專利名稱：用作睪酮5α-還原酶和C的制作方法
在17β-碳原子位置具有兩個(gè)碳側(cè)鏈的甾族化合物中，酶甾族C17,20裂解酶裂開(kāi)17-20碳-碳鍵，形成重要的前體分子，從而得到睪酮、5α-二氫睪酮和雌激素(主要是雌酮和雌二醇)。抑制這種酶的化合物可被用于抑制所指前體的形成，因而可用于治療各種雄激素和雌激素疾病。涉及這種酶抑制劑的治療不局限于前體分子源，如目前已公知的各種器官切除術(shù)。例如盡管睪丸切除術(shù)會(huì)有效地降低性腺雄激素，但對(duì)腎上腺雄激素產(chǎn)生卻沒(méi)有顯著的作用。進(jìn)一步講，與更換治療法中不但影響特殊癥狀而且會(huì)造成影響一生的永久性內(nèi)分泌缺陷的廣譜治療法相反，由于這種酶治療法涉及被認(rèn)為與疾病情況相應(yīng)的瞬間激素失調(diào)，所以它更集中于治療。
人們已進(jìn)一步地知道，一些類(lèi)型的乳腺癌與雌激素有關(guān)?，F(xiàn)在已廣泛采用腎上腺切除術(shù)、卵巢切除術(shù)和垂體切除術(shù)以及能夠使癌癥癥狀消退的非手術(shù)性技術(shù)。將雌激素生物合成酶抑制劑給予晚期乳腺癌患者明顯地顯示出其血漿雌二醇水平降低且治療效果改善，至少與腎上腺切除術(shù)效果相同(Jean Van Wauve和Paul A.J.Janssen，醫(yī)學(xué)化學(xué)雜志(Journal ofMedicinal Chemistry),32,10:2231-2239)。
前列腺癌或源于前列腺實(shí)質(zhì)上皮的腫瘤組織疾病是男性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，是所有惡性腫瘤中死亡率最高的特殊癌癥之一。人們已經(jīng)知道，激素治療對(duì)轉(zhuǎn)移性前列腺癌有效。據(jù)Cookson和Sarosdy報(bào)道，對(duì)所有的被試患者，雄激素失調(diào)治療有效率可高達(dá)60％至80％(Cookson C.S.和Sarosdy M.F.,(南方醫(yī)學(xué)雜志)South Med.J 87:1-6)。
更特別講，C17,20裂解酶抑制劑可用于治療激素相關(guān)的前列腺癌、前列腺增生、男性化癥、缺乏21-羥化酶的先天性腎上腺增生、多毛癥、與激素有關(guān)的乳腺癌、與C17,20裂解酶活性水平升高有關(guān)的多囊卵巢綜合癥，以及治療其它腫瘤組織疾病，如子宮內(nèi)膜癌、肝細(xì)胞癌和腎上腺癌。
存在于哺乳動(dòng)物組織(包括皮膚、雄性生殖器和前列腺)中的酶甾族5α-還原酶催化睪酮(17β-羥基-雄-4-烯-3-酮)轉(zhuǎn)變成二氫睪酮或DHT(17β-羥基-5α-雄-3-酮)。DHT是一種比睪酮更有的雄激素，在某些組織(特別是介導(dǎo)生長(zhǎng))中用作終器效應(yīng)體。通過(guò)5α-還原酶的作用，DHT的形成可發(fā)生在某些組織本身中。在治療與雄激素有關(guān)的疾病(包括良性前列腺增生和前列腺癌，包括與激素有關(guān)的癌癥)中，抑制DHT是非常必須的。
特別是當(dāng)DHT水平聚集超過(guò)一定量時(shí)，睪酮轉(zhuǎn)變成DHT本身可與各種雄激素疾病有關(guān)。例如，皮膚中的高水平DHT可與痤瘡的發(fā)病機(jī)理相關(guān)，包括普通痤瘡。
具有抑制C17-20-裂解酶和5α-還原酶能力的試劑不但可抑制DHT的生成，而且可抑制睪酮的形成。在抑制主要的雄激素甾族激素中，會(huì)增強(qiáng)這類(lèi)化合物在治療雄激素疾病中的使用。
在生物合成皮質(zhì)醇中，酶C17-羥化酶可催化甾族底物的C17水合作用。由于C17-20裂解酶和C17-羥化酶是相同酶的不同活性位置，抑制其中一個(gè)位置通?？墒沟昧硪晃恢檬?。皮質(zhì)醇過(guò)量會(huì)導(dǎo)致以低鉀血、代謝性堿中毒、煩渴、尿頻、Cushing綜合癥和高血壓疾病為特征的癥狀。因此通過(guò)C17α-羥化酶抑制皮質(zhì)醇合成對(duì)治療這些疾病具有治療作用。
本發(fā)明涉及4-氮雜-17-(環(huán)丙氧基)-雄-5c-雄烷-3-酮、4-氮雜-17-(環(huán)丙氨基)-雄-4-烯-3-酮以及相關(guān)的化合物，以及涉及摻入這些化合物的組合物。本發(fā)明還涉及這些化合物在治療受到C17-20裂解酶和/或5α-還原酶的影響的疾病中的用途，所述疾病包括雄激素和雌激素介導(dǎo)的疾病，如良性前列腺增生；DHT介導(dǎo)的疾病，如痤瘡；與雌激素有關(guān)的乳腺癌和雄激素介導(dǎo)的前列腺癌。由于本發(fā)明化合物也可使C17α-羥化酶的作用喪失，所以以皮質(zhì)醇合成過(guò)多為特征的疾病也可以通過(guò)本發(fā)明化合物來(lái)治療，例如低鉀血、代謝性堿中毒、煩渴、尿頻、Cushing綜合癥和高血壓疾病。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可以與提高治療效果的其它有效治療劑聯(lián)合的方式進(jìn)行給藥。例如在治療與雄激素有關(guān)的疾病(包括前列腺癌)中，一種公知的雄激素受體拮抗劑氟硝丁酰胺可與本發(fā)明化合物合并使用。
更具體地，本發(fā)明涉及下列通式的化合物及其可藥用鹽
其中A為O或NH；R1為H或C1-4烷基；R2為鹵素、苯硫基、苯基亞磺?；虮交酋；?；R3為鹵素、C1-4烷硫基、C1-4烷基亞磺?；駽1-4烷基磺?；?；R4為H、C1-4烷基或C2-4鏈烯基；R5為H或C1-4烷基；Z可為a)氧代；b)(H)(H)或α-氫和選自下列基團(tuán)的β-取代基C1-4烷基、C2-4鏈烯基、羥基、C1-4烷酰氧基、C1-4烷氧基羰基甲基、羧甲基、C1-4烷氧基羰基、羧基、C1-4烷酰基和鹵素；其中條件是當(dāng)a)R2存在且不為氫時(shí)，則存在1,2-雙鍵；b)Z為氧代時(shí)，則不存在6,7-雙鍵。


圖1說(shuō)明了在PC-82裸鼠測(cè)定中，個(gè)體動(dòng)物腫瘤體積對(duì)載體對(duì)照組的時(shí)間之間的關(guān)系。
圖2說(shuō)明了在PC-82裸鼠測(cè)定中，個(gè)體動(dòng)物腫瘤體積對(duì)閹割組的時(shí)間之間的關(guān)系。
圖3說(shuō)明了在PC-82裸鼠測(cè)定中，個(gè)體動(dòng)物腫瘤體積對(duì)給用化合物MDL 103432組的時(shí)間之間的關(guān)系。
圖4說(shuō)明了在PC-82裸鼠測(cè)定中，個(gè)體動(dòng)物腫瘤體積對(duì)給用化合物MDL 105,831組的時(shí)間之間的關(guān)系。
圖5說(shuō)明了在PC-82裸鼠測(cè)定中，個(gè)體動(dòng)物腫瘤體積對(duì)給用化合物MDL 15,910(氟硝丁酰胺)組的時(shí)間之間的關(guān)系。
圖6說(shuō)明了在Dunning H大鼠測(cè)定中，個(gè)體動(dòng)物腫瘤體積對(duì)載體對(duì)照組的時(shí)間之間的關(guān)系。
圖7說(shuō)明了在Dunning H大鼠測(cè)定中，個(gè)體動(dòng)物腫瘤體積對(duì)給用化合物MDL 105,831和MDL 15,910(氟硝丁酰胺)組的時(shí)間之間的關(guān)系。
圖8說(shuō)明了在Dunning H大鼠測(cè)定中，個(gè)體動(dòng)物腫瘤體積對(duì)給用化合物MDL 105,831組的時(shí)間之間的關(guān)系。
圖9說(shuō)明了在Dunning H大鼠測(cè)定中，個(gè)體動(dòng)物腫瘤體積對(duì)給用化合物MDL 15,910(氟硝丁酰胺)組的時(shí)間之間的關(guān)系。
圖10說(shuō)明了在Dunning H大鼠測(cè)定中，個(gè)體動(dòng)物腫瘤體積對(duì)閹割組的時(shí)間之間的關(guān)系。
正如這里所使用，術(shù)語(yǔ)“C1-4烷基”是指任何具有1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基基團(tuán)，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等等。
正如這里所使用，術(shù)語(yǔ)“C2-4鏈烯基”是指任何具有2至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯烴基團(tuán)，如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1,3-丁烯基等等。
正如這里所使用，術(shù)語(yǔ)“C1-4烷硫基、C1-4烷基亞磺?；駽1-4烷基磺?；笔侵窩1-4烷基-Y-，其中C1-4烷基如上定義，Y如路線G中所述，分別為S、SO或SO2基團(tuán)?！氨搅蚧⒈交鶃喕酋；虮交酋；睘橐灶?lèi)似方式的定義，或Ph-S-、Ph-SO-或Ph-SO2-。
正如這里所使用，術(shù)語(yǔ)“C1-4烷酰氧基”是指最終產(chǎn)物分子的定義，該最終產(chǎn)物分子是對(duì)應(yīng)甾族醇與具有1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈不飽和羧酸的酯縮合產(chǎn)物。例如甲酰氧基、乙酰氧基、正丙酰氧基、異丙酰氧基、正丁酰氧基、仲丁酰氧基、叔丁酰氧基等等。所述“C1-4烷酰氧基”如路線Ⅰ化合物49或路線J化合物56圖示。
正如這里所使用，術(shù)語(yǔ)“C1-4烷氧基羰基甲基”是指乙酸的如上定義的C1-4烷基酯與甾族核的α-羰基碳上形成鍵合的取代基，如路線K所示。
正如這里所使用，術(shù)語(yǔ)“C1-4烷氧基羰基”是指甲酸的如上定義的C1-4烷基酯在甾族核的羰基碳上形成的鍵合的取代基，如路線L所示。
正如這里所使用，術(shù)語(yǔ)“C1-4烷?；笔侵概c甾族核的羰基碳鍵合的具有1至4個(gè)碳原子的酮，如路線M所示。例如乙酰基、異丙酰基、正丁?；?、仲丁酰基、叔丁酰基。
正如這里所使用，術(shù)語(yǔ)“鹵素”是指氯、溴或碘取代基。
正如這里所使用，術(shù)語(yǔ)“可藥用鹽”是指能夠形成適用作藥物的無(wú)毒酸加成鹽的任何有機(jī)或無(wú)機(jī)酸鹽。能夠形成適當(dāng)鹽的無(wú)機(jī)酸的實(shí)例包括鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸及酸性金屬鹽，如正磷酸一氫鹽和硫酸氫鈉。能夠形成適當(dāng)鹽的有機(jī)酸的實(shí)例包括一-、二-和三羧酸，如乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來(lái)酸、羥基馬來(lái)酸、羥基苯甲酸、苯基乙酸、肉桂酸、水楊酸、谷氨酸、葡糖酸、甲酸和磺酸類(lèi)，如甲磺酸和2-羥乙磺酸。適當(dāng)?shù)目伤幱名}例舉在Berge,S.M.等人的藥物科學(xué)雜志(J.Pharm.Sci.)66:1,1(1977)中，該文獻(xiàn)在此引作參考。這類(lèi)鹽可以水合形式或基本上無(wú)水形式存在。
正如這里所使用，術(shù)語(yǔ)“患者”是指溫血?jiǎng)游铮绮溉閯?dòng)物，所示動(dòng)物受到特殊疾病的折磨。這可清楚地理解，豚鼠、狗、貓、大鼠、小鼠、馬、牛、羊和人類(lèi)均是所述術(shù)語(yǔ)范圍內(nèi)的動(dòng)物實(shí)例。
正如這里所使用，術(shù)語(yǔ)“有效抑制劑量”是指在患者中可達(dá)到足以造成治療作用的酶抑制效果的量。通過(guò)常規(guī)方法并觀察模擬情況下得到的結(jié)果，作為本領(lǐng)域技術(shù)人員的診斷醫(yī)生可容易地確定給用化合物的精確量。顯著影響劑量的因素包括藥物劑量；動(dòng)物品種，動(dòng)物大小、年齡和一般健康狀況；所涉及的特殊疾病，患病程度或牽連情況或疾病嚴(yán)重性；個(gè)體患者的反應(yīng)程度；給用的特殊化合物；給藥方式、給用制劑的生物利用度特征；選擇的劑量方案，伴隨使用的治療；以及其它相關(guān)的條件。也就是說(shuō)，所使用的精確量可在很寬范圍變化，例如可為每天每kg體重約0.625mg至200mg，優(yōu)選每天每kg體重約0.5mg至100mg。
在本發(fā)明方法的應(yīng)用中，盡管化合物是有效的并可單獨(dú)給予，但活性成分優(yōu)選地被摻入到含有藥物載體的組合物中。術(shù)語(yǔ)“藥物載體”是指用于形成給予的藥物活性化合物劑型的已知藥物賦形劑，它們?cè)谑褂脳l件下基本上無(wú)毒且不會(huì)致敏。這些賦形劑的精確比例是由活性化合物的溶解性和化學(xué)性能、選擇的給藥途徑以及標(biāo)準(zhǔn)藥物實(shí)踐所決定。也就是說(shuō)，活性成分的比例可在約5％至約90％(重量)之間改變。
本發(fā)明藥物組合物可以藥物領(lǐng)域中公知的方法制備?？捎米骰钚猿煞置浇槲锘蚪橘|(zhì)的載體或賦形劑可以是固體、半固體或液體材料。適宜的載體或賦形劑是本領(lǐng)域公知的。藥物組合物可適用于經(jīng)口、吸入、非腸道或局部使用，可以片劑、膠囊、氣溶膠、吸入劑、栓劑、溶液、懸浮液、粉劑、糖漿等等形式進(jìn)行給藥。正如這里所使用，術(shù)語(yǔ)“藥物載體”是指一種或多種賦形劑。
在制備本發(fā)明化合物的制劑中，應(yīng)當(dāng)注意保證有效抑制量的生物利用度，包括經(jīng)口、非腸道和皮下給藥途徑。例如，有效的給藥途徑可包括皮下、肌內(nèi)、靜脈、經(jīng)皮、經(jīng)鼻、直腸等等，以及包括從植入體釋放及將活性成分和/或組合物直接注入到組織或腫瘤位置。適宜的藥物載體和制劑技術(shù)可參見(jiàn)標(biāo)準(zhǔn)教材，如《Remington藥物科學(xué)》(Remington′sPharmacuetical Sciences),Mack出版公司，Easton Pennsylvania，該文獻(xiàn)在此引作參考。
對(duì)于口服給藥，化合物可與或不與惰性稀釋劑或可食用載體一起制成固體或液體制劑，如膠囊、丸劑、片劑、錠劑、粉劑、溶液、懸浮液或乳液。所述片劑、丸劑、膠囊、錠劑等也可含有一種或多種助劑粘合劑，如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑，如淀粉或乳糖；崩解劑，如藻酸、Primogel、玉米淀粉等等；潤(rùn)滑劑，如硬脂酸、硬脂酸鎂或Sterotex；助流劑，如膠體二氧化硅；甜味劑，如蔗糖或糖精；以及調(diào)味劑，如薄荷、水楊酸甲酯或水果型調(diào)味劑。當(dāng)劑量單位形式為膠囊時(shí)，它可含有液態(tài)載體，如聚乙二醇或脂肪油。所使用的物質(zhì)必須是藥物純且在使用量?jī)?nèi)無(wú)毒。
對(duì)于非腸道給藥，化合物可以化合物的可藥用稀釋劑的溶液或懸浮液的可注射劑量給藥，所述溶液或懸浮液可含有無(wú)菌溶液形式的藥物載體，如油包水，該溶液或懸浮液中可不加入表面活性劑和其它可藥用賦形劑。在用于本發(fā)明制劑的油的實(shí)例包括石油、動(dòng)物油、植物油或合成油，如花生油、豆油和礦物油。一般地，特別是對(duì)于注射溶液，水、生理鹽水、葡萄糖水溶液和相關(guān)糖溶液和二元醇(如丙二醇)是優(yōu)選的液態(tài)載體。非腸道制劑可包括安瓿、一次性注射器或由惰性玻璃或塑料制成的多劑量小瓶。
上述溶液或懸浮液也可包括一種或多種下列助劑無(wú)菌稀釋劑，如注射用水、生理鹽水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶劑；抗菌劑，如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，如乙二胺四乙酸；緩沖劑，如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽；以及用于調(diào)節(jié)張力的試劑，如氯化鈉或葡萄糖。
化合物可按配制活性成份緩釋的方法制成經(jīng)皮貼片，儲(chǔ)式注射劑或植入制劑?；钚猿煞菘蓧撼赏锠罨蛐A柱體并作為儲(chǔ)式注射劑或植入劑皮下或肌內(nèi)植入。植入劑可采用惰性材料如生物降解聚合物和合成的硅酮。有關(guān)適宜藥物載體和配制技術(shù)的信息可見(jiàn)標(biāo)準(zhǔn)教材如Remington藥物科學(xué)。
下列反應(yīng)路線和敘述性文章描述了本發(fā)明各種化合物的制備。得到各個(gè)化合物的不同組合和變換對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的。
路線A表示了以睪酮為起始原料合成本發(fā)明C17-環(huán)丙基-5-烯甾族化合物的有效方法。利用強(qiáng)氧化劑處理睪酮或17β-羥基-雄-5(6)-烯-3-酮[1]，打開(kāi)甾核A-環(huán)，得到相應(yīng)的4-去甲-3,5-seco-酸[2]。例如，在降低溫度下，在碳酸鉀和叔丁醇水溶液中用高碘酸鈉的高錳酸鉀和于二氯甲烷中用甲醇臭氧是非常有效的。但應(yīng)當(dāng)注意保證不能發(fā)生過(guò)氧化，然后將C17-羥基取代基轉(zhuǎn)變成酮。
通過(guò)在存在銨酸加成鹽和酸中回流，可將seco-酸[2]轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的內(nèi)酯或4-氮雜甾族化合物，例如通過(guò)在乙酸中的乙酸銨中回流。在酸性條件下，利用適當(dāng)?shù)耐榘坊蛲榘符}酸鹽回流，可制得本發(fā)明相應(yīng)的4-烷基-氮雜化合物。例如，為了制得所需的4-甲基-4-氮雜甾族化合物，可在存在乙酸條件下利用甲胺鹽酸鹽回流seco-酸[2]。在堿性水解條件下，可將酸加成酯[3]轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的17-醇[4]，例如在乙醇的水合氫氧化鈉中進(jìn)行上述反應(yīng)。為了有助于甾族底物的溶解性，可使用四氫呋喃(THF)。
通過(guò)在存在適當(dāng)醚化催化劑和溶劑條件下與乙烯基醚進(jìn)行醚化反應(yīng)，可將17-醇[4]轉(zhuǎn)變成乙烯基醚[5]，例如在存在氯仿或氮仿/叔丁基甲基醚下乙基乙烯基醚和乙酸汞進(jìn)行上述反應(yīng)。參見(jiàn)A.B.Charette等人，Tet.Lett.35(4),513-516(1994)。然后在典型的環(huán)丙化條件下，通過(guò)如在二氯甲烷中與叔丁基甲基醚、二乙基鋅和二碘甲烷反應(yīng)，可將乙烯基醚[5]轉(zhuǎn)變成環(huán)丙基醚[6]。
路線B圖示了制備本發(fā)明飽和B-環(huán)C17-環(huán)丙基醚化合物的合成路線。在路線B選擇A中，將5-烯C17-酸酯[3]氫化成飽和酸酯[7]，然后水解成飽和17-醇[8]。典型的氫化條件包括在存在乙醇和5％鈀-碳催化劑條件下與氫加熱。水解條件類(lèi)似于路線A所述的條件，于乙醇和四氫呋喃中的水合氫氧化鈉中，溶劑應(yīng)當(dāng)選擇成能夠溶劑反應(yīng)物。然而氫化和水解步驟可以互換，也就是說(shuō)，在選擇B條件下，直接通過(guò)水解酸酯[3]制得5(6)不飽和17-醇[4]，然后氫化得到飽和17-醇[8]。然后按照路線A中描述的方法，將17-醇[8]醚化并環(huán)丙化，得到17β-環(huán)丙醚[9]。對(duì)于R′定義中的“惰性取代基”，是指不受路線反應(yīng)條件影響的取代基。
路線C說(shuō)明了制備具有17-環(huán)丙氨基取代基的本發(fā)明化合物的有效合成方法。在足以打開(kāi)甾核A-環(huán)的氧化條件下處理起始化合物睪酮[1]，得到相應(yīng)的17-酮基-4-去甲-3,5-seco-酸[10]。該反應(yīng)可以類(lèi)似于路線A制備化合物所描述的方法進(jìn)行。優(yōu)選地，由于將C17-羥基取代基氧化成C17-酮是必須的，所以可使用路線A環(huán)裂解改進(jìn)反應(yīng)條件，例如在低溫(-78℃)下于二氮甲烷和乙酸乙酯中吹入臭氧。使用非醇溶劑，從而保證不發(fā)生與新形成的seco-酸進(jìn)行酯基轉(zhuǎn)移反應(yīng)。在應(yīng)用類(lèi)似于路線A相應(yīng)反應(yīng)的反應(yīng)條件下，將seco-酸[10]轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的17-酮基內(nèi)酯或4-氮雜甾族化合物[11]，例如在存在乙酸銨和乙酸條件下回流進(jìn)行該反應(yīng)。利用類(lèi)似方法制備4-烷基化合物，例如在酸性烷胺或酸性烷胺鹽酸鹽中回流進(jìn)行該反應(yīng)。如路線A所定義，為了得到5(6)-烯烴，通過(guò)在氯仿中與環(huán)丙胺反應(yīng)，可將17-酮基內(nèi)酯[11]轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的17-環(huán)丙氨基化合物[12]。如果必須溶解甾族底物，可使用THF作為助溶劑。通過(guò)與適當(dāng)還原劑如硼氫化鈉反應(yīng)，可將環(huán)丙亞胺[12]還原成相應(yīng)的17-環(huán)丙胺。
本發(fā)明環(huán)丙氨基化合物也可通過(guò)路線C路線B制得。為了得到飽和17-羥基內(nèi)酯[14]，可通過(guò)H2氣體與鈀催化劑作用，優(yōu)選氫化17-酮基內(nèi)酯[11]。在4A分子篩存在下，可將17-醇[14]氧化成相應(yīng)的17-酮(Ⅶ)(TPAP)和4-甲基嗎啉N-氧化物(NMO)。通過(guò)上述路線A描述的類(lèi)似方法，然后將17-酮[15]轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的環(huán)丙亞胺[12]并還原得到17-環(huán)丙氨基化合物[13]
路線D說(shuō)明了制備本發(fā)明1-鹵代-Δ1化合物的有效合成方法。合成可由飽和酸酯[7]開(kāi)始，也可由路線B的中間體開(kāi)始。正如已經(jīng)公知，為了得到本發(fā)明1-鹵代-Δ1-4-氮雜化合物，優(yōu)選將酸酯[7]在Δ1(2)位置脫氫，得到相應(yīng)的1(2)-烯[16]，例如在二噁烷中與2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯并醌(DDQ)和雙(三甲基甲硅烷基)-三氟乙酰胺(BSTFA)反應(yīng)，參見(jiàn)Bhattacharya等人，美國(guó)化學(xué)雜志，1988,110,3318-3319。在選擇A條件下，以類(lèi)似于路線A中描述的方式，進(jìn)行水解、乙烯化和環(huán)丙化，得到Δ1(2)-烯-17-環(huán)丙醚[17]。在選擇B下，17-環(huán)丙胺[17]可通過(guò)先在選擇A下水解成17-醇，然后再以路線C途徑B描述的方法進(jìn)行氧化、環(huán)胺化并還原而制得。
