專利名稱：具有5－h(huán)t受體活性的磺酰胺化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及對(duì)5-HT1A和/或D2-樣(D2、D3和D4亞型)受體具有親和力的新雜芳基磺酰胺化合物、它們的制備方法、含有它們的藥用組合物以及它們?cè)谥委熤袠猩窠?jīng)系統(tǒng)疾病中的用途這些疾病包括抑郁、焦慮、精神病(如精神分裂癥)、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、帕金森氏病、肥胖癥、高血壓、圖雷特氏綜合征、性功能障礙、藥物成癮、藥物濫用、認(rèn)知障礙、阿爾茨海默氏病、早老性癡呆、強(qiáng)迫觀念與行為、陣發(fā)性恐慌、社交恐懼癥、進(jìn)食障礙和食欲缺乏、心血管和腦血管疾病、非胰島素依賴性糖尿病、高糖血癥、便秘、心律不齊、內(nèi)分泌系統(tǒng)失調(diào)、緊張和痙攣。
本發(fā)明提供包括其對(duì)映體的式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
其中A為亞烷基或-O-；B為亞烷基或-O-；g為0、1、2、3或4；R1代表含有1-3個(gè)碳原子并任選被一個(gè)或多個(gè)鹵代取代的烷基；含有1-3個(gè)碳原子并任選被一個(gè)或多個(gè)鹵代取代的烷氧基；鹵代；任選被一個(gè)或兩個(gè)含有1-3個(gè)碳原子的烷基取代的6，7-亞甲二氧基；或含有1-3個(gè)碳原子并任選被一個(gè)或多個(gè)鹵代取代的烷硫基；當(dāng)g為2、3或4時(shí)，這些由R1代表的取代基相同或不同；R2為氫、含有1-3個(gè)碳原子的烷基或含有1-3個(gè)碳原子的烷氧基；R3和R4可以相同或不同，為氫或含有1-3個(gè)碳原子的烷基；U為含有1-3個(gè)碳原子并任選被一個(gè)或多個(gè)烷基(每個(gè)含有1-3個(gè)碳原子)取代的亞烷基鏈；Q代表式IIa、IIb或IIc的二價(jià)基團(tuán)
其中V為任選被一個(gè)或多個(gè)烷基(每個(gè)含有1-3個(gè)碳原子)取代的基團(tuán)(CH2)n，其中n為0、1、2或3；V’為含有2-6個(gè)碳原子的亞烷基鏈，它任選被一個(gè)或多個(gè)烷基(每個(gè)含有1-3個(gè)碳原子)取代；E為含有0-2個(gè)碳原子的亞烷基鏈，E’為含有1-4個(gè)碳原子的亞烷基鏈，前提為E和E’中碳原子的總數(shù)為3或4；R5和R6可以相同或不同，為氫或含有1-4個(gè)碳原子的烷基；且T代表苯基；1-或2-萘基；5-萘并[2，1-d][1，2，3]二唑基；2-、3-或4-吡啶基；2-、4-或5-嘧啶基；2-或3-噻吩基；2-或3-呋喃基；2-、3-或7-苯并[b]呋喃基；2，3-二氫-7-苯并[b]呋喃基；2-、3-或7-苯并[b]噻吩基；3-、4-或5-吡唑基；1，2，3-三唑-4-基；1，2，3-三唑-5-基；1，2，4-三唑-2-基；5-四唑基；2-、3-或4-喹啉基；2-或4-喹唑啉基；3-、4-或5-異唑基；2-、4-或5-唑基；3-、4-或5-異噻唑基或2-、4-或5-噻唑基，其中每一個(gè)可任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代a)鹵代，b)任選被一個(gè)或多個(gè)鹵代取代的含有1-4個(gè)碳原子的烷基，c)任選被一個(gè)或多個(gè)鹵代取代的含有1-3個(gè)碳原子的烷氧基，d)任選被一個(gè)或多個(gè)鹵代取代的含有1-3個(gè)碳原子的烷硫基，e)羥基，f)含有1-3個(gè)碳原子的酰氧基，g)羥甲基，h)氰基，i)含有1-6個(gè)碳原子的鏈烷?；琷)含有2-6個(gè)碳原子的烷氧基羰基，k)氨基甲酰基或氨基甲?；谆?，每個(gè)任選被一個(gè)或兩個(gè)烷基(每個(gè)含有1-3個(gè)碳原子)N-取代，1)氨磺?；虬被酋；谆?，每個(gè)任選被一個(gè)或兩個(gè)烷基(每個(gè)含有1-3個(gè)碳原子)N-取代，m)任選由一個(gè)或兩個(gè)烷基(每個(gè)含有1-5個(gè)碳原子)取代的氨基，n)1-吡咯烷基或1-哌啶基，o)硝基或p)乙酰氨基。
在優(yōu)選的式I化合物中，A為-O-；在優(yōu)選的式I化合物中，B為-O-；在更優(yōu)選的式I化合物中，A和B都為-O-；在優(yōu)選的式I化合物中，g為0或1。當(dāng)g為1時(shí)，R1為優(yōu)選的鹵代或含有1-3個(gè)碳原子并任選被一個(gè)或多個(gè)鹵代如三氟甲基取代的烷基。在更優(yōu)選的式I化合物中，g為1，R1為鹵代。大多數(shù)優(yōu)選的g為1且R1為7-氯。
在優(yōu)選的式I化合物中，R2為氫。
在優(yōu)選的式I化合物中，R3和R4均為氫。
在優(yōu)選的式I化合物中，U為亞甲基。
在優(yōu)選的式I化合物中，Q為其中E和E’均為亞乙基的式IIc基團(tuán)，V為亞甲基，R6為氫。
在優(yōu)選的式I化合物中，T代表苯基；1-或2-萘基；5-萘并[2，1-d][1，2，3]二唑基；2-或3-吡啶基，其中每一個(gè)可任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，這些取代基可以是相同的或不同的，選自含有1-3個(gè)碳原子并任選被一個(gè)或多個(gè)鹵代取代的烷基，含有1-3個(gè)碳原子并任選被一個(gè)或多個(gè)鹵代，硝基，乙酰氨基取代的烷氧基，鹵代或任選被一個(gè)或兩個(gè)含有1-3個(gè)碳原子的烷基取代的氨基。
在更優(yōu)選的式I化合物中，T為苯基，1-或2-萘基、5-萘并[2，1-d][1，2，3]二唑基、2-或3-吡啶基，其中每一個(gè)可任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，這些取代基可以是相同的或不同的，選自甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，2，2，2-三氟乙氧基，硝基，乙酰氨基，鹵代或任選被一個(gè)或二個(gè)烷基(每個(gè)含有1-3個(gè)碳原子)取代的氨基。
在特別優(yōu)選的式I化合物中，T為1-萘基、2-萘基、5-萘并[2，1-d][1，2，3]二唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、苯基、4-甲基苯基，2，4，6-三甲基苯基、2，3，4，5，6-五甲基苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、2，6-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，3，4-三氟苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、2，5-二溴苯基、4-碘苯基、2，5-二溴-3，6-二氟苯基、4-甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯基、5-氯-2-甲氧基苯基、5-氟-2-甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2，5-雙(2，2，2-三氟乙氧基)苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-氯-4-三氟甲基苯基、4-乙酰氨基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2，4-二硝基苯基、4-甲基-3，5-二硝基苯基、5-(二乙氨基)-1-萘基、2，3-二氯苯基或3-氯-4-氟苯基。
在優(yōu)選的一組式I化合物中，A為-O-，B為-O-，g為1，R1最好為鹵代或含有1-3個(gè)碳原子并任選被一個(gè)或多個(gè)鹵代取代的烷基，R2為H，R3和R4均為H，U為亞甲基，Q為其中E和E’均為亞乙基的式IIc基團(tuán)，V為亞甲基，R6為H，T為1-萘基、2-萘基、5-萘并[2，1-d][1，2，3]二唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、苯基、4-甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基、2，3，4，5，6-五甲基苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、2，6-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，3，4-三氟苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、2，5-二溴苯基、4-碘苯基、2，5-二溴-3，6-二氟苯基、4-甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯基、5-氯-2-甲氧基苯基、5-氟-2-甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2，5-雙(2，2，2-三氟乙氧基)苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-氯-4-三氟甲基苯基、4-乙酰氨基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2，4-二硝基苯基、4-甲基-3，5-二硝基苯基、5-(二乙氨基)-1-萘基、2，3-二氯苯基或3-氯-4-氟苯基。
式I化合物可以以藥學(xué)上可接受的酸的鹽存在。此類鹽的實(shí)例包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽[如(+)-酒石酸鹽、(-)-酒石酸鹽或它們的混合物，包括外消旋混合物]、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽以及與氨基酸如谷氨酸的鹽。式I化合物和它們的鹽可以以溶劑化物(如水合物)的形式存在。
可以理解在此提及的含有三個(gè)或三個(gè)以上原子的鏈的基團(tuán)代表其中所述鏈為直鏈或支鏈的基團(tuán)。例如，烷基可以包括丙基(包括正丙基和異丙基)和丁基(包括仲丁基、仲丁基、異丁基和叔丁基)。在此所用術(shù)語“鹵代”代表氟、氯、溴和碘。
式I化合物及其制備中的中間體可以含有一個(gè)或多個(gè)手性中心，因此可以以不同的旋光活性形式存在。當(dāng)式I化合物及其制備中的中間體含有一個(gè)手性中心時(shí)，這些化合物可以以兩個(gè)對(duì)映體形式存在，因此本發(fā)明包括兩種對(duì)映體和對(duì)映體的混合物。通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法可以拆分對(duì)映體，如通過形成可以經(jīng)結(jié)晶分離的非對(duì)映體的鹽；通過可以經(jīng)如結(jié)晶、氣-液或液相層析分離的非對(duì)映體衍生物或配合物；使一種對(duì)映體與對(duì)映體特異性試劑進(jìn)行選擇性反應(yīng)如酶酯化；或在手性環(huán)境如手性載體像與手性配體結(jié)合的硅膠或在手性溶劑存在下進(jìn)行氣-液或液相層析。可以理解當(dāng)通過一種上述分離方法將所需的對(duì)映體轉(zhuǎn)化為另一種化學(xué)對(duì)映體時(shí)，需要用另外的步驟使所需對(duì)映體形式游離出來?；蛘?，用旋光活性的試劑、作用物、催化劑或溶劑經(jīng)不對(duì)稱合成而合成特定的對(duì)映體，或者通過不對(duì)稱轉(zhuǎn)化將一種對(duì)映體轉(zhuǎn)化為另一種對(duì)映體。
