專利名稱：哌啶類和吡咯烷類的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式Ⅰ化合物及其鹽
其中R1為未取代或由A、A-O-、OH、Hal、CN、NO2、NH2、Ph、-O-SO2A和/或-O-SO2CF3單取代、二取代或三取代的苯基，未取代或由A、A-O-、OH、Hal和/或CN單取代或二取代的2-或3-吲哚基，1,4-苯并二噁烷-5-或-6-基或1-或2-萘基，R2為苯基或吡啶基，其未被取代或由A、A-O-、OH、Hal和/或CN單取代或二取代，R3為H、A、A-O-、Ph、NHR4或NR5R6，R4為苯基或吡啶基，其未被取代或由A、A-O-、OH、Hal和/或CN單取代或二取代，或?yàn)榫哂?-10個(gè)碳原子的環(huán)烷基，R5和R6一起為具有4、5或6個(gè)碳原子的亞烷基鏈，A為具有1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其可被1-5個(gè)F和/或Cl原子取代，或?yàn)榫哂?-10個(gè)碳原子的環(huán)烷基，Hal為F、Cl、Br或I，k和l各自獨(dú)立地為0或1，m為0、1或2，以及n為1或2，條件是k不等于l且m=2時(shí)k=0。
具有類似結(jié)構(gòu)的化合物可以從各種早期的出版物和專利申請中已知。例如WO95/02592描述了如下結(jié)構(gòu)的化合物
其中R可以是單環(huán)、雙環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，A可以是支化或未支化亞烷基鏈且雜環(huán)可以具有雙鍵。然而，在該申請中，僅公開了其中A為由甲基取代的亞乙基且R為噻吩、1,4-苯并二噁烷、4-吲哚基或甲氧苯基環(huán)的化合物。相應(yīng)的化合物顯示出5-HT1A受體結(jié)合。
具有5-HT1A拮抗作用的哌嗪衍生物例如描述于WO95/33743中。
本發(fā)明基于發(fā)現(xiàn)具有有用性能的新型化合物，特別是那些能用于生產(chǎn)藥物的化合物這一目的。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)式Ⅰ化合物及其鹽具有特別有用的藥理性能且具有良好的耐受性，特別是因?yàn)樗鼈儗χ袠猩窠?jīng)系統(tǒng)具有作用，尤其具有5-HT1A拮抗作用，特別是5-HT再攝取抑制作用。
對于同時(shí)具有5-HT1A拮抗作用和5-HT再攝取抑制作用的化合物來說，可以預(yù)期具有特別良好的抗抑郁、抗焦慮作用以及對強(qiáng)迫觀念與行為(OCD)、飲食疾病如貪食、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、聽覺障礙、年齡依賴型記憶障礙和精神病具有正面影響。
對WO95/02592的化合物并未描述5-HT再攝取抑制作用。
本發(fā)明化合物作為5-HT1A拮抗劑的活性以及其5-HT再攝取抑制作用經(jīng)試驗(yàn)而對某些代表性式Ⅰ化合物進(jìn)行了證實(shí)。藥理試驗(yàn)數(shù)據(jù)編于表Ⅰ中。
式Ⅰ化合物及其生理上可接受的酸加成鹽具有特別有用的藥理性能以及良好的耐受性，特別是因?yàn)樗鼈儗χ袠猩窠?jīng)系統(tǒng)具有作用，尤其是5-HT1A拮抗作用和5-HT再攝取抑制作用。它們抑制氚代5-羥色胺受體配位體與海馬受體的結(jié)合(Cossery等，歐洲藥理學(xué)雜志，140(1987),143-155)且抑制突觸(synaptosomal)5-羥色胺再攝取(Sherman等，生命科學(xué)，23(1978),1863-1870)。另外，在各個(gè)大腦區(qū)域發(fā)生5-HT累積的改變(Seyfried等，歐洲藥理學(xué)雜志，160(1989),31-41)。5-HT1A拮抗作用例如通過抑制由8-OH-DPAT引起的豚鼠回腸的電誘導(dǎo)收縮的消失而在體外表明(Fozard和Kilbinger，英國藥理學(xué)雜志，86(1985)601P)。離體試驗(yàn)(Exvivo)中，抑制8-OH-DPAT對5-HT累積的降低(Seyfried等，歐洲藥理學(xué)雜志，160(1989),31-41)以及在超聲發(fā)聲試驗(yàn)中對由8-OH-DPAT誘發(fā)的效果的拮抗(DeVry，精神藥理學(xué)，121(1995),1-26)被用來說明5-HT1A拮抗作用。突觸攝取抑制(Wong等，精神神經(jīng)藥理學(xué)，8(1993),23-33)和對氯苯異丙胺拮抗作用(Fuller等，藥理學(xué)試驗(yàn)治療雜志(J.Pharmacol.Exp.Ther.)212(1980),115-119)用于在離體試驗(yàn)中表明5-羥色胺再攝取抑制。因此式Ⅰ化合物適用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的機(jī)能障礙和炎癥的獸用和人用藥品中。它們可用于預(yù)防和控制腦梗塞后遺癥(apoplexia cerebri)如中風(fēng)和大腦缺血，還用于治療神經(jīng)抑制藥的錐體束外運(yùn)動(dòng)原副效應(yīng)和帕金森疾病。然而，它們特別適于用作抗焦慮藥、抗抑郁藥、精神抑制藥的藥物活性化合物或/和用于正面影響強(qiáng)迫觀念與行為，睡眠障礙，遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，聽覺障礙，年齡依賴型記憶障礙，飲食疾病如貪食，和/或性功能疾病。
因此，式Ⅰ化合物及其生理上可接受的酸加成鹽可以用作用于抗焦慮藥、抗抑郁藥、精神抑制藥、神經(jīng)抑制藥和/或抗高血壓藥的藥物活性化合物，以及用于正面影響強(qiáng)迫觀念和行為，飲食疾病如貪食，遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，聽覺障礙和年齡依賴型記憶障礙。
因此本發(fā)明涉及式Ⅰ化合物及其生理上可接受的酸加成鹽。
本發(fā)明尤其涉及選自如下化合物的式Ⅰ化合物及其鹽a)N-{2-〔4-(2-甲氧苯基)哌啶-1-基〕乙基}-N-(2-吡啶基)環(huán)己烷羧酰胺；b)N-{2-〔4-(5-氟吲哚-3-基)哌啶-1-基〕乙基}-N-(2-吡啶基)環(huán)己烷羧酰胺；c)N-{2-〔3-(2-萘基)吡咯烷-1-基〕乙基}-N-(2-吡啶基)環(huán)己烷羧酰胺；d)N-{2-〔3-(2-甲氧苯基)吡咯烷-1-基〕乙基}-N-(2-吡啶基)環(huán)己烷羧酰胺；e)N-(2-(3-(1,4-苯并二噁烷-6-基)吡咯烷-1-基)乙基)-N-(2-吡啶基)環(huán)己烷羧酰胺；f)N-(2-(3-(6-氟吲哚-3-基)吡咯烷-1-基)乙基)-N-(2-吡啶基)環(huán)己烷羧酰胺；g)N-(2-(3-(7-甲氧基-2-萘基)吡咯烷-1-基)乙基)-N-(2-吡啶基)環(huán)己烷羧酰胺；h)R-(+)-N-{2-〔3-(2-萘基)吡咯烷-1-基〕乙基}-N-(2-吡啶基)環(huán)己烷羧酰胺；i)S-(-)-N-{2-〔3-(2-萘基)吡咯烷-1-基〕乙基}-N-(2-吡啶基)環(huán)己烷羧酰胺；j)N-(2-(4-(6-氟吲哚-3-基)哌啶-1-基)乙基)-N′-(3-氟苯基)-N-(2-吡啶基)脲；k)N-環(huán)己基-N′-(2-(4-(6-氟吲哚-3-基)哌啶-1-基)乙基)-N′-(2-吡啶基)脲；l)N-環(huán)己基-N′-(2-(3-(6-氟吲哚-3-基)哌啶-1-基)乙基)-N′-(2-吡啶基)脲；m)N-(2-(4-(6-氟吲哚-3-基)哌啶-1-基)乙基)-N-(2-吡啶基)-N′-(4-三氟甲基苯基)脲。
式Ⅰ化合物可以在人用及獸用藥品中用作藥物活性化合物。它們也可用作制備其他藥物活性化合物的中間體。
因此本發(fā)明涉及式Ⅰ化合物及制備根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物的方法，其特征在于a)使式Ⅱ化合物
其中R1,R2,m和n具有權(quán)利要求1中所給的含義，與式Ⅲ化合物反應(yīng)
R3-CO-L(Ⅲ)其中L為Cl、Br、I或游離或反應(yīng)性官能改性的OH基團(tuán)，以及R3具有權(quán)利要求1中所給的含義，或者b)使式Ⅳ化合物
其中R1和n具有權(quán)利要求1中所給的含義，與式Ⅴ化合物反應(yīng)
其中L為Cl、Br、I或游離或反應(yīng)性官能改性的OH基團(tuán)，以及R2、R3、m、k和l具有權(quán)利要求1中所給的含義，或者c)在還原性胺化反應(yīng)中，使式Ⅵ化合物
其中R2、R3、m、k和l具有權(quán)利要求1中所給的含義，與式Ⅳ化合物反應(yīng)，或者d)使式Ⅶ化合物
其中R2和R3具有權(quán)利要求1中所給的含義，與式Ⅷ化合物反應(yīng)
其中L為Cl、Br、I或游離或反應(yīng)性官能改性的OH基團(tuán)，以及R1、m和n具有權(quán)利要求1中所給的含義，或者e)使式Ⅶ的酰胺，其中R2和R3具有上述含義，與式Ⅸ化合物反應(yīng)，
其中R1、n和m具有權(quán)利要求1中所給的含義且Q為Cl、Br、I或游離或反應(yīng)性官能改性的OH基團(tuán)，或者f)使式Ⅹ化合物
其中R1、R3、m和n具有權(quán)利要求1中所給的含義，與合適的苯基或吡啶基衍生物反應(yīng)，得到式Ⅰ化合物，后者可以任意地轉(zhuǎn)化為另一式Ⅰ化合物，或者g)為了制備其中R3為NHR4且R4具有權(quán)利要求1中所給的含義的式Ⅰ化合物，使其中R1、R2、m和n具有權(quán)利要求1中所給的含義的式Ⅱ化合物與式Ⅺ化合物反應(yīng)R3-N=C=O(Ⅺ)其中R3具有權(quán)利要求1中所給的含義，和/或在于通過用酸處理將式Ⅰ的堿性化合物轉(zhuǎn)化為其一種鹽。
除非另有說明，上下文中的基團(tuán)R1,R2,R3,L,Q,k,l,m和n具有式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ和Ⅺ中所示含義。
本發(fā)明同樣涉及具有5-HT1A拮抗作用和5-HT再攝取抑制作用的式Ⅰ的藥物及其生理上可接受的鹽。
本發(fā)明涉及根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物，其對映體和非對映體及其鹽。
對于幾次出現(xiàn)的所有基團(tuán)，例如A，它們的含義相互獨(dú)立。