通過(guò)在氫化鈉中與苯基硫醇(苯硫酚)反應(yīng)，可將化合物[17]轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的1-苯基硫醚[18]。通過(guò)與N-溴-琥珀酰亞胺(NBS)和三氟化二乙基氨基硫(DAST)反應(yīng)，可將硫醚[18]轉(zhuǎn)變成1,2-鹵代化合物[19]，參見(jiàn)Bohlmann,R.四面體通訊1994,35(1),85-88。然后通過(guò)與氫化三丁基錫和偶氮二異丁腈反應(yīng)，將2-鹵代取代基消去，得到所需的1-氟-Δ1(2)化合物[20]。如果需要的話，可通過(guò)在鈀上與H2氣體反應(yīng)，氫化該化合物[20]，得到飽和1-氟化物[21]。
路線E圖示了以1-苯基硫醚[18]為起始原料正如已經(jīng)公知(其制備方法描述在路線D中)制備本發(fā)明1-苯基亞磺?；?-苯基磺?；衔锏挠行Ш铣煞椒ā＠?，在氮?dú)鈿夥障?，于低?-78℃)下將化合物18與3-氯過(guò)氧苯甲酸反應(yīng)，可制得1-苯基亞磺?；蛎选８鶕?jù)與亞磺?；蛎杨?lèi)似的反應(yīng)條件，制備1-苯基磺酰基硫醚，只是反應(yīng)是在室溫下進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間為16小時(shí)。
路線F表示了以4-氮雜-17-醇[14]為起始原料(其制備方法描述在路線C路線B中)制備本發(fā)明2α-鹵代化合物。通過(guò)任何有效的方法將17-醇[14]首先轉(zhuǎn)變成被保護(hù)的醚[14]，例如通過(guò)在二氯甲烷中與三甲基甲硅烷基氯反應(yīng)。在惰性氣氛于低溫下，被保護(hù)醚[14]可通過(guò)與N,N,N′,N′-四甲基乙二胺(TMEDA)和所需的鹵代甲硅烷基化試劑反應(yīng)而制得。一旦鹵化，為了接著轉(zhuǎn)化17-取代基，可除去保護(hù)基團(tuán)。例如，為了制備溴化物[25]，開(kāi)始可使用于TMEDA和甲苯中的三甲基甲硅烷基碘和溴，然后使用于四氫呋喃(THF)中的氟化四丁銨(TBAF)。對(duì)應(yīng)地，碘化物[26]可通過(guò)首先使用于TMEDA和甲苯中的三甲基甲硅烷基氯和碘，然后使用于THF中的TBAF而制得。然后2α-鹵素[25]-[26]可如在路線C轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的17β-環(huán)丙氨基化合物[27]-[28]，或如路線A轉(zhuǎn)變成17β-環(huán)丙氧基化合物[27]-[28]。
路線G表示了以2α-碘-環(huán)丙醚或-環(huán)丙氨基化合物[28]為起始原料制備本發(fā)明2α-烷基-硫基/烷基-亞磺?；?和烷基-磺酰基化合物的合成方法。正如已經(jīng)公知，烷基硫醚[29]可通過(guò)在適當(dāng)溶劑中與相應(yīng)烷基硫醇的堿金屬鹽反應(yīng)而制得。例如，甲基硫醚可通過(guò)在乙醇中使用硫代甲醇鈉(甲基硫化鈉；甲硫醇鈉)而制得。然后亞砜[30]和砜[31]可按路線E制得。
路線H1表示了以17β-羥基-雄-5-烯-3-醇3-乙酸酯[32]為起始原料制備本發(fā)明17β-烷基化合物的合成方法。在路線H1中，化合物32首先由任何適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)劑保護(hù)，例如于二氯甲烷中的叔丁基二甲基甲硅烷基氯和二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(DBU)。然后通過(guò)公知的方法將保護(hù)的乙酸酯[33]進(jìn)行C7-氧化，生成7-酮[34]。例如通過(guò)在乙酸酐、乙酸和四氯化碳中與叔丁基鉻酸鹽反應(yīng)，參見(jiàn)Pinto,A.等人，藥物化學(xué)雜志1988,36(12),4689-4692。7-酮然后與適當(dāng)?shù)母窭旁噭┓磻?yīng)而得到相應(yīng)的7-烷基-7-醇[35]，例如7-乙基-7-醇可通過(guò)在THF中與氯化乙基鎂反應(yīng)而制成。例如7-芳基-7-醇可通過(guò)在THF中與4-溴甲苯基鎂氯反應(yīng)制得。
通過(guò)以適當(dāng)?shù)姆绞?，?-取代-7-醇[35]脫水而變成7-烷基二烯[36]，例如在存在甲苯和環(huán)己酮的條件下與異丙醇鋁反應(yīng)，參見(jiàn)Eastham,J.F.＆Teranihi,R.，有機(jī)合成，Coll.Vol.Ⅳ1963,192-195；Djerassi,C.有機(jī)反應(yīng)1961,6,207-272。在公知條件下，二烯[36]可進(jìn)行氫化和異構(gòu)化，得到烯烴[37]；例如，在叔丁醇和甲苯中與無(wú)水氨和鋰金屬反應(yīng)，參見(jiàn)Crabtree等人，有機(jī)合成1991,70,256-264；Caine等人，有機(jī)合成Coll.Vol.Ⅵ1988,51-55；Caine D.有機(jī)反應(yīng)1976,23,1-258。
在路線H2，通過(guò)適當(dāng)?shù)脑噭⑾N[37]異構(gòu)化并脫甲硅烷基而生成4-烯-17-醇[38]，例如在回流溫度下與1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一-7-烯反應(yīng)，然后冷卻至室溫，與氟化四丁銨反應(yīng)。在路線A下，將化合物[38]氧化、內(nèi)酰胺化并按路線A所述水解，得到4-氮雜-17-醇[39]，然后按路線A醚化并環(huán)丙化，得到相應(yīng)的環(huán)丙基醚[40]。在途徑B制備環(huán)丙胺[42]的過(guò)程中，17-醇[39]被氧化成酮[41]，然后如路線C途徑B環(huán)胺化并還原。但環(huán)丙胺也可簡(jiǎn)單地以17-醇[38]為起始原料由下述較少的合成步驟制得如路線C途徑A進(jìn)行氧化環(huán)的裂解、內(nèi)酰胺化、環(huán)胺化和還原(路線H2未示出)。
路線Ⅰ圖示了由3β-乙酰氧基-17β-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-雄-5-烯-7-酮[34]制備本發(fā)明7-羥基、7-氧代和7-烷酰氧基-17β-環(huán)丙醚化合物的合成方法。在適當(dāng)?shù)墓獥l件下，將化合物[34]縮酮化，例如在-78℃下于二氯甲烷中與1,2-雙(三甲基甲硅烷氧基)乙烷和三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯反應(yīng)，得到7-縮酮3-乙酸酯[43]，參見(jiàn)Tsunoda,T.等人，四面體通訊，1980,21(14),1357-1358；Hwu,J.R.等人，有機(jī)化學(xué)雜志1987,52(2),188-191。如路線A將化合物[43]水解，接著氧化成3-酮[44]。氧化反應(yīng)可在如類(lèi)似于路線H1中化合物[35]轉(zhuǎn)變成[36]的條件下進(jìn)行，也就是，在回流下于甲苯和環(huán)己酮存在條件下與異丙醇鋁反應(yīng)。如路線H2，然后將3-酮[44]進(jìn)行脫甲硅烷基/異構(gòu)化、氧化、內(nèi)酰胺化并水解，得到17-醇[45]。如路線A，將17-醇[45]醚化并環(huán)丙化，得到3,7-二氧代-17β-環(huán)丙醚[46]。
如選擇A所示，環(huán)丙醚[46]可直接還原成7-醇[48]，或者如選擇B所示，首先將其氫化成化合物[47]，接著還原。還原條件類(lèi)似于先前路線中使用的條件，例如利用于乙醇和THF中的硼氫化鈉。氫化反應(yīng)也可以類(lèi)似于先前(路線B)描述的方法進(jìn)行，例如在存在氫氣和鈀催化劑的條件下加熱。
通過(guò)與適當(dāng)?shù)耐榛狒磻?yīng)，可將環(huán)丙醚7-醇[48]酯化成烷基醇酯[49]；例如，為了制備丙酸的醇酯，將化合物[48]在吡啶中與丙酸酸酐反應(yīng)，參見(jiàn)Baer,H.H.等人，加拿大化學(xué)雜志1991,69,1563-1574。
路線J說(shuō)明了以17β-羥基-3,7-二酮[45](也是路線Ⅰ的中間體)為起始原料制備本發(fā)明7-氧代-、7-羥基-和7-烷氧基羰基-17-環(huán)丙胺化合物的方法。首先將化合物[45]進(jìn)行去質(zhì)子化，然后立即進(jìn)行甲硅烷基化，制得被保護(hù)醚[50]。適當(dāng)?shù)臈l件包括如在-78℃下與二異丙基氨基化鋰反應(yīng)，再與三甲基甲硅烷基氯反應(yīng)。然后以常規(guī)方法將被保護(hù)醚[50]進(jìn)行脫氫及7-甲硅烷基化并水解。適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件包括如在-78℃下于THF中利用二異丙基氨基化鋰處理，接著加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯。一旦進(jìn)行反應(yīng)產(chǎn)物的后處理，可在THF中利用乙酸酸解，得到17-醇-7-被保護(hù)醚[51]。然后如路線C途徑B，將化合物[51]進(jìn)行氧化、環(huán)胺化并還原，得到被保護(hù)環(huán)丙胺[52]。
當(dāng)脫保護(hù)時(shí)，化合物[52]可得到3,7-二氧代環(huán)丙胺[53]，這種轉(zhuǎn)變的適當(dāng)條件包括如在惰性氣氛下于THF中利用氟化四丁銨。如路線Ⅰ描述的類(lèi)似方法，可制得路線中其余化合物[54]、[55]和[56]。
路線K圖示了以化合物[50](也是路線J的中間體)為起始原料制備本發(fā)明7-烷氧基羰基甲基和7-羧甲基化合物的有效方法。將被保護(hù)7-酮[50]進(jìn)行羧化，形成所示的烷基羰基氧基甲基二烯[57]。例如通過(guò)在THF和氫化鈉中與膦?；宜崛阴シ磻?yīng)，可制得甲基甲酸7-乙酯。以典型的方法，將二烯[57]進(jìn)行脫甲硅烷基和氫化，得到17-醇[58]，例如在THF中利用氟化四丁銨處理。如選擇A所示，可根據(jù)類(lèi)似于路線A描述的方法將17-醇[58]轉(zhuǎn)變成環(huán)丙醚[59]?；蛘?，如選擇B所示，可根據(jù)類(lèi)似于路線B描述的方法將17-醇[58]轉(zhuǎn)變成環(huán)丙醚[59]。然后以常規(guī)的方法(路線A)將化合物[59]堿解成7-乙醇酸[60]。
路線L圖示了以乙醇酸7-烷基酯[58](也是路線K的中間體)為起始原料制備本發(fā)明7-烷氧基羰基和7-羧酸化合物的合成方法。以常規(guī)方法將羰基進(jìn)行苯基化，例如在THF中與氯化苯基鎂(4摩爾當(dāng)量)反應(yīng)，得到7-二苯基-甲基醇[61]。正如公知，該化合物[61]可進(jìn)行脫烷基化反應(yīng)，得到7-酸[62]，例如在水、二氯甲烷和乙酸中與三氧化鉻(鉻酸)反應(yīng)，參見(jiàn)Riegal,B.等人，有機(jī)合成Coll.Vol.3,1955,234-236；Subramanium,C.S.等人，合成1978,468-469。正如公知，7-酸[62]可轉(zhuǎn)變成烷基酯[63]，例如于二氯甲烷和乙醇中使用4-(二甲基氨基)-吡啶和1,3-二環(huán)己基碳化二亞胺。參見(jiàn)Neises,B.和Steglich,W.有機(jī)合成1984,63,183-187。正如前述，酯[63]可轉(zhuǎn)變成環(huán)丙醚[64A](路線A)或環(huán)丙胺[64B](路線C)。接著以常規(guī)方法(如于水、乙醇和/或THF中的NaOH)將化合物[64]堿解成7-酸[65]。
路線M說(shuō)明了以7-烷基酯[63]為起始原料制備本發(fā)明7α-酮化合物的方法。首先根據(jù)常規(guī)方法(如于乙醇中的氫化鈉)將酮[63]還原成相應(yīng)的醇并如路線H1甲硅烷基化，得到被保護(hù)酯[66]。然后將酯[66]還原成7-甲基醇[67]。適當(dāng)?shù)倪€原條件包括如THF中的硼氫化鋰，參見(jiàn)Jeanloz,R.W.＆Walker,E.碳水合物研究1967,4,504和Walker,E.R.H.化學(xué)會(huì)綜述1976,5,23-50。然后將醇氧化成7-醛[68]。適當(dāng)?shù)难趸瘲l件包括如先利用于二氯甲烷和碳酸氫鈉中的4-羥基-TEMPO苯甲酸酯，再使用亞溴酸鈉。參見(jiàn)Inokuchi,T.等人，有機(jī)化學(xué)雜志1990,55,462-466。將7-醛[68]烷基化生成α-酮醇[69]，再根據(jù)常規(guī)方法(分別為路線C和J)進(jìn)行氧化并脫甲硅烷基，得到7-羥基-7-烷酮[70]。例如，為了制得1-丙酮，可在-78℃下順序地在二氯甲烷中加入四氯化鈦和四乙基鉛，參見(jiàn)Yamamoto,T.和Tamada,J.T.美國(guó)化學(xué)社會(huì)雜志(J.Am.Chem.Soc.)1987,109,4395-4396?；衔颷70]可制備成環(huán)丙醚(路線A選擇A)或環(huán)丙胺[70]。在制備環(huán)丙胺中，7-烷?；鶊F(tuán)必須通過(guò)適當(dāng)?shù)姆绞奖Ｗo(hù)，例如通過(guò)形成乙烯或2,2-二甲基丙烷縮酮，然后進(jìn)行路線C選擇B中的步驟，接著脫保護(hù)。正如公知，可分別通過(guò)借助酸性催化劑用乙二醇或2,2-二甲基-丙烷-1,3-二醇進(jìn)行有效保護(hù)，并在小心使得對(duì)酸敏感的C17-環(huán)丙胺的反應(yīng)達(dá)到最小的酸性條件下進(jìn)行脫保護(hù)。
路線N圖示了以雄烯二酮(雄-4-烯-3,17-二酮)[72]為起始原料制備本發(fā)明C16-鏈烯基和C16-烷基化合物的有效合成方法。根據(jù)與路線C描述的類(lèi)似方法處理化合物[72]，制得氮雜-雄烯二酮[11]。該二酮根據(jù)已知技術(shù)進(jìn)行C16-烷基化，得到16-鏈烯基二酮[73]。例如，為了制得16α-烯丙基二酮，可在0℃下于二氯甲烷溶劑中順序地加入草酸二乙基酯和甲醇鈉，接著在55℃下與甲基碘反應(yīng)，最后利用甲醇鈉處理。參見(jiàn)Carruthers,N.I.等人，有機(jī)化學(xué)雜志1992,57(3),961-965。正如前述，鏈烯基二酮[73]可轉(zhuǎn)變成環(huán)丙醚(路線A)或環(huán)丙胺(路線C)，得到16-烯烴[74]。該16-烯烴可根據(jù)常規(guī)方法(路線B)進(jìn)行氫化，得到16-烷[75]。
路線O1圖示了以脫氫異雄酮3-乙酸酯(3β-乙酰氧基-5-雄烯-17-酮)為起始原料制備本發(fā)明15-烷基化合物的第一部分合成方法。根據(jù)常規(guī)方法(路線Ⅰ)，將3-乙酰氧基-17-酮[76]在C17位置進(jìn)行縮酮化，得到17-縮酮[77]?？s酮[77]進(jìn)行α-溴化得到16-溴化物[78]，適當(dāng)?shù)匿寤瘲l件包括如利用于無(wú)水THF中的過(guò)溴化吡啶鎓處理，再利用碘化鈉處理，然后在水和吡啶中與硫代硫酸鈉反應(yīng)。然后，可將溴化物〔78〕脫氫并將17-位水解為15-烯-17-酮。典型的脫氫條件包括，例如，在二甲基亞砜中的叔丁醇鉀。典型的水解條件包括，例如，對(duì)甲苯磺酸單水合物。此后，可將通過(guò)水解縮酮制備的酮以常規(guī)方式(路線H1)進(jìn)行甲硅烷基化而獲得甲硅烷基化的二烯〔79〕。按本領(lǐng)域已知的方法，可將甲硅烷基化的二烯〔79〕在C15位選擇性地烷基化而獲得15-烷基甲硅烷基化的17-酮〔80〕。例如，為了產(chǎn)生15-乙基化合物，可將化合物〔79〕滴加到氯化乙基鎂的乙醚液中，此醚預(yù)先用氯化亞銅的THF液進(jìn)行過(guò)處理。甲硅烷基化的酮〔80〕可以常規(guī)方式脫去保護(hù)并氧化(分別為路線Ⅰ、路線H1〔35〕到〔36〕)而獲得烷基化的二酮〔81〕。烷基化的二酮〔81〕以常規(guī)方式(如，按路線C所述的方法)轉(zhuǎn)化為斷酸(seco acid)(環(huán)開(kāi)裂)并閉環(huán)以獲得氮雜二酮(82)。
路線O2表示合成本發(fā)明15-烷基化合物的第二部分。氮雜-二酮〔82〕可按常規(guī)方式直接轉(zhuǎn)化(途徑B)為所需的環(huán)丙醚〔84A〕(選擇A)或環(huán)丙胺(選擇B)〔84B〕(分別為路線A和路線C)。另外，氮雜二酮可在常規(guī)條件下(路線N)氫化(途徑A)而獲得15-烷基-氮雜-雄甾烷〔83〕，它可按前面所述的方法轉(zhuǎn)化為環(huán)丙基醚〔84〕或環(huán)丙胺〔84〕。
7-烷基化合物本發(fā)明的7-烷基化合物可按照PCT申請(qǐng)PCT/US/04643(WO93/23420)和PCT/US/04743(WO93/23039)中所描述的類(lèi)似方法來(lái)合成，其中所公開(kāi)的內(nèi)容引入本文供參考。7-鏈烯基、羧基和甲基羧基化合物7-位上有鏈烯基、羧基或甲基羧基取代基的本發(fā)明的化合物可按照PCT申請(qǐng)PCT/US/04643(WO93/23420)和PCT/US/04743(WO93/23039)中所描述的類(lèi)似方法來(lái)合成，其中所公開(kāi)的內(nèi)容引入本文供參考。2-鹵化物2-位上有鹵原子取代基的本發(fā)明化合物可通過(guò)歐洲專利申請(qǐng)0473225A2(91-202135)所描述的方法來(lái)制備。其中所公開(kāi)的內(nèi)容引入本文供參考。2-鹵代、R-硫代、R-亞磺?；?、R-磺?；嬖谏鲜?-取代基的本發(fā)明的化合物可通過(guò)歐洲專利申請(qǐng)0473226A2(91-202135)所描述的類(lèi)似方法來(lái)制備。其中所公開(kāi)的內(nèi)容引入本文供參考。Δ1脫氫美國(guó)專利5116983描述了在甲硅烷基化試劑二(三甲基甲硅烷基)三鹵代乙酰胺、六甲基二甲硅烷或二(三甲基甲硅烷基)脲存在下通過(guò)DDQ來(lái)進(jìn)行Δ1脫氫，該文獻(xiàn)中公開(kāi)的內(nèi)容引入本文供參考。15-烷基具有15-烷基取代基的本發(fā)明化合物可按照PCT申請(qǐng)PCT/US94/02697(WO94/20114)中所描述的類(lèi)似方法來(lái)合成，其中所公開(kāi)的內(nèi)容引入本文供參考。生物學(xué)方法和結(jié)果下文采用下列縮寫(xiě)NADPH=氫化的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸DMSO=二甲基亞砜EDTA=乙二胺四乙酸體外C17,20裂解酶測(cè)定使用來(lái)自睪丸組織的酶的微粒體制劑在體外試驗(yàn)化合物對(duì)cynomolgus猴C17,20裂解酶的抑制作用。從麻醉動(dòng)物中取出睪丸并在液氮中快速冷凍。按Schatzman等人在生化分析175,219-226(1988)中描述的方法分離微粒體。將被試驗(yàn)化合物溶于二甲基亞砜中并在0.05M磷酸鉀緩沖液(pH7.4)中稀釋，獲得試驗(yàn)化合物的所需濃度，其量使得DMSO在總的測(cè)定體積中的濃度為0.1％v/v。測(cè)定包括總量為0.2mL的0.05M的磷酸鉀緩沖液，pH7.4,NADPH再生系統(tǒng)(1mMNADPH,5mM葡萄糖-6-磷酸酯，1IU/mL葡萄糖-6-磷酸酯脫氫酶)，試驗(yàn)化合物、底物和微粒體蛋白質(zhì)。測(cè)定對(duì)照組包括所有成分，包括二甲基亞砜，但不包括試驗(yàn)化合物。所有測(cè)定都進(jìn)行重復(fù)。試驗(yàn)化合物用上文所述的20-62μg/mL的微粒體蛋白質(zhì)、緩沖液和NADPH再生系統(tǒng)在34℃溫度下培養(yǎng)0或40分鐘。然后取出180μL的等分試樣并通過(guò)將其加到7-〔3H〕-17α-羥基孕甾烯醇酮(每份測(cè)定物中含有11.2mci/mmole；0.2μCi)和未標(biāo)記的17α-羥基孕甾烯醇酮(溶于DMSO中，在最終測(cè)定混合物中DMSO的濃度為2.5％v/v)和磷酸鹽緩沖液而獲得每份測(cè)定物中0.05μM(=Km)的最終底物濃度并在34℃溫度下培養(yǎng)6分鐘來(lái)測(cè)定酶的活性。每一次測(cè)定都通過(guò)加入5mL氯仿∶甲醇(2∶1)來(lái)終止。此時(shí)也加入代表底物和產(chǎn)物(17α-羥基孕甾烯醇酮、脫氫表雄甾酮和雄甾-5-烯-3β,17β-二醇)的載體類(lèi)固醇和0.8mL的蒸餾的去離子水。通過(guò)Moore和Wilson(酶分子學(xué)方法eds.O.Malley,B.W.和Hardman,J.G.36,1975,pp.466-474)的方法提取甾類(lèi)。用氮?dú)庹舭l(fā)含有甾類(lèi)的有機(jī)相，殘余物溶于18％的四氫呋喃(v/V)己烷溶液中并用18-22％的四氫呋喃(v/v)己烷梯度液通過(guò)Si60(5μm)柱(250×4mm)的HPLC分離甾類(lèi)。使用RadiomaticModel HS或Model A515Flo-One檢測(cè)器測(cè)量甾類(lèi)的放射活性峰。
每個(gè)測(cè)定物的酶活性由底物到產(chǎn)物的百分轉(zhuǎn)化率來(lái)計(jì)算，并且，所得結(jié)果用對(duì)照的抑制百分?jǐn)?shù)來(lái)表示。獲得下列結(jié)果，其中所示的值為重復(fù)測(cè)定的平均值表1體外C17,20裂解酶的抑制作用
