專利名稱：組胺h3受體配體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及與組胺H3受體結(jié)合的化合物，以及制備此類化合物的方法。
眾所周知組胺為體內(nèi)某些過敏反應(yīng)例如過敏性皮疹、枯草熱和哮喘的介質(zhì)。目前，此類病癥常用有效的組胺拮抗劑，即“抗組胺藥”進(jìn)行治療。
早在40年代，就已經(jīng)知道組胺的某些生理作用(例如增加胃酸分泌和對心臟的刺激)不為已有的抗組胺藥所阻斷。這引起了組胺受體至少存在兩種不同的類型，即所謂的H1和H2受體的推斷。隨后，H2受體拮抗劑(如西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁)被認(rèn)識，它們在胃潰瘍的治療中起著重要作用。
到80年代早期，已經(jīng)確定組胺也起著中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)遞質(zhì)的作用。Arrang等(Nature302,832-837(1983))提出在組胺能的神經(jīng)末梢突觸前的部位存在第三種組胺受體亞型(H3)。Arrang等假設(shè)H3受體與負(fù)反饋機(jī)制中組胺合成和釋放的抑制有關(guān)。H3受體的存在為隨后選擇性的H3受體興奮劑和拮抗劑的開發(fā)所證實(Arrang等，Nature327,117-123(1987))。其后已表明H3受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周器官，特別是肺和胃腸道中調(diào)節(jié)其它神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。此外，有報道認(rèn)為H3受體還調(diào)節(jié)組胺從肥大細(xì)胞和腸嗜鉻樣細(xì)胞中的釋放。
存在著將有效的和選擇性的H3配體(包括興奮劑和拮抗劑)作為研究工具的需要，以研究組胺作為神經(jīng)遞質(zhì)，以及作為神經(jīng)的、內(nèi)源性的和旁分泌激素所起的作用。同時還預(yù)測H3配體將用作治療許多適應(yīng)癥包括用作鎮(zhèn)靜劑、睡眠調(diào)節(jié)劑、抗驚厥劑、下丘腦-垂體分泌的調(diào)節(jié)劑、抗抑郁劑和大腦循環(huán)調(diào)節(jié)劑，以及哮喘和過敏性腸炎綜合征的治療劑。
一些專利文獻(xiàn)提出許多咪唑類衍生物作為H3配體。有代表性的咪唑類衍生物已在EA-A-0197840、EA-A-0214058、EA-A-0458661、EA-A-0494010、EA-A-0531219、WO91/17146、WO92/15567、WO93/01812、WO93/12093、WO93/12107、WO93/12108、WO93/14070、WO93/20061、WO94/17058、WO95/06037、WO95/11894、WO95/14007、US-A-4988689和US-A-5217986中公開。
本發(fā)明提供了一類新的具有與咪唑環(huán)隔開的氨磺?；蚧酋０坊腍3受體配體。
根據(jù)本發(fā)明，提供式Ⅰ或式Ⅱ化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽
或
其中R代表0-2個取代基，R1為C4-C20烴基(其中一個或多個氫原子可被鹵素取代，和至多四個碳原子(特別是0-3個碳原子)可被氧、氮或硫原子取代，前提是R1不含有-O-O-基團(tuán))，R2為氫、C1-C15烴基(其中一個或多個氫原子可被鹵素取代，和至多三個碳原子可被氧、氮或硫原子取代，前提是R2不含有-O-O-基團(tuán))，m為1-15(優(yōu)選1-10，更優(yōu)選3-10，如4-9)，n為2-6，
每個X基團(tuán)獨(dú)立為
，或一個X基團(tuán)為-N(R4)-、-O-或-S-(前提是該X基團(tuán)不鄰近-NR2-基團(tuán))和另外的X基團(tuán)獨(dú)立為
，其中R3為氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、-CO2R5、-CONR52、-CR52OR6或OR5(其中R5和R6為氫或C1-C3烷基)，和R4為氫或C1-C6烷基，每個Y基團(tuán)獨(dú)立為-C(R3)R4-或至多二個Y基團(tuán)為-N(R4)-、-O-或-S-和另外的Y基團(tuán)獨(dú)立為-C(R3)R4-，其中R3如上定義，在所述結(jié)構(gòu)中的一個R4基團(tuán)為咪唑基、咪唑基烷基、取代的咪唑基或取代的咪唑基，另外的R4基團(tuán)為氫或C1-C6烷基、和Z為＞C(R7)NR2-或＞N-，其中R7為上述作為R3的任何基團(tuán)。
本發(fā)明也包括可在體內(nèi)降解后產(chǎn)生式Ⅰ或式Ⅱ化合物的衍生的化合物(“前體藥物”)。前體藥物在靶向受體上與它們的降解產(chǎn)物相比，往往是(但不總是)低效的。當(dāng)所需的式Ⅰ或式Ⅱ化合物具有使其難以給藥或無效的化學(xué)或物理特性時，前體藥物就顯得極其有用。例如，所需的化合物可以只能是難溶的，因而它可能很難透過粘膜上皮，或者它具有不希望有的較短的血漿半衰期。有關(guān)前體藥物的進(jìn)一步討論在Stella,V.J.等的“Prodrugs”,Drug Delivery Systems,pp.112-176(1985),and Drugs,29,pp.455-473(1985)中可以發(fā)現(xiàn)。
本發(fā)明的藥理活性化合物的前體藥物形式一般是具有酯化或酰胺化的酸性基團(tuán)的根據(jù)式Ⅰ或式Ⅱ的化合物。這類酯化的酸性基團(tuán)包括-COOR8形式的基團(tuán)，其中R8為C1-C5烷基、苯基、取代的苯基、芐基、取代的芐基或下式之一
或
酰胺化的酸性基團(tuán)包括式-CONR9R10的基團(tuán)，其中R9為氫、C1-C5烷基、苯基、取代的苯基、芐基或取代的芐基，和R10為-OH或為R9所定義的基團(tuán)之一。
具有氨基的式Ⅰ或式Ⅱ化合物可通過與酮或醛例如甲醛形成Mannich堿衍生而得到。這可在水溶液中通過一級動力學(xué)來水解。
本發(fā)明的酸性化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括堿金屬和堿土金屬如鈉、鉀、鈣和鎂的鹽，以及有機(jī)堿的鹽。適合的有機(jī)堿包括胺，如N-甲基-D-葡糖胺。
本發(fā)明的堿性化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括衍生自無機(jī)或有機(jī)酸的鹽。適合的的酸包括鹽酸、氫溴酸、三氟乙酸、磷酸、草酸、馬來酸、琥珀酸和檸檬酸。
本發(fā)明的化合物可以以各種對映體、非對映體和互變異構(gòu)體的形式存在。應(yīng)該理解本發(fā)明包括各種不同的、彼此分離的對映體、非對映體和互變異構(gòu)體，以及對映體、非對映體和互變異構(gòu)體的混合物。
本文使用的術(shù)語“烴基”指由碳和氫組成的單鍵基團(tuán)。因此，烴基包括烷基、鏈烯基、炔基(直鏈和支鏈形式)、環(huán)烷基(包括多環(huán)烷基)、環(huán)烯基和芳基，以及上述基團(tuán)的組合，如烷基芳基、鏈烯基芳基、炔基芳基、環(huán)烷基芳基和環(huán)烯基芳基。
本文使用的術(shù)語“碳環(huán)基”指全部由碳原子組成的一個或多個密閉的鏈或環(huán)。這類基團(tuán)包括脂環(huán)基團(tuán)(如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和金剛烷基(adamantyl)、包含烷基和環(huán)烷基兩部分的基團(tuán)(如金剛烷甲基)以及芳基(如苯基、萘基、2,3-二氫化茚基、芴基、(1,2,3,4)-四氫萘基、茚基和異茚基)。
本文使用的術(shù)語“芳基”指包括上述基團(tuán)的那些芳族碳環(huán)基。
術(shù)語“雜環(huán)”基包括一個或多個密閉的鏈或環(huán)，在所述密閉的鏈或環(huán)上至少有一個原子不是碳。實例包括苯并咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、四氫呋喃基、吡喃基、吡喃酮基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、哌定基、哌嗪基、嗎啉基、硫代萘基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、吲哚基、羥吲哚基、異吲哚基、吲唑基、二氫吲哚基、7-氮雜吲哚基、異吲唑基、苯并吡喃基、香豆素基、異香豆素基、喹啉基、異喹啉基、naphthridinyl、噌啉基、喹唑啉基、吡啶并吡啶基、苯并噁嗪基、喹喔烷基(quinoxadinyl)、色烯基、苯并二氫吡喃基、異苯并二氫吡喃基和卡啉基。
就本文提出的取代的碳環(huán)基(如取代的苯基)或取代的雜環(huán)基而言，取代基優(yōu)選1-3個并選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、羧基、C1-C6羰基烷氧基、硝基、三鹵代甲基、羥基、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、芳基、C1-C6烷基芳基、鹵代、氨磺?；颓杌?。當(dāng)存在R部分時，R可代表一個或多個上述基團(tuán)，且優(yōu)選C1-C3烷基或鹵代。
本文使用的術(shù)語“鹵素”指氟、氯、溴和碘。
優(yōu)選R2選自氫、C1-C6烷基、C1-C6烷環(huán)基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷基羥基烷基、芳基C1-C6烷基和取代的芳基C1-C6烷基。例如，R2可以為氫或C1-C3烷基。
在某些實施方案中，-Xm-為C1-C8亞烷基、如亞丁基。
R1的定義包括含有芳基的基團(tuán)(如苯基、取代的苯基、萘基和取代的萘基)，及(環(huán)烷基)烷基(如環(huán)己基丙基和金剛烷基丙基)。
優(yōu)選R1為下式基團(tuán)
其中，p是0或1,R11為氫或C1-C3烷基，q為0-4，R12為碳環(huán)、取代的碳環(huán)、雜環(huán)或取代的雜環(huán)基，和R13獨(dú)立地選自氫、C1-C6烷基、C1-C6烷環(huán)基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷基羥基烷基、芳基C1-C6烷基和取代的芳基C1-C6烷基。
優(yōu)選R13為氫。
本發(fā)明化合物中的咪唑基烷基一般具有1-8個碳原子的烷基鏈。
我們發(fā)現(xiàn)，用下述的兩種回腸基分析方法測定現(xiàn)有技術(shù)中的一些化合物的活性，顯示出明顯的差別。對這些特定功能和放射配體結(jié)合分析以及其它有關(guān)的生物分析方法獲得的數(shù)據(jù)分析提示這些差別(至少是部分)與這些結(jié)構(gòu)固有的殘留活性有關(guān)。實際上，這意味著這些具體的化合物可作為至少部分組織中的激動劑。
令人吃驚的是，我們發(fā)現(xiàn)當(dāng)m是3或大于3(優(yōu)選3-9，特別優(yōu)選4-8)時，本發(fā)明公開的化合物在兩種分析方法中并沒有顯示出明顯的差別。因此，可以認(rèn)為這些化合物是與負(fù)性激素作用有關(guān)的真正的拮抗劑，而不具有作為部分或全部興奮劑的作用。因此，在一方面，本發(fā)明提供了使用這些化合物作為組胺拮抗劑，以及為此目的而在藥物生產(chǎn)中的用途。
通過使下式化合物的合適的被保護(hù)的衍生物與式R1SO2Cl的磺酰氯反應(yīng)可以制備磺酰胺類的本發(fā)明化合物
或
在該反應(yīng)物中的任何其它官能基團(tuán)可以用本領(lǐng)域熟知的試劑進(jìn)行保護(hù)。
與磺酰氯的反應(yīng)可以在合適的無水溶劑如無水N,N-二甲基甲酰胺或無水二氯甲烷中，在堿如三乙胺的存在下進(jìn)行。普通地，該反應(yīng)可以在室溫下進(jìn)行數(shù)小時。
磺酰胺類的本發(fā)明化合物可以常規(guī)地通過下列步驟制備a)使異氰酸氯代磺酰酯與式R14OH的合適的醇反應(yīng)，
b)使步驟a)的產(chǎn)物與以上式Ⅳ化合物的適當(dāng)保護(hù)的衍生物反應(yīng)，c)使步驟b)的產(chǎn)物與堿如氫化鈉，然后與式R1-Br化合物反應(yīng)，其中溴原子連接在R1的碳原子上，和d)用酸處理步驟c)的產(chǎn)物除去R14OCO-基團(tuán)，及其它保護(hù)基團(tuán)。
在優(yōu)選的實施方案中，步驟c)的試劑具有下式結(jié)構(gòu)
其中，q、R12和R13如上定義。
用于步驟a)的特別優(yōu)選的醇為叔-丁醇和芐醇。

圖1說明了采用這種方法合成N-[5-(4(5)-咪唑基)戊基]-N’-(4-氯代苯基)-甲基-磺酰胺的過程。
另一種方法是通過下列步驟制備根據(jù)本發(fā)明的磺酰胺a)使異氰酸氯代磺酰酯與式R14OH的合適的醇反應(yīng)，b)使步驟a)的產(chǎn)物與式R1-H化合物的適當(dāng)保護(hù)的衍生物反應(yīng)，其中所述氫原子連接在R1的氮原子上，c)使步驟b)的產(chǎn)物與下式化合物的適當(dāng)保護(hù)的衍生物反應(yīng)，和
d)用酸處理步驟c)的產(chǎn)物除去R14OCO-基團(tuán)，及其它保護(hù)基團(tuán)。
在優(yōu)選的實施方案中，步驟b)所用的試劑具有下式結(jié)構(gòu)
其中，q、R12和R13如上定義。圖2說明了采用這種方法合成N-[4-(4(5)-咪唑基)丁基]-N’-環(huán)己基甲磺酰胺的過程。
當(dāng)然，本發(fā)明的酸性或堿性化合物的藥學(xué)上可接受的鹽可通過常規(guī)方法，例如，使游離堿或酸與至少化學(xué)計算量的所需成鹽的酸或堿反應(yīng)來制備。
可以預(yù)料，本發(fā)明的化合物能通過口服或胃腸外途徑給予，包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下、直腸和皮膚局部給予。
對于口服給藥而言，本發(fā)明的化合物一般以片劑或膠囊或作為水溶液或懸浮液的形式提供。
口服使用的片劑包括與藥學(xué)上可接受的賦型劑如惰性稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、甜味劑、調(diào)味劑、著色劑和防腐劑混合的活性成分。合適的惰性稀釋劑包括碳酸鈉和碳酸鈣、磷酸鈉和磷酸鈣及乳糖，而玉米淀粉和藻酸為合適的崩解劑。粘合劑可包括淀粉和明膠，而潤滑劑(如果存在)一般為硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。如果需要，片劑可用某種材料如甘油單硬脂酸酯或甘油雙硬脂酸酯包衣，以延緩在胃腸道的吸收。
口服使用的膠囊包括硬明膠膠囊(其中活性成分與固體稀釋劑混合)，及軟明膠膠囊(其中活性成分與水或油如花生油、液體石蠟或橄欖油混合)。
對于肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下或靜脈內(nèi)給藥，本發(fā)明的化合物一般可以以合適的pH和等滲性的緩沖無菌水溶液或懸浮液的形式提供。適當(dāng)?shù)暮苊桨≧inger’s溶液和等滲的氯化鈉溶液。根據(jù)本發(fā)明的含水懸浮液可包括懸浮劑如纖維素衍生物、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮和黃蓍膠，以及濕潤劑如卵磷脂。用于含水懸浮液的合適的防腐劑包括對-羥基苯甲酸乙酯和對-羥基苯甲酸丙酯。
本發(fā)明化合物的有效劑量可通過常規(guī)方法確定。對于任何具體病人的特定劑量水平取決于多種因素，包括接受治療的病情的嚴(yán)重程度、給藥途徑和病人的體重。然而，可以大致預(yù)測日劑量(無論是作為單一劑量給藥，還是多次劑量給藥)將在0.001-5000mg/日的范圍內(nèi)，更常見為1-1000mg/日，最常見為10-200mg/日。如按每單位體重劑量來表示，則普通劑量預(yù)期為0.01μg/kg-50mg/kg，特別為10μg/kg-10mg/kg，如100μg/kg-2mg/kg。