烷基具有1-10，優(yōu)選1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子。因此烷基尤其為例如甲基，還有乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基或叔丁基，此外還有戊基，1-、2-或3-甲基丁基，1,1-、1,2-或2,2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-、2-、3-或4-甲基戊基，1,1-、1,2-、1,3-、2,2-、2,3-或3,3-二甲基丁基，1-或2-乙基丁基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，1,1,2-或1,2,2-三甲基丙基，此外還有氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，1,1,1-三氯乙基或五氟乙基。
A-O-尤其為例如甲氧基，乙氧基，丙氧基或丁氧基。
環(huán)烷基尤其為例如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基或1-金剛烷基。
Ph為苯基。
R1為未取代、由A、A-O-、OH、Hal、CN、NO2、NH2、Ph、-O-SO2A或-O-SO2-CF3單取代、二取代或三取代，尤其是單取代或二取代的苯基；1-或2-萘基或2-或3-吲哚基，它們同樣可以是未取代的、由A、A-O-、OH、Hal或CN單取代、二取代或三取代，尤其是單取代或二取代，且還可以是1,4-苯并二噁烷-5-或-6-基。
因此R1優(yōu)選為例如1-或2-萘基，2-或3-吲哚基，5-或6-甲基吲哚-2-基，5-或6-甲基吲哚-3-基，5-或6-甲氧基吲哚-2-基，5-或6-甲氧基吲哚-3-基，5-或6-羥基吲哚-2-基，5-或6-羥基吲哚-3-基，5-或6-氟吲哚-2-基，5-或6-氟吲哚-3-基，5-或6-氰基吲哚-2-基，5-或6-氰基吲哚-3-基，苯基，鄰-、間-或?qū)?甲苯基，鄰-、間-或?qū)?三氟甲基苯基，鄰-、間-或?qū)?甲氧苯基，鄰-、間-或?qū)?羥基苯基，鄰-、間-或?qū)?氟苯基，鄰-、間-或?qū)?氯苯基，鄰-、間-或?qū)?氰基苯基，2-、3-或4-聯(lián)苯基，鄰-、間-或?qū)?甲基磺酰氧基苯基，鄰-、間-或?qū)?三氟甲磺酰氧基苯基，1,4-苯并二噁烷-5-或-6-基，2-氟-3-甲氧苯基，2-氟-4-甲氧苯基，2-氟-5-甲氧苯基，2-溴-3-甲氧苯基，2-溴-4-甲氧苯基，2-溴-5-甲氧苯基，2,3-、2,4-、2,5-、2,6-或3,4-二甲氧苯基，2,3-、2,4-、2,5-、2,6-或3,4-二氟苯基，2,3-、2,4-、2,5-、2,6-或3,4-二氯苯基，2,3-、2,4-、2,5-、2,6-或3,4-甲基苯基，此外還有3,4,5-三氯-或3,4,5-三甲氧基苯基。
R2為苯基或吡啶基，其未被取代或由A、A-O-、OH、Hal或CN單取代或二取代，且優(yōu)選為例如苯基，鄰-、間-或?qū)?甲苯基，鄰-、間-或?qū)?三氟甲基苯基，鄰-、間-或?qū)?甲氧苯基，鄰-、間-或?qū)?羥基苯基，鄰-、間-或?qū)?氟苯基，鄰-、間-或?qū)?氯苯基，鄰-、間-或?qū)?氰基苯基，鄰-、間-或?qū)?乙基苯基，2-、3-或4-吡啶基，3-、4-、5-或6-氟吡啶-2-基，2-或3-氟吡啶-4-基，3-、4-、5-或6-三氟甲基吡啶-2-基。
R3優(yōu)選為例如H，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基或叔丁基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，異丁氧基，叔丁氧基，此外還有戊基，己基，三氟甲基，五氟乙基，環(huán)戊基，環(huán)己基，1-金剛烷基，苯胺基，鄰-、間-或?qū)?甲苯氨基，鄰-、間-或?qū)?三氟甲基苯胺基，鄰-、間-或?qū)?甲氧基苯胺基，鄰-、間-或?qū)?羥基苯胺基，鄰-、間-或?qū)?氟苯胺基，鄰-、間-或?qū)?氯苯胺基，鄰-、間-或?qū)?氰基苯胺基，鄰-、間-或?qū)?乙基苯胺基，2-、3-或4-吡啶基氨基，3-、4-、5-或6-氟吡啶-2-基氨基，2-或3-氟吡啶-4-基氨基，環(huán)戊基氨基，環(huán)己基氨基或1-金剛烷基氨基。R3還優(yōu)選為吡咯烷-1-基，1-哌啶基或1-吖庚烷基(azepanyl)。
R4為苯基或吡啶基，其未被取代或由A、A-O-、OH、Hal或CN單取代或二取代，也可以為具有3-10個(gè)碳原子的環(huán)烷基，優(yōu)選為例如苯基，鄰-、間-或?qū)?甲苯基，鄰-、間-或?qū)?三氟甲基苯基，鄰-、間-或?qū)?甲氧苯基，鄰-、間-或?qū)?羥基苯基，鄰-、間-或?qū)?氟苯基，鄰-、間-或?qū)?氯苯基，鄰-、間-或?qū)?氰基苯基，鄰-、間-或?qū)?乙基苯基，2-、3-或4-吡啶基，3-、4-、5-或6-氟吡啶-2-基，2-或3-氟吡啶-4-基，環(huán)戊基，環(huán)己基或1-金剛烷基。
對于整個(gè)發(fā)明而言，所有出現(xiàn)幾次的基團(tuán)可以相同或不同，即相互獨(dú)立。
因此，本發(fā)明尤其涉及其中至少一個(gè)所述基團(tuán)具有上述優(yōu)選含義之一的那些式Ⅰ化合物。某些優(yōu)選的化合物可由下述亞式Ⅰa-Ⅰh表示，這些亞式對應(yīng)于式Ⅰ且其中沒有更詳細(xì)描述的基團(tuán)具有式Ⅰ中所示含義，但其中在Ⅰa中，k為0，l為1，m為2以及n為1或2；在Ⅰb中，R3為H，k為1，l為0以及m為1；在Ⅰc中，R3為H，k為0，l為0以及m為2；在Ⅰd中，R3為具有3-10個(gè)碳原子的環(huán)烷基，A為具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其可以用1-5個(gè)F和/或Cl原子取代，k為0，l為1，
m為2以及n為1或2；在Ⅰe中，R3為A-O-，A為具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其可以被1-5個(gè)F和/或Cl原子取代，k為0，l為1，m為2以及n為1或2；在Ⅰf中，R3為NHR4或NR5R6，以及A為具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其可以被1-5個(gè)F和/或Cl原子取代；在Ⅰg中，R1為由甲氧基、F、Cl、Br、OH、CN、Ph、-O-SO2CH3或-OSO2CF3單取代或二取代的苯基，或?yàn)橛蒄和/或CN單取代的2-或3-吲哚基，1,4-苯并二噁烷-5-或-6-基或1-或2-萘基，R2為苯基或2-吡啶基，其由F單取代，R3為具有5或6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，A-O-,NHR4或NR5R6，R4為苯基或吡啶基，其由A、A-O-、Hal或CN單取代，或?yàn)榫哂?或6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，k為0，l為1，m為2以及n為1或2；在Ⅰh中，R1為由甲氧基、F、Cl、Br、OH、CN、Ph、-O-SO2CH3或-O-SO2CF3單取代或二取代的苯基，由F和/或CN單取代的2-或3-吲哚基，1,4-苯并二噁烷-5-或-6-基或1-或2-萘基，
R2為由F或A單取代的苯基，R3為具有5或6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，A-O-,NHR4或NR5R6，R4為苯基或吡啶基，其由A、A-O-、Hal或CN單取代，或?yàn)榫哂?或6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，R5和R6一起為具有4、5或6個(gè)碳原子的亞烷基鏈，k為0，l為1，m為2以及n為1或2。
本發(fā)明還尤其涉及其中R3=H,k=1,l=0和m=1的根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物。具體而言，這些化合物選自如下2-〔4-(6-氟吲哚-3-基)哌啶-1-基〕-N-(2-吡啶基)乙酰胺2-〔3-(6-氟吲哚-3-基)吡咯烷-1-基〕-N-(2-吡啶基)乙酰胺2-〔3-(5-氟吲哚-3-基)吡咯烷-1-基〕-N-(2-吡啶基)乙酰胺2-〔3-(5-氰基吲哚-3-基)吡咯烷-1-基〕-N-(2-吡啶基)乙酰胺2-〔3-(6-氰基吲哚-3-基)吡咯烷-1-基〕-N-(2-吡啶基)乙酰胺2-〔3-(1-萘基)吡咯烷-1-基〕-N-(2-吡啶基)乙酰胺2-〔3-(2-萘基)吡咯烷-1-基〕-N-(2-吡啶基)乙酰胺2-〔4-(5-氟吲哚-3-基)哌啶-1-基〕-N-(2-吡啶基)乙酰胺2-〔4-(5-氰基吲哚-3-基)哌啶-1-基〕-N-(2-吡啶基)乙酰胺
2-〔4-(6-氰基吲哚-3-基)哌啶-1-基〕-N-(2-吡啶基)乙酰胺2-〔3-(1-萘基)哌啶-1-基〕-N-(2-吡啶基)乙酰胺和2-〔3-(2-萘基)哌啶-1-基〕-N-(2-吡啶基)乙酰胺。
這些化合物還適于用作制備本發(fā)明式Ⅰ化合物的中間體。
式Ⅰ化合物以及其制備所用的起始物質(zhì)也可由本身已知的方法制備，如文獻(xiàn)(例如在標(biāo)準(zhǔn)著作如Houben-Weyl，有機(jī)化學(xué)方法(Methoden der organischen Chemie),Georg-Thieme-Verlag,Stuttgart)中所述的方法，即在已知且適于所述反應(yīng)的反應(yīng)條件下。在這種情況下還可以使用本身已知的改進(jìn)方法，但這里不作更詳細(xì)描述。
式Ⅲ、Ⅴ和Ⅷ化合物中的L或式Ⅸ化合物中的Q為Cl、Br、I或游離的或反應(yīng)性酯化的OH基團(tuán)。
若L或Q為反應(yīng)性酯化的OH基團(tuán)，則優(yōu)選為三氯甲氧基，烷氧基如甲氧基，乙氧基，丙氧基或丁氧基，還有苯氧基，具有1-6個(gè)碳原子的烷基磺酰氧基(優(yōu)選甲磺酰氧基)或具有6-10個(gè)碳原子的芳基磺酰氧基(優(yōu)選苯基磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸?，還有2-萘磺酰氧基)。
如果需要，起始物質(zhì)也可以就地形成，從而不從反應(yīng)混合物中分離它們，而是立即進(jìn)一步發(fā)生反應(yīng)，得到式Ⅰ化合物。
另一方面，可以逐步進(jìn)行該反應(yīng)。