當(dāng)式I化合物含有一個(gè)以上的手性中心時(shí)，它可以以非對(duì)映異構(gòu)體形式存在。通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法如層析或結(jié)晶可以分離非對(duì)映異構(gòu)的配對(duì)物，根據(jù)上述方法可以分離每對(duì)配對(duì)物中的單獨(dú)的對(duì)映體。本發(fā)明包括式I化合物的每個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體和它們的混合物。
某些式I化合物和它們的鹽可以以一種以上的結(jié)晶形式存在，本發(fā)明包括每種結(jié)晶形式和它們的混合物。某些式I化合物和它們的鹽也可以以溶劑化物如水合物形式存在，本發(fā)明包括每種溶劑化物和它們的混合物。
特殊的式I化合物為單獨(dú)對(duì)映體、外消旋物或?qū)τ丑w的混合物形式的下列化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-2-磺酰胺；4-[N-7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)氨基甲基]-1-(2-吡啶磺?；?哌啶；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-硝基苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-氟苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，4-二氟苯磺酰胺；4-乙酰氨基-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-甲氧基苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，6-二氟苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-氯苯磺酰胺N-{[1-(7-三氟甲基-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-2-磺酰胺N-{[1-(7-溴-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，3-二氯苯磺酰胺2，3-二氯-N-{[1-(7-三氟甲基-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}苯磺酰胺N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，4-二硝基苯磺酰胺N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，5-雙(2，2，2-三氟乙氧基)苯磺酰胺2-氯-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-三氟甲基苯磺酰胺N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，4-二硝基苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，5-雙(2，2，2-三氟乙氧基)苯磺酰胺；2-氯-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-三氟甲基苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-碘苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}萘并[2，1-d][1，2，3]二唑-5-磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，3，4，5，6-五甲基苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-5-(二乙氨基)-萘-1-磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-三氟甲基苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-3-硝基苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-甲基-3，5-二硝基苯磺酰胺；5-氯-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-甲氧基-苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-3-三氟甲基-苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-萘-磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-1-萘-磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，5-二甲氧基-苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-甲基苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-5-氟-2-甲基苯磺酰胺；2，5-二溴-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-硝基苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，3，4-三氟-苯磺酰胺；2，5-二溴-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-3，6-二氟苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-氟苯磺酰胺；2-氯-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-苯磺酰胺；3-氯-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-氟-苯磺酰胺；2，5-二氯-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}苯磺酰胺；4-乙酰氨基-N-{[1-(7-溴-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}苯磺酰胺；N-{[1-(7-溴-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-氟苯磺酰胺；N-{[1-(7-溴-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-氯苯磺酰胺；N-{[1-(7-溴-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，4-二氟苯磺酰胺；3-氯-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-氟苯磺酰胺；2，3-二氯-N-{[1-(6，7-亞甲二氧基-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}苯磺酰胺。
式I化合物的特殊的對(duì)映體為下列化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-2-磺酰胺；(S)-4-[N-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)氨基甲基]-1-(2-吡啶磺?；?哌啶；(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-磺酰胺；(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-硝基苯磺酰胺；(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-氟苯磺酰胺；(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺；(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，4-二氟苯磺酰胺；(S)-4-乙酰氨基-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-苯磺酰胺；(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-甲氧基苯磺酰胺；(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，6-二氟苯磺酰胺；(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-氯苯磺酰胺(S)-N-{[1-(7-三氟甲基-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-2-磺酰胺(S)-N-{[1-(7-溴-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，3-二氯苯磺酰胺(S)-2，3-二氯-N-{[1-7-(三氟甲基-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}苯磺酰胺(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，4-二硝基苯磺酰胺(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，5-雙(2，2，2-三氟乙氧基)苯磺酰胺(S)-2-氯-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-三氟甲基苯磺酰胺(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-碘苯磺酰胺；(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰胺；(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}萘并[2，1-d][1，2，3]二唑-5-磺酰胺；(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，3，4，5，6-五甲基苯磺酰胺；(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-5-(二乙氨基)-萘-1-磺酰胺；(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-三氟甲基苯磺酰胺；(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-3-硝基苯磺酰胺；(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-甲基-3，5-二硝基苯磺酰胺；(S)-5-氯-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-甲氧基-苯磺酰胺；(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-3-三氟甲基-苯磺酰胺；(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-三氟甲氧基苯磺酰胺；(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-萘-磺酰胺；(