本發(fā)明現(xiàn)用下列實施例進(jìn)一步說明。實施例1N-[2-(4(5)-咪唑基)乙基]-2-萘磺酰胺將三乙胺(2.07ml,14.8mmol)和2-萘磺酰氯(1.68g,7.41mmol)加到在無水N,N-二甲基甲酰胺(10ml)的組胺(824mg,7.41mmol)懸浮液中。于室溫下攪拌該混合物48小時，倒入水(50ml)中并用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。用鹽水(3×20ml)洗滌合并的有機(jī)提取物，減壓蒸發(fā)溶劑并用快速柱層析(硅膠，1％NH3水(880)/10％MeOH/CH2Cl2)純化殘留物。自四氫呋喃中結(jié)晶生成的油狀物(Rf0.17)提供白色固體的目標(biāo)化合物(440mg,20％):1HNMR(300Hz,d6-DMSO)11.73(1H,s),8.41(1H,s),8.13(2H,m),8.02(1H,d),7.80(1H,dd),7.67(2H,m),7.44(1H,d),6.74(1H,s),2.99(2H,t),2.58(2H,t).通過該產(chǎn)物和馬來酸在水/二噁烷中的等摩爾溶液的冷凍干燥制備馬來酸鹽。實測值C54.67,H4.69,N10.07％；C19H19N3O6S計算值C54.67,H4.59,N10.07％。實施例2N-[2-(4(5)-咪唑基)乙基]苯磺酰胺步驟a．N-[2-(1-苯磺?；?咪唑-4-基)乙基]苯磺酰胺將三乙胺(1.27ml,9.10mmol)和苯磺酰氯(775μl,6.08mmol)加到在無水二氯甲烷(60ml)的組胺(337mg,3.04mol)懸浮液中。于室溫下攪拌該混合物6小時。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物用乙酸乙酯(50ml)吸收。過濾除去鹽酸三乙胺并減壓蒸發(fā)濾液。殘留物在乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶提供白色固體的目標(biāo)化合物(1.04g,93％)。步驟b．將在水(85ml)中的碳酸鈉(1.20g,11.3mmol)溶液加到步驟a產(chǎn)物(1.04g,2.82mmol)在乙醇(115ml)的懸浮液中。攪拌該混合物24小時并于室溫下減壓蒸發(fā)乙醇。用氯仿(6×50ml)萃取含水混合物，用鹽水洗滌合并的提取物并用無水硫酸鈉干燥。過濾并減壓蒸發(fā)提供白色固體的目標(biāo)化合物(567mg,80％):1H NMR(300Hz,d6-DMSO)7.77(2H,m),7.60(3H,m),7.46(1H,s),6.74(1H,s),2.94(2H,t),2.57(2H,t).通過該產(chǎn)物和馬來酸在水/二噁烷中的等摩爾溶液的冷凍干燥制備馬來酸鹽。實測值C64.65,H4.74,N10.95％；C15H17N3O6S·1.0H2O計算值C46.77,H4.97,N10.91％。實施例3N-[2-(4(5)-咪唑基)乙基]-1-萘磺酰胺步驟a．N-[2-(1-(1-萘磺?；?-4-咪唑基)乙基]-1-萘磺酰胺將三乙胺(1.48ml,10.6mmol)和1-萘磺酰氯(2.01g,8.85mmol)加到在無水二氯甲烷(60ml)中的組胺(393mg,3.54mmol)懸浮液中。于室溫下攪拌該混合物18小時，減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物用乙酸乙酯(100ml)吸收。過濾除去鹽酸三乙胺并減壓蒸發(fā)濾液。經(jīng)快速柱層析(硅膠，70％乙酸乙酯/己烷)提供無色泡沫狀產(chǎn)物(Rf0.35)(1.32mg,76％)。步驟b．將在水(35ml)中的碳酸鈉(1.02g,9.64mmol)溶液加到步驟a產(chǎn)物(1.18g,2.41mmol)在乙醇(100ml)的懸浮液中。攪拌該混合物18小時，過濾除去不溶性物質(zhì)。于室溫下減壓蒸發(fā)乙醇。過濾收集形成的沉淀物并于50℃真空干燥。用快速柱層析(硅膠，1％NH3水(880)/10％MeOH/CH2Cl2)提供白色固體(366mg,50％)的目標(biāo)化合物(Rf0.29):1H NMR(300Hz,d6-DMSO)11.70(1H,br s),8.64(1H,dd),8.21(1H,d),8.09(2H,m),8.03(1H,t),7.68(3H,m),7.42(1H,d),6.66(1H,s),2.97(2H,m),2.55(2H,m).通過該產(chǎn)物和馬來酸在水/二噁烷中的等摩爾溶液的冷凍干燥制備馬來酸鹽。實測值C53.42,H4.73,N9.69％；C19H19N3O6S.0.6H2O計算值C53.31,H4.75,N9.82％。實施例4N-[2-(4(5)-咪唑基)乙基]-3-環(huán)己基丙烷磺酰胺步驟a．3-環(huán)己基丙磺酰氯將在乙醇(40ml)中的1-氯-3-環(huán)己基丙烷(8.00g,50mmol)、硫脲(3.80g,50mmol)和碘化鈉(100mg)的混合物在回流下加熱3小時。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物用乙醚研磨。過濾收集產(chǎn)物，用乙醚洗滌并經(jīng)風(fēng)干提供白色固體(6.64g,)，將其懸浮在水(50ml)/二氯甲烷(50ml)中。在劇烈攪拌下向該混合物中鼓泡通入氯氣30分鐘，維持溫度在20℃以下。分離有機(jī)層，用冰冷的10％亞硫酸氫鈉水溶液(2×50ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(2×50ml)和水(50ml)洗滌，并經(jīng)硫酸鎂干燥。過濾和蒸發(fā)提供無色油狀產(chǎn)物(3.60g,34％)。步驟b．將三乙胺(278μl,2.00mmol)和步驟a產(chǎn)物(224mg,1.00mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液用5分鐘滴加到在二氯甲烷(10ml)的組胺(222mg,2.00mmol)懸浮液中。攪拌該混合物18小時，減壓蒸發(fā)溶劑得到白色固體。經(jīng)快速柱層析(硅膠，1％NH3水(880)/10％MeOH/CH2Cl2)提供無色油狀物(100mg,33％)的目標(biāo)化合物(Rf0.25):1H NMR(300Hz,CDCl3)8.80(1H,br s),7.52(1H,dd),6.83(1H,s),5.80(1H,br s),3.38(2H,t),2.93(2H,t),2.84(2H,t),1.78(2H,m),1.65(5H,m),1.25(6H,m),0.88(2H,m).實施例5N-[2-(4(5)-咪唑基)乙基]-(3-(1-金剛烷基)丙烷)磺酰胺根據(jù)實施例4步驟b的方法，使通過實施例4步驟a的方法制備的3-(1-金剛烷基)丙磺酰氯(700mg,2.50mmol)與組胺(555mg,5.00mmol)反應(yīng)。從而得到無色泡沫狀的目標(biāo)化合物(340mg,39％):
1H NMR(300Hz,CDCl3)7.55(1H,s),6.86(1H,s),5.50(1H,br s),3.41(2H,t),2.93(2H,t),2.86(2H,t),1.94(3H,s),1.80-1.59(8H,m),1.46(6H,s),1.12(2H,m).通過該產(chǎn)物和馬來酸在水/二噁烷中的等摩爾溶液的冷凍干燥制備馬來酸鹽。實測值C55.55,H7.20,N8.83％；C22H33N3O6S.0.5H2O計算值C55.44,H7.19,N8.82％。實施例6N-[5-(4(5)-咪唑基)戊基]-2-萘磺酰胺步驟a．N-[5-(1-N’,N’-二甲基氨磺?；?-咪唑-4-基)戊基]-2-萘磺酰胺在氬氣環(huán)境和冰冷卻下，將2-萘磺酰氯(175g,0.77mmol)加到在無水二氯甲烷(2ml)中的5-(5-氨基戊基)-1-(N,N-二甲基氨磺?；?-咪唑1(166mg,0.64mmol)和三乙胺(107μl,0.77mmol)的溶液中。于0℃攪拌該溶液45分鐘，并蒸發(fā)溶劑。用快速柱層析(硅膠，0.5∶5∶95氨(880)/甲醇/二氯甲烷)純化殘留物提供無色泡沫狀的產(chǎn)物(224mg,79％)(Rf0.76)。步驟b．將在乙醇(4ml)和1M鹽酸(4ml)混合液中的步驟a產(chǎn)物(224mg,0.50mmol)的溶液在回流下加熱6小時，并真空蒸發(fā)溶劑。用快速柱層析(硅膠，0.5∶5∶95-1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)純化殘留物提供無色泡沫狀的目標(biāo)化合物(138mg,81％)(Rf0.26；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)。
1H NMR(300Hz,d6-DMSO)11.74(1H,br s),8.41(1H,d),8.13(2H,t),8.02(1H,d),7.80(1H,dd),7.67(3H,m),7.44(1H,s),6.61(1H,s),2.79(2H,dd),2.37(2H,t),1.40(4H,m),1.22(2H,dd).實測值C63.04,H6.22,N12.19％；C18H21N3O2S計算值C62.95,H6.16,N12.23％.實施例7N-[4-(4(5)-咪唑基)丁基]-2-萘磺酰胺步驟a．4-(4-氯代丁基)-1-(三苯基甲基)-咪唑?qū)⒃谝掖?100ml)和2M鹽酸(100ml)混合液中的5-(4-氯代丁基)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-1-(N,N-二甲基氨磺酰基)-咪唑1(8.80g,23.2mmol)溶液在回流下加熱2小時。蒸發(fā)乙醇和用乙醚(2×50ml)萃取水溶液。蒸發(fā)水層并使殘留物溶于無水二氯甲烷(100ml)中。加入三乙胺(6.50ml,46.6mmol)和三苯基甲基氯(7.10g,25.5mmol)，攪拌該溶液18小時，用水洗并經(jīng)硫酸鎂干燥。過濾和蒸發(fā)得到棕色油狀物。用快速柱層析(硅膠，5％甲醇/二氯甲烷)純化殘留物提供黃色油狀產(chǎn)物(7.20g,77％)。步驟b．4-(4-鄰苯二酰亞氨基丁基)-1-(三苯基甲基)-咪唑在氬氣下，將鄰苯二甲酰亞胺鉀(1.67g,9.00mmol)加到在無水N,N-二甲基甲酰胺(50ml)中的步驟b產(chǎn)物(7.20g,18.0mmol)的溶液中。于100℃加熱攪拌該混合物5小時，使其冷至室溫并倒入冰/水(150ml)中。過濾收集形成的白色沉淀物。使殘留物溶于二氯甲烷(100ml)，用鹽水洗并經(jīng)硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑，用快速柱層析(硅膠，5％甲醇/二氯甲烷)純化殘留物，從中分離出黃色油狀產(chǎn)物(4.50g,98％)。步驟c．4-(4-氨基丁基)-1-(三苯基甲基)-咪唑?qū)⑺想?1.5ml,25.8mmol)加到在乙醇(30ml)中的步驟8產(chǎn)物(3.00g,5.86mmol)的懸浮液中。回流加熱該混合物2小時并冷至室溫。過濾除去沉淀物，蒸發(fā)濾液并用氯仿研磨殘留物。再次過濾除去固體物。蒸發(fā)濾液，重復(fù)研磨過程得到黃色油狀產(chǎn)物(2.05g,92％)。步驟d．N-[4-1-(三苯基甲基)-咪唑-4-基)丁基]-2-萘磺酰胺將2-萘磺酰氯(227mg,1.22mmol)加到在無水二氯甲烷(15ml)中的步驟c產(chǎn)物(465mg,1.22mmol)和三乙胺(185μl,1.33mmol)的溶液中。攪拌該溶液2小時，并蒸發(fā)溶劑。用快速柱層析(硅膠，5％甲醇/二氯甲烷)純化殘留物提供無色泡沫狀的產(chǎn)物(588mg,84％)。步驟e．將在三氟乙酸(5ml)中的步驟d產(chǎn)物(588mg,1.02mmol)的溶液攪拌18小時，并蒸發(fā)溶劑。用快速柱層析(硅膠，1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)純化殘留物提供白色固體(96mg,63％)的目標(biāo)化合物(Rf0.24):
1HNMR(300Hz,d6-DMSO)11.70(1H,br s),8.41(1H,s),8.13(2H,t),8.03(1H,d),7.80(1H,dd),7.67(3H,m),7.45(1H,s),6.62(1H,s),2.76(2H,dd),2.38(2H,t),1.48(2H,m),1.41(2H,dd).通過該產(chǎn)物和馬來酸在水/二噁烷中的等摩爾溶液的冷凍干燥制備馬來酸鹽。實測值C56.55,H5.31,N9.31％；C21H23N3O6S.0.5H2O計算值C56.62,H5.20,N9.43％。實施例8N-[6-(4(5)-咪唑基)己基]-2-萘磺酰胺按照實施例6的方法，采用5-(6-氨基己基)-1-(N,N-二甲基氨磺?；?-咪唑1作為步驟a的作用物制備目標(biāo)化合物。兩步獲得白色固體產(chǎn)物1H NMR(300Hz,d6-DMSO)11.72(1H,br s),8.41(1H,d),8.13(2H,dd),8.03(1H,d),7.80(1H,dd),7.67(3H,m),7.44(1H,s),6.62(1H,s),2.74(2H,dd),2.37(2H,t),1.42(2H,m),1.33(2H,m),1.17(4H,m).實測值C60.99,H6.59,N11.17％；C19H23N3O2S.0.9H2O計算值C61.07,H6.69,N11.24％.實施例9N-[5-(4(5)-咪唑基)戊基]-(4-氯代苯基)甲磺酰胺步驟a．N-[5-(1-N’,N’-二甲基氨磺?；?-咪唑-4-基)戊基]-(4-氯代苯基)甲磺酰胺在氬氣環(huán)境和冷卻至-78℃下，將在無水二氯甲烷(5ml)中的(4-氯代苯基)甲磺酰氯(533mg,2.37mmol)的溶液滴加到在無水二氯甲烷(5ml)中的5-(5-氨基戊基)-1-(N,N-二甲基氨磺?；?-咪唑1(412mg,1.58mmol)和三乙胺(264μl,1.90mmol)的溶液中。攪拌生成的溶液18小時，溫?zé)嶂潦覝夭⒄舭l(fā)溶劑。用快速柱層析(硅膠，0.5∶5∶95氨(880)/甲醇/二氯甲烷)純化殘留物提供無色油狀的產(chǎn)物(307mg,43％)(Rf0.66；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)。步驟b．將在乙醇(4ml)和1M鹽酸(4ml)混合液中的步驟a的產(chǎn)物(275mg,0.61mmol)的溶液在回流下加熱18小時，并真空蒸發(fā)溶劑。用快速柱層析(硅膠，1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)純化殘留物提供白色晶狀固體的產(chǎn)物(181mg,87％)(Rf0.34；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)。1H NMR(300Hz,d6-DMSO)11.75(1H,br s),7.46(1H,s),7.43(2H,dd),7.37(2H,d),7.04(1H,t),6.68(1H,s),4.31(2H,s),2.87(2H,dd),2.45(2H,t),1.50(2H,m),1.40(2H,m),1.27(2H,m).實測值C52.88,H6.13,N12.28％；C15H20ClN3O2S計算值C52.70,H5.90,N12.29％.實施例10N-[4-(4(5)-咪唑基)丁基]-(4-氯代苯基)甲磺酰胺按照實施例9的方法，采用4-(4-氨基丁基)-1-(三苯基甲基)-咪唑(實施例7步驟c)作為步驟a的作用物制備目標(biāo)化合物。兩步獲得白色固體產(chǎn)物1H NMR(300Hz,d6-DMSO)7.47(1H,s),7.43(2H,dd),7.37(2H,d),7.05(1H,t),6.69(1H,s),4.31(2H,s),2.89(2H,dd),2.46(2H,t),1.55(2H,m),1.45(2H,m).通過該產(chǎn)物和馬來酸在水/二噁烷中的等摩爾溶液的冷凍干燥制備馬來酸鹽。實測值C48.68,H5.14,N9.32％；C18H22ClN3O6S計算值C48.70,H5.00,N9.47％。實施例11N-[6-(4(5)-咪唑基)己基]-(4-氯代苯基)甲磺酰胺按照實施例9的方法，采用5-(6-氨基己基)-1-(N,N-二甲基氨磺?；?-咪唑1作為步驟a的作用物制備目標(biāo)化合物。兩步獲得白色晶狀固體產(chǎn)物1H NMR(300Hz,d6-DMSO)11.71(1H,br s),7.46(1H,s),7.43(2H,ddd),7.37(2H,ddd),7.05(1H,t),6.68(1H,s),4.31(2H,s),2.86(2H,dd),2.46(2H,t),1.52(2H,m),1.37(2H,m),1.27(4H,m).實測值C51.51,H6.28,N15.05％；C16H22ClN3O2S計算值C51.81,H6.25,N15.11％.實施例12N-[5-(4(5)-咪唑基)戊基]-N’-(4-氯代苯基)甲磺酰胺步驟a．N-[5-(1-N”,N”-二甲基氨磺酰基)-咪唑-4-基)戊基]-N’-叔丁氧基羰基磺酰胺在氬氣環(huán)境和水冷卻下，將在無水二氯甲烷(3ml)中的無水叔丁醇(346μl,3.63mmol)的溶液滴加到在無水二氯甲烷(3ml)中的異氰酸氯代磺酰酯(211μl,2.42mmol)的溶液中。使該溶液溫?zé)嶂潦覝?，攪?0分鐘，并在氬氣中滴加到在無水二氯甲烷(6ml)中的5-(5-氨基戊基)-1-(N,N-二甲基氨磺?；?-咪唑1(484mg,1.86mmol)和三乙胺(388μl,2.79mmol)的冰冷溶液中。攪拌該混合物18小時，溫?zé)嶂潦覝夭⒄舭l(fā)溶劑。用快速柱層析(硅膠，0.5∶5∶95氨(880)/甲醇/二氯甲烷)純化殘留物提供無色油狀物(400mg,49％)的產(chǎn)物(Rf0.29；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)。步驟b．N’-(4-氯代苯基)甲基-N-[5-(1-(N”,N”-二甲基氨磺?；?-咪唑-4-基)戊基]-N’-叔丁氧基羰基磺酰胺在氬氣環(huán)境和冷卻至-15℃溫度下，將氫化鈉(36mg,0.89mmol，在油中60％的分散體)加到在無水N,N-二甲基甲酰胺(3ml)的步驟a產(chǎn)物(390mg,0.89mmol)和4-氯代芐基溴(183mg,0.89mmol)的溶液中。攪拌所述混合物18小時，使溶液緩慢溫?zé)嶂潦覝?。加入?15ml)并用乙酸乙酯(4×10ml)萃取該混合物。用水洗滌合并的有機(jī)物4次，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。用快速柱層析(硅膠，0.2∶2∶98氨(880)/甲醇/二氯甲烷)純化殘留物提供無色油狀物(378mg,75％)的產(chǎn)物(Rf0.29；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)。步驟c．將在乙醇(5ml)和1M鹽酸(5ml)的混合液中的步驟b產(chǎn)物(374mg,0.66mmol)的懸浮液在回流下加熱18小時并真空除去溶劑。用快速柱層析(硅膠，1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)純化殘留物提供白色固體(132mg,56％)的產(chǎn)物(Rf0.24)。
