基醚(1.42g)。將反應(yīng)混合物攪拌過夜，然后使其在10％氫氧化鈉水溶液(500ml)與乙酸乙酯(500ml)之間分配。分離出有機(jī)萃取液，用無水硫酸鎂干燥，過濾，將濾液進(jìn)行真空濃縮。殘余物進(jìn)行硅膠色譜，用二氯甲烷/甲醇(9∶1)洗脫。收集適宜的餾份并蒸發(fā)得到3.61g(60％)產(chǎn)物，mp 149-150℃。分析C22H33N3O2Si的計(jì)算值66.13％C8.32％H10.52％N實(shí)測(cè)值 66.23％C8.47％H10.37％N實(shí)施例25(7-甲氧基-1，3，4，5-四氫-2-苯并[c]吖庚因基)-4-吡啶基胺0.2水合物向(N-[3-(3-甲氧基苯基)亞丙基]-N-4-吡啶基)肼(12.0g)的乙酸(90ml)溶液中加入氯甲基甲基醚的乙酸(10ml)溶液。在氮?dú)夥占笆覝叵拢瑢⒎磻?yīng)混合物攪拌過夜，并在50℃下加熱1小時(shí)。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，萃取液用10％氫氧化鈉水溶液洗滌，真空濃縮。殘余物進(jìn)行硅膠色譜，用10％甲醇∶二氯甲烷洗脫。收集適宜的餾分并進(jìn)行濃縮，得到9.22g(95％)的產(chǎn)物。將產(chǎn)物用二氯甲烷、庚烷和乙醚重結(jié)晶得到分析樣品，mp 120-121℃。分析C16H19N3O·0.2H2O的計(jì)算值70.41％C7.16％H15.39％N實(shí)測(cè)值70.69％C7.03％H15.63％N實(shí)施例267-甲氧基-2-(吡啶-4-基-氨基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-醇-二鹽酸鹽將(6-芐氧基-7-甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)吡啶-4-基胺(2.0g)的乙醇(75ml)溶液緩慢地加至Degussa 5％鈀-炭(0.1g)中。將混合物在室溫下及在55psi下于Parr振搖器中氫化過夜。將反應(yīng)混合物用硅藻土墊過濾，用乙醇進(jìn)行洗滌。濃縮濾液，將殘余物用chromatotron色譜進(jìn)行純化(用5％甲醇/乙酸乙酯洗脫)。收集適宜的餾分并濃縮。將殘余物溶解于熱甲醇中。加入氯化氫的乙醇溶液，收集沉淀得到0.25g(13％)的產(chǎn)物，mp 194-195℃。分析C15H17N3O2·2HCl·0.39H2O的計(jì)算值51.28％C5.69％H11.96％N實(shí)測(cè)值 51.52％C5.76％H11.53％N實(shí)施例27(3，4-二氫-6-甲氧基-1H-異喹啉-2-基)-4-吡啶基胺鹽酸鹽將氫化鋰鋁(0.55g)分批加至0℃下的N-[2-(3-甲氧基苯基)亞乙基]-N′-吡啶-4-基腙(2.0g)的四氫呋喃(36ml)懸浮液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，加入硫酸鈉十水合物。將混合物過濾，濃縮濾液得到1.73g的N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-N-吡啶-4-基肼。將N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-N-吡啶-4-基肼(0.85g)和氯甲基甲基醚(0.31g)的乙酸(15ml)溶液在55℃下加熱1.5小時(shí)，將混合物冷卻至0℃。加入氫氧化鈉水溶液(15％)，混合物用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。將合并后的有機(jī)萃取液用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液濃縮。將殘余物溶解于甲醇和氯化氫的甲醇溶液中，然后加入乙醚，得到0.31g(30％)的產(chǎn)物，mp 199-200℃。分析C15H17Cl18N3O的計(jì)算值61.75％C6.22％H14.40％N實(shí)測(cè)值61.41％C6.21％H14.31％N實(shí)施例28(7-甲氧基-1，3，4，5-四氫苯并[c]吖庚因-4-基)甲基-1-吡啶-4-基-胺向3-(3-甲氧基苯基)丙醛(9.75g)的乙醇(100ml)溶液中加入4-(1-甲基肼基)吡啶(9.80g)和硫酸鎂(10g)。將反應(yīng)混合物加熱回流1小時(shí)，熱過濾，將濾液進(jìn)行真空濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜，用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)洗脫。收集適宜的餾分，蒸發(fā)，得到10.4g(65％)的N-[3-(3-甲氧基苯基)亞丙基]-N。吡啶-4-基肼。向氫化鋰鋁(3.38g)的四氫呋喃(40ml)漿液中分批加入N-[3-(3-甲氧基苯基)亞丙基]-N′-吡啶-4-基肼(8.0g)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，加入硫酸鈉十水合物。將漿液用乙酸乙酯稀釋，用硅藻土過濾混合物。將濾液進(jìn)行真空濃縮，得到6.16g(76％)的N-[3-(3-甲氧基苯基)丙基]-N′-吡啶-4-基肼。
向N-[3-(3-甲氧基苯基)丙基]-N′-吡啶-4-基肼(6.0g)的乙酸溶液中一次性加入氯甲基甲基醚(2ml)。將反應(yīng)混合物在室溫下1小時(shí)，在50℃下攪拌2小時(shí)。然后，使溶液冷卻至室溫，攪拌過夜，加入乙酸乙酯(500ml)。有機(jī)相用10％氫氧化鈉水溶液洗滌，分離，用無水硫酸鎂干燥，過濾，將濾液真空濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜，用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)洗脫。收集適宜的餾分，蒸發(fā)，得到5.2g(83％)的產(chǎn)物，mp 163-165℃。分析C17H21N3O的計(jì)算值72.06％C7.47％H14.83％N實(shí)測(cè)值71.89％C7.46％H14.72％N實(shí)施例29N-[3-(苯基)亞丙基]-N′-(4-吡啶基)肼鹽酸鹽向氫化肉桂醛(5.0g)的乙醇(50ml)溶液中加入4-肼基吡啶(5.9g)，再加入硫酸鎂(5g)。將反應(yīng)混合物加熱回流2.5小時(shí)，過濾，將濾液真空濃縮。將殘余物用熱乙酸乙酯進(jìn)行研制，過濾，得到9.0g(92％)的產(chǎn)物。將產(chǎn)物用乙酸乙酯和甲醇重結(jié)晶得到分析樣品，mp 204-205℃。分析C14H16ClN3的計(jì)算值64.24％C6.16％H16.05％N實(shí)測(cè)值63.99％C6.10％H15.88％N實(shí)施例306-甲氧基-2-(吡啶-4-基氨基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-7-基二甲基氨基甲酸酯向攪拌中的6-(甲氧基-7-羥基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)吡啶-4-基-胺(1.07g)、三乙胺(1.2ml)和氯仿(35ml)的溶液中加入二甲基氨基甲酰氯(0.44ml)。攪拌下，將反應(yīng)混合物加熱回流2小時(shí)，倒入飽和碳酸氫鈉溶液(100ml)中，用氯仿萃取。合并后的有機(jī)萃取液進(jìn)行真空濃縮，將殘余物進(jìn)行硅膠色譜，用20％甲醇/二氯甲烷洗脫。收集適宜的餾分并真空濃縮，得到0.310g(23％)的產(chǎn)物，mp176-177℃。分析C18H22N4O3·0.33H2O的計(jì)算值62.05％C6.56％H16.08％N實(shí)測(cè)值 61.85％C6.45％H15.43％N實(shí)施例312-(4-吡啶基氨基)-1，2，3，4-四氫異-6-基二甲基氨基甲酸酯將二甲基氨基甲酰氯(0.50g)滴加至室溫下的(6-羥基-1，2，3，4-四氫-1H-異喹啉-2-基)-4′-吡啶基胺(0.93g)和三乙胺(0.85g)在氯仿(25ml)中的混合物中。將反應(yīng)混合物加熱回流4小時(shí)，冷卻，倒入飽和碳酸氫鈉溶液中。使兩層分離，水相用二氯甲烷萃取。合并后的有機(jī)萃取液用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，將濾液濃縮，得到0.97g(％)的產(chǎn)物。將產(chǎn)物用Chromatochron進(jìn)行硅膠色譜，用2％三乙胺/23％甲醇/75％乙酸乙酯洗脫。收集適宜的餾分并蒸發(fā)，得到0.34g(28％)分析樣品，mp 208-211℃。分析C17H20N4O2的計(jì)算值65.37％C6.45％H17.94％N實(shí)測(cè)值 64.87％C6.40％H17.66％N實(shí)施例32N′-[3-(4-甲氧基苯基)亞丙基]-N-甲基-N-吡啶-4-基肼鹽酸鹽向3-(甲氧基苯基)丙醛(6.0g)的乙醇(50ml)溶液中加入1-甲基-1-(4-吡啶基)肼(4.5g)，再加入無水硫酸鎂(5g)。將反應(yīng)混合物加熱回流，攪拌1小時(shí)，熱過濾，將濾液真空濃縮。殘余物進(jìn)行硅膠色譜，用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)洗脫。收集適宜的餾分并濃縮，得到6.4g(57％)的產(chǎn)物，mp 163-165℃。分析C16H20ClN3O的計(jì)算值62.84％C6.59％H13.74％N實(shí)測(cè)值 63.00％C6.47％H13.51％N實(shí)施例33N-[2-(4-芐氧基苯基)亞乙基]-N′-吡啶-4-基肼鹽酸鹽一水合物將1-芐氧基-4-(2-甲氧基乙烯基)苯(16.9g)、4-肼基吡啶鹽酸鹽(11.3g)和對(duì)甲苯磺酸(0.68g)在乙醇(200ml)中的混合物于攪拌下加熱回流5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，過濾，將濾液真空濃縮。殘余物結(jié)晶后得到15.75g(63％)的產(chǎn)物，mp 203-206℃。分析C20H19N3O·H2O·HCl的計(jì)算值64.60％C5.96％H11.30％N實(shí)測(cè)值 64.53％C5.88％H11.46％N實(shí)施例34N-[2-(4-芐氧基苯基)乙基]-N′-吡啶-4-基肼鹽酸鹽將氫化鋰鋁(0.43g)分批加至0℃下的N-[2-(4-芐氧基苯基)亞乙基]-N′-吡啶-4-基肼鹽酸鹽(2.0g)的四氫呋喃(28ml)懸浮液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，加入硫酸鈉十水合物。將混合物過濾，將濾液蒸發(fā)，得到1.66g產(chǎn)物的游離堿。將游離堿溶于熱乙醇并加入氯化氫的甲醇溶液。收集沉淀得到0.38g(48％)產(chǎn)物，mp231-233℃。分析C20H21N3O·HCl的計(jì)算值67.50％C6.23％H11.81％N實(shí)測(cè)值67.27％C6.12％H11.64％N實(shí)施例357-(芐氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-4-吡啶基胺將氫化鋰鋁(2.76g)分批加至0℃下的N-[2-(4-芐氧基苯基)乙基]-N′-吡啶-4-基肼鹽酸鹽(12.87g)的四氫呋喃(180ml)懸浮液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)，加入硫酸鈉十水合物。將混合物過濾，將濾液蒸發(fā)，得到11.0g的N-[2-(4-芐氧基苯基)乙基]-N′-吡啶-4-基肼。將N-[2-(4-芐氧基苯基)乙基]-N′-吡啶-4-基肼和氯甲基甲基醚(3.04g)的乙酸(140ml)溶液加熱回流1小時(shí)，然后倒入冰中。加入氫氧化鈉水溶液(50％)，將混合物用乙酸乙酯萃取。合并后的有機(jī)萃取液用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，將濾液濃縮。采用高效色譜系統(tǒng)對(duì)殘余物進(jìn)行硅膠色譜，用10％甲醇/乙酸乙酯洗脫。收集適宜的餾分并蒸發(fā)，得到8.1g(71％)的產(chǎn)物，mp138-140℃。分析C21H21N3O的計(jì)算值76.11％C6.39％H12.68％N實(shí)測(cè)值75.45％C6.45％H12.64％N實(shí)施例362-(4-吡啶基氨基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基二甲基氨基甲酸酯在室溫下，將二甲基氨基甲酰氯(0.80g)滴加至2-(吡啶-4-基氨基)-1，2，3，4-四氫異醌-7-醇(1.5g)和三乙胺(1.83g)的氯仿(65ml)混合物中。將反應(yīng)混合物加熱回流5小時(shí)，冷卻后倒入飽和碳酸氫鈉溶液中。使兩層分離，水相用二氯甲烷萃取。合并后的有機(jī)萃取液用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，將濾液濃縮。將產(chǎn)物用Chromatochron進(jìn)行硅膠色譜，用2％三乙胺/23％甲醇/75％乙酸乙酯洗脫。收集適宜的餾分，蒸發(fā)，得到1.65g(85％)的產(chǎn)物。用甲醇進(jìn)行重結(jié)晶得到分析樣品，mp 204-205℃。分析C17H20N4O2的計(jì)算值65.37％C6.45％H17.94％N實(shí)測(cè)值 65.02％C6.40％H18.16％N實(shí)施例377-甲氧基-2-(4-吡啶基氨基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基二甲基氨基甲酸酯在室溫下，將二甲基氨基甲酰氯(0.81g)滴加至7-甲氧基-2-(吡啶-4-基氨基)-1，2，3，4-四氫異醌-6-醇(92g)和三乙胺(2.3ml)的氯仿(75ml)混合物中。將反應(yīng)混合物加熱回流0.5小時(shí)，在室溫下攪拌過夜，加至碳酸氫鈉溶液和氯仿中。使兩層分離，有機(jī)萃取液用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，將濾液濃縮。殘余物進(jìn)行硅膠色譜，用1％三乙胺、5％甲醇和94％乙酸乙酯洗脫；最后用1％三乙胺、20％甲醇和79％乙酸乙酯洗脫。收集適宜的餾分并蒸發(fā)，得到2.1g(83％)的產(chǎn)物，mp 210℃。分析C18H22N4O3的計(jì)算值63.14％C6.48％H16.36％N實(shí)測(cè)值 62.88％C6.47％H16.04％N實(shí)施例38N-[3-(4-甲氧基苯基)亞丙基]-N′-(4-吡啶基)肼鹽酸鹽半水合物向3-(4-甲氧基苯基)丙醛(5.0g)的乙醇(100ml)溶液中加入4-肼基吡啶鹽酸鹽(4.42g)，再加入硫酸鎂(5g)。將溶液加熱回流1小時(shí)，冷卻至室溫，過濾。將濾液真空濃縮，殘余物進(jìn)行硅膠色譜，用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)洗脫。收集適宜的餾分并濃縮，得到7.2g(81％)的產(chǎn)物，mp 164-165℃。分析C15H18ClN3O·0.5H2O的計(jì)算值59.90％C6.37％H13.97％N實(shí)測(cè)值 60.00％C6.13％H14.39％N實(shí)施例39[7-甲氧基-8-羥基-1，3，4，5-四氫苯并[c]吖庚因-2-基]吡啶-4-基胺鹽酸鹽0.25水合物向0℃下的[7-甲氧基-8-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，3，4，5-四氫苯并[c]吖庚因-2-基]吡啶-4-基胺(7.84g)的四氫呋喃(100ml)溶液中加入1M四丁基氟化銨(23.5ml)的四氫呋喃溶液。將反應(yīng)混合物升溫至室溫，攪拌過夜，加入二氯甲烷(500ml)。有機(jī)萃取液用水洗滌，分離，用無水硫酸鎂干燥，將濾液進(jìn)行真空濃縮。殘余物進(jìn)行硅膠色譜，用二氯甲烷∶甲醇(8∶1)洗脫。收集適宜的餾分并濃縮。將殘余物溶解于甲醇(30ml)中，加入濃鹽酸。將溶液真空濃縮。殘余物用二氯甲烷-甲醇進(jìn)行結(jié)晶，得到1.6g(25％)的產(chǎn)物，mp 199-210℃。