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-1-萘-磺酰胺；(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，5-二甲氧基-苯磺酰胺；(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-甲基苯磺酰胺；(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}苯磺酰胺；(S)-N-{[1-(7-氟-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-5-氟-2-甲基苯磺酰胺；(S)-2，5-二溴-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-苯磺酰胺；(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-硝基苯磺酰胺；(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，3，4-三氟-苯磺酰胺；(S)-2，5-二溴-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-3，6-二氟苯磺酰胺；(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-氟-苯磺酰胺；(S)-2-氯-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-苯磺酰胺；(S)-3-氯-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-氟-苯磺酰胺；(S)-2，3-二氯-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}苯磺酰胺；(S)-4-乙酰氨基-N-{[1-(7-溴-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}苯磺酰胺；(S)-N-{[1-(7-溴-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-氟苯磺酰胺；(S)-N-{[1-(7-溴-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-氯苯磺酰胺；(S)-N-{[1-(7-溴-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，4-二氟苯磺酰胺；(S)-3-氯-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-氟苯磺酰胺；(S)-2，3-二氯-N-{[1-(6，7-亞甲基二氧基-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}苯磺酰胺。
特別優(yōu)選的化合物為N-{[1-(7-溴-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，3-二氯苯磺酰胺，包括其對(duì)映體和藥學(xué)上可接受的鹽。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解在上述表和整個(gè)說明書中所用術(shù)語“1，4-苯并二氧六環(huán)”與術(shù)語“2，3-二氫-1，4-苯并二氧六環(huán)”意義相同。
本發(fā)明也包括含有治療有效量的式I化合物或其鹽以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體混合的藥用組合物。
如此后所用，術(shù)語“活性化合物”指式I化合物或其鹽。用于治療時(shí)，可以經(jīng)口、直腸、胃腸外或局部給予活性化合物，優(yōu)選經(jīng)口給予。因此本發(fā)明的治療組合物可以為任何已知的經(jīng)口、直腸、胃腸外或局部給藥的藥用組合物形式。適合此類組合物中使用的藥學(xué)上可接受的載體是制藥領(lǐng)域熟知的。本發(fā)明的組合物可含有0.1-99％(重量)的活性化合物。通常以單位劑型制備本發(fā)明的組合物。優(yōu)選活性組分的單位劑量為1-500mg。用于制備這些組合物中的賦形劑為制藥領(lǐng)域已知的賦形劑。
經(jīng)口給藥的組合物是本發(fā)明優(yōu)選的組合物，這些組合物是如此給藥的已知的藥用形式，如片劑、膠囊劑、糖漿劑及水或油懸浮劑。制備這些組合物中使用的賦形劑為制藥領(lǐng)域已知的賦形劑。通過將活性化合物與惰性稀釋劑如磷酸鈣在崩解劑如玉米淀粉和潤滑劑如硬脂酸鎂存在下混合、并通過已知的方法將該混合物壓片可以制備片劑。以本發(fā)明技術(shù)人員已知的方法可以配制片劑，以得到本發(fā)明的化合物的緩慢釋放。如果需要，可以通過已知的方法如通過使用乙酸鄰苯二甲酸纖維素，用腸包衣物可以得到此類片劑。同樣，通過常規(guī)的方法可以制備含有活性化合物(含有或不含有賦形劑)的膠囊劑如硬或軟明膠膠囊劑，并且如果需要可以以已知的方法提供具有腸包衣的膠囊劑。每個(gè)片劑和膠囊劑可以含有1-500mg活性化合物。經(jīng)口給藥的其它組合物包括如含有在水溶性介質(zhì)中的活性化合物的含水懸浮劑(在非毒性懸浮劑如羧甲基纖維素鈉存在下)和含有在適當(dāng)?shù)闹参镉腿缁ㄉ椭械谋景l(fā)明化合物的油性懸浮劑。
可以將活性化合物配制成含有或不含有另外的賦形劑的顆粒劑?；颊呖梢灾苯油谭@些顆粒劑，或者在吞服前將這些顆粒劑加至適當(dāng)?shù)囊后w載體(如水)中。這些顆粒劑可以含有崩解劑(如由酸和碳酸鹽或碳酸氫鹽偶合形成的藥學(xué)上可接受的泡騰劑)以有利于在液體介質(zhì)中的分散。
適合直腸給藥的本發(fā)明的組合物是已知的如此給藥的藥用形式，如含有可可油或聚乙二醇基質(zhì)的栓劑。
也可以以已知的胃腸外給藥的藥用劑型(如在水溶性和/或油性介質(zhì)中的無菌懸浮液和/或在適當(dāng)?shù)娜軇┲械臒o菌溶液，優(yōu)選與患者的血液等滲)經(jīng)胃腸外(如皮下、肌內(nèi)、透皮和/或靜脈[像注射和/或輸注])給予藥用組合物。可以對(duì)胃腸外劑型進(jìn)行除菌(如通過微孔過濾和/或用適當(dāng)?shù)臏缇鷦像環(huán)氧乙烷])?？扇芜x向胃腸外劑型中加入一種或多種下列適合胃腸外給藥的藥學(xué)上可接受的輔助劑局部麻醉劑、防腐劑、緩沖劑和/或它們的混合物?？梢詫⑽改c外劑型儲(chǔ)存于適當(dāng)滅菌密封的容器(如安瓿和/或管制瓶)中待用。為增加儲(chǔ)存穩(wěn)定性，可以在灌裝于容器內(nèi)后將胃腸外劑型冷凍，并減壓去除液體(如水)。
可以以經(jīng)鼻給藥的已知藥用形式(如噴霧劑、氣溶膠、吸入溶液和/或粉劑)經(jīng)鼻給予藥用組合物。可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的計(jì)量劑量系統(tǒng)(如氣溶膠和/或吸入劑)。
可以以口腔給藥的已知藥用形式(如緩溶片、咀嚼膠、糖錠、錠劑、軟錠劑、凝膠劑、糊劑、漱口液、洗劑和/或粉劑)經(jīng)口(如舌下)給予藥用組合物。
局部給藥的組合物可以包括一種基質(zhì)，使本發(fā)明的藥理活性化合物分散于其中以與皮膚接觸，從而透皮給予所述化合物。通過將藥用活性化合物與局部用溶媒如礦物油、凡士林和/或蠟(像石蠟或蜂蠟)以及有效的透皮加速劑(如二甲基亞砜或丙二醇)混合，可以制備適當(dāng)?shù)耐钙そM合物。或者可以將所述活性化合物分散于藥學(xué)上可接受的霜?jiǎng)┗蚋嘬泟┗|(zhì)中。局部制劑中含有的活性化合物的量應(yīng)該為將局部制劑用于皮膚時(shí)可以釋放治療有效量的所述化合物的量。
也可以從外源如靜脈輸注或從置于體內(nèi)的化合物藥源連續(xù)注入給予本發(fā)明的化合物。內(nèi)源包括含有待注入的化合物的植入藥庫，通過如滲透和植入物可以連續(xù)釋放該化合物，它可以為(a)液體如待注入的化合物的藥學(xué)上可接受的油懸浮液或溶液，如為水難溶的衍生物形式像十二烷酸鹽或酯；或(b)植入載體形式的固體，如待植入化合物的合成樹脂或蠟狀物質(zhì)形式。該載體可以為含有全部化合物的單體，或者為一系列每個(gè)含有一部分待釋放的化合物的多體。內(nèi)源中存在的活性化合物的量應(yīng)該為在較長時(shí)間內(nèi)釋放治療有效量的化合物的量。
在部分制劑中，最好使用非常小的顆粒(如通過流能磨獲得)形式的本發(fā)明的化合物。
在本發(fā)明的組合物中，如果需要可以將所述活性化合物與其它可配伍的藥理活性組分結(jié)合。
本發(fā)明也包括作為藥物的式I化合物的用途。
式I化合物或其鹽或含有治療有效量的式I化合物或其鹽的藥用組合物可以用于治療人類的抑郁、焦慮、精神病(如精神分裂癥)、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、帕金森氏病、肥胖癥、高血壓、圖雷特氏綜合征、性功能障礙、藥物成癮、藥物濫用、認(rèn)知障礙、阿爾茨海默氏病、早老性癡呆、強(qiáng)迫觀念與行為、陣發(fā)性恐慌、社交恐懼癥、進(jìn)食障礙和食欲缺乏、心血管和腦血管疾病、非胰島素依賴性糖尿病、高糖血癥、便秘、心律不齊、內(nèi)分泌系統(tǒng)失調(diào)、緊張和痙攣。盡管在此類治療中給予的活性化合物的精確量取決于多種因素如患者的年齡、疾病的嚴(yán)重程度和病史以及通常也取決于主治醫(yī)師的準(zhǔn)確判斷，但是每天給予的活性化合物的量通常在1-1000mg、優(yōu)選5-500mg，在全天中以單劑量或分劑量一次或多次給予。
本發(fā)明的另外方面提供式I化合物在治療下列人類疾病的藥物生產(chǎn)中的用途抑郁、焦慮、精神病(如精神分裂癥)、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、帕金森氏病、肥胖癥、高血壓、圖雷特氏綜合征、性功能障礙、藥物成癮、藥物濫用、認(rèn)知障礙、阿爾茨海默氏病、早老性癡呆、強(qiáng)迫觀念與行為、陣發(fā)性恐慌、社交恐懼癥、進(jìn)食障礙和食欲缺乏、心血管和腦血管疾病、非胰島素依賴性糖尿病、高糖血癥、便秘、心律不齊、內(nèi)分泌系統(tǒng)失調(diào)、緊張或痙攣。
本發(fā)明也提供治療人類下列疾病的方法抑郁、焦慮、精神病(如精神分裂癥)、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、帕金森氏病、肥胖癥、高血壓、圖雷特氏綜合征、性功能障礙、藥物成癮、藥物濫用、認(rèn)知障礙、阿爾茨海默氏病、早老性癡呆、強(qiáng)迫觀念與行為、陣發(fā)性恐慌、社交恐懼癥、進(jìn)食障礙和食欲缺乏、心血管和腦血管疾病、非胰島素依賴性糖尿病、高糖血癥、便秘、心律不齊、內(nèi)分泌系統(tǒng)失調(diào)、緊張和痙攣，該方法包括給予需要此治療的患者治療有效量的式I化合物。
現(xiàn)將討論制備式I化合物的方法。這些方法形成本發(fā)明的另一個(gè)方面。優(yōu)選在常壓、0-200℃(優(yōu)選20-150℃)溫度實(shí)施這些方法。除特別指明外，所述取代基與以上式I定義相同。
通過任選在適當(dāng)?shù)娜軇┤缫译娲嬖谙?、任選在堿如碳酸鉀存在下并任選在催化劑如碘化鉀存在下，使式III化合物
其中m為0、1或2，與式IV化合物反應(yīng)
其中Z為離去基團(tuán)如甲苯-4-磺酰氧基，可以制備式I化合物，其中Q為式IIa基團(tuán)，在式IIa中，R5為H，V為(CH2)n，在此n為1、2或3。
通過在堿如三乙胺存在下、在適當(dāng)?shù)娜軇┤缍燃淄橹?，使式V化合物
其中D為保護(hù)基團(tuán)如亞芐基與式X-SO2-(其中X為離去基團(tuán)如鹵代或羥基)磺?；瘎┓磻?yīng)，接著通過如酸催化水解去除保護(hù)基團(tuán)，可以制備式III化合物。