符號(hào)說(shuō)明MDL 103,129=17β-環(huán)丙氧基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮MDL 103,432=17β-環(huán)丙氧基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮MDL 103,496=17β-環(huán)丙氧基-4-氮雜-雄甾-5-烯-3-酮MDL 103,313=17β-環(huán)丙氧基-4-甲基-4-氮雜-雄甾-5-烯-3-酮MDL 105,831=17β-環(huán)丙基氨基-4-氮雜-雄甾-5-烯-3-酮體外5α-還原酶測(cè)定使用來(lái)自實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物前列腺組織的5α-還原酶的微粒體制劑測(cè)定本發(fā)明化合物作為類(lèi)固醇5α-還原酶抑制劑的活性。具體來(lái)說(shuō)，從cynomolgus猴前列腺組織中分離微粒體。樣品使用前測(cè)定微粒體制劑中的蛋白質(zhì)濃度。cynomolgus猴前列腺5α-還原酶活性的各個(gè)測(cè)定物中包含0.1M磷酸鉀-檸檬酸鈉緩沖液，pH5.6、1.0％(w/v)牛血清白蛋白、1.0mL EDTA鈉、4μg的微粒體蛋白質(zhì)、1.0mMNADPH、5.0mM葡萄糖-6-磷酸酯、1IU/mL葡萄糖-6-磷酸酯脫氫酶、〔1,2-3H〕-睪丸酮(0.15μCi)加未標(biāo)記的睪丸酮到0.015μM(在多組測(cè)定中，Km=0.015μM到0.091μM)和試驗(yàn)化合物，該試驗(yàn)化合物被溶于DMSO中，隨后在0.1M的磷酸鉀-檸檬酸鈉緩沖液(pH5.6)中稀釋而產(chǎn)生0.1％(v/v)DMSO的最終測(cè)定濃度。在對(duì)照測(cè)定物中，使用相同的緩沖液和DMSO但不使用試驗(yàn)化合物。由含有除酶之外所有成分的測(cè)定物來(lái)確定本底放射活性。測(cè)定進(jìn)行兩次。在37℃溫度下，預(yù)培養(yǎng)微粒體、0.1M磷酸鉀-檸檬酸鈉緩沖液，pH5.6和試驗(yàn)化合物。預(yù)培養(yǎng)0或40分鐘后取出180μL的等分試樣并加到20mL懸浮在含有10％(v/v)DMSO的0.1M磷酸鉀-檸檬酸鈉緩沖液，pH5.6中的睪丸酮底物中。在37℃溫度下于dubnoff振蕩培養(yǎng)器中培養(yǎng)10分鐘后，測(cè)定剩余的酶的活性。
通過(guò)加入5mLCHCl3∶甲醇(2∶1)和0.9mL水來(lái)終止反應(yīng)。2.5μg分別以睪丸酮、二氫睪丸酮和3,17-雄甾烷二醇的形式加入起載體作用的類(lèi)固醇。然后按照Moore和Wilson(Methods in Enzymol.,O.Malley,B.W.和Hardman,J.G.eds.36,1975,pp.466-474)的方法提取類(lèi)固醇代謝物，使用氮?dú)庹舭l(fā)含有類(lèi)固醇的有機(jī)相，殘余物溶于3％(v/v)異丙醇的己烷液。然后，使用3％-7.5％異丙醇的己烷梯度液及75％(v/v)異丙醇的已烷液的常液條件通過(guò)在LiCrosorbDIOL衍生的硅膠柱(10μm；4×250mm)上的正相HPLC分離類(lèi)固醇。使用Packard Radiomatic modelHS Flo-One檢測(cè)器測(cè)量類(lèi)固醇放射活性峰。使用cynomolgus猴5α-還原酶按上述方法試驗(yàn)化合物時(shí)，獲得下列結(jié)果表2體外5α-還原酶抑制結(jié)果
注表中的值為二次試驗(yàn)的平均值，化學(xué)名稱見(jiàn)表1。
對(duì)C17,20裂解酶的體內(nèi)抑制作用試驗(yàn)MDL103,432對(duì)大鼠和先天無(wú)胸腺小鼠睪丸裂解酶的體內(nèi)抑制作用。將來(lái)自Harlan實(shí)驗(yàn)室，Indianapolis,IN，的雄性Copenhagen大鼠和雄性無(wú)胸腺裸鼠按重量分成5-6組。每個(gè)大鼠的平均體重為100-140g而每個(gè)小鼠為18-35g?？诜o藥之前，將動(dòng)物禁食過(guò)夜。通過(guò)使用玻璃Teflon研磨型勻漿器在卵磷脂載體中微粒化來(lái)制備試驗(yàn)化合物。用卵磷脂使化合物增容以便每100g動(dòng)物給予0.5mL。口服給予大鼠和裸鼠載體(對(duì)照組)或載體和試驗(yàn)化合物。也可皮下給予大鼠在卵磷脂中的化合物或僅給卵磷脂。每組由5-6只動(dòng)物組成。在給藥后的特定時(shí)間，用二氧化碳?xì)怏w麻醉動(dòng)物，通過(guò)頸部拉脫處死動(dòng)物切除睪丸，去除被膜并稱重組織。將2體積(w/v)0.05M的磷酸鉀緩沖液，pH7.2加到置于冰上的大鼠睪丸組織中并將11體積(w/v)的相同緩沖液加到小鼠的睪丸組織中。然后，使用安裝有緊密研磨裝置的Dounce勻漿器沖擊20次來(lái)使組織均化。均化的組織依次在800×G和10000×G的轉(zhuǎn)速下各離心15分鐘。傾出上清液、保存并在冰上保持冷凍。裂解酶活性測(cè)定物包含與上文相同的緩沖液和NADPH，也含有120μL的10000×G上清液，該上清液被稀釋3倍使得在最終測(cè)定體積中產(chǎn)生5倍稀釋液。保留的測(cè)定成分在20℃溫度下平衡5分鐘后，加入底物、羥基孕酮和1,3-〔3H〕-17α-羥基孕酮(40-57mCi/mmole；0.18μCi/每次測(cè)定中)到最終濃度為0.1μM(=Km)。總測(cè)定體積為200μL。在20℃溫度下，測(cè)定活性20秒。
除了將10000×g上清液在磷酸鹽緩沖液中稀釋12倍并且在測(cè)定物中使用60μL而使上清液最終為40倍的稀釋液外，通過(guò)與上述大鼠酶分析相同的方法測(cè)定裸鼠睪丸裂解酶。底物濃度為0.04μM(Km=0.03μM)，并且測(cè)定物在15℃下培養(yǎng)30秒。
除了起載體作用的類(lèi)固醇為17α-羥基孕酮、雄甾-4-烯-二酮和睪丸酮之外，按上文所述方法終止、提取和測(cè)定測(cè)定物。使用氮?dú)庹舭l(fā)含有類(lèi)固醇的有機(jī)相，殘余物溶于18％四氫呋喃(v/V)的己烷液中，并且通過(guò)使用20％(v/v)四氫呋喃(THF)的己烷液20分鐘然后上升到60％THF(v/v)11分鐘在Si60(5μm)柱(250×4mm)的HPLC上分離類(lèi)固醇底物、17α-羥基睪酮和產(chǎn)物(AED,TEST)。試驗(yàn)化合物的活性用相對(duì)于對(duì)照組的抑制百分?jǐn)?shù)來(lái)表示并且是各組處理動(dòng)物的平均值。
使用上述方法，口服后4小時(shí)時(shí)，MDL103,432抑制裸鼠睪丸C17, 20裂解酶的活性在30mg/kg時(shí)為88％，在100mg/kg時(shí)為96％。下表顯示MDL103,432對(duì)大鼠睪丸C17,20裂解酶的抑制活性
表3體內(nèi)抑制C17,20裂解酶的結(jié)果
體內(nèi)數(shù)據(jù)Dunning H腫瘤按J.T.Isaacs＆D.S.Coffey，癌癥研究41:6070-5075(1981)；W.J.Ellis＆J.T.Issacs，癌癥研究45:6041-6050(1985)；T.W.Redding＆A.V.Schally,The Prostate 6:219-232(1985)和P.E.Juniewicz等The Prostate 18:105-115(1991)描述的方法，從HARLAN-SPRAGUE-DAWLEYInc.(Indianapolis,IN)處獲得雄性Copenhagen大鼠，分別飼養(yǎng)在懸浮的金屬籠中并提供實(shí)驗(yàn)室咀嚼食物(Purina 5001丸，Purina Mills,St.Louis,MO)和隨意飲用的去離子水。用戊巴比妥鈉麻醉大鼠并剪去背部區(qū)域的毛發(fā)。將供體Copenhagen大鼠的腫瘤切成10mm3的片斷并皮下植入制備的背部區(qū)域(每個(gè)大鼠一處)。
按腫瘤的大小選擇(植入后105天)治療組的動(dòng)物。用戊巴比妥鈉麻醉10只動(dòng)物并雙側(cè)閹割。剩余動(dòng)物按平均組腫瘤大小被指定為治療組(每組10只)。在整個(gè)研究期間，使動(dòng)物保持分離。試驗(yàn)化合物被制成含有對(duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯的卵磷脂載體(L-α-磷脂酰膽堿型XV-E)的溶液或懸浮液。所有治療都通過(guò)以每天2cc/kg灌胃(口服)進(jìn)行。在35天內(nèi)，每7天記錄腫瘤大小和大鼠體重。最后治療后24小時(shí)，通過(guò)二氧化碳使動(dòng)物死亡，取出腫瘤、前列腺、精液囊和睪丸并稱重。在表4中，測(cè)定治療開(kāi)始后35天中校正組腫瘤的平均生長(zhǎng)情況。通過(guò)首先去除那些數(shù)據(jù)上相對(duì)于治療組的其它動(dòng)物來(lái)說(shuō)明顯不相稱的動(dòng)物來(lái)確定校正的值。當(dāng)實(shí)際上這些腫瘤是大鼠的肉瘤，并且這種現(xiàn)象在所有化合物治療動(dòng)物中都觀察到，相信這種不相稱的生長(zhǎng)對(duì)該模型是一種限制。從計(jì)算的校正的值中消除的動(dòng)物在圖6中是動(dòng)物8、9、10；在圖7中是動(dòng)物18、19和20；在圖8中是動(dòng)物27、28、29和30；并且在圖9中是動(dòng)物37、39和40。圖10中閹割的對(duì)照組存在不同的問(wèn)題。相信在整個(gè)組中觀察到的不同的腫瘤體積歸因于研究開(kāi)始時(shí)的不同的大小。因?yàn)槠骄讲铒@然不歸因于閹割本身的作用因素，所以，從校正的平均值中去除動(dòng)物47、48、49和50。當(dāng)然，動(dòng)物47在治療期中死亡。
表4顯示平均每日生長(zhǎng)速度，是在35天和0天由校正的平均腫瘤大小測(cè)量的，對(duì)MDL105831和氟他胺(MDL15910)(一種已知的雄性激素受體拮抗劑)進(jìn)行了比較。MDL105831顯示具有與氟他胺類(lèi)似的腫瘤抑制特性，當(dāng)采用組合治療時(shí)添加氟他胺。
表4在Dunning H大鼠中的腫瘤生長(zhǎng)(mm3)
符號(hào)說(shuō)明MDL 105,831=17β-環(huán)丙基氨基-4-氮雜-雄甾-5-烯-3-酮(15mg/kg/天，口服)MDL15910=N-(3-三氟甲基-4-硝基-苯基)-異丁基酰胺(50mg/kg/天，口服)裸鼠中的PC-82腫瘤按van Steenbrugge,G.J.等，J.Urol 131:812-817(1984)；vanSteenbrugge G.J.等,The Prostate 11:195-210(1987)和Redding,T.W.等，癌癥研究52,2538-2544(1982)描述的方法，從harlan-sprague-Dawley處獲得雄性裸鼠(Hsd無(wú)胸腺，Nude-nu)。將小鼠飼養(yǎng)在滅菌的微型分離器中并喂給高壓滅菌的ABLE咀嚼食物(PurinaMills,Inc.,St.Louis,MO)和隨意飲用的去離子水。首先用戊巴比妥鈉麻醉供給腫瘤的小鼠并通過(guò)頸部拉脫處死動(dòng)物。然后，切除腫瘤并放置在含有冰冷的Hanks平衡的鹽溶液的佩特里細(xì)菌培養(yǎng)皿中。將腫瘤切成10mm3的植入片斷。首先將接受的動(dòng)物用50mg/kg戊巴比妥麻醉、然后使用套針將腫瘤片斷植入背部區(qū)域(每個(gè)小鼠一塊)。將動(dòng)物分成兩個(gè)對(duì)照組(一組僅使用載體而另一組為閹割組)和治療組，其中n為每組中的動(dòng)物數(shù)。
按腫瘤的大小選擇治療組的動(dòng)物。試驗(yàn)化合物被制成劑量為10cc/kg體積的含有對(duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯的卵磷脂載體(L-α-磷脂酰膽堿型XV-E)溶液或懸浮液。通過(guò)每周灌胃(口服)7天，將動(dòng)物治療42天。最后治療后24小時(shí)，通過(guò)二氧化碳使動(dòng)物死亡，取出腫瘤并稱重。在研究期間，每周稱重小鼠并觸摸小鼠的腫瘤。在表5中，測(cè)定治療開(kāi)始后28天中校正組腫瘤的平均生長(zhǎng)情況。通過(guò)首先去除那些數(shù)據(jù)上相對(duì)于治療組的其它動(dòng)物來(lái)說(shuō)明顯不相稱的動(dòng)物來(lái)確定校正的值。相信這種腫瘤的生長(zhǎng)是由腫瘤轉(zhuǎn)化為非雄激素依賴性的肉瘤產(chǎn)生的并且絕大多數(shù)使受試動(dòng)物在腫瘤期結(jié)束前死亡。表5中計(jì)算校正平均數(shù)前去除了下列圖1中是動(dòng)物4和44；在圖2中是動(dòng)物10、38和42；在圖3中是動(dòng)物39；在圖4中是動(dòng)物8、9和49；圖5中是動(dòng)物37和40和41。
表5說(shuō)明用4-氮雜-17β-(環(huán)丙氧基)-5α-雄甾烷-3-酮(MDL103432；50mg/kg B.I.D)、4-氮雜-17β-(環(huán)丙基氨基)-5α-雄甾-5-烯-3-酮(MDL105831；50mg/kg B.I.D.)和氟他胺(MDL15910；15mg/kg B.I.D.)(一種已知的雄性激素受體拮抗劑)治療動(dòng)物腫瘤的平均生長(zhǎng)情況。各試驗(yàn)化合物組相對(duì)于載體和閹割對(duì)照組的平均率與雄激素的體內(nèi)抑制作用是一致。
表5在雄性裸鼠中PC-82人腫瘤的生長(zhǎng)(mm3)<
下列實(shí)施例用于更好地說(shuō)明本發(fā)明特定化合物的合成并且不應(yīng)該看作以任何方式限定本發(fā)明。
除非另有說(shuō)明，在下列實(shí)施例中，“室溫”是指18℃-23℃，任何提到的“過(guò)夜”都是指14-18小時(shí)并且溶質(zhì)(soluted reagents)是在水溶液中。也使用下式縮寫(xiě)鹽水=飽和氯化鈉(NaCl)水溶液THF=四氫呋喃 NaHCO3=碳酸氫鈉EtOAc=乙酸乙酯CH2Cl2=二氯甲烷MgSO4=硫酸鎂 醚=乙醚(CH3CH2)2OHOAc=乙酸 NH4Cl=氯化銨Na2SO3=亞硫酸鈉實(shí)施例117β-環(huán)丙氧基-4-氮雜-雄甾-5(6)-烯-3-酮實(shí)施例1A17β-羥基-5-氧-4-去甲-3,5-斷(seco)-雄甾-3-羧酸按照與Milewich,L.＆Axettad,L.，有機(jī)合成，全集卷6,1988,690-91所描述的類(lèi)似方法，將睪酮(UPJOHN,9.16297g,31.772mmol)溶解在1000mL3-頸圓底燒瓶中的叔丁醇(300mL)中。加入碳酸鉀(K2CO3)的水(75mL)溶液并將溶液攪拌直至完全溶解。反應(yīng)燒瓶上安裝有500mL的滴液漏斗，該滴液漏斗中裝有偏高碘酸鈉(NaIO4,ALDRICH,40.9249g,191.34mmol)的水(350mL)溶液的。該反應(yīng)燒瓶上也安裝有另一125mL滴液漏斗，該滴液漏斗中裝有高錳酸鉀(FLUKA,KMnO4,0.80424g,5.089mmol)的水(50ml)溶液。
將大約50mL偏高碘酸鈉溶液和大約5mL高錳酸鉀溶液通過(guò)各自的進(jìn)料口加到反應(yīng)混合物中。用30分鐘的時(shí)間滴加剩余的各溶液。滴加結(jié)束后，將反應(yīng)混合物再攪拌90分鐘。隨后，通過(guò)緩慢加入亞硫酸氫鉀(K2S2O5,BAKER,23.70107g,106.603mmol)將反應(yīng)終止并攪拌5小時(shí)。
然后，將反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土助濾劑過(guò)濾并在室溫下放置過(guò)夜。
將濾液在減壓下(45mmHg,70℃)濃縮至大約250mL并轉(zhuǎn)移到500mL分液漏斗中。將濃縮物用10％硫酸(H2SO4,26mL)酸化并用乙醚提取(3×200mL)。將合并的醚提取物用100mL乙醚洗滌，然后傾入10％硫酸(300mL)中以便將產(chǎn)物沉淀出來(lái)。
將沉淀物用二氯甲烷(CH2Cl2)提取(4×200L)，將有機(jī)相合并并用鹽水(100mL)洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)至干，達(dá)到白色固體。將該物質(zhì)從丙酮(大約50mL)中重結(jié)晶過(guò)夜，通過(guò)過(guò)濾收集，在已烷(30mL)中洗滌并在減壓下(0.3mmHg，室溫)干燥4.5小時(shí)，得到17β-羥基-5-氧-4-去甲-3,5-斷(seco)-雄甾烷-3-甲酸(6.1247g)。該化合物具有下列結(jié)構(gòu)
或者，可按照下列方法制備4-去甲-3,5-斷-酸。將睪酮(9.1863g)溶解在CH2Cl2(70ml)中并用甲醇(100mL)稀釋。將溶液在氮?dú)庀吕鋮s至-78℃。將臭氧氣泡通入該冷卻的溶液中25分鐘，然后溶液變成綠色。將反應(yīng)容器的空間用氮?dú)馇逑?，升溫至室溫并將溶劑蒸發(fā)。將殘?jiān)芙庠谝颐?200mL)中，用10％氫氧化鈉(NaOH,50mL)提取3次，洗滌并將有機(jī)相合并，再用乙醚(50mL)洗滌并用10％硫酸(H2SO4,200mL)酸化。將酸化的溶液用CH2Cl2(4×50mL)提取并將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)得到粗品的白色泡沫物。
將粗品溶解在熱丙酮(100mL，大約50℃)中并濃縮(大約40mL)。收集當(dāng)冷卻時(shí)形成的無(wú)色結(jié)晶并分析純度，得到17β-羥基-5-氧-4-去甲-3,5-斷(seco)-雄甾烷-3-羧酸。
實(shí)施例1B17β-乙酰氧基-4-氮雜-雄甾5(6)-烯-3-酮按照與Kobyashi M.＆Mitsuhashi,H.，藥物化學(xué)雜志，1973,21(5),1069-1075中所公開(kāi)的類(lèi)似方法，將上述制備的斷-酸(4.0249g,13.051mmol)和10.26g乙酸胺(NH4OAc,EM SCIENCE,10.26g,133.1mmol)溶解在HOAc(130mL)中并在氮?dú)庀录訜嶂粱亓鳒囟??；亓?天后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后傾入水(800mL)中。通過(guò)過(guò)濾收集得到的沉淀并在減壓(0.3mmHg)和室溫下干燥過(guò)夜。
通過(guò)將沉淀加到煮沸的乙醇(350mL)中，濃縮(180mL)并干燥(減壓，室溫)，將其從乙醇中重結(jié)晶，得到17β-乙酰氧基-4-氮雜-雄甾5(6)-烯-3-酮并符合下面化學(xué)式
實(shí)施例1C17β-羥基-4-氮雜-雄甾5(6)-烯-3-酮將實(shí)施例1B制備的17β-乙基羧酸酯(0.9259g,2.793mmol)溶解在60mL溫?zé)岬囊掖?四氫呋喃(1∶1)中，加入6M氫氧化鈉(NaOH,10.0mL,60mmol)并將反應(yīng)在室溫下攪拌2.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物用鹽水(100mL)稀釋并用EtOAc(3×50mL)提取。將合并的有機(jī)相用鹽水(50mL)和氯化銨(NH4Cl)洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)，得到粗品。將粗品從乙醇中重結(jié)晶，得到無(wú)色結(jié)晶(0.3132g,1.0822mmol)，即17β-羥基-4-氮雜-雄甾5(6)-烯-3-酮。將母液濃縮并重復(fù)上述重結(jié)晶過(guò)程以便得到第二批結(jié)晶(0.3945g,1.363mmol)。
實(shí)施例1D17β-乙烯氧基-4-氮雜-雄甾5(6)-烯-3-酮將實(shí)施例1C制備的17β-醇(2.20g,7.77mmol)與氯仿(CHCl3,30mmol)和乙基乙烯基醚(CH2CHOC2H5,40mL)一起制成漿狀物。將醋酸汞(ALDRICH,Hg(OOCCH3)2,2.4869g,7.804mmol)加到反應(yīng)容器中，然后用氮?dú)馇逑床⒃诘獨(dú)猸h(huán)境下加熱回流?；亓?4.5小時(shí)后，當(dāng)反應(yīng)物成暗棕色和均勻相時(shí)，將反應(yīng)用乙酸(HOAc3,0.20mL,0.21g,3.49mmol)終止并在室溫下再攪拌2.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入5％氫氧化鈉(50mL)和己烷(150mL)中，將兩層分離并將有機(jī)相用鹽水(2×50mL)洗滌，用碳酸鉀(K2CO3)干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)，得到17β-乙烯氧基-4-氮雜-雄甾5(6)-烯-3-酮(5.033g)。該化合物具有下列結(jié)構(gòu)
實(shí)施例1E
17β-環(huán)丙氧基-4-氮雜-雄甾5(6)-烯-3-酮按照與Charette等在四面體通訊，1994,35(4),513-16中所描述的類(lèi)似方法，在氮?dú)庀拢瑢⒁蚁┟?7.77mmol)溶解在氯仿(CHCl3)中。加入叔丁基甲基醚(CH3OC(CH3)3,20mL)，形成灰白色沉淀。將溶液在氮?dú)庀吕鋮s至0℃。將二乙基鋅((CH3CH2)2Zn,ALDRICH,24.0mL,26.4mmol,1.1M的甲苯溶液)加到該乙烯醚淤漿中，使沉淀部分溶解。將該淤漿在0℃下攪拌10分鐘并用15分鐘的時(shí)間分次加入二碘甲烷(CH2I2,ALDRICH,2.20mL,7.32g,27.3mmol)，然后將該淤漿在0℃和氮?dú)庀逻B續(xù)攪拌。加入另一部分氯仿(CHCl3,40mL)，并在0℃下連續(xù)攪拌至總反應(yīng)時(shí)間6小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入120mL飽和NH4Cl溶液中并用EtOAc(200mL)提取。將有機(jī)相用鹽水(2×100mL)提取，用MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)，得到粗品，通過(guò)在二氧化硅(SiO2,Rf0.29)上閃式色譜層析并用乙酸乙酯/二氯甲烷/已烷(25％EtOAc/25％CH2Cl2/50％己烷)洗脫，將其純化，得到17β-環(huán)丙氧基-4-氮雜-雄甾5(6)-烯-3-酮(1.3002mmol,17％產(chǎn)率)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ8.78(br s,1H),4.93(dd,J=4.9,2.0Hz,1H),3.45(t,J=8.4Hz,1H),3.26-3.35(m,1H),2.42-2.51(m,2H),1.85-2.21(m,4H),1.37-1.69(m,7H),1.10(s,部分遮蔽,3H),0.94-1.36(m,4H),0.79(s,3H),0.40-0.60(m,4H)；13C NMR(75Mz,CDCl3)δ169.9,139.9,103.3,88.9,52.3,51.2,48.0,42.5,37.1,34.0,31.5,31.4,29.2,28.3,27.8,23.2,20.5,18.6,11.6,6.1,5.8；IR(KBr)3435(br),2967(m),1669(s)cm-1；MS(電子碰撞m/e計(jì)算for C21H32NO2:(330.243305),實(shí)測(cè)(330.242958)；329(母體),314,288,272(基線),244,230,176,162,138,135,108.