分析C16H20ClN3O2·0.25H2O的計(jì)算值58.89％C6.33％H12.88％N實(shí)測(cè)值 58.82％C6.70％H12.46％N實(shí)施例40(1，3-二氫異吲哚-2-基)-(3-氟吡啶-4-基)胺鹽酸鹽向攪拌中的鄰苯二甲酸酐(1.76g)的乙酸(45ml)溶液中加入3-氟-4-肼基吡啶(1.52g)。將反應(yīng)混合物加熱回流1小時(shí)，真空濃縮，得到3.88g的2-(3-氟-4-吡啶基氨基)異吲哚-1，3-二酮。向0℃下攪拌中的2-(3-氟-4-吡啶基氨基)異吲哚-1，3-二酮(3.88g)的四氫呋喃(125ml)溶液中加入氫化鋰鋁(2.86g)。將反應(yīng)混合物升溫至室溫，并攪拌1天。加入硫酸鈉十水合物，將混合物過濾。將濾液真空濃縮。殘余物進(jìn)行硅膠色譜，用乙酸乙酯洗脫。得到1.28g(37％)的產(chǎn)物游離堿。將一部分游離堿溶于甲醇并加入氯化氫的甲醇溶液。收集沉淀并用甲醇進(jìn)行重結(jié)晶，得到0.200g產(chǎn)物，mp 200-202℃。分析C13H13ClFN3的計(jì)算值58.76％C4.93％H15.81％N實(shí)測(cè)值58.66％C5.15％H15.54％N實(shí)施例41二甲基氨基甲酸-2-(4-吡啶基氨基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]吖庚因-7-基酯鹽酸鹽0.25水合物0℃下，向(7-甲氧基-1，3，4，5-四氫-2-苯并[c]吖庚因基)-4-吡啶基胺的二氯甲烷(50ml)溶液中加入三溴化硼(3.9ml)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，加入甲醇，將混合物真空濃縮，得到(7-羥基-1，3，4，5-四氫-2-苯并[c]吖庚因基)-4-吡啶基胺氫溴酸鹽。用碳酸氫鈉溶液中和(7-羥基-1，3，4，5-四氫-2-苯并[c]吖庚因基)-4-吡啶基胺氫溴酸鹽，得到1.3g的(7-羥基-1，3，4，5-四氫-2-苯并[c]吖庚因基)-4-吡啶基胺。向(7-羥基-1，3，4，5-四氫-2-苯并[c]吖庚因基)-4-吡啶基胺(1.2g)的氯仿(30ml)溶液中加入二甲基氨基甲酰氯(0.48ml)，再加入三乙胺(1.43ml)。在攪拌下，將反應(yīng)混合物加熱回流2小時(shí)，使其冷卻至室溫，加入二氯甲烷(200ml)。有機(jī)萃取液用飽和碳酸氫鈉(100ml)洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，將濾液真空濃縮。殘余物進(jìn)行硅膠色譜，用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)洗脫。收集適宜的餾分并濃縮。將殘余物溶解于甲醇中，用濃鹽酸酸化，真空濃縮。用石油醚對(duì)殘余物進(jìn)行研制，過濾，得到0.72g(44％)的產(chǎn)物，mp100-110℃。分析C18H23ClN4O2·0.25H2O的計(jì)算值58.85％C6.45％H15.25％N實(shí)測(cè)值 58.75％C6.32％H15.34％N實(shí)施例422-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-4-二甲基-4，5-二氫噁唑向3-氟-4-甲氧基苯甲酸(30.0g)的甲苯(100ml)漿液中加入亞硫酰氯(25ml)。將反應(yīng)物加熱回流2小時(shí)，然后蒸餾。將殘余物在高真空下干燥，得到32g 3-氟-4-甲氧基芐基氯。向2-氨基-2-甲基-1-丙醇(35ml)的二氯甲烷(200ml)溶液中加入3-氟-4-甲氧基苯甲酰氯的二氯甲烷(150ml)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，加入二氯甲烷(500ml)，用2N鹽酸(11)洗滌。將兩層分離，有機(jī)萃取液用無水硫酸鎂干燥，過濾，將濾液進(jìn)行真空濃縮。在0℃下，向殘余物中加入亞硫酰氯(25ml)。將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，加入乙醚(200ml)，將混合物攪拌10分鐘。潷析出上清液。加入10％氫氧化鈉水溶液，用乙酸乙酯對(duì)混合物進(jìn)行萃取。合并有機(jī)萃取液，用無水硫酸鎂干燥，過濾，將濾液進(jìn)行真空濃縮，得到36g(91％)的產(chǎn)物，mp59-60℃。分析C12H14FNO2的計(jì)算值64.56％C6.32％H6.27％N實(shí)測(cè)值 64.35％C6.35％H6.11％N實(shí)施例432，3-二氫-5-甲氧基-N-(4-吡啶基)-1H-異吲哚-2-胺在氮?dú)夥蘸蛿嚢柘?，?-甲氧基異苯并呋喃-1，3-二酮(33.0g)、4-吡啶基肼鹽酸鹽(25.7g)和冰乙酸(100ml)的混合物加熱回流過夜。加入水(100ml)，將混合物在真空下蒸發(fā)并干燥。將殘余物用丙酮研制，潷析出丙酮，將殘余物用甲醇研制，得到16.1g的5-甲氧基-2-(4-吡啶基氨基)異吲哚-1，3-二酮。在室溫及氮?dú)夥障拢跀嚢柘?，向氫化鋰鋁(6.00g)和無水四氫呋喃(150ml)的混合物中分批加入5-甲氧基-2-(4-吡啶基氨基)異吲哚-1，3-二酮鹽酸鹽(16.1g)。在氮?dú)夥障拢瑢⒎磻?yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，分批加入硫酸鈉十水合物。將混合物通過硅藻土床過濾，濾餅用乙酸乙酯充分洗滌，濾液進(jìn)行真空濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜，用7％甲醇-二氯甲烷洗脫，再用185∶14∶1二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨洗脫。收集適宜的餾分并濃縮。殘余物用乙醇結(jié)晶，得到5.8g(46％)的產(chǎn)物，mp166-167℃。分析C14H15N3O的計(jì)算值69.69％C6.27％H17.41％N實(shí)測(cè)值 69.69％C6.34％H17.34％N實(shí)施例447-甲氧基-2-(4-吡啶基氨基)-4H-異喹啉-1，3-二酮鹽酸鹽半水合物在氮?dú)夥占皵嚢柘?，?-甲氧基異苯并二氫吡喃-1，3-二酮(4.50g)、4-肼基吡啶鹽酸鹽(3.25g)和冰乙酸(35ml)的溶液加熱回流4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，收集沉淀，用乙醚洗滌。濾餅用無水乙醇重結(jié)晶，在真空下于100℃進(jìn)行干燥，得到1.55g(21％)的產(chǎn)物，mp 218-223℃。分析C15H13N3O3·0.5H2O的計(jì)算值54.80％C4.60％H12.78％N實(shí)測(cè)值 54.34％C4.54％H12.73％N實(shí)施例452，3-二氫-2-(4-吡啶基氨基)-1H-異吲哚-4-基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基氨基甲酸酯鹽酸鹽在氮?dú)夥占笆覝叵拢跀嚢柘?，?，3-二氫-2-(4-吡啶基氨基)-1H-異吲哚-4-醇(1.50g)、三乙胺(1.47g)和氯仿(20ml)的混合物中加入1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基氨基甲酰氯(1.55g)的氯仿(10ml)溶液。將反應(yīng)混合物加熱回流1小時(shí)，倒入稀碳酸氫鈉溶液(100ml)中，使兩層分離。將水相用氯仿萃取，將合并后的有機(jī)萃取液用無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液真空蒸發(fā)。殘余物進(jìn)行硅膠色譜，用10-15％甲醇-二氯甲烷洗脫，然后再進(jìn)行硅膠色譜，用90∶9∶1二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨洗脫。收集適宜的餾分并濃縮，得到1.78g(70％)的產(chǎn)物游離堿。將游離堿溶解于無水乙醇中，加入濃鹽酸。然后，使溶液冷卻，收集沉淀，用無水乙醇進(jìn)行重結(jié)晶，在80℃及真空下干燥，得到950mg(34％)的產(chǎn)物，mp 242-245℃。分析C23H23ClN4O2的計(jì)算值65.32％C5.48％H13.25％N實(shí)測(cè)值 65.06％C5.39％H13.15％N實(shí)施例462，3-二氫-2-(4-吡啶基氨基)-1H-異吲哚-5-醇?xì)滗逅猁}在攪拌下，將2，3-二氫-5-甲氧基-N-(4-吡啶基)-1H-異吲哚-2-胺(5.25g)在48％氫溴酸(35ml)中的溶液加熱回流5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至約10℃并過濾。濾餅用冷水洗滌，并于80℃及真空下于烘箱內(nèi)干燥，得到4.8g(72％)的產(chǎn)物。將產(chǎn)物用水進(jìn)行重結(jié)晶，并在80℃及真空下干燥，得到3.1g(46％)的分析樣品，mp 261-264℃。分析C13H14BrN3O的計(jì)算值50.67％C4.58％H13.63％N實(shí)測(cè)值 50.81％C4.37％H13.60％N實(shí)施例472-[甲基(吡啶-4-基)氨基]-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-醇在室溫下，將6-芐氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基-N-甲基-4-吡啶基胺(5.1g)和5％鈀-炭(1.0g)在甲醇(75ml)中的混合物于Parr氫化裝置中振搖2小時(shí)，初始?jí)毫?5psi。再加入1g的催化劑，將混合物在初始?jí)毫?5psi下再振搖4小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過硅藻土墊過濾，硅藻土墊用甲醇洗滌，將濾液濃縮，得到3.45g(92％)的產(chǎn)物。產(chǎn)物用甲醇進(jìn)行重結(jié)晶得到分析樣品，mp 263-266℃。分析C15H17N3O的計(jì)算值70.56％C6.71％H16.46％N實(shí)測(cè)值 70.38％C6.66％H16.57％N實(shí)施例48(6-氟-7-甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-4-吡啶基胺將氫化鋰鋁(4.5g)分批加至0℃下的N-[2-(3-氟-5-甲氧基苯基)亞乙基]-N′-4-肼鹽酸鹽(16.8g)的四氫呋喃(300ml)懸浮液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，加入硫酸鈉十水合物。將混合物過濾并濃縮，得到15.1g的N-[2-(3-氟-5-甲氧基苯基)乙基]-N-吡啶-4-基肼。
將N-[2-(3-氟-5-甲氧基苯基)乙基]-N-吡啶-4-基肼(15.1g)和氯甲基甲基醚(5.3g)的乙酸(240ml)溶液加熱回流2小時(shí)，然后冷卻至0℃。加入50％氫氧化鈉水溶液，將混合物用乙酸乙酯萃取。合并后的有機(jī)萃取液用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，將濾液濃縮。殘余物用甲醇進(jìn)行重結(jié)晶，得到3.5g(23％)的產(chǎn)物，mp 216-218℃。分析C15H16FN3O的計(jì)算值65.92％C5.90％H15.37％N實(shí)測(cè)值65.65％C5.83％H15.29％N實(shí)施例49二甲基氨基甲酸-7-甲氧基-2-(4-吡啶基氨基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]吖庚因-8-基酯鹽酸鹽向[7-甲氧基-8-羥基-1，3，4，5-四氫苯并[c]吖庚因-2-基]-4-吡啶基胺鹽酸鹽0.25水合物(500mg)的氯仿(10ml)溶液中加入二甲基氨基甲酰氯(170μl)和三乙胺(0.75ml)。將反應(yīng)混合物加熱回流3小時(shí)，然后冷卻至室溫，加入二氯甲烷(200ml)和飽和碳酸氫鈉溶液(100ml)。水相用二氯甲烷(2×5ml)萃取，合并有機(jī)萃取液，用無水硫酸鎂干燥，過濾，將濾液真空濃縮。殘余物進(jìn)行硅膠色譜，用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)洗脫。收集適宜的餾分并濃縮。殘余物溶解于甲醇(5ml)中，加入濃鹽酸。將混合物真空濃縮，將殘余物用乙醚-二氯甲烷進(jìn)行重結(jié)晶，得到320mg(52％)的產(chǎn)物，mp 95-110℃。分析C19H25ClN4O3的計(jì)算值58.09％C6.41％H14.26％N實(shí)測(cè)值 57.68％C6.36％H14.45％N實(shí)施例50N-[2-(2-溴-5-甲氧基苯基)亞乙基]-N′-吡啶-4-基肼在攪拌下，將4-溴-1-甲氧基-3-(2-甲氧基乙烯基)苯(42.3g)、4-肼基吡啶(27.6g)和對(duì)甲苯磺酸(3.3g)在乙醇(500ml)中的混合物加熱回流過夜。將反應(yīng)混合物過濾，將濾液濃縮至其初始體積的約50％。收集沉淀，得到5.5g的產(chǎn)物(為鹽酸鹽)，將濾液濃縮。向殘余物中加入飽和碳酸氫鈉溶液，混合物用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。有機(jī)萃取液用無水硫酸鎂干燥，過濾，將濾液濃縮。殘余物在WatersLC2000上進(jìn)行色譜，梯度洗脫1％乙胺/2％甲醇/97％乙酸乙酯/1％三乙胺/5％甲醇/94％乙酸乙酯。收集適宜的餾分并濃縮，得到4.9g(8.8％)的產(chǎn)物，mp 142℃。分析C14H14BrN3O的計(jì)算值52.52％C4.41％H13.12％N實(shí)測(cè)值 52.57％C4.42％H13.03％N實(shí)施例51(5-溴-3，4-二氫-8-甲氧基-1H-異喹啉-2-基)-4-吡啶基胺將氫化鋰鋁(1.3g)分批加至0℃下的N-[2-溴-5-甲氧基苯基)亞乙基]-N-吡啶-4-基腙鹽酸鹽(8.4g)的四氫呋喃(450ml)懸浮液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。加入硫酸鈉十水合物，將混合物過濾。將濾液濃縮，殘余物在Waters LC2000上進(jìn)行色譜，梯度洗脫1％三乙胺/2％甲醇/97％乙酸乙酯；1％三乙胺/5％甲醇/94％乙酸乙酯。收集適宜的餾分并濃縮，得到6.9g(91％)的N-[3-(2-溴-5-甲氧基苯基)丙基]-N′-吡啶-4-基肼。