任選在堿如吡啶存在下，通過使式VI化合物
與甲苯-4-磺酰氯反應(yīng)，可以制備其中Z為甲苯-4-磺酰氧基的式IV化合物。
通過用堿如碳酸鉀使式VII化合物環(huán)化(其中R為H或含有1-4個(gè)碳原子的烷基)
，可以制備式VI化合物，其中A和B均為-O-，U為亞甲基，R2、R3和R4均為H。
通過用過酸如3-氯過苯甲酸氧化式VIII化合物
其中R為H或含有1-4個(gè)碳原子的烷基，可以制備式VII化合物。
通過在堿如碳酸鉀存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇┤缍谆柞０分?，用式X化合物
其中Z為離去基團(tuán)如氯或甲苯-4-磺酰氧基，使式IX化合物烷基化
其中R為H或含有1-4個(gè)碳原子的烷基，可以制備式VIII化合物。當(dāng)用適當(dāng)?shù)膶?duì)映體純形式的式X化合物如(R)-甘氨酰基4-甲苯磺酸酯時(shí)，可以制備式VI化合物的單一(S)-對(duì)映體。
通過使式XI化合物
與式III化合物反應(yīng)，接著用適當(dāng)?shù)倪€原劑如硼氫化鈉還原中間體亞胺，可以制備式I化合物，其中U為亞甲基，Q為式IIa的基團(tuán)，在式IIa中R5為H，V為(CH2)n，在此n為1、2或3。
通過用適當(dāng)?shù)难趸瘎┤缏却t酸吡啶氧化其中U為亞甲基的式VI化合物，可以制備式XI化合物。
通過任選在堿如碳酸鉀存在下、任選在適當(dāng)?shù)娜軇┤缫译嬷胁⑷芜x在催化劑如碘化鉀存在下，使式XII化合物
其中D’為H，與式IV化合物(其中Z為離去基團(tuán)，如甲苯-4-磺酰氧基)反應(yīng)，可以制備其中Q為式IIb基團(tuán)的式I化合物。
通過在酸如三氟乙酸存在下水解，使式XII化合物(其中D’為保護(hù)基團(tuán)如叔丁氧基羰基)去保護(hù)，可以制備其中D’為H的式XII化合物。
通過在堿如三乙胺存在下、在適當(dāng)?shù)娜軇┤缍燃淄橹?，使式XIII化合物
其中D’為保護(hù)基團(tuán)如叔丁氧基羰基，與式X-SO2-T(其中X為離去基團(tuán)，如鹵代或羥基)化合物反應(yīng)，可以制備其中D’為保護(hù)基團(tuán)的式XII化合物。
通過任選在堿如碳酸鉀存在下、任選在適當(dāng)?shù)娜軇┤缫译嬷胁⑷芜x在催化劑如碘化鉀存在下，使式XIV化合物
其中D’為H，m為0、1或2與式IV化合物(其中Z為離去基團(tuán)，如甲苯-4-磺酰氧基)反應(yīng)，可以制備其中Q為式IIc(其中V為(CH2)n，在此n為1、2或3)基團(tuán)的式I化合物。
通過在酸如三氟乙酸存在下水解，使其中D’為保護(hù)基團(tuán)如叔丁氧基羰基的式XIV化合物去保護(hù)，可以制備其中D’為H的式XIV化合物。
通過在堿如三乙胺存在下、在適當(dāng)?shù)娜軇┤缍燃淄橹?，使式XV化合物
其中D’為保護(hù)基團(tuán)如叔丁氧基羰基，m為0、1或2，與式X-SO2-T(其中X為離去基團(tuán)，如鹵代或羥基)化合物反應(yīng)，可以制備其中D’為保護(hù)基團(tuán)的式XIV化合物。
在堿如三乙胺存在下、在適當(dāng)?shù)娜軇┤缍燃淄橹?，使式XVI化合物
與式X-SO2-T(其中X為離去基團(tuán)，如鹵代或羥基)的磺?；瘎┓磻?yīng)，可以制備其中Q為式IIc基團(tuán)的式I化合物。
通過酸或堿催化的水解，由式XVII化合物
其中D為保護(hù)基團(tuán)如5-溴-2-羥基亞芐基，可以制備其中R6為H的式XVI化合物。
通過任選在堿如三乙胺的存在下，使式XVIII化合物
其中D為保護(hù)基團(tuán)如5-溴-2-羥基亞芐基，與式IV化合物反應(yīng)可以制備式XVII化合物。
通過使式XIX化合物
與保護(hù)劑如5-溴-2-羥基苯甲醛反應(yīng)，可以制備式XVIII化合物。
通過用如甲醛和甲酸或醛和還原劑如氰基硼氫化鈉使其中R5為H的式I化合物烷基化，也可以制備其中R5為烷基的式I化合物。
根據(jù)下列測(cè)定證明式I化合物與5-羥色胺(5-HT)受體反應(yīng)的能力，這些測(cè)定可以測(cè)定所述化合物抑制氚標(biāo)記配體與5-HT受體的體外結(jié)合的能力，特別是與5-HT1A受體的結(jié)合的能力。
將得自體重150-250g雄性Charles River CD大鼠腦海馬組織在冰冷的50mM Tris-HCl緩沖液(于25℃測(cè)定pH7.7，1∶40 w/v)中勻漿，并于4℃、30,000g離心10分鐘。將沉淀在相同的緩沖液中再勻漿，于37℃孵育10分鐘，并于4℃、30,000g離心10分鐘。將終沉淀再懸浮于含有4mM氯化鈣、0.1％L-抗壞血酸和10μM鹽酸優(yōu)降寧的50mM Tris-HCl緩沖液(pH7.7)中(相當(dāng)于每毫升6.25mg濕重組織)，并立即用于結(jié)合測(cè)定。將等分(400μl，相當(dāng)于每試管2.5mg濕重組織)該懸浮液加至盛有配體(50μl，2nM)和蒸餾水(50μl，總結(jié)合)或5-HT(50μl，10μm，非特異性結(jié)合)或受試化合物(50μl，一個(gè)10-6M濃度或者10份10-11-10-3M范圍的濃度)的試管中。配體為[3H]8-羥基-2-(二丙氨基)四氫化萘([3H]8-OH-DPAT)，并將該混合物于25℃孵育30分鐘，然后快速過濾終止孵育。
用冰冷的Tris-HCl緩沖液洗滌濾膜并干燥。將濾膜取出至管制瓶中，加入閃爍液，經(jīng)液閃計(jì)數(shù)儀測(cè)定放射活性。計(jì)算單濃度的受試化合物(10-6M)氚標(biāo)配體的特異性結(jié)合的置換百分比。然后用各種濃度的化合物得出在10-6M氚標(biāo)配體特異性結(jié)合置換≥50％的化合物的置換曲線。由該曲線獲得特異結(jié)合抑制50％的濃度(IC50)。然后用下式計(jì)算抑制系數(shù)Ki
其中[配體]為使用的氚標(biāo)配體的濃度，KD為配體的平衡解離常數(shù)。
用下列測(cè)定證明式I化合物與多巴胺受體相互作用的能力，這些測(cè)定可以測(cè)定所述化合物抑制氚標(biāo)記配體與多巴胺受體的體外結(jié)合的能力，特別是與D2-樣多巴胺受體的結(jié)合的能力。
將得自體重140-250g雄性Charles River CD大鼠腦紋狀體組織在冰冷的50mM Tris-HCl緩沖液(于25℃測(cè)定pH為7.7)中勻漿，并從40,000g離心10分鐘。將沉淀懸浮于Tris鹽緩沖液(50mM Tris-HCl緩沖液，含有120mM氯化鈉、5mM氯化鉀、2mM氯化鈣和1mM氯化鎂，加入6mM抗壞血酸；于25℃測(cè)定pH為7.7)，并從40,000g再離心10分鐘。將終沉淀于-80℃儲(chǔ)存。每次測(cè)試前，將沉淀再懸浮于Tris鹽緩沖液(相當(dāng)于每毫升2mg濕重組織)。將等份(720μl，相當(dāng)于每試管1.44mg濕重組織)該懸浮液加至盛有配體(40μl，1nM)和Tris鹽緩沖液(40μl，總結(jié)合)或螺哌啶醇(spiroperidol)(40μl，10μm，非特異性結(jié)合)或受試化合物(40μl，一份10-6M濃度或者6份10-11-10-4M范圍的濃度)試管中。配體為氚標(biāo)記的[S]-舒必利，并將該混合物于4℃孵育40分鐘，然后快速過濾終止孵育。
用冰冷的Tris-HCl緩沖液洗滌濾膜并干燥。將濾膜取出至管制瓶中，加入閃爍液，放置約20小時(shí)，經(jīng)液閃光譜儀計(jì)數(shù)。計(jì)算單濃度的受試化合物(10-6M)氚標(biāo)配體的特異性結(jié)合的置換百分比。然后用各種濃度的化合物得出在10-6M氚標(biāo)配體特異性結(jié)合置換≥50％的化合物的置換曲線。由該曲線獲得特異結(jié)合抑制50％的濃度(IC50)。然后用下式計(jì)算抑制系數(shù)Ki
其中[配體]為使用的氚標(biāo)配體的濃度，KD為配體的平衡解離常數(shù)。
下表I給出在上述5-HT1A和D2-樣結(jié)合測(cè)定中獲得的各種實(shí)施例最終產(chǎn)物的Ki值。
表I
<
表1中％數(shù)為在10-6M時(shí)置換％。
本發(fā)明的化合物最好在10-6M時(shí)，5-HT1A的Ki小于100nM，或者對(duì)5-HT1A的接合親和力大于90％，及在10-6M時(shí)，D2-樣受體的Ki小于100nM，或者對(duì)D2-樣受體的接合親和力大于90％。
通過下列僅作為實(shí)例的實(shí)施例說明本發(fā)明。用一種或多種下列方法鑒定實(shí)施例的最終產(chǎn)物氣-液層析、高壓液相層析、元素分析、核磁共振光譜和紅外光譜。
實(shí)施例1于-10℃、氮?dú)猸h(huán)境下，將吡啶(1.85ml)加至攪拌的4-(氨基甲基)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶(4.46g)和吡啶-2-磺酰氯(3.7g)的二氯甲烷(110ml)溶液中。用16小時(shí)將該反應(yīng)物加熱至室溫，然后傾至水(300ml)中。分離有機(jī)層，再用鹽酸(1M，2×200ml)、飽和的碳酸氫鈉水溶液(200ml)和鹽水(200ml)洗滌。經(jīng)無水硫酸鎂干燥后，將溶液蒸發(fā)至干，得到為油狀物的N-{[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-2-磺酰胺(3.5g)。
將三氟乙酸(12.5ml)加至得自前述反應(yīng)的產(chǎn)物(2.0g)的二氯甲烷(12.5ml)溶液中，于室溫下將該混合物攪拌4小時(shí)。減壓去除溶劑，得到粗品N-(4-哌啶基甲基)吡啶-2-磺酰胺三氟乙酸鹽。
于回流、氮?dú)庀?，將該物質(zhì)、(R)-7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基4-甲苯磺酸酯(1.77g，根據(jù)WO 97/03071所述制備)、碳酸鉀(7.6g)和碘化鉀(10mg)的乙腈(150ml)攪拌的混合液加熱60小時(shí)。冷卻該反應(yīng)物，過濾并減壓濃縮得到棕色粘稠的油狀物(5.8g)，將其經(jīng)硅膠快速層析純化，用無水乙酸乙酯洗脫。合并適當(dāng)?shù)慕M分，減壓去除溶劑，得到無色油狀物(0.6g)。向該油狀物的二氯甲烷(10ml)和乙醚(20ml)的混合液中通入氯化氫氣體至pH為1。減壓去除溶劑，于80℃立即減壓干燥產(chǎn)生的吸濕性黃色膠狀物，得到(S)-(-)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-2-磺酰胺一鹽酸鹽0.6水合物(0.5g)，為奶白色泡沫物；m.p.143℃(分解)，[α]D23-51.6°(c＝1.03，MeOH)。
實(shí)施例2將三乙胺(6.3ml)加至渾濁的N-亞芐基-4-吡啶基甲胺(4.05g)和吡啶-2-磺酰氯(4.0g)的二氯甲烷(100ml)溶液中，將產(chǎn)生的黃色澄清溶液攪拌14小時(shí)。減壓去除溶劑得到黃色固體，再加入乙醚(100ml)部分溶解。過濾去除不溶性白色固體(三乙胺鹽酸鹽)。蒸發(fā)濾液得到絮狀黃色固體，從乙醇中重結(jié)晶后得到為白色結(jié)晶固體的4-[N亞芐基氨基甲基]-1-(2-吡啶磺酰基)哌啶(4.7g)。
將得自前述反應(yīng)的產(chǎn)物(4.5g)和磺酸氫鉀(8.76g)的水(110ml)溶液攪拌20小時(shí)。用乙醚(3×100ml)洗滌該反應(yīng)物，用氫氧化鈉水溶液(5M)堿化至pH為14，用乙醚(4×100ml)萃取。合并這些醚層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)至干，得到為黃色油狀物的粗品4-(氨基甲基)-1-(吡啶磺酰基)哌啶(2.7g)。