式Ⅰ化合物優(yōu)選可以通過使式Ⅱ化合物與式Ⅲ化合物反應(yīng)得到。
式Ⅱ和Ⅲ的起始物質(zhì)在某些情況下是已知的。若它們是未知的，則可通過本身已知的方法制備。
用于N-?；氖舰蠡衔锏暮线m衍生物實(shí)例為?；u，優(yōu)選?；?，疊氮化物，酐類，咪唑化物(imidazolide，可以例如由羰基二咪唑得到)，活化的酯或O-?；?，由合適的羧酰亞胺如二烷基碳化二亞胺，特別是環(huán)己基碳化二亞胺得到。在進(jìn)行該反應(yīng)之前可能必須通過引入合適的保護(hù)基團(tuán)而使式Ⅱ化合物中所含有的其他氨基不參與?；磻?yīng)。
該反應(yīng)通常在惰性溶劑中、在酸結(jié)合試劑存在下進(jìn)行，酸結(jié)合試劑優(yōu)選為堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，或堿金屬或堿土金屬的另一種弱酸鹽，優(yōu)選鉀、鈉、鈣或銫的弱酸鹽。有機(jī)堿如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉或過量式Ⅱ酰胺組分或式Ⅲ烷基化衍生物的加入可能也是有利的。反應(yīng)時(shí)間取決于所用條件為幾分鐘至14天，反應(yīng)溫度為約0℃至150℃，通常為20℃至130℃。
合適的惰性溶劑例如是烴類如己烷，石油醚，苯，甲苯或二甲苯；氯化烴類如三氯乙烯，1,2-二氯乙烷，四氯化碳，氯仿或二氯甲烷；醇類如甲醇，乙醇，異丙醇，正丙醇，正丁醇或叔丁醇；醚類如乙醚，二異丙醚，四氫呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚類如乙二醇單甲醚或單乙醚(甲基乙二醇或乙基乙二醇)，乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮類如丙酮或丁酮；酰胺類如乙酰胺，二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈類如乙腈；亞砜類如二甲亞砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸如甲酸或乙酸；硝基化合物如硝基甲烷或硝基苯；酯類如乙酸乙酯或上述溶劑的混合物。
術(shù)語“氨基保護(hù)基”通常是已知的且涉及適于保護(hù)(封閉)氨基使其不發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的基團(tuán)，但在該分子的另一位置上進(jìn)行所需化學(xué)反應(yīng)之后該基團(tuán)易于除去。這類基團(tuán)的典型特別是未取代的或取代的?；?、芳基(例如二硝基苯基(DNP))，芳烷氧基甲基(例如芐氧甲基(BOM))或芳烷基(例如芐基、4-硝基芐基、三苯甲基)。因?yàn)樵谒璺磻?yīng)(或反應(yīng)序列)之后除去該氨基保護(hù)基，所以其性質(zhì)和大小并不關(guān)鍵；然而，優(yōu)選具有1-20，特別是1-8個(gè)碳原子的那些。這里的術(shù)語“?；睉?yīng)以最寬的意義解釋。它包括衍生自脂族、芳脂族、芳族或雜環(huán)族羧酸或磺酸的?；?，特別是烷氧羰基、芳氧羰基且尤其是芳烷氧羰基。這類?；膶?shí)例是鏈烷?；缫阴；?，丙?；□；?；芳烷?；绫揭阴；?；芳?；绫郊柞；蚣妆郊柞；?tolyl)；芳氧基鏈烷?；绫窖趸阴；煌檠豸驶缂籽豸驶?，乙氧羰基；2,2,2-三氯乙氧羰基，異丙氧羰基，叔丁氧羰基(BOC)，2-碘代乙氧羰基；芳烷氧羰基如芐氧羰基(CBZ)，4-甲氧基芐氧羰基和9-芴基甲氧羰基(FMOC)。
優(yōu)選的氨基保護(hù)基是BOC、DNP和BOM，此外還有CBZ、芐基和乙?；?。選擇所用保護(hù)基的關(guān)鍵因素是在實(shí)際反應(yīng)之后再次選擇性除去它的可能性。
式Ⅱ的胺可以由本身已知的方法制備，例如如EP512755A2所述還原性烷基化式Ⅳ化合物。
式Ⅰ化合物還可以優(yōu)選由式Ⅳ化合物與式Ⅴ化合物反應(yīng)得到。
式Ⅳ和Ⅴ的起始物質(zhì)在某些情況下是已知的。若它們是未知的，則可以用本身已知的方法制備。該反應(yīng)在溶劑中于上述溫度下進(jìn)行。
式Ⅰ化合物還優(yōu)選由式Ⅳ化合物與式Ⅵ化合物的還原性胺化反應(yīng)得到。
式Ⅳ和Ⅵ的起始物質(zhì)在某些情況下是已知的。若它們是未知的，則可以用本身已知的方法制備。
還原性胺化可以在還原劑如NaBH3CN和NaBH(OAc)3存在下進(jìn)行。當(dāng)I=0且R3為H時(shí)，推薦在還原性胺化之前用氨基保護(hù)基替代R3，優(yōu)選用叔丁氧羰基，以保護(hù)氨基不受還原劑的進(jìn)攻。在還原性胺化反應(yīng)發(fā)生之后可以用本領(lǐng)域熟練人員已知的簡單方法再次除去保護(hù)基團(tuán)。例如，若保護(hù)基團(tuán)為叔丁氧羰基，則可以通過用三氟乙酸或在稀鹽酸中處理而除去。
式Ⅰ化合物還可以優(yōu)選通過式Ⅶ化合物與式Ⅷ化合物的反應(yīng)來得到。
式Ⅶ和Ⅷ的起始物質(zhì)在某些情況下是已知的。若它們是未知的，則可以由本身已知的方法制備。該反應(yīng)在溶劑中于上述溫度下進(jìn)行。
在制備本發(fā)明化合物的另一方法中，使其中R2和R3具有上述含義的式Ⅶ酰胺與其中R1、n和m具有上述含義且離去基團(tuán)Q優(yōu)選為鹵素，例如溴，或酯，例如甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯的式Ⅸ烷基化試劑反應(yīng)。
式Ⅶ和Ⅸ的起始物質(zhì)在某些情況下是已知的。若它們是未知的，則可以用本身已知的方法制備。該反應(yīng)在溶劑中于上述溫度下進(jìn)行。
制備本發(fā)明化合物的另一方法在于使其中R1、R3、m和n具有給定含義的式Ⅹ化合物與合適的苯基或吡啶基衍生物反應(yīng)。合適的那些是例如可以在非親核性強(qiáng)堿如二異丙基氨化鋰存在下用于該反應(yīng)的合適氟取代化合物。為了制備其中R2為2-吡啶基的式Ⅰ化合物，優(yōu)選使式Ⅹ化合物與2-氟吡啶N-氧化物反應(yīng)，然后在合適的還原劑如三氯化磷存在下還原為所需的式Ⅰ的2-吡啶基化合物。
制備其中R3為NHR4的式Ⅰ化合物的另一方法在于式Ⅱ化合物與式Ⅺ化合物的反應(yīng)。式Ⅺ的起始物質(zhì)在某些情況下是已知的。若它們是未知的，則可以由本身已知的方法制備。
進(jìn)一步可能的是將式Ⅰ化合物中的基團(tuán)R1、R2和/或R4轉(zhuǎn)化為另一基團(tuán)R1、R2和/或R4，例如通過將硝基還原為氨基(例如在惰性溶劑如甲醇或乙醇中于Raney或Pd/C上進(jìn)行氫化)，將氰基水解成COOH基團(tuán)或例如通過將芳族甲氧基轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的羥基衍生物而使醚斷裂。
式Ⅰ的堿可以使用酸轉(zhuǎn)化為締合的酸加成鹽，例如通過等量堿與酸在惰性溶劑如乙醇中反應(yīng)，然后蒸發(fā)。對于該反應(yīng)，可能的酸尤其為產(chǎn)生生理上可接受的鹽的那些酸。因此可以使用無機(jī)酸，如硫酸、硝酸，氫鹵酸如鹽酸或氫溴酸，磷酸如正磷酸，氨基磺酸，還有有機(jī)酸，尤其是脂族、脂環(huán)族、芳脂族、芳族或雜環(huán)族一元羧酸或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘單磺酸和萘二磺酸以及月桂基硫酸。與生理上不可接受的酸形成的鹽，例如苦味酸鹽，可以用于式Ⅰ化合物的分離和/或純化。
另一方面，式Ⅰ化合物可以用堿(例如鈉或鉀的氫氧化物或碳酸鹽)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的金屬鹽，尤其是堿金屬鹽或堿土金屬鹽，或轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的銨鹽。
本發(fā)明的式Ⅰ化合物因其分子結(jié)構(gòu)而可以是手性的，因此可以出現(xiàn)兩種對映體形式或兩種或多種非對映體形式。由于具有一個(gè)或多個(gè)手性中心，它們可以外消旋形式或以旋光活性形式存在。
由于本發(fā)明化合物的外消旋體或立體異構(gòu)體的藥物活性可能不同，因而理想的是使用非對映體或?qū)τ丑w。在這些情況下，可以通過本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的化學(xué)或物理方法將最終產(chǎn)物或甚至中間體拆分為對映化合物或直接用于合成中。
在外消旋胺情況下，通過與旋光活性拆分試劑反應(yīng)由混合物形成非對映體。合適的拆分試劑例如是旋光活性酸，如R和S型酒石酸、二乙?；剖帷⒍郊柞；剖帷⒈馓宜?、蘋果酸、乳酸、適當(dāng)N-保護(hù)的氨基酸(如N-苯甲酰脯氨酸或N-苯磺酰脯氨酸)或各種旋光活性樟腦磺酸。借助旋光活性拆分試劑(例如二硝基苯甲?；交拾彼帷⒗w維素三乙酸酯或與硅膠相連的碳水化合物的其他衍生物或手性衍生的甲基丙烯酸酯聚合物)而對對映體進(jìn)行色譜拆分也是有利的。適用于這一目的的洗脫劑是含水或醇性溶劑混合物如己烷/異丙醇/乙腈，例如其比率為82∶15∶3。
在外消旋酸的情況下，可以有利地使用旋光活性的堿，例如R和S型1-苯基乙胺，1-萘基乙胺，二氫樅酸基胺，辛可寧或辛可尼定。
但是，在特定條件下，甚至還可以在合成過程中使用由上述方法之一制備的合適對映體純中間體。在這種情況下，在進(jìn)一步的合成中保持了手性。正如在外消旋酯(例如4-(2-萘基)-2-氧代吡咯烷-3-羧酸酯)的情況下一樣，這些中間體也可以有利地在水溶液中通過對映選擇性酶催水解斷裂成對映體。對映酯可以水解得到對映酸。對映酸或非對映酸可以脫羧得到相應(yīng)的對映中間體(例如相應(yīng)的吡咯烷酮)。用于酯斷裂的合適酶是脂酶(例如洋蔥假單胞菌的脂酶)和酯酶。特別有利的情形是手性中心在酯基的α-位。在這種情況下，可以經(jīng)烯醇化使不希望的對映體外消旋化，并因此進(jìn)行新外消旋體拆分。
與生理上不可接受的酸形成的鹽如苦味酸鹽可以用于式Ⅰ化合物的分離和/或純化。
某些代表性式Ⅰ化合物的5-HT1A受體結(jié)合和5-HT再攝取抑制作用的試驗(yàn)結(jié)果編于下表Ⅰ中。對于對氚代配體與海馬5-羥色胺-1A受體結(jié)合的抑制(方法與Cossery等的相似)以及對于對突觸5-羥色胺再攝取的抑制(方法與Sherman等的相似)示出了抑制常數(shù)IC50(濃度，nmol/l)。