將N-[3-(2-溴-5-甲氧基苯基)丙基]-N′-吡啶-4-基肼(96.6g)和氯甲基甲基醚(1.7ml)的乙酸(400ml)溶液加熱回流1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，倒入冰中，加入飽和碳酸氫鈉溶液。將混合物用乙酸乙酯萃取。合并后的有機(jī)萃取液用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，將濾液濃縮。殘余物在Waters LC2000上進(jìn)行色譜，梯度洗脫1％三乙胺/4％甲醇/95％乙酸乙酯。收集適宜的餾分并濃縮，得到5.5g(80％)的產(chǎn)物，mp 172-173℃。分析C15H16BrN3O的計(jì)算值53.91％C4.83％H12.57％N實(shí)測(cè)值54.04％C4.73％H12.53％N實(shí)施例52(3，4-二氫-8-甲氧基-1H-異喹啉-2-基)-4-吡啶基胺在室溫下，將5-溴-3，4-二氫-8-甲氧基-1H-異喹啉-2-基-4-吡啶基胺(0.8g)、乙醇(75ml)和5％鈀-炭(0.1g)的混合物于Parr振搖器中氫化過夜，壓力為55psi。將反應(yīng)混合物通過硅藻土墊過濾，硅藻土墊用甲醇洗滌，將濾液濃縮。向殘余物中加入碳酸氫鈉水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用無水硫酸鎂干燥，過濾，將濾液濃縮。殘余物在Chromatochron上進(jìn)行色譜，用1％三乙胺/5％甲醇/94％乙酸乙酯洗脫。收集適宜的餾分并濃縮。將殘余物用熱乙酸乙酯結(jié)晶，得到0.25g(41％)的產(chǎn)物。mp 170-171℃。分析C15H17N3O的計(jì)算值70.56％C6.71％H16.46％N實(shí)測(cè)值70.39％C6.74％H16.35％N實(shí)施例53N-[2-(2-氟-5-甲氧基-苯基)亞乙基]-N′-吡啶-4-基肼鹽酸鹽在攪拌下，向1-氟-4-甲氧基-2-(2-甲氧基乙烯基)苯(20g)和4-肼基吡啶鹽酸鹽(17.7g)的乙醇(300ml)溶液中加入對(duì)甲苯磺酸(3.13g)。將反應(yīng)混合物在回流下攪拌2小時(shí)，過濾，將濾液真空濃縮。將殘余物用甲醇進(jìn)行重結(jié)晶，得到13.24g(41％)的產(chǎn)物，mp219-220℃。分析C14H15ClN3O的計(jì)算值56.86％C5.11％H14.21％N實(shí)測(cè)值 56.65％C5.09％H14.11％N實(shí)施例54N-[2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)亞乙基]-N′-吡啶-4-基肼鹽酸鹽在攪拌下，向1-甲氧基-2-甲基-4-(2-甲氧基乙烯基)苯(17g)和4-肼基吡啶鹽酸鹽(15.4g)的乙醇(300ml)溶液中加入對(duì)甲苯磺酸(2.7g)。將反應(yīng)混合物在回流下攪拌2小時(shí)，過濾，將濾液真空濃縮。將殘余物用甲醇進(jìn)行重結(jié)晶，得到10.9g(39％)的產(chǎn)物，mp224-226℃。分析C15H18ClN3O的計(jì)算值61.75％C6.22％H14.40％N實(shí)測(cè)值 61.72％C6.18％H14.41％N實(shí)施例556-氟-2-(4-吡啶基氨基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-醇?xì)滗逅猁}在-78℃下，將三溴化硼(8.8g)滴加至6-氟-7-甲氧基-2-(4-吡啶基氨基)-1，2，3，4-四氫異喹啉(2.9g)的二氯甲烷(200ml)溶液中。除去干冰浴，將懸浮液在室溫下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至-78℃，加入甲醇(100ml)。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，真空濃縮。將殘余物用甲醇/乙醚洗滌，用2-丙醇/乙酸乙酯進(jìn)行重結(jié)晶，得到0.61g(17％)的產(chǎn)物，mp 244-245℃。分析C14H15BrFN3O的計(jì)算值49.43％C4.44％H12.35％N實(shí)測(cè)值 49.41％C4.32％H12.16％N實(shí)施例566-氟-2-(4-吡啶基氨基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基二甲基氨基甲酸酯在室溫下，將二甲基氨基甲酰氯(0.46g)滴加至6-氟-2-(4-吡啶基氨基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-醇?xì)滗逅猁}(1.5g)和三乙胺(1.87g)在氯仿(50ml)中的混合物中。將反應(yīng)混合物加熱回流3小時(shí)，冷卻，并倒入飽和碳酸氫鈉溶液中。使兩層分離，有機(jī)萃取液用二氯甲烷萃取。萃取液用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，將濾液濃縮。殘余物在Chromatochron上進(jìn)行色譜，用2％三乙胺/23％甲醇/75％乙酸乙酯洗脫。收集適宜的餾分并濃縮，得到0.93g(79％)的產(chǎn)物。將產(chǎn)物溶解于乙酸乙酯中，將混合物用10％氫氧化鈉溶液洗滌。使兩層分離，有機(jī)層進(jìn)行真空濃縮。用甲醇對(duì)殘余物進(jìn)行重結(jié)晶，得到分析樣品，mp 174-175℃。分析C17H19FN4O2的計(jì)算值61.81％C5.80％H16.96％N實(shí)測(cè)值 61.41％C5.67％H16.91％N實(shí)施例57(8-氯-4-甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-4-吡啶基胺將氫化鋰鋁(3.3g)分批加至0℃下的N-[2-(5-氯-2-甲氧基苯基)亞乙基]-N-吡啶-4-基肼鹽酸鹽(13.4g)的四氫呋喃(215ml)懸浮液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，加入硫酸鈉十水合物。將混合物過濾。將濾液濃縮，得到11.8g的油狀N-[2-(5-氯-2-甲氧基苯基)乙基]-N-吡啶-4-基肼。
將N-[2-(5-氯-2-甲氧基苯基)乙基]-N-吡啶-4-基肼(11.8g)和氯甲基甲基醚(3.8g)的乙酸(170ml)溶液加熱回流2小時(shí)，然后，將混合物冷卻至0℃。加入氫氧化鈉溶液(50％)，將混合物用乙酸乙酯萃取。合并后的有機(jī)萃取液用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，將濾液濃縮。殘余物進(jìn)行硅膠色譜，用10％甲醇/乙酸乙酯洗脫。收集適宜的餾分并濃縮，得到6.54g(52％)的產(chǎn)物，用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到分析樣品，mp 152-154℃(分解)。分析C15H16ClN3O的計(jì)算值62.18％C5.57％H14.50％N實(shí)測(cè)值 61.95％C5.63％H14.24％N實(shí)施例588-氯-2-(4-吡啶基氨基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-4-基二甲基氨基甲酸酯在室溫下，將二甲基氨基甲酰氯(0.54g)滴加至(8-氯-4-甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-4-吡啶基胺(1.5g)、三乙胺(2.1g)和二甲基氨基吡啶(0.10g)的氯仿(56ml)混合物中。將反應(yīng)混合物加熱回流5小時(shí)，冷卻，倒入飽和碳酸氫鈉溶液中。使兩層分離，水相用二氯甲烷萃取。將合并后的有機(jī)萃取液用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，將濾液濃縮。殘余物進(jìn)行Chromatotron色譜，用2％三乙胺/23％甲醇/75％乙酸乙酯洗脫。收集適宜的餾分并濃縮，得到0.64g(44％)的產(chǎn)物，用乙酸乙酯進(jìn)行重結(jié)晶，得到(0.4g)分析樣品，mp 193-194℃。分析C17H19ClN4O2的計(jì)算值58.87％C5.52％H16.15％N實(shí)測(cè)值 58.73％C5.47％H16.17％N實(shí)施例595-溴-2-(吡啶-4-基)氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-8-醇將5-溴-8-甲氧基-2-(4-吡啶基氨基)-1，2，3，4-四氫異喹啉(2.9g)的二氯甲烷(25ml)漿液冷卻至-78℃，加入三溴化硼(2.5ml)。將反應(yīng)混合物升溫至室溫，攪拌1.5小時(shí)，再冷卻至-78℃，加入甲醇(50ml)。將混合物真空蒸至干，將殘余物用甲醇/乙醚研制。收集固體，得到產(chǎn)物2.1g(60.3％)，為氫溴酸鹽。將母液用碳酸氫鈉水溶液堿化，并萃取入4∶1氯仿/2-丙醇中。將兩層分離，將有機(jī)層濃縮。殘余物進(jìn)行硅膠色譜，用1％三乙胺、5％甲醇、94％乙酸乙酯洗脫；最終用1％三乙胺、20％甲醇、79％乙酸乙酯洗脫。收集適宜的餾分并濃縮，得到0.8g(26％)產(chǎn)物。用甲醇研制，得到分析樣品，mp 255-256℃。分析C14H14BrN3O的計(jì)算值52.52％C4.41％H13.12％N實(shí)測(cè)值 52.18％C4.66％H12.67％N實(shí)施例605-溴-2-(4-吡啶基氨基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-8-基二甲基氨基甲酸酯在室溫下，將二甲基氨基甲酰氯(0.66g)滴加至5-溴-2-(吡啶-4-基)氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-8-醇(2.1g)和三乙胺(5ml)在氯仿(50ml)中的混合物中。將反應(yīng)混合物加熱回流0.5小時(shí)，在室溫下攪拌過夜，加入碳酸氫鈉溶液和氯仿。使兩層分離，有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，將濾液濃縮。殘余物進(jìn)行硅膠色譜，用1％三乙胺、5％甲醇、94％乙酸乙酯洗脫；再用1％三乙胺、20％甲醇、79％7酸乙酯洗脫。收集適宜的餾分并蒸發(fā)，得到0.7g(34％)產(chǎn)物。用甲醇進(jìn)行重結(jié)晶，得到分析樣品，mp 182-183℃。分析C17H19BrN4O2的計(jì)算值52.19％C4.89％H14.32％N實(shí)測(cè)值 52.19％C4.67％H14.15％N實(shí)施例61(5-芐氧基-3，4-二氫-8-甲氧基-1H-異喹啉-2-基)-4-吡啶基胺將氫化鋰鋁(4.3g)分批加至0℃下的N-[2-(2-芐氧基-5-甲氧基苯基)亞乙基]-N-吡啶-4-基肼(13.2g)的四氫呋喃(330ml)懸浮液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，加入硫酸鈉十水合物。將混合物過濾，將濾液濃縮，將殘余物進(jìn)行硅膠色譜，用1％三乙胺/2％甲醇/97％乙酸乙酯洗脫；再用1％三乙胺/5％甲醇/94％乙酸乙酯洗脫。收集適宜的餾分并濃縮，得到12.0g的N-[2-(2-芐氧基-5-甲氧基苯基)乙基]-N-吡啶-4-基肼。將N-[2-(2-芐氧基-5-甲氧基苯基)乙基]-N-吡啶-4-基肼(12.0g)和氯甲基甲基醚(2.9ml)的乙酸(150ml)溶液加熱回流1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，倒入冰中。用飽和碳酸氫鈉溶液中和，并用乙酸乙酯萃取。合并后的有機(jī)萃取液用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，將濾液濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜，用1％三乙胺/2％甲醇/97％乙酸乙酯洗脫；再用1％三乙胺/5％甲醇/94％乙酸乙酯洗脫。收集適宜的餾分并蒸發(fā)，得到5.8g(46.4％)的產(chǎn)物，用乙酸乙酯進(jìn)行重結(jié)晶得到分析樣品，mp151-152℃。分析C22H23N3O2的計(jì)算值73.11％C6.41％H11.63％N實(shí)測(cè)值 72.84％C6.38％H11.57％N實(shí)施例625-氟-2-(吡啶-4-基氨基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-8-醇?xì)滗逅猁}在-78℃下，將三溴化硼(5.5ml)于攪拌下加至(5-氟-8-甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-4-基胺(4.82g)和二氯甲烷(100ml)中。將反應(yīng)混合物升溫至室溫，攪拌3小時(shí)，加入甲醇(100ml)。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，真空濃縮。將殘余物用2-丙醇進(jìn)行重結(jié)晶，得到4.45g(74％)的產(chǎn)物，mp 266℃。分析C14H15BrFN3O的計(jì)算值49.43％C4.44％H12.35％N實(shí)測(cè)值 49.34％C4.30％H12.33％N實(shí)施例632-(4-吡啶基氨基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]吖庚因-7，8-二醇鹽酸鹽在0℃下，向[7-甲氧基-8-羥基-1，3，4，5-四氫苯并[c]吖庚因-2-基]吡啶-4-基胺鹽酸鹽(1.0g)的二氯甲烷(10ml)溶液中緩慢地加入三溴化硼(2.32g)。將反應(yīng)混合物升溫至室溫，攪拌過夜，加入甲醇，將溶液真空濃縮。殘余物用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，過濾。將濾液結(jié)晶。收集沉淀，用鹽酸洗滌，用乙酸乙酯進(jìn)行重結(jié)晶，得到425mg(45％)的產(chǎn)物。用乙酸乙酯-甲醇進(jìn)行研制，得到分析樣品，mp240℃(分解)。分析C15H18ClN3O2的計(jì)算值58.54％C5.89％H13.65％N實(shí)測(cè)值 58.00％C5.78％H13.54％N實(shí)施例642-(4-吡啶基氨基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-8-基二甲基氨基甲酸酯富馬酸鹽將5-溴-2-(4-吡啶基氨基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-8-基二甲基氨基甲酸酯(0.22g)溶解于乙醇(10ml)中，緩慢地加入10％鈀-炭(0.022g)。將混合物在50psi及室溫下，于parr振搖器中氫化過夜。將反應(yīng)混合物通過硅藻土墊過濾，用甲醇洗滌硅藻土墊。將濾液濃縮。殘余物用碳酸氫鈉溶液堿化，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用無水硫酸鎂干燥，過濾，將濾液濃縮。殘余物進(jìn)行Chromatotron色譜，用1％三乙胺/5％甲醇/94％乙酸乙酯洗脫。收集適宜的餾分并濃縮。將殘余物溶解于熱甲醇中，加入溶解于甲醇中的富馬酸。將混合物濃縮至其原始體積的一半，加入幾滴乙酸乙酯。收集沉淀，干燥，得到0.12g(69％)的產(chǎn)物，mp 201-202℃。分析C21H24N4O6的計(jì)算值58.87％C5.65％H13.08％N實(shí)測(cè)值 58.56％C5.64％H12.87％N實(shí)施例658-甲氧基-2-(4-吡啶基氨基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-5-醇鹽酸鹽將(5-芐氧基-3，4-二氫-8-甲氧基-1H-異喹啉-2-基)-4-吡啶基胺(2.5g)溶解于甲醇(60ml)中，緩慢地加至10％鈀-炭(0.4g)中。加入環(huán)己烯(14.5ml)，將混合物在氮?dú)夥障录訜峄亓?小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過硅藻土墊過濾，用甲醇洗滌硅藻土墊。將濾液濃縮，殘余物溶解于少量2-丙醇中。加入氯化氫的乙醇溶液，直至溶液呈酸性。收集沉淀，得到0.32g(15.1％)的產(chǎn)物，mp 274-276℃(分解)。用碳酸氫鈉溶液堿化母液，并用2-丙醇/氯仿(1∶4)萃取。使兩層分離，有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，將濾液濃縮。殘余物進(jìn)行硅膠色譜，用1％三乙胺、5％甲醇、94％7酸乙酯至1％三乙胺、20％甲醇、79％乙酸乙酯洗脫，得到1.4g(總收率90％)產(chǎn)物。分析C15H18ClN3O2的計(jì)算值58.54％C5.89％H13.65％N實(shí)測(cè)值 58.31％C5.95％H13.37％N實(shí)施例66(7-甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-4-吡啶基胺在氮?dú)夥占笆覝叵拢谘杆贁嚢柘?，分批向氫化鋰鋁(1.42g)和無水四氫呋喃(50ml)的混合物中加放7-甲氧基-2-(4-吡啶基氨基)-4H-異喹啉-1，3-二酮鹽酸鹽半水合物(4.10g)。將反應(yīng)混合物在氮?dú)夥占笆覝叵聰嚢?小時(shí)，分批加入硫酸鈉十水合物。將混合物用硅藻土床過濾，濾餅用乙酸乙酯充分洗滌，將濾液進(jìn)行真空濃縮。殘余物進(jìn)行硅膠色譜，用7％甲醇-二氯甲烷洗脫，再用185∶14∶1二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨洗脫。收集適宜的餾分并蒸發(fā)。向殘余物中加入無水乙醇，收集沉淀，并在80℃及真空下干燥過夜，得到300mg(9％)的產(chǎn)物，mp 188-189℃。