于回流、氮?dú)庀?，將該物質(zhì)、(R)-7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基4-甲苯磺酸酯、碳酸鉀(2.73g)和碘化鉀(10mg)的乙腈(125ml)攪拌的混合液加熱20小時(shí)。冷卻該反應(yīng)物，并于室溫再攪拌24小時(shí)。過濾去除過量的碳酸鉀，減壓濃縮濾液。經(jīng)硅膠快速層析純化，用19∶1的乙酸乙酯和甲醇的混合液洗脫，得到黃色油狀物(2.1g)。用乙醚(50ml)研磨，得到(S)-(-)-4-N-[7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)氨基甲基]-1-(2-吡啶磺?；?哌啶0.8水合物(1.68g)，為灰白色固體；m.p.71-74℃，[α]D22-40.9°(c＝0.33，MeOH)。
實(shí)施例3于氮?dú)庀?，將三乙?2.4ml)加至(S)-4-(氨基甲基)-1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)哌啶(1.67g，根據(jù)WO 97/03071所述制備)和吡啶-3-磺酰氯(2.0g)的二氯甲烷(60ml)橙色的溶液中，將該溶液攪拌3小時(shí)。減壓濃縮該反應(yīng)物，然后經(jīng)硅膠快速層析純化，用9∶1的二氯甲烷和甲醇混合液洗脫得到橙色油狀物(2.0g)。用熱乙醚研磨得到(S)-(-)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-磺酰胺0.8水合物(1.2g)，為淡粉紅色固體；m.p.127-128℃，[α]D22-38.5°(c＝1.02，MeOH)。
實(shí)施例4于氮?dú)庀?，將三乙?0.62ml)加至渾濁的(S)-4-(氨基甲基)-1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)哌啶(0.44g)和4-硝基苯磺酰氯(0.65g)的二氯甲烷(22ml)溶液中。將產(chǎn)生的溶液攪拌3小時(shí)，然后靜置14小時(shí)。用二氯甲烷(100ml)稀釋該反應(yīng)物，用水(100ml)和鹽水(100ml)洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮得到橙色油狀物(0.95g)。經(jīng)硅膠快速層析純化，用19∶1二氯甲烷和甲醇混合液洗脫，得到(S)-(-)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-硝基苯磺酰胺(0.5g)，為淡棕色固體；m.p.147-148℃，[α]D22.5-23.5°(c＝1.01，二氯甲烷)。
實(shí)施例5于氮?dú)庀?，將三乙?0.62ml)加至(S)-4-(氨基甲基)-1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)哌啶(0.44g)和4-氟苯磺酰氯(0.65g)的二氯甲烷(22ml)溶液中并攪拌3小時(shí)。將該反應(yīng)物靜置14小時(shí)。用二氯甲烷(100ml)稀釋該反應(yīng)物，用水(100ml)和鹽水(100ml)洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。經(jīng)硅膠快速層析純化，用19∶1二氯甲烷和甲醇混合液洗脫，得到(S)-(-)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-氟苯磺酰胺(0.4g)，為黃色固體；m.p.127-129℃，[α]D22-41.3°(c＝0.72，甲醇)。
實(shí)施例6于氮?dú)庀?，將三乙?0.62ml)加至(S)-4-(氨基甲基)-1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)哌啶(0.44g)和3，4-二甲氧基苯磺酰氯(0.65g)的二氯甲烷(22ml)溶液中。將產(chǎn)生的溶液攪拌3小時(shí)，然后靜置14小時(shí)，加入二氯甲烷(100ml)。然后用水(2×30ml)和鹽水(2×50ml)洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮得到棕色油狀物。經(jīng)硅膠快速層析純化，用40∶1二氯甲烷和甲醇混合液洗脫，得到無色油狀物(0.48g)，放置后結(jié)晶。用乙醚研磨得到(S)-(-)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺(0.3g)，為白色固體；m.p.99-101℃，[α]D23-41.0°(c＝0.52，甲醇)。
實(shí)施例7于氮?dú)庀?，將三乙?0.62ml)加至(S)-4-(氨基甲基)-1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)哌啶(0.44g)和2，4-二氟苯磺酰氯(0.62g)的二氯甲烷(22ml)溶液中。將產(chǎn)生的溶液攪拌3小時(shí)，然后靜置14小時(shí)。加入二氯甲烷(100ml)，用水(2×30ml)和鹽水(2×50ml)洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥該混合物，減壓濃縮得到棕色油狀物。經(jīng)硅膠快速層析純化，用40∶1二氯甲烷和甲醇混合液洗脫，得到黃色油狀物(0.30g)，用乙醚研磨得到(S)-(-)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，4-二氟苯磺酰胺(0.14g)，為米色固體；m.p.119-121℃，[α]D23-41.4°(c＝0.16，甲醇)。
實(shí)施例8于氮?dú)庀?，將三乙?0.62ml)加至渾濁的(S)-4-(氨基甲基)-1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)哌啶(0.44g)和4-乙酰氨基苯磺酰氯(0.65g)的二氯甲烷(22ml)溶液中。將產(chǎn)生的溶液攪拌20小時(shí)，用二氯甲烷(100ml)稀釋，用水(100ml)和鹽水(100ml)洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮該混合物得到橙色油狀物。經(jīng)硅膠快速層析純化，用15∶1二氯甲烷和甲醇混合液洗脫，得到橙色膠狀物。用乙醚(20ml)研磨得到(S)-(-)-4-乙酰氨基-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-苯磺酰胺(0.34g)，為淡橙色固體；m.p.173-176℃，[α]D22-39.3°(c＝0.37，甲醇)。
實(shí)施例9于氮?dú)庀?，將三乙?0.62ml)加至(S)-4-(氨基甲基)-1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)哌啶(0.44g)和4-甲氧基苯磺酰氯(0.61g)的二氯甲烷(22ml)溶液中。將產(chǎn)生的溶液攪拌20小時(shí)，用二氯甲烷(100ml)稀釋，用水(100ml)和鹽水(100ml)洗滌。經(jīng)無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮該混合物得到橙色油狀物。經(jīng)硅膠快速層析純化，用20∶1二氯甲烷和甲醇混合液洗脫，得到無色膠狀物。用乙醚(20ml)研磨得到(S)-(-)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-甲氧基苯磺酰胺(0.20g)，為白色固體；m.p.130-131℃，[α]D22.5-28.9°(c＝0.51，二氯甲烷)。
實(shí)施例10于氮?dú)庀拢瑢⑷野?0.62ml)加至(S)-4-(氨基甲基)-1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)哌啶(0.44g)和2，6-二氟苯磺酰氯(0.62g)的二氯甲烷(22ml)溶液中并攪拌20小時(shí)。用二氯甲烷(100ml)稀釋該反應(yīng)物，用水(100ml)和鹽水(100ml)洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮該混合物得到橙色油狀物。經(jīng)硅膠快速層析純化，用20∶1二氯甲烷和甲醇混合液洗脫，得到橙色膠狀物。用石油醚(b.p.40-60℃)研磨得到(S)-(-)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，6-二氟苯磺酰胺(0.29g)，為灰白色固體；m.p.1 22-124℃，[α]D22.5-22.1°(c＝0.97，二氯甲烷)。
實(shí)施例11于氮?dú)庀?，將三乙?0.62ml)加至(S)-4-(氨基甲基)-1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)哌啶(0.44g)和4-氯苯磺酰氯(0.62g)的二氯甲烷(22ml)溶液中，并攪拌20小時(shí)。用二氯甲烷(100ml)稀釋該反應(yīng)物，用水(100ml)和鹽水(100ml)洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。經(jīng)硅膠快速層析純化，用20∶1二氯甲烷和甲醇混合液洗脫，得到(S)-(-)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-氯苯磺酰胺(0.30g)，為白色固體；m.p.152-154℃，[α]D22.5-23.8°(c＝0.97，二氯甲烷)。
實(shí)施例12將三氟乙酸(10ml)加至N-{[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基}甲基}吡啶-2-磺酰胺(1.45g)的二氟甲烷(10ml)溶液中，于室溫下將該混合物攪拌1.5小時(shí)。減壓去除溶劑，得到粗品N-(4-哌啶基甲基)吡啶-2-磺酰胺三氟乙酸鹽。
于氮?dú)?、回流、攪拌下，將該物質(zhì)、(R)-7-三氟甲基-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基4-甲苯磺酸酯(1.0g)、碳酸鉀(3.66g)和碘化鉀(10mg)的乙腈(130ml)混合液加熱24小時(shí)。冷卻該反應(yīng)物，過濾并減壓濃縮得到棕色粘稠的油狀物。將其經(jīng)硅膠快速層析純化，用95∶5的二氯甲烷和甲醇混合液洗脫。合并適當(dāng)?shù)慕M分，減壓去除溶劑，得到黃色油狀物(1.0g)，含有部分雜質(zhì)。將該油狀物溶于乙酸乙酯(100ml)中，用稀鹽酸(5M，3×300ml)萃取該溶液。加入稀氫氧化鈉水溶液(5M)將水相的pH調(diào)至14，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取產(chǎn)物。合并有機(jī)萃取物，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)至干，得到澄清油狀物，用乙醚(10ml)研磨，得到(S)-(-)-N-{[1-(7-三氟甲基-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-2-磺酰胺(0.22g)；m.p.138-140℃，[α]D21-44.7°(c＝0.483，MeOH)。
實(shí)施例13于氮?dú)?、回流、攪拌下，?R)-7-溴-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基4-甲苯磺酸酯(6.5g，根據(jù)WO 97/03071所述制備)、N-亞芐基-4-哌啶基甲胺(3.0g)、碳酸鉀(4.1g)和碘化鉀(10ml)的乙腈(200ml)混合液加熱24小時(shí)。冷卻該反應(yīng)物，過濾并減壓濃縮，得到(S)-N-亞芐基-1-[1-(7-溴-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲胺(6.3g)，為橙-棕色粘稠的油狀物。
