專利名稱：糖尿病治療劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型糖尿病治療藥物。更具體地說，本發(fā)明涉及一種包含具有二羰基結(jié)構(gòu)化合物、其前體藥化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其水合物或其溶劑化物的新型糖尿病治療藥物，該藥物無如低血糖等嚴(yán)重的副作用，僅對改善高血糖狀態(tài)具有優(yōu)異的藥物活性。發(fā)明背景糖尿病是一種由于胰島素缺乏引起的造成葡萄糖、脂質(zhì)和氨基酸異常代謝的慢性疾病。未治療時(shí)，糖尿病會表現(xiàn)出持久性高血糖及出現(xiàn)糖尿。糖尿病可分成兩種類型胰島素依賴性糖尿病和非胰島素依賴性糖尿病，后者大約占糖尿病患者的90％。
由于喪失了胰島素分泌功能，胰島素依賴性糖尿病容易引起酮血癥和酸中毒癥，如果不進(jìn)行治療，最終會引起糖尿病昏迷。由飲食治療或口服降血糖藥無治療效果，只能采用胰島素進(jìn)行治療。
與此相對照，對于非胰島素依賴性糖尿病而言，胰島素的作用比正常狀態(tài)弱，對酮血癥和酸中毒癥的效力較弱，胰島素對治療并不是必須的。
據(jù)認(rèn)為，在患有非胰島素依賴性糖尿病的患者中發(fā)現(xiàn)，造成高血糖的部分原因是對于葡萄糖的刺激胰島素分泌異常及靶細(xì)胞對胰島素耐受性增加。胰島素的異常分泌被認(rèn)為是由于胰腺β細(xì)胞感知血糖濃度及據(jù)此分泌胰島素的作用異常，當(dāng)然，其詳細(xì)機(jī)理還不十分清楚。胰島素分泌異常，不僅包括胰島素分泌不足，而且包括早期分泌的消失及分泌延遲等，其結(jié)果是導(dǎo)致引起高血糖。胰島素耐受性是指對于細(xì)胞攝取葡萄糖的能力胰島素的作用降低。這樣，胰島素本身的異常、靶細(xì)胞中胰島素受體的異常及細(xì)胞中信號傳導(dǎo)系統(tǒng)的異常等均是原因。但是，到底是什么造成胰島素的耐受性還有待進(jìn)一步研究(治療學(xué)，29(4),378-381(1995))。
目前已有胰島素制劑、磺酰脲類藥物，雙胍類藥物，改善胰島素耐受性的糖尿病治療劑、α-葡糖苷酶抑制劑等用于治療高血糖。胰島素制劑用于治療胰島素依賴性糖尿病，可有效降低血糖水平，但是，它們僅可通過注射給藥，并有可能引起低血糖?；酋ｋ孱愃幬锟纱碳ひ认佴录?xì)胞，促進(jìn)內(nèi)源性胰島素分泌，但胰島素分泌的時(shí)間和數(shù)量均取決于給藥的時(shí)間和劑量，而與血糖水平無關(guān)。因此，經(jīng)常出現(xiàn)由于藥物作用時(shí)間長造成的低血糖等副作用。此外，也會出現(xiàn)諸如厭食等消化系統(tǒng)的癥狀。磺酰脲類藥物應(yīng)禁用于有嚴(yán)重酮癥及患有肝或腎功能疾病的患者。雙胍類藥物并不具有胰腺β細(xì)胞刺激作用，其單獨(dú)給藥時(shí)對于健康人和患有糖尿病的患者均不會引起低血糖。其作用機(jī)理據(jù)認(rèn)為是基于通過厭氧性糖酵解作用增加了葡萄糖的利用性、抑制糖原生成作用、抑制葡萄糖的腸吸收等。其副作用是會發(fā)生比較嚴(yán)重的乳酸中毒癥。改善胰島素耐受性的藥物有噻唑烷衍生物，但噻唑烷衍生物不會促進(jìn)胰島素分泌，但它能增強(qiáng)胰島素的活性，可激活胰島素受體激酶，促進(jìn)葡萄糖攝取進(jìn)入外周組織，并且可改善肝糖元過量生產(chǎn)。但是，它們也可引起消化器官疾病、水腫等副作用，并且還會造成紅細(xì)胞數(shù)、血細(xì)胞比容值及血藥蛋白濃度的降低，以及會使LDH值增加(新的糖尿病治療學(xué)90-99(1994)，醫(yī)藥期刊公司)。另一方面，還有一些其它抑制α-葡糖苷酶的糖尿病治療藥物，這些α-葡糖苷酶抑制劑可延遲葡萄糖在消化道的消化和吸收，從而抑制餐后血糖水平增加。但是，它們同時(shí)也會引起諸如飽脹感、腸鳴、腹瀉等副作用(JOSLIN′SDIABETES MELLITUS 13Th Edition 521-522)。另外，日本專利特公昭63-54321公開了一種快速且短時(shí)作用類型的口服降糖藥，口服后立即顯示出急劇且一過性的胰島素分泌作用。因?yàn)槠洳⒉桓鶕?jù)血糖水平來分泌胰島素，因而，其作用取決于藥物的給藥劑量和時(shí)間，難于通過控制血糖實(shí)現(xiàn)藥物的作用，而藥物的誤給則會導(dǎo)致低血糖的危險(xiǎn)。此外，日本專利特開平4-128266表明，醛糖還原酶抑制劑也具有葡萄糖濃度依賴性胰島素分泌刺激作用。這種抑制劑需要大量給藥，并且還不能實(shí)現(xiàn)對血糖的控制。因而，人們?nèi)韵Ｍ业揭环N即能降低血糖水平又能控制血糖水平將其保持在正常范圍內(nèi)的藥物。