分析C15H17N3O的計(jì)算值70.56％C6.71％H16.46％N實(shí)測(cè)值 70.08％C6.59％H16.26％N實(shí)施例672，3-二氫-2-(4-吡啶基氨基)-1H-異吲哚-4-基二甲基氨基甲酸酯在室溫及氮?dú)夥障?，在攪拌下，?，3-二氫-2-(4-吡啶基氨基)-1H-異吲哚-5-醇(1.20g)、三乙胺(1.18g)在氯仿(10ml)的混合物中滴加二甲基氨基甲酰氯(681mg)的氯仿(10ml)溶液。將反應(yīng)混合物加熱回流2小時(shí)，倒入稀碳酸氫鈉溶液中，使兩層分離。水相用氯仿進(jìn)行萃取，將合并后的有機(jī)萃取液用無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液進(jìn)行真空濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜，用10-15％甲醇-二氯甲烷洗脫。收集適宜的餾分并濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜，用7％甲醇-二氯甲烷洗脫，再用185∶14∶1二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨洗脫。收集適宜的餾分并濃縮，得到1.15g(73％)的產(chǎn)物。用乙酸乙酯進(jìn)行重結(jié)晶，得到550mg(35％)的產(chǎn)物，(在80℃及真空下干燥)，mp 134-135℃。分析C16H18N4O2的計(jì)算值64.41％C6.08％H18.78％N實(shí)測(cè)值 64.08％C6.00％H18.53％N實(shí)施例682，3-二氫-5-氟-N-(4-吡啶基)-1H-異吲哚-2-胺鹽酸鹽1/8水合物在氮?dú)夥障拢瑢?-氟鄰苯二甲酸酐(5.99g)、4-吡啶基肼鹽酸鹽(5.00g)和冰乙酸(30ml)的混合物加熱回流4小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，殘余物與庚烷進(jìn)行共沸蒸餾。將殘余物進(jìn)行真空干燥，得到4-氟-2-(4-吡啶基氨基)-異吲哚-1，3-二酮。在氮?dú)夥占笆覝叵?，向氫化鋰鋁(3.91g)和無水四氫呋喃(100ml)的混合物中加入2，3-二氫-5-氟-2-(4-吡啶基氨基)-異吲哚-1，3-二酮。將反應(yīng)混合物在氮?dú)夥占笆覝叵聰嚢柽^夜，分批加入硫酸鈉十水合物。將混合物用硅藻土床進(jìn)行過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，真空濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜，用7％甲醇-二氯甲烷洗脫，再用185∶14∶1二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨洗脫。收集適宜的餾分并蒸發(fā)。將殘余物溶解于無水乙醇中，加入過量的濃鹽酸，將混合物蒸發(fā)。殘余物用無水乙醇進(jìn)行結(jié)晶，得到550mg(6％)的產(chǎn)物，(在80℃和真空下干燥過夜)，mp 235-240℃(分解)。分析C13H12N3·HCl·1/8H2O的計(jì)算值58.27％C4.98％H15.68％N實(shí)測(cè)值58.11％C4.91％H15.96％N實(shí)施例692.3-二氫-4-氟-5-甲氧基-N-(4-吡啶基)-1H-吲哚-2-胺在氮?dú)夥铡?78℃及攪拌下，向2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氫噁唑(34.0g)的無水四氫呋喃(300ml)溶液中滴加入仲丁基鋰(140ml，1.3M環(huán)己烷溶液)。將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘，使二氧化碳在表面下鼓泡通過。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，再加入水。將混合物用10％氫氧化鈉溶液堿化，用乙酸乙酯萃取。將水萃取液冷卻至0℃，滴加入等體積的濃鹽酸。在回流下攪拌溶液過夜，冷卻，收集固體。固體用冷水洗滌，真空干燥，得到26.6g的3-氟-4-甲基鄰苯二甲酸。
將3-氟-4-甲基鄰苯二甲酸(26.6g)在乙酸酐(100ml)中的混合物在氮?dú)夥占盎亓飨聰嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至-60℃并過濾。收集固體，用乙醚洗滌，真空干燥，得到19.9g(67％)的3-氟-4-甲氧基鄰苯二甲酸酐，mp 128-130℃。
在氮?dú)夥占盎亓飨拢瑢?-氟-4-甲氧基鄰苯二甲酸酐(10.0g)和4-肼基吡啶鹽酸鹽(7.42g)在冰乙酸(50ml)中的混合物攪拌4小時(shí)，在室溫下攪拌過夜。收集固體，用乙醚洗滌，在80℃真空下過夜干燥，得到10.6g(64％)的4-氟-5-甲氧基-2-(4-吡啶基氨基)異吲哚-1，3-二酮。
在氮?dú)夥?、室溫及迅速攪拌下，將氫化鋰鋁(3.72g)和無水四氫呋喃(100ml)的混合物中分批加入4-氟-5-甲氧基-2-(4-吡啶基氨基)異吲哚-1，3-二酮鹽酸鹽(10.60g)。在氮?dú)夥障?，將反?yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，分批加入硫酸鈉十水合物。將混合物用硅藻土床過濾，用乙酸乙酯洗滌濾床，將濾液進(jìn)行真空濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜，用7％甲醇-二氯甲烷洗脫，再用185∶14∶1二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨洗脫。殘余物用無水乙醇進(jìn)行結(jié)晶，得到3.2g(8％)的產(chǎn)物，(在80℃和真空下干燥過夜)，mp 206-210℃。分析C14H14FN3O的計(jì)算值64.85％C5.44％H16.21％N實(shí)測(cè)值 64.61％C5.30％H16.18％N實(shí)施例702，3-二氫-2-(4-吡啶基氨基)-1H-異吲哚-5-基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基氨基甲酸酯1/4水合物在氮?dú)夥?、室溫及攪拌下，?，3-二氫-2-(4-吡啶基氨基)-1H-異吲哚-5-醇(1.50g)、三乙胺(1.47g)和氯仿(15ml)的混合物中滴加入1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基氨基甲酰氯(1.55g)的氯仿(10ml)溶液。將反應(yīng)混合物在回流下攪拌3小時(shí)，再在室溫下攪拌過夜，倒入稀碳酸氫鈉溶液中。使兩層分離。將水相用氯仿萃取，將合并后的有機(jī)萃取液用無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液進(jìn)行真空蒸發(fā)。殘余物進(jìn)行硅膠色譜，用7％甲醇-二氯甲烷洗脫，再用185∶14∶1二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨洗脫。收集適宜的餾分并蒸發(fā)。殘余物用乙醇-甲苯進(jìn)行重結(jié)晶，得到800mg(31％)的產(chǎn)物，mp 162-163℃。分析C23H22N4O2的計(jì)算值70.66％C5.80％H14.33％N實(shí)測(cè)值 70.63％C5.36％H14.17％N實(shí)施例712，3-二氫-4-氟-2-(4-吡啶基氨基)-1H-異吲哚-5-醇?xì)滗逅猁}將2，3-二氫-4-氟-5-甲氧基-N-(4-吡啶基)-1H-異吲哚-2-胺(3.25g)在48％氫溴酸(25ml)中的溶液在回流下攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水稀釋，再在室溫下攪拌過夜。將混合物冷卻至約10℃，過濾。濾餅用冷水洗滌，并在80℃及真空下干燥，得到2.8g(69％)的產(chǎn)物。用水進(jìn)行重結(jié)晶，得到分析樣品，mp.＞250℃，在80℃及真空下干燥。分析C13H13BrFN3O的計(jì)算值47.87％C4.02％H12.88％N實(shí)測(cè)值 47.82％C3.85％H12.81％N實(shí)施例722-(4-吡啶基氨基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-醇在室溫下，將7-芐氧基-2-(4-吡啶基氨基)-1，2，3，4-四氫異喹啉(5.68g)和5％鈀-炭(1.1g)的混合物于Parr振搖器中氫化過夜，初始?jí)毫?5psi。2小時(shí)后，加入1.1g的催化劑，將壓力增至55psi，將混合物再振搖5小時(shí)。再加入0.75g催化劑，將壓力增至55psi，將混合物振搖直至氫氣吸收停止。將反應(yīng)混合物通過硅藻土墊過濾，硅藻土墊用甲醇洗滌，將濾液濃縮，得到3.4g(82％)的產(chǎn)物。用乙醇進(jìn)行重結(jié)晶，得到分析樣品，mp 236-239℃(分解)。分析C14H15N3O的計(jì)算值69.69％C6.27％H17.41％N實(shí)測(cè)值 69.37％C6.18％H17.16％N實(shí)施例738-氯-2-(4-吡啶基氨基)1，2，3，4-四氫異喹啉-5-醇?xì)滗逅猁}在-78℃下，將三溴化硼(12.7g)滴加至(8-氯-4-甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-4-吡啶基胺(4.46g)的二氯甲烷(155ml)溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。將混合物冷卻至-78℃，加入甲醇(100ml)。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，再進(jìn)行真空濃縮。將殘余物用甲醇/乙醚洗滌，得到4.6g的產(chǎn)物。將樣品(2.5g)用甲醇進(jìn)行重結(jié)晶，得到0.86g(34％)的產(chǎn)物分析樣品，mp＞260℃。分析C14H15BrClN3O的計(jì)算值47.15％C4.24％H11.78％N實(shí)測(cè)值46.76％C4.06％H11.46％N實(shí)施例74(4-甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-4-吡啶基胺二鹽酸鹽將氫化鋰鋁(4.9g)分批加至0℃下的N-[2-(2-甲氧基苯基)亞乙基]-N-吡啶-4-基肼鹽酸鹽(18.1g)的四氫呋喃(325ml)懸浮液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，加入硫酸鈉十水合物。將混合物過濾，將濾液濃縮，得到16.4g的N-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-N-吡啶-4-基肼。將N-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-N-吡啶-4-基肼(16.4g)和氯甲基甲基醚(5.76ml)的乙酸(260ml)溶液加熱回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃。加入氫氧化鈉溶液(50％)，用乙酸乙酯萃取。合并后的有機(jī)萃取液用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，將濾液濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜，用10％甲醇/乙酸乙酯洗脫。收集適宜的餾分并濃縮，得到9.4g(57％)的產(chǎn)物游離堿。將產(chǎn)物游離堿溶解于甲醇，加入氯化氫的醚溶液。收集沉淀物，得到1.0g產(chǎn)物，mp181-187℃(分解)。分析C15H19Cl2N3O的計(jì)算值54.89％C5.83％H12.80％N實(shí)測(cè)值54.90％C5.78％H12.75％N實(shí)施例75(6-芐氧基-4-溴-7-甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-4-吡啶基胺鹽酸鹽將氫化鋰鋁(5.4g)分批加至0℃下的N-[2-(4-芐氧基-2-溴-5-甲氧基苯基)亞乙基]-N-吡啶-4-基肼鹽酸鹽(26.0g)的四氫呋喃(360ml)懸浮液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，加入硫酸鈉十水合物。將混合物過濾，將濾液濃縮，得到24.3g的N-[2-(4-芐氧基-2-溴-5-甲氧基苯基)乙基]-N-吡啶-4-基肼。將N-[2-(4-芐氧基-2-溴-5-甲氧基苯基)乙基]-N-吡啶-4-基肼(24.3g)和氯甲基甲基醚(5.0g)的乙酸(225ml)溶液加熱回流2小時(shí)，冷卻至0℃。加入氫氧化鈉溶液(50％)，用乙酸乙酯萃取。合并后的有機(jī)萃取液用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，將濾液濃縮。殘余物用乙酸乙酯研制。收集固體，將濾液濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜，用10％甲醇/乙酸乙酯洗脫。收集適宜的餾分并濃縮，得到8.1g(33％)的產(chǎn)物。將固體溶解于甲醇，加入氯化氫的醚溶液。收集沉淀物，得到分析樣品，mp235-237℃(分解)。分析C22H23ClBrN3O2的計(jì)算值55.42％C4.86％H8.81％N實(shí)測(cè)值 55.32％C4.74％H8.64％N實(shí)施例76N-[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)亞乙基]-N′-吡啶-4-基肼鹽酸鹽將2-氟-1-甲氧基-4-(2-甲氧基乙烯基)苯(20.0g)、4-肼基吡啶(17.6g)、對(duì)甲苯磺酸(1.0g)和乙醇的混合物加熱回流6小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，過濾，將濾液真空濃縮。殘余物用甲醇與乙醚的混合物進(jìn)行研制。收集固體，得到18.1g(55％)的產(chǎn)物。用乙醇進(jìn)行重結(jié)晶，得到分析樣品，mp 189-191℃。分析C14H15ClFN3O的計(jì)算值56.86％C5.11％H14.21％N實(shí)測(cè)值 56.79％C4.96％H14.14％N實(shí)施例772-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氫噁唑向5-氯-鄰茴香酸(50g)的甲苯(100ml)溶液中加入亞硫酰氯(50ml)。將反應(yīng)混合物加熱回流2小時(shí)，并采用短程蒸餾裝置進(jìn)行蒸餾，得到5-氯-鄰茴香酰氯，將其用于下一步驟。向2-氨基-2-甲基-1-丙醇(38ml)的二氯甲烷(200ml)溶液中滴加入5-氯-鄰茴香酰氯的二氯甲烷(150ml)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，加入二氯甲烷，將混合物用2N鹽酸洗滌。分離出有機(jī)相，用無水硫酸鎂干燥，過濾，將濾液真空濃縮，得到N-(2-(1-羥基-2-甲基丙基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺，將其用于下一步驟。在0℃下，向N-(2-(1-羥基-2-甲基丙基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺中加入亞硫酰氯(40ml)。將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，升溫至室溫，用乙醚(200ml)稀釋，將混合物攪拌10分鐘。對(duì)混合物進(jìn)行潷析，加入10％氫氧化鈉溶液，用乙酸乙酯對(duì)混合物進(jìn)行萃取。將有機(jī)萃取液合并，用無水硫酸鎂干燥，過濾，將濾液真空濃縮，得到41g(64％)的產(chǎn)物，mp50-51℃。分析C12H14ClNO2的計(jì)算值60.13％C5.89％H5.84％N實(shí)測(cè)值 60.03％C5.90％H5.77％N實(shí)施例784-氯-7-甲氫基異苯并呋喃-1，3-二酮在-78℃下，向2-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氫噁唑(40.0g)的四氫呋喃(250ml)溶液中加入仲丁基鋰(154ml)。將溶液攪拌45分鐘，使二氧化碳鼓泡通入溶液中2小時(shí)。加入水和乙酸乙酯(500ml)，將混合物用10％氫氧化鈉溶液(500ml)洗滌。水相用濃鹽酸酸化，將混合物加熱回流12小時(shí)，冷卻，真空濃縮至原始體積的1/3。收集沉淀，用水洗滌，真空干燥，得到3.43g(10％)的產(chǎn)物，mp192-193℃。分析C9H5ClO4的計(jì)算值50.85％C2.37％H實(shí)測(cè)值 50.85％C2.22％H實(shí)施例792，3-二氫-4-氯-7-甲氧基-N-(4-吡啶基)-1H-異吲哚-2-胺向4-氯-7-甲氧基異苯并呋喃-1，3-二酮(3.3g)的乙酸(25ml)漿液中加入4-肼基吡啶鹽酸鹽(2.25g)。將反應(yīng)混合物加熱回流3小時(shí)，冷卻至0℃，用乙酸乙酯稀釋，過濾。將濾液蒸發(fā)。殘余物干燥后得到4.24g的4-氯-7-甲氧基鄰苯二甲酰亞胺。