于室溫下，將得自前述反應(yīng)的粗品產(chǎn)物(6.3g)在硫酸氫鉀水溶液(0.6M，125ml)中攪拌3小時(shí)。用乙醚(3×200ml)洗滌該反應(yīng)物，用氫氧化鈉水溶液(5M)堿化，然后用乙醚(3×200ml)萃取。用水(200ml)洗滌合并的醚層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)至干，得到為棕色油狀物的(S)-4-(氨基甲基)-1-(7-溴-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)哌啶(4.0g)。
于氮?dú)庀?，將三乙?0.63ml)加至(S)-4-(氨基甲基)-1-(7-溴-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)哌啶(0.5g)和2，3-二氯苯磺酰氯(0.74g)的二氯甲烷(15ml)溶液中，并攪拌24小時(shí)。用二氯甲烷(100ml)稀釋該反應(yīng)物，用水(100ml)和鹽水(100ml)洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。經(jīng)硅膠快速層析純化，用9∶1二氯甲烷和甲醇混合液洗脫，得到(S)-(-)-N-{[1-(7-溴-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，3-二氯苯磺酰胺(0.8g)，為奶白色固體；m.p.93-95℃，[α]D22.5-37.1°(c＝0.93，MeOH)。
實(shí)施例14將六亞甲基四胺(47.5g)分次加至攪拌的4-三氟甲基苯酚(50g)的三氟乙酸(680ml)溶液中，于回流溫度下將該混合物加熱24小時(shí)。冷卻之，加入水(355ml)，接著加入硫酸水溶液(50％v/v，190ml)，于室溫下將該反應(yīng)物攪拌4小時(shí)。用乙醚(3×500ml)萃取酸性水相。用鹽酸(5M，3×500ml)和水(500ml)依次洗滌合并的有機(jī)萃取物，經(jīng)硫酸鎂干燥。減壓去除溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用4∶1石油醚(b.p.40-60℃)和乙酸乙酯的混合液洗脫。合并適當(dāng)?shù)慕M分并減壓去除溶劑，得到5-三氟甲基-2-羥基苯甲醛(25g)，為淡粉色固體。
攪拌(R)-縮水甘油基4-甲苯磺酸酯(24g)、5-三氟甲基-2-羥基苯甲醛(20g)和碳酸鉀(16g)的二甲基甲酰胺(550ml)混合液，并于60℃加熱72小時(shí)。冷卻后，加入鹽水(1.5L)，用乙醚(4×500ml)萃取產(chǎn)生的混合液。用鹽水(2×500ml)，然后用水(500ml)依次洗滌合并的醚萃取物，經(jīng)硫酸鎂干燥。殘留物經(jīng)硅膠快速柱層析純化，用3∶1石油醚(b.p.40-60℃)和乙酸乙酯的混合液洗脫，得到(R)-5-三氟甲基-2-(2，3-乙氧基丙氧基)苯甲醛(18.7g)，為黃色油狀物。
于回流下，將得自前述反應(yīng)的產(chǎn)物(18.7g)和3-氯過苯甲酸(5 7-86％，48.7g)的二氯甲烷(1L)混合液加熱24小時(shí)，然后冷卻至室溫。用飽和的碳酸氫鈉水溶液(3×700ml)、水(2×700ml)和鹽水(700ml)洗滌該混合液，然后經(jīng)硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑，得到粗品(R)-5-三氟甲基-2-(2，3-乙氧基丙氧基)苯基甲酸酯(16.7g)。
于室溫下，將得自前述反應(yīng)的產(chǎn)物(16.7g)、四氫呋喃(220ml)和飽和的碳酸鉀水溶液(175ml)劇烈攪拌24小時(shí)。加入水(500ml)，去除有機(jī)相。用乙酸乙酯(3×300ml)萃取水相，經(jīng)硫酸鎂干燥合并的有機(jī)萃取物。減壓去除溶劑，殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化，用4∶1至1∶1的石油醚(b.p.40-60℃)和乙酸乙酯的混合液梯度洗脫。合并適當(dāng)?shù)慕M分，減壓去除溶劑，得到(S)-7-三氟甲基-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲醇(12g)，為黃色油狀物。
于0-5℃，將4-甲苯磺酰氯(9.6g)的二氯甲烷(60ml)溶液滴加至得自前述反應(yīng)的產(chǎn)物(10.7g)和4-二甲基氨基吡啶(6.7g)的二氯甲烷(90ml)溶液中。
于室溫下將上述混合物攪拌4小時(shí)，然后靜置18小時(shí)。用稀鹽酸(5M，2×300ml)洗滌該溶液，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓去除溶劑，得到(R)-7-三氟甲基-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基4-甲苯磺酸酯(15.5g)，為白色固體。
于氮?dú)狻⒒亓?、攪拌下，將得自前述反?yīng)的產(chǎn)物(2g)、N-亞芐基-4-哌啶基甲胺(1g)、碳酸鉀(1.35g)和碘化鉀(10mg)的乙腈(75ml)混合液加熱24小時(shí)。冷卻該反應(yīng)物，過濾并減壓濃縮，得到(S)-N-亞芐基-1-[1-(7-三氟甲基-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲胺(6.3g)，為黃色粘稠油狀物。
于室溫下，將得自前述反應(yīng)的粗品產(chǎn)物在硫酸氫鉀水溶液(0.6M，36ml)中攪拌5小時(shí)，然后靜置18小時(shí)。用乙醚(2×50ml)洗滌該溶液，用氫氧化鈉水溶液(5M)堿化，然后用乙醚(3×100ml)萃取。合并這些醚層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)至干，得到為橙色油狀物的(S)-4-(氨基甲基)-1-(7-三氟甲基-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)哌啶(0.87g)。
于氮?dú)庀?，將得自前述反?yīng)的產(chǎn)物(0.87g)、2，3-二氯苯磺酰氯(1.29g)、三乙胺(1.1ml)和二氯甲烷(40ml)混合液攪拌3小時(shí)，然后靜置18小時(shí)。減壓去除溶劑，殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化，用40∶1的二氯甲烷和甲醇混合液洗脫，得到(S)-(-)-2，3-二氯-N-{[1-(7-三氟甲基-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}苯磺酰胺(0.72g)，為奶白色固體；m.p.139-140℃，[α]D22-36.7°(c＝0.18，MeOH)。
實(shí)施例15-39通用方法將三乙胺(0.042ml，0.3mmol)加至含有(S)-4-(氨基甲基)-1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)哌啶原液的二氯甲烷(0.1M，1ml，0.1mmol)和芳基磺酰氯(0.2mmol)的2ml螺旋口管制瓶中。用螺旋帽密封這些反應(yīng)管制瓶，然后于室溫下攪拌66小時(shí)。去除螺旋帽，先于氮?dú)庀氯コ軇?，然后?0℃減壓去除溶劑。將殘留物溶于二氯甲烷(1ml)中，取等份(0.020ml)，加至digol(2ml)中。將該digol溶液振搖至均一，將該混合物用于體外生物測(cè)定分析。
通過選擇適當(dāng)?shù)姆蓟酋Ｂ茸鞔制窐悠?，用上述通用方法，可以制備下列各個(gè)化合物實(shí)施例15(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，4-二硝基苯磺酰胺實(shí)施例16
(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，5-雙(2，2，2-三氟乙氧基)苯磺酰胺實(shí)施例17(S)-2-氯-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-三氟甲基苯磺酰胺實(shí)施例18(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-碘苯磺酰胺實(shí)施例19(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰胺實(shí)施例20(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}萘并[2，1-d][1，2，3]二唑-5-磺酰胺實(shí)施例21(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，4，6-三甲基苯磺酰胺實(shí)施例22(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，3，4，5，6-五甲基苯磺酰胺實(shí)施例23(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-5-(二乙氨基)萘-1-磺酰胺實(shí)施例24(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-三氟甲基苯磺酰胺實(shí)施例25(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-3-硝基苯磺酰胺實(shí)施例26(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-甲基-3，5-二硝基苯磺酰胺實(shí)施例27(S)-5-氯-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-甲氧基-苯磺酰胺實(shí)施例28(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-3-三氟甲基-苯磺酰胺實(shí)施例29(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺實(shí)施例30(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-萘-磺酰胺實(shí)施例31(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-1-萘-磺酰胺；實(shí)施例32(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，5-二甲氧基-苯磺酰胺實(shí)施例33(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-甲基苯磺酰胺實(shí)施例34(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}苯磺酰胺實(shí)施例35(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-5-氟-2-甲基苯磺酰胺實(shí)施例36(S)-2，5-二溴-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-苯磺酰胺實(shí)施例37(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-硝基苯磺酰胺實(shí)施例38(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，3，4-三氟-苯磺酰胺實(shí)施例39(S)-2，5-二溴-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-3，6-二氟苯磺酰胺實(shí)施例40-49通用方法將適當(dāng)?shù)氖絏VI原料胺的二氯甲烷(0.1M，03-0.8ml，0.03-0.08mmol)和三乙胺的二氯甲烷(50％v/v，3當(dāng)量)的儲(chǔ)備液加至2ml螺旋口管制瓶中，每瓶中含有不同的芳基磺酰氯(2當(dāng)量)。用3種不同的胺中的每一種重復(fù)該方法。然后于室溫下在軌道振蕩器上振動(dòng)密封的反應(yīng)管制瓶14小時(shí)。去除螺旋帽，先于室溫條件下去除溶劑，然后于40℃減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘留物溶于二氯甲烷中使成0.1M的標(biāo)準(zhǔn)濃度，然后用digol稀釋至10-3M。將該digol溶液振搖至均一，將含有活性化合物的混合物用于體外生物測(cè)定分析。