1H NMR(300Hz,d6-DMSO)7.46(1H,s),7.43(5H,m),6.87(1H,t),6.68(1H,s),4.03(2H,d),2.78(2H,dd),2.45(2H,t),1.58(2H,m),1.47(2H,m),1.27(2H,m).實測值C50.33H5.88,N15.55％；C15H21ClN4O2S計算值C50.48,H5.93,N15.70％.實施例13N-[4-(4(5)-咪唑基)丁基]-N’-(4-氯代苯基)甲磺酰胺按照實施例12的方法，采用4-(4-氨基丁基)-1-(三苯基甲基)-咪唑(實施例7步驟c)作為步驟a的作用物制備目標(biāo)化合物。三步獲得白色固體產(chǎn)物1H NMR(300Hz,d6-DMSO)11.68(1H,br s),7.47(1H,d),7.36(4H,m),6.86(1H,t),6.68(1H,s),3.98(2H,d),2.79(2H,dd),2.45(2H,t),1.53(2H,m),1.43(2H,m).實測值C49.08H5.61,N16.23％；C14H19ClN4O2S計算值C49.05,H5.59,N16.34％.實施例14N-[3-(4(5)-咪唑基)丙基]-N’-(4-氯代苯基)甲磺酰胺步驟a．4-(3-鄰苯二酰亞氨基丙基)-1-(三苯基甲基)-咪唑在氬氣下，將鄰苯二酰亞胺(1.16g,7.89mmol)和三苯基膦(2.07g,7.89mmol)加到在無水四氫呋喃(10ml)中的3-[1-(三苯基甲基)咪唑-4-基]丙-1-醇3(2.24g,6.07mmol)的溶液中。使該懸浮液于冰中冷卻并滴加在無水四氫呋喃(10ml)中的偶氮二羧酸二乙酯(1.24ml,7.89mmol)的溶液。使該混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時。加入乙醚(20ml)，過濾收集沉淀物，真空干燥提供白色固體(2.08g,68％)。步驟b．4-(3-氨基丙基)-1-(三苯基甲基)-咪唑?qū)⑺想?2.32ml,4.11mmol)加到在乙醇(82ml)中的步驟a產(chǎn)物(4.09g,8.22mmol)的懸浮液中?；亓骷訜嵩摶旌衔?小時并冷至室溫。過濾除去沉淀物，蒸發(fā)濾液并用氯仿研磨殘留物。再次過濾除去固體物。蒸發(fā)濾液，重復(fù)研磨過程得到定量產(chǎn)率的黃色油狀產(chǎn)物。步驟c．N-[3-(1-(三苯基甲基)-咪唑-4-基)丙基]-N’-叔丁氧基羰基-N’-(4-氯代苯基)甲基-磺酰胺根據(jù)實施例12步驟a和b的方法將來自步驟b的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成所述產(chǎn)物。
步驟d．將在三氟乙酸(3ml)中的步驟c產(chǎn)物(308mg,0.46mmol)的溶液攪拌18小時并蒸發(fā)溶劑。用快速柱層析(硅膠，1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)純化殘留物提供白色固體(96mg,63％)的目標(biāo)化合物(Rf0.18)。1HNMR(300Hz,d6-DMSO)11.77(1H,br s),7.37(4H,m),6.99(1H,t),6.72(1H,s),3.98(2H,d),2.81(2H,dd),2.48(2H,m),1.72(2H,m).實測值C47.30,H5.26,N16.95％；C13H17ClN4O2S計算值C47.49,H5.21,N17.04％.實施例15N-[6-(4(5)-咪唑基)己基]-N’-(4-氯代苯基)甲磺酰胺按照實施例12的方法，采用5-(6-氨基己基)-1-(N,N-二甲基氨磺?；?-咪唑1作為步驟a的作用物制備目標(biāo)化合物。三步獲得白色固體產(chǎn)物1H NMR(300Hz,d6-DMSO)7.46(1H,d),7.35(5H,m),6.86(1H,t),6.67(1H,s),3.98(2H,d),2.75(2H,dd),2.45(2H,t),1.52(2H,m),1.38(2H,m),1.25(4H,m).實測值C51.51,H6.28,N15.05％；C16H23ClN4O2S計算值C51.81,H6.25,N15.11％.實施例16N-[2-(4(5)-咪唑基)乙基]-3,4-二氯苯磺酰胺按照實施例2的方法，采用組胺和3,4-二氯代苯磺酰氯(基本按實施例4步驟a制備)作為步驟a的作用物制備目標(biāo)化合物。兩步獲得白色晶狀固體產(chǎn)物1H NMR(300Hz,d6-DMSO)11.80(1H,br s),7.94(1H,d),7.90(1H,m),7.87(1H,m),7.72(1H,dd),7.47(1H,s),6.76(1H,s),3.00(2H,t),2.59(2H,t).實施例17N-[2-(4(5)-咪唑基)乙基]-2-苯基乙磺酰胺步驟a．4-(2-鄰苯二酰亞氨基乙基)-1-(三苯基甲基)-咪唑在氬氣下，將三乙胺(728μl,5.22mmol)和三苯基甲基氯(1.16g,4.18mmol)加到在無水二氯甲烷(10ml)中的4(5)-(2-鄰苯二酰亞氨基乙基)-咪唑2(838mg,3.48mmol)的懸浮液中。用快速柱層析(硅膠，0.2∶2∶98-1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)純化殘留物提供泡沫狀產(chǎn)物(1.20g,71％)。步驟b．4-(2-氨基乙基)-1-(三苯基甲基)-咪唑?qū)⑺想?702ml,12.4mmol)加到在乙醇(25ml)中的步驟a產(chǎn)物(1.20g,2.48mmol)的懸浮液中?；亓骷訜嵩摶旌衔?0分鐘并冷至室溫。過濾除去沉淀物，蒸發(fā)濾液并用氯仿研磨殘留物。再次過濾除去固體物。蒸發(fā)濾液，重復(fù)研磨過程得到黃色油狀產(chǎn)物(818mg,93％)。步驟c．N-[2-1-(三苯基甲基)咪唑-4-基)乙基]-2-苯基乙磺酰胺將在無水二氯甲烷(2ml)中的2-苯基乙磺酰氯(基本按實施例4步驟a制備)(205mg,1.00mmol)的溶液加到在無水二氯甲烷(5ml)中的步驟b產(chǎn)物(353mg,1.00mmol)和三乙胺(154μl,1.10mmol)的溶液中。攪拌該溶液30分鐘，用水洗并經(jīng)硫酸鎂干燥。過濾和蒸發(fā)提供為白色固體(450mg,86％)產(chǎn)物(Rf0.68；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)。步驟d．將在三氟乙酸(4ml)中的步驟c產(chǎn)物(440mg,0.84mmol)的溶液攪拌18小時，并蒸發(fā)溶劑。用快速柱層析(硅膠，1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)純化殘留物提供油狀(61mg,26％)的目標(biāo)化合物(Rf0.25):1H NMR(300Hz,CDCl3)7.83(1H,s),7.20(5H,m),6.93(1H,s),3.39(2H,m),3.27(2H,m),3.08(2H,m),2.88(2H,m).通過該產(chǎn)物和馬來酸在水/二噁烷中的等摩爾溶液的冷凍干燥制備馬來酸鹽。實測值C51.35,H5.41,N10.62％；C17H21N3O6S計算值C51.64,H5.35,N10.63％。實施例18N-[2-(4(5)-咪唑基)乙基]-3-苯基丙磺酰胺按照實施例17的方法，采用3-苯基丙磺酰氯(基本按實施例4步驟a制備)作為步驟c的作用物制備目標(biāo)化合物。四步獲得無色油狀產(chǎn)物(Rf0.26；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)1H NMR(300Hz,CDCl3)9.80(1H br s),7.50(1H,s),7.42(2H,t),7.20(1H,m),7.13(2H,m),6.80(1H,s),3.30(2H,t),2.95(2H,t),2.79(2H,t),2.70(2H,t),2.07(2H，五重峰)。通過該產(chǎn)物和馬來酸在水/二噁烷中的等摩爾溶液的冷凍干燥制備馬來酸鹽。實測值C52.69,H5.71,N10.23％；C18H23N3O6S計算值C52.80,H5.66,N10.27％。實施例19N-[2-(4(5)-咪唑基)乙基]-2-萘基甲磺酰胺按照實施例17的方法，采用2-萘基甲磺酰氯(基本按實施例4步驟a制備)作為步驟c的作用物制備目標(biāo)化合物。四步獲得白色固體產(chǎn)物(Rf0.27；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)1H NMR(300Hz,d6-DMSO)11.75(1H br s),7.89(4H,m),7.51(4H,m),7.17(1H,t),6.79(1H,s),4.46(2H,s),3.17(2H,dd),2.66(2H,m).通過該產(chǎn)物和馬來酸在水/二噁烷中的等摩爾溶液的冷凍干燥制備馬來酸鹽。實測值C54.30,H5.09,N9.55％；C20H21N3O6S.0.5H2O計算值C54.33,H5.03,N9.35％。實施例20(E)-N-[2-(4(5)-咪唑基)乙基]-2-苯基乙磺酰胺按照實施例17的方法，采用反-β-苯乙烯磺酰氯作為步驟c的作用物制備目標(biāo)化合物。四步獲得無色泡沫狀產(chǎn)物(Rf0.13；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)
1H NMR(300Hz,CDCl3)7.56(1H,d),7.42(6H,m),6.84(1H,s),6.73(1H,d),3.36(2H,t),2.86(2H,t).實測值C54.41,H5.49,N14.69％；C13H15N3O2S.0.5H2O計算值C54.53,H5.63,N14.67％.實施例21N-[2-(4(5)-咪唑基)乙基]-苯基甲磺酰胺按照實施例9的方法，采用苯基甲磺酰氯作為步驟c的作用物制備目標(biāo)化合物。四步獲得白色固體產(chǎn)物(Rf0.27；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)1H NMR(300Hz,d6-DMSO)7.50(1H,s),7.31(5H,m),7.20(1H,t),6.80(1H,s),4.27(2H,s),3.13(2H,m),2.63(2H,t).實測值C54.39,H5.73,N15.60％；C12H15N3O2S計算值C54.32,H5.70,N15.84％.實施例22N-[2-(4(5)-咪唑基)乙基]-8-喹啉磺酰胺按照實施例17的方法，采用8-喹啉磺酰氯作為步驟c的作用物制備目標(biāo)化合物。四步獲得無色晶狀固體產(chǎn)物(Rf0.34；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)1H NMR(300Hz,CDCl3)8.82(1H,dd),8.42(1H,dd),8.25(1H,dd),8.05(1H,d),7.64(1H,dd),7.51(1H,dd),7.38(1H,d),6.66(1H,d),3.17(2H,t),2.74(2H,t).實測值C55.33,H4.81,N18.47％；C14H14N4O2S計算值C55.61,H4.67,N18.53％.實施例23N-[2-(4(5)-咪唑基)乙基]-2-環(huán)己基乙磺酰胺按照實施例17的方法，采用2-環(huán)己基乙磺酰氯(基本按實施例4步驟a制備)作為步驟c的作用物制備目標(biāo)化合物。四步獲得白色固體產(chǎn)物(Rf0.27；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)1H NMR(300Hz,d6-DMSO)11.80(1H br s),7.51(1H,s),7.05(1H,t),6.81(1H,s),3.13(2H,dd),2.90(2H,m),2.65(2H,t),1.62(5H,m),1.47(2H,m),1.16(4H,m),0.86(2H,m).實測值C54.68,H8.20,N14.71％；C13H23N3O2S計算值C54.70,H8.12,N14.72％.實施例24N-[2-(4(5)-咪唑基)乙基]-(3,4-二氯苯基)甲磺酰胺按照實施例9的方法，采用(3,4-二氯苯基)甲磺酰氯(基本按實施例4步驟a制備)作為步驟a的作用物制備目標(biāo)化合物。四步獲得白色固體產(chǎn)物(Rf0.31；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)1H NMR(300Hz,d6-DMSO)11.85(1H br s),7.60(3H,m),7.32(1H,dd),7.23(1H,t),6.82(1H,s),4.36(2H,s),3.16(2H,dd),2.65(2H,t).實測值C42.79,H3.98,N12.49％；C12H13Cl2N3O2S計算值C3.12,H3.92,N12.57％.實施例25N-[2-(4(5)-咪唑基)乙基]-(4-氯苯基)甲磺酰胺按照實施例9的方法，采用(4-氯苯基)甲磺酰氯(基本按實施例4步驟a制備)作為步驟a的作用物制備目標(biāo)化合物。四步獲得白色固體產(chǎn)物(Rf0.19；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)1H NMR(300Hz,d6-DMSO)7.54(1H,d),7.43(2H,d),7.34(2H,d),7.16(1H,t),6.82(1H,s),4.31(2H,s),3.14(2H,dd),2.65(2H,t).實測值C48.01,H4.80,N14.14％；C12H14ClN3O2S計算值C48.08,H4.71,N14.02％.實施例26N-[3-(4(5)-咪唑基)丙基]-(4-氯苯基)甲磺酰胺步驟a．N-[3-(1-(三苯基甲基)咪唑-4-基)丙基]-(4-氯苯基)甲磺酰胺按照實施例9的方法，使4-(3-氨基丙基)-1-(三苯基甲基)-咪唑(實施例14步驟b)(593mg,1.61mmol)在三乙胺(270μl,1.94mmol)的存在下與(4-氯苯基)甲磺酰氯(基本按實施例4步驟a制備)(545mg,2.42mmol)反應(yīng)。由此分離出無色泡沫狀產(chǎn)物(489mg,62％)。步驟b．