用于本發(fā)明糖尿病藥物制劑活性成分的某些化合物是已知的。但是，迄今還未發(fā)現(xiàn)公開出版物表明這些化合物可以象本發(fā)明這樣作為優(yōu)異的糖尿病治療藥物，況且連啟發(fā)這樣事情的數(shù)據(jù)一點(diǎn)也沒有。以下，表1-8概括說明了這些已知化合物的結(jié)構(gòu)式、出版物的名稱[登記號(R.N.)、特許公報(bào)號或出版物名稱]及所述的主要用途。
表1有關(guān)糖尿病的文獻(xiàn)
表2已知化合物的常規(guī)用途
表3己知化合物的常規(guī)用途
表4已知化合物的常規(guī)用途
表5已知化合物的常規(guī)用途
表6已知化合物的常規(guī)用途
表7已知化合物的常規(guī)用途
表8己知化合物的常規(guī)用途
發(fā)明概述本發(fā)明的目的是提供一種藥物，該藥物對于高血糖病癥具有降低血糖作用，并且不會引起如低血糖等副作用。本發(fā)明的發(fā)明人經(jīng)過深入研究后發(fā)現(xiàn)了一種藥物，該藥物在給藥后不會產(chǎn)生如低血糖等嚴(yán)重副作用，只是對高血糖產(chǎn)生作用，它可用作糖尿病的治療藥物及慢性糖尿病綜合癥的預(yù)防藥物，從而完成了本發(fā)明。
本發(fā)明涉及糖尿病的治療劑，其包含下述(1)-(11)所示的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，其水合物及溶劑化物，下述(12)-(28)所示的新化合物，其前體藥，其藥學(xué)上可接受的鹽，其水合物及溶劑化物，并且包括它們的活性代謝物。本發(fā)明還涉及下述(29)-(32)所示的藥物或醫(yī)藥組合物以及下述(33)所示的糖尿病治療劑。
(1)一種用于糖尿病的治療劑，是用下式(Ⅰ)表示的化合物，其前藥化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，其水合物或溶劑化物
其中X為下式的基團(tuán)
或-O-其中R4和R5相同或不同，分別為氫原子、1-5個(gè)碳原子的取代或未取代的烷基、2-6個(gè)碳原子的取代或未取代的鏈烯基、取代或未取代的芳基、2-5個(gè)碳原子的取代或未取代的?；?、羧基或2-5個(gè)碳原子的取代或未取代的烷氧羰基，R6為氫原子或氨基保護(hù)基；R1為1-5個(gè)碳原子的取代或未取代的烷基、2-6個(gè)碳原子的取代或未取代的鏈烯基、取代或未取代的芳基、具有至少一個(gè)以上氮原子、氧原子或硫原子取代或未取代的雜環(huán)基、3-7個(gè)碳原子的取代或未取代的環(huán)烷基、在環(huán)上至少具有一個(gè)雙鍵的5-7個(gè)碳原子的環(huán)鏈烯基、取代或未取代的金剛烷基、取代或未取代的二氫化茚基、取代或未取代的芴基或下式的基團(tuán)
R2為氫原子、1-5個(gè)碳原子的取代或未取代的烷基、2-6個(gè)碳原子的取代或未取代的鏈烯基、取代或未取代的芳基、2-5個(gè)碳原子的取代或未取代的?；?、羧基或2-5個(gè)碳原子的取代或未取代的烷氧羰基；R2′為氫原子；R3為1-5個(gè)碳原子的取代或未取代的烷基、1-4個(gè)碳原子的取代或未取代的烷氧基、羥基、取代或未取代的芳基、3-7個(gè)碳原子的取代或未取代的環(huán)烷基或氨基；R2和R7一起代表-CH2-或-(CH2)2-；R2和R5選擇性地一起代表單鍵或下式的基團(tuán)-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-或-(CH2)4-；R2、R2′、R4和R5選擇性地一起代表=CH-CH=CH-CH=；R3和R5選擇性地一起代表
或
和R2′和R3選擇性地一起代表
或
其中R8和R9相同或不同，分別為氫原子、1-5個(gè)碳原子的取代或未取代的烷基、1-4個(gè)碳原子的取代或未取代的烷氧基、2-5個(gè)碳原子的取代或未取代的烷氧羰基或2-5個(gè)碳原子的取代或未取代的酰氧基。
(2)上述(1)的用于糖尿病的治療劑，其中，在式(Ⅰ)中，X 為下式的基團(tuán)
或-O-其中R4為氫原子、1-5個(gè)碳原子的烷基、芳基、任選被1-4個(gè)碳原子的烷氧基取代的2-5個(gè)碳原子的?；?、羧基或2-5個(gè)碳原子的烷氧羰基，R5為氫原子或1-5個(gè)碳原子的烷基，R6為氫原子或2-5個(gè)碳原子的?；?；R1為被3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基或芳基取代或未取代的、1-5個(gè)碳原子的烷基；被3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基或芳基取代或未取代的、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基；選自苯基、聯(lián)苯基、萘基或三聯(lián)苯基的芳基(這些芳基可被選自下述基團(tuán)的一種或多種取代基取代或未被取代1-5個(gè)碳原子的烷基、被羥基取代的1-5個(gè)碳原子的烷基、被1-4個(gè)碳原子的烷氧基取代的1-5個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、1-5個(gè)碳原子的?