該化合物具有下列結(jié)構(gòu)
實(shí)施例217β-環(huán)丙氧基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮實(shí)施例2A17β-乙酰氧基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮將17β-乙酰氧基-4-氮雜-5α-雄甾5(6)-烯-3-酮(10.0404g,30.2814mmol)和鈀/碳催化劑(ENGELHARD,1.2642g,5％Pd/碳)加到500mL帕爾瓶中。將反應(yīng)容器用氮?dú)馇逑床⒓尤胍掖?250mL)。然后，將反應(yīng)容器中填充氫氣至60p.s.i.并在機(jī)械攪拌下加熱至60℃。當(dāng)溫度升高時(shí)，反應(yīng)容器的壓力增加，但當(dāng)與甾族化合物反應(yīng)時(shí)，反應(yīng)容器的壓力降低。通過(guò)用高壓貯氣罐(ballast tank)定期加入氣體直至氫氣壓恒定(大約90-100小時(shí))來(lái)保持氫氣壓在大約60p.s.i.。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，通過(guò)硅藻土，用乙酸(70mL)洗滌，濃縮并過(guò)濾至干得到粗品。將粗品通過(guò)溶解在煮沸的溶劑(400mL)中并濃縮，從乙醇(150mL)中重結(jié)晶。收集無(wú)色結(jié)晶，在減壓(0.4mmHg)和室溫下干燥過(guò)夜并分析純度，得到17β-乙酰氧基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮。產(chǎn)率25.08mmol,83％。該化合物具有下列結(jié)構(gòu)
實(shí)施例2B17β-羥基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮將實(shí)施例2A制備的17β-乙酰氧基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮(2.6533g,7.9559mmol)溶解在溫?zé)岬囊掖?100mL)中。加入濃氫氧化鈉(6M,50mL)并將反應(yīng)在室溫下攪拌。90分鐘后，通過(guò)將反應(yīng)混合物用鹽水(200mL)稀釋并用EtOAc(3×100mL)提取來(lái)處理反應(yīng)物。將合并的有機(jī)層用鹽水(100mL)洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)，得到17β-羥基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮。
實(shí)施例2C17β-乙烯氧基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮按照Ireland等在有機(jī)合成，Coll.Vol.Ⅵ,1988,298-301中所報(bào)道的類(lèi)似方法，將4-氮雜-17β-乙烯氧基-雄甾烷-3-酮(0.5297g,1.817mmol)與CH2Cl2(15ml)和乙基乙烯基醚(CH3CH2OCHCH2,ALDRICH,11.13g,156.8mmol)一起制成淤漿。加入醋酸汞(Hg(OOCCH3)2,ALDRICH,0.6030g,1.8922mmol)并在氮?dú)庀录訜峄亓?9小時(shí)。加入冰醋酸(HOOCCH3,EM,0.050mL,0.053g,0.873mmol)并將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，同時(shí)攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)物通過(guò)傾入5％氫氧化鈉(15mL)水溶液和己烷(40mL)中進(jìn)行處理。將兩層分離并將有機(jī)相用鹽水(2×24mL)洗滌。將合并的有機(jī)相洗滌，過(guò)濾并蒸發(fā)，得到17β乙烯氧基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮(1.0581g)，不必進(jìn)一步確定其特性，將其立即用于下列步驟中。
實(shí)施例2D17β-環(huán)丙氧基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮將實(shí)施例2C制備的4-氮雜-17β-乙烯氧基-5α-雄甾烷-3-酮(1.817mmol)溶解在CH2Cl2(12mL)和甲基叔丁基醚(12mL)助溶劑系統(tǒng)中并在定期下冷卻至0℃。加入二乙基鋅((CH3CH2)2Zn),然后用2分鐘的時(shí)間分次加入二碘甲烷(CH2I2,ALDRICH,1.80mL,5.96g,22.3mmol)。將該混合物在0℃和氮?dú)庀聰嚢?.25小時(shí)。將反應(yīng)用飽和NH4Cl水溶液(20mL)終止并用EtOAc(100mL)提取。將合并的有機(jī)相用鹽水(2×50mL)提取，用MgSO4干燥，過(guò)濾并將溶劑蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物的粗品。通過(guò)閃式色譜層析(SiO2,50％EtOAc/50％CH2Cl2)將粗品純化并收集含餾分的產(chǎn)物，得到純品17β-環(huán)丙氧基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮(0.4223g,1.2739mmol，產(chǎn)率70％)。m.p.237.5-238.5℃(丙酮)。RF0.16(50∶50 CH2Cl2∶EtOAc)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.70(br s,1H),3.43(t,J=8.4Hz,1H),3.24-3.33(m,1H),3.04(dd,J=12.1,3.6Hz,1H),2.35-2.43(m,2H),1.92-2.05(m,1H),1.82-1.90(m,2H),1.71(dd,J=12.9,2.9Hz,1H),1.10-1.59(m,11H),0.90(s,3H),0.85-1.03(m,部分遮蔽,2H),0.76(s,3H),0.41-0.59(m,4H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ170.1,88.3,59.7,51.9,50.7,50.0,42.3,37.0,35.0,34.4,32.9,28.7,28.4,27.5,26.2,22.8,20.3,11.7,11.1,5.8,5.6；IR(KBr)3434(br),3194(m),1672(s)cm-1；MS(電子碰撞m/e calc＇d for C21H34NO2:332.258955,實(shí)測(cè)332.257883；331(母體),315,288,274(基線),191,163,124,112.該產(chǎn)物具有下列結(jié)構(gòu)
實(shí)施例317β-環(huán)丙氧基-4-甲基-4-氮雜-雄甾5(6)-烯-3-酮實(shí)施例3A17β-乙酰氧基-4-甲基-4-氮雜-雄甾-5(6)-烯-3-酮將實(shí)施例1A制備或通過(guò)其它方法得到的17β-羥基-5-氧-4-去甲-3,5-斷-雄甾-3-羧酸(3.1856g,10.329)與甲胺鹽酸鹽(CH3NH2HCl,ALDRICH,7.4847g,110.9mmol)和HOAc(80mL)一起制成淤漿并在氮?dú)庀录訜峄亓鳌?天后，將反應(yīng)物冷卻至室溫并將反應(yīng)物濃縮(33mm Hg,55℃)，得到粘稠的淤漿。將該淤漿溶解在EtOAc(100mL)中，并將有機(jī)相用水(2×50mL)、NaHCO3水溶液(50mL)和鹽水(50mL)洗滌。將產(chǎn)物用MgSO4干燥，過(guò)濾并將溶劑蒸發(fā)，得到粗品，將其通過(guò)閃式色譜層析(SiO2,25％EtOAc/25％CH2Cl2/25％己烷)純化，得到17β-乙酰氧基-4-甲基-4-氮雜-雄甾-5(6)-烯-3-酮(3.3373g,9.763mmol)。產(chǎn)率95％。
該化合物具有下列結(jié)構(gòu)
實(shí)施例3B17β-羥基-4-甲基-4-氮雜-雄甾-5(6)-烯-3-酮將17β-乙酰氧基-4-甲基-4-氮雜-雄甾-5(6)-烯-3-酮(3.373g,9.763mmol)溶解在乙醇(50mL)中。加入濃氫氧化鈉(6M,25.0mL)并將反應(yīng)物在室溫下攪拌4.5小時(shí)。將反應(yīng)物在鹽水(10.0mL)和EtOAc(100mL)之間分配。將兩層分離并將有機(jī)層用鹽水(2×100mL)、飽和NH4Cl溶液(100mL)洗滌，用MgSo4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)，得到粗品的黃色固體。通過(guò)將其溶解在甲醇中并蒸發(fā)直至形成大結(jié)晶來(lái)進(jìn)行純化。將該結(jié)晶用丙酮洗滌并在減壓下(0.3mm Hg)干燥過(guò)夜，得到具有非常好純度的17β-羥基-4-甲基-4-氮雜-雄甾-5(6)-烯-3-酮(1.8119g,5.9712mmol)。產(chǎn)率61％。m.p.188℃-192℃。
實(shí)施例3C4-甲基-17β-乙烯氧基-4-氮雜-雄甾5(6)-烯-3-酮將17β-羥基-4-甲基-4-氮雜-雄甾-5(6)-烯-3-酮(0.9278g,3.0576mmol)溶解在CH2Cl2中，往其中加入乙基乙烯基醚(CH3CH2CHCH2,ALDRICH,20.0mL,15.08g,209.1mmol)同時(shí)攪拌。加入醋酸汞(Hg(OCCH3)2)并將反應(yīng)物在氮?dú)庀录訜峄亓鳌?4.5小時(shí)后，將反應(yīng)物冷卻至室溫，并加入HOAc(1.00mL,1.06g,17.46mmol)。15.5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物傾入己烷(100mL)和10％氫氧化鈉的混合物中。將該容器充分混合，然后將兩相分離并將有機(jī)相用鹽水(2×50mL)洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾并將溶劑蒸發(fā)，得到4-甲基-17β-乙烯氧基-4-氮雜-5α-雄甾5(6)-烯-3-酮(1.3829g)，它符合結(jié)構(gòu)
實(shí)施例3D17β-環(huán)丙氧基-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-5(6)-烯-3
-酮將實(shí)施例3C制備的乙烯基醚(4-甲基-17β-乙烯氧基-4-氮雜-5α-雄甾5(6)-烯-3-酮，3.05mmol)溶解在CH2Cl2(20mL)和叔丁基甲基醚(20mL)的混合物中并在氮?dú)庀吕鋮s至0℃。加入二乙基鋅((CH3CH2)2Zn,ALDRICH,20.0mL,1.1M的甲苯溶液，22.0mmol)，然后分次加入二碘甲烷(CH2I2,ALDRICH,1.80mL,5.96g,22.3mmol)。6.5小時(shí)后，將反應(yīng)物如下處理，首先用飽和NH4CO(50mL)將反應(yīng)終止，然后將反應(yīng)物用EtOAc(100mL)提取。將有機(jī)相用鹽水(2×50mL)洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾并將溶劑蒸發(fā)，得到粗品。將粗品通過(guò)閃式色譜層析(SiO2,25％EtOAc/25％CH2Cl2/50％己烷)純化，得到4-甲基-17β-環(huán)丙氧基-4-氮雜-5α-雄甾-5(6)-烯-3-酮(0.4095g,1.1921mmol)，進(jìn)一步分析表明，它包含少量雜質(zhì)。RF0.48(50∶25∶25-己烷∶CH2Cl2∶EtOAc)1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 5.04(br d,J=3.6Hz,1H),3.46(t,J=8.4Hz,1H),3.27-3.35(m,1H),3.12(s,3H),2.53(br AB q,J=3.6Hz,2H),2.24(dt,J=16.8,5.0Hz,1H),1.87-2.09(m,3H),1.40-1.73(m,6H),1.06(s,3H),0.98-1.34(m,部分遮蔽,5H),0.79(s,3H),0.42-0.61(m,4H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ168.1,144.0,104.1,88.7,52.2,51.0,48.8,42.3,37.1,35.2,31.5,30.9,30.6,30.1,28.7,27.7,2 3.1,20.4,18.6,11.5,6.0,5.7；IR(KBr)3437(br),1676(s),16 47(s)cm-1；MS(電子碰撞)m/e 343(母體),328,302,286(基線),270,244,190,176,152,135,124.
實(shí)施例417β-環(huán)丙氧基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮實(shí)施例4A17β-乙酰氧基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮按照Bhattacharya,A.等在美國(guó)化學(xué)會(huì)志,1988,110,3318-3319中所描述的類(lèi)似方法，將17β-乙酰氧基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮(0.7687g,2.3049mmol)和2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ,ALDRICH,0.5461g,2.4056mmol)溶解在1,4-二噁烷(15.0mL)中。加入二(三甲基硅烷基)-三氟乙酰胺(BSTFA,ALDRICH,2.60mL,2.52g,9.79mmol)，并將混合物在室溫下攪拌60分鐘。將反應(yīng)物加熱回流18小時(shí)，冷卻至室溫并將溶劑蒸發(fā)。將殘?jiān)芙庠贓tOAc(50mL)中，用5％氫氧化鈉(50mL)和鹽水(50mL)洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾并將溶劑蒸發(fā)，得到粗品。將粗品通過(guò)閃式色譜層析(SiO2,50％EtOAc/50％CH2Cl2)純化，得到具有良好純度的17β-乙酰氧基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮(0.6102g,1.8409mmol)。產(chǎn)率80％。該化合物具有下列結(jié)構(gòu)式
實(shí)施例4B17β-羥基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮將17β-乙酰氧基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮(0.500g,1.508mmol)溶解在溫?zé)岬囊掖?20mL)中。加入6M氫氧化鈉(10mL)并將反應(yīng)物在室溫下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)物用EtOAc(50mL)稀釋，用鹽水(3×100mL)提取，并用MgSO4干燥，得到17β-羥基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮(0.4570g)和少量雜質(zhì)。反應(yīng)產(chǎn)物不必進(jìn)一步純化即可用于下一步合成中。
實(shí)施例4C17β-乙烯氧基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮按類(lèi)似于實(shí)施例1D,2C,3C和Ireland,R.E.等人，有機(jī)合成，Coll.Vol.Ⅵ,1988,298-301中所述的方法，將17β-羥基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮(1.508mmol)，乙基乙烯醚(CH3CH2OCHCH2,ACDRICH,9.80g,135.9mmol)和醋酸汞(HgCOAc)2,ACDRICH,0.5101g,1.6007mmol,在CHCl2中反應(yīng)66小時(shí)。用乙酸(EM0.346g,5.76mmol)中止反應(yīng)并再攪拌1小時(shí)。用10％氫氧化鈉(25ml)稀釋反應(yīng)，用鹽水(2×25ml)提取，過(guò)濾，干燥，得到定量產(chǎn)率的17β-乙烯氧基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮(0.6906g)，其不必進(jìn)一步純化直接用于下一步。
實(shí)施例4E17β-環(huán)丙氧基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮按照與實(shí)施例1E,2D和3D類(lèi)似的方法，將17β-乙烯氧基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮(1.508mmol)，叔丁基甲基醚(10mL)，二乙基鋅(ALDRICH,1.1M的甲苯溶液，10.00mL,11.00mmol)和二碘甲烷(CH2I2,ALDRICH,0.900mL,2.99g,11.17mmol)一起反應(yīng)，其中CH2I2分次用5分鐘的時(shí)間加入。2.5小時(shí)后，將反應(yīng)物放置室溫，并在14小時(shí)后如下處理，用飽和NH4Cl(50mL)將反應(yīng)終止，用EtOAc(75mL)提取并用鹽水(70mL)洗滌。將該產(chǎn)物通過(guò)用50％EtOAc/50％CH2Cl2洗脫來(lái)純化，得到具有良好純度的17β-環(huán)丙氧基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮(0.2246g,0.6816mmol)。產(chǎn)率45％。RF0.41(50∶50-CH2Cl2∶EtOAc).1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.79(d,J=10.0Hz,1H),6.62(br s,1H),5.80(dd,J=9.9,2.2Hz,1H),3.45(t,J=8.4Hz,1H),3.25-3.34(m,2H),1.92-2.05(m,2H),1.31-1.77(m,8H),1.13-1.30(m,3H),0.97(s,3H),0.90-1.07(m,部分遮蔽,2H),0.77(s,3H),0.41-0.59(m,4H).13C NMR(75Mhz,CDCl3)δ166.8,150.9,122.8,88.7,59.5,52.3,50.5,47.6,42.8,39.2,37.2,35.0,28.9,27.8,25.6,23.1,20.8,11.9,11.8,6.0,5.8.IR(KBr)3425(br),3200(m),1682(s)cm-1；MS(電子碰撞)m/e計(jì)算for C21H32NO2:330.243305,實(shí)測(cè)330.243780；329(母體),314,286,272(基線),256,228,190,163,148,122,110.該產(chǎn)物具有下列結(jié)構(gòu)
實(shí)施例517β-環(huán)丙基氨基-4-氮雜-雄甾5(6)-烯-3-酮實(shí)施例5A5,17-氧基-4-去甲-3,5-斷-雄甾烷-3-羧酸將睪酮(8.7813g,30.45mmol)溶解在CH2Cl2(50mL)和甲醇(10mL)的混合物中并在氮?dú)庀吕鋮s至-78℃同時(shí)攪拌。將臭氧氣泡通入反應(yīng)物中同時(shí)保持溫度并攪拌3小時(shí)。注意，30分鐘后，反應(yīng)物顏色變成藍(lán)色。將反應(yīng)物緩慢地放置室溫，同時(shí)用氮?dú)獯娉粞?。將溶劑蒸發(fā)并將殘?jiān)芙庠谝颐?200mL)中并用10％氫氧化鈉(3×50mL)提取，注意放出氣體。將堿性相合并并再次用乙醚(50mL)提取。將溶液用10％硫酸(H2SO4,200mL)酸化并用CH2Cl2(5×50mL)提取。將有機(jī)相合并并用鹽水(50mL)提取，用MgSO4干燥，過(guò)濾并將溶劑蒸發(fā)，得到5,17-氧基-4-去甲-3,5-斷-雄甾烷-3-羧酸結(jié)晶(8.14g)。
實(shí)施例5B4-氮雜-雄甾5(6)-烯-3,17-二酮將實(shí)施例5A制備的斷酸(8.14g,25.56mmol)溶解在HOAc(100mL)。加入乙酸胺(NH4OOCCH3,15.6931g,203.6mmol)并在氮?dú)庀聦⒎磻?yīng)混合物加熱至回流。69小時(shí)后，將反應(yīng)物冷卻至室溫并傾入冰水(700mL)中，因此分離出焦油狀物。將該溶液用鹽水(200mL)稀釋并用EtOAc(3×50mL)提取。將有機(jī)相合并并用鹽水(2×200mL)、用水(3×200mL)和用飽和NaHCO3(2×100mL)提取。將提取物用MgSO4干燥，過(guò)濾并將溶劑蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物的粗品。將該產(chǎn)物從乙醇中重結(jié)晶，得到4-氮雜-雄甾5(6)-烯-3,17-二酮和痕量C17-醋酸鹽(1.0859g,3.778mmol)。將母液第二次結(jié)晶，得到額外化合物(0.5431g)。總產(chǎn)率21％。所需要的產(chǎn)物具有下列結(jié)構(gòu)
實(shí)施例5C17β-環(huán)丙基氨基-4-氮雜-雄甾5(6)-烯-3-酮將4-氮雜-雄甾-5(6)-烯-3,17-二酮(0.53g,1.844mmol)溶解在氯仿(CHCl3,10.0mL)中，加入環(huán)丙胺((CH2)2CHNH2,ALDRICH,4.12g,72.15mmol)，并在氮?dú)庀聦⒎磻?yīng)混合物加熱至回流。15小時(shí)后，將反應(yīng)物冷卻至室溫，分析表明該反應(yīng)物按化學(xué)計(jì)算量轉(zhuǎn)化為環(huán)丙基亞胺。加入硼氫化鈉(NaBH4,LAPHA,0.3574g,0.4475mmol)的乙醇(21mL)溶液并將該反應(yīng)物在室溫和氮?dú)庀聰嚢琛?1小時(shí)后，將反應(yīng)物如下處理，用EtOAc(50mL)稀釋，用水(2×40mL)，鹽水(40mL)洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾并將溶劑蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物的粗品。將粗品通過(guò)閃式色譜層析(10.5”,5.25g,SiO2；首先用25％EtOAc/25％CH2Cl2/50％己烷，再用15％iPrOH/×85％×25％CH2Cl2洗脫)純化，得到純度極好的17β-環(huán)丙基氨基-4-氮雜-雄甾5(6)-烯-3-酮(0.4948g,1.5063mmol)。產(chǎn)率82％。RF0.42(15∶85-iPrOH∶CH2Cl2)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.22(br s,1H),4.93-4.97(m,1H),2.67(t,J=8.5Hz,1H),2.42-2.51(m,2H),1.86-2.22(m,5H),1.40-1.70(m,7H),1.04-1.40(m部分遮蔽,5H),0.73(s,3H),0.28-0.44(m,7H),1.09(s,3H),1.04-1.40(m部分遮蔽,5H),0.73(s,3H),0.28-0.44(m,4H).13C NMR(75 MHz,DMSO-d6)δ167.7,140.7,101.0,68.7,52.8,47.8,42.1,37.2,33.5,31.2,31.1,29.6,29.0,28.9,28.2,23.3,20.2,18.4,11.6,6.9,6.3.IR(KBr)3429(br),3202(m),1669(s)cm-1.MS(電子碰撞)m/e 328(母體),313,299(基線),271,256,243,228,204,162,137,108.該產(chǎn)物具有下列結(jié)構(gòu)
實(shí)施例617β-環(huán)丙基氨基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮實(shí)施例6A5,17-二氧基-4-去甲-3,5-斷-雄甾烷-3-羧酸將雄甾-4-烯-3,17-二酮(10.000g,34.914mmol)溶解在CH2Cl2(100mL)和EtOAc(100mL)的混合物中并在氮?dú)庀聦⑷芤豪鋮s至-78℃。通過(guò)多孔粗玻璃(coarse glass frit)將臭氧氣泡通入溶液表面下直至反應(yīng)混合物變成深藍(lán)色。然后向-78℃的反應(yīng)混合物中噴射無(wú)水氮?dú)庵敝了{(lán)色消失。將溶液溫?zé)嶂潦覝夭p壓除掉溶劑。將殘?jiān)芙庠谝颐?250mL)中并將產(chǎn)物用10％氫氧化鈉(3×25mL)提取。將合并的堿性提取物用新鮮的乙醚(100mL)提取，然后用10％硫酸(H2SO4,100mL)酸化。將酸性溶液用CH2Cl2(4×50mL)提取。將合并的CH2Cl2提取物用鹽水(50mL)洗滌一次，用MgSO4干燥，過(guò)濾并將溶劑減壓蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例6B4-氮雜-雄甾5(6)-烯-3,17-二酮在惰性氣體環(huán)境下，將實(shí)施例6A制備的5,17-氧基-4-去甲-3,5-斷-雄甾烷-3-羧酸(9.000g,29.373mmol)和乙酸胺(NH4OAc；22.58g,292.9mmol)在HOAc(75mL)中成漿并加熱至回流。3天后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后傾入冰水(700mL)中。通過(guò)過(guò)濾收集產(chǎn)生的沉淀，空氣干燥，并從乙醇中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例6C17β-羥基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮在惰性氣體環(huán)境下，將4-氮雜-雄甾-5(6)-烯-3,17-二酮(7.000g,24.356mmol)(見(jiàn)實(shí)施例6B)和5％鈀/碳催化劑(0.750g,0.352mmol Pd)放入500mL的帕爾瓶中。將醋酸(100mL)加到該反應(yīng)容器中，然后通入氫氣至60p.s.i.。將氫化反應(yīng)物加熱至60℃并用帕爾振蕩器攪拌。3天后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并通過(guò)硅藻土過(guò)濾。將濾液減壓濃縮至大約25mL，然后傾入冰水(300mL)中。然后，通過(guò)過(guò)濾收集沉淀并從乙醇中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例6D4-氮雜-5α-雄甾烷-3,17-二酮將實(shí)施例6C制備的或通過(guò)其它方法得到的17β-羥基-4-氮雜-5α-雄甾-3-酮(6.000g,20.590mmol)溶解在CH2Cl2(200mL)中并通過(guò)加入粉末狀4分子篩(ALDRICH23,366-8,12.00g)。然后相繼加入4-甲基嗎啉N-氧化物(5.000g,42.680mmol)和過(guò)釕酸(Ⅶ)(perruthenate)四丙銨(0.400g,1.138mmol)。在惰性氣體和室溫下攪拌反應(yīng)物。大約3天后，將反應(yīng)溶液通過(guò)硅膠(1∶1EtOAc/CH2Cl2)過(guò)濾，并小心地通過(guò)閃式色譜層析(1∶1 EtOAc/CH2Cl2)純化，得到4-氮雜-5α-雄甾-3,17-二酮。