按照實施例17步驟d的方法，使來自步驟a的產(chǎn)物去保護(hù)并分離到定量產(chǎn)率的白色固體的目標(biāo)化合物(Rf0.17；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)1H NMR(300Hz,d6-DMSO)11.77(1H,br s),7.50(1H,s),7.43(2H,d),7.37(2H,d),7.14(1H,t),6.72(1H,s),4.32(2H,s),2.92(2H,dd),2.46(2H,t),1.70(2H,m).實測值C49.54,H5.38,N13.12％；C13H16ClN3O2S計算值C49.76,H5.14,N13.39％.實施例27N-[3-(4(5)-咪唑基)丙基]-苯磺酰胺按照實施例26的方法，采用苯磺酰氯作為步驟a的作用物制備目標(biāo)化合物。四步獲得白色固體產(chǎn)物(Rf0.16；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)1H NMR(300Hz,CDCl3)7.86(2H,d),7.54(4H,m),6.76(1H,s),3.04(2H,t),2.67(2H,t),1.81(2H，五重峰).FAB M/S:[M++H]266；精密質(zhì)譜266.0936；C12H16N3O2S計算值266.0963.通過該產(chǎn)物和馬來酸在水/二噁烷中的等摩爾溶液的冷凍干燥制備馬來酸鹽。實施例28N-[3-(4(5)-咪唑基)丙基]-2-萘磺酰胺按照實施例26的方法，采用2-萘磺酰氯作為步驟a的作用物制備目標(biāo)化合物。四步獲得白色固體產(chǎn)物(Rf0.17；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)1H NMR(300Hz,d6-DMSO)8.40(1H,s),8.10(2H,t),8.02(1H,d),7.74(4H,m),7.44(1H,s),6.62(1H,s),2.78(2H,dd),2.43(2H,t),1.62(2H,quint.).實測值C60.69,H5.51,N13.18％；C16H17N3O2S計算值C60.93,H5.43N13.32％.實施例29N-[7-(4(5)-咪唑基)庚基]-2-萘磺酰胺步驟a．2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-1-(N,N-二甲基氨磺?；?-咪唑在氬氣下，將在干燥四氫呋喃(100ml)中的1-(N,N-二甲基氨磺酰基)-咪唑1(4.48g,25.6mmol)的溶液冷卻至-78℃。用30分鐘加入正丁基鋰(1.5M在己烷中)(18.0ml,27.0mmol)，再攪拌溶液30分鐘，用15分鐘將在干燥四氫呋喃(20ml)中的叔丁基二甲基甲硅烷基氯溶液加入生成的棕色溶液中。使該溶液溫?zé)嶂潦覝夭嚢?4小時，加入飽和的氯化銨溶液(100ml)和乙醚(100ml)并用鹽水洗滌乙醚提取物并經(jīng)硫酸鎂干燥。過濾和蒸發(fā)濾液得到油狀殘留物，經(jīng)快速柱層析(硅膠，乙酸乙酯)純化提供琥珀色固體的產(chǎn)物(6.97g,94％)步驟b．5-(7-溴庚基)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-1-(N,N-二甲基氨磺?；?-咪唑在氬氣下，將在干燥四氫呋喃(30ml)中的步驟a產(chǎn)物(2.50g,8.64mmol)的溶液冷卻至-78℃。用15分鐘加入正丁基鋰(1.5M在己烷中)(8.50ml,12.7mmol)，再攪拌溶液30分鐘，用10分鐘加入在干燥四氫呋喃(6ml)中的1,7-二溴庚烷(4.60g,17.3mmol)溶液。攪拌該溶液30分鐘，使該溶液溫?zé)嶂潦覝夭嚢?8小時，加入飽和的氯化銨溶液(50ml)和乙醚(50ml)。用鹽水洗滌有機(jī)提取物并經(jīng)硫酸鈉干燥。過濾，蒸發(fā)濾液并經(jīng)經(jīng)快速柱層析(硅膠，20％乙酸乙酯/己烷)純化提供白色固體(2.48g,62％)的產(chǎn)物(Rf0.55)。步驟c．1-(N,N-二甲基氨磺?；?-5-(7-鄰苯二甲酰亞氨基庚基)-咪唑在氬氣下，將鄰苯二甲酰亞氨鉀(1.67g,9.00mmol)加到在無水N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中的步驟b產(chǎn)物(2.10g,4.50mmol)的溶液中。攪拌該混合物并于100℃加熱18小時，使冷至室溫。加入水(75ml)，用二氯甲烷(3×40ml)萃取該混合物，蒸發(fā)合并的有機(jī)層，使殘留物溶于乙酸乙酯(75ml)中，用鹽水洗滌該溶液5次。蒸發(fā)溶劑，用快速柱層析(硅膠；乙酸乙酯)純化殘留物，從中分離出黃色油狀產(chǎn)物(1.75g,93％)。步驟d．5-(7-氨基庚基)-1-(N,N-二甲基氨磺?；?-咪唑按照實施例17步驟b的方法使來自步驟c的產(chǎn)物去保護(hù)。步驟e．按照實施例6的方法，采用5-(7-氨基庚基)-1-(N,N-二甲基氨磺?；?-咪唑作為步驟a的作用物制備目標(biāo)化合物。兩步獲得白色固體產(chǎn)物(Rf0.38；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)1H NMR(300Hz,d6-DMSO)8.41(1H,s),8.13(2H,dd),8.02(1H,dd),7.80(1H,dd),7.67(3H,m),7.45(1H,d),6.64(1H,s),2.75(2H,dd),2.38(2H,t),1.43(2H,m),1.32(2H,m),1.13(6H,m).實施例30N-[8-(4(5)-咪唑基)辛基]-2-萘磺酰胺按照實施例6的方法，采用5-(8-氨基辛基)-1-(N,N-二甲基氨磺?；?-咪唑1作為步驟a的作用物制備目標(biāo)化合物。兩步獲得白色固體產(chǎn)物(Rf0.39；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)1H NMR(300Hz,d6-DMSO)11.72(1H,br s),8.40(1H,d),8.13(2H,dd),8.02(1H,dd),7.80(1H,dd),7.65(3H,m),7.45(1H,d),6.65(1H,d),2.75(2H,dd),2.41(2H,t),1.45(2H，五重峰)，1.32(2H，五重峰，1.12(8H,m).實施例31N-[10-(4(5)-咪唑基)癸基]-2-萘磺酰胺按照實施例6的方法，采用5-(10-氨基癸基)-1-(N,N-二甲基氨磺酰基)-咪唑1作為步驟a的作用物制備目標(biāo)化合物。兩步獲得白色固體產(chǎn)物(Rf0.33；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)1H NMR(300Hz,d6-DMSO)8.40(1H,d),8.12(2H,dd),8.02(1H,dd),7.80(1H,dd),7.66(3H,m),7.46(1H,d),6.66(1H,s),2.75(2H,dd),2.44(2H,t),1.47(2H,m),1.31(2H,m),1.10(12H,m).實施例32N-[7-(4(5)-咪唑基)庚基]-(4-氯代苯基)甲磺酰胺按照實施例9的方法，采用5-(7-氨基庚基)-1-(N,N-二甲基氨磺?；?-咪唑(實施例29步驟d)作為步驟a的作用物制備目標(biāo)化合物。兩步獲得白色固體產(chǎn)物(Rf0.30；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)1H NMR(300Hz,d6-DMSO)7.56(1H,s),7.42(2H,d),7.37(2H,d),7.04(1H,t),6.72(1H,s),4.30(2H,s),2.85(2H,dd),2.48(2H,m),1.53(2H,m),1.37(2H,m),1.24(6H,m).實施例33N-[8-(4(5)-咪唑基)辛基]-(4-氯代苯基)甲磺酰胺步驟a．5-(8-溴代辛基)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-1-(N,N-二甲基氨磺?；?-咪唑在氬氣氛下，使在無水四氫呋喃(30ml)中的2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-1-(N,N-二甲基氨磺?；?咪唑(實施例29步驟a)(2.62g,9.05mmol)的溶液冷卻至-78℃。用15分鐘加入正丁基鋰(1.5M在己烷中)(7.25ml,10.9mmol)，再攪拌溶液30分鐘。用10分鐘加入在干燥四氫呋喃(5ml)中的1,8-二溴辛烷(2.55ml,13.6mmol)溶液。攪拌該溶液兩小時，使之溫?zé)嶂潦覝夭嚢?8小時，加入飽和的氯化銨溶液(30ml)和乙醚(30ml)。用鹽水洗滌乙醚提取物并經(jīng)硫酸鈉干燥。過濾，蒸發(fā)濾液，經(jīng)快速柱層析(硅膠，20％乙酸乙酯/己烷)純化提供白色固體(2.36,54％)的產(chǎn)物(Ef0.43)。步驟b．2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-1-(N,N-二甲基氨磺?；?-5-(8-鄰苯二甲酰亞氨基辛基)咪唑(A)和1-(N,N-二甲基氨磺?；?-5-(8-鄰苯二甲酰亞氨基辛基)-咪唑(B)在氬氣下，將鄰苯二甲酰亞氨鉀(1.84g,9.95mmol)加到在無水二甲基甲酰胺(16ml)中的步驟a產(chǎn)物(2.39g,4.97mmol)的溶液中。攪拌該混合物并于100℃加熱18小時，使冷至室溫。加入水(80ml)，用二氯甲烷(3×40ml)萃取該混合物。蒸發(fā)合并的有機(jī)提取物，使殘留物溶于乙酸乙酯(80ml)，用鹽水洗滌該溶液4次。蒸發(fā)溶劑，用快速柱層析(硅膠；乙酸乙酯)純化殘留物，從中分離出琥珀油狀(639mg,23％)化合物(A)(Rf0.72)和油性固體(1.56g,73％)化合物(B)(Rf0.27)。步驟c．5-(8-氨基辛基)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-1-(N,N-二甲基氨磺?；?-咪唑按照實施例17步驟b的方法，使來自步驟b的化合物A去保護(hù)。步驟d．按照實施例9的方法，采用5-(8-氨基辛基)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-1-(N,N-二甲基氨磺?；?-咪唑，前一反應(yīng)的產(chǎn)物作為步驟a的作用物制備目標(biāo)化合物。獲得白色固體產(chǎn)物(Rf0.42；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)1H NMR(300Hz,d6-DMSO)7.47(1H,d),7.43(2H,d),7.36(2H,d),7.03(1H,t),6.68(1H,s),4.30(2H,s),2.85(2H,dd),2.46(2H,t),1.53(2H,m),1.37(2H,m),1.23(8H,m).實測值C55.99,H7.04,N10.67％.C18H26ClN3O2S計算值C56.31,H6.83,N10.94％實施例34N-[10-(4(5)-咪唑基)癸基]-(4-氯代苯基)甲磺酰胺按照實施例9的方法，采用5-(10-氨基癸基)-1-(N,N-二甲基氨磺?；?-咪唑1作為步驟a的作用物制備目標(biāo)化合物。兩步獲得白色固體產(chǎn)物(Rf0.37；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)1H NMR(300Hz,d6-DMSO)7.46(1H,d),7.43(2H,dd),7.37(2H,d),7.04(1H,t),6.67(1H,s),4.31(2H,s),2.85(2H,dd),2.45(2H,t),1.53(2H,m),1.37(2H,m),1.21(12H,m).實施例35N-[2-(4(5)-咪唑基)乙基]-N’-苯基甲基-磺酰胺按照實施例12步驟a的方法將4-(2-氨基乙基)-1-(三苯基甲基)-咪唑(實施例17步驟b)轉(zhuǎn)變?yōu)镹-2-[1-(三苯基甲基)咪唑-4-基]乙基-N’-叔丁氧基羰基磺酰胺。隨后基本按照實施例12步驟b的方法用芐基溴使之烷基化，得到N-[2-(1-(三苯基甲基)咪唑-4-基)乙基]-N’-叔丁氧基羰基-N’-苯基甲基-磺酰胺。最后按照實施例17步驟b的方法去保護(hù)并分離出無色油狀的目標(biāo)化合物(Rf0.21；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)1H NMR(300Hz,d6-DMSO)7.50(1H,s),7.30(6H,m),6.95(1H,t),6.78(1H,s),3.96(2H,s),3.03(2H,dd),2.65(2H,t).通過該產(chǎn)物和馬來酸在水/二噁烷中的等摩爾溶液的冷凍干燥制備馬來酸鹽。實測值C48.05,H5.10,N13.87％；C16H20N4O6S計算值C48.48,H5.09,N14.13％。實施例36N-[3-(4(5)-咪唑基)丙基]-N’-苯基甲基-磺酰胺按照實施例35的方法，將4-(3-氨基丙基)-1-(三苯基甲基)-咪唑(實施例14步驟b)作為起始作用物制備目標(biāo)化合物，分離出白色固體(Rf0.10；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)
1H NMR(300Hz,d6-DMSO)11.75(1H,br s),7.49(1H,s),7.30(5H,m),7.25(1H,m),6.96(1H,t),6.71(1H,s),3.98(2H,s),2.82(2H,m),2.48(2H,m),1.72(2H,m).實測值C53.03,H6.19,N18.89％；C13H18N4O2S計算值C53.04,H6.16,N19.03％.實施例37N-[2-(4(5)-咪唑基)乙基]-N’-(4-氯代苯基)甲基-磺酰胺按照實施例35的方法，在烷基化步驟中使用4-氯代芐基溴制備目標(biāo)化合物，分離出白色固體(Rf0.20；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)1H NMR(300Hz,d6-DMSO)11.75(1H,br s),7.51(1H,s),7.36(5H,m),6.99(1H,t),6.75(1H,s),3.96(2H,s),3.01(2H,dd),2.65(2H,t).實測值C45.47,H4.83,N17.93％；C12H15ClN4O2S計算值C45.79H4.80,N17.80％.實施例38N-[7-(4(5)-咪唑基)庚基]-N’-(4-氯代苯基)甲基-磺酰胺按照實施例12的方法，使用5-(7-氨基庚基)-1-(N,N-二甲基氨磺?；?-咪唑(實施例29步驟d)作為步驟a的作用物制備目標(biāo)化合物。三步獲得白色固體產(chǎn)物(Rf0.28；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)1H NMR(300Hz,d6-DMSO)7.45(1H,s),7.36(5H,m),6.84(1H,t),6.67(1H,s),3.98(2H,s),2.79(2H,dd),2.46(2H,t),1.53(2H,m),1.37(2H,m),1.23(6H,m).實測值C53.17,H6.62,N14.53％.C17H25ClN4O2S計算值C53.05,H6.55,N14.56％實施例39N-[8-(4(5)-咪唑基)辛基]-N’-(4-氯代苯基)甲基-磺酰胺按照實施例12的方法，使用5-(8-氨基辛基)-1-(N,N-二甲基氨磺?；?-咪唑1作為步驟a的作用物制備目標(biāo)化合物。三步獲得白色固體產(chǎn)物(Rf0.30；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)1H NMR(300Hz,d6-DMSO)7.45(1H,s),7.36(5H,m),6.82(1H,t),6.67(1H,s),3.98(2H,d),2.74(2H,dd),2.45(2H,t),1.55(2H,m),1.37(2H,m),1.23(8H,m).實施例40N-[10-(4(5)-咪唑基)癸基]-N’-(4-氯代苯基)甲基-磺酰胺按照實施例33步驟a、b和c的方法，使用1,10-二溴癸烷作為步驟a的烷基化試劑制備5-(10-氨基癸基-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-1-(N,N-二甲基氨磺酰基)-咪唑。按照實施例12的方法，將該胺轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物。