在一批中，制備為混合物的主要成分的下列各個(gè)化合物(標(biāo)出純度)用根據(jù)WO 97/03071實(shí)施例1所述方法制備的(S)-4-(氨基甲基)-1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)哌啶作為原料胺制備實(shí)施例40-43的化合物實(shí)施例40(S)-(-)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-氟-苯磺酰胺，HPLC 56％(3.03min)；m/z 455(MH+)。
實(shí)施例41(S)-(-)-2-氯-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-苯磺酰胺，HPLC 73％(3.14min)；m/z 471(MH+)。
實(shí)施例42(S)-(-)-3-氯-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-氟-苯磺酰胺，HPLC 62％(3.35min)；m/z 489(MH+)。
實(shí)施例43(S)-(-)-2，3-二氯-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}苯磺酰胺，HPLC 66％(3.39min)；m/z 505(MH+)。
實(shí)施例43-47用根據(jù)實(shí)施例13制備的(S)-4-(氨基甲基)-1-(7-溴-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)哌啶作為原料胺實(shí)施例44(S)-(-)-4-乙酰氨基-N-{[1-(7-溴-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}苯磺酰胺，HPLC 76％(2.74min)；m/z 538，540(MH+)。
實(shí)施例45(S)-(-)-N-{[1-(7-溴-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-氟苯磺酰胺，HPLC 50％(3.04min)；m/z 499，501(MH+)。
實(shí)施例46(S)-(-)-N-{[1-(7-溴-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-氯苯磺酰胺，HPLC 83％(3.18min)；m/z 515，517(MH+)。
實(shí)施例47(S)-(-)-N-{[1-(7-溴-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，4-二氟苯磺酰胺，HPLC 88％(3.14min)；m/z 517，519(MH+)。
實(shí)施例48(S)-(-)-3-氯-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-氟苯磺酰胺，HPLC 74％(3.39min)；m/z 533，535(MH+)。
實(shí)施例49(S)-(-)-2，3-二氯-N-{[1-(6，7-亞甲二氧基-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}苯磺酰胺，HPLC 71％(3.07min)；m/z 515(MH+)。
根據(jù)下述制備實(shí)施例49使用的(S)-4-(氨基甲基)-1-(6，7-亞甲二氧基-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)哌啶作為原料胺于氮?dú)?、回流、攪拌下，?R)-6，7-亞甲二氧基-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基4-甲苯磺酸酯(2.0g)、N-亞芐基-4-哌啶基甲胺(1.11g)、碳酸鉀(3.8g)和碘化鉀(100mg)的乙腈(50ml)混合液加熱24小時(shí)。冷卻該反應(yīng)物，過濾并減壓濃縮，得到(S)-N-亞芐基-1-[1-(7-溴-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲胺(6.3g)，為膠狀物。
于室溫下，將得自前述反應(yīng)的粗品產(chǎn)物(6.3g)在硫酸氫鉀水溶液(1M，100ml)中攪拌14小時(shí)。用乙醚(3×200ml)洗滌該溶液，用氫氧化鈉水溶液(5M)堿化，然后用二氯甲烷(3×100ml)萃取。用水(200ml)洗滌合并的萃取物，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)至干，得到為粘稠的油狀物的(S)-4-(氨基甲基)-1-(6，7-亞甲二氧基-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)哌啶(1.18g)。[α]D23-63.4°(c＝0.4，MeOH)。
下列為實(shí)施例40-49的分析條件HPLC-條件Peco C18柱，3cm×3mm i.d.；100％乙酸銨水溶液(0.1M)，用乙酸將pH調(diào)至4.55，用5分鐘至100％乙腈線性梯度洗脫，2ml/ml；檢測(cè)波長帶250-320nm，5分鐘檢測(cè)時(shí)間。對(duì)可檢測(cè)的峰面積進(jìn)行積分測(cè)定純度％。
質(zhì)譜條件原子壓力化學(xué)離子化，150-500Da質(zhì)譜檢測(cè)范圍。
實(shí)施例50用下列描述說明本發(fā)明的化合物在藥用組合物生產(chǎn)中的用途。在該描述中，術(shù)語“活性化合物”指本發(fā)明的任何化合物，但是特別指為前述實(shí)施例最終產(chǎn)物的任何化合物。
a)膠囊劑制備膠囊劑時(shí)，將10份重量的活性化合物和240份重量的乳糖分散并混合。將該混合物填充于硬明膠膠囊中，每膠囊含有單位劑量或部分單位劑量的活性化合物。
b)片劑由下列組分制備片劑重量份活性化合物 10乳糖 190玉米淀粉 22聚乙烯吡咯烷酮 10硬脂酸鎂 3將所述活性化合物、乳糖和部分淀粉分散并混合，用聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液對(duì)產(chǎn)生的混合物制粒。將干燥的顆粒與硬脂酸鎂及其余的淀粉混合。然后在壓片機(jī)上壓制該混合物，得到每片含有單位劑量或部分單位劑量活性化合物的片劑。
腸包衣片劑根據(jù)上述(b)的方法制備片劑。根據(jù)常規(guī)方法，用20％乙酸鄰苯二甲酸纖維素和3％鄰苯二甲酸二乙酯的乙醇∶二氯甲烷(1∶1)溶液對(duì)片劑進(jìn)行腸包衣。
d)栓劑制備栓劑時(shí)，將100份重量的活性化合物摻入1300份重量的甘油三酸酯栓劑基質(zhì)中，使混合物形成栓劑，每個(gè)栓劑含有治療有效量的活性組分。
權(quán)利要求
1.式I的化合物
包括其對(duì)映體及藥學(xué)上可接受的鹽其中A為亞烷基或-O-；B為亞烷基或-O-；g為0、1、2、3或4；R1代表含有1-3個(gè)碳原子并任選被一個(gè)或多個(gè)鹵代取代的烷基；含有1-3個(gè)碳原子并任選被一個(gè)或多個(gè)鹵代取代的烷氧基；鹵代；任選被一個(gè)或兩個(gè)含有1-3個(gè)碳原子的烷基取代的6，7-亞甲二氧基；或含有1-3個(gè)碳原子并任選被一個(gè)或多個(gè)鹵代取代的烷硫基；當(dāng)g為2、3或4時(shí)，這些由R1代表的取代基相同或不同；R2為氫、含有1-3個(gè)碳原子的烷基或含有1-3個(gè)碳原子的烷氧基；R3和R4可以相同或不同，為氫或含有1-3個(gè)碳原子的烷基；U為含有1-3個(gè)碳原子并任選被一個(gè)或多個(gè)烷基(每個(gè)含有1-3個(gè)碳原子)取代的亞烷基鏈；Q代表式IIa、IIb或IIc的二價(jià)基團(tuán)
其中V為任選被一個(gè)或多個(gè)烷基(每個(gè)含有1-3個(gè)碳原子)取代的基團(tuán)(CH2)n，其中n為0、1、2或3；V’為含有2-6個(gè)碳原子的亞烷基鏈，它任選被一個(gè)或多個(gè)烷基(每個(gè)含有1-3個(gè)碳原子)取代；E為含有0-2個(gè)碳原子的亞烷基鏈，E’為含有1-4個(gè)碳原子的亞烷基鏈，前提為E和E’中碳原子的總數(shù)為3或4；R5和R6可以相同或不同，為氫或含有1-4個(gè)碳原子的烷基；且T代表苯基；1-或2-萘基；5-萘并[2，1-d][1，2，3]二唑基；2-、3-或4-吡啶基；2-、4-或5-嘧啶基；2-或3-噻吩基；2-或3-呋喃基；2-、3-或7-苯并[b]呋喃基；2，3-二氫-7-苯并[b]呋喃基；2-、3-或7-苯并[b]噻吩基；3-、4-或5-吡唑基；1，2，3-三唑-4-基；1，2，3-三唑-5-基；1，2，4-三唑-2-基；5-四唑基；2-、3-或4-喹啉基；2-或4-喹唑啉基；3-、4-或5-異唑基；2-、4-或5-唑基；3-、4-或5-異噻唑基或2-、4-或5-噻唑基，其中每一個(gè)可任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代a)鹵代，b)任選被一個(gè)或多個(gè)鹵代取代的含有1-4個(gè)碳原子的烷基，c)任選被一個(gè)或多個(gè)鹵代取代的含有1-3個(gè)碳原子的烷氧基，d)任選被一個(gè)或多個(gè)鹵代取代的含有1-3個(gè)碳原子的烷硫基，e)羥基，f)含有1-3個(gè)碳原子的酰氧基，g)羥甲基，h)氰基，i)含有1-6個(gè)碳原子的鏈烷?；?，j)含有2-6個(gè)碳原子的烷氧基羰基，k)氨基甲?；虬被柞；谆?，每個(gè)任選被一個(gè)或兩個(gè)烷基(每個(gè)含有1-3個(gè)碳原子)N-取代，1)氨磺?；虬被酋；谆?，每個(gè)任選被一個(gè)或兩個(gè)烷基(每個(gè)含有1-3個(gè)碳原子)N-取代，m)任選由一個(gè)或兩個(gè)烷基(每個(gè)含有1-5個(gè)碳原子)取代的氨基，n)1-吡咯烷基或1-哌啶基，o)硝基或p)乙酰氨基。