實(shí)施例6E17β-環(huán)丙基氨基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮將實(shí)施例6D制備的4-氮雜-5α-雄甾烷-3,17-二酮(3.000g,10.366mmol)溶解在氯仿(CHCl3)(50mL)中，加入環(huán)丙胺(25.00mL,360.8mmol)并在氮?dú)猸h(huán)境和攪拌下，將反應(yīng)物加熱至回流。20小時(shí)后，將反應(yīng)混合物放冷至室溫并加入硼氫化鈉(NaBH4；4.000g,105.7mmol)的乙醇(100mL)溶液。將反應(yīng)混合物再攪拌5小時(shí)，然后用EtOAc(200mL)稀釋。將稀釋的溶液用水(2×200mL)和鹽水(150mL)洗滌。將有機(jī)溶液用MgSO4干燥，過(guò)濾并減壓濃縮。將殘?jiān)ㄟ^(guò)閃式色譜層析(首先用1∶1∶2 EtOAc/CH2Cl2/己烷，再用15∶85iPrOH/CH2Cl2洗脫)純化，得到具有極好純度的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例71-氟-17β-環(huán)丙氧基-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮實(shí)施例7A17β-乙酰氧基-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮在惰性氣體環(huán)境下，將實(shí)施例3A制備的或通過(guò)其它方法得到的17β-乙酰氧基-4-甲基-4-氮雜-雄甾-5(6)-烯-3-酮(20.000g,57.890mmol)和5％鈀/碳催化劑(2.000g,0.940mmol)放入500mL的帕爾瓶中。將醋酸(150mL)加到該反應(yīng)容器中，然后通入氫氣至60p.s.i.。在60℃和攪拌下開(kāi)始?xì)浠磻?yīng)。3天后，將反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾并減壓濃縮至大約50mL。在攪拌下，將濃縮的產(chǎn)物溶液傾入冰水(800mL)中。通過(guò)過(guò)濾收集得到的沉淀并從乙醇中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例7B17β-乙酰氧基-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1(2)-烯-3-酮將實(shí)施例7A制備的或通過(guò)其它方法得到的17β-乙酰氧基-4-甲基-4-氮雜-雄甾烷-3-酮(18.000g,52.098mmol)和2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌溶解在1,4-二噁烷(200ml)中。將二(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺(136.0mL,512.0mmol)小心地加到二噁烷溶液中，同時(shí)保持惰性環(huán)境。在室溫下攪拌60分鐘后，將反應(yīng)混合物加熱回流。持續(xù)回流8小時(shí)，然后將反應(yīng)物冷卻至室溫。將反應(yīng)溶劑減壓除掉并將殘?jiān)芙庠贓tOAc(500mL)中。將有機(jī)溶液用5％氫氧化鈉(400mL)和鹽水(400mL)洗滌，然后用MgSO4干燥，過(guò)濾并減壓濃縮。將反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)一步通過(guò)閃式色譜層析(1∶1 EtOAc/CH2Cl2)純化，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例7C17β-羥基-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1(2)-烯-3-酮將實(shí)施例7B制備的17β-乙酰氧基-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1(2)-烯-3-酮(15.000g,43.673mmol)溶解在乙醇(100mL)和THF(100mL)混合物中。向該乙醇溶液中加入6M氫氧化鈉(100mL)，然后，將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌7小時(shí)。然后，將反應(yīng)混合物用EtOAc(600mL)稀釋并用鹽水(3×400mL)提取。將有機(jī)層用MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)至干，得到純度足夠下一步合成用的粗品。
實(shí)施例7D17β-環(huán)丙氧基-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1(2)-烯-3
-酮將實(shí)施例7C制備的17β-羥基-4-氮雜-4-甲基-雄甾-1-烯-3-酮(12.000g,39.552mmol)溶解在CH2CH2(200mL)和乙基乙烯基醚(200mL,2.091mol)混合物中。將醋酸汞(Ⅱ)(Hg(OAc)2,13.500g,42.362mmol)加到該反應(yīng)混合物中，然后在惰性氣體下加熱回流。3天后，將反應(yīng)溶液冷卻至室溫并加入醋酸(8.00mL,139.7mmol)。將酸化的該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后，用己烷(500mL)稀釋。將有機(jī)溶液用10％氫氧化鈉(300mL)和鹽水(2×200mL)提取，用MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)至干，得到17β-乙烯氧基-4-甲基-4-氮雜-雄甾-1-烯-3-酮，該化合物在下列合成中不必進(jìn)一步純化即可使用。
將前面制備的17β-乙烯氧基-4-甲基-4-氮雜-雄甾-1-烯-3-酮(8.000g,24.279mmol)溶解在CH2CH2(100mL)和甲基叔丁基醚(100mL)混合物中，然后在氮?dú)猸h(huán)境下冷卻至0℃。在攪拌下，將二乙基鋅溶液(1.1M的甲苯溶液，145mL,159.5mmol)加到該甾類(lèi)化合物的溶液中，然后小心地滴加CH2I2(13.00mL,161.4mmol)。將0℃下的反應(yīng)混合物攪拌2.5小時(shí)，然后用14小時(shí)的時(shí)間升溫至室溫。將反應(yīng)用飽和NH4Cl水溶液(300mL)終止并用EtOAc(500mL)提取，用MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)至干。將粗品通過(guò)閃式色譜層析(1∶1EtOAc/CH2Cl2)純化，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例7E17β-環(huán)丙氧基-4-甲基-1-苯基硫代-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮在惰性氣體環(huán)境下，將氫化鈉(50％礦物油的分散體，0.580g,12.08mmol)用己烷(3×25mL)洗滌以便除掉礦物油。小心地加入無(wú)水四氫呋喃(THF,50mL)同時(shí)保持惰性環(huán)境。在攪拌下，用30分鐘的時(shí)間緩慢地滴加苯硫酚(1.230mL,11.98mmol)，同時(shí)放出氣體。加完后，將THF溶液加熱回流30分鐘，然后放冷至室溫。用20分鐘的時(shí)間，向攪拌下的苯硫氧化物勻漿中分次加入17β-環(huán)丙氧基-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾烷-1-烯-3-酮(4.000g,11.645mmol)的THF(50mL)溶液。加完后，在惰性環(huán)境下，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌40分鐘，然后加熱至回流?；亓?小時(shí)后，將反應(yīng)物冷卻至室溫并小心地傾入冰水(500mL)中。然后將反應(yīng)混合物用EtOAc(3×500mL)提取，將合并的有機(jī)相用鹽水(2×250mL)洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)至干。通過(guò)閃式色譜層析(1∶1∶2 EtOAc/CH2Cl2/己烷)純化，得到標(biāo)題化合物。該化合物具有下列結(jié)構(gòu)
實(shí)施例7F2-溴-17β-環(huán)丙氧基-1-氟-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮按照Bohlman,R.在四面體通訊1994,35(1),85-88中所描述的類(lèi)似方法，在0℃下，制備17β-環(huán)丙氧基-4-甲基-1-苯基硫代-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮(3.000g,6.613mmol)的CH2Cl2(100mL)溶液。在惰性環(huán)境下，相繼加入N-溴琥珀酰亞胺(2.360g,13.259mmol)和二乙氨基硫三氟化物(0.880mL,6.661mmol)并將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌4.5小時(shí)，然后傾入飽和NaHCO3水溶液(50mL)中并用CH2Cl2(3×50mL)提取。將合并的有機(jī)提取物用鹽水(100mL)洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)至干。將產(chǎn)物通過(guò)閃式色譜層析(1∶1EtOAc/CH2Cl2)純化，得到2-溴-17β-環(huán)丙氧基-1-氟-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮。
實(shí)施例7G17β-環(huán)丙氧基-1-氟-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮按照Bohlman,R.在四面體通訊1994,35(1),85-88中所描述的類(lèi)似方法，將2-溴-17β-環(huán)丙氧基-1-氟-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮(1.000g,2.270mmol)在甲苯(40mL)中漿化。在氮?dú)庀?，將三丁基錫氫化物(0.680mL,2.528mmol)和偶氮二異丁腈(0.0750g,0.457mmol)加到該甲苯淤漿中，并將反應(yīng)物在攪拌下加熱至80℃，3小時(shí)后，將反應(yīng)物冷卻至室溫并通過(guò)硅膠(1∶1 EtOAc/CH2Cl2)。將洗脫液濃縮并通過(guò)閃式色譜層析(1∶1 EtOAc/CH2Cl2)純化，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例7H17β-環(huán)丙氧基-1-氟-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮按照Kitazume T.等在有機(jī)化學(xué)要志1989 54,5630-5632中所描述的類(lèi)似方法，將17β-環(huán)丙氧基-1-氟-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮(0.250g,0.692mmol)和10％Pd/C催化劑(0.0250g,0.0235mmol)放入燒瓶中，然后用氮?dú)鉀_洗該燒瓶。加入乙醇(10mL)并將該容器中通入氫氣(1大氣壓)。超聲輻射30小時(shí)(32Khz,35W)后，將反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾，并蒸發(fā)至干。將殘?jiān)ㄟ^(guò)閃式色譜層析(1∶1 EtOAc/CH2Cl2)純化，得到標(biāo)題化合物
實(shí)施例81-苯基亞磺?；?苯基磺?；?17β-環(huán)丙氧基-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮實(shí)施例8A17β-環(huán)丙氧基-1-苯基亞磺?；?4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮將實(shí)施例7F制備的或其它方法得到的17β-環(huán)丙氧基-4-甲基-1β-苯基硫代-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮(3.000g,6.613mmol)溶解在CH2Cl2(100mL)中并在氮?dú)舛栊原h(huán)境下冷卻至-78℃。加入3-氯過(guò)氧苯甲酸(55％，在水和3-氯苯甲酸中；2.250g,7.171mmol)并將反應(yīng)物在-78℃下攪拌3小時(shí)同時(shí)保持氮?dú)猸h(huán)境，然后用飽和Na2SO3水溶液(100mL)終止反應(yīng)。將有機(jī)相分離并用1M NaOH(3×25mL)和鹽水(50mL)洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)至干。將殘?jiān)ㄟ^(guò)閃式色譜層析(1∶1 EtOAc/CH2Cl2)純化，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例8B17β-環(huán)丙氧基-1-苯基磺?；?4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮在氮?dú)庀拢瑢?7β-環(huán)丙氧基-1-苯基亞磺?；?4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮(2.000g,4.260mmol)溶解在CH2Cl2(70mL)中。將3-氯過(guò)氧苯甲酸(55％，在水和3-氯苯甲酸中；1.500g,4.781mmol)加到該溶液中。在氮?dú)庀聰嚢?6小時(shí)后，用飽和Na2SO3水溶液(70mL)終止反應(yīng)。將有機(jī)相分離并用1M NaOH(3×25mL)和鹽水(50mL)洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)至干。將殘?jiān)ㄟ^(guò)閃式色譜層析純化，得到標(biāo)題化合物，該化合物具有下列結(jié)構(gòu)
實(shí)施例91-氟-環(huán)丙基氨基-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮實(shí)施例9A17β-環(huán)丙基氨基-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1(2)-烯-3-酮如實(shí)施例6D所述，將17β-羥基-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1(2)-烯-3-酮(從實(shí)施例7C或其它方法得到)在C17位氧化(17-酮)。然后，按照實(shí)施例6E所描述的類(lèi)似的方法，將C17環(huán)胺化(cyclomaminated)為標(biāo)題化合物。
實(shí)施例9B、9C、9D、9E17β-環(huán)丙基氨基-4-甲基-1-苯基硫代-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮2-溴-17β-環(huán)丙基氨基-1-氟-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1(2)-烯-3-酮17β-環(huán)丙基氨基-1-氟-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾1(2)-烯-3-酮17β-環(huán)丙基氨基-1-氟-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮分別按照實(shí)施例7E-H中所描述的類(lèi)似方法，將17β-環(huán)丙基氨基-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1(2)-烯-3-酮反應(yīng)，得到相應(yīng)的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例101-苯基硫代/苯基亞磺酰基/苯基磺?；?4-甲基-環(huán)丙基氨基-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮實(shí)施例10A、10B17β-環(huán)丙基氨基-4-甲基-1-苯基亞磺?；?4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮17β-環(huán)丙基氨基-4-甲基-1-苯基磺?；?4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮分別按照實(shí)施例8A和8B中所描述的類(lèi)似的方法，將實(shí)施例9B或其它方法得到的17β-環(huán)丙基氨基-4-甲基-1-苯基硫代-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮反應(yīng)，得到相應(yīng)的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例112-鹵代/甲基硫代/甲基亞磺酰基/甲基磺?；?17β-環(huán)丙氧基-4-
氮雜-5α-雄甾-3-酮實(shí)施例11A17β-三甲基甲硅烷基氧基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮在氮?dú)夂蛿嚢柘?，將?shí)施例2B制備或通過(guò)其它方法得到的17β-羥基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮(20.000g,68.634mmol)的CH2Cl2(500mL)液加到三甲基甲硅烷氯(TMSCl)(18.00mL,141.83mmol)。用30分鐘的時(shí)間分次加入三乙胺(20,00mL,143.49mmol)。在氮?dú)庀聞×覕嚢?8小時(shí)后，將反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾。將濾液蒸發(fā)至干并重新溶解在乙醚(500mL)中。將該乙醚溶液通過(guò)硅藻土過(guò)濾并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例11B17β-三甲基甲硅烷基氧基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮在含甲苯(100mL)的溶液中，制備由實(shí)施例11A得到的17β-三甲基甲硅烷基氧基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮(10.000g,27.517mmol)。在氮?dú)庀?，加入N,N,N’,N’-四甲基乙二胺((CH3)2NCH2CH2N(CH3)2,TMEDA,12.50mL,82.824mmol)。將該溶液冷卻至-37℃并滴加四甲基甲硅烷碘(TMSI,3.95mL,27.76mmol)。將得到的淤漿攪拌5分鐘，然后滴加溴(7.00mL,135.87mmol)。將攪拌下的反應(yīng)混合物升溫至20℃，然后將其傾入飽和亞硫酸鈉溶液(Na2SO3,100mL)中。將該兩相混合物用EtOAc(100mL)提取，并將有機(jī)相合并，用Na2SO3(100mL)洗滌兩次，然后用鹽水(2×100mL)洗滌。將該物質(zhì)用MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)至干。將殘?jiān)偃芙庠赥HF(100mL)中，將氟化四丁銨溶液(1M，在THF中；28.00mL,28.00mmol)加到該THF溶液中，然后，將該混合物在室溫下攪拌15分鐘。然后，將該反應(yīng)混合物傾入飽和NH4Cl(100mL)水溶液中并用EtOAc(3×200mL)提取。將該有機(jī)提取物合并，用鹽水(150mL)洗滌兩次，用MgSO4干燥，過(guò)濾并減壓濃縮。將該粗品通過(guò)閃式色譜層析(1∶1EtOAc/CH2Cl2)純化，得到純度足夠下一步合成用的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例11C17β-環(huán)丙基氧基-3α-溴-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮按照實(shí)施例7D中所報(bào)道的類(lèi)似的方法，將17β-羥基-2α-溴-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮酯化并環(huán)丙烷化，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例11D17β-羥基-2-碘-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮將實(shí)施例11A制備的或通過(guò)其它方法得到的17β-三甲基甲硅烷基氧基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮(10.000g,27.517mmol)溶解在甲苯(100mL)中并在氮?dú)庀录尤隢,N,N’,N’-四甲基乙二胺(TMEDA)(12.50mL,82.824mmol)。將該溶液冷卻至-37℃并迅速滴加四甲基甲硅烷氯(7.35mL,57.91mmol)。將得到的淤漿攪拌5分鐘，然后一次加入碘(10.00g,39.40mmol)。將該混合物升溫至20℃，然后將其傾入飽和亞硫酸鈉溶液(Na2SO3,100mL)中。將得到的該兩相混合物用EtOAc(100mL)提取，將有機(jī)相合并，用飽和亞硫酸鈉水溶液(Na2SO3,100mL)和鹽水(100mL)洗滌兩次，用MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)至干。將殘?jiān)偃芙庠赥HF(100mL)中，加入氟化四丁銨溶液(1M，在THF中；28.00mL,28.00mmol)，并將該混合物在室溫下攪拌15分鐘。然后，將該反應(yīng)物傾入飽和NH4Cl(100mL)水溶液中并用EtOAc(3×200mL)提取。將該合并的有機(jī)提取物用鹽水(2×150mL)洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾并減壓濃縮。將該粗品通過(guò)閃式色譜層析(1∶1 EtOAc/CH2Cl2)純化，得到的純度足夠下一步合成用的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例11E17β-環(huán)丙基氧基-2α-碘-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮按照實(shí)施例7D中所描述的類(lèi)似的方法，將17β-羥基-2-碘-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例11F17β-環(huán)丙基氧基-2α-甲硫基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮將實(shí)施例11E制備的或通過(guò)其它方法得到的17β-環(huán)丙基氧基-2α-碘-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮(2.5000g,5.470mmol)在乙醇(50mL)中漿化，并將該混合物在惰性環(huán)境下加熱至回流。20小時(shí)后，將反應(yīng)溶液放冷至室溫并傾入飽和NH4Cl水溶液(200mL)中。將該溶液用EtOAc(200mL)提取，將有機(jī)提取液合并，用鹽水(2×150mL)洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)至干。將殘?jiān)ㄟ^(guò)閃式色譜層析(1∶1 EtOAc/CH2Cl2)純化，得到純度足夠下一步合成用的標(biāo)題化合物。該化合物具有下列結(jié)構(gòu)
實(shí)施例11G-11H17β-環(huán)丙基氧基-2α-甲基亞磺?；?4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮17β-環(huán)丙基氧基-2α-甲基磺酰基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮分別按照實(shí)施例8A和8B中所描述的類(lèi)似的方法，將17β-環(huán)丙基氧基-2α-甲硫基-4氮雜-5α-雄甾烷-3-酮反應(yīng)，得到相應(yīng)的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例122α-鹵代/甲硫基/甲基亞磺?；?甲基磺酰基-17β-環(huán)丙基氨基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮實(shí)施例12A17β-環(huán)丙基氨基-2α-碘-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮按照實(shí)施例6D中所描述的類(lèi)似的方法，將實(shí)施例11D制備的或通過(guò)其它方法得到的17β-羥基-2α-碘-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮氧化，得到2α-碘-4-氮雜-5α-雄甾烷-3,17-二酮(二酮)。然后將該二酮轉(zhuǎn)化為17-環(huán)丙基亞胺，隨后用實(shí)施例6E中所描述的類(lèi)似的方法將其轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。
實(shí)施例12B17β-環(huán)丙基氨基-2α-甲硫基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮17β-環(huán)丙基氨基-2α-甲基亞磺?；?4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮17β-環(huán)丙基氨基-2α-甲基磺酰基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮分別按照實(shí)施例11F、11G和11H中所描述的類(lèi)似的方法，將實(shí)施例12A或其它方法得到的17β-環(huán)丙基氨基-2α-碘-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮反應(yīng)，得到相應(yīng)的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例12C17β-環(huán)丙基氨基-2α-溴-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮按照實(shí)施例6D中所描述的類(lèi)似的方法，將實(shí)施例11B制備的或其它方法得到的17β-環(huán)丙基氨基-2α-溴-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮氧化，得到2α-溴-4-氮雜-5α-雄甾烷-3,17-二酮(二酮)。然后將該二酮轉(zhuǎn)化為17-環(huán)丙基亞胺，隨后用實(shí)施例5E中所描述的類(lèi)似的方法將其轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。
實(shí)施例134-甲基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮實(shí)施例13A17β-羥基-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮在實(shí)施例6C中所描述的類(lèi)似的條件下，將實(shí)施例3B制備的或其它方法得到的17β-羥基-4-甲基-4-氮雜-雄甾5(6)-烯-3-酮?dú)浠?，得到?biāo)題化合物。
實(shí)施例13B17β-環(huán)丙基氧基-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮按照實(shí)施例7D中所描述的類(lèi)似的方法，將實(shí)施例13A制備的或其它方法得到的4-甲基-17β-羥基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮酯化并環(huán)丙烷化，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例13C17β-環(huán)丙基氨基-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮如實(shí)施例6D所述，將實(shí)施例13A制備的或其它方法得到的17β-羥基-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮氧化為4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-3,17-二酮(二酮)。然后如實(shí)施例6E所述，將該二酮環(huán)胺化得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例14