分離出白色固體產(chǎn)物(Rf0.41；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)1HNMR(300Hz,d6-DMSO)7.45(1H,s),7.35(5H,m),6.82(1H,t),6.66(1H,s),3.98(2H,d),2.74(2H,dd),2.45(2H,t),1.53(2H,m),1.37(2H,m),1.21(12H,m).實測值C55.97,H7.55,N12.88％.C20H31ClN4O2S計算值C56.26,H7.32,N13.12％實施例41N-[4-(4(5)-咪唑基)丁基]-N’-(3,4-二氯代苯基)甲基-磺酰胺按照實施例12的方法，使用5-(4-氨基丁基)-1-(N,N-二甲基氨磺酰基)-咪唑1作為步驟a的作用物和在步驟b中使用3,4二氯芐基溴制備目標(biāo)化合物。得到白色固體產(chǎn)物(Rf0.26；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)1H NMR(300Hz,CDCl3)7.51(1H,d),7.42(2H,m),7.19(1H,dd),6.76(1H,d),4.17(2H,s),3.06(2H,t),2.62(2H,t),1.68(2H，五重峰)，1.59(2H，五重峰).通過該產(chǎn)物和馬來酸在水/二噁烷中的等摩爾溶液的冷凍干燥制備馬來酸鹽。實施例42N-[4-(4(5)-咪唑基)丁基]-N’-(3-氯代苯基)甲基-磺酰胺按照實施例12的方法，使用5-(4-氨基丁基)-1-(N,N-二甲基氨磺酰基)-咪唑1作為步驟a的作用物和在步驟b中使用3-氯芐基溴制備目標(biāo)化合物。得到白色固體產(chǎn)物(Rf0.26；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)1H NMR(300Hz,d6-DMSO)11.73(1H,br s),7.47(1H,d),7.35(5H,m),6.88(1H,t),6.69(1H,s),4.00(2H,d),2.79(2H,dd),2.45(2H,t),1.55(2H,m),1.42(2H,m).通過該產(chǎn)物和馬來酸在水/二噁烷中的等摩爾溶液的冷凍干燥制備馬來酸鹽。實施例43N-[4-(4(5)-咪唑基)丁基]-N’-(2-氯代苯基)甲基-磺酰胺按照實施例12的方法，使用5-(4-氨基丁基)-1-(N,N-二甲基氨磺?；?-咪唑1作為步驟a的作用物和在步驟b中使用2-氯芐基溴制備目標(biāo)化合物。得到白色固體產(chǎn)物(Rf0.26；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)1H NMR(300Hz,d6-DMSO)11.75(1H,br s),7.53(1H,d),7.47(1H,s),7.35(4H,m),6.95(1H,t),6.68(1H,s),4.09(2H,d),2.83(2H,dd),2.45(2H,t),1.55(2H,m),1.46(2H,m).通過該產(chǎn)物和馬來酸在水/二噁烷中的等摩爾溶液的冷凍干燥制備馬來酸鹽。實施例44N-[4-(4(5)-咪唑基)丁基]-N’-(4-碘代苯基)甲基-磺酰胺按照實施例12的方法，使用5-(4-氨基丁基)-1-(N,N-二甲基氨磺酰基)-咪唑1作為步驟a的作用物和在步驟b中使用4-碘代芐基溴制備目標(biāo)化合物。得到白色固體產(chǎn)物(Rf0.24；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)1H NMR(300Hz,d6-DMSO)11.75(1H,br s),7.67(2H,d),7.49(1H,s),7.33(1H,t),7.14(2H,d),6.85(1H,t),6.70(1H,s),3.94(2H,d),2.79(2H,dd),2.46(2H,t),1.55(2H,m),1.46(2H,m).通過該產(chǎn)物和馬來酸在水/二噁烷中的等摩爾溶液的冷凍干燥制備馬來酸鹽。實施例45N-[4-(4(5)-咪唑基)丁基]-N’-(4-溴代苯基)甲基-磺酰胺步驟a．N-[4-(1-N”,N”-二甲基氨磺?；?-咪唑-4-基)丁基]-N’-叔丁氧基羰基磺酰胺根據(jù)實施例12步驟a的方法，將5-(4-氨基丁基)-1-(N,N-二甲基氨磺?；?-咪唑1轉(zhuǎn)化成所述產(chǎn)物。步驟b．N-[4-(1-(N”,N”-二甲基氨磺?；?-咪唑-4-基)丁基]-N’-(4-溴代苯基)甲基-N’-叔丁氧基羰基磺酰胺(A)使來自步驟a的產(chǎn)物(500mg,1.27mmol)按實施例12步驟b的方法與4-溴芐基溴反應(yīng)。用快速柱層析(硅膠，50％乙酸乙酯/二氯甲烷)純化粗產(chǎn)物的混合物并提供黃色油狀(267mg,35％)產(chǎn)物(A)(Rf0.37)和N,N’-二-[(4-溴代苯基)甲基]-N-[4-(1-(N”,N”-二甲基氨磺?；?咪唑-4-基)丁基]-N’-叔丁氧基羰基磺酰胺(B)(Rf0.56)(220mg,23％)。步驟c．按照實施例12步驟c的方法使來自步驟b的產(chǎn)物(A)去保護(hù)，得到白色固體的目標(biāo)化合物(Rf0.28；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)1H NMR(300Hz,d6-DMSO)7.50(3H,m),7.35(1H,t),7.28(2H,d),6.87(1H,t),6.71(1H,s),3.96(2H,d),2.78(2H,dd),2.46(2H,t),1.55(2H,m),1.42(2H,m).通過該產(chǎn)物和馬來酸在水/二噁烷中的等摩爾溶液的冷凍干燥制備馬來酸鹽。實測值C40.66,H4.90,N10.67％；C18H23BrN4O6S.1.5H2O計算值C40.76,H4.94,N10.56％。實施例46N-[4-(4(5)-咪唑基)丁基]-N’-(4-氟代苯基)甲基-磺酰胺按照實施例1 2的方法，使用5-(4-氨基丁基)-1-(N,N-二甲基氨磺?；?-咪唑1作為步驟a的作用物和在步驟b中使用4-氟芐基溴制備目標(biāo)化合物。得到白色固體產(chǎn)物(Rf0.26；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)1H NMR(300Hz,d6-DMSO)11.67(1H,br s),7.46(1H,s),7.35(3H,m),7.14(2H,m),6.85(1H,t),6.68(1H,s),3.97(2H,d),2.79(2H,dd),2.46(2H,m),1.54(2H,m),1.45(2H,m).通過該產(chǎn)物和馬來酸在水/二噁烷中的等摩爾溶液的冷凍干燥制備馬來酸鹽。實測值C44.92,H5.61,N11.42％；C18H23FN4O6S.2.0H2O計算值C45.18,H5.69,N11.71％。實施例47N-[4-(4(5)-咪唑基)丁基]-N’-(4-三氟代甲基)苯基)甲基-磺酰胺按照實施例12的方法，使用5-(4-氨基丁基)-1-(N,N-二甲基氨磺?；?-咪唑1作為步驟a的作用物和在步驟b中使用4-(三氟甲基)芐基溴制備目標(biāo)化合物。三步得到白色固體產(chǎn)物(Rf0.26；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)1H NMR(300Hz,d6-DMSO)11.70(1H,br s),7.68(2H,d),7.54(2H,d),7.44(2H,m),6.90(1H,t),6.68(1H,s),4.09(2H,d),2.80(2H,dd),2.45(2H,t),1.55(2H,m),1.45(2H,m).通過該產(chǎn)物和馬來酸在水/二噁烷中的等摩爾溶液的冷凍干燥制備馬來酸鹽。實測值C43.17,H4.99,N10.88％；C19H23F3N4O6S.2.0H2O計算值C43.18,H5.15,N10.60％。實施例48N-[4-(4(5)-咪唑基)丁基]-N’-(4-甲氧基苯基)甲基-磺酰胺按照實施例12的方法，使用5-(4-氨基丁基)-1-(N,N-二甲基氨磺?；?-咪唑1作為步驟a的作用物和在步驟b中使用4-甲氧基芐基溴制備目標(biāo)化合物。得到白色固體產(chǎn)物(Rf0.26；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)1H NMR(300Hz,d6-DMSO)11.70(1H,br s),7.47(1H,s),7.22(2H,d),7.18(1H,t),6.87(2H,d),6.79(1H,t),6.68(1H,s),3.90(2H,d),3.72(3H,s),2.79(2H,dd),2.45(2H,t),1.55(2H,m),1.44(2H,m).通過該產(chǎn)物和馬來酸在水/二噁烷中的等摩爾溶液的冷凍干燥制備馬來酸鹽。實測值C50.19,H5.80,N12.36％；C19H26N4O7S計算值C50.21,H5.77,N12.33％。實施例49N-[4-(4(5)-咪唑基)丁基]-N’-(4-聯(lián)苯基)甲基-磺酰胺按照實施例33的類似方法，在制備5-(4-氨基丁基)-1-(N,N-二甲基氨磺酰基)-咪唑1的過程中分離出作為副產(chǎn)品的5-(4-氨基丁基)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-1-(N,N-二甲基氨磺?；?-咪唑。按照實施例12的方法，使用(4-氯代甲基)聯(lián)苯基作為步驟b的作用物將其轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物。在后處理之前通過在50℃加熱反應(yīng)混合物2小時以進(jìn)一步修改步驟b。得到白色固體產(chǎn)物(Rf0.28；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)1HNMR(300Hz,d6-DMSO)11.75(1H,br s),7.63(4H,m),7.42(5H,m),7.33(2H,m),6.86(1H,t),6.69(1H,s),4.03(2H,d),2.82(2H,dd),2.46(2H,t),1.54(2H,m),1.45(2H,m).通過該產(chǎn)物和馬來酸在水/二噁烷中的等摩爾溶液的冷凍干燥制備馬來酸鹽。實測值C54.71,H5.87,N10.80％；C24H28N4O6S.1.5H2O計算值C54.63,H5.92,N10.61％。實施例50N-[4-(4(5)-咪唑基)丁基]-N’-2-萘基甲基-磺酰胺按照實施例12的方法，使5-(4-氨基丁基)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-1-(N,N-二甲基氨磺?；?-咪唑(實施例49)作為步驟a的作用物和在步驟b中使用2-溴甲基-萘制備目標(biāo)化合物，得到白色固體產(chǎn)物(Rf0.24；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)1H NMR(300Hz,d6-DMSO)11.70(1H,br s),7.85(4H,m),7.48(4H,m),7.40(1H,t),6.88(1H,t),6.71 and 6.58(1H,2x br s),4.16(2H,d),2.83(2H,dd),2.43(2H,m),1.53(2H,m),1.45(2H,m).通過該產(chǎn)物和馬來酸在水/二噁烷中的等摩爾溶液的冷凍干燥制備馬來酸鹽。實測值C55.49,H5.66,N11.59％；C22H26N4O6S計算值C55.68,H5.52,N11.81％。實施例51N-[4-(4(5)-咪唑基)丁基]-N’-環(huán)己基甲基-磺酰胺步驟a．(Z)-4-[4-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)丁-2-烯基]-1-(三苯基甲基)-咪唑在氬氣下，將在干燥四氫呋喃(500ml)中的[2-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)乙基]三苯基溴化鏻(48.54g,109mmol)的懸浮液冷卻至-20℃。滴加正丁基鋰(1.6M在己烷中)(68.3ml,109.0mmol)，攪拌溶液1小時。緩慢滴加在干燥四氫呋喃(500ml)中的[1-(三苯基甲基)咪唑-4-基]甲醛4(36.80g,109mmol)溶液并在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物18小時。真空濃縮該反應(yīng)混合物，加水并通過硅藻土墊過濾。用二氯甲烷(2×500ml)萃取濾液，用硫酸鎂干燥合并的提取物。過濾和蒸發(fā)得到黃色油狀物，經(jīng)快速柱層析(硅膠；10-20％乙酸乙酯/己烷)純化分離出黃色油狀產(chǎn)物(19.73g,42％)。步驟b．4-[4-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)丁基]-1-(三苯基甲基)-咪唑在正常溫度和一個大氣壓下，在催化量的10％鈀碳存在下，使在乙醇中的步驟a的產(chǎn)物溶液氫化18小時。分離到定量收率的無色油狀產(chǎn)物。步驟c．4-[1-(三苯基甲基)咪唑-4-基]丁-1-醛在室溫下攪拌在丙酮(300ml)和2M鹽酸(50ml)的混合液中的來自步驟b產(chǎn)物(19.8g,46.6mmol)的懸浮液20小時。用碳酸氫鈉中和該混合物，過濾并用二氯甲烷(3×100ml)萃取濾液。用硫酸鎂干燥合并的提取物，過濾和蒸發(fā)得到無色油狀產(chǎn)物(16.1g,91％)。步驟d．4-[1-(三苯基甲基)咪唑-4-基]丁-1-醇在一個大氣壓的氬氣下，使在乙醇(300ml)中的步驟c的產(chǎn)物(16.1g,42.4mmol)的溶液冷卻至0℃。加入硼氫化鈉(1.57g,42.2mmol)，攪拌該混合物4小時，小心用飽和氯化銨終止反應(yīng)。用二氯甲烷(3×100ml)萃取混合物。用硫酸鎂干燥合并的提取物。過濾和蒸發(fā)得到白色固體，使之溶于5％甲醇/二氯甲烷中并用乙醚沉淀。分離到無色晶狀固體產(chǎn)物(9.34g,58％)。步驟e．N-叔丁氧基羰基-N’-環(huán)己基甲基-磺酰胺基本按照實施例12步驟a的方法，將環(huán)己基甲基胺轉(zhuǎn)化成該產(chǎn)物。步驟f．N-叔丁氧基羰基-N-[4-[1-(三苯基甲基)咪唑-4-基]-丁基]-N’-環(huán)己基甲基-磺酰胺在一個大氣壓氬氣下，用10分鐘將在干燥四氫呋喃(5ml)中的偶氮二羧酸二乙酯(383mg,2.20mmol)加入在干燥四氫呋喃(20ml)中的來自步驟d的產(chǎn)物(764mg,2.00mmol)、來自步驟e的產(chǎn)物(642mg,2.20mmol)和三苯基膦(576mg,2.20mmol)的溶液中。攪拌該混合物2小時，蒸發(fā)溶劑，殘留物經(jīng)快速柱層析(硅膠；30％乙酸乙酯/二氯甲烷)純化。從而，分離得到無色泡沫狀產(chǎn)物(800mg,60％)。步驟g．將在乙醇(15ml)和2M鹽酸(5ml)的混合物中的步驟f的產(chǎn)物(800mg,1.20mmol)的溶液加熱回流2小時。蒸發(fā)溶劑，殘留物經(jīng)快速柱層析(硅膠；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)純化。從而分離到白色固體目標(biāo)化合物(184mg,49％)(Rf0.28)。通過該產(chǎn)物和馬來酸在水/二噁烷中的等摩爾溶液的冷凍干燥備馬來酸鹽。
1H NMR(300Hz,d6-DMSO)8.87(1H,s),7.36(1H,s),6.70(1H,t),6.02(1H,s),2.80(2H,dd),2.61(4H,m),1.63(7H,m),1.44(3H,m),1.13(3H,m),0.83(2H,m).實施例52N-[4-(4(5)-咪唑基)丁基]-N’-金剛烷-1-基甲基-磺酰胺按照實施例51的方法，使用1-金剛烷-1-基甲胺作為步驟e的作用物制備目標(biāo)化合物，得到白色固體產(chǎn)物(Rf0.32,1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)1H NMR(300Hz,d6-DMSO)11.66(1H,br s),7.45(1H,s),6.70(1H,br s),6.66(1H,t),6.57(1H,t),2.78(2H,m),2.48(4H,m),1.91(3H,s),1.56(8H,m),1.44(8H,m).通過該產(chǎn)物和馬來酸在水/二噁烷中的等摩爾溶液的冷凍干燥制備馬來酸鹽。實施例53N-[3-(4(5)-咪唑基)丙基]-2-(4-氯代苯基)乙磺酰胺步驟a．N-[3-(1-(三苯基甲基)咪唑-4-基)丙基]-2-(4-氯代苯基)乙磺酰胺按照實施例9步驟a的方法，在三乙胺(155μl,1.94mmol)的存在下，使4-(3-氨基丙基)-1-(三苯基甲基)-咪唑(實施例4步驟b)(500mg,1.01mmol)和2-(4-氯代苯基)乙磺酰氯(基本按照實施例4步驟a制備)(266mg,1.01mmol)一起反應(yīng)。分離得到無色泡沫狀產(chǎn)物(494mg,86％)。步驟b．按照實施例17步驟d的方法使來自步驟a的產(chǎn)物(494mg,0.87mmol)去保護(hù)，分離得到白色固體目標(biāo)化合物(154mg,54％)。