2.權(quán)利要求1的式I化合物，其中A為-O-，B為-O-，g為1，R1優(yōu)選為鹵代或含有1-3個(gè)碳原子并任選被一個(gè)或多個(gè)鹵代取代的烷基，R2為氫，R3和R4均為氫，U為亞甲基，Q為其中E和E’均為亞乙基的式IIc基團(tuán)，V為亞甲基，R6為氫，且T為1-萘基、2-萘基、5-萘并[2，1-d][1，2，3]二唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、苯基、4-甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基、2，3，4，5，6-五甲基苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、2，6-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，3，4-三氟苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、2，5-二溴苯基、4-碘苯基、2，5-二溴-3，6-二氟苯基、4-甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯基、5-氯-2-甲氧基苯基、5-氟-2-甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2，5-雙(2，2，2-三氟乙氧基)苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-氯-4-三氟甲基苯基、4-乙酰氨基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2，4-二硝基苯基、4-甲基-3，5-二硝基苯基、5-(二乙氨基)-1-萘基、2，3-二氯苯基或3-氯-4-氟苯基。
3.單獨(dú)對(duì)映體、外消旋體或?qū)τ丑w的其它混合物形式的權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽選自N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-2-磺酰胺；4-[N-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)氨基甲基]-1-(2-吡啶-磺酰基)哌啶；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-硝基苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-氟苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，4-二氟苯磺酰胺；4-乙酰氨基-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-甲氧基苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，6-二氟苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-氯苯磺酰胺N-{[1-(7-三氟甲基-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-2-磺酰胺N-{[1-(7-溴-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，3-二氯苯磺酰胺2，3-二氯-N-{[1-(7-三氟甲基-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}苯磺酰胺N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，4-二硝基苯磺酰胺N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，5-雙(2，2，2-三氟乙氧基)苯磺酰胺2-氯-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-三氟甲基苯磺酰胺N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，4-二硝基苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，5-雙(2，2，2-三氟乙氧基)苯磺酰胺；2-氯-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-三氟甲基苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-碘苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}萘并[2，1-d][1，2，3] 二唑-5-磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，3，4，5，6-五甲基苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-5-(二乙氨基)-萘-1-磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-三氟甲基苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-3-硝基苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-甲基-3，5-二硝基苯磺酰胺；5-氯-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-甲氧基-苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-3-三氟甲基-苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-萘-磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-1-萘-磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，5-二甲氧基-苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-甲基苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-5-氟-2-甲基苯磺酰胺；2，5-二溴-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-硝基苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，3，4-三氟-苯磺酰胺；2，5-二溴-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-3，6-二氟苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-氟苯磺酰胺；2-氯-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-苯磺酰胺；3-氯-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-氟-苯磺酰胺；2，5-二氯-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}苯磺酰胺；4-乙酰氨基-N-{[1-(7-溴-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}苯磺酰胺；N-{[1-(7-溴-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-氟苯磺酰胺；N-{[1-(7-溴-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-氯苯磺酰胺；N-{[1-(7-溴-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，4-二氟苯磺酰胺；3-氯-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-氟苯磺酰胺；2，3-二氯-N-{[1-(6，7-亞甲二氧基-1，4-苯并二氧六環(huán)-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}苯磺酰胺。
4.權(quán)利要求1的式I化合物用于治療抑郁、焦慮、精神病、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、帕金森氏病、肥胖癥、高血壓、圖雷特氏綜合征、性功能障礙、藥物成癮、藥物濫用、認(rèn)知障礙、阿爾茨海默氏病、早老性癡呆、強(qiáng)迫觀念與行為、陣發(fā)性恐慌、社交恐懼癥、進(jìn)食障礙、食欲缺乏、心血管和腦血管疾病、非胰島素依賴性糖尿病、高糖血癥、便秘、心律不齊、內(nèi)分泌系統(tǒng)失調(diào)、緊張和痙攣。
5.權(quán)利要求1的式I化合物在生產(chǎn)用于治療下列疾病的藥物中的用途抑郁、焦慮、精神病、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、帕金森氏病、肥胖癥、高血壓、圖雷特氏綜合征、性功能障礙、藥物成癮、藥物濫用、認(rèn)知障礙、阿爾茨海默氏病、早老性癡呆、強(qiáng)迫觀念與行為、陣發(fā)性恐慌、社交恐懼癥、進(jìn)食障礙和食欲缺乏、心血管和腦血管疾病、非胰島素依賴性糖尿病、高糖血癥、便秘、心律不齊、內(nèi)分泌系統(tǒng)失調(diào)、緊張或痙攣。
6.在人中治療下列疾病的方法抑郁、焦慮、精神病、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、帕金森病、肥胖癥、高血壓、圖雷特氏綜合征、性功能障礙、藥物成癮、藥物濫用、認(rèn)知障礙、阿爾茨海默氏病、早老性癡呆、強(qiáng)迫觀念與行為、陣發(fā)性恐慌、社交恐懼癥、進(jìn)食障礙和食欲缺乏、心血管和腦血管疾病、非胰島素依賴性糖尿病、高糖血、便秘、心律不齊、內(nèi)分泌系統(tǒng)失調(diào)、緊張或痙攣，該方法包括給予需要的病人治療有效量的權(quán)利要求1的式I化合物。
7.制備其中Q為式IIc基團(tuán)的式I化合物的方法，該方法包括任選在堿并任選在適當(dāng)?shù)娜軇┖腿芜x在催化劑存在下，使式XIV化合物
其中D’為H，且m為0、1或2，與式IV的化合物反應(yīng)
其中Z為離去基團(tuán)。
8.藥用組合物，它包括權(quán)利要求1的式I化合物和藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
9.用作藥物的權(quán)利要求的式I化合物。
全文摘要
式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中A為亞甲基或－O－;B為亞甲基或－O－;g為0、1、2、3或4;U為任選被一個(gè)或多個(gè)烷基取代的亞烷基鏈;Q代表含有氮原子的二價(jià)基團(tuán);且T代表芳基或雜芳基,式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可以用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病,如抑郁、焦慮、精神病(如精神分裂癥)、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、帕金森氏病、肥胖癥、高血壓、圖雷特氏綜合征、性功能障礙、藥物成癮、藥物濫用、認(rèn)知障礙、阿爾茨海默氏病、早老性癡呆、強(qiáng)迫觀念與行為、陣發(fā)性恐慌、社交恐懼癥、進(jìn)食障礙和食欲缺乏、心血管和腦血管疾病、非胰島素依賴性糖尿病、高糖血、便秘、心律不齊、內(nèi)分泌系統(tǒng)失調(diào)、緊張和痙攣。
文檔編號(hào)C07D493/04GK1247537SQ97181916
公開日2000年3月15日 申請(qǐng)日期1997年12月15日 優(yōu)先權(quán)日1996年12月27日
發(fā)明者N·維沙爾特, A·M·比爾希 申請(qǐng)人:克諾爾有限公司