表Ⅰ代表性式Ⅰ化合物的IC50值(濃度，nmol/l)，類似于Cossery等人或Sherman等人的方法得到，以及測得的熔點(diǎn)(m.p.)。
<p>(1)=2-萘基(2)=6-氟吲哚-3-基(3)=5-氟吲哚-3-基(4)=7-甲氧基萘-2-基(A)=2-吡啶基(B)=4-氟苯基(C)=2,4-二氟苯基(a)=環(huán)己基(b)=NH-環(huán)己基(c)=1-金剛烷基1)3-R1-吡咯烷-1-基化合物2)4-R1-哌啶-1-基化合物3)(S)-(-)-對映體4)3-R1-哌啶-1-基化合物5)(R)-(+)-對映體6)Rf0.39(CH2Cl2/甲醇9∶1)藥理數(shù)據(jù)證實(shí)了本發(fā)明式Ⅰ化合物的5-HT1A受體結(jié)合和對5-羥色胺再攝取的抑制作用。
本發(fā)明還涉及式Ⅰ化合物和/或其生理上可接受的鹽生產(chǎn)藥物制劑的用途，尤其以非化學(xué)方式。在這一點(diǎn)上，它們可以與至少一種固體、液體和/或半液體賦形劑或助劑一起且合適的話與一種或多種其他活性化合物組合而制成合適的劑型。
本發(fā)明還涉及包含至少一種式Ⅰ化合物和/或其一種生理上可接受的鹽的藥物制劑。
這些制劑可以用作人藥或獸藥中的藥物。可能的賦形劑是有機(jī)或無機(jī)物，它們適于腸部(如口服)或腸胃外給藥或局部用藥且不與這些新穎化合物反應(yīng)，例如水、植物油、芐醇、亞烷基二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明膠、碳水化合物如乳糖或淀粉、硬脂酸鎂、滑石和凡士林。片劑、丸劑、包衣片劑、膠囊、粉末、顆粒、糖漿、汁液或滴液尤其用于口服給藥，栓劑可用于直腸給藥，溶液、優(yōu)選油性或水溶液、此外還有懸浮液、乳液或植入物用于腸胃外給藥，而軟膏、霜?jiǎng)┗蚍勰┯糜诰植坑盟?。本發(fā)明化合物也可以凍干并將所得凍干物用于例如生產(chǎn)注射制劑。對上述制劑可以進(jìn)行滅菌和/或可以含有助劑如潤滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和/或潤濕劑、乳化劑、影響滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、著色劑、調(diào)味劑和/或一種或多種其他的活性化合物，例如一種或多種維生素。
本發(fā)明式Ⅰ化合物通常類似于其他已知用于所述適應(yīng)癥的市售制劑(如米帕明、氟西汀、氯米帕明)而給藥，優(yōu)選劑量為0.1mg-500mg/劑量單位，特別是5-300mg/劑量單位。日劑量優(yōu)選為約0.01-250mg/kg體重，特別是0.02-100mg/kg體重。
在這種情況下，本發(fā)明的物質(zhì)一般優(yōu)選以約1-500mg/劑量單位，特別是5-100mg/劑量單位的劑量給藥。日劑量優(yōu)選約0.02-10mg/kg體重。但是每一患者的具體劑量取決于各種因素，如所用具體化合物的效力、年齡、體重、普通健康狀況、性別、飲食、給藥時(shí)間和方式、排泄速率、藥物組合和治療所涉及的特定疾病的嚴(yán)重程度。優(yōu)選口服給藥。
上下文中，所有溫度以℃表示。在下述實(shí)施例中，“常規(guī)處理”指如果需要，加入水，若需要，根據(jù)最終產(chǎn)物的組成將混合物調(diào)節(jié)到pH值為2-10，并用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分離有機(jī)相，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，殘余物通過在硅膠上層析而純化，也可以如下所述分離異構(gòu)體和/或通過結(jié)晶而純化。在硅膠上的Rf值；洗脫液乙酸乙酯/甲醇9∶1。質(zhì)譜EI(電子碰撞離子化)M+FAB(快速原子轟擊)(M+H)+旋光活性化合物的給定具體旋光度在各種情況下對游離堿的溶液進(jìn)行測量。實(shí)施例1a)將20.4g(0.12mol)4-(6-氟吲哚-3-基)哌啶、26.16g(0.12mol)N-2-(1-氯乙酰氨基)吡啶〔可以通過2-氨基吡啶與氯代乙酰氯反應(yīng)得到〕和8.3g碳酸鉀在250ml DMF中于100℃攪拌2小時(shí)，然后蒸除DMF并按常規(guī)方式處理該混合物。
產(chǎn)量20.4g2-〔4-(6-氟吲哚-3-基)哌啶-1-基〕-N-(2-吡啶基)乙酰胺(理論值的48％)。
類似地得到下列化合物2-〔3-(6-氟吲哚-3-基)吡咯烷-1-基〕-N-(2-吡啶基)乙酰胺；2-〔3-(5-氟吲哚-3-基)吡咯烷-1-基〕-N-(2-吡啶基)乙酰胺2-〔3-(5-氰基吲哚-3-基)吡咯烷-1-基〕-N-(2-吡啶基)乙酰胺2-〔3-(6-氰基吲哚-3-基)吡咯烷-1-基〕-N-(2-吡啶基)乙酰胺2-〔3-(1-萘基)吡咯烷-1-基〕-N-(2-吡啶基)乙酰胺2-〔3-(2-萘基)吡咯烷-1-基〕-N-(2-吡啶基)乙酰胺2-〔4-(5-氟吲哚-3-基)哌啶-1-基〕-N-(2-吡啶基)乙酰胺2-〔4-(5-氰基吲哚-3-基)哌啶-1-基〕-N-(2-吡啶基)乙酰胺2-〔4-(6-氰基吲哚-3-基)哌啶-1-基〕-N-(2-吡啶基)乙酰胺2-〔4-(1-萘基)哌啶-1-基〕-N-(2-吡啶基)乙酰胺；2-〔4-(2-萘基)哌啶-1-基〕-N-(2-吡啶基)乙酰胺；(R)-(+)-2-〔3-(2-甲氧苯基)吡咯烷-1-基〕-N-(2-吡啶基)乙酰胺，αD20(+)12.6°(c1.0，甲醇)；(S)-(-)-2-〔3-(2-甲氧苯基)吡咯烷-1-基〕-N-(2-吡啶基)乙酰胺，αD20(-)12.2°(c1.0，甲醇)；2-〔3-(4-甲氧苯基)吡咯烷-1-基〕-N-(2-吡啶基)乙酰胺，Rf0.67(CH2Cl2/甲醇19∶1)。
類似地，通過2-氯-N-(4-氟苯基)乙酰胺與4-(6-氟吲哚-3-基)哌啶反應(yīng)得到2-〔4-(6-氟吲哚-3-基)哌啶-1-基〕-N-(4-氟苯基)乙酰胺；與3-(6-氟吲哚-3-基)吡咯烷反應(yīng)得到2-〔3-(6-氟吲哚-3-基)吡咯烷-1-基〕-N-(4-氟苯基)乙酰胺；與3-(5-氟吲哚-3-基)吡咯烷反應(yīng)得到2-〔3-(5-氟吲哚-3-基)吡咯烷-1-基〕-N-(4-氟苯基)乙酰胺；與3-(5-氰基吲哚-3-基)吡咯烷反應(yīng)得到2-〔3-(5-氰基吲哚-3-基)吡咯烷-1-基〕-N-(4-氟苯基)乙酰胺；與3-(6-氰基吲哚-3-基)吡咯烷反應(yīng)得到2-〔3-(6-氰基吲哚-3-基)吡咯烷-1-基〕-N-(4-氟苯基)乙酰胺；與3-(1-萘基)吡咯烷反應(yīng)得到2-〔3-(1-萘基)吡咯烷-1-基〕-N-(4-氟苯基)乙酰胺；與3-(2-萘基)吡咯烷反應(yīng)得到2-〔3-(2-萘基)吡咯烷-1-基〕-N-(4-氟苯基)乙酰胺，Rf0.21(正己烷/乙酸乙酯2∶1)；與4-(5-氟吲哚-3-基)哌啶反應(yīng)得到2-〔4-(5-氟吲哚-3-基)哌啶-1-基〕-N-(4-氟苯基)乙酰胺；與4-(5-氰基吲哚-3-基)哌啶反應(yīng)得到2-〔4-(5-氰基吲哚-3-基)哌啶-1-基〕-N-(4-氟苯基)乙酰胺；與4-(6-氰基吲哚-3-基)哌啶反應(yīng)得到2-〔4-(6-氰基吲哚-3-基)哌啶-1-基〕-N-(4-氟苯基)乙酰胺；
與4-(1-萘基)哌啶反應(yīng)得到2-〔4-(1-萘基)哌啶-1-基〕-N-(4-氟苯基)乙酰胺，F(xiàn).112-116℃；與4-(2-萘基)哌啶反應(yīng)得到2-〔4-(2-萘基)哌啶-1-基〕-N-(4-氟苯基)乙酰胺；b)將20g2-〔4-(6-氟吲哚-3-基)哌啶-1-基〕-N-(2-吡啶基)乙酰胺溶于400ml無水四氫呋喃中。然后在室溫下滴加20ml氫化雙(甲氧基乙氧基)鋁鈉(Vitride)。攪拌2小時(shí)后，再次滴加10ml Vitride。再將混合物攪拌2小時(shí)。加入水，吸濾形成的沉淀。濃縮母液。將殘余物溶于HCl并用常規(guī)方式處理該混合物。
產(chǎn)量17g2-{2-〔4-(6-氟吲哚-3-基)哌啶-1-基〕乙氨基}吡啶類似地，由(R)-(+)-2-〔3-(2-甲氧苯基)吡咯烷-1-基〕-N-(2-吡啶基)乙酰胺得到(R)-(+)-2-{2-〔3-(2-甲氧苯基)吡咯烷-1-基〕乙氨基}吡啶，αD20(+)11.8°(c1.0，甲醇)；由(S)-(-)-2-〔3-(2-甲氧苯基)吡咯烷-1-基〕-N-(2-吡啶基)乙酰胺得到(S)-(-)-2-{2-〔3-(2-甲氧苯基)吡咯烷-1-基〕乙氨基}吡啶，αD20(-)13.0°(c1.0，甲醇)；由2-〔4-(6-氟吲哚-3-基)哌啶-1-基〕-N-(4-氟苯基)乙酰胺得到2-{2-〔4-(6-氟吲哚-3-基)哌啶-1-基〕乙氨基}-4-氟代苯；由2-〔3-(6-氟吲哚-3-基)吡咯烷-1-基〕-N-(4-氟苯基)乙酰胺得到
2-{2-〔3-(6-氟吲哚-3-基)吡咯烷-1-基〕乙氨基}-4-氟代苯；由2-〔3-(5-氟吲哚-3-基)吡咯烷-1-基〕-N-(4-氟苯基)乙酰胺得到2-{2-〔3-(5-氟吲哚-3-基)吡咯烷-1-基〕乙氨基}-4-氟代苯；由2-〔3-(5-氰基吲哚-3-基)吡咯烷-1-基〕-N-(4-氟苯基)乙酰胺得到2-{2-〔3-(5-氰基吲哚-3-基)吡咯烷-1-基〕乙氨基}-4-氟代苯；由2-〔3-(6-氰基吲哚-3-基)吡咯烷-1-基〕-N-(4-氟苯基)乙酰胺得到2-{2-〔3-(6-氰基吲哚-3-基)吡咯烷-1-基〕乙氨基}-4-氟代苯；由2-〔3-(1-萘基)吡咯烷-1-基〕-N-(4-氟苯基)乙酰胺得到2-{2-〔3-(1-萘基)吡咯烷-1-基〕乙氨基}-4-氟代苯；由2-〔3-(2-萘基)吡咯烷-1-基〕-N-(4-氟苯基)乙酰胺(Rf0.21(正己烷/乙酸乙酯2∶1))得到2-{2-〔3-(2-萘基)吡咯烷-1-基〕乙氨基}-4-氟代苯，Rf0.39(CH2Cl2/甲醇45∶1)；由2-〔4-(5-氟吲哚-3-基)哌啶-1-基〕-N-(4-氟苯基)乙酰胺得到2-{2-〔4-(5-氟吲哚-3-基)哌啶-1-基〕乙氨基}-4-氟代苯；由2-〔4-(5-氰基吲哚-3-基)哌啶-1-基〕-N-(4-氟苯基)乙酰胺得到2-{2-〔4-(5-氰基吲哚-3-基)哌啶-1-基〕乙氨基}-4-氟代苯；
由2-〔4-(6-氰基吲哚-3-基)哌啶-1-基〕-N-(4-氟苯基)乙酰胺得到2-{2-〔4-(6-氰基吲哚-3-基)哌啶-1-基〕乙氨基}-4-氟代苯；由2-〔4-(1-萘基)哌啶-1-基〕-N-(4-氟苯基)乙酰胺得到2-{2-〔4-(1-萘基)哌啶-1-基〕乙氨基}-4-氟代苯，Rf0.44(CH2Cl2/甲醇30∶1)；由2-〔4-(2-萘基)哌啶-1-基〕-N-(4-氟苯基)乙酰胺得到2-{2-〔4-(2-萘基)哌啶-1-基〕乙氨基}-4-氟代苯。