1H NMR(300Hz,d4-MeOH)7.66(1H,s),7.38(2H,d),7.63(2H,d),6.90(1H,s),3.37(2H,m),3.14(4H,m),2.74(2H,t),1.94(2H，五重峰)。實測值C51.25,H5.61,N12.72％.C14H13ClN3O2S計算值C51.29,H5.53,N12.82％實施例54N-[5-(4(5)-咪唑基)戊基]-2-(4-氯代苯基)乙磺酰胺步驟a．N-[5-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-1-(N’,N’-二甲基氨磺?；?-咪唑-4-基)戊基]-2-(4-氯代苯基)乙磺酰胺按照實施例33的類似方法，在制備5-(5-氨基戊基)-1-(N,N-二甲基氨磺?；?-咪唑1的過程中作為副產(chǎn)品分離5-(5-氨基戊基)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-1-(N,N-二甲基氨磺?；?-咪唑。按照實施例9步驟a的方法，使之與2-(4-氯代苯基)乙磺酰氯(基本按實施例4步驟a制備)反應(yīng)。得到黃色油狀產(chǎn)物。步驟b．按照實施例12步驟c的方法使來自步驟a的產(chǎn)物(494mg,0.87mmol)去保護(hù)，分離得到為白色固體的目標(biāo)化合物(227mg,92％):
1H NMR(300Hz,d4-MeOH)7.58(1H,s),7.34(2H,d),7.29(2H,d),6.80(1H,s),3.31(2H,m),3.09(4H,m),2.63(2H,m),1.70(2H,m),1.60(2H,m),1.44(2H,m).實測值C54.04,H6.27,N11.55％.C16H22ClN3O2S計算值C54.00,H6.23,N11.83％實施例55N-[4-(4(5)-咪唑基)丁基]-2-(4-氯代苯基)乙磺酰胺按照實施例54的方法，采用5-(4-氨基丁基)-1-(N,N-二甲基氨磺?；?-咪唑1作為步驟a的胺成分制備目標(biāo)化合物。獲得白色固體產(chǎn)物1H NMR(300Hz,CDCl3)7.56(1H,s),7.30(2H,dd),7.16(2H,d),6.78(1H,s),4.55(1h br s),3.25(2H,m),3.09(4H,m),2.64(2H,t),1.72(2H，五重峰)，1.58(2H，五重峰).實測值C52.52,H5.92,N12.11％.C15H20ClN3O2S計算值C51.70,H5.90,N12.29％實施例56N-[3-(4(5)-咪唑基)丙基]-N’-2-(4-氯代苯基)乙基-磺酰胺步驟a．N-叔丁基-丁氧基羰基-N’-2-(4-氯代苯基)乙基-磺酰胺按照實施例12步驟a的方法，使2-(4-氯代苯基)乙胺轉(zhuǎn)化為該產(chǎn)物。步驟b．N-叔丁氧基羰基-N-[3-[1-(三苯基甲基)咪唑-4-基]丙基]-N’-2-(4-氯代苯基)乙基-磺酰胺在實施例51步驟f的條件下，使來自步驟a的產(chǎn)物與3-[1-(三苯基甲基)咪唑-4-基]丙-1-醇3反應(yīng)，分離得到白色泡沫狀產(chǎn)物。步驟c．按照實施例12步驟c的方法使來自步驟b的產(chǎn)物去保護(hù)，分離得到白色固體目標(biāo)化合物1H NMR(300Hz,d4-MeOH)7.58(1H,s),7.28(4H,m),6.82(1H,s),3.20(2H,t),2.86(4H,m),2.64(2H,t),1.83(2H，五重峰)。通過該產(chǎn)物和馬來酸在水/二噁烷中的等摩爾溶液的冷凍干燥制備馬來酸鹽。實測值C46.87,H5.14,N12.36％；C18H23ClN4O6S計算值C47.11,H5.05,N12.21％。實施例57N-[4-(4(5)-咪唑基)丁基]-N’-2-(4-氯代苯基)乙基-磺酰胺按照實施例56的方法，在步驟b中使用4-[1-(三苯基甲基)咪唑-4-基]丁-1-醇(實施例51步驟d)制備目標(biāo)化合物，得到無色油狀產(chǎn)物1H NMR(300Hz,d4-MeOH)7.53(1H,s),7.24(4H,m),6.75(1H,s),3.15(2H,t),2.83(4H,m),2.57(2H,t),1.57(4H,m).通過該產(chǎn)物和馬來酸在水/二噁烷中的等摩爾溶液的冷凍干燥制備馬來酸鹽。實測值C48.28,H5.44,N11.62％；C19H25ClN4O6S計算值C48.25,H5.33,N11.85％。實施例58N-[6-(4(5)-咪唑基)己基]-N’-(4-溴代苯基)甲基-磺酰胺按照實施例12的方法，使用5-(6-氨基己基)-1-(N,N-二甲基氨磺?；?-咪唑1作為步驟a的作用物和在步驟b中使用4-溴芐基溴制備目標(biāo)化合物，得到白色固體產(chǎn)物1HNMR(300Hz,d6-DMSO)7.52(3H,m),7.37(1H,t),7.31(2H,d),6.86(1H,t),6.70(1H,s),3.99(2H,d),2.77(2H,dd),2.48(2H,t),1.55(2H,m),1.41(2H,m),1.28(4H,m).通過該產(chǎn)物和馬來酸在水/二噁烷中的等摩爾溶液的冷凍干燥制備馬來酸鹽。實測值C44.92,H5.17,N10.58％；C20H27BrN4O6S計算值C45.20,H5.12,N10.54％。實施例59N-[6-(4(5)-咪唑基)已基]-N’-(4-氟代苯基)甲基-磺酰胺按照實施例12的方法，使用5-(6-氨基己基)-1-(N,N-二甲基氨磺?；?-咪唑1作為步驟a的作用物和在步驟b中使用4-氟芐基溴制備目標(biāo)化合物，得到白色固體產(chǎn)物1HNMR(300Hz,d6-DMSO)11.50(1H,br s),7.48(1H,s),7.35(3H,m),7.16(2H,m),6.86(1H,t),6.70(1H,s),4.00(2H,d),2.78(2H,dd),2.48(2H,t),1.55(2H,m),1.42(2H,m),1.28(4H,m).通過該產(chǎn)物和馬來酸在水/二噁烷中的等摩爾溶液的冷凍干燥制備馬來酸鹽。實測值C51.25,H5.79,N11.72％；C20H27FN4O6S計算值C51.05,H5.78,N11.91％。實施例60N-[6-(4(5)-咪唑基)己基]-N’-(4-(三氟甲基)苯基)甲基-磺酰胺按照實施例12的方法，使用5-(6-氨基己基)-1-(N,N-二甲基氨磺酰基)-咪唑1作為步驟a的作用物和在步驟b中使用4-(三氟甲基)芐基溴制備目標(biāo)化合物，得到白色固體產(chǎn)物1H NMR(300Hz,d6-DMSO)11.70(1H,br s),7.70(2H, d),7.58(2H,d),7.49(1H,s),7.47(1H,s),6.91(1H,t),6.70(1H,s),4.12(2H,d),2.78(2H,dd),2.48(2H,t),1.54(2H,m),1.41(2H,m),1.27(4H,m).通過該產(chǎn)物和馬來酸在水/二噁烷中的等摩爾溶液的冷凍干燥制備馬來酸鹽。實施例61N-[6-(4(5)-咪唑基)己基]-N’-(4-碘代苯基)甲基-磺酰胺按照實施例12的方法，使用5-(6-氨基己基)-1-(N,N-二甲基氨磺酰基)-咪唑1作為步驟a的作用物和在步驟b中使用4碘芐基溴制備目標(biāo)化合物，得到白色固體產(chǎn)物1H NMR(300Hz,d6-DMSO)11.75(1H,br s),7.67(2H,d),7.45(1H,s),7.33(1H,t),7.14(2H,d),6.82(1H,t),6.67(1H,s),3.94(2H,d),2.74(2H,dd),2.46(2H,t),1.52(2H,m),1.37(2H,m),1.25(4H,m).通過該產(chǎn)物和馬來酸在水/二噁烷中的等摩爾溶液的冷凍干燥制備馬來酸鹽。實測值C41.62,H4.75,N9.59％；C20H27IN4O6S計算值C41.53,H4.71,N9.69％。實施例62N-[6-(4(5)-咪唑基)己基]-N’-(4-聯(lián)苯基)甲基-磺酰胺按照實施例49的方法，使用5-(6-氨基己基)-1-(N,N-二甲基氨磺酰基)-咪唑1制備目標(biāo)化合物，得到白色固體產(chǎn)物1H NMR(300Hz,d6-DMSO)·11.75(1H,br s),7.62(4H,m),7.42(5H,m),7.33(2H,m),6.83(1H,t),6.66(1H,s),4.03(2H,d),2.78(2H,dd),2.44(2H,t),1.51(2H,m),1.38(2H,m),1.26(4H,m).通過該產(chǎn)物和馬來酸在水/二噁烷中的等摩爾溶液的冷凍干燥制備馬來酸鹽。實施例63N-[5-(4(5)-咪唑基)戊基]-N’-(4-(三氟甲基)苯基)甲基-磺酰胺按照實施例12的方法，使用5-(5-氨基戊基)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-1-(N,N-二甲基氨磺?；?-咪唑(實施例54步驟a)作為步驟a的作用物和在步驟b中使用4-(三氟甲基)芐基溴制備目標(biāo)化合物，得到白色晶體固體產(chǎn)物1H NMR(300Hz,d4-MeOH)7.62(2H,d),7.56(3H,m),6.75(1H,s),4.40(2H,s),2.92(2H,t),2.57(2H,t),1.63(2H，五重峰)，1.55(2H，五重峰)，1.38(2H,m).實施例64N-[5-(4(5)-咪唑基)戊基]-N’-(4-溴代苯基)甲基-磺酰胺按照實施例12的方法，使用5-(5-氨基戊基)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-1-(N,N-二甲基氨磺?；?-咪唑(實施例54步驟a)作為步驟a的作用物和在步驟b中使用4-溴芐基溴制備目標(biāo)化合物，得到白色晶體固體的產(chǎn)物1H NMR(300Hz,d4-MeOH)7.53(1H,s),7.47(2H,d),7.28(2H,d),6.75(1H,s),4.08(2H,s),2.90(2H,t),2.57(2H,t),1.63(2H，五重峰)，1.50(2H，五重峰)，1.38(2H,m).實施例65N-[5-(4(5)-咪唑基)戊基]-N’-(4-氟代苯基)甲基-磺酰胺按照實施例12的方法，使用5-(5-氨基戊基)-1-(N,N-二甲基氨磺酰基)-咪唑1作為步驟a的作用物和在步驟b中使用4-氟芐基溴制備目標(biāo)化合物，得到白色固體產(chǎn)物1HNMR(300Hz,d4-MeOH)7.54(1H,s),7.37(2H,dd),7.04(2H,t),6.75(1H,s),4.09(2H,s),2.90(2H,t),2.50(2H,t),1.64(2H，五重峰)，1.52(2H，五重峰)，1.37(2H,m).實施例66N-[5-(4(5)-咪唑基)戊基]-N’-(4-碘代苯基)甲基-磺酰胺按照實施例12的方法，使用5-(5-氨基戊基)-1-(N,N-二甲基氨磺?；?-咪唑1作為步驟a的作用物和在步驟b中使用4-碘芐基溴制備目標(biāo)化合物，得到白色固體產(chǎn)物1H NMR(300Hz,d4-MeOH)7.67(2H,d),7.54(1H,s),7.16(2H,d),6.76(1H,s),4.06(2H,s),2.89(2H,t),2.58(2H,t),1.63(2H，五重峰),1.50(2H，五重峰),1.36(2H,m).實施例67N.N’-二-[(4-溴苯基)甲基]-N-[4-(4(5)-咪唑基)丁基]-磺酰胺按照實施例12步驟c的方法，使N,N’-二-[(4-溴苯基)甲基]-N-[4-(1-(N”,N”-二甲基氨磺酰基)咪唑-4-基)丁基]-N’-叔丁氧基羰基磺酰胺(實施例45，步驟b，產(chǎn)物(B))去保護(hù)，得到為白色固體的目標(biāo)化合物(Rf0.45,1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)1H NMR(300Hz,CDCl3)7.43(5H,m),7.16(4H,d),6.68(1H,s),4.27(2H,s),4.12(2H,s),3.13(2H,t),2.53(2H,m),1.53(4H,m).通過該產(chǎn)物和馬來酸在水/二噁烷中的等摩爾溶液的冷凍干燥制備馬來酸鹽。實測值C44.62,H4.29,N8.35％；C25H28Br2N4O6S計算值C44.46,H4.20,N8.33％。實施例68N’-(4-氯代苯基)甲基-N,N’-二甲基-N-[4-(4(5)-咪唑基)丁基]-磺酰胺步驟a．N,N’-二甲基-N-[4-(1-N”,N”-二甲基氨磺?；?-咪唑-4-基)丁基]-N’-叔丁氧基羰基磺酰胺在一個大氣壓氬氣下，將在干燥N,N-二甲基甲酰胺(4ml)中的N-[4-(1-(N”,N”-二甲基氨磺酰基)-咪唑-4-基)丁基]-N’-叔丁氧基羰基磺酰胺(實施例45步驟a)(686mg,1.67mmol)和碘代甲烷(218μl,3.50mmol)的溶液冷卻至0℃。加入氫化鈉(147mg,3.67mmol)，攪拌反應(yīng)混合物并在室溫下過夜。用鹽水使反應(yīng)驟冷，用乙酸乙酯(2×50ml)提取。用水洗滌合并的提取物三次，用硫酸鎂干燥，過濾和蒸發(fā)得到黃色油狀物。經(jīng)快速柱層析(硅膠；0.5∶5∶95氨(880)/甲醇/二氯甲烷)純化得到無色油狀產(chǎn)物(356mg,48％)。步驟b．N.N’-二甲基-N-[4-(1-(N”,N”-二甲基氨磺?；?-咪唑-4-基)丁基]磺酰胺將在三氟乙酸(1ml)中的來自步驟a的產(chǎn)物(352mg,0.80mmol)中的溶液攪拌30分鐘并把所述酸蒸發(fā)掉。使殘留物溶于二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉溶液中和并用二氯甲烷(3×10ml)提取。用硫酸鎂干燥合并的提取物，過濾和蒸發(fā)得到定量產(chǎn)率的無色油狀產(chǎn)物(271mg)。步驟c．N’-(4-氯代苯基)甲基-N,N’-二甲基-N-[4-(1-(N”,N”-二甲基氨磺?；?咪唑-4-基)丁基]磺酰胺按照實施例12步驟b的方法，用4-氯芐基溴使來自步驟b的產(chǎn)物(315mg,0.93mmol)烷基化。經(jīng)快速柱層析(硅膠；0.5∶5∶95氨(880)/甲醇/二氯甲烷)純化得到淡黃色油狀產(chǎn)物(325mg,75％)。步驟d．按照實施例12步驟c的方法使來自步驟c的產(chǎn)物(325mg,0.70mmol)去保護(hù)，得到白色固體目標(biāo)化合物(81mg,32％):
1H NMR(300Hz,CDCl3)7.55(1H,d),7.33(2H,dd),7.26(2H,dd),6.78(1H,s),4.26(2H,s),3.24(2H,t),2.81(3H,s),2.65(5H,m),1.68(4H,m).通過該產(chǎn)物和馬來酸在水/二噁烷中的等摩爾溶液的冷凍干燥制備馬來酸鹽。實測值C49.04,H5.73,N11.39％；C20H27ClN4O6S計算值C49.33,H5.59,N11.51％。實施例69N’-(4-氯代苯基)甲基-N-[4-(4(5)-咪唑基)丁基]-N-甲磺酰胺步驟a．N’-(4-氯代苯基)甲基-N-[4-(1-(N”,N”-二甲基氨磺?；?-咪唑-4-基)丁基]-N’-叔丁氧基羰基磺酰胺按照實施例12步驟a和步驟b的類似的方法使5-(4-氨基丁基)-1-(N,N-二甲基氨磺?；?-咪唑1轉(zhuǎn)化為所述產(chǎn)物。步驟b．N’-(4-氯代苯基)甲基-N-[4-(1-N”,N”-二甲基氨磺?；?-咪唑-4-基)丁基]-N-甲基-N’-叔丁氧基羰基磺酰胺按照實施例68步驟a的方法使來自步驟a的產(chǎn)物(310mg,0.58mmol)甲基化，得到淡黃色油狀產(chǎn)物(309mg,97％)。步驟c．按照實施例12步驟c的方法使來自步驟b的產(chǎn)物(325mg,0.70mmol)去保護(hù)，得到為白色固體的目標(biāo)化合物(80mg,42％):1H NMR(300Hz,CDCl3)7.50(1H,s),7.32(4H,m),6.77(1H,s),4.17(2H,s),3.18(2H,t),2.77(3H,s),2.64(2H,t),1.66(4H,m).通過該產(chǎn)物和馬來酸在水/二噁烷中的等摩爾溶液的冷凍干燥制備馬來酸鹽。實測值C48.33,H5.41,N11.56％；C19H25ClN4O6S計算值C48.25,H5.33,N11.85％。實施例70N’-(4-氯代苯基)甲基-N-[4-(4(5)-咪唑基)丁基]-N’-甲基-磺酰胺步驟a．N’-(4-氯代苯基)甲基-N-[4-(1-(N”,N”-二甲基氨磺?；?-咪唑-4-基)丁基]磺酰胺按照實施例68步驟b的方法，除去N’-(4-氯代苯基)甲基-N-[4-(1-(N”,N”-二甲基氨磺?；?-咪唑-4-基)丁基]-N’-叔丁氧基羰基磺酰胺(實施例10)(414mg,0.77mmol)的叔丁氧基羰基基團(tuán)，得到白色固體產(chǎn)物(290mg,86％)。步驟b．N’-(4-氯代苯基)甲基-N-[4-(1-(N”,N”-二甲基氨磺?；?-咪唑-4-基)丁基]-N’-甲基磺酰胺按照實施例68步驟a的方法，用碘代甲烷(43μl,0.69mmol)和氫化鈉(28mg,0.70mmol)使來自步驟a的產(chǎn)物(290mg,0.66mmol)甲基化，得到無色油狀產(chǎn)物(49mg,17％)。步驟c．按照實施例12步驟c的方法使來自步驟b的產(chǎn)物(49mg,0.11mmol)去保護(hù)，得到無色油狀目標(biāo)化合物(22mg,58％):