在室溫下，向4-氯-7-甲氧基鄰苯二甲酰亞胺(4.24g)的四氫呋喃(50ml)溶液中多次小批量加入氫化鋰鋁(1.38g)。將反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)，加入硫酸鈉十水合物。將混合物用乙酸乙酯稀釋(200ml)，過濾。將濾液真空濃縮，殘余物進(jìn)行硅膠色譜，用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)洗脫。收集適宜的餾分并蒸發(fā)，得到1.75g的產(chǎn)物游離堿。將產(chǎn)物游離堿溶解于少量乙醇中，加入濃鹽酸。加入乙酸乙酯和庚烷，得到1.38g產(chǎn)物，mp 229-230℃。分析C14H15Cl2N3O的計(jì)算值53.86％C4.84％H13.46％N實(shí)測(cè)值53.80％C4.60％H13.41％N實(shí)施例802，3-二氫-2-(4-吡啶基氨基)-1H-異吲哚-4-基N-芐基-N-甲基氨基甲酸酯鹽酸鹽半水合物在室溫、氮?dú)夥占皵嚢柘?，?，3-二氫-2-(4-吡啶基氨基)-1H-異吲哚-4-醇(1.50g)、三乙胺(1.47g)和氯仿(15ml)的混合物中滴加N-芐基-N-甲基氨基甲酰氯(1.55g)的氯仿(10ml)溶液。將反應(yīng)混合物回流下攪拌3小時(shí)，在室溫下攪拌過夜，倒入稀碳酸氫鈉溶液(100ml)中。使兩層分離。水相用氯仿萃取，合并后的有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液進(jìn)行真空濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜，用7％甲醇-二氯甲烷洗脫，再用185∶14∶1二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨洗脫。收集適宜的餾分并濃縮，得到1.35g產(chǎn)物游離堿。將產(chǎn)物游離堿溶于無水乙醇中，加入氯化氫。加入乙醚，使混合物冷卻。收集沉淀，得到650mg(23％)的產(chǎn)物，mp 128-132℃。分析C22H23ClN4O2的計(jì)算值62.93％C5.76％H13.34％N實(shí)測(cè)值62.96％C5.57％H13.45％N實(shí)施例81N-[2-(5-芐氧基-2-溴-4-甲氧基苯基)亞乙基]-N′-吡啶-4-基肼鹽酸鹽將5-芐氧基-2-溴-4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙烯基)苯(42.1g)、4-肼基吡啶鹽酸鹽(19.0g)、對(duì)甲苯磺酸(0.23g)和乙醇(350ml)的混合物在攪拌下加熱回流過夜。將反應(yīng)混合物冷卻，過濾。用甲醇對(duì)沉淀進(jìn)行重結(jié)晶，得到40.2g(72.2％)的產(chǎn)物，mp 232-233℃。分析C21H21BrClN3O2的計(jì)算值54.50％C4.57％H9.08％N實(shí)測(cè)值 54.36％C4.41％H8.95％N實(shí)施例82(3，4-二氫-8-芐氧基-5-溴-7-甲氧基-1H-異喹啉-2-基)-4-吡啶基胺富馬酸鹽將氫化鋰鋁(10.7g)分批加至0℃下的N-[2-(5-芐氧基-2-溴-4-甲氧基苯基)亞乙基]-N-吡啶-4-基肼鹽酸鹽(39.4g)的四氫呋喃(11)懸浮液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，加入硫酸鈉十水合物。將混合物過濾，將濾液濃縮，得到27.7g的N-[2-(5-芐氧基-2-溴-4-甲氧基苯基)乙基]-N-吡啶-4-基肼。
在氮?dú)夥障?，將N-[2-(5-芐氧基-2-溴-4-甲氧基苯基)乙基]-N-吡啶-4-基肼(27.7g)和氯甲基甲基醚(5.4ml)的乙酸(400ml)溶液加熱回流1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，倒入冰中。加入2N氫氧化鈉溶液中和，混合物用乙酸乙酯萃取。合并后的有機(jī)萃取液用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，將濾液濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜，用1％三乙胺/2％甲醇/97％乙酸乙酯洗脫；再用1％三乙胺/5％甲醇/94％乙酸乙酯洗脫。收集適宜的餾分并蒸發(fā)，得到12.5g(總收率44％)的產(chǎn)物。由甲醇和富馬酸制備富馬酸鹽，mp 186-187℃。分析C26H26BrN3O6的計(jì)算值56.12％C4.71％H7.55％N實(shí)測(cè)值 55.78％C4.23％H7.29％N實(shí)施例837-甲氧基-2-(4-吡啶基氨基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-8-醇?xì)滗逅猁}將(8-芐氧基-5-溴-3，4-二氫-7-甲氧基-1H-異喹啉-2-基)-4-吡啶基胺)(11g)溶解于乙醇(250ml)中，緩慢地加入5％鈀-炭(2.2g)。將混合物在55psi及室溫下，于parr振搖器中氫化過夜。將反應(yīng)混合物通過硅藻土墊過濾，用甲醇洗滌硅藻土墊。將濾液濃縮。收集沉淀，干燥，得到8.3g(94.6％)的產(chǎn)物，mp 235-236℃。分析C15H18BrN3O2的計(jì)算值51.15％C5.15％H11.93％N實(shí)測(cè)值 51.07％C4.93％H11.82％N實(shí)施例847-甲氧基-2-(4-吡啶基氨基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-8-基二甲基氨基甲酸酯富馬酸鹽在室溫下，將二甲基氨基甲酰氯(0.6ml)滴加至7-甲氧基-2-(4-吡啶基氨基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-8-醇?xì)滗逅猁}(1.5g)和三乙胺(2.5ml)在氯仿(75ml)中的混合物中。將反應(yīng)混合物加熱回流過夜，冷卻，用碳酸氫鈉溶液和氯仿稀釋。使兩層分離，有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，將濾液濃縮。殘余物進(jìn)行硅膠色譜，用1％三乙胺、5％甲醇、94％乙酸乙酯洗脫；再用1％三乙胺、20％甲醇、79％乙酸乙酯洗脫。收集適宜的餾分并濃縮，得到1.1g(75％)產(chǎn)物。用甲醇和富馬酸制得富馬酸鹽，mp 176-177℃。分析C22H26N4O7的計(jì)算值57.64％C5.72％H12.22％N實(shí)測(cè)值 57.53％C5.72％H12.04％N實(shí)施例852，3-二氫-2-(4-吡啶基氨基)-1H-異吲哚-4-基二乙基氨基甲酸酯鹽酸鹽在室溫及氮?dú)夥障?，在攪拌下，?，3-二氫-2-(4-吡啶基氨基)-1H-異吲哚-4-醇(1.50g)、三乙胺(1.47g)在氯仿(15ml)的混合物中滴加入氯仿(10ml)中的二甲基氨基甲酰氯(1.07g)。將反應(yīng)混合物加熱回流5小時(shí)，在室溫下攪拌過夜，倒入稀碳酸氫鈉溶液(100ml)中，使兩層分離。水相用氯仿進(jìn)行萃取，將合并后的有機(jī)萃取液用無水硫酸鎂干燥，過濾，將濾液進(jìn)行真空濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜，用7％甲醇-二氯甲烷洗脫，再用185∶14∶1二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨洗脫。收集適宜的餾分并蒸發(fā)。將殘余物溶解于無水乙醇中，并用過量的氯化氫醚溶液進(jìn)行處理。用乙醇-乙醚進(jìn)行重結(jié)晶，得到1.20g(50％)的產(chǎn)物，mp 213-215℃(分解)。分析C16H23ClN4O2的計(jì)算值59.58％C6.39％H15.44％N實(shí)測(cè)值 59.48％C6.47％H15.06％N實(shí)施例862.3-二氫-4-氟-2-(4-吡啶基氨基)-1H-異吲哚-5-基二甲基氨基甲酸酯鹽酸鹽在室溫及氮?dú)夥障?，在攪拌下，?，3-二氫-4-氟-2-(4-吡啶基氨基)-1H-異吲哚-5-醇?xì)滗逅猁}(600mg)、三乙胺(614mg)和氯仿(10ml)的混合物中滴加二甲基氨基甲酰氯(237mg)的氯仿(5ml)溶液。將反應(yīng)混合物加熱回流5小時(shí)，在室溫下攪拌過夜，倒入稀碳酸氫鈉溶液(100ml)中，使兩層分離。水相用氯仿進(jìn)行萃取，將合并后的有機(jī)萃取液用無水硫酸鎂干燥，過濾，將濾液進(jìn)行真空濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜，用7％甲醇-二氯甲烷洗脫，再用185∶14∶1二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨洗脫。收集適宜的餾分并蒸發(fā)。將殘余物溶解于無水乙醇中，并加入過量的氯化氫醚溶液。加入乙醚，將溶液冷卻。收集沉淀，得到450mg(69％)的產(chǎn)物，mp 250-252℃(分解)。分析C16H18ClFN4O2的計(jì)算值54.47％C5.14％H15.88％N實(shí)測(cè)值54.30％C5.08％H15.60％N實(shí)施例872，3-二氫-4-氯-2-(4-吡啶基氨基)-1H-異吲哚-7-醇二氫溴酸鹽在0℃下，向2，3-二氫-4-氯-7-甲氧基-N-(4-吡啶基)-1H-異吲哚-2-胺鹽酸鹽(1.12g)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入三溴化硼(1.0ml)。將反應(yīng)混合物升溫至室溫，攪拌3天。加入甲醇，將混合物過濾，得到1.2g(79％)產(chǎn)物，mp＞240℃(分解)。分析C13H14ClBr2N3O的計(jì)算值36.87％C3.33％H9.92％N實(shí)測(cè)值 36.29％C3.15％H9.70％N實(shí)施例882，3-二氫-4-氟-2-(4-吡啶基氨基)-1H-異吲哚-5-基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基氨基甲酸酯鹽酸鹽在室溫及氮?dú)夥障?，在攪拌下，?，3-二氫-4-氟-2-(4-吡啶基氨基)-1H-異吲哚-5-醇?xì)滗逅猁}(655mg)、三乙胺(671mg)和氯仿(5ml)的混合物中滴加1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基氨基甲酰氯(471mg)的氯仿(5ml)溶液。將反應(yīng)混合物加熱回流5小時(shí)，在室溫下攪拌過夜，倒入稀碳酸氫鈉溶液(100ml)中，使兩層分離。水相用氯仿進(jìn)行萃取，將合并后的有機(jī)萃取液用無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液進(jìn)行真空濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜，用7％甲醇-二氯甲烷洗脫，再用185∶14∶1二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨洗脫，得到800mg的產(chǎn)物。收集適宜的餾分并蒸發(fā)。將殘余物溶解于無水乙醇中，并加入過量的氯化氫醚溶液。加入乙醚，將溶液冷卻。收集沉淀，得到750mg(85％)的產(chǎn)物，mp＞260℃。分析C23H22FN4O2的計(jì)算值62.66％C5.03％H12.71％N實(shí)測(cè)值 62.22％C4.99％H12.59％N實(shí)施例892-(4-吡啶基氨基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-5-醇?xì)滗逅猁}一水合物在-78℃下，將三溴化硼(22.6g)滴加至4-甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基-4-吡啶基胺(7.0g)的二氯甲烷(275ml)溶液中。除去干冰浴，將懸浮液在室溫下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至-78℃，加入甲醇(150ml)。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，再進(jìn)行真空濃縮。將殘余物用甲醇/乙醚洗滌，得到8.4g(95％)的產(chǎn)物。用2-丙醇進(jìn)行重結(jié)晶，得到分析樣品，mp248-252℃(分解)。分析C14H18BrN3O2的計(jì)算值49.42％C5.33％H12.35％N實(shí)測(cè)值 49.16％C4.96％H12.10％N實(shí)施例903，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸-7-甲氧基-2-(4-吡啶基氨基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]吖庚因-8-基酯鹽酸鹽向[7-甲氧基-8-羥基-1，3，4，5-四氫苯并[c]吖庚因-2-基]-4-吡啶基胺鹽酸鹽(500mg)的氯仿(10ml)溶液中加入1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基甲酰氯(362mg)和三乙胺(0.75ml)。將反應(yīng)混合物加熱回流3小時(shí)，然后冷卻至室溫，用二氯甲烷(200ml)稀釋，混合物用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。分離出有機(jī)相，用無水硫酸鎂干燥，過濾，將濾液真空濃縮。殘余物進(jìn)行快速硅膠色譜，用氯仿∶甲醇(9∶1)洗脫。收集適宜的餾分并蒸發(fā)。殘余物溶解于甲醇中，加入濃鹽酸。收集沉淀，并用乙酸乙酯-石油醚進(jìn)行重結(jié)晶，得到230mg的產(chǎn)物，mp＞100℃(分解)。分析C26H29ClN4O3的計(jì)算值64.93％C6.08％H11.65％N實(shí)測(cè)值 64.48％C6.02％H11.21％N實(shí)施例912，3-二氫-4-氯-2-(4-吡啶基氨基)-1H-異吲哚-7-基二甲基氨基甲酸酯鹽酸鹽在室溫及氮?dú)夥障?，在攪拌下，?，3-二氫-4-氟-2-(4-吡啶基氨基)-1H-異吲哚-7-醇二氫溴酸鹽(600mg)的氯仿(10ml)溶液中滴加入二甲基氨基甲酰氯(156ml)，再加入三乙胺(0.68ml)。將反應(yīng)混合物加熱回流4小時(shí)，將其冷卻至室溫，并攪拌2天。加入二氯甲烷(100ml)，溶液用稀碳酸氫鈉溶液洗滌。分離出有機(jī)相，用無水硫酸鎂干燥，過濾，將濾液進(jìn)行真空濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜，用10％甲醇-二氯甲烷洗脫。將殘余物溶解于甲醇中，并加入濃鹽酸。將混合物在真空下濃縮，收集沉淀，用二氯甲烷-甲醇重結(jié)晶，得到285mg(54％)的產(chǎn)物，mp＞200℃(分解)。