2α-鹵代/甲硫基/甲基亞磺?；?甲基磺?；?4-甲基-17β-環(huán)丙基氧基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮實(shí)施例14A4-甲基-17β-三甲基甲硅烷基氧基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮如實(shí)施例11A中所述，將實(shí)施例13A制備的或通過(guò)其它方法得到的17β-羥基-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮甲硅烷基化，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例14B2α-溴-17β-環(huán)丙基氧基-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮分別按照實(shí)施例11B和11C中所描述的類(lèi)似的方法，將實(shí)施例14A或其它方法得到的4-甲基-17β-三甲基甲硅烷基氧基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮溴化和環(huán)丙烷化，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例14C2α-碘-17β-環(huán)丙基氧基-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮分別按照實(shí)施例11D和11E中所描述的類(lèi)似的方法，將實(shí)施例14A制備的或其它方法得到的4-甲基-17β-三甲基甲硅烷基氧基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮碘化和環(huán)丙烷化，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例14D、14E和14F17β-環(huán)丙基氧基-4-甲基-2α-甲硫基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮17β-環(huán)丙基氧基-4-甲基-2α-甲基亞磺?；?4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮17β-環(huán)丙基氧基-4-甲基-2α-甲基磺酰基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮分別如實(shí)施例11F、11G和11H中所述，將實(shí)施例14C或其它方法得到的2α-碘-17β-環(huán)丙基氧基-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮反應(yīng)，得到上述相應(yīng)的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例152α-鹵代/甲硫基/甲基亞磺酰基/甲基磺?；?4-甲基-17β-環(huán)丙基氨基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮實(shí)施例15A2α-碘-17β-環(huán)丙基氨基-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮分別如實(shí)施例6D-6E中所述，將2α-碘-17β-羥基-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮氧化和環(huán)胺化，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例15B、15C和15D17β-環(huán)丙基氨基-4-甲基-2α-甲硫基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮17β-環(huán)丙基氨基-4-甲基-2α-甲基亞磺酰基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮17β-環(huán)丙基氨基-4-甲基-2α-甲基磺?；?4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮分別按照實(shí)施例11F、11G和11H中所描述的方法，將2α-碘-17β-環(huán)丙基氨基-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮反應(yīng)，得到上述相應(yīng)的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例15E2α-溴-17β-環(huán)丙基氨基-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮如實(shí)施例1中所述，將實(shí)施例14A制備的2α-溴-17β-三甲基甲硅烷基氧基-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮水解，得到2α-溴-17β-羥基-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮(17-醇)。然后分別如實(shí)施例6D-6E所述，將該17-醇氧化和環(huán)胺化.得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例167β-乙基-17β-環(huán)丙基氧基-4-氮雜-雄甾5(6)-烯-3-酮實(shí)施例16A3β-羥基-17β-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-雄甾5〔6〕-烯-3β-醋酸酯在氮?dú)庀拢瑢⒂门饸浠c處理3β-乙酰氧基-雄甾5〔6〕-烯-17-酮(從LADRICH獲得，39,008-9)得到的3β,17β-二羥基-雄甾5〔6〕-烯-3-醋酸酯(50.000g,150.38mmol)與叔丁基二甲基甲硅烷氯(30.000g,199.0mmol)溶解在CH2Cl2(225mL)中。將二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU,33.00mL,220.7mmol)滴加到該CH2Cl2溶液中，同時(shí)用冰浴保持溫度低于回流溫度。在室溫下攪拌72小時(shí)后，將反應(yīng)溶液用EtOAc(800mL)稀釋并用飽和NH4Cl水溶液(3×200mL)、鹽水(200mL)、飽和NaHCO3(200mL)提取，然后再用鹽水(200mL)提取。將合并的有機(jī)相用MgSO4干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，得到純度足夠下一步合成的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例16B3β-乙酰氧基-17β-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-雄甾5(6)-烯-7-酮按照Pinto等在藥物化學(xué)雜志1988 36(12)4689-4692中，和Kutney T.,Gletus,C.在甾類(lèi)1966,791),67-78中所描述的方法，將3β-羥基-17β-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-雄甾5〔6〕-烯-3-醋酸酯(60.000g,134.3mmol)溶解在四氮化碳(CCl4,250mL)中。將乙酸酐(38.00mL,402.7mmol)、乙酸(100.0mL,1746.8mmol)和叔丁基鉻酸酯相繼加到該CCl4溶液中，然后將其在惰性環(huán)境下加熱至回流溫度。29小時(shí)后，將反應(yīng)物冷卻至0℃并傾入攪拌下的草酸(70.000g,777.4mmol)水(700mL)溶液中。將另一部分草酸(54.000g,599.7mmol)加到該兩相混合物中并連續(xù)攪拌4小時(shí)，同時(shí)將溶液溫?zé)嶂潦覝?。加入?750mL)并將該兩相混合物用CH2Cl2(800mL)提取三次。將合并的有機(jī)相用水(2×1000mL)洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)至干。將粗品從乙醇中重結(jié)晶，得到純度足夠下一步合成用的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例16C17β-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-7-乙基-雄甾-5-烯-3β-7-醇在惰性環(huán)境下，將3β-乙酰氧基-17β-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-雄甾-5〔6〕-烯-7-酮(40.000g,86.821mmol)溶解在THF(500mL)中。用60分鐘的時(shí)間，將氯化乙基鎂(2.0M，在THF中；90.0mL,180.0mmol)分次加到該甾類(lèi)化合物中。加完后，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌6小時(shí)，然后加熱回流?；亓?6小時(shí)后，將Grignard反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后傾入飽和NH4Cl水溶液(500mL)中。將反應(yīng)產(chǎn)物用EtOAc(3×500mL)提取并將合并的提取液用飽和NaHCO3水溶液(3×500mL)和鹽水(500mL)洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)至干，得到非對(duì)映異構(gòu)體混合物粗品，該粗品不必進(jìn)一步純化即可用于下一步中。
實(shí)施例16D7-乙基-17β-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-雄甾-4,6-二烯-3-酮按照Eastham,j.＆Teranishi,R.，在有機(jī)合成Coll Vol.Ⅳ,1963,192-195中和Dierassi C.,在有機(jī)反應(yīng)1951,6,207-272中所描述的類(lèi)似的方法，將實(shí)施例16C制備的17β-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-7-乙基-雄甾-5-烯-3β,7-醇(35.000g,71.324mmol)溶解在甲苯(700mL)和環(huán)己酮(200mL)中。向該甲苯溶液中滴加異丙醇鋁(10.000g,48.960mmol)的甲苯(150mL)溶液。在惰性環(huán)境下，將反應(yīng)混合物加熱回流。大約30分鐘后，或當(dāng)反應(yīng)體積減少到原來(lái)的大約.5后，加入酒石酸鉀鈉四水合物〔KNa(CHO-)2(CH2H)2-4H2O,150mL〕并將反應(yīng)物在劇烈攪拌下回流30分鐘。然后將該兩相混合物冷卻至室溫并將兩層分離。將水相用CH2Cl2提取3次并將合并的有機(jī)相用鹽水(2×100mL)洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾并減壓濃縮。將殘?jiān)鼜囊掖贾兄亟Y(jié)晶，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例16E17β-乙基-17β-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-雄甾-5-烯-3-酮按照Crabtree,S.，在有機(jī)合成1991,70,256-264中；Caine,D.等在有機(jī)合成Coll,Vol.Vi-1988,51-55中和Caine,D.在有機(jī)反應(yīng)-1976,23,1-258中所描述的類(lèi)似的方法，在-78℃惰性環(huán)境下，向無(wú)水液態(tài)氨(3.00mL)中分次加入鋰金屬(0.950g,136.9mmol)。在-78℃下攪拌20分鐘或直至鋰溶解，將實(shí)施例16D制備的或通過(guò)其它方法得到的7-乙基-17β-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-雄甾-4,6-二烯-3-酮在叔丁醇(5.70mL,60.45mmol)和甲苯(50mL)中的溶液用60分鐘的時(shí)間滴加到藍(lán)色氨溶液中同時(shí)保持溫度在-78℃。加完后，將該氨溶液再攪拌15分鐘，然后用固體NH4Cl(15.00g,180.4mmol)終止反應(yīng)。將氨在無(wú)水氮?dú)饬飨聫姆磻?yīng)混合物中蒸發(fā)同時(shí)將反應(yīng)容器溫?zé)嶂潦覝?。將得到的甲苯淤漿用EtOAc(300mL)稀釋，用水(200mL)洗滌再用鹽水(2×200mL)洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)至干。將殘?jiān)鼜囊掖贾兄亟Y(jié)晶，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例16F17β-乙基-17β-羥基-雄甾-4-烯-3-酮將實(shí)施例16E制備的或通過(guò)其它方法得到的17β-乙基-17β-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-雄甾-5-烯-3-酮(15.000g,34.824mmol)溶解在THF(100mL)中。向該溶液中加入1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0.]十一碳-7-烯(1.20mL,8.024mmol)并將反應(yīng)混合物在氮?dú)庀录訜峄亓鳌?小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并加入氟化四丁基銨(1.0M，在THF中；36.0mL,36.00mmol)。在室溫?cái)嚢柘?，?0分鐘的時(shí)間進(jìn)行脫甲硅烷基反應(yīng)。然后，將反應(yīng)混合物用EtOAc(500mL)稀釋并用飽和NH4Cl水溶液(3×200mL)和鹽水(200mL)洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)至干，將得到的殘?jiān)鼜囊掖贾兄亟Y(jié)晶，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例16G7β-乙基-17β-羥基-4-氮雜-雄甾-5-烯-3-酮如實(shí)施例6A所述，將7β-乙基-17β-羥基-雄甾-4-烯-3-酮(10.000g,34.914mmol)轉(zhuǎn)化為17β-羥基-17β-乙基-5-氧-4-去甲-3,5-斷-雄甾烷-3-羧酸(斷酸)，然后用實(shí)施例6B中所報(bào)道的類(lèi)似的方法，將該斷酸轉(zhuǎn)化為β-內(nèi)酰胺。然后，按照實(shí)施例7C中所報(bào)道的類(lèi)似的方法，將該β-內(nèi)酰胺水解為17β-羥基-雄甾-4-烯-3-酮。
實(shí)施例16H17β-環(huán)丙基氧基-7β-乙基-4-氮雜-5α-雄甾-5-烯-3-酮如實(shí)施例7D所述，將上述實(shí)施例16G制備的17β-羥基-4-氮雜-雄甾-5-烯-3-酮醚化和環(huán)丙烷化，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1717β-環(huán)丙基(氧基/氨基)-7β-乙基-4-氮雜-5α-雄甾-〔1(2)-烯/烷]-3-酮實(shí)施例17A17β-乙酰氧基-7β-乙基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮按照實(shí)施例6C所描述的類(lèi)似的方法，將實(shí)施例16G第二段制備的17β-乙酰氧基-7β-乙基-4-氮雜-雄甾-5-烯-3-酮?dú)浠?，得到?biāo)題化合物。
實(shí)施例17B17β-環(huán)丙基氧基-7β-乙基-4-氮雜-雄甾烷-3-酮如實(shí)施例7C所述，將實(shí)施例17A制備的17β-乙酰氧基-7β-乙基-4-氮雜-5α-雄甾-3-酮水解，然后如實(shí)施例7D所述醚化和環(huán)丙烷化，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例17C17β-羥基-7β-乙基-4-氮雜-5α-雄甾-1(2)-烯-3-酮如實(shí)施例7B所述，將實(shí)施例17A制備的17β-乙酰氧基-7β-乙基-5α-雄甾烷-3-酮脫氫，得到17β-乙酰氧基-7β-乙基-4-氮雜-5α-雄甾-1(2)-烯-3-酮，然后如實(shí)施例7C所述水解，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例17D17β-環(huán)丙基氧基-7β-乙基-4-氮雜-5α-雄甾1(2)-烯-3-酮如實(shí)施例7D所述，將實(shí)施例17C制備的17β-羥基-7β-乙基-4-氮雜-5α-雄甾-1(2)-烯-3-酮醚化和環(huán)丙烷化，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例17E17β-環(huán)丙基氨基-7β-乙基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮如實(shí)施例6D所述，將實(shí)施例17C制備的17β-羥基-7β-乙基-4-氮雜-5α-雄甾-1(2)-烯-3-酮在C17位氧化，然后如實(shí)施例6E所述環(huán)胺化，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例17F17β-環(huán)丙基氨基-7β-乙基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮如實(shí)施例7B所述，將實(shí)施例17A制備的17β-乙酰氧基-7β-乙基-5α-雄甾烷-3-酮水解，然后如實(shí)施例6D所述在C17位氧化，然后如實(shí)施例6E所述環(huán)胺化，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1817β-環(huán)丙基氧基-4-氮雜-雄甾-3,7-二酮實(shí)施例18A7,7-亞乙基二氧基-17β-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-雄甾-5-烯-3-醇3-乙酸酯按照Tsunoda T.等在四面體通訊1980,21(14),1357-1358中,Hwa等在有機(jī)化學(xué)雜志1987,52(2),188-191中所描述的類(lèi)似的方法，在-78℃下，制備從實(shí)施例16B或其它方法得到的3β-乙酰氧基-17β-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-雄甾-5-烯-7-酮(40.000g,86.821mmol)和1,2-二(三甲基甲硅烷氧基)乙烷(23.00mL,93.81mmol)的CH2Cl2(300mL)溶液。在惰性環(huán)境下，加入三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(0.20mL,1.035mmol)，將反應(yīng)物攪拌3小時(shí)，加入吡啶(2.00mL,24.73mmol)并將攪拌的混合物升溫至室溫。將有機(jī)溶液傾入飽和的NaHCO3水溶液(300mL)中并將得到的兩相溶液用EtOAc(3×300mL)提取。將合并的有機(jī)提取液用鹽水(200mL)洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)至干。將殘?jiān)ㄟ^(guò)閃式色譜層析(1∶4EtOAc/已烷)純化，得到7,7-亞乙基二氧基-17β-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-雄甾-5-烯-3-醇3-乙酸酯。
實(shí)施例18B17β-羥基-4-氮雜-雄甾-5-烯-3,7-二酮按照實(shí)施例7C中所描述的類(lèi)似的方法，將實(shí)施例18A得到的7,7-亞乙基二氧基-17β-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-雄甾-5-烯-3-醇3-乙酸酯水解為7,7-亞乙基二氧基-17β-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-雄甾-5-烯-3-醇，按照實(shí)施例7D中所描述的方法，將其氧化為7,7-亞乙基二氧基-17β-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-雄甾-5-烯-3-酮，然后按照實(shí)施例16F中所描述的類(lèi)似的方法，將其異構(gòu)化并脫甲硅烷基，得到7,7-亞乙基二氧基-17β-羥基-雄甾-4-烯-3-酮。
如實(shí)施例6A所述，將7,7-亞乙基二氧基-17β-羥基-雄甾-4-烯-3-酮氧化為7,7-亞乙基二氧基-17β-羥基-5-氧-4-去甲-3,5-斷-雄甾烷3-羧酸(斷-酸)。按照實(shí)施例6B中所描述的類(lèi)似的方法，將斷-酸轉(zhuǎn)化為17β-羥基-4-氮雜-雄甾-5-烯-3,17-二酮(β-內(nèi)酰胺)。在實(shí)施例7C所描述的類(lèi)似的條件下，將該β-內(nèi)酰胺水解，得到17β-羥基-4-氮雜-雄甾-5-烯-3,7-二酮。
實(shí)施例18C17β-環(huán)丙基氧基-4-氮雜-雄甾-5-烯-3,17-二酮按照實(shí)施例7D中所描述的類(lèi)似的方法，將從實(shí)施例18A或其它方法得到的17β-羥基-4-氮雜-雄甾-5-烯-3,17-二酮環(huán)丙烷化，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例18D17β-環(huán)丙基氧基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3,7-二酮在實(shí)施例17H所描述的類(lèi)似的條件下，將從實(shí)施例18C或其它方法得到的17β-環(huán)丙基氧基-4-氮雜-雄甾-5-烯-3,17-二酮?dú)浠?，得到?biāo)題化合物。
實(shí)施例1917β-環(huán)丙基氨基-4-氮雜-雄甾-5-二烯-3,7-二酮實(shí)施例19A17β-三甲基甲硅烷基氧基-4-三甲基甲硅烷基-4-氮雜-雄甾-5-烯-3,7-二酮在-78℃下，制備從實(shí)施例18A或其它方法得到的17β-羥基-4-氮雜-雄甾-5-烯-3,7-二酮(40.000g,131.84 mmol)的無(wú)水THF(300mL)溶液。在惰性環(huán)境下加入二異丙基酰胺鋰溶液(2.0M，在庚烷/THF/乙基苯中；135.0mL,270.0mmol)并在-78℃和攪拌下，用60分鐘的時(shí)間進(jìn)行脫保質(zhì)子反應(yīng)。加入三甲基甲硅烷基氯(35.00mL,275.8mmol)，并再連續(xù)攪拌15分鐘，然后將溶液升溫至室溫。再攪拌2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾并將濾液蒸發(fā)至干。將殘?jiān)芙庠谝颐?500mL)中并將溶劑蒸發(fā)掉，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例19B7-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-17β-環(huán)丙基氨基-4-氮雜-雄甾-5,7-二烯-3-酮按照Hart,J.W.等在化學(xué)會(huì)志通訊-1979,156-157中所描述的方法，在-78℃下，制備從實(shí)施例19A中得到的17β-三甲基甲硅烷基氧基-4-三甲基甲硅烷基-4-氮雜-雄甾-5-烯-3,7-二酮(40.000g,92.644mmol)在THF(300mL)和六甲基磷酰胺(30.0mL,172.4mmol)混合物中的溶液并在惰性環(huán)境下，將其與二異丙基酰胺鋰(2.0M，在庚烷/THF/乙基苯中；50.0mL,100.0mmol)反應(yīng)。在-78℃攪拌下，用60分鐘的時(shí)間進(jìn)行脫質(zhì)子化。通過(guò)套管將叔丁基二甲基甲硅烷基氯(17.00g,112.8mmol)的THF(50mL)溶液介導(dǎo)到該甾類(lèi)化合物的溶液中，并將反應(yīng)物再攪拌30分鐘，然后升溫至室溫。在室溫下攪拌20小時(shí)后，通過(guò)小心地加入飽和NH4Cl(300mL)水溶液終止反應(yīng)。將兩相混合物用EtOAc(3×400mL)提取并將合并的有機(jī)層用水(3×300mL)和鹽水(300mL)洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮，得到7-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-4-三甲基甲硅烷基氧基-17β-三甲基甲硅烷基氧基-4-氮雜-雄甾-5,7-二烯-3-酮(殘?jiān)?。
將該殘?jiān)芙庠赥HF(200mL)中并用乙酸(200mL)和水(25mL)的混合物處理。將反應(yīng)物在室溫下再攪拌60分鐘，然后用EtOAc(800mL)稀釋并用鹽水(2×300mL)、水(4×300mL)、飽和NaHCO3(2×300mL)和鹽水(300mL)洗滌。將有機(jī)溶液用MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘?jiān)ㄟ^(guò)閃式色譜層析(1∶1∶2/EtOAc/CH2Cl2/己烷)純化，得到7-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-17β-羥基-4-氮雜-雄甾-5,7-二烯-3-酮(17-醇)。
用實(shí)施例6D中所描述的條件，將該17-醇氧化為7-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-4-氮雜-雄甾-5,7-二烯-3,17-二酮，然后，在實(shí)施例6E中所描述的類(lèi)似的條件下，將其轉(zhuǎn)化為17β-環(huán)丙基氨基-7-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-4-氮雜-雄甾-5,7-二烯-3-酮。
實(shí)施例19C17β-環(huán)丙基氨基-4-氮雜-雄甾-5-烯-3,7-二酮在氮?dú)庀?，將?shí)施例19B或通過(guò)其它方法得到的17β-環(huán)丙基氨基-7-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-4-氮雜-雄甾-5,7-二烯-3-酮(5.000g,10.947mmol)溶解在THF(50mL)中，并將氟化四丁基銨(1.0M，在THF中；12.00mL,12.00mmol)加到該溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌90分鐘，然后用水(200mL)將反應(yīng)終止。將粗品溶液用EtOAc(2×200mL)提取，并將合并的有機(jī)提取液用鹽水(3×200mL)洗滌。將有機(jī)溶液用MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮。將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)閃式色譜層析(1∶1EtOAc/CH2Cl2)純化，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例19D
17β-環(huán)丙基氨基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3,7-二酮按照實(shí)施例7H中所描述的類(lèi)似的方法，將從實(shí)施例19C或其它方法得到的17β-環(huán)丙基氨基-4-氮雜-雄甾-5-烯-3,7-二酮?dú)浠?，得到?biāo)題化合物。
實(shí)施例204-氮雜-17β-羥基/7-氧-雄甾烯實(shí)施例20A17β-環(huán)丙基氧基-7β-羥基-4-氮雜-雄甾-5-烯-3-酮將溶解在THF(25mL)和乙醇(25mL)混合物中的、實(shí)施例18B或其它方法得到的17β-環(huán)丙基氧基-4-氮雜-雄甾-5-烯-3,7-二酮(1.000g,2.9115mmol)加到硼氫化鈉(NaBH4；1.000g,26.43mmol)的乙醇(50mL)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5小時(shí)。然后，將反應(yīng)溶液用EtOAc(100mL)稀釋并用鹽水(NaCl；3×100mL)洗滌。將有機(jī)溶液用MgSO4干燥，過(guò)濾，濃縮并通過(guò)閃式色譜層析(1∶1EtOAc/CH2Cl2)純化，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例20B、20C和20D17β-環(huán)丙基氧基-7β-羥基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮17β-環(huán)丙基氨基-7β-羥基-4-氮雜-雄甾-5-烯-3-酮17β-環(huán)丙基氨基-7β-羥基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮按照實(shí)施例20A中所描述的類(lèi)似的方法，通過(guò)將分別從實(shí)施例18C、19C和19D中得到的7-氧基化合物的C7碳選擇性氧化為17β-環(huán)丙基氧基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3,7-二酮、17β-環(huán)丙基氨基-4-氮雜-雄甾-5-烯-3,7-二酮和17β-環(huán)丙基氨基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3,7-二酮得到上述7-羥基甾類(lèi)化合物。
實(shí)施例214-氮雜-7β-羧基-雄甾烷實(shí)施例21A7β-乙氧基羰基甲基-17β-羥基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮制備氫化鈉(50％，在礦物油中；7.000g,145.8mmol)在THF(200mL)中的溶液，并將該溶液用己烷(3×30mL)洗滌。在氮?dú)庀滦⌒牡丶尤胍宜崛一?triethyl phosphonoacetate)(28.7mL,144.7mmol)用60分鐘的時(shí)間形成陰離子。加入17β-三甲基甲硅烷基氧基-4-三甲基甲硅烷基-雄甾-5-烯-3,7-二酮(32.406g,72.347mmol)的THF溶液，然后在氮?dú)夂褪覝叵聰嚢?小時(shí)。然后，加入EtOAc(500mL)并將反應(yīng)物用鹽水(3×400mL)洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，得到17β-三甲基甲硅烷基氧基-4-三甲基甲硅烷基-7-乙氧基羰基亞甲基-4-氮雜-雄甾-5-烯-3-酮(二烯二硅烷)。
將上述制備的二烯二硅烷再溶解在THF(300mL)中并用氟化四丁基銨(1.0M在THF中；35.0mL,35.0mmol)處理。在室溫?cái)嚢柘拢?0分鐘的時(shí)間進(jìn)行脫甲硅烷基反應(yīng)。然后，將反應(yīng)混合物用EtOAc(500mL)稀釋并用鹽水(3×400mL)洗滌。將粗品溶液用MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)至干。將粗品通過(guò)閃式色譜層析(1∶1EtOAc/CH2Cl2)純化，得到17β-羥基-4-三甲基甲硅烷基-7-乙氧基羰基亞甲基-4-氮雜-雄甾-5-烯-3-酮E和Z異構(gòu)體的混合物(二烯)。然后，按照實(shí)施例7H中所描述的類(lèi)似的方法，將該二烯氫化，得到7β-乙氧基羰基甲基-17β-羥基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮。該化合物具有下列結(jié)構(gòu)