類似地，由2-〔3-(3-三氟甲磺酰氧苯基)吡咯烷-1-基〕-N-(2-吡啶基)乙酰胺得到2-{2-〔3-(3-三氟甲磺酰氧苯基)吡咯烷-1-基〕乙氨基}吡啶，Rf0.51(CH2Cl2/甲醇9∶1)。c)首先將1.02g(0.003mol)2-{2-〔4-(6-氟吲哚-3-基)哌啶-1-基〕乙氨基}吡啶和0.3g(0.003mol)三乙胺引入20ml二氯甲烷中。在攪拌下滴加溶于5ml二氯甲烷中的0.44g(0.003mol)環(huán)己烷碳酰氯(“A”)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物2小時(shí)并用常規(guī)方式處理。產(chǎn)量0.5gN-{2-〔4-(6-氟吲哚-3-基)哌啶-1-基〕乙基}-N-(2-吡啶基)環(huán)己烷羧酰胺，鹽酸鹽，m.p.201℃。
類似地，得到下列化合物N-{2-〔4-(6-氟吲哚-3-基)哌啶-1-基〕乙基}-N-(2-吡啶基)環(huán)己烷羧酰胺，草酸鹽，m.p.182-185℃。
類似地，通過“A”與2-{2-〔4-(5-氟吲哚-3-基)哌啶-1-基〕乙氨基}吡啶反應(yīng)得到N-{2-〔4-(5-氟吲哚-3-基)哌啶-1-基〕乙基}-N-(2-吡啶基)環(huán)己烷羧酰胺；與2-{2-〔3-(6-氟吲哚-3-基)哌啶-1-基〕乙氨基}吡啶反應(yīng)得到N-{2-〔3-(6-氟吲哚-3-基)哌啶-1-基〕乙基}-N-(2-吡啶基)環(huán)己烷羧酰胺；與2-{2-〔3-(吲哚-2-基)哌啶-1-基〕乙氨基}吡啶反應(yīng)得到N-{2-〔3-(吲哚-2-基)哌啶-1-基〕乙基}-N-(2-吡啶基)環(huán)己烷羧酰胺；m.p.192-195℃；與2-{2-〔3-(2-甲氧苯基)哌啶-1-基〕乙氨基}吡啶反應(yīng)得到N-{2-〔3-(2-甲氧苯基)哌啶-1-基〕乙基}-N-(2-吡啶基)環(huán)己烷羧酰胺，草酸鹽，m.p.153-157℃；與2-{2-〔3-(6-氟吲哚-3-基)吡咯烷-1-基〕乙氨基}吡啶反應(yīng)得到N-{2-〔3-(6-氟吲哚-3-基)吡咯烷-1-基〕乙基}-N-(2-吡啶基)環(huán)己烷羧酰胺；與2-{2-〔3-(5-氟吲哚-3-基)吡咯烷-1-基〕乙氨基}吡啶反應(yīng)得到N-{2-〔3-(5-氟吲哚-3-基)吡咯烷-1-基〕乙基}-N-(2-吡啶基)環(huán)己烷羧酰胺；與2-{2-〔3-(6-氰基吲哚-3-基)吡咯烷-1-基〕乙氨基}吡啶反應(yīng)得到N-{2-〔3-(6-氰基吲哚-3-基)吡咯烷-1-基〕乙基}-N-(2-吡啶基)環(huán)己烷羧酰胺；與2-{2-〔3-(5-氰基吲哚-3-基)吡咯烷-1-基〕乙氨基}吡啶反應(yīng)得到N-{2-〔3-(5-氰基吲哚-3-基)吡咯烷-1-基〕乙基}-N-(2-吡啶基)環(huán)己烷羧酰胺；與2-{2-〔4-(5-氰基吲哚-3-基)吡咯烷-1-基〕乙氨基}吡啶反應(yīng)得到N-{2-〔4-(5-氰基吲哚-3-基)吡咯烷-1-基〕乙基}-N-(2-吡啶基)環(huán)己烷羧酰胺；富馬酸鹽，m.p.198-200℃；與2-{2-〔4-(2-甲氧苯基)哌啶-1-基〕乙氨基}吡啶反應(yīng)得到N-{2-〔4-(2-甲氧苯基)哌啶-1-基〕乙基}-N-(2-吡啶基)環(huán)己烷羧酰胺，草酸鹽，m.p.203-205℃；與2-{2-〔3-(2-萘基)哌啶-1-基〕乙氨基}吡啶反應(yīng)得到N-{2-〔3-(2-萘基)哌啶-1-基〕乙基}-N-(2-吡啶基)環(huán)己烷羧酰胺，m.p.150-155℃；與2-{2-〔3-(2-甲氧苯基)吡咯烷-1-基〕乙氨基}吡啶反應(yīng)得到N-{2-〔3-(2-甲氧苯基)吡咯烷-1-基〕乙基}-N-(2-吡啶基)環(huán)己烷羧酰胺，草酸鹽，m.p.158-162℃；與2-{2-〔3-(1-萘基)吡咯烷-1-基〕乙氨基}吡啶反應(yīng)得到N-{2-〔3-(1-萘基)吡咯烷-1-基〕乙基}-N-(2-吡啶基)環(huán)己烷羧酰胺，草酸鹽，m.p.160-164℃；與2-{2-〔3-(2-萘基)吡咯烷-1-基〕乙氨基}吡啶反應(yīng)得到N-{2-〔3-(2-萘基)吡咯烷-1-基〕乙基}-N-(2-吡啶基)環(huán)己烷羧酰胺，草酸鹽，m.p.183-185℃；與2-{2-〔3-(1-甲氧基-2-萘基)吡咯烷-1-基〕乙氨基}吡啶反應(yīng)得到N-{2-〔3-(1-甲氧基-2-萘基)吡咯烷-1-基〕乙基}-N-(2-吡啶基)環(huán)己烷羧酰胺，草酸鹽，m.p.183-186℃；與2-{2-〔3-(1,4-苯并二噁烷-6-基)吡咯烷-1-基〕乙氨基}吡啶反應(yīng)得到N-{2-〔3-(1,4-苯并二噁烷-6-基)吡咯烷-1-基〕乙基}-N-(2-吡啶基)環(huán)己烷羧酰胺，草酸鹽，m.p.156-160℃；與2-{2-〔3-(7-甲氧基-2-萘基)吡咯烷-1-基〕乙氨基}吡啶反應(yīng)得到N-{2-〔3-(7-甲氧基-2-萘基)吡咯烷-1-基〕乙基}-N-(2-吡啶基)環(huán)己烷羧酰胺，草酸鹽，m.p.122-125℃；與(R)-(+)-2-{2-〔3-(2-萘基)吡咯烷-1-基〕乙氨基}吡啶反應(yīng)得到R-(+)-N-{2-〔3-(2-萘基)吡咯烷-1-基〕乙基}-N-(2-吡啶基)環(huán)己烷羧酰胺，草酸鹽，m.p.174-176℃,α20D(+)19°(c0.99,CHCl3)；與(S)-(-)-2-{2-〔3-(2-萘基)吡咯烷-1-基〕乙氨基}吡啶反應(yīng)得到S-(-)-N-{2-〔3-(2-萘基)吡咯烷-1-基〕乙基}-N-(2-吡啶基)環(huán)己烷羧酰胺，草酸鹽，m.p.173-176℃,α20D(-)19.7°(c1.05,CHCl3)；與2-{2-〔4-(4-甲氧苯基)哌啶-1-基〕乙氨基}吡啶反應(yīng)得到N-{2-〔4-(4-甲氧苯基)哌啶-1-基〕乙基}-N-(2-吡啶基)環(huán)己烷羧酰胺；與2-{2-〔3-(4-甲氧苯基)吡咯烷-1-基〕乙氨基}吡啶，Rf0.13(CH2Cl2/MeOH=19∶1)，反應(yīng)得到N-{2-〔3-(4-甲氧苯基)吡咯烷-1-基〕乙基}-N-(2-吡啶基)環(huán)己烷羧酰胺，m.p.151-154℃；由該化合物的醚斷裂得到
N-{2-〔3-(4-羥基苯基)吡咯烷-1-基〕乙基}-N-(2-吡啶基)環(huán)己烷羧酰胺，m.p.186-188℃；與2-{2-〔3-(3-甲氧苯基)吡咯烷-1-基〕乙氨基}吡啶，Rf0.28(CH2Cl2/MeOH=19∶1)，反應(yīng)得到N-{2-〔3-(3-甲氧苯基)吡咯烷-1-基〕乙基}-N-(2-吡啶基)環(huán)己烷羧酰胺，m.p.159-161℃；與2-{2-〔4-(4-甲氧基-3-溴苯基)哌啶-1-基〕乙氨基}吡啶反應(yīng)得到N-{2-〔4-(4-甲氧基-3-溴苯基)哌啶-1-基〕乙基}-N-(2-吡啶基)環(huán)己烷羧酰胺；與2-{2-〔3-(4-甲氧基-3-溴苯基)吡咯烷-1-基〕乙氨基}吡啶，Rf0.32(CH2Cl2/MeOH=19∶1)，反應(yīng)得到N-{2-〔3-(4-甲氧基-3-溴苯基)吡咯烷-1-基〕乙基}-N-(2-吡啶基)環(huán)己烷羧酰胺；m.p.95-102℃；與(R)-(+)-2-{2-〔3-(2-甲氧苯基)吡咯烷-1-基〕乙氨基}吡啶反應(yīng)得到R-(+)-N-{2-〔3-(2-甲氧苯基)吡咯烷-1-基〕乙基}-N-(2-吡啶基)環(huán)己烷羧酰胺，m.p.158-161℃,α20D(+)6.3°(c1.0，甲醇)；與(S)-(-)-2-{2-〔3-(2-甲氧苯基)吡咯烷-1-基〕乙氨基}吡啶反應(yīng)得到S-(-)-N-{2-〔3-(2-甲氧苯基)吡咯烷-1-基〕乙基}-N-(2吡啶基)環(huán)己烷羧酰胺，m.p.157-160℃,α20D(-)5.8°(c1.0，甲醇)；與2-{2-〔4-(6-氟吲哚-3-基)哌啶-1-基〕乙氨基}-4-氟代苯反應(yīng)得到N-{2-〔4-(6-氟吲哚-3-基)哌啶-1-基〕乙基}-N-(4-氟苯基)環(huán)己烷羧酰胺；與2-{2-〔3-(6-氟吲哚-3基)吡咯烷-1基〕乙氨基}-4-氟代苯反應(yīng)得到
N-{2-〔3-(6-氟吲哚-3-基)吡咯烷-1-基〕乙基}-N-(4-氟苯基)環(huán)己烷羧酰胺；與2-{2-〔3-(5-氟吲哚-3-基)吡咯烷-1-基〕乙氨基}-4-氟代苯反應(yīng)得到N-{2-〔3-(5-氟吲哚-3-基)吡咯烷-1-基〕乙基}-N-(4-氟苯基)環(huán)已烷羧酰胺；與2-{2-〔3-(5-氰基吲哚-3-基)吡咯烷-1-基〕乙氨基}-4-氟代苯反應(yīng)得到N-{2-〔3-(5-氰基吲哚-3-基)吡咯烷-1-基〕乙基}-N-(4-氟苯基)環(huán)己烷羧酰胺；與2-{2-〔3-(6-氰基吲哚-3-基)吡咯烷-1-基〕乙氨基}-4-氟代苯反應(yīng)得到N-{2-〔3-(6-氰基吲哚-3-基)吡咯烷-1-基〕乙基}-N-(4-氟苯基)環(huán)己烷羧酰胺；與2-{2-〔3-(1-萘基)吡咯烷-1-基〕乙氨基}-4-氟代苯反應(yīng)得到N-{2-〔3-(1-萘基)吡咯烷-1-基〕乙基}-N-(4-氟苯基)環(huán)己烷羧酰胺；與2-{2-〔3-(2-萘基)吡咯烷-1-基〕乙氨基}-4-氟代苯，Rf0.39(CH2Cl2/甲醇45∶1)，反應(yīng)得到N-{2-〔3-(2-萘基)吡咯烷-1-基〕乙基}-N-(4-氟苯基)環(huán)己烷羧酰胺，192-194℃；與2-{2-〔4-(5-氟吲哚-3-基)哌啶-1-基〕乙氨基}-4-氟代苯反應(yīng)得到N-{2-〔4-(5-氟吲哚-3-基)哌啶-1-基〕乙基}-N-(4-氟苯基)環(huán)己烷羧酰胺；與2-{2-〔4-(5-氰基吲哚-3-基)哌啶-1-基〕乙氨基}-4-氟代苯反應(yīng)得到N-{2-〔4-(5-氰基吲哚-3-基)哌啶-1-基〕乙基}-N-(4-氟苯基)環(huán)己烷羧酰胺；富馬酸鹽，m.p.214-216℃；