分析C16H17ClN4O2·HCl的計(jì)算值52.05％C4.91％H15.17％N實(shí)測(cè)值 51.88％C4.59％H15.04％N實(shí)施例922，3-二氫-2-(4-吡啶基氨基)-1H-異吲哚-4-基4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基氨基甲酸酯1/4水合物在室溫及氮?dú)夥障?，在攪拌下，?，3-二氫-2-(4-吡啶基氨基)-1H-異吲哚-4-醇(1.50g)、三乙胺(1.47g)和氯仿(15ml)的混合物中滴加1-哌嗪基甲酰氯(1.79g)的氯仿(10ml)溶液。將反應(yīng)混合物加熱回流3小時(shí)，在室溫及氮?dú)夥障聰嚢柽^夜，倒入稀碳酸氫鈉溶液中，使兩層分離。水相用氯仿進(jìn)行萃取，將合并后的有機(jī)萃取液用無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液進(jìn)行真空濃縮。將殘余物進(jìn)行快速硅膠色譜，用185∶14∶1二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨洗脫。收集適宜的餾分并蒸發(fā)。將殘余物再進(jìn)行快速硅膠色譜，用192∶7∶1乙酸乙酯∶甲醇∶氫氧化銨洗脫。收集適宜的餾分并蒸發(fā)。得到450mg(16％)的產(chǎn)物。用乙酸乙酯進(jìn)行重結(jié)晶，得到分析樣品，mp98-101℃。分析C23H24N6O2·1/4H2O的計(jì)算值65.62％C5.87％H19.96％N實(shí)測(cè)值 65.70％C5.49％H20.07％N實(shí)施例932，3-二氫--4-氟-2-(4-吡啶基氨基)-1H-異吲哚-5-醇?xì)滗逅猁}在攪拌下，將2，3-二氫-4-氟-5-甲氧基-N-(4-吡啶基)-1H-異吲哚-2-胺(3.25g，12.53mmol)在48％氫溴酸(25ml)中的溶液加熱回流5小時(shí)。用25ml水稀釋反應(yīng)混合物，并在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至約10℃并過濾。濾餅用冷水洗滌，并于80℃及真空下于烘箱內(nèi)干燥，得到2.8g(69％)氫溴酸鹽的黃褐色結(jié)晶。將500mg的此種物質(zhì)用水進(jìn)行重結(jié)晶，并在80℃及真空下干燥，得到300mg(60％收率)的白色結(jié)晶，mp＞250℃。分析C13H12FN3O·HBr的計(jì)算值47.87％C4.02％H12.88％N實(shí)測(cè)值 47.82％C3.85％H12.81％N實(shí)施例942-(4-吡啶基氨基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-醇將芐基醚(5.67g，17.1mmol)和5％鈀-炭(1.1g，50wt％水，Degussa型)在乙醇(85ml)中的混合物在室溫下及在初始55psi下于Parr氫化裝置中氫化。在2小時(shí)后，加入1.1g的催化劑，使壓力恢復(fù)55psi，將混合物再振搖5小時(shí)。再加入0.75g催化劑，再將壓力恢復(fù)至55psi，將混合物振搖，直至氫氣吸收停止。將反應(yīng)混合物用硅藻土墊過濾，用大量甲醇進(jìn)行洗滌。濃縮濾液，得到3.4g(82％)的白色固體。用乙醇進(jìn)行重結(jié)晶，得到1.73g(42％)的固體，mp 236-239℃(分解)。分析C14H15N3O的計(jì)算值69.69％C6.27％H17.41％N實(shí)測(cè)值69.37％C6.18％H17.16％N實(shí)施例958-氯-2-(4-吡啶基氨基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-5-醇?xì)滗逅猁}在-78℃下，將三溴化硼(12.7g，50.7mmol)滴加至甲基醚(4.46g，15.4mmol)的二氯甲烷(155ml)溶液中。除去干冰浴，將懸浮液在室溫下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至-78℃，加入甲醇(100ml)。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，真空除去揮發(fā)性成分。將固體殘余物用甲醇/乙醚洗滌，得到4.6g的橙色固體。對(duì)樣品(2.5g)用甲醇進(jìn)行重結(jié)晶，得到0.86g(34％)的固體，mp＞260℃。分析C14H15BrClN3O的計(jì)算值47.15％C4.24％H11.78％N實(shí)測(cè)值 46.76％C4.06％H11.46％N實(shí)施例96(4-甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-4-吡啶基胺二鹽酸鹽將氫化鋰鋁(4.9g，130mmol)分批加至0℃下的腙鹽酸鹽(18.1g，65.1mmol)的四氫呋喃(325ml)懸浮液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，加入硫酸鈉十水合物。將混合物過濾，將濾液濃縮，得到16.4g的油狀肼，其可不經(jīng)純化而用于以后的反應(yīng)。
將肼(65.1mmol)和氯甲基甲基醚(5.76g，71.6mmol)的乙酸(260ml)溶液加熱回流2小時(shí)，然后，將混合物冷卻至0℃。加入氫氧化鈉溶液(50％)以中和乙酸，產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。合并后的有機(jī)萃取液用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，得到16.1g的粗產(chǎn)物(黃褐色泡沫)。經(jīng)Waters LC 2000色譜系統(tǒng)純化，用10％甲醇/乙酸乙酯洗脫，得到9.4g(57％)的產(chǎn)物(泡沫狀)。將2.4g泡沫溶解于甲醇，加入氯化氫的醚溶液酸化。固體緩慢地結(jié)晶出來。過濾，得到1.0g產(chǎn)物，mp 181-187℃(分解)。分析C15H17N3O·2HCl的計(jì)算值54.89％C5.83％H12.80％N實(shí)測(cè)值 54.90％C5.78％H12.75％N實(shí)施例97(6-芐氧基-4-溴-7-甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-4-吡啶基胺鹽酸鹽將氫化鋰鋁(5.4g，143mmol)分批加至0℃下的腙鹽酸鹽(260.g，56.2mmol)的四氫呋喃(360ml)懸浮液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，然后，通過小心地加入硫酸鈉十水合物以破壞過量的LAH。將混合物過濾，將濾液濃縮，得到24.3g的肼(油狀)，其可不經(jīng)純化而用于以后的反應(yīng)。
將肼(56.2mmol)和氯甲基甲基醚(5.0g，61.8mmol)的乙酸(225ml)溶液加熱回流2小時(shí)，然后將混合物冷卻至0℃。用50％氫氧化鈉溶液中和乙酸，產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。合并后的有機(jī)萃取液用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，將濾液濃縮。得到18.1g的粗產(chǎn)物(黃褐色固體)。用乙酸乙酯進(jìn)行重結(jié)晶，得到4.6g(19％)的固體。經(jīng)Waters LC 2000色譜系統(tǒng)對(duì)濃縮濾液得到的殘余物純化，用10％甲醇/乙酸乙酯洗脫，得到8.1g(33％)的產(chǎn)物(固體)。將1.0g重結(jié)晶的物質(zhì)溶解于甲醇，加入氯化氫的醚溶液酸化。固體緩慢地結(jié)晶出來。過濾，得到0.3g產(chǎn)物，mp 235-237℃(分解)。分析C22H22BrN3O2·HCl的計(jì)算值55.42％C4.86％H8.81％N實(shí)測(cè)值 55.32％C4.74％H8.64％N實(shí)施例982，3-二氫-4-氯-7-甲氧基-N-(4-吡啶基)-1H-異吲哚-2-胺向4-氯-7-甲氧基-異苯并呋喃-1，3-二酮(3.3g，15.5mmol)的乙酸(25ml)漿液中加入4-肼基吡啶鹽酸鹽(2.25g，15.5mmol)。將反應(yīng)混合物加熱回流3小時(shí)，冷卻至0℃，用乙酸乙酯稀釋，過濾。將濾液蒸發(fā)。殘余物干燥后得到4.24g的鄰苯二甲酰亞胺，其可不經(jīng)純化而用于以后的步驟。
在室溫下，向上述鄰苯二甲酰亞胺(4.24g，12.4mmol)的四氫呋喃(50ml)溶液中多次小批量加入氫化鋰鋁(1.38g，37.4mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)，加入硫酸鈉十水合物。將混合物用乙酸乙酯(200ml)稀釋，過濾。將濾液真空濃縮，殘余物進(jìn)行硅膠色譜，用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)洗脫，得到1.75g的異二氫吲哚產(chǎn)物(為橙色油)。將這種油溶解于少量乙醇中，用濃鹽酸酸化。加入乙酸乙酯及庚烷使鹽酸鹽結(jié)晶，得到1.38g產(chǎn)物(為暗紅色結(jié)晶)，mp 229-230℃。分析C14H15Cl2N3O的計(jì)算值53.86％C4.84％H13.46％N實(shí)測(cè)值53.80％C4.60％H13.41％N實(shí)施例992，3-二氫-2-(4-吡啶基氨基)-1H-異吲哚-4-基N-芐基-N-甲基氨基甲酸酯鹽酸鹽半水合物在室溫、氮?dú)夥占皵嚢柘?，?，3-二氫-2-(4-吡啶基氨基)-1H-異吲哚-4-醇(1.50g，6.60mmol)、2.2當(dāng)量的三乙胺(1.47g，14.52mmol)和氯仿(15ml)的混合物中滴加入氯仿(10ml)中的1.2當(dāng)量的N-芐基-N-甲基氨基甲酰氯(1.55g，7.92mmol)。將反應(yīng)混合物回流下攪拌3小時(shí)，在室溫下攪拌過夜，倒入稀碳酸氫鈉溶液(100ml)中。使兩層分離。水相用氯仿萃取，合并后的有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液進(jìn)行真空濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜，用7％甲醇-二氯甲烷洗脫，再用185∶14∶1二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨洗脫，得到1.35g棕色油。將這種油溶解于無水乙醇中，并用過量的氯化氫醚溶液處理。加入更多的乙醚，使混合物冷卻，得到650mg(23％)的黃褐色結(jié)晶，mp 128-132℃(氣體釋放)。通過Karl-Fiscer滴定證實(shí)水分的含量(計(jì)算值為2.15％，實(shí)測(cè)值為1.95％)。分析C22H22N4O2·HCl·1/2H2O的計(jì)算值62.93％C 5.76％H 13.34％N實(shí)測(cè)值62.96％C 5.57％H 13.45％N實(shí)施例100(3，4-二氫-8-芐氧基-5-溴-7-甲氧基-1H-異喹啉-2-基)-4-吡啶基胺富馬酸鹽將氫化鋰鋁(10.7g，282mmol，3.3當(dāng)量)分批加至0℃下的腙鹽酸鹽(39.4g，85.2mmol)的四氫呋喃(11)懸浮液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，通過小心地加入硫酸鈉十水合物破壞過量的LAH。將混合物過濾，將濾液濃縮，得到粗產(chǎn)物肼(27.7g，76％，2003-134-A，由TLC純化)，其可不經(jīng)純化而使用。
在氮?dú)夥障?，將?27.7g，64.7mmol)和氯甲基甲基醚(5.4ml，71.2mmol，1.1當(dāng)量)的乙酸(400ml)溶液加熱回流1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，倒入冰中。酸性混合物小心地用2N氫氧化鈉溶液中和，混合物用乙酸乙酯萃取。合并后的含產(chǎn)物有機(jī)萃取液用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，將濾液濃縮。得到油狀粗產(chǎn)物。在Waters LC2000色譜系統(tǒng)中進(jìn)行純化(用1％三乙胺/2％甲醇/97％乙酸乙酯洗脫；再用1％三乙胺/4％甲醇/95％乙酸乙酯洗脫)。得到油狀產(chǎn)物(12.5g，mmol，總收率44％，在2步后的收率為33％，通過TLC純化)。由甲醇沉淀出富馬酸鹽的分析純產(chǎn)物，mp 186-7℃。分析C26H26BrN3O6的計(jì)算值56.12％C4.71％H7.55％N實(shí)測(cè)值 55.78％C4.23％H7.29％N實(shí)施例1017-甲氧基-2-(4-吡啶基氨基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-8-醇?xì)滗逅猁}將(8-芐氧基-5-溴-3，4-二氫-7-甲氧基-1H-異喹啉-2-基)-4-吡啶基胺(11g，25mmol)溶解于乙醇(250ml)中，緩慢地加入5％鈀-炭(2.2g，濕，Degussa型)。將混合物在55psi及室溫下，于parr振搖器中氫化過夜。將反應(yīng)混合物通過硅藻土墊過濾，用甲醇洗滌硅藻土墊。將濾液濃縮，由溶液中沉淀出白色固體。過濾并干燥后，得到分析純產(chǎn)物(8.3g，94.6％)，mp 235-6℃。分析C15H18BrN3O2的計(jì)算值51.15％C5.15％H11.93％N實(shí)測(cè)值 51.07％C4.93％H11.82％N實(shí)施例1027-甲氧基-2-(4-吡啶基氨基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-8-基二甲基氨基甲酸酯富馬酸鹽在室溫下，將二甲基氨基甲酰氯(0.6ml，6.6mmol，1.5當(dāng)量)滴加至酚氫溴酸鹽(1.5g，4.3mmol)和三乙胺(2.5ml，18.0mmol， 4.2當(dāng)量)在氯仿(75ml)中的混合物中。將反應(yīng)混合物加熱回流過夜，冷卻，用碳酸氫鈉溶液和氯仿稀釋。使兩層分離，有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，將濾液濃縮得到一種油。將這種油用制備LC2000色譜純化(硅膠，梯度洗脫1％三乙胺、5％甲醇、94％乙酸乙酯→1％三乙胺、20％甲醇、79％乙酸乙酯)，得到一種油(1.1g，75％，用TLC純化)。由甲醇溶液沉淀出富馬酸鹽，mp 176-7℃，過濾，干燥，得到分析純樣品。分析C22H26N4O7的計(jì)算值57.64％C5.72％H12.22％N實(shí)測(cè)值 57.53％C5.72％H12.04％N實(shí)施例1032，3-二氫-2-(4-吡啶基氨基)-1H-異吲哚-4-基二乙基氨基甲酸酯鹽酸鹽在室溫及氮?dú)夥障拢跀嚢柘?，?，3-二氫-2-(4-吡啶基氨基)-1H-異吲哚-4-醇(1.50g，6.60mmol)、2.2當(dāng)量的三乙胺(1.47g，14.52mmol)在氯仿(15ml)的混合物中滴加1.2當(dāng)量的二甲基氨基甲酰氯(1.07g，7.92mmol)的氯仿(10ml)溶液。將反應(yīng)混合物加熱回流5小時(shí)，在室溫下攪拌過夜，倒入稀碳酸氫鈉溶液(100ml)中，使兩層分離。水相用氯仿進(jìn)行萃取，將合并后的有機(jī)萃取液用無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液進(jìn)行真空濃縮。將殘余物進(jìn)行快速硅膠色譜純化，用7％甲醇-二氯甲烷洗脫，再用185∶14∶1二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨洗脫，得到1.55g棕色油。將這種油溶解于無水乙醇中，并用過量的氯化氫醚溶液進(jìn)行處理。用乙醇-乙醚進(jìn)行重結(jié)晶，得到1.20g(50％)褐色結(jié)晶，mp 213-215℃(分解)。分析C18H22N4O2·HCl的計(jì)算值59.58％C6.39％H15.44％N實(shí)測(cè)值 59.48％C6.47％H15.06％N實(shí)施例1052，3-二氫-4-氟-2-(4-吡啶基氨基)-1H-異吲哚-5-基二甲基氨基甲酸酯鹽酸鹽在室溫及氮?dú)夥障?