實(shí)施例21B17β-環(huán)丙基氧基-7-乙氧基羰基甲基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮按照實(shí)施例7D中所描述的類(lèi)似的方法，將實(shí)施例21A得到的7-乙氧基羰基甲基-17β-羥基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮醚化和環(huán)丙烷化，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例21C17β-環(huán)丙基氧基-4-氮雜-3-氧-5α-雄甾烷7β-乙酸酸按照實(shí)施例7C中所描述的類(lèi)似的方法，將17β-環(huán)丙基氧基-7-乙氧基羰基甲基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮在C7位選擇性地水解，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例2217β-環(huán)丙基氧基-7β-乙氧基羰基/羧基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮實(shí)施例22A17β-羥基-7β-(二苯基羥基甲基)-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮將實(shí)施例21A制備的17β-羥基-7β-乙氧基羰基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮(10.000g,26.489mmol)溶解在THF(200mL)中并在氮?dú)夂蛿嚢柘?，小心地向該溶液中加入氯化苯基鎂(2.0M，在THF中；55.0mL,110.0mmol)同時(shí)用冰浴保持反應(yīng)物溶液的溫度低于回流溫度。加入Grignard試劑后，將反應(yīng)化合物攪拌3小時(shí)，然后在氮?dú)夂蛣×覕嚢柘录訜峄亓?6小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后通過(guò)小心地加入飽和NH4Cl水溶液(300mL)將反應(yīng)終止。將粗品淤漿用EtOAc(3×300mL)提取。將合并的有機(jī)提取液用鹽水(200mL)洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)至干。將殘?jiān)ㄟ^(guò)閃式色譜層析(15∶85異丙醇/CH2Cl2)純化，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例22B3,17-二氧-4-氮雜-5α-雄甾烷7β羧酸按照Riegel,B.等在有機(jī)合成Coll.Vol.3,1955,234-236中和Subramaniam,C.S.等在合成1978,468-469中所報(bào)道的類(lèi)似的方法，將實(shí)施例22A制備的17β-羥基-7β-(二苯基羥基甲基)-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮(8.000g,16.890mmol)溶解在CH2Cl2(60mL)和乙酸(60mL)的混合物中，然后在室溫下，用三氧化鉻(鉻酸，CrO3；8.500g,85.01mmol)在水(6.0mL)和乙酸(40mL)混合物中的溶液處理。將反應(yīng)混合物攪拌20分鐘，然后加入乙酸酐(34.0mL,360.3mmol)。在攪拌下將反應(yīng)物溶液加熱至剛剛回流?；亓?0分鐘后，通過(guò)小心地加入甲醇(50mL)將反應(yīng)終止，然后冷卻至室溫并濃縮至大約75mL。將濃縮的溶液傾入冰水(500mL)中并將得到的沉淀通過(guò)過(guò)濾收集。將固體從乙醇中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例22C7β-乙氧基羰基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3,17-二酮按照Neises,B.和Steglich,W.,在有機(jī)合成1984,63,183-187中所報(bào)道的類(lèi)似的方法，在氮?dú)庀?，將?shí)施例22C制備的3,17-二氧-4-氮雜-5α-雄甾烷7β-羧酸(3.000g,8.998mmol)和4-(二甲基氨基)-吡啶(1.100g,9.004mmol)溶解在CH2Cl2(50mL)和乙醇(50mL)的混合物中。向該甾類(lèi)化合物溶液中加入1,3-二環(huán)己烷碳化二亞胺(2.000g,9.693mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。然后將反應(yīng)物溶液通過(guò)硅藻土過(guò)濾以便除掉可能沉淀的任何二環(huán)已基脲。將濾液蒸發(fā)至干并通過(guò)閃式色譜層析(1∶1EtOAc/CH2Cl2)純化，得到標(biāo)題化合物。該混合物具有下列結(jié)構(gòu)
實(shí)施例22D17β-環(huán)丙基氧基-7β-乙氧基羰基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮按照實(shí)施例20A中所報(bào)道的類(lèi)似的方法，將實(shí)施例22C或通過(guò)其它方法得到的7β-乙氧基羰基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3,17-二酮還原為17β-羥基-7β-乙氧基羰基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮，然后按照實(shí)施例7D中的方法，將其醚化和環(huán)丙烷化，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例22E17β-環(huán)丙基氧基-3-氧-4-氮雜-5α-雄甾烷7β-羧酸按照實(shí)施例7C的方法，將實(shí)施例22D或通過(guò)其它方法得到的17β-環(huán)丙基氧基-7β-乙氧基羰基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮水解，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例23A17β-環(huán)丙基氧基-7β-丙氧基羰基-4-氮雜-雄甾-5-烯-3-酮按照Baer,H.等在加拿大化學(xué)雜志1991,69,1563-1574中所報(bào)道的類(lèi)似的方法，將實(shí)施例20A或通過(guò)其它方法得到的17β-環(huán)丙基氧基-7β-羥基-4-氮雜-雄甾-5-烯-3-酮(1.000g,2.895mmol)溶解在吡啶(20mL)中。加入丙酸酐(20.0mL,156.0mmol)，并將該混合物在氮?dú)夂褪覝叵聰嚢?2小時(shí)。在反應(yīng)結(jié)束后，將該溶液用CH2Cl2(150mL)稀釋并用水(2×100mL)、飽和NaHCO3(2×100mL)、水(100mL)和鹽水(100mL)洗滌。然后，將有機(jī)相用MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)至干。將殘?jiān)ㄟ^(guò)閃式色譜層析(1∶1EtOAc/CH2Cl2)純化，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例23B17β-環(huán)丙基氧基-7β-丙氧基羰基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮按照實(shí)施例23A中所描述的類(lèi)似的方法，將實(shí)施例20B或通過(guò)其它方法得到的17β-環(huán)丙基氧基-7β-羥基-4-氮雜-5α-雄甾-5-烯-3-酮通過(guò)酯基轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。
實(shí)施例24A17β-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-7β-羥甲基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮如實(shí)施例20A所述，將實(shí)施例22C制備或通過(guò)其它方法得到的17β-乙氧基羰基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3,17-二酮還原，得到7β-乙氧基羰基-17β-羥基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮(17-醇)。然后，如實(shí)施例16A所述，將該17-醇甲硅烷基化，得到17β-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-7β-乙氧基羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮(保護(hù)的醇)。
按照J(rèn)eanloz,R.W.＆Walker,E.在碳水化合物研究1967,4,504，和Walker,E.在化學(xué)會(huì)志綜述1976,5,23-50中所描述的類(lèi)似的方法，將上述合成的保護(hù)醇(3.000g,5.0674mmol)溶解在THF(50mL)中并在惰性環(huán)境下加入硼氫化鋰溶液(2.0M,在THF中；5.50mL,11.0mmol)。在室溫下攪拌3小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用EtOAc(200mL)稀釋并用鹽水(3×100mL)洗滌。將有機(jī)溶液用MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)至干。將殘?jiān)ㄟ^(guò)閃式色譜層析(1∶1∶2EtOAc/CH2Cl2/己烷)純化，得到17β-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-7β-羥甲基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮。
實(shí)施例24B17β-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基-3-氧-4-氮雜-5α-雄甾烷-7β-甲醛按照Inokuchi,T.等在有機(jī)化學(xué)雜志1990,55,462-466中所描述的類(lèi)似的方法，將實(shí)施例24A制備的17β-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-7β-羥甲基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮(2.000g,3.6365mmol)和4-羥基-2,2,6,6-四甲基哌啶氧基苯甲酸鹽(4-羥基TEMPO苯甲酸鹽；0.0250g,0.0905mmol)溶解在CH2Cl2(70mL)中并與飽和NaHCO3(120mL)合并。將兩相溶液冷卻至0℃并在劇烈攪拌下加入亞溴酸鈉(NaBrO2,1.700g,12.602mmol)。加完后，將反應(yīng)混合物升溫至室溫，并再攪拌3小時(shí)。通過(guò)滴加乙醇(1.00mL,17.04mmol)將反應(yīng)停止，然后將兩相分離。將水相用CH2Cl2(2×50mL)提取并將合并的有機(jī)層用鹽水(2×75mL)洗滌。將有機(jī)溶液用MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)至干。將殘?jiān)ㄟ^(guò)閃式色譜層析(1∶1∶2EtOAc/CH2Cl2/己烷)純化，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例24C7β-(1-羥丙基)-17β-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-4-叔丁基二甲硅烷基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮按照Yamamoto,Y＆Tamada,J.在美國(guó)化學(xué)會(huì)志1987,109,4395-4396中所描述的方法，將實(shí)施例24B或通過(guò)其它方法得到的17β-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基-3-氧-4-氮雜-5α-雄甾烷-7β-甲醛(1.000g,1.8250mmol)溶解在CH2Cl2中并冷卻至-78℃。相繼加入四氯化鈦(TiCl4；1.0M，在CH2Cl2中；2.20mL,2.20mmol)和四乙基鉛(Et4Pb；0.700mL,3.5775mmol)。然后，用30分鐘的時(shí)間，將反應(yīng)混合物逐漸升溫至-30℃。當(dāng)溫度達(dá)到-30℃時(shí)，用甲醇(10mL)和飽和NaHCO3水溶液(2×50mL)將反應(yīng)終止。將粗品溶液用乙酸乙酯(100mL)稀釋并用飽和NaHCO3水溶液(2×50mL)和鹽水(2×50mL)洗滌。將有機(jī)溶液用MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮。通過(guò)閃式色譜層析(1∶1∶2EtOAc/CH2Cl2/己烷)將殘?jiān)兓?，得到?biāo)題化合物的C7-α-非對(duì)映異構(gòu)體混合物。
實(shí)施例24D7β-(1-氧丙基)-17β-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮如實(shí)施例6D所述方法，將實(shí)施例24C制備的7β-(1-羥丙基)-17β-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮氧化，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例24E17β-環(huán)丙基氧基-7β-(1-氧丙基)-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮如實(shí)施例19C所述，將實(shí)施例24D制備的7β-(1-氧丙基)-17β-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮脫甲硅烷基并如實(shí)施例7D所述醚化和環(huán)丙烷化，得到標(biāo)題化合物。該化合物具有下列結(jié)構(gòu)
實(shí)施例25A17β-乙酰氧基-7β-對(duì)-甲苯基-4-氮雜-雄甾-5-烯-3-酮在惰性環(huán)境下，制備鎂屑(2.500g,102.8mmol)在THF(50mL)中的淤漿，然后加入4-溴甲苯(0.50mL,4.063mmol)。Grignard反應(yīng)開(kāi)始后，用60分鐘的時(shí)間滴加4-溴甲苯(10.75mL,87.363mmol)的THF(100mL)溶液同時(shí)用水浴保持反應(yīng)溫度低于回流溫度。加入溴化物溶液后，將Grignard溶液在室溫下再攪拌14小時(shí)，然后加入實(shí)施例16B制備的或通過(guò)其它方法得到的3β-乙酰氧基-17β-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-雄甾-5-烯-7-酮(40.000g,86.821mmol)的THF(500mL)溶液同時(shí)保持惰性環(huán)境。該滴加過(guò)程在室溫下用24小時(shí)的時(shí)間完成。然后將反應(yīng)物傾入飽和NH4Cl水溶液(500mL)中，將產(chǎn)物提取到EtOAc(3×500mL)中，用飽和NaHCO3水溶液(3×500mL)和鹽水(500mL)洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮，得到17β-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-7-對(duì)-甲苯基-雄甾-5-烯-7,3β-二醇非對(duì)映異構(gòu)體的粗品混合物(非對(duì)映體)。
如實(shí)施例16D所述，將上述制備的非對(duì)映異構(gòu)體混合物氧化，得到17β-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-7β-對(duì)-甲苯基-雄甾-4,6-二烯-3β-酮，然后如實(shí)施例16E所述將其還原(氫化)，得到17β-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-7β-對(duì)-甲苯基-雄甾-5-烯-3-酮(C5-烯)。如實(shí)施例16F所述，將C5-烯異構(gòu)化和脫甲硅烷基，得到實(shí)施例6A所述的17β-羥基-5-氧-7β-對(duì)-甲苯基-4-去甲-3,5-斷-雄甾-3-羧酸(斷-酸)。然后將該斷酸轉(zhuǎn)化為17β-乙酰氧基-7β-對(duì)-甲苯基-4-氮雜-雄甾-5-烯-3-酮。
實(shí)施例25B17β-環(huán)丙基氧基-7β-對(duì)-甲苯基-4-氮雜-雄甾-5-烯-3-酮如實(shí)施例7C所述，將實(shí)施例26A制備的17β-乙酰氧基-7β-對(duì)-甲苯基-4-氮雜-雄甾-5-烯-3-酮水解，得到相應(yīng)的17-醇并如實(shí)施例7D所述，將該化合物醚化和環(huán)丙烷化，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例26A17β-羥基-7β-對(duì)-甲苯基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮如實(shí)施例6C所述，將17β-乙酰氧基-7β-對(duì)-甲苯基-4-氮雜-雄甾-5-烯-3-酮?dú)浠玫?β-乙酰氧基-17β-對(duì)-甲苯基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮，然后如實(shí)施例7C所述水解，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例26B17β-環(huán)丙基氧基-7β-對(duì)-甲苯基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮如實(shí)施例7D所述，將實(shí)施例26A制備的17β-羥基-7β-對(duì)-甲苯基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮醚化和環(huán)丙烷化，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例26C17β-環(huán)丙基氨基-7β-對(duì)-甲苯基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮分別如實(shí)施例6D和6E所述，將實(shí)施例26A制備的17β-羥基-7β-對(duì)-甲苯基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮在C17位氧化和環(huán)胺化，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例2716β-丙基-4-氮雜-雄甾烯實(shí)施例27A16β-(2-丙烯-l-基)-4-氮雜-雄甾-5-烯-3,17-二酮如實(shí)施例16A所述，將雄甾-4-烯-3,17-二酮氧化為5-氧-4-去甲-3,5-斷-雄甾烷-5,17-二酮(-斷-酸)。將該-斷-酸與氯化甲銨(19.5000g,288.80mmol)一起混合在乙酸(75mL)中并在惰性環(huán)境下加熱回流。3天后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并用乙酸乙酯(EtOAc,500mL)稀釋。將該有機(jī)溶液用水(3×200mL)、飽和NaHCO3水溶液(2×200mL)和鹽水(200mL)洗滌，然后用硫酸鎂(MgSO4)干燥，過(guò)濾，濃縮并通過(guò)閃式色譜層析(1∶1∶2EtOAc/CH2Cl2)純化，得到4-甲基-4-氮雜-雄甾-5-烯-3,17-二酮(氮雜-二酮)。
按照N.I.等在有機(jī)化學(xué)雜志1992,57(3),961-965中所描述的類(lèi)似的方法，將閃式制備的氮雜-二酮(3.000g,9.9529mmol)溶解在CH2Cl2(50mL)中并相繼加入草酸二乙酯(1.5mL,11.04mmol)和甲醇鈉(0.750g,13.88mmol)。在0℃和攪拌下，將該反應(yīng)混合物攪拌60分鐘并再次加入甲醇鈉(0.100g,1.851mmol)。將反應(yīng)混合物再攪拌30分鐘并第三次加入甲醇鈉(0.100g,1.851mmol)和另一份草酸二乙酯(0.30mL,2.209mmol)。將反應(yīng)物溶液升溫至室溫并在氮?dú)庀聰嚢?6小時(shí)。然后將溶液蒸發(fā)至干并溶解在丙酮(50mL)中。將丙酮溶液轉(zhuǎn)移到100mL AceGlass壓力管中并用碘甲烷(3.50mL,56.22mmol)處理。將該壓力管密封并加熱至55℃22小時(shí)。然后，將壓力管冷卻至0℃并小心地排氣。將溶劑和試劑蒸發(fā)并在0℃下將殘?jiān)旌显诩状?50mL)中，將甲醇鈉溶液(25％，在甲醇中；2.25mL,10.14mmol)加到該冷卻的甾類(lèi)化合物的甲醇淤漿中。在0℃下攪拌90分鐘后，在攪拌下，將堿性甲醇淤漿傾入0℃0.5M乙酸溶液(25.0mL)中，并通過(guò)過(guò)濾收集得到的沉淀。將產(chǎn)物通過(guò)閃式色譜層析純化，得到4-甲基-16β-(2-丙烯-1-基)-4-氮雜-雄甾-5-烯-3,17-二酮。
實(shí)施例27B17β-環(huán)丙基氨基-4-甲基-16β-(2-丙烯-1-基)-4-氮雜-雄甾-5-烯-3-酮如實(shí)施例6E所述，將實(shí)施例27A制備的4-甲基-16β-(2-丙烯基)-4-氮雜-雄甾-5-烯-3,17-二酮環(huán)胺化，得到標(biāo)題化合物。該化合物具有下列結(jié)構(gòu)
實(shí)施例27C17β-環(huán)丙基氨基-4-甲基-16β-(2-丙烯-1-基)-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮在氮?dú)庀?，將?shí)施例27B或通過(guò)其它方法得到的17β-環(huán)丙基氨基-4-甲基-16β-(2-丙烯-1-基)-4-氮雜-雄甾-5-烯-3-酮(0.500g,1.293mmol)和鈀催化劑(5％Pd/C；0.1000g,0.940mmol)放入500mL帕爾瓶中。將乙醇(100mL)加到該反應(yīng)容器中，并將H2通入瓶中至60p.s.i.中。在60℃帕爾裝置中，在攪拌下進(jìn)行氫化反應(yīng)。5天后，將反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾，并將濾液蒸發(fā)至干。通過(guò)閃式色譜層析(1∶1∶2EtOAc/CH2Cl2/己烷)純化，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例27D17β-環(huán)丙基氧基-4-甲基-16β-(2-丙烯-1-基)-4-氮雜-雄甾-5-烯-3-酮如實(shí)施例20A中所述，將實(shí)施例27A制備的或通過(guò)其它方法得到的4-甲基-16β-(2-丙烯-1-基)-4-氮雜-5α-雄甾-5-烯-3,17-二酮還原得到C17-醇，然后如實(shí)施例7D所述醚化和環(huán)丙烷化，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例27E17β-環(huán)丙基氧基-4-甲基-16β-(1-丙基)-4-氮雜-雄甾-5-烯-3-酮如實(shí)施例27C所述，將實(shí)施例27D制備的或通過(guò)其它方法得到的17β-環(huán)丙基氧基-4-甲基-16β-(2-丙烯-1-基)-4-氮雜-雄甾-5-烯-3-酮還原得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例2815β-乙基-17β-環(huán)丙基氨基-4-甲基-4-氮雜-雄甾-5-烯-3-酮實(shí)施例28A16α-溴-17,17-亞乙基二氧基-雄甾-5-烯-3β-醇3-乙酸酯如實(shí)施例18A所述，將3β-乙酰氧基-雄甾-5-烯-17-酮(脫氫異雄甾酮3-乙酸酯，ALDRICH 39,008-9)縮酮化，得到17,17-亞乙基二氧基-雄甾-5-烯-3β-醇3-乙酸酯(C17-縮酮)。將該C17-縮酮溶解在無(wú)水THF(150mL)溶液中，并在惰性環(huán)境下，加入溴化吡啶鎓過(guò)溴化物(ALDRICH 21,469-8,C5H5NH+Br3-；88.000g,275.138mmol)的無(wú)水THF(150mL)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后用NaI(70.000g,467.01mmol)處理。將反應(yīng)溶液再攪拌30分鐘，然后用在水(150mL)和吡啶(35.0mL,432.7mmol)的混合物中的硫代硫酸鈉(NaS2O3,95.000g,600.85mmol)混合物處理。將得到的溶液在室溫下再攪拌3小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物用水(300mL)稀釋并將THF減壓蒸發(fā)。通過(guò)過(guò)濾收集形成的沉淀并用乙醇重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例28B17,17-亞乙基二氧基-雄甾-5,15(16)-二烯-3β-醇在惰性環(huán)境下，將實(shí)施例28A制備的16α-溴-17,17-亞乙基二氧基-雄甾-5-烯-3β-醇3-乙酸酯(50.000g,110.28mmol)溶解在二甲基亞砜(DMSO；500mL)中并將該溶液溫?zé)嶂?5℃。22小時(shí)后，將反應(yīng)物在乙醚(2000mL)和水(750mL)之間分配。分層并將乙醚溶液用鹽水(2×500mL)洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)至干。將殘?jiān)靡掖?水重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例28C3β-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-雄甾-5,15(16)-二烯-17-酮將實(shí)施例28B或其它方法制備的17,17-亞乙基二氧基-雄甾-5,15(16)-二烯-3β-醇溶解在丙酮(500mL)和水(60mL)中并將該溶液冷卻至0℃。向該0℃溶液中加入對(duì)甲苯磺酸一水合物(1.000g,5.257mmol)。將該0℃反應(yīng)混合物攪拌5小時(shí)，然后在4℃下貯存16小時(shí)。將冷卻的反應(yīng)溶液用水(300mL)稀釋并將丙酮減壓蒸發(fā)。將得到的含水淤漿用EtOAc(2×300mL)提取并將合并的有機(jī)相用飽和NaHCO3(200mL)和鹽水(200mL)洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘?jiān)ㄟ^(guò)閃式色譜層析(1∶1EtOAc/CH2Cl2)純化，得到3-羥基-雄甾-5,15(16)-二烯-17-酮(C3-醇)。
如實(shí)施例16A所述，將上述制備的C3-醇甲硅烷基化，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例28D15β-乙基-雄甾-4-烯-3,17-二酮在氮?dú)庀?，將氯化亞銅(CuCl,0.7611g,7.689mmol)在THF中漿化，然后用干冰/四氯乙烯浴冷卻至-22℃。將氯化乙基鎂溶液(2.00M，在乙醚中122.0ml,44.0mmol)加到該冷卻的氯化亞銅淤漿中并將該暗溶液攪拌90分鐘。通過(guò)聚乙烯管，將3β-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-雄甾5,15-二烯-17-酮(從實(shí)施例28C中得到)的THF(50mL)溶液用10分鐘的時(shí)間滴加到有機(jī)金屬溶液中，然后用THF(20mL)沖洗。將反應(yīng)混合物在-22℃下攪拌2小時(shí)，用30分鐘的時(shí)間升溫至室溫，然后加入飽和NH4Cl水溶液(50mL)。將該兩相混合物用EtOAc(2×40mL)提取并將合并的有機(jī)層用鹽水(50mL)洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)至干。通過(guò)閃式色譜層析純化，得到15β-乙基-3β-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-雄甾-5-烯-17-酮，如實(shí)施例19C所述，將其脫保護(hù)，得到相應(yīng)的3-醇，然后如實(shí)施例16D所述，將其氧化，得到標(biāo)題化合物，該化合物具有下列結(jié)構(gòu)式
實(shí)施例28E15β-乙基-4-氮雜-雄甾-5-烯-3,17-二酮如實(shí)施例6A所述，將實(shí)施例28D或通過(guò)其它方法得到的15β-乙基-雄甾-4-烯-3,17-二酮氧化為15β-乙基-5,17-二氧-4-去甲-3,5-斷-雄甾烷-3-羧酸(斷-酸)，然后如實(shí)施例6B所述，將其轉(zhuǎn)化為15β-乙基-4-氮雜-雄甾-5-烯-3,17-二酮。