；Ⅳ然?、2-5個(gè)碳原子的烷氧羰基、羥基、3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、1-4個(gè)碳原子的烷氧基、氨基、1-5個(gè)碳原子的烷基取代的氨基、C1-C5烷基二取代的氨基、2-5個(gè)碳原子的酰基取代的氨基、C2-C5酰基二取代的氨基、雜環(huán)基和鹵原子)；選自下述基團(tuán)的雜環(huán)基呋喃基、噻吩基、吡啶基、苯并噻吩基和苯并呋喃基(這些雜環(huán)基可被下述基團(tuán)取代或未被取代1-5個(gè)碳原子的烷基、被羥基取代的1-5個(gè)碳原子的烷基、被1-4個(gè)碳原子的烷氧基取代的1-5個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、1-5個(gè)碳原子的?；?、羧基、2-5個(gè)碳原子的烷氧羰基、羥基、3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、1-4個(gè)碳原子的烷氧基、氨基、1-5個(gè)碳原子的烷基取代的氨基、C1-C5烷基二取代的氨基、2-5個(gè)碳原子的?；〈陌被?、C2-C5?；〈陌被望u原子)；被1-5個(gè)碳原子的烷基或芳基取代或未被取代的3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基；在環(huán)上至少具有一個(gè)雙鍵的5-7個(gè)碳原子的環(huán)鏈烯基；金剛烷基；被1-5個(gè)碳原子的烷基或芳基取代或未被取代的二氫化茚基；芴基或下式的基團(tuán)
R2為氫原子、被芳基或羧基取代或未被取代的1-5個(gè)碳原子的烷基；R2′為氫原子；R3為被1-4個(gè)碳原子的烷氧基或芳基取代或未被取代的1-5個(gè)碳原子的烷基；1-4個(gè)碳原子的烷氧基；羥基；選自苯基、聯(lián)苯基、萘基和三聯(lián)苯基的芳基；被1-5個(gè)碳原子的烷基取代或未被取代的3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基；或氨基；R2和R7一起形成下式的基團(tuán)-CH2-或-(CH2)2-；R2和R5一起形成單鍵或下式的基團(tuán)-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-或-(CH2)4-；R2、R2′、R4和R5一起形成下式的基團(tuán)=CH-CH=CH-CH=；R3和R5一起形成下式的基團(tuán)
或
和R2′和R3一起形成下式的基團(tuán)
或
其中R8和R9相同或不同，分別為氫原子、1-5個(gè)碳原子的烷基、1-4個(gè)碳原子的烷氧基、2-5個(gè)碳原子的烷氧羰基或2-5個(gè)碳原子的酰氧基。
(3)上述(1)的用于糖尿病的治療劑，其中，在式(Ⅰ)中，X為下式的基團(tuán)
或-O-其中R4為氫原子、1-5個(gè)碳原子的烷基、苯基、2-5個(gè)碳原子的?；?、羧基或2-5個(gè)碳原子的烷氧羰基，R5為氫原子或1-5個(gè)碳原子的烷基，R6為氫原子或2-5個(gè)碳原子的?；?；R1為被3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基或芳基取代或未取代的、1-5個(gè)碳原子的烷基；選自苯基、聯(lián)苯基、萘基和三聯(lián)苯基的芳基(這些芳基可被選自下述基團(tuán)的一種或多種取代基取代或未被取代1-5個(gè)碳原子的烷基、被羥基取代的1-5個(gè)碳原子的烷基、被1-4個(gè)碳原子的烷氧基取代的1-5個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、1-5個(gè)碳原子的?；Ⅳ然?、3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、雜環(huán)基和羥基)；選自下述基團(tuán)的雜環(huán)基呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基和吡啶基(這些雜環(huán)基可被下述基團(tuán)取代或未被取代1-5個(gè)碳原子的烷基、被羥基取代的1-5個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、1-5個(gè)碳原子的?；?、羧基、3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基或羥基)；被1-5個(gè)碳原子的烷基或芳基取代或未被取代的3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基；金剛烷基；二氫化茚基；芴基或下式的基團(tuán)