，在攪拌下，?，3-二氫-4-氟-2-(4-吡啶基氨基)-1H-異吲哚-5-醇?xì)滗逅猁}(600mg，1.84mmol)、3.3當(dāng)量的三乙胺(614mg，6.07mmol)和氯仿(10ml)的混合物中滴加1.2當(dāng)量的二甲基氨基甲酰氯(237mg，2.21mmol)的氯仿(5ml)溶液。將反應(yīng)混合物加熱回流5小時(shí)，在室溫下攪拌過夜，倒入稀碳酸氫鈉溶液(100ml)中，使兩層分離。水相用氯仿進(jìn)行萃取，將合并后的有機(jī)萃取液用無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液進(jìn)行真空濃縮。將殘余物通過快速硅膠色譜純化，用7％甲醇-二氯甲烷洗脫，再用185∶14∶1二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨洗脫，得到450mg的黃色油。將這種油溶解于無水乙醇中，并用過量的氯化氫醚溶液處理。加入更多的乙醚，將溶液冷卻，得到450mg(69％)的灰色結(jié)晶，mp 250-252℃(分解)。分析C16H17FN4O2·HCl的計(jì)算值54.47％C5.14％H15.88％N實(shí)測(cè)值 54.30％C5.08％H15.60％N實(shí)施例1052，3-二氫-4-氟-2-(4-吡啶基氨基)-1H-異吲哚-7-醇二氫溴酸鹽在0℃下，向2，3-二氫-4-氟-2-(4-吡啶基氨基)-1H-異吲哚-2-胺鹽酸鹽(1.12g，3.59mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中經(jīng)注射器加入三溴化硼(1.0ml，10.7mmol)。將反應(yīng)混合物升溫至室溫，攪拌3天。加入甲醇使反應(yīng)停止，將混合物過濾，得到1.2g(79％)灰白色固體狀酚，mp＞240℃(分解)。分析C13H14ClBr2N3O的計(jì)算值36.87％C3.33％H9.92％N實(shí)測(cè)值 36.29％C3.15％H9.70％N實(shí)施例1062，3-二氫-4-氟-2-(4-吡啶基氨基)-1H-異吲哚-5-基1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基氨基甲酸酯鹽酸鹽在室溫及氮?dú)夥障?，在攪拌下，?，3-二氫-4-氟-2-(4-吡啶基氨基)-1H-異吲哚-5-醇?xì)滗逅猁}(655mg，2.01mmol)、3.3當(dāng)量的三乙胺(671mg，6.63mmol)和氯仿(5ml)的混合物中滴加1.2當(dāng)量的1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基氨基甲酰氯(471mg，2.41mmol)的氯仿(5ml)溶液。將反應(yīng)混合物加熱回流5小時(shí)，在室溫下攪拌過夜，倒入稀碳酸氫鈉溶液(100ml)中，使兩層分離。水相用氯仿進(jìn)行萃取，將合并后的有機(jī)萃取液用無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液進(jìn)行真空濃縮。將殘余物用快速硅膠色譜純化，用7％甲醇-二氯甲烷洗脫，再用185∶14∶1二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨洗脫，得到800mg的淺黃色油。將這種油溶解于無水乙醇中，并用過量的氯化氫醚溶液處理。加入更多的乙醚，將溶液冷卻，得到750mg(85％)的粉紅色結(jié)晶，mp＞260℃。分析C23H21FN4O2·HCl的計(jì)算值62.66％C5.03％H12.71％N實(shí)測(cè)值 62.22％C4.99％H12.59％N實(shí)施例1072-(4-吡啶基氨基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-5-醇?xì)滗逅猁}一水合物在-78℃下，將三溴化硼(22.6g，90.6mmol)滴加至甲基醚(7.0g，27.4mmol)的二氯甲烷(275ml)溶液中。除去干冰浴，將懸浮液在室溫下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至-78℃，加入甲醇(150ml)。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，真空除去揮發(fā)生成分。將殘余物用甲醇/乙醚洗滌，得到8.4g(95％)的黃色固體。用異丙醇對(duì)樣品(1.0g)進(jìn)行重結(jié)晶，得到分析樣品，mp＝248-252℃(分解)。分析C14H18BrN3O2的計(jì)算值49.42％C5.33％H12.35％N實(shí)測(cè)值 49.16％C4.96％H12.10％N實(shí)施例1083，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸-7-甲氧基-2-(4-吡啶基氨基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]吖庚因-8-基酯鹽酸鹽向[7-甲氧基-8-羥基-1，3，4，5-四氫苯并[c]吖庚因-2-基]-吡啶-4基胺鹽酸鹽(500mg，1.55mmol)的氯仿(10ml)溶液中加入四氫異喹啉(362mg，1.86mmol)和三乙胺(0.75ml，5.4mmol)。將反應(yīng)混合物加熱回流3小時(shí)，然后冷卻至室溫，用二氯甲烷(200ml)稀釋，混合物用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。分離出有機(jī)相，用無水硫酸鎂干燥，過濾，將濾液真空濃縮。殘余物用快速硅膠色譜純化(50g硅膠)，用氯仿∶甲醇(9∶1)洗脫，得到520mg的白色泡沫。將殘余物溶解于少量甲醇中，用濃鹽酸酸化。用乙酸乙酯-石油醚進(jìn)行重結(jié)晶，得到230mg的黃褐色固體，mp＞100℃(分解)。分析C26H29ClN4O3的計(jì)算值64.93％C6.08％H11.65％N實(shí)測(cè)值 64.48％C6.02％H11.21％N實(shí)施例1092，3-二氫-4-氯-2-(4-吡啶基氨基)-1H-異吲哚-7-基二甲基氨基甲酸酯鹽酸鹽在室溫及氮?dú)夥障拢跀嚢柘?，?，3-二氫-4-氟-2-(4-吡啶基氨基)-1H-異吲哚-7-醇二氫溴酸鹽(600mg，1.41mmol)的氯仿(10ml)溶液中滴加入二甲基氨基甲酰氯(156ml，1.69mmol)，再加入三乙胺(0.68ml，4.9mmol)。將反應(yīng)混合物加熱回流4小時(shí)，將其冷卻至室溫，并攪拌2天。用二氯甲烷(100ml)稀釋混合物，并用50ml飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。分離出有機(jī)相，用無水硫酸鎂干燥，將濾液進(jìn)行真空濃縮。將殘余物進(jìn)行快速硅膠色譜(100g硅膠)，用10％甲醇-二氯甲烷洗脫，得到830mg的泡沫。將殘余物溶解于甲醇中，用濃鹽酸進(jìn)行酸化。將混合物在真空下濃縮，再用二氯甲烷-甲醇重結(jié)晶，得到285mg(54％)的黃褐色固體，mp＞200℃(分解)。分析C16H17ClN4O2·HCl的計(jì)算值52.05％C4.91％H15.17％N實(shí)測(cè)值51.88％C4.59％H15.04％N實(shí)施例1102，3-二氫-2-(4-吡啶基氨基)-1H-異吲哚-4-基4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基氨基甲酸酯1/4水合物在室溫及氮?dú)夥障?，在攪拌下，?，3-二氫-2-(4-吡啶基氨基)-1H-異吲哚-4-醇(1.50g，6.60mmol)、2.2當(dāng)量的三乙胺(1.47g，14.52mmol)和氯仿(15ml)的混合物中滴加1.2當(dāng)量的4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基氨基甲酰氯(1.79g，7.92mmol)的氯仿(10ml)溶液。將反應(yīng)混合物加熱回流3小時(shí)，在室溫及氮?dú)夥障聰嚢柽^夜，倒入稀碳酸氫鈉溶液(10ml)中，使兩層分離。水相用氯仿進(jìn)行萃取，將合并后的有機(jī)萃取液用無水硫酸鈉干燥，過濾，將濾液進(jìn)行真空濃縮。將殘余物進(jìn)行快速硅膠色譜純化，用185∶14∶1二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨洗脫。將殘余物再進(jìn)行制備HPLC硅膠色譜純化，用192∶7∶1乙酸乙酯∶甲醇∶氫氧化銨洗脫，得到450mg(16％)的黃褐色油。對(duì)該產(chǎn)物用大量的乙酸乙酯-乙醚進(jìn)行結(jié)晶。收集固體，并在65℃及真空下干燥，得到100mg(4％)的黃褐色結(jié)晶，mp98-101℃。通過Karl-Fiscer滴定證實(shí)水分含量(計(jì)算值為1.07％，實(shí)測(cè)值為0.91％)。分析C23H24N6O2·1/4H2O的計(jì)算值65.62％C5.87％H19.96％N實(shí)測(cè)值 65.70％C5.49％H20.07％N
反應(yīng)路線A
其中R1，R2，R4，R5，X，Y，m和P如文中所述。
反應(yīng)線路B
反應(yīng)路線B(續(xù))
其中R1，R2，R4，R5，R7，X，Y，m和P如文中所述反應(yīng)路線C
其中R1，R2，R4，R5，R7，X，Y，m和P如文中所述
權(quán)利要求
1.下式化合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其可藥用鹽
其中R是氫、式R2O-的基團(tuán)，其中R2是氫、低級(jí)烷基、芐基、式(R3)3Si-的基團(tuán)或式R4R5NCO-的基團(tuán)，其中R3是低級(jí)烷基，R4和R5彼此獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基或芐基，或者R4和R5同它們所連接的氮原子合在一起形成式
的基團(tuán)或式
的基團(tuán)；R1是氫或低級(jí)烷基；X是氫、低級(jí)烷基、鹵素、羥基、低級(jí)烷氧基或三氟甲基；Y是氫、低級(jí)烷基、鹵素、羥基、低級(jí)烷氧基或三氟甲基；m是1或2；n是1、2或3；p是1或2。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R是式R2O-的基團(tuán)并且其中的R2是式R4R5NCO的基團(tuán)。
3.權(quán)利要求2的化合物，所述化合物選自2，3-二氫-2-[(N-2-吡啶基)氨基]-1H-異吲哚-5-基甲基氨基甲酸酯；2，3-二氫-2-[(N-2-吡啶基)氨基]-1H-異吲哚-4-基甲基氨基甲酸酯；2，3-二氫-2-(4-吡啶基氨基)-1H-異吲哚-4-基二甲基氨基甲酸酯；6-甲氧基-2-(4-吡啶基氨基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基二甲基氨基甲酸酯；2-(4-吡啶基氨基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基二甲基氨基甲酸酯；2-(4-吡啶基氨基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基二甲基氨基甲酸酯；7-甲氧基-2-(4-吡啶基氨基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基二甲基氨基甲酸酯；二甲基氨基甲酸2-(4-吡啶基氨基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]吖庚因-7-基酯鹽酸鹽0.25水合物；二甲基氨基甲酸7-甲氧基-2-(4-吡啶基氨基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]吖庚因-8-基酯；2，3-二氫-2-(4-吡啶基氨基)-1H-異吲哚-4-基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基氨基甲酸酯；和2，3-二氫-5-[[三(1-甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-N-2-吡啶基-1H-異吲哚-2-胺。
4.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自[7-甲氧基-8-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，3，4，5-四氫苯并[c]吖庚因-2-基]吡啶-4-基胺；2，3-二氫-N-2-吡啶基-1H-異吲哚-2-胺；3，4-二氫-N-2-吡啶基-2(1H)-異喹啉胺；2，3-二氫-2-[(N-2-吡啶基)氨基]-1H-異吲哚-5-醇；2，3-二氫-4-甲氧基-N-2-吡啶基-2H-異吲哚-2-胺；2，3-二氫-2-[(N-2-吡啶基)氨基]-1H-異吲哚-7-醇；3，4-二氫-N-4-吡啶基-2(1H)-異喹啉胺；2，3-二氫-N-4-吡啶基-1H-異吲哚-2-胺；4-溴-2，3-二氫-N-4-吡啶基-1H-異吲哚-2-胺；2，3-二氫-4-甲氧基-N-(吡啶基)-1H-異吲哚-2-胺；2，3-二氫-N-甲基-N-(4-吡啶基)-1H-異吲哚-2-胺；2，3-二氫-2-(4-吡啶基氨基)-1H-異吲哚-4-醇；(7-甲氧基-1，3，4，5-四氫-2-苯并[c]吖庚因基)-4-吡啶基胺；7-甲氧基-2-(吡啶-4-基氨基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-醇；(3，4-二氫-6-甲氧基-1H-異喹啉-2-基)-4-吡啶基胺；(7-甲氧基-1，3，4，5-四氫苯并[c]吖庚因-4-基)-甲基-1-吡啶-4-基胺；7-芐氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基-4-吡啶基胺；[7-甲氧基-8-羥基-1，3，4，5-四氫苯并[c]吖庚因-2-基]吡啶-4-基胺；(2，3-二氫-(1H)-異喹啉-2-基)-(3-氟-吡啶-4-基)胺；2，3-二氫-5-甲氧基-N-(4-吡啶基)-1H-異吲哚-2-胺；2，3-二氫-2-(4-吡啶基氨基)-1H-異吲哚-5-醇；2-[甲基-(吡啶-4-基)氨基]-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-醇；(6-氟-7-甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-4-吡啶基胺；(5-溴-3，4-二氫-8-甲氧基-1H-異喹啉-2-基)-4-吡啶基胺；和(3，4-二氫-8-甲氧基-1H-異喹啉-2-基)-4-吡啶基胺。
5.化合物1，4-二氫-2-[(N-4-吡啶基)氨基]-3(2H)-異喹啉酮。
6.下式化合物或其光學(xué)異構(gòu)體
其中R是R2O-，R2是氫或低級(jí)烷基；R1是氫或低級(jí)烷基；X是氫、低級(jí)烷基、鹵素、羥基、低級(jí)烷氧基或三氟甲基；Y是氫、低級(jí)烷基、鹵素、羥基、低級(jí)烷氧基或三氟甲基；m和p是1或2。
7.權(quán)利要求6的化合物，所述化合物選自5-溴-2-(4-吡啶基氨基)-異吲哚-1，3-二酮；4-甲氧基-2-(4-吡啶基氨基)-異吲哚-1，3-二酮；5-羥基-2-(4-吡啶基氨基)-異吲哚-1，3-二酮；5-羥基-2-(4-吡啶基甲基氨基)-異吲哚-1，3-二酮；7-甲氧基-2-(4-吡啶基氨基)-4H-異喹啉-1，3-二酮；N-(4-吡啶基氨基)-異吲哚-1，3-二酮；N-(N’-甲基-4-吡啶基氨基)-1(H)異吲哚-1，3(2H)-二酮；2-(3-氟吡啶-4-基氨基)-異吲哚-1，3-二酮；和5-甲氧基-2-(4-吡啶基氨基)-異吲哚-1，3-二酮。
8.下式化合物或其光學(xué)異構(gòu)體
其中R是氫、式R2O-的基團(tuán)，其中R2是氫、低級(jí)烷基、芐基或式(R3)3Si-的基團(tuán)，其中R3是低級(jí)烷基；X是氫、低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、鹵素或三氟甲基；Y是氫、低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、鹵素或三氟甲基；n是1、2或3。