與2-{2-〔4-(6-氰基吲哚-3-基)哌啶-1-基〕乙氨基}-4-氟代苯反應(yīng)得到N-{2-〔4-(6-氰基吲哚-3-基)哌啶-1-基〕乙基}-N-(4-氟苯基)環(huán)已烷羧酰胺；與2-{2-〔4-(1-萘基)哌啶-1-基〕乙氨基}-4-氟代苯，Rf0.44(CH2C12/MeOH=30∶1)，反應(yīng)得到N-{2-〔4-(1-萘基)哌啶-1-基〕乙基}-N-(4-氟苯基)環(huán)己烷羧酰胺，草酸鹽，m.p.223-225℃；與2-{2-〔4-(2-萘基)哌啶-1-基〕乙氨基}-4-氟代苯反應(yīng)得到N-{2-〔4-(2-萘基)哌啶-1-基〕乙基}-N-(4-氟苯基)環(huán)已烷羧酰胺；與2-{2-〔4-(2-甲氧苯基)哌啶-1-基〕乙氨基}-4-氟代苯反應(yīng)得到N-{2-〔4-(2-甲氧苯基)哌啶-1-基〕乙基}-N-(4-氟苯基)環(huán)己烷羧酰胺，富馬酸鹽，m.p.172-176℃；與2-{2-〔4,4-二苯基哌啶-1-基〕乙氨基}-4-氟代苯反應(yīng)得到N-{2-〔4,4-二苯基哌啶-1-基〕乙基}-N-(4-氟苯基)環(huán)己烷羧酰胺，Rf0.55(甲醇)；與2-{2-〔3-(3-三氟甲磺酰氧苯基)吡咯烷-1-基〕乙氨基}吡啶反應(yīng)得到N-{2-〔3-(3-三氟甲磺酰氧苯基)吡咯烷-1-基〕乙基}-N-(2-吡啶基)環(huán)己烷羧酰胺，草酸鹽，m.p.134-136℃；與2-{2-〔3-(4-三氟甲磺酰氧苯基)吡咯烷-1-基〕乙氨基}吡啶反應(yīng)得到N-{2-〔3-(4-三氟甲磺酰氧苯基)吡咯烷-1-基〕乙基}-N-(2-吡啶基)環(huán)己烷羧酰胺，草酸鹽，m.p.180-184℃；與2-{2-〔3-(聯(lián)苯-3-基)吡咯烷-1-基〕乙氨基}吡啶反應(yīng)得到
N-{2-〔3-(聯(lián)苯-3-基)吡咯烷-1-基〕乙基}-N-(2-吡啶基)環(huán)己烷羧酰胺，草酸鹽，m.p.103-106℃。
類似地，通過金剛烷基碳酰氯與2-{2-〔3-(2-萘基)吡咯烷-1-基〕乙氨基}-4-氟代苯反應(yīng)得到N-{2-〔3-(2-萘基)吡咯烷-1-基〕乙基}-N-(4-氟苯基)金剛烷基羧酰胺，草酸鹽，m.p.107-110℃；與2-{2-〔4-(1-萘基)哌啶-1-基〕乙氨基}-4-氟代苯反應(yīng)得到N-{2-〔4-(1-萘基)哌啶-1-基〕乙基}-N-(4-氟苯基)金剛烷基羧酰胺，草酸鹽，m.p.123-126℃；與2-{2-〔3-(2-甲氧苯基)哌啶-1-基〕乙氨基}吡啶反應(yīng)得到N-{2-〔3-(2-甲氧苯基)哌啶-1-基〕乙基}-N-(2-吡啶基)金剛烷基羧酰胺，草酸鹽，m.p.175-177℃。
類似地，由苯甲酰氯與2-{2-〔3-(2-萘基)哌啶-1-基〕乙氨基}吡啶反應(yīng)得到N-{2-〔3-(2-萘基)哌啶-1-基〕乙基}-N-(2-吡啶基)苯基羧酰胺，m.p.174-176℃。
類似地，由3-環(huán)戊基丙酰氯與2-{2-〔3-(4-甲氧苯基)吡咯烷-1-基〕乙氨基}吡啶反應(yīng)得到N-{2-〔3-(4-甲氧苯基)吡咯烷-1-基〕乙基}-N-(2-吡啶基)-3-環(huán)戊基丙酰胺，草酸鹽，m.p.123-126℃。
類似地，由3-〔1-(2-苯基氨基乙基)哌啶-4-基〕吲哚-5-腈〔可由2-氯-N-苯基乙酰胺與4-(5-氰基吲哚-3-基)哌啶反應(yīng)，得到2-〔4-(5-氰基吲哚-3-基)哌啶-1-基〕-N-苯基乙酰胺，然后還原而得到〕和“A”反應(yīng)得到N-{2-〔4-(5-氰基吲哚-3-基)哌啶-1-基〕乙基}-N-苯基環(huán)己烷羧酰胺，富馬酸鹽，m.p.198-200℃。
類似地，由“A”與N-{2-〔4-(5-氟吲哚-3-基)哌啶-1-基〕乙基}苯胺反應(yīng)得到N-{2-〔4-(5-氟吲哚-3-基)哌啶-1-基〕乙基}-N-苯基環(huán)己烷羧酰胺；與N-{2-〔4-(6-氟吲哚-3-基)哌啶-1-基〕乙基}苯胺反應(yīng)得到N-{2-〔4-(6-氟吲哚-3-基)哌啶-1-基〕乙基}-N-苯基環(huán)己烷羧酰胺；與N-〔2-(4-苯并〔1,3〕間二氧雜環(huán)戊烯-5-基哌啶-1-基)乙基〕苯胺反應(yīng)得到N-{2-〔4-苯并〔1,3〕間二氧雜環(huán)戊烯-5-基哌啶-1-基〕乙基}-N-苯基環(huán)己烷羧酰胺，Rf0.75(甲醇)；與N-〔2-(4-(3-溴-6-甲氧苯基)哌啶-1-基)乙基〕苯胺反應(yīng)得到N-{2-〔4-(3-溴-6-甲氧苯基)哌啶-1-基〕乙基}-N-苯基環(huán)己烷羧酰胺，富馬酸鹽，m.p.177-179℃；與N-〔2-(4-(3-氟-6-甲氧苯基)哌啶-1-基)乙基〕苯胺反應(yīng)得到N-{2-〔4-(3-氟-6-甲氧苯基)哌啶-1-基〕乙基}-N-苯基環(huán)己烷羧酰胺，Rf0.76(甲醇)，Rf0.61(乙酸乙酯)；與N-〔2-(4-(3-氟-2甲氧苯基)哌啶-1-基)乙基〕苯胺反應(yīng)得到N-{2-〔4-(3-氟-2-甲氧苯基)哌啶-1-基〕乙基}-N-苯基環(huán)己烷羧酰胺，Rf0.76(甲醇)，Rf0.47(乙酸乙酯)；與3-〔1-(2-苯基氨基乙基)吡咯烷3-基〕吲哚-5-腈反應(yīng)得到N-{2-〔3-(5-氰基吲哚-3-基)吡咯烷-1-基〕乙基}-N-苯基環(huán)己烷羧酰胺；
與N-〔2-(3-(5-氟吲哚-3-基)吡咯烷-1-基)乙基〕苯胺反應(yīng)得到N-{2-〔3-(5-氟吲哚-3-基)吡咯烷-1-基〕乙基}-N-苯基環(huán)己烷羧酰胺；與N-〔2-(3-(6-氟吲哚-3-基)吡咯烷-1-基)乙基〕苯胺反應(yīng)得到N-{2-〔3-(6-氟吲哚-3-基)吡咯烷-1-基〕乙基}-N-苯基環(huán)己烷羧酰胺；與N-〔2-(3-苯并〔1,3〕間二氧雜環(huán)戊烯-5-基吡咯烷-1-基)乙基〕苯胺反應(yīng)得到N-{2-〔4-(苯并〔1,3〕間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)哌啶-1-基〕乙基}-N-苯基環(huán)己烷羧酰胺，Rf0.75(甲醇)；與N-〔2-(4-(2-甲氧苯基)哌啶-1-基)乙基〕-3-乙基苯胺反應(yīng)得到N-{2-〔4-(2-甲氧苯基)哌啶-1-基〕乙基}-N-(3-乙基苯基)環(huán)己烷羧酰胺，Rf0.78(甲醇)；與N-〔2-(4-(2-甲氧苯基)哌啶-1-基)乙基〕-4-乙基苯胺反應(yīng)得到N-{2-〔4-(2-甲氧苯基)哌啶-1-基〕乙基}-N-(4-乙基苯基)環(huán)己烷羧酰胺，Rf0.78(甲醇)；與N-〔2-(4-(2-甲氧苯基)哌啶-1-基)乙基〕-2-乙基苯胺反應(yīng)得到N-{2-〔4-(2-甲氧苯基)哌啶-1-基〕乙基}-N-(2-乙基苯基)環(huán)己烷羧酰胺，Rf0.74(甲醇)；實(shí)施例2將1.02g(0.003mol){2-〔4-(6-氟吲哚-3-基)哌啶-1-基〕乙氨基}-2-吡啶和0.3g(0.003mol)三乙胺溶于20ml二氯甲烷中。在攪拌下滴加溶于5ml二氯甲烷中的0.63g(0.003mol)氯甲酸2,2,2-三氯乙基酯。然后于室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)。用常規(guī)方式處理并在硅膠柱上純化(洗脫劑乙醚/甲醇9∶1)。
產(chǎn)量0.7gN-{2-〔4-(6-氟吲哚-3-基)哌啶-1-基〕乙基}-N-(2-吡啶基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯，m.p.140.8℃(二鹽酸鹽)。
類似地制得以下化合物N-{2-〔3-(6-氟吲哚-3-基)吡咯烷-1-基〕乙基}-N-(2-吡啶基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯；N-{2-〔4-(6-氟吲哚-3-基)哌啶-1-基〕乙基}-N-(2-吡啶基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯；N-{2-〔3-(6-氟吲哚-3-基)吡咯烷-1-基〕乙基}-N-(2-吡啶基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯；N-{2-〔4-(6-氟吲哚-3-基)哌啶-1-基〕乙基}-N-(2-吡啶基)氨基甲酸2-甲基丙酯；分解＞80℃(二鹽酸鹽)；N-{2-〔3-(6-氟吲哚-3-基)吡咯烷-1-基〕乙基}-N-(2-吡啶基)氨基甲酸2-甲基丙酯；N-{2-〔4-(6-氟吲哚-3-基)哌啶-1-基〕乙基}-N-(2-吡啶基)氨基甲酸2-甲基丙酯；N-{2-〔3-(6-氟吲哚-3-基)吡咯烷-1-基〕乙基}-N-(2-吡啶基)氨基甲酸2-甲基丙酯。實(shí)施例3將1.02g{2-〔4-(6-氟吲哚-3-基)哌啶-1-基〕乙氨基}-2-吡啶和0.44g異氰酸3-氟苯基酯在20ml THF中于室溫下攪拌2小時(shí)。除去溶劑并將得到的殘余物用硅膠柱色譜法提純(洗脫液乙酸乙酯/CH3OH9∶1)。
產(chǎn)量0.9gN-{2-〔4-(6-氟吲哚-3-基)哌啶-1-基〕乙基}-N′-(3-氟苯基)-N-(2-吡啶基)脲，m.p.199℃(二鹽酸鹽)。
類似地制得下列化合物N-環(huán)己基-N′-{2-〔3-(6-氟吲哚-3-基)吡咯烷-1-基〕乙基}-N′-(2-吡啶基)脲；N-環(huán)己基-N′-{2-〔3-(6-氟吲哚-3-基)哌啶-1-基〕乙基}-N′-(2-吡啶基)脲；m.p.159℃(二鹽酸鹽)；N-{2-〔4-(6-氟吲哚-3-基)哌啶-1-基〕乙基}-N-(2-吡啶基)-N′-(4-三氟甲基苯基)脲，m.p.187℃；N-{2-〔4-(6-氟吲哚-3-基)哌啶-1-基〕乙基}-N-(2,4-二氟苯基)-N′-環(huán)己基脲，m.p.188℃。實(shí)施例4將等量4-(2-甲氧苯基)哌啶、三氟乙酸酐和三乙胺的溶液在二氯甲烷中于室溫下攪拌1小時(shí)。常規(guī)處理之后，得到4-(2-甲氧苯基)-1-(三氟乙酰基)哌啶。隨后與三氟乙酸酐和硝酸銨在二氯甲烷中反應(yīng)，在常規(guī)處理之后得到化合物4-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1-(三氟乙酰基)哌啶和4-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-1-(三氟乙?；?哌啶的1∶1混合物。用硅膠色譜法分離該混合物，使用己烷/EtOAc(4∶1-1∶1)作洗脫劑。
通過在乙醇中與甲酸銨和Pd/C反應(yīng)進(jìn)行硝基的還原。分離催化劑并常規(guī)處理之后，得到4-(2-甲氧基-3-氨基苯基)-1-(三氟乙?；?哌啶甲酸鹽和4-(2-甲氧基-5-氨基苯基)-1-(三氟乙?；?哌啶甲酸鹽的混合物。