1H NMR(300Hz,CDCl3)7.56(1H,s),7.32(2H,dd),7.26(2H,dd),6.76(1H,s),4.26(2H,s),3.09(2H,t),2.68(3H,s),2.64(2H,t),1.71(2H,m),1.61(2H,m).通過該產(chǎn)物和馬來酸在水/二噁烷中的等摩爾溶液的冷凍干燥制備馬來酸鹽。實測值C48.36,H5.52,N11.61％；C19H25ClN4O6S計算值C48.25,H5.33,N11.85％。實施例71(R)-(+)-N-[2-(4(5)-咪唑基)-1-甲基-乙基]-2-萘磺酰胺按照實施例3的方法，用(R)-α-甲基-組胺作為胺成分制備目標(biāo)化合物，得到白色泡沫狀產(chǎn)物(Rf0.18；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)1H NMR(300Hz,CDCl3)8.42(1H,br s),7.93(3H,m),7.80(1H,m),7.57(2H,m),7.52(1H,s),6.72(1H,s),3.61(1H,m),2.72(1H,dd),1.57(1H,dd),1.11(3H,d)；[α]D=+41.8(c=0.91,1∶9甲醇/二氯甲烷)通過該產(chǎn)物和馬來酸在水/二噁烷中的等摩爾溶液的冷凍干燥制備馬來酸鹽。實測值C55.36,H5.08,N9.40％；C20H21N3O6S計算值C55.67,H4.90,N9.37％。實施例72N-[2-(4(5)-咪唑基)-反-環(huán)丙基]-2-萘磺酰胺步驟a．2-(1-(三苯基甲基)咪唑-4-基)-反-環(huán)丙基胺按照Burger’s合成相應(yīng)乙酯的方法，用R-(+)-2-萘基乙醇5制備[2-(1-(三苯基甲基)咪唑-4-基)-反-環(huán)丙基]-氨基甲酸1R-(2-萘基)乙酯。將其溶于1∶1甲醇/四氫呋喃中并在催化量的10％鈀碳存在下，在正常溫度和大氣壓下氫化18小時。過濾和蒸發(fā)反應(yīng)混合物提供所述胺產(chǎn)物。步驟b．按照實施例6步驟a的方法，使來自步驟a產(chǎn)物與2-萘磺酰氯反應(yīng)制備N-[2-(1-(三苯基甲基)咪唑-4-基)-反-環(huán)丙基]-2-萘磺酰胺。步驟c．按照實施例17步驟d的方法使來自步驟b的產(chǎn)物去保護(hù)，分離得到無色泡沫狀目標(biāo)化合物(Rf0.26；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)1H NMR(300Hz,CDCl3)8.44(1H,s),7.92(3H,m),7.84(1H,dd),7.62(2H,m),7.47(1H,s),6.72(1H,s),2.48(1H,m),2.15(1H,m),1.27(1H,m),1.21(1H,m).實施例733-(4(5)-咪唑基)-2S-(2-萘)磺酰氨基-丙酸甲酯步驟a,3-(1-(三苯基甲基)咪唑-4-基)-2S-(2-萘)磺酰氨基-丙酸甲酯在一個大氣壓氬氣下，將2-萘磺酰氯(238mg,1.05mmol)加到在無水二氯甲烷(20ml)的三苯基甲基組胺甲酯鹽酸鹽(488mg,1.00mmol)和三乙胺(304μl,2.20mmol)的溶液中。攪拌該溶液1小時，用水(2×20ml)洗，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾和蒸發(fā)。使殘留物在1∶2乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶得到白色固體產(chǎn)物(438mg,73％)步驟b．按照實施例17步驟d的方法使來自步驟a的產(chǎn)物(550mg,0.91mmol)去保護(hù)，分離得到白色固體(114mg,35％)目標(biāo)化合物(Rf0.32；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)1H NMR(300Hz,d6-DMSO)11.75(1H,br s),8.45(1H,d),8.28(1H,d),8.09(1H,dd),8.02(2H,t),7.68(3H,m),7.39(1H,d),6.72(1H,s),4.08(1H,dd),3.21(3H,s),2.76(2H,m).通過該產(chǎn)物和馬來酸在水/二噁烷中的等摩爾溶液的冷凍干燥制備馬來酸鹽。實施例74N-[1 S-羥甲基-2-(4(5)-咪唑基)乙基]-2-萘磺酰胺步驟a．N-[1S-羥甲基-2-(1-(三苯基甲基)咪唑-4-基)乙基]-2-萘磺酰胺在攪拌下用幾個小時分次將硼氫化鈉(378mg,10.0mmol)和氯化鋰(420mg,10.0mmol)的混合物加入來自實施例73步驟a的產(chǎn)物(438mg,0.73mmol)在甲醇(6ml)和四氫呋喃(12ml)的溶液中。真空濃縮該混合物并在乙酸乙酯和水中分配。用鹽水洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)得到白色泡沫狀產(chǎn)物(305mg,73％)。步驟b．按照實施例17步驟d的方法，使來自步驟a產(chǎn)物(300mg,0.52mmol)去保護(hù)，分離得到白色固體(56mg,33％)的目標(biāo)化合物(Rf0.32；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)1H NMR(300Hz,d6-DMSO)8.34(1H,s),8.09(1H,d),8.00(2H,m),7.67(3H,m),7.41(1H,d),6.69(1H,s),3.25(3H,m),2.64(1H,dd),2.46(1H,m).通過該產(chǎn)物和馬來酸在水/二噁烷中的等摩爾溶液的冷凍干燥制備馬來酸鹽。實施例753-(4(5)-咪唑基)-2S-(2-萘)磺酰氨基-丙酸步驟a,3-(1-(三苯基甲基)咪唑-4-基)-2S-(2-萘)磺酰氨基-丙酸在一個大氣壓氬氣下，將2-萘磺酰氯(238mg,1.05mmol)加到在無水二氯甲烷(20ml)的三苯基甲基組胺(398mg,1.00mmol)和三乙胺(304μl,2.20mmol)的溶液中。攪拌該溶液1小時，加入水(20ml)。加入稀乙酸直至達(dá)到pH5。振搖混合物，用鹽水洗滌有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，蒸發(fā)得到淡黃色固體產(chǎn)物(486mg,83％)。步驟b．將來自步驟a的產(chǎn)物(486mg,0.83mmol)在三氟乙酸(5ml)中的溶液攪拌18小時并蒸發(fā)溶劑。用乙醚研磨殘留物，從丙-2-醇/乙醚中重結(jié)晶生成白色固體，分離得到白色固體目標(biāo)化合物三氟乙酸鹽(115mg,30％)(Rf0.07；20％甲醇/二氯甲烷)。1H NMR(300Hz,d6-DMSO)8.30(1H,d),8.00(4H,m),7.68(3H,m),6.98(1H,s),4.06(1H,dd),2.93(1H,dd),2.81(2H,dd).實測值C47.08,H3.59,N9.20％；C18H16F3N3O6S計算值C47.06,H3.51,N9.15％.實施例76N-[5-(4(5)-咪唑基)戊基]-N’-(2-羥乙基)磺酰胺步驟a．N-[5-(2叔丁基二甲基甲硅烷基)-1-(N”,N”-二甲基氨磺?；?-咪唑-4-基)戊基]-N’-(2-羥乙基)磺酰胺按照實施例12步驟a的方法，使5-(5-氨基戊基)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-1-((N,N-二甲基氨磺?；?-咪唑(實施例54步驟a)和2-溴乙醇與異氰酸氯代磺酰酯反應(yīng)。用2M氫氧化鈉(2當(dāng)量)溶液處理生成的化合物在乙醇中的溶液并在回流下加熱2分鐘，蒸發(fā)溶劑。加水至該殘留物中并用二氯甲烷提取混合物。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾和蒸發(fā)。經(jīng)快速柱層析(硅膠；2-4％甲醇/二氯甲烷)純化殘留物，分離得到無色油狀產(chǎn)物。步驟b．按照實施例12步驟c的方法，使來自步驟b的產(chǎn)物去保護(hù)，得到白色油狀目標(biāo)化合物(Rf0.35；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)1H NMR(300Hz,d6-DMSO)11.70(1H,br s),7.46(1H,s),7.10(1H,t),6.87(1H,t),6.68(1H,s),3.60(2H,t),3.12(2H,dd),2.79(2H,dd),2.46(2H,t),1.61(2H，五重峰)，1.46(2H，五重峰)，1.37(2H，五重峰).實施例77N-[4-(4(5)-咪唑基)丁基]-(4-溴代苯基)甲磺酰胺按照實施例9的方法，使用5-(4-氨基丁基)-1-(N,N-二甲基氨磺酰基)-咪唑1和(4-溴苯基)甲磺酰氯(基本按照實施例4步驟a的方法制備)作為步驟a的作用物制備目標(biāo)化合物，兩步得到白色固體產(chǎn)物1H NMR(300Hz,d6-DMSO)7.56(1H,s),7.47(2H,d),7.30(2H,d),7.04(1H,t),6.69(1H,s),4.28(2H,s),2.87(2H,dd),2.46(2H,m),1.53(2H，五重峰)，1.41(2H,五重峰).通過該產(chǎn)物和馬來酸在水/二噁烷中的等摩爾溶液的冷凍干燥制備馬來酸鹽。實施例78N-[4-(4(5)-咪唑基)丁基]-(4-三氟甲基苯基)甲磺酰胺按照實施例9的方法，使用5-(4-氨基丁基)-1-(N,N-二甲基氨磺酰基)-咪唑1和(4-三氟甲基苯基)甲磺酰氯(基本按照實施例4步驟a的方法制備)作為步驟a的作用物制備目標(biāo)化合物，得到白色固體產(chǎn)物1HNMR(300Hz,d4-MeOH)7.67(2H,d),7.60(2H,d),7.55(1H,s),6.76(1H,s),4.39(2H,s),3.00(2H,t),2.57(2H,t),1.64(2H，五重峰)，1.48(2H，五重峰).通過該產(chǎn)物和馬來酸在水/二噁烷中的等摩爾溶液的冷凍干燥制備馬來酸鹽。實施例79N-[4-(4(5)-咪唑基)丁基]-(4-氟甲基苯基)甲磺酰胺按照實施例9的方法，使用5-(4-氨基丁基)-1-(N,N-二甲基氨磺酰基)-咪唑1和(4-氟甲基苯基)甲磺酰氯(基本按照實施例4步驟a的方法制備)作為步驟a的作用物制備目標(biāo)化合物，得到白色固體產(chǎn)物1H NMR(300Hz,d6-DMSO)7.47(1H,s),7.39(2H,dd),7.18(2H,t),7.01(1H,t),6.69(1H,s),4.28(2H,s),2.86(2H,dd),2.48(2H,m),1.52(2H，五重峰)，1.42(2H，五重峰)。通過該產(chǎn)物和馬來酸在水/二噁烷中的等摩爾溶液的冷凍干燥制備馬來酸鹽。實施例80N-[4-(4(5)-咪唑基)丁基]-N’-(1R-苯基乙基)磺酰胺按照實施例51的方法，使用(R)-(+)-α甲基芐基胺作為步驟e的作用物制備目標(biāo)化合物，得到白色固體產(chǎn)物(Rf0.24；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)1HNMR(300Hz,d6-DMSO)11.80(1H,br s),7.47(1H,s),7.28(5H,m),7.21(1H,dd),6.66(1H,s),6.65(1H,t),4.29(1H,m),2.65(2H,m),2.40(2H,t),1.47(2H,m),1.41(3H,d),1.36(2H,m).通過該產(chǎn)物和馬來酸在水/二噁烷中的等摩爾溶液的冷凍干燥制備馬來酸鹽。實施例81N-[4-(4(5)-咪唑基)丁基]-N’-(1 S-苯基乙基)磺酰胺按照實施例51的方法，使用(S)-(+)-α甲基芐基胺作為步驟e的作用物制備目標(biāo)化合物，得到白色固體產(chǎn)物(Rf0.24；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)1HNMR(300Hz,d6-DMSO)11.80(1H,br s),7.47(1H,s),7.28(5H,m),7.21(1H,dd),6.66(1H,s),6.65(1H,t),4.29(1H,m),2.65(2H,m),2.40(2H,t),1.47(2H,m),1.41(3H,d),1.36(2H,m).通過該產(chǎn)物和馬來酸在水/二噁烷中的等摩爾溶液的冷凍干燥制備馬來酸鹽。實施例82N-[5-(4(5)-咪唑基)戊基]-N’-(4-聯(lián)苯基)甲基-磺酰胺按照實施例49的方法，使用5-(5-氨基戊基)-1-((N,N-二甲基氨磺?；?-咪唑1來制備目標(biāo)化合物，得到白色固體產(chǎn)物1H NMR(300Hz,d4-MeOH)7.60(4H,m),7.52(1 H,s),7.43(4H,m),7.32(1H,dd),6.72(1H,s),4.16(2H,s),2.91(2H,t),2.55(2H,t),1.59(2H,五重峰)，1.51(2H，五重峰)，1.38(2H，五重峰).實施例83N-[5-(4(5)-咪唑基)丁基]-N’-(1,1-二苯基)甲磺酰胺按照實施例51的方法，使用C,C-二苯基甲胺作為步驟e的作用物制備目標(biāo)化合物，得到白色固體產(chǎn)物(Rf0.28；1∶10∶90氨(880)/甲醇/二氯甲烷)1H NMR(300Hz,d6-DMSO)11.70(1H,br s),8.03(1H,d),7.46(1H,s),7.27(10H,m),6.76(1H,t),6.63(1H,s),5.42(1H,d),2.52(2H,t),2.32(4H,t),1.36(2H，五重峰)，1.19(2H，五重峰).通過該產(chǎn)物和馬來酸在水/二噁烷中的等摩爾溶液的冷凍干燥制備馬來酸鹽。實施例84N-[4-(4(5)-咪唑基)丁基]-(4-聯(lián)苯基)甲磺酰胺按照實施例9的方法，使用5-(4-氨基丁基)-1-((N,N-二甲基氨磺?；?-咪唑1和(4-聯(lián)苯基)甲磺酰氯(基本按照實施例4步驟a的方法制備)作為步驟a的作用物來制備目標(biāo)化合物，得到白色固體產(chǎn)物1H NMR(300Hz,d4-MeOH)7.63(4H,m),7.56(1H,s),7.48(4H,m),7.32(1H,m),6.76(1H,s),4.34(2H,s),3.00(2H,t),2.58(2H,t),1.65(2H，五重峰)，1.52(2H，五重峰).通過該產(chǎn)物和馬來酸在水/二噁烷中的等摩爾溶液的冷凍干燥制備馬來酸鹽。實施例85N-[4-(4(5)-咪唑基)丁基]-N-甲基-2-(4-氯代苯基)乙磺酰胺基本按照實施例68步驟a的方法，用碘代甲烷使實施例55合成中的中間體N-[4-(1-(N’,N’-二甲基氨磺酰基)-咪唑-4-基)丁基]-2-(4-氯代苯基)乙磺酰胺甲基化。按照實施例9步驟b的方法去保護(hù)得到無色油狀目標(biāo)化合物1H NMR(300Hz,d4-MeOH)7.55(1H,d),7.27(4H,m),6.78(1H,s),3.26(2H,m),3.21(2H,t),3.06(2H,m),2.83(3H,s),2.63(2H,t),1.64(4H,m).通過該產(chǎn)物和馬來酸在水/二噁烷中的等摩爾溶液的冷凍干燥制備馬來酸鹽。參考文獻(xiàn)1．R.C.Vollinga,W.M.P.B.Mange,R.Leurs,H.Timmerman J.Med.Chem.