9.權(quán)利要求8的化合物，所述化合物選自N-[2-(3-甲氧基-4-芐氧基-苯基)亞乙基]-N’-吡啶-4-基肼；N-[3-(3-甲氧基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)亞丙基]-N’-吡啶-4-基肼；N-[3-苯基亞丙基]-N’-(4-吡啶基)肼；N’-[3-(4-甲氧基苯基)亞丙基]-N-甲基-N-吡啶-4-基肼；N-[2-(4-芐氧基-苯基)亞乙基]-N’-吡啶-4-基肼；N-[3-(4-甲氧基苯基)亞丙基]-N’-(4-吡啶基)肼；N-[2-(2-氟-5-甲氧基-苯基)亞乙基]-N′-吡啶-4-基肼；N-[2-(3-甲氧基苯基)亞乙基]-N’-吡啶-4-基肼；N-[3-(3-甲氧基苯基)亞丙基]-N’-吡啶-4-基肼；和N-[2-(2-溴-5-甲氧基苯基)亞乙基]-N’-吡啶-4-基肼。
10.化合物2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氫噁唑。
11.下式化合物或其光學(xué)異構(gòu)體
其中R是氫；式R2O-的基團(tuán)，其中R2是氫、低級(jí)烷基、芐基或式(R3)3Si-的基團(tuán)，其中R3是低級(jí)烷基；X是氫、低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、鹵素或三氟甲基；Y是氫、低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、鹵素或三氟甲基；n是1、2或3。
12.權(quán)利要求11的化合物，所述化合物選自N-[3-(3-甲氧基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)丙基]-N’-吡啶-4-基肼；N-[3-(3-甲氧基苯基)丙基]-N-吡啶-4-基肼；N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-N’-吡啶-4-基肼；N-[3-(3-甲氧基苯基)亞丙基]-N’-吡啶-4-基肼；N-[2-(4-芐氧基苯基)乙基]-N’-吡啶-4-基肼；N-[2-(4-芐氧基苯基)乙基]-N’-吡啶-4-基肼；N-[2-(3-氟-5-甲氧基苯基)乙基]-N’-吡啶-4-基肼；和N-[3-(2-溴-5-甲氧基苯基)丙基]-N’-吡啶-4-基肼。
13.下式化合物或其光學(xué)異構(gòu)體，
其中R2是氫或低級(jí)烷基；R1是氫或低級(jí)烷基；X是氫、低級(jí)烷基、鹵素、羥基、低級(jí)烷氧基或三氟甲基；Y是氫、低級(jí)烷基、鹵素、羥基、低級(jí)烷氧基或三氟甲基；m和p是1或2。
14.權(quán)利要求13的化合物，所述化合物選自2-[N-4-(吡啶基)氨基]-1，3(2H，4H)-異吲哚啉二酮；N-(4-吡啶基氨基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮；2-[N-4-(吡啶基)氨基]-1，3(2H，4H)-異吲哚啉二酮；2-[(4-吡啶基)氨基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮；2-(3-氟吡啶-4-基-氨基)-異吲哚-1，3-二酮；和5-甲氧基-2-(4-吡啶基氨基)-異吲哚-1，3-二酮。
15.化合物2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氫噁唑啉。
16.一種緩解哺乳動(dòng)物記憶力障礙的方法，該方法包括，向需要緩解記憶力障礙的哺乳動(dòng)物施用緩解記憶力障礙有效量的權(quán)利要求1的化合物。
17.緩解記憶力障礙的組合物，該組合物含有輔料以及緩解記憶力障礙有效量的權(quán)利要求1的化合物作為有效成分。
18.治療哺乳動(dòng)物抑郁癥的方法，該方法包括，向需要治療抑郁癥的哺乳動(dòng)物施用治療抑郁癥有效量的權(quán)利要求1的化合物。
19.治療抑郁癥的組合物，該組合物含有輔料以及治療抑郁癥有效量的權(quán)利要求1的化合物作為有效成分。
20.制備下式化合物的方法
其中R1是氫或低級(jí)烷基；R4和R5彼此獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基；R4和R5同它們所連接的氮原子合在一起形成式
的基團(tuán)；X是氫、低級(jí)烷基、鹵素、羥基、低級(jí)烷氧基或三氟甲基；Y是氫、低級(jí)烷基、鹵素、羥基或三氟甲基；m是1或2；n是1、2或3；p是1或2，該方法包括，將下式化合物
其中R是羥基，R1、X、Y、m、n和p如文中所定義，與下式化合物接觸，
其中R4和R5如文中所定義，Hal是氯或溴。
21.權(quán)利要求20的方法，其中，所述方法中使用溶劑。
22.權(quán)利要求21的方法，其中，所述溶劑是鹵代烴。
23.權(quán)利要求22的方法，其中的鹵代烴是氯仿。
24.權(quán)利要求20的方法，其中，所述方法中使用酸接受體。
25.權(quán)利要求24的方法，其中的酸接受體是叔胺。
26.權(quán)利要求25的方法，其中的叔胺是三乙胺。
27.制備下式化合物的方法
其中R1是氫或低級(jí)烷基；R4是氫或低級(jí)烷基；X是氫、低級(jí)烷基、鹵素、羥基、低級(jí)烷氧基或三氟甲基；Y是氫、低級(jí)烷基、鹵素、羥基、低級(jí)烷氧基或三氟甲基；m是1或2；n是1、2或3；p是1或2，該方法包括，將下式化合物
其中R1、X、Y、m、n和p如文中所定義，與下式化合物接觸，R4N＝C＝O其中R4如文中所定義。
28.權(quán)利要求27的方法，其中，所述方法中使用溶劑。
29.權(quán)利要求28的方法，其中，所述溶劑是乙腈。
30.權(quán)利要求27的方法，其中，所述方法中使用堿。
31.權(quán)利要求30的方法，其中的堿是1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯。
32.一種對(duì)同時(shí)患有記憶力障礙和抑郁癥的哺乳動(dòng)物治療抑郁癥和記憶力障礙的方法，該方法包括，向患有記憶力障礙并且需要治療抑郁癥的哺乳動(dòng)物施用緩解記憶力障礙和治療抑郁癥有效量的權(quán)利要求1的化合物。
33.能同時(shí)治療抑郁癥并且緩解記憶力障礙的組合物，該組合物含有輔料以及治療抑郁癥和緩解記憶力障礙有效量的權(quán)利要求1的化合物作為有效成分。
34.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自6-氟-2-(4-吡啶基氨基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-醇；6-氟-2-(4-吡啶基氨基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基二甲基氨基甲酸酯；(8-氯-4-甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-4-吡啶基胺；8-氯-2-(4-吡啶基氨基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-4-基二甲基氨基甲酸酯；5-溴-2-(吡啶-4-基)氨基-1，2，3，4-四氫異喹啉-8-醇；5-溴-2-(4-吡啶基氨基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-8-基二甲基氨基甲酸酯；(5-芐氧基-3，4-二氫-8-甲氧基-1H-異喹啉-2-基)-4-吡啶基胺；5-氟-2-(吡啶-4-基氨基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-8-醇；2-(4-吡啶基氨基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]吖庚因-7，8-二醇；2-(4-吡啶基氨基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-8-基二甲基氨基甲酸酯；8-甲氧基-2-(4-吡啶基氨基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-5-醇；(7-甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-4-吡啶基胺；2，3-二氫-2-(4-吡啶基氨基)-1H-異吲哚-4-基二甲基氨基甲酸酯；2，3-二氫-5-氟-N-(4-吡啶基)-1H-異吲哚-2-胺；2，3-二氫-4-氟-5-甲氧基-N-(4-吡啶基)-1H-異吲哚-2-胺；2，3-二氫-2-(4-吡啶基氨基)-1H-異吲哚-5-基1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基氨基甲酸酯；2，3-二氫-4-氟-2-(4-吡啶基氨基)-1H-異吲哚-5-醇；2-(4-吡啶基氨基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-醇；8-氯-2-(4-吡啶基氨基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-5-醇；(4-甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-4-吡啶基胺；(6-芐氧基-4-溴-7-甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-4-吡啶基胺；2，3-二氫-4-氯-7-甲氧基-N-(4-吡啶基)-1H-異吲哚-2-胺；2，3-二氫-2-(4-吡啶基氨基)-1H-異吲哚-4-基N-芐基-N-甲基氨基甲酸酯；(3，4-二氫-8-芐氧基-5-溴-7-甲氧基-1H-異喹啉-2-基)-4-吡啶基胺；7-甲氧基-2-(4-吡啶基氨基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-8-醇；7-甲氧基-2-(4-吡啶基氨基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-8-基二甲基氨基甲酸酯；2，3-二氫-2-(4-吡啶基氨基)-1H-異吲哚-4-基二乙基氨基甲酸酯；2，3-二氫-4-氟-2-(4-吡啶基氨基)-1H-異吲哚-5-基二甲基氨基甲酸酯；2，3-二氫-4-氯-2-(4-吡啶基氨基)-1H-異吲哚-7-醇；2，3-二氫-4-氟-2-(4-吡啶基氨基)-1H-異吲哚-5-基1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基氨基甲酸酯；2-(4-吡啶基氨基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-5-醇；3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸-7-甲氧基-2-(4-吡啶基氨基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]吖庚因-8-基酯；2，3-二氫-4-氯-2-(4-吡啶基氨基)-1H-異吲哚-7-基二甲基氨基甲酸酯；2，3-二氫-2-(4-吡啶基氨基)-1H-異吲哚-4-基4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基氨基甲酸酯；2，3-二氫-4-氟-2-(4-吡啶基氨基)-1H-異吲哚-5-醇?xì)滗逅猁}；2-(4-吡啶基氨基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-醇；8-氯-2-(4-吡啶基氨基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-5-醇?xì)滗逅猁}；(4-甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-4-吡啶基胺二鹽酸鹽；(6-芐氧基-4-溴-7-甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-4-吡啶基胺鹽酸鹽；2，3-二氫-4-氯-7-甲氧基-N-(4-吡啶基)-1H-異吲哚-2-胺；2，3-二氫-2-(4-吡啶基氨基)-1H-異吲哚-4-基N-芐基N-甲基氨基甲酸酯鹽酸鹽半水合物；(3，4-二氫-8-芐氧基-5-溴-7-甲氧基-1H-異喹啉-2-基)-4-吡啶基胺富馬酸鹽；7-甲氧基-2-(4-吡啶基氨基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-8-醇?xì)滗逅猁}；7-甲氧基-2-(4-吡啶基氨基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-8-基二甲基氨基甲酸酯富馬酸鹽；2，3-二氫-2-(4-吡啶基氨基)-1H-異吲哚-4-基二乙基氨基甲酸酯鹽酸鹽；2，3-二氫-4-氟-2-(4-吡啶基氨基)-1H-異吲哚-5-基二甲基氨基甲酸酯鹽酸鹽；2，3-二氫-4-氯-2-(4-吡啶基氨基)-1H-異吲哚-7-醇二氫溴酸鹽；2，3-二氫-4-氟-2-(4-吡啶基氨基)-1H-異吲哚-5-基1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基氨基甲酸酯鹽酸鹽；2-(4-吡啶基氨基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-5-醇?xì)滗逅猁}一水合物；3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸-7-甲氧基-2-(4-吡啶基氨基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[c]吖庚因-8-基酯鹽酸鹽；2，3-二氫-4-氯-2-(4-吡啶基氨基)-1H-異吲哚-7-基二甲基氨基甲酸酯鹽酸鹽；和2，3-二氫-2-(4-吡啶基氨基)-1H-異吲哚-4-基4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基-氨基甲酸酯1/4水合物。
35.權(quán)利要求6的化合物，所述化合物是4-氟-2-(4-吡啶基氨基)異吲哚-1，3-二酮。
36.權(quán)利要求6的化合物，所述化合物是4-氟-5-甲氧基-2-(4-吡啶基氨基)異吲哚-1，3-二酮。
37.權(quán)利要求8的化合物，所述化合物是N-[2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)亞乙基]-N’-吡啶-4-基肼。
38.權(quán)利要求8的化合物，所述化合物是N-[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)亞乙基]-N’-吡啶-4-基肼。
39.權(quán)利要求8的化合物，所述化合物是N-[2-(5-芐氧基-2-溴-4-甲氧基苯基)亞乙基]-N’-吡啶-4-基肼。
40.權(quán)利要求11的化合物，所述化合物選自N-[2-(5-氯-2-甲氧基苯基)乙基]-N-吡啶-4-基肼；N-[2-(2-芐氧基-5-甲氧基苯基)乙基]-N-吡啶-4-基肼；N-[3-(4-甲氧基苯基)丙基]-N-吡啶-4-基肼；N-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-N-吡啶-4-基肼；N-[2-(4-芐氧基-2-溴-5-甲氧基苯基)乙基]-N-吡啶-4-基肼；和N-[2-(5-芐氧基-2-溴-4-甲氧基苯基)乙基]-N-吡啶-4-基肼。
41.化合物2-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氫噁唑。
全文摘要
本發(fā)明公開了新的N－(吡啶基氨基)異吲哚啉化合物及相關(guān)化合物、用于制備所述化合物的中間體和制備方法以及用N－(吡啶基氨基)異吲哚啉化合物及相關(guān)化合物、其中間體或組合物緩解記憶力障礙和治療抑郁癥的方法。
文檔編號(hào)C07D401/00GK1242012SQ97181021
公開日2000年1月19日 申請(qǐng)日期1997年11月13日 優(yōu)先權(quán)日1997年11月13日
發(fā)明者芭芭拉·E·庫里斯, 戴維·M·芬克, 布賴恩·S·弗里德, 格雷戈里·H·梅里曼 申請(qǐng)人:赫斯特馬里昂羅素公司