通過在鹽酸水溶液中與NaNO2反應(yīng)且隨后在0至-10℃溫度下加入65％六氟磷酸(HPF6)而將氨基用氟替代。常規(guī)處理之后，加熱固體，攪拌1小時(shí)，加入氫氧化鉀的甲醇溶液，再攪拌混合物1小時(shí)并用常規(guī)方式處理，得到4-(3-氟-2-甲氧苯基)哌啶和4-(3-氟-6-甲氧苯基)哌啶。將這兩種化合物與N-(2-氧代乙基)-N-苯基環(huán)己烷羧酰胺、NaCNBH3和乙酸一起溶于甲醇中，額外攪拌該混合物3小時(shí)。常規(guī)處理后得到下列化合物N-{2-〔4-(3-氟-2-甲氧苯基)哌啶-1-基〕乙基}-N-苯基環(huán)己烷羧酰胺，Rf0.76(甲醇)，Rf0.47(乙酸乙酯)和N-{2-〔4-(3氟-6-甲氧苯基)哌啶-1-基〕乙基}-N-苯基環(huán)己烷羧酰胺，Rf0.76(甲醇)，Rf0.61(乙酸乙酯)。
類似地，通過N-(2-氧代乙基)-N-苯基環(huán)己烷羧酰胺與3-(5-氰基吲哚-3-基)吡咯烷反應(yīng)得到N-{2-〔3-(5-氰基吲哚-3-基)吡咯烷-1-基〕乙基}-N-苯基環(huán)己烷羧酰胺；與3-(5-氟吲哚-3-基)吡咯烷反應(yīng)得到N-{2-〔3-(5-氟吲哚-3-基)吡咯烷-1-基〕乙基}-N-苯基環(huán)己烷羧酰胺。實(shí)施例5將2-〔2-(4-(6-氟吲哚-3-基)哌啶-1-基)乙氨基〕吡啶在二氯甲烷中的溶液用等量的三乙胺和哌啶-1-羧酸三氯甲基酯(“B)〔可由三氯甲氧碳酰氯與哌啶反應(yīng)得到〕處理，將該混合物攪拌1小時(shí)。常規(guī)處理后，得到N-{2-〔4-(6-氟吲哚-3-基)哌啶-1-基〕乙基}-N-(2-吡啶基)哌啶-1-羧酰胺。
類似地，由“B”與(R)-(+)-2-{2-〔3-(2-甲氧苯基)吡咯烷-1-基〕乙氨基}吡啶反應(yīng)得到(R)-(+)-N-{2-〔3-(2-甲氧苯基)吡咯烷-1-基〕乙基}-N-(2-吡啶基)哌啶-1-羧酰胺，富馬酸鹽，m.p.70-78℃；αD20(+)2.8°(c1.0，甲醇)；與(S)-(-)-2-{2-〔3-(2-甲氧苯基)吡咯烷-1-基〕乙氨基}吡啶反應(yīng)得到(S)-(-)-N-{2-〔3-(2-甲氧苯基)吡咯烷-1-基〕乙基}-N-(2-吡啶基)哌啶-1-羧酰胺，富馬酸鹽，m.p.70-78℃；αD20(-)2.3°(c1.0，甲醇)；與2-〔2-(4-(5-氟吲哚-3-基)哌啶-1基)乙氨基〕吡啶反應(yīng)得到N-{2-〔4-(5-氟吲哚-3-基)哌啶-1-基〕乙基}-N-(2-吡啶基)哌啶-1-羧酰胺，Rf0.19(CH2Cl2/甲醇9∶1)；與2-{2-〔4-(2-甲氧苯基)哌啶-1-基〕乙氨基}吡啶反應(yīng)得到N-{2-〔4-(2-甲氧苯基)哌啶-1-基〕乙基}-N-(2-吡啶基)哌啶-1-羧酰胺，富馬酸鹽，m.p.136-139℃；與2-{2-〔4-(6-氟吲哚-3-基)哌啶-1-基〕乙氨基}-4-氟代苯反應(yīng)得到N-{2-〔4-(6-氟吲哚-3-基)哌啶-1-基〕乙基}-N-(4-氟苯基)哌啶-1-羧酰胺；與2-{2-〔3-(6-氟吲哚-3-基)吡咯烷-1-基〕乙氨基}-4-氟代苯反應(yīng)得到N-{2-〔3-(6-氟吲哚-3-基)吡咯烷-1-基〕乙基}-N-(4-氟苯基)哌啶-1-羧酰胺；與2-{2-〔3-(5-氟吲哚-3-基)吡咯烷-1-基〕乙氨基}-4-氟代苯反應(yīng)得到N-{2-〔3-(5-氟吲哚-3-基)吡咯烷-1-基〕乙基}-N-(4-氟苯基)哌啶-1-羧酰胺；與2-{2-〔3-(5-氰基吲哚-3-基)吡咯烷-1-基〕乙氨基}-4-氟代苯反應(yīng)得到N-{2-〔3-(5-氰基吲哚-3-基)吡咯烷-1-基〕乙基}-N-(4-氟苯基)哌啶-1-羧酰胺；與2-{2-〔3-(6-氰基吲哚-3-基)吡咯烷-1-基〕乙氨基}-4-氟代苯反應(yīng)得到N-{2-〔3-(6-氰基吲哚-3-基)吡咯烷-1-基〕乙基}-N-(4-氟苯基)哌啶-1-羧酰胺；與2-{2-〔3-(1-萘基)吡咯烷-1-基〕乙氨基}-4-氟代苯反應(yīng)得到N-{2-〔3-(1-萘基)吡咯烷-1-基〕乙基}-N-(4-氟苯基)哌啶-1-羧酰胺；與2-{2-〔3-(2-萘基)吡咯烷-1-基〕乙氨基}-4-氟代苯反應(yīng)得到N-{2-〔3-(2-萘基)吡咯烷-1-基〕乙基}-N-(4-氟苯基)哌啶-1-羧酰胺，富馬酸鹽，m.p.85-90℃；與2-{2-〔4-(5-氟吲哚-3-基)哌啶-1-基〕乙氨基}-4-氟代苯反應(yīng)得到N-{2-〔4-(5-氟吲哚-3-基)哌啶-1-基〕乙基}-N-(4-氟苯基)哌啶-1-羧酰胺；與2-{2-〔4-(5-氰基吲哚-3-基)哌啶-1-基〕乙氨基}-4-氟代苯反應(yīng)得到N-{2-〔4-(5-氰基吲哚-3-基)哌啶-1-基〕乙基}-N-(4-氟苯基)哌啶-1-羧酰胺；與2-{2-〔4-(6-氰基吲哚-3-基)哌啶-1-基〕乙氨基}-4-氟代苯反應(yīng)得到N-{2-〔4-(6-氰基吲哚-3-基)哌啶-1-基〕乙基}-N-(4-氟苯基)哌啶-1-羧酰胺；與2-{2-〔4-(1-萘基)哌啶-1-基〕乙氨基}-4-氟代苯反應(yīng)得到N-{2-〔4-(1-萘基)哌啶-1-基〕乙基}-N-(4-氟苯基)哌啶-1-羧酰胺，富馬酸鹽，m.p.172-175℃；與2-{2-〔4-(2-萘基)哌啶-1-基〕乙氨基}-4-氟代苯反應(yīng)得到N-{2-〔4-(2-萘基)哌啶-1-基〕乙基}-N-(4-氟苯基)哌啶-1-羧酰胺；與2-{2-〔3-(3-三氟甲磺酰氧基苯基)吡咯烷-1-基〕乙氨基}吡啶反應(yīng)得到N-{2-〔3-(3-三氟甲磺酰氧基苯基)吡咯烷-1-基〕乙基}-N-(4-氟苯基)哌啶-1-羧酰胺。
類似地，由吡咯烷-1-羧酸三氯甲酯與2-{2-〔3-(2-甲氧苯基)吡咯烷-1-基〕乙氨基}吡啶反應(yīng)得到N-{2-〔3-(2-甲氧苯基)吡咯烷-1-基〕乙基}-N-(2-吡啶基)吡咯烷-1-羧酰胺，EI394與2-{2-〔4-(2-甲氧苯基)哌啶-1-基〕乙氨基}吡啶反應(yīng)得到
N-{2-〔4-(2-甲氧苯基)哌啶-1-基〕乙基}-N-(2-吡啶基)吡咯烷-1-羧酰胺，Rf0.55(甲醇)。
類似地，由2-{2-〔4-(2-甲氧苯基)哌啶-1-基〕乙氨基}吡啶與吖庚烷(azepane)-1-羧酸三氯甲酯反應(yīng)得到N-{2-〔4-(2-甲氧苯基)哌啶-1-基〕乙基}-N-(2-吡啶基)吖庚烷-1-羧酰胺，Rf0.46(甲醇)；與2-乙基哌啶-1-羧酸三氯甲酯反應(yīng)得到N-{2-〔4-(2-甲氧苯基)哌啶-1-基〕乙基}-N-(2-吡啶基)-2-乙基哌啶-1-羧酰胺，Rf0.52(甲醇)；與3-乙基哌啶-1-羧酸三氯甲酯反應(yīng)得到N-{2-〔4-(2-甲氧苯基)哌啶-1-基〕乙基}-N-(2-吡啶基)-3-乙基哌啶-1-羧酰胺，Rf0.55(甲醇)；與4-乙基哌啶-1-羧酸三氯甲酯反應(yīng)得到N-{2-〔4-(2-甲氧苯基)哌啶-1-基〕乙基}-N-(2-吡啶基)-4-乙基哌啶-1-羧酰胺，Rf0.6(甲醇)；實(shí)施例6通過醚水解，由2-{2-〔3-(3-甲氧苯基)吡咯烷-1-基〕乙氨基}吡啶，Rf0.28(CH2Cl2/CH3OH19∶1)，得到2-{2-〔3-(3-羥基苯基)吡咯烷-1-基〕乙氨基}吡啶，Rf0.26(CH2Cl2/CH3OH9∶1)。實(shí)施例7由分析和制備型HPLC分離非對映體和對映體用下述方法進(jìn)行下述分離a)4-(2-甲氧苯基)吡咯烷酮分離柱手性柱洗脫液四氫呋喃每次裝載的物質(zhì)量55mg分離量55mg
產(chǎn)量在每種情況下每個(gè)對映體為20mg(第一對映體〔α〕20D=+44°，在甲醇中)b)3-(3-甲氧苯基)琥珀酰亞胺分離柱手性柱洗脫液庚烷/乙醇(60∶40)每次裝載的物質(zhì)量300mg分離量5.3g產(chǎn)量第一對映體1.8g(〔α〕20D=-92.1°，在甲醇中，m.p.85.8℃)，第二對映體0.89(〔α〕20D=+93°，在甲醇中，m.p.85.9℃)c)4-(2-萘基)吡咯烷酮分離柱手性柱洗脫液四氫呋喃每次裝載的物質(zhì)量200mg分離量4g產(chǎn)量1.52g第一對映體(〔α〕20D=-47.2°，在甲醇中)1.46g第二對映體(〔α〕20D=+40°，在甲醇中；m.p.130.2℃)d)(1,4-苯并二噁烷-6-基)-4-吡咯烷酮分離柱纖維素三乙酸酯或Chiracel OJ和Chiracel OD洗脫液甲醇或己烷/2-丙醇(90∶10)下列實(shí)施例涉及原料的制備實(shí)施例8a)將6.01g5-氟吲哚和8.67g馬來酰亞胺溶于冰乙酸中并在回流條件下加熱120小時(shí)。這段反應(yīng)時(shí)間過后由薄層色譜法很難檢測到這兩種原料。濃縮反應(yīng)混合物，得到一殘余物。將該殘余物用200ml由9∶1的乙醚和二氯甲烷組成的溶劑混合物攪拌2.5小時(shí)。沉淀出黃色結(jié)晶，吸濾并干燥。濃縮母液，得到一殘余物，將其與50ml上述溶劑混合物一起攪拌。這樣沉淀出新鮮的黃色結(jié)晶，吸濾并干燥。
產(chǎn)量7.84g3-(琥珀酰亞胺-3-基)-5-氟吲哚(黃色結(jié)晶)；Rf0.25(洗脫液乙酸乙酯/石油醚1∶1)。b)將7.84g3-(琥珀酰亞胺-3-基)-5-氟吲哚溶于250ml THF中。然后緩慢滴加48.8g氫化雙(甲氧基乙氧基)鋁鈉(Vitride)。使氣體揮發(fā)，棕色溶液變黑，并幾乎溫?zé)嶂练悬c(diǎn)。在回流條件下加熱該溶液12-16小時(shí)。冷卻后，用水處理反應(yīng)溶液。吸濾所得沉淀并濃縮母液。將殘余物溶于乙酸乙酯和鹽酸(2N)中。分離出的乙酸乙酯相用鹽酸再洗滌兩次。用32％NaOH將水相調(diào)至堿性pH值。然后用二氯甲烷萃取水相幾次。用MgSO4干燥有機(jī)相，過濾并濃縮，得到一殘余物。殘余物A1.2g(深棕色，粘稠物質(zhì))。用正丁醇萃取堿性水相一次。同樣濃縮丁醇相，得到殘余物。殘余物B2.6g(無需處理而進(jìn)一步加工)。產(chǎn)量3.8g3-(吡咯烷-3-基)-5-氟吲哚(黑色，粘稠油狀物，被污染)。c)將3.8g3-(吡咯烷-3-基)-5-氟吲哚(A+B)用250ml叔丁醇和250ml 1M NaHCO3水溶液處理。然后緩慢滴加用-些叔丁醇稀釋的8.73g重碳酸二叔丁酯(di-tert-butyl dicarbonate)。得到棕色懸浮液，將其在室溫下攪拌約12-16小時(shí)。通過用水和乙醚振搖而萃取該懸浮液。用MgSO4干燥有機(jī)相，過濾并在Rotavapor上濃縮。得到2.6g棕色油狀殘余物。用柱色譜(硅膠60)提純該粗產(chǎn)物(洗脫液乙酸乙酯/石油醚4∶1)。