實(shí)施例28F15β-乙基-17β-環(huán)丙基氨基-4-氮雜-雄甾-5-烯-3-酮如實(shí)施例6E所述，將15β-乙基-4-氮雜-雄甾-5-烯-3,17-二酮環(huán)胺化，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例2915-乙基-17β-環(huán)丙基氧基-4-氮雜-雄甾-5-烯-3-酮實(shí)施側(cè)29A15β-乙基-17β-羥基-4-氮雜-雄甾-5-烯-3-酮如實(shí)施例20A所述，將15β-乙基-4-氮雜-雄甾-5-烯-3,17-二酮還原，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例29B15β-乙基-17β-環(huán)丙基氧基-4-氮雜-雄甾-5-烯-3-酮如實(shí)施例7D所述，將上述29A制備的15β-乙基-17β-羥基-4-氮雜-雄甾-5-烯-3-酮醚化和環(huán)丙烷化，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例29C15β-乙基-17β-環(huán)丙基氧基-4-氮雜-5α-雄甾-3-酮按實(shí)施例27C所述的方法氫化15β-乙基-17β-羥基-4-氮雜-雄甾-5-烯-3-酮并按實(shí)施例7D所述的方法醚化和環(huán)丙烷化，得到標(biāo)題化合物。
權(quán)利要求
1.一種具有以下通式的化合物及其可藥用鹽
其中A為O或NH；R1為H或C1-4烷基；R2為H、鹵素、苯硫基、苯基亞磺?；虮交酋；?；R3為H、鹵素、C1-4烷硫基、C1-4烷基亞磺?；駽1-4磺?；籖4為H、C1-4烷基或C2-4鏈烯基；R5為H或C1-4烷基；Z可為a)氧代；b)(H)(H)或α-氫和選自下列基團(tuán)的β-取代基C1-4烷基、C2-4鏈烯基、羥基、C1-4烷酰氧基、C1-4烷氧基羰基甲基、羧甲基、C1-4烷氧基羰基、羧基、C1-4烷?；望u素；其中條件是當(dāng)a)R2存在且不為氫時(shí)，則存在1,2-雙鍵；b)Z為氧代時(shí)，則不存在6,7-雙鍵。c)
意指可以是也可以不是雙鍵。
2.權(quán)利要求1的具有以下通式的化合物及其可藥用鹽
其中A為O或NH；R1為H或C1-4烷基；R2為H或鹵素；R3為H或鹵素；且Z為(H)(H)或α-氫和選自下列基團(tuán)的β-取代基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基甲基和羧甲基。
3.權(quán)利要求2的具有以下通式的化合物及其可藥用鹽
其中A為O或NH；R1為H或C1-4烷基；R2為H或氟。
4.權(quán)利要求3的具有下式的化合物及其可藥用鹽
5.權(quán)利要求3的具有下式的化合物及其可藥用鹽
6.權(quán)利要求3的具有下式的化合物及其可藥用鹽
7.權(quán)利要求3的具有下式的化合物及其可藥用鹽
8.權(quán)利要求3的具有下式的化合物及其可藥用鹽
9.具有C17-20裂解酶和5α-還原酶活性的藥物組合物，其含有藥用載體和有效抑制量的下式化合物及其可藥用鹽
其中A為O或NH；R1為H或C1-4烷基；R2為H、鹵素、苯硫基、苯基亞磺?；虮交酋；?；R3為H、鹵素、C1-4烷硫基、C1-4烷基亞磺酰基或C1-4磺?；籖4為H、C1-4烷基或C2-4鏈烯基；R5為H或C1-4烷基；Z可為a)氧代；b)(H)(H)或α-氫和選自下列基團(tuán)的β-取代基C1-4烷基、C2-4鏈烯基、羥基、C1-4烷酰氧基、C1-4烷氧基羰基甲基、羧甲基、C1-4烷氧基羰基、羧基、C1-4烷?；望u素；其中條件是當(dāng)a)R2存在且不為氫時(shí)，則存在一1,2-雙鍵；b)Z為氧代時(shí)，則不存在6,7-雙鍵。c)
意指可以是也可以不是雙鍵。
10.權(quán)利要求10的具有C17-20裂解酶和5α-還原酶活性的藥物組合物，其含有藥用載體和有效抑制量的下式化合物及其可藥用鹽
其中A為O或NH；R1為H或C1-4烷基；R2為H或鹵素；R3為H或鹵素；且Z為(H)(H)或α-氫和選自下列基團(tuán)的β-取代基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基甲基和羧甲基。
11.權(quán)利要求10的具有C17-20裂解酶和5α-還原酶活性的藥物組合物，其含有藥用載體和有效抑制量的下式化合物及其可藥用鹽
其中A為O或NH；R1為H或C1-4烷基；R2為H或氟。
12.抑制C17-20裂解酶和5α-還原酶的方法，該方法包括給予需要進(jìn)行治療的患者有效抑制量的下式化合物及其可藥用鹽
其中A為O或NH；R1為H或C1-4烷基；R2為H、鹵素、苯硫基、苯基亞磺酰基或苯基磺?；?；R3為H、鹵素、C1-4烷硫基、C1-4烷基亞磺酰基或C1-4磺?；籖4為H、C1-4烷基或C2-4鏈烯基；R5為H或C1-4烷基；Z可為a)氧代；b)(H)(H)或α-氫和選自下列基團(tuán)的β-取代基C1-4烷基、C2-4鏈烯基、羥基、C1-4烷酰氧基、C1-4烷氧基羰基甲基、羧甲基、C1-4烷氧基羰基、羧基、C1-4烷?；望u素；其中條件是當(dāng)a)R2存在且不為氫時(shí)，則存在一1,2-雙鍵；b)Z為氧代時(shí)，則不存在6,7-雙鍵。c)
意指可以是也可以不是雙鍵。
13.權(quán)利要求12的抑制C17-20裂解酶和5α-還原酶的方法，該方法包括給予需要進(jìn)行治療的患者有效抑制量的下式化合物及其可藥用鹽
其中A為O或NH；R1為H或C1-4烷基；R2為H或鹵素；R3為H或鹵素；且Z為(H)(H)或α-氫和選自下列基團(tuán)的β-取代基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基甲基和羧甲基。
14.權(quán)利要求13的抑制C17-20裂解酶和5α-還原酶的方法，該方法包括給予需要進(jìn)行治療的患者有效抑制量的下式化合物及其可藥用鹽
其中A為O或NH；R1為H或C1-4烷基；R2為H或氟。
15.權(quán)利要求14的方法，其中給予的化合物具有下式結(jié)構(gòu)
16.權(quán)利要求14的方法，其中給予的化合物具有下式結(jié)構(gòu)
17.權(quán)利要求14的方法，其中給予的化合物具有下式結(jié)構(gòu)
18.權(quán)利要求14的方法，其中給予的化合物具有下式結(jié)構(gòu)
19.權(quán)利要求14的方法，其中給予的化合物具有下式結(jié)構(gòu)
20.抑制C17-20裂解酶的方法，該方法包括給予需要進(jìn)行治療的患者有效抑制量的下式化合物及其可藥用鹽
其中A為O或NH；R1為H或C1-4烷基；R2為H、鹵素、苯硫基、苯基亞磺?；虮交酋；?；R3為H、鹵素、C1-4烷硫基、C1-4烷基亞磺?；駽1-4磺?；?；R4為H、C1-4烷基或C2-4鏈烯基；R5為H或C1-4烷基；Z可為a)氧代；b)(H)(H)或α-氫和選自下列基團(tuán)的β-取代基C1-4烷基、C2-4鏈烯基、羥基、C1-4烷酰氧基、C1-4烷氧基羰基甲基、羧甲基、C1-4烷氧基羰基、羧基、C1-4烷?；望u素；其中條件是當(dāng)a)R2存在且不為氫時(shí)，則存在一1,2-雙鍵；b)Z為氧代時(shí)，則不存在6,7-雙鍵。c)
意指可以是也可以不是雙鍵。
21.權(quán)利要求20的抑制C17-20裂解酶的方法，該方法包括給予需要進(jìn)行治療的患者有效抑制量的下式化合物及其可藥用鹽
其中A為O或NH；R1為H或C1-4烷基；R2為H或鹵素；R3為H或鹵素；且Z為(H)(H)或α-氫和選自下列基團(tuán)的β-取代基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基甲基和羧甲基。
22.權(quán)利要求21的抑制C17-20裂解酶的方法，該方法包括給予需要進(jìn)行治療的患者有效抑制量的下式化合物及其可藥用鹽
其中A為O或NH；R1為H或C1-4烷基；R2為H或氟。
23.權(quán)利要求22的方法，其中給予的化合物具有下式結(jié)構(gòu)
24.權(quán)利要求22的方法，其中給予的化合物具有下式結(jié)構(gòu)
25.權(quán)利要求22的方法，其中給予的化合物具有下式結(jié)構(gòu)
26.權(quán)利要求22的方法，其中給予的化合物具有下式結(jié)構(gòu)
27.權(quán)利要求22的方法，其中給予的化合物具有下式結(jié)構(gòu)
28.抑制5α-還原酶的方法，該方法包括給予需要進(jìn)行治療的患者有效抑制量的下式化合物及其可藥用鹽
其中A為O或NH；R1為H或C1-4烷基；R2為H、鹵素、苯硫基、苯基亞磺?；虮交酋；?；R3為H、鹵素、C1-4烷硫基、C1-4烷基亞磺?；駽1-4磺?；?；R4為H、C1-4烷基或C2-4鏈烯基；R5為H或C1-4烷基；Z可為a)氧代；b)(H)(H)或α-氫和選自下列基團(tuán)的β-取代基C1-4烷基、C2-4鏈烯基、羥基、C1-4烷酰氧基、C1-4烷氧基羰基甲基、羧甲基、C1-4烷氧基羰基、羧基、C1-4烷?；望u素；其中條件是當(dāng)a)R2存在且不為氫時(shí)，則存在一1,2-雙鍵；b)Z為氧代時(shí)，則不存在6,7-雙鍵。c)
意指可以是也可以不是雙鍵。
29.權(quán)利要求28的抑制5α-還原酶的方法，該方法包括給予需要進(jìn)行治療的患者有效抑制量的下式化合物及其可藥用鹽
其中A為O或NH；R1為H或C1-4烷基；R2為H或鹵素；R3為H或鹵素；且Z為(H)(H)或α-氫和選自下列基團(tuán)的β-取代基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基甲基和羧甲基。
30.權(quán)利要求29的抑制5α-還原酶的方法，該方法包括給予需要進(jìn)行治療的患者有效抑制量的下式化合物及其可藥用鹽
其中A為O或NH；R1為H或C1-4烷基；R2為H或氟。
31.權(quán)利要求30的方法，其中給予的化合物具有下式結(jié)構(gòu)
32.權(quán)利要求30的方法，其中給予的化合物具有下式結(jié)構(gòu)
33.治療雄激素依賴性疾病的方法，該方法包括給予需要進(jìn)行治療的患者有效抑制量的下式化合物及其可藥用鹽
其中A為O或NH；R1為H或C1-4烷基；R2為H、鹵素、苯硫基、苯基亞磺?；虮交酋；?；R3為H、鹵素、C1-4烷硫基、C1-4烷基亞磺?；駽1-4磺?；籖4為H、C1-4烷基或C2-4鏈烯基；R5為H或C1-4烷基；Z可為a)氧代；b)(H)(H)或α-氫和選自下列基團(tuán)的β-取代基C1-4烷基、C2-4鏈烯基、羥基、C1-4烷酰氧基、C1-4烷氧基羰基甲基、羧甲基、C1-4烷氧基羰基、羧基、C1-4烷?；望u素；其中條件是當(dāng)a)R2存在且不為氫時(shí)，則存在一1,2-雙鍵；b)Z為氧代時(shí)，則不存在6,7-雙鍵。c)
意指可以是也可以不是雙鍵。
34.權(quán)利要求33的治療雄激素依賴性疾病的方法，該方法包括給予需要進(jìn)行治療的患者有效抑制量的下式化合物及其可藥用鹽
其中A為O或NH；R1為H或C1-4烷基；R2為H或鹵素；R3為H或鹵素；且Z為(H)(H)或α-氫和選自下列基團(tuán)的β-取代基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基甲基和羧甲基。
35.權(quán)利要求34的治療雄激素依賴性疾病的方法，該方法包括給予需要進(jìn)行治療的患者有效抑制量的下式化合物及其可藥用鹽
其中A為O或NH；R1為H或C1-4烷基；R2為H或氟。
36.權(quán)利要求35的方法，其中給予的化合物具有下式結(jié)構(gòu)
37.權(quán)利要求35的方法，其中給予的化合物具有下式結(jié)構(gòu)
38.治療多囊卵巢疾病的方法，該方法包括給予需要進(jìn)行治療的患者有效抑制量的下式化
其中A為O或NH；R1為H或C1-4烷基；R2為H、鹵素、苯硫基、苯基亞磺?；虮交酋；?；R3為H、鹵素、C1-4烷硫基、C1-4烷基亞磺?；駽1-4磺?；籖4為H、C1-4烷基或C2-4鏈烯基；R5為H或C1-4烷基；Z可為a)氧代；b)(H)(H)或α-氫和選自下列基團(tuán)的β-取代基C1-4烷基、C2-4鏈烯基、羥基、C1-4烷酰氧基、C1-4烷氧基羰基甲基、羧甲基、C1-4烷氧基羰基、羧基、C1-4烷?；望u素；其中條件是當(dāng)a)R2存在且不為氫時(shí)，則存在一1,2-雙鍵；b)Z為氧代時(shí)，則不存在6,7-雙鍵。c)
意指可以是也可以不是雙鍵。
39.權(quán)利要求38的治療多囊卵巢疾病的方法，該方法包括給予需要進(jìn)行治療的患者有效抑制量的下式化合物及其可藥用鹽
其中A為O或NH；R1為H或C1-4烷基；R2為H或鹵素；R3為H或鹵素；且Z為(H)(H)或α-氫和選自下列基團(tuán)的β-取代基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基甲基和羧甲基。
40.權(quán)利要求39的方法，其中給予的化合物具有下式結(jié)構(gòu)
其中A為O或NH；R1為H或C1-4烷基；R2為H或氟。
41.權(quán)利要求40的方法，其中給予的化合物具有下式結(jié)構(gòu)
42.權(quán)利要求40的方法，其中給予的化合物具有下式結(jié)構(gòu)
43.一種治療良性前列腺增生的方法，該方法包括給予需要進(jìn)行治療的患者有效抑制量的下式化合物及其可藥用鹽
其中A為O或NH；R1為H或C1-4烷基；R2為H、鹵素、苯硫基、苯基亞磺?；虮交酋；?；R3為H、鹵素、C1-4烷硫基、C1-4烷基亞磺酰基或C1-4磺?；籖4為H、C1-4烷基或C2-4鏈烯基；R5為H或C1-4烷基；Z可為a)氧代；b)(H)(H)或α-氫和選自下列基團(tuán)的β-取代基C1-4烷基、C2-4鏈烯基、羥基、C1-4烷酰氧基、C1-4烷氧基羰基甲基、羧甲基、C1-4烷氧基羰基、羧基、C1-4烷酰基和鹵素；其中條件是當(dāng)a)R2存在且不為氫時(shí)，則存在一1,2-雙鍵；b)Z為氧代時(shí)，則不存在6,7-雙鍵。c)
意指可以是也可以不是雙鍵。
44.權(quán)利要求43的治療良性前列腺增生的方法，該方法包括給予需要進(jìn)行治療的患者有效抑制量的下式化合物及其可藥用鹽
其中A為O或NH；R1為H或C1-4烷基；R2為H或鹵素；R3為H或鹵素；且Z為(H)(H)或α-氫和選自下列基團(tuán)的β-取代基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基甲基和羧甲基。
45.權(quán)利要求44的治療良性前列腺增生的方法，該方法包括給予需要進(jìn)行治療的患者有效抑制量的下式化合物及其可藥用鹽
其中A為O或NH；R1為H或C1-4烷基；R2為H或氟。
46.權(quán)利要求45的方法，其中給予的化合物具有下式結(jié)構(gòu)
47.權(quán)利要求45的方法，其中給予的化合物具有下式結(jié)構(gòu)
48.一種治療前列腺癌的方法，該方法包括給予需要進(jìn)行治療的患者有效抑制量的下式化合物及其可藥用鹽
其中A為O或NH；R1為H或C1-4烷基；R2為H、鹵素、苯硫基、苯基亞磺?；虮交酋；?；R2為H、鹵素、C1-4烷硫基、C1-4烷基亞磺?；駽1-4磺?；?；R4為H、C1-4烷基或C2-4鏈烯基；R5為H或C1-4烷基；Z可為a)氧代；b)(H)(H)或α-氫和選自下列基團(tuán)的β-取代基C1-4烷基、C2-4鏈烯基、羥基、C1-4烷酰氧基、C1-4烷氧基羰基甲基、羧甲基、C1-4烷氧基羰基、羧基、C1-4烷?；望u素；其中條件是當(dāng)a)R2存在且不為氫時(shí)，則存在一1,2-雙鍵；b)Z為氧代時(shí)，則不存在6,7-雙鍵。c)
意指可以是也可以不是雙鍵。
49.權(quán)利要求48的治療前列腺癌的方法，該方法包括給予需要進(jìn)行治療的患者有效抑制量的下式化合物及其可藥用鹽
其中A為O或NH；R1為H或C1-4烷基；R2為H或鹵素；R3為H或鹵素；且Z為(H)(H)或α-氫和選自下列基團(tuán)的β-取代基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基甲基和羧甲基。
50.權(quán)利要求49的治療前列腺癌的方法，該方法包括給予需要進(jìn)行治療的患者有效抑制量的下式化合物及其可藥用鹽
其中A為O或NH；R1為H或C1-4烷基；R2為H或氟。
51.權(quán)利要求50的方法，其中給予的化合物具有下式結(jié)構(gòu)
52.權(quán)利要求50的方法，其中給予的化合物具有下式結(jié)構(gòu)
53.一種治療DHT-介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括給予需要進(jìn)行治療的患者有效抑制量的下式化合物及其可藥用鹽
其中A為O或NH；R1為H或C1-4烷基；R2為H、鹵素、苯硫基、苯基亞磺?；虮交酋；籖3為H、鹵素、C1-4烷硫基、C1-4烷基亞磺?；駽1-4磺?；籖4為H、C1-4烷基或C2-4鏈烯基；R5為H或C1-4烷基；Z可為a)氧代；b)(H)(H)或α-氫和選自下列基團(tuán)的β-取代基C1-4烷基、C2-4鏈烯基、羥基、C1-4烷酰氧基、C1-4烷氧基羰基甲基、羧甲基、C1-4烷氧基羰基、羧基、C1-4烷?；望u素；其中條件是當(dāng)a)R2存在且不為氫時(shí)，則存在一1,2-雙鍵；b)Z為氧代時(shí)，則不存在6,7-雙鍵。c)
意指可以是也可以不是雙鍵。
54.權(quán)利要求53的治療DHT-介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括給予需要進(jìn)行治療的患者有效抑制量的下式化合物及其可藥用鹽
其中A為O或NH；R1為H或C1-4烷基；R2為H或鹵素；R3為H或鹵素；且Z為(H)(H)或α-氫和選自下列基團(tuán)的β-取代基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基甲基和羧甲基。
55.權(quán)利要求54的治療DHT-介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括給予需要進(jìn)行治療的患者有效抑制量的下式化合物及其可藥用鹽
其中A為O或NH；R1為H或C1-4烷基；R2為H或氟。
56.權(quán)利要求55的方法，其中給予的化合物具有下式結(jié)構(gòu)
57.權(quán)利要求55的方法，其中給予的化合物具有下式結(jié)構(gòu)
58.一種治療痤瘡的方法，該方法包括給予需要進(jìn)行治療的患者有效抑制量的下式化合物及其可藥用鹽
其中A為O或NH；R1為H或C1-4烷基；R2為H、鹵素、苯硫基、苯基亞磺?；虮交酋；籖3為H、鹵素、C1-4烷硫基、C1-4烷基亞磺?；駽1-4磺酰基；R4為H、C1-4烷基或C2-4鏈烯基；R5為H或C1-4烷基；Z可為a)氧代；b)(H)(H)或α-氫和選自下列基團(tuán)的β-取代基C1-4烷基、C2-4鏈烯基、羥基、C1-4烷酰氧基、C1-4烷氧基羰基甲基、羧甲基、C1-4烷氧基羰基、羧基、C1-4烷?；望u素；其中條件是當(dāng)a)R2存在且不為氫時(shí)，則存在一1,2-雙鍵；b)Z為氧代時(shí)，則不存在6,7-雙鍵。c)
意指可以是也可以不是雙鍵。
59.權(quán)利要求58的治療痤瘡的方法，該方法包括給予需要進(jìn)行治療的患者有效抑制量的下式化合物及其可藥用鹽
其中A為O或NH；R1為H或C1-4烷基；R2為H或鹵素；R3為H或鹵素；且Z為(H)(H)或α-氫和選自下列基團(tuán)的β-取代基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基甲基和羧甲基。
60.權(quán)利要求59的治療痤瘡的方法，該方法包括給予需要進(jìn)行治療的患者有效抑制量的下式化合物及其可藥用鹽
其中A為O或NH；R1為H或C1-4烷基；R2為H或氟。
61.權(quán)利要求60的方法，其中給予的化合物具有下式結(jié)構(gòu)
62.權(quán)利要求60的方法，其中給予的化合物具有下式結(jié)構(gòu)
63.一種治療雌激素介導(dǎo)的或雌激素依賴性疾病的方法，該方法包括給予需要進(jìn)行治療的患者有效抑制量的下式化合物及其可藥用鹽
其中A為O或NH；R1為H或C1-4烷基；R2為H、鹵素、苯硫基、苯基亞磺?；虮交酋；?；R3為H、鹵素、C1-4烷硫基、C1-4烷基亞磺酰基或C1-4磺?；?；R4為H、C1-4烷基或C2-4鏈烯基；R5為H或C1-4烷基；Z可為a)氧代；b)(H)(H)或α-氫和選自下列基團(tuán)的β-取代基C1-4烷基、C2-4鏈烯基、羥基、C1-4烷酰氧基、C1-4烷氧基羰基甲基、羧甲基、C1-4烷氧基羰基、羧基、C1-4烷?；望u素；其中條件是當(dāng)a)R2存在且不為氫時(shí)，則存在一1,2-雙鍵；b)Z為氧代時(shí)，則不存在6,7-雙鍵。c)
意指可以是也可以不是雙鍵。
64.權(quán)利要求63的治療雌激素介導(dǎo)的或雌激素依賴性疾病的方法，該方法包括給予需要進(jìn)行治療的患者有效抑制量的下式化合物及其可藥用鹽
其中A為O或NH；R1為H或C1-4烷基；R2為H或鹵素；R3為H或鹵素；且Z為(H)(H)或α-氫和選自下列基團(tuán)的β-取代基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基甲基和羧甲基。
65.權(quán)利要求64的治療雌激素介導(dǎo)的或雌激素依賴性疾病的方法，該方法包括給予需要進(jìn)行治療的患者有效抑制量的下式化合物及其可藥用鹽
其中A為O或NH；R1為H或C1-4烷基；R2為H或氟。
66.權(quán)利要求65的方法，其中給予的化合物具有下式結(jié)構(gòu)
67.權(quán)利要求65的方法，其中給予的化合物具有下式結(jié)構(gòu)
68.一種治療乳腺癌的方法，該方法包括給予需要進(jìn)行治療的患者有效抑制量的下式化合物及其可藥用鹽
其中A為O或NH；R1為H或C1-4烷基；R2為H、鹵素、苯硫基、苯基亞磺酰基或苯基磺?；?；R3為H、鹵素、C1-4烷硫基、C1-4烷基亞磺?；駽1-4磺?；籖4為H、C1-4烷基或C2-4鏈烯基；R5為H或C1-4烷基；Z可為a)氧代；b)(H)(H)或α-氫和選自下列基團(tuán)的β-取代基C1-4烷基、C2-4鏈烯基、羥基、C1-4烷酰氧基、C1-4烷氧基羰基甲基、羧甲基、C1-4烷氧基羰基、羧基、C1-4烷?；望u素；其中條件是當(dāng)a)R2存在且不為氫時(shí)，則存在一1,2-雙鍵；b)Z為氧代時(shí)，則不存在6,7-雙鍵。c)
意指可以是也可以不是雙鍵。
69.權(quán)利要求68的治療乳腺癌的方法，該方法包括給予需要進(jìn)行治療的患者有效抑制量的下式化合物及其可藥用鹽
其中A為O或NH；R1為H或C1-4烷基；R2為H或鹵素；R3為H或鹵素；且Z為(H)(H)或α-氫和選自下列基團(tuán)的β-取代基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基甲基和羧甲基。
70.權(quán)利要求69的治療乳腺癌的方法，該方法包括給予需要進(jìn)行治療的患者有效抑制量的下式化合物及其可藥用鹽
其中A為O或NH；R1為H或C1-4烷基；R2為H或氟。
71.權(quán)利要求70的方法，其中給予的化合物具有下式結(jié)構(gòu)
72.權(quán)利要求70的方法，其中給予的化合物具有下式結(jié)構(gòu)
73.一種抑制C17-羥基酶的方法，該方法包括給予需要進(jìn)行治療的患者有效抑制量的下式化合物及其可藥用鹽
其中A為O或NH；R1為H或C1-4烷基；R2為H、鹵素、苯硫基、苯基亞磺?；虮交酋；籖3為H、鹵素、C1-4烷硫基、C1-4烷基亞磺?；駽1-4磺?；?；R4為H、C1-4烷基或C2-4鏈烯基；R5為H或C1-4烷基；Z可為a)氧代；b)(H)(H)或α-氫和選自下列基團(tuán)的β-取代基C1-4烷基、C2-4鏈烯基、羥基、C1-4烷酰氧基、C1-4烷氧基羰基甲基、羧甲基、C1-4烷氧基羰基、羧基、C1-4烷?；望u素；其中條件是當(dāng)a)R2存在且不為氫時(shí)，則存在一1,2-雙鍵；b)Z為氧代時(shí)，則不存在6,7-雙鍵。c)
意指可以是也可以不是雙鍵。
74.權(quán)利要求73的抑制C17-羥基酶的方法，該方法包括給予需要進(jìn)行治療的患者有效抑制量的下式化合物及其可藥用鹽
其中A為O或NH；R1為H或C1-4烷基；R2為H或鹵素；R3為H或鹵素；且Z為(H)(H)或α-氫和選自下列基團(tuán)的β-取代基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基甲基和羧甲基。
75.權(quán)利要求74的抑制C17-羥基酶的方法，該方法包括給予需要進(jìn)行治療的患者有效抑制量的下式化合物及其可藥用鹽
其中A為O或NH；R1為H或C1-4烷基；R2為H或氟。
76.權(quán)利要求75的方法，其中給予的化合物具有下式結(jié)構(gòu)
77.權(quán)利要求75的方法，其中給予的化合物具有下式結(jié)構(gòu)
78.一種治療庫(kù)欣綜合征的方法，該方法包括給予需要進(jìn)行治療的患者有效抑制量的下式化合物及其可藥用鹽
其中A為O或NH；R1為H或C1-4烷基；R2為H、鹵素、苯硫基、苯基亞磺?；虮交酋；?；R3為H、鹵素、C1-4烷硫基、C1-4烷基亞磺?；駽1-4磺?；?；R4為H、C1-4烷基或C2-4鏈烯基；R5為H或C1-4烷基；Z可為a)氧代；b)(H)(H)或α-氫和選自下列基團(tuán)的β-取代基C1-4烷基、C2-4鏈烯基、羥基、C1-4烷酰氧基、C1-4烷氧基羰基甲基、羧甲基、C1-4烷氧基羰基、羧基、C1-4烷?；望u素；其中條件是當(dāng)a)R2存在且不為氫時(shí)，則存在一1,2-雙鍵；b)Z為氧代時(shí)，則不存在6,7-雙鍵。c)
意指可以是也可以不是雙鍵。
79.權(quán)利要求78的治療庫(kù)欣綜合征的方法，該方法包括給予需要進(jìn)行治療的患者有效抑制量的下式化合物及其可藥用鹽
其中A為O或NH；R1為H或C1-4烷基；R2為H或鹵素；R3為H或鹵素；且Z為(H)(H)或α-氫和選自下列基團(tuán)的β-取代基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基甲基和羧甲基。
80.權(quán)利要求79的治療庫(kù)欣綜合征的方法，該方法包括給予需要進(jìn)行治療的患者有效抑制量的下式化合物及其可藥用鹽
其中A為O或NH；R1為H或C1-4烷基；R2為H或氟。
81.權(quán)利要求80的方法，其中給予的化合物具有下式結(jié)構(gòu)
82.權(quán)利要求80的方法，其中給予的化合物具有下式結(jié)構(gòu)
83.一種治療雄激素依賴性疾病的方法，該方法包括給予需要進(jìn)行治療的患者有效抑制量的下式化合物及其可藥用鹽
其中A為O或NH；R1為H或C1-4烷基；R2為H、鹵素、苯硫基、苯基亞磺?；虮交酋；?；R3為H、鹵素、C1-4烷硫基、C1-4烷基亞磺?；駽1-4磺?；?；R4為H、C1-4烷基或C2-4鏈烯基；R5為H或C1-4烷基；Z可為a)氧代；b)(H)(H)或α-氫和選自下列基團(tuán)的β-取代基C1-4烷基、C2-4鏈烯基、羥基、C1-4烷酰氧基、C1-4烷氧基羰基甲基、羧甲基、C1-4烷氧基羰基、羧基、C1-4烷酰基和鹵素；其中條件是當(dāng)a)R2存在且不為氫時(shí)，則存在一1,2-雙鍵；b)Z為氧代時(shí)，則不存在6,7-雙鍵。c)
意指可以是也可以不是雙鍵。
84.權(quán)利要求83的治療雄激素依賴性疾病的方法，該方法包括給予需要進(jìn)行治療的患者有效抑制量的下式化合物及其可藥用鹽
其中A為O或NH；R1為H或C1-4烷基；R2為H或鹵素；R3為H或鹵素；且Z為(H)(H)或α-氫和選自下列基團(tuán)的β-取代基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基甲基和羧甲基。
85.權(quán)利要求84的治療雄激素依賴性疾病的方法，該方法包括給予需要進(jìn)行治療的患者有效抑制量的下式化合物及其可藥用鹽
其中A為O或NH；R1為H或C1-4烷基；R2為H或氟。
86.權(quán)利要求85的方法，其中給予的化合物具有下式結(jié)構(gòu)
87.權(quán)利要求85的方法，其中給予的化合物具有下式結(jié)構(gòu)
88.權(quán)利要求85的方法，其中雄激素受體拮抗劑為氟他胺。
89.權(quán)利要求86的方法，其中雄激素受體拮抗劑為氟他胺。
90.權(quán)利要求87的方法，其中雄激素受體拮抗劑為氟他胺。
91.一種治療前列腺癌的方法，該方法包括給予需要進(jìn)行治療的患者有效抑制量的雌激素受體拮抗劑和有效抑制量的下式化合物及其可藥用鹽
其中A為O或NH；R1為H或C1-4烷基；R2為H、鹵素、苯硫基、苯基亞磺?；虮交酋；?；R3為H、鹵素、C1-4烷硫基、C1-4烷基亞磺?；駽1-4磺酰基；R4為H、C1-4烷基或C2-4鏈烯基；R5為H或C1-4烷基；Z可為a)氧代；b)(H)(H)或α-氫和選自下列基團(tuán)的β-取代基C1-4烷基、C2-4鏈烯基、羥基、C1-4烷酰氧基、C1-4烷氧基羰基甲基、羧甲基、C1-4烷氧基羰基、羧基、C1-4烷酰基和鹵素；其中條件是當(dāng)a)R2存在且不為氫時(shí)，則存在一1,2-雙鍵；b) Z為氧代時(shí)，則不存在6,7-雙鍵。c)
意指可以是也可以不是雙鍵。
92.權(quán)利要求91的方法，其中給予給予的化合物具有下式結(jié)構(gòu)
其中A為O或NH；R1為H或C1-4烷基；R2為H或鹵素；R3為H或鹵素；且Z為(H)(H)或α-氫和選自下列基團(tuán)的β-取代基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基甲基和羧甲基。
93.權(quán)利要求89的方法，其中給予的化合物具有下式結(jié)構(gòu)
其中A為O或NH；R1為H或C1-4烷基；R2為H或氟。
94.權(quán)利要求93的方法，其中給予的化合物具有下式結(jié)構(gòu)
95.權(quán)利要求93的方法，其中給予的化合物具有下式結(jié)構(gòu)
96.權(quán)利要求93的方法，其中雄激素受體拮抗劑為氟他胺。
97.權(quán)利要求94的方法，其中雄激素受體拮抗劑為氟他胺。
98.權(quán)利要求95的方法，其中雄激素受體拮抗劑為氟他胺。
全文摘要
本發(fā)明涉及4－氮雜－17β－(環(huán)丙氧基)－雄－5α－雄烷－3－酮、4－氮雜－17β－(環(huán)丙氨基)－雄－4－烯－3－酮和相關(guān)的化合物,以及涉及摻入這些化合物的組合物;本發(fā)明還涉及C
文檔編號(hào)C07J73/00GK1211256SQ97192283
公開(kāi)日1999年3月17日 申請(qǐng)日期1997年1月9日 優(yōu)先權(quán)日1996年2月14日
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