1995,38,266.2．J.C.Emmett,F.H.Holloway,J.L.TurnerJ.C.S.Perkin I 1979 1341.3．H.Stark,K.Purand,A.Hüls,X.Ligneau,M.Garbarg,J.-C.Schwartz,W.
Schunack J.Med.Chem.1996,39,1220.4．J.L.Kelley,C.A.Miller,E.W.McLean J.Med.Chem.1977,20,721.5．A.Burger,M.Bernabé,P.W.Collins J.Med.Chem.1970,13,33.H3 receptorbioassay
按照Paton和Aboo Zar(J.Physiol.194,13-33(1968))所述的方法，使用回腸縱肌，腸肌叢分析法測定樣品化合物的生物學(xué)活性。使用雄性Dunkin-Hartley豚鼠(250-300g)。簡言之，切除接近盲腸的回腸50cm的部分，棄去腸端20cm。使用Pasteur移液吸管(規(guī)格長13.8cm，直徑0.65cm)使含有3μM美吡拉敏的Krebs-Henseleit緩沖液溫和地通過回腸以清洗回腸片斷(3cm)。為了避免對組織的不必要損傷，在Krebs-Henseleit緩沖液通過回腸片斷時，使回腸平放在培替氏培養(yǎng)皿上。這樣，回腸不會過度膨脹并且緩沖液也容易通過。使Pasteur移液吸管通過每個片斷，用濕潤棉線將縱肌層和粘附的腸肌叢通過拍打使之與腸系膜按切線方向梳理。于37+1℃將該組織懸浮于含有Krebs-Henseleit緩沖液并且通入95％CO2/5％O2氣體的20ml器官浴中。用兩根平行的不銹鋼絲將組織結(jié)扎，置于兩鉑電極之間(長0.76cm，直徑0.06cm)。等距離記錄所有的測量值(Grass FTO3測量變換器)。在初始的1g負(fù)荷張力后，按Kosterlitz & Watt(1968)所述，用0.1Hz的頻率和0.5毫秒的脈沖期的電脈沖刺激組織。起初組織用超強(qiáng)電壓(1.3倍最大電壓)刺激30分鐘，然后洗滌組織并再次刺激。給予“試投劑量(sighter dose)”的選擇性組胺H3受體興奮劑，R-(α)-甲基組胺(0.3μM)(Arrang等，1987)。根據(jù)產(chǎn)生的應(yīng)答，通過“洗滌”(60分鐘6次)可除去組織上的“試投劑量”，在此期間關(guān)閉電刺激。然后，再刺激該組織，并在加入藥物處理前先使之穩(wěn)定，將其按隨機(jī)程序(randomisedblock)分配到各器官浴中。經(jīng)過一段孵化后，可獲得單一累積E/[A]曲線。實驗的E/[A]曲線數(shù)據(jù)可表達(dá)為電-刺激收縮峰高的抑制百分率。采用Schild氏方法(Arunlatcshama&Schild,1949)，由R-(α)-甲基組胺E/[A]曲線向右漂移的程度來計算拮抗劑的親和力值。組胺H3放射配體結(jié)合分析膜的制備使用雄性Dunkin-Hartley豚鼠(250-300g)。迅速切除小腸(從盲腸端約5cm至胃端5cm切除)并置于冰冷的20mM Hepes-NaOH緩沖液(pH7.4，于21±3℃)中。將該組織切成約10cm片斷，用冰冷的20mMHepes-NaOH緩沖液沖洗并于4℃置于盛有新鮮緩沖液的燒杯中。將一玻璃移液吸管穿過10cm回腸片斷，用濕棉線將縱肌腸肌叢從環(huán)狀肌剝開。立即將縱肌腸肌叢置于冰冷的Viaspan溶液(取自3只豚鼠的約100ml的組織液)，在冰箱中放置24小時。
對預(yù)先浸泡的組織稱重，用剪刀剪碎。然后用polytron(KinematicaAG；PT-DA3020/2TS,3x-1-2s)將組織在Viaspan溶液中勻化。向該組織中加入50ml 500mM Tris HCl(pH6.9于21±3℃)，于4℃將混合物在39,800xg離心12分鐘。棄去上清液，用聚四氟乙烯-玻璃勻化器(設(shè)置10；3x)在100ml冰冷的20mM Hepes-NaOH緩沖液(pH7.4，于21±3℃)中再次勻化。于39,800xg再次離心上述勻化物并使沉積物重新懸浮于20mM Hepes-NaOH緩沖液(pH7.4，于21±3℃)中，用polytron(Brinkman,PT10,3x-1s)到組織濃度為50mg.ml-1。孵化條件于21±3℃將豚鼠回腸縱肌腸肌叢膜(400μl)在含有[3H]-R-α-甲基組胺(50μl,3nM)和競爭性化合物的終體積為500μl的20mM Hepes-NaOH緩沖液中孵育165分鐘。分別用50μl緩沖液和50μl的10μMthioperamide判定總的和非特異性結(jié)合的[3H]-R-α-甲基組胺。使用Brandell細(xì)胞收獲器，通過預(yù)先在1％聚乙烯亞胺中浸泡(2hr)的Whatman GF/B濾器快速過濾以終止測定。用冰冷的50mM的Tris-HCl(pH6.9，于21±3℃)洗滌(3×3ml)濾器，轉(zhuǎn)移到閃爍瓶中，加入5ml液體閃爍合液，4小時后通過Beckman液體閃爍計數(shù)器計數(shù)(4分鐘)測定結(jié)合放射活性。數(shù)據(jù)分析用GraphPad棱鏡(prism)和用于具有變化的Hill斜率(nH)的競爭性曲線的通式來分析數(shù)據(jù)。
其中X為競爭性化合物的對數(shù)濃度，Y為在每個X濃度下獲得的結(jié)合，pIC50為競爭半數(shù)特異性結(jié)合所需的競爭物的濃度。使用Cheng Prusoff方程將IC50轉(zhuǎn)化為K1，K1=IC50/(1+(L/KD))其中IC50為競爭半數(shù)特異性結(jié)合所需的競爭物的濃度，L為使用的放射配體濃度，Kd為經(jīng)飽和度實驗確定的放射配體的離解平衡常數(shù)。兩種分析法獲得下列結(jié)果實施例pK8pK1(功能測定) (結(jié)合測定)1 6.707.772 5.623 6.274 6.406 6.967.507 6.817.428 7.117.499 7.337.9410 8.628.5311 8.017.9512 8.208.2313 8.688.5614 7.047.2815 8.778.3616 6.7717 6.3518 6.7919 ＜5.0 5.9520 ＜5.50 7.2621 ＜5.0 5.5423 5.877.5526 6.29實施例 pKBpK1(功能測定) (結(jié)合測定)27 5.1128 5.3929 6.88 7.4030 6.62 6.9731 5.79 7.0732 7.36 7.4433 6.64 7.2734 7.2335 5.5936 6.1637 5.7138 8.37 8.1539 7.37 7.8040 6.0241 8.41 8.3742 7.86 7.7943 6.42 7.2544 8.49 8.6845 8.91 8.7146 7.70 7.8447 8.48 8.5748 7.06 7.58實施例 pKBPK1(功能測定)(結(jié)合測定)49 8.32 8.1250 7.73 7.7851 7.01 7.1052 6.7053 6.74 7.2554 7.80 8.0055 8.22 8.1156 6.35 6.8657 7.96 7.8458 8.98 8.3659 8.43 8.0860 7.84 8.3461 8.62 8.4662 8.13 8.2463 8.39 8.1864 8.41 8.3065 7.32 7.9866 8.06 8.1167 6.22 6.8568 7.77 7.9569 8.92 8.7370 7.80 7.95實施例 pKBpK1(功能測定) (結(jié)合測定)71 p[A]50=6.118.4472 6.0273 4.99 α-20％77 8.5178 8.4579 8.1380 6.7681 6.8482 7.5684 8.1085 8.05功能測定的標(biāo)準(zhǔn)方差為±0.15對數(shù)單位。結(jié)合測定的標(biāo)準(zhǔn)方差為±0.12對數(shù)單位。如果兩種分析法的差別大于約0.5對數(shù)單位，則意味著該均值的差別具有顯著性。
權(quán)利要求
1．下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
或
其中R代表0-2個取代基，R1為C4-C20烴基(其中一個或多個氫原子可被鹵素取代，和至多四個碳原子可被氧、氮或硫原子取代，前提是R1不含有-O-O-基團(tuán))，R2為氫或C1-C15烴基(其中一個或多個氫原子可被鹵素取代，和至多三個碳原子可被氧、氮或硫原子取代，前提是R2不含有-O-O-基團(tuán))，m為1-15,n為2-6，每個X基團(tuán)獨(dú)立為
，或一個X基團(tuán)為-N(R4)-、-O-或-S-(前提是該X基團(tuán)不鄰近-NR2-基團(tuán))和另外的X基團(tuán)獨(dú)立為
，其中R3為氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、-CO2R5、-CONR52、-CR52OR6或OR5(其中R5和R6為氫或C1-C3烷基)，和R4為氫或C1-C6烷基，每個Y基團(tuán)獨(dú)立為-C(R3)R4-，或至多二個Y基團(tuán)為-N(R4)-、-O-或-S-和另外的Y基團(tuán)獨(dú)立為-C(R3)R4-，其中R3如上定義，在所述結(jié)構(gòu)中的一個R4基團(tuán)為咪唑基、咪唑基烷基、取代的咪唑基或取代的咪唑基烷基，另外的R4基團(tuán)為氫或C1-C6烷基，和Z為＞C(R7)NR3-或＞N-，其中R7為上述作為R3的任何基團(tuán)。
2．具有下式的權(quán)利要求1的化合物
其中-Xm-連接到該咪唑環(huán)的4-或5-位上。
3．具有下式的權(quán)利要求1或2的化合物
其中m至少為3。
4．權(quán)利要求2或3的化合物，其中-Xm-為C3-C9亞烷基。
5．上述權(quán)利要求中的任一項的化合物，其中R2為H、C1-C6烷基、C1-C6環(huán)烷基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷基羥基烷基、芳基C1-C6烷基或取代的芳基C1-C6烷基。
6．權(quán)利要求中5的化合物，其中R2為氫或C1-C3烷基。
7．上述權(quán)利要求中的任一項的化合物，其中R1為下式基團(tuán)
其中，p是0或1，R11為氫或C1-C3烷基，q為0-4,R12為碳環(huán)、取代的碳環(huán)、雜環(huán)或取代的雜環(huán)基，和R13獨(dú)立地選自氫、C1-C6烷基、C1-C6烷環(huán)基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷基羥基烷基、芳基C1-C6烷基和取代的芳基C1-C6烷基。
8．權(quán)利要求中7的化合物，其中R13為氫。
9．權(quán)利要求1至8中的任一項的化合物，其中R1含有芳基或取代的芳基。
10．權(quán)利要求9的化合物，其中所述芳基為苯基或取代的苯基。
11．權(quán)利要求9的化合物，其中所述芳基為萘基或取代的萘基。
12．具有下式的權(quán)利要求1的化合物
其中，m為3至10，R2和R11獨(dú)立為H或甲基，p為0或1,q為0-3,R12選自2-萘基、苯基、4-氯代苯基、3,4-二氯代苯基、2-氯代苯基、3-氯代苯基、4-碘代苯基、4-溴代苯基、4-氟代苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-甲氧基苯基、4-聯(lián)苯基、環(huán)己基和金剛烷基，及R13獨(dú)立選自H、甲基和苯基。
13．權(quán)利要求1-8中的任一項的化合物，其中R1為(環(huán)烷基)烷基。
14．權(quán)利要求13的化合物，其中所述(環(huán)烷基)烷基為環(huán)己基丙基或金剛烷基丙基。
15．上述權(quán)利要求中的任一項的化合物，其中m為3-9。
16．在體內(nèi)降解產(chǎn)生上述權(quán)利要求中的任一項的化合物的化合物。
17．包含上述權(quán)利要求中的任一項的化合物及其藥學(xué)上可接受的賦型劑或載體的藥用組合物。
18．制備權(quán)利要求1的化合物的方法，所述方法包括使適當(dāng)保護(hù)的下式化合物的衍生物
或
與式R1SO2Cl的磺酰氯反應(yīng)，其中R、R1、R2、X、Y、Z、m和n如權(quán)利要求1-15中的任一項所定義。
19．制備權(quán)利要求1的磺酰胺化合物的方法，所述方法包括以下步驟a)使異氰酸氯代磺酰酯與適當(dāng)?shù)拇挤磻?yīng)，b)使步驟a)的產(chǎn)物與適當(dāng)保護(hù)的下式化合物的衍生物反應(yīng)，
或
c)使步驟b)的產(chǎn)物與堿如氫化鈉反應(yīng)，然后與其中溴原子連接在R1的碳原子上的式R1-Br化合物反應(yīng)，和d)用酸處理步驟c)的產(chǎn)物，其中R、R1、X、Y、Z、m、n和R2如權(quán)利要求1-15中的任一項所定義。
20．權(quán)利要求19的方法，其中用于步驟c)的所述式R1-Br化合物具有下式結(jié)構(gòu)
其中q、R12和R13如權(quán)利要求7中所定義。
21．制備權(quán)利要求1的磺酰胺化合物的方法，所述方法包括以下步驟a)使異氰酸氯代磺酰酯與適當(dāng)?shù)拇挤磻?yīng)，b)使步驟a)的產(chǎn)物與適當(dāng)保護(hù)的式R1-H化合物的衍生物反應(yīng)，其中所述氫原子連接到R1的氮原子上，c)使步驟b)的產(chǎn)物與適當(dāng)保護(hù)的下式化合物的衍生物反應(yīng)，和
d)用酸處理步驟c)的產(chǎn)物，其中R、R1、X和m如權(quán)利要求1-15的任一項所定義。
22．權(quán)利要求21的方法，其中用于步驟b)的式R1-H化合物具有下式結(jié)構(gòu)
其中q、R12和R13如權(quán)利要求7中所定義。
全文摘要
式(Ⅰ)或(Ⅱ)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽為組胺H
文檔編號C07D401/12GK1215392SQ97193599
公開日1999年4月28日 申請日期1997年2月10日 優(yōu)先權(quán)日1996年2月9日
發(fā)明者S·B·卡林德吉安, N·P·尚克利, M·J·托澤, I·M·麥唐納德, M·J·佩特, E·A·哈珀, G·F·瓦特, T·庫克, C·M·R·羅 申請人:詹姆斯·布萊克基金有限公司