產(chǎn)量1.5g3-(N-叔丁氧羰基吡咯烷-3-基)-5-氟吲哚(棕色殘余物)，Rf0.55(洗脫液石油醚/乙酸乙酯2∶1)。d)將400mg3-(N-叔丁氧羰基吡咯烷-3-基)-5-氟吲哚溶于50ml乙醇中并用5ml鹽酸處理。使該溶液在室溫下放置1小時(shí)。濃縮該溶液得到一殘余物，將其用1N NaHCO3溶液和EA處理，通過振搖萃取混合物并分離各相。有機(jī)相用MgSO4干燥，過濾并使用真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。將殘余物溶于EA并用117.95mg草酸處理，溶于一些丙酮中。沉淀出結(jié)晶，將其吸濾并干燥。
產(chǎn)量300mg3-(吡咯烷-3-基)-5-氟吲哚草酸鹽(灰藍(lán)色結(jié)晶)，m.p.175℃(分解)。e)將苯胺、2-溴-1,1-二乙氧基乙烷和NaHCO3在DMF中的溶液在100℃下加熱20小時(shí)。常規(guī)處理之后，得到N-(2,2-二乙氧乙基)苯胺。隨后與環(huán)己烷碳酰氯和三乙胺在二氯甲烷中反應(yīng)，得到N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-苯基環(huán)己烷羧酰胺。
使用10％草酸水溶液和15％硫酸斷裂縮醛。常規(guī)處理后得到N-(2-氧代乙基)-N-苯基環(huán)己烷羧酰胺。
類似地得到下列化合物N-(2-氧代乙基)-N-(2-乙基苯基)環(huán)己烷羧酰胺，N-(2-氧代乙基)-N-(3-乙基苯基)環(huán)己烷羧酰胺，N-(2-氧代乙基)-N-(4-乙基苯基)環(huán)己烷羧酰胺和N-(2-氧代乙基)-N-(4-氟苯基)環(huán)己烷羧酰胺。
下列實(shí)施例涉及藥物制劑實(shí)施例A注射瓿將100g式Ⅰ活性化合物和5g磷酸氫二鈉在3升二次蒸餾水中的溶液用2N鹽酸調(diào)節(jié)至pH6.5，無菌過濾，填充到注射瓿中并在無菌條件下凍干，無菌密封該瓿。各注射瓿含5mg活性化合物。
實(shí)施例B栓劑將20g式Ⅰ活性化合物與100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物融合，傾入模具中并冷卻。各栓劑含20mg活性化合物。
實(shí)施例C溶液由1g式Ⅰ活性化合物、9.38gNaH2PO4·2H2O、28.48gNa2HPO4·12H2O和0.1g氯芐烷銨制備在940ml二次蒸餾水中的溶液。將pH調(diào)至6.8，將該溶液配成1升并輻照滅菌。
實(shí)施例D軟膏將500mg式Ⅰ活性化合物與99.5g凡士林在無菌條件下混合。
實(shí)施例E片劑將1kg式Ⅰ活性化合物、4kg乳糖、1.2kg土豆淀粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸鎂的混合物以常規(guī)方式壓縮，得到各片含有10mg活性化合物的片劑。
實(shí)施例F包衣片劑類似于實(shí)施例E，壓制片劑，然后用蔗糖、土豆淀粉、滑石、黃蓍膠和著色劑的涂料以常規(guī)方式包覆。
實(shí)施例G膠囊將2kg式Ⅰ活性化合物以常規(guī)方式填充到硬明膠膠囊中，各膠囊含有20mg活性化合物。
實(shí)施例H安瓿將1kg式Ⅰ活性化合物在60升二次蒸餾水中的溶液無菌過濾，填充到安瓿中，在無菌條件下凍干，并無菌密封安瓿。各安瓿含10mg活性化合物。
權(quán)利要求
1．式Ⅰ化合物及其鹽
其中R1為未取代或由A、A-O-、OH、Hal、CN、NO2、NH2、A和/或-O-SO2CF3單取代、二取代或三取代的苯基，未取代或由A、A-O-、OH、Hal和/或CN單取代或二取代的2-或3-吲哚基，1,4-苯并二噁烷-5-或-6-基或1-或2-萘基，R2為苯基或吡啶基，其未被取代或由A、A-O-、OH、Hal和/或CN單取代或二取代，R3為H、A、A-O-、Ph、NHR4或NR5R6，R4為苯基或吡啶基，其未被取代或由A、A-O-、OH、Hal和/或CN單取代或二取代，或?yàn)榫哂?-10個(gè)碳原子的環(huán)烷基，R5和R6一起為具有4、5或6個(gè)碳原子的亞烷基鏈，A為具有1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其可被1-5個(gè)F和/或Cl原子取代，或?yàn)榫哂?-10個(gè)碳原子的環(huán)烷基，Hal為F、Cl、Br或I，k和l各自獨(dú)立地為0或1，m為0、1或2，以及n為1或2，條件是k不等于l且m=2時(shí)k=0。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物的立體異構(gòu)體。
3．根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物及其鹽，a)N-{2-〔4-(2-甲氧苯基)哌啶-1-基〕乙基}-N-(2-吡啶基)環(huán)己烷羧酰胺；b)N-{2-〔4-(5-氟吲哚-3-基)哌啶-1-基〕乙基}-N-(2-吡啶基)環(huán)己烷羧酰胺；c)N-{2-〔3-(2-萘基)吡咯烷-1-基〕乙基}-N-(2-吡啶基)環(huán)己烷羧酰胺；d)N-{2-〔3-(2-甲氧苯基)吡咯烷-1-基〕乙基}-N-(2-吡啶基)環(huán)己烷羧酰胺；e)N-(2-(3-(1,4-苯并二噁烷-6-基)吡咯烷-1-基)乙基)-N-(2-吡啶基)環(huán)己烷羧酰胺；f)N-(2-(3-(6-氟吲哚-3-基)吡咯烷-1-基)乙基)-N-(2-吡啶基)環(huán)己烷羧酰胺；g)N-(2-(3-(7-甲氧基-2-萘基)吡咯烷-1-基)乙基)-N-(2-吡啶基)環(huán)己烷羧酰胺；h)R-(+)-N-{2-〔3-(2-萘基)吡咯烷-1-基〕乙基}-N-(2-吡啶基)環(huán)己烷羧酰胺；i)S-(-)-N-{2-〔3-(2-萘基)吡咯烷-1-基〕乙基}-N-(2-吡啶基)環(huán)己烷羧酰胺；j)N-(2-(4-(6-氟吲哚-3-基)哌啶-1-基)乙基)-N′-(3-氟苯基)-N-(2-吡啶基)脲；k)N-環(huán)己基-N′-(2-(4-(6-氟吲哚-3-基)哌啶-1-基)乙基)-N′-(2-吡啶基)脲；l)N-環(huán)己基-N′-(2-(3-(6-氟吲哚-3-基)哌啶-1-基)乙基)-N′-(2-吡啶基)脲；m)N-(2-(4-(6-氟吲哚-3-基)哌啶-1-基)乙基)-N-(2-吡啶基)-N′-(4-三氟甲基苯基)脲。
4．制備根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物的方法，其特征在于a)使式Ⅱ化合物
其中R1,R2,m和n具有權(quán)利要求1中所給的含義，與式Ⅲ化合物反應(yīng)R3-CO-L(Ⅲ)其中L為Cl、Br、I或游離或反應(yīng)性官能改性的OH基團(tuán)，以及R3具有權(quán)利要求1中所給的含義，或者b)使式Ⅳ化合物
其中R1和n具有權(quán)利要求1中所給的含義，與式Ⅴ化合物反應(yīng)
其中L為Cl、Br、I或游離或反應(yīng)性官能改性的OH基團(tuán)，以及R2、R3、m、k和l具有權(quán)利要求1中所給的含義，或者c)在還原性胺化反應(yīng)中，使式Ⅵ化合物
其中R2、R3、m、k和l具有權(quán)利要求1中所給的含義，與式Ⅳ化合物反應(yīng)，或者d)使式Ⅶ化合物
其中R2和R3具有權(quán)利要求1中所給的含義，與式Ⅷ化合物反應(yīng)
其中L為Cl、Br、I或游離或反應(yīng)性官能改性的OH基團(tuán)，以及R1、m和n具有權(quán)利要求1中所給的含義，或者e)使式Ⅶ的酰胺，其中R2和R3具有上述含義，與式Ⅸ化合物反應(yīng)，
其中R1、n和m具有權(quán)利要求1中所給的含義且Q為Cl、Br、I或游離或反應(yīng)性官能改性的OH基團(tuán)，或者f)使式Ⅹ化合物
其中R1、R3、m和n具有權(quán)利要求1中所給的含義，與合適的苯基或吡啶基衍生物反應(yīng)，得到式Ⅰ化合物，后者可以任意地轉(zhuǎn)化為另一式Ⅰ化合物，或者g)為了制備其中R3為NHR4且R4具有權(quán)利要求1中所給的含義的式Ⅰ化合物，使其中R1、R2、m和n具有權(quán)利要求1中所給的含義的式Ⅱ化合物與式Ⅺ化合物反應(yīng)R3-N=C=O(Ⅺ)其中R3具有權(quán)利要求1中所給的含義，和/或在于通過用酸處理將式Ⅰ的堿性化合物轉(zhuǎn)化為其一種鹽。
5．生產(chǎn)藥物制劑的方法，其特征在于將根據(jù)權(quán)利要求1的式化合物和/或其一種生理上耐受的鹽，其一種對映體或非對映體與至少一種固體、液體或半液體賦形劑或助劑以及合適的話與一種或多種其他活性化合物組合制成適當(dāng)?shù)膭┬巍?br> 6．藥物制劑，其特征在于它含有至少一種根據(jù)權(quán)利要求1和2之一的化合物和/或其一種生理上可接受的鹽。
7．根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物和其生理上可接受的鹽，用于控制飲食疾病、聽覺障礙、年齡依賴型記憶障礙、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙以及用于正面影響強(qiáng)迫觀念與行為。
8．根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ藥物及其生理上可接受的鹽，用作具有5-HT再攝取抑制作用、抗抑郁作用或抗焦慮作用的5-HT1A拮抗劑。
9．根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物和/或其生理上可接受的鹽在生產(chǎn)藥物中的用途。
10．根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物和/或其生理上可接受的鹽在控制飲食疾病、聽覺障礙、年齡依賴型記憶障礙、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙和正面影響強(qiáng)迫觀念和行為中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及新型的式(Ⅰ)哌啶和吡咯烷衍生物及其鹽,新型中間體以及制備本發(fā)明化合物的方法,其中R
文檔編號C07D211/00GK1223650SQ97193878
公開日1999年7月21日 申請日期1997年4月14日 優(yōu)先權(quán)日1997年4月14日
發(fā)明者J·馬爾斯, H·伯特徹, R·戴萬特, H·格萊納, G·巴托茨約克, J·哈廷, C·塞弗里德, R·A·本特, L·O·漢森, C·A·索奈森, N·P·斯特耶恩洛夫 申請人:默克專利股份有限公司