R2為氫原子或1-5個(gè)碳原子的烷基；R2′為氫原子；R3為被1-4個(gè)碳原子的烷氧基或芳基取代或未被取代的1-5個(gè)碳原子的烷基；1-4個(gè)碳原子的烷氧基；羥基；選自苯基、聯(lián)苯基、萘基和三聯(lián)苯基的芳基；或被1-5個(gè)碳原子的烷基取代或未被取代的3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基；R2和R7一起形成下式的基團(tuán)-CH2-或-(CH2)2-；R2和R5選擇性地一起形成單鍵或下式的基團(tuán)-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-或-(CH2)4-；R2、R2′、R4和R5選擇性地一起形成下式的基團(tuán)=CH-CH=CH-CH=；R3和R5選擇性地一起形成下式的基團(tuán)
或
和R2′和R3選擇性地一起形成下式的基團(tuán)
或
其中R8和R9相同或不同，分別為氫原子、1-5個(gè)碳原子的烷基、1-4個(gè)碳原子的烷氧基、2-5個(gè)碳原子的烷氧羰基或2-5個(gè)碳原子的酰氧基。
(4)上述(1)的用于糖尿病的治療劑，其中，在式(Ⅰ)中，X為下式的基團(tuán)
或-O-其中R4為氫原子、1-5個(gè)碳原子的烷基、2-5個(gè)碳原子的?；?、羧基或2-5個(gè)碳原子的烷氧羰基，R5為氫原子或1-5個(gè)碳原子的烷基，R6為氫原子；R1為被3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基或芳基取代或未取代的1-5個(gè)碳原子的烷基；選自苯基、聯(lián)苯基、萘基和三聯(lián)苯基的芳基(這些芳基可被選自下述基團(tuán)的一種或多種取代基取代或未被取代1-5個(gè)碳原子的烷基、被羥基取代的1-5個(gè)碳原子的烷基、被1-4個(gè)碳原子的烷氧基取代的1-5個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、1-5個(gè)碳原子的酰基、羧基、3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、雜環(huán)基和羥基)；選自下述基團(tuán)的雜環(huán)基呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基和吡啶基；被1-5個(gè)碳原子的烷基或芳基取代或未被取代、的3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基；金剛烷基；二氫化茚基；芴基或下式的基團(tuán)
R2為氫原子或1-5個(gè)碳原子的烷基；R2′為氫原子；R3為被1-4個(gè)碳原子的烷氧基或者芳基取代或未被取代的1-5個(gè)碳原子的烷基；1-4個(gè)碳原子的烷氧基；羥基；選自苯基、聯(lián)苯基、萘基和三聯(lián)苯基的芳基；R2和R7一起形成下式的基團(tuán)-CH2-或-(CH2)2-；R2和R5選擇性地一起形成單鍵或下式的基團(tuán)-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-或-(CH2)4-；R2、R2′、R4和R5選擇性地一起形成下式的基團(tuán)=CH-CH=CH-CH=；R2′和R3選擇性地一起形成下式的基團(tuán)
或
其中R8和R9分別為氫原子。
(5)上述(1)的用于糖尿病的治療劑，其中，在式(Ⅰ)中，X為下式的基團(tuán)
或-O-其中R4為氫原子、1-5個(gè)碳原子的烷基、2-5個(gè)碳原子的?；Ⅳ然?-5個(gè)碳原子的烷氧羰基，R5為氫原子或1-5個(gè)碳原子的烷基，R6為氫原子；R1為被3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基或芳基取代或未取代的、1-5個(gè)碳原子的烷基；選自苯基、聯(lián)苯基、萘基和三聯(lián)苯基的芳基(這些芳基可被選自下述基團(tuán)取代或未被取代1-5個(gè)碳原子的烷基、被羥基取代的1-5個(gè)碳原子的烷基、被1-4個(gè)碳原子的烷氧基取代的1-5個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、1-5個(gè)碳原子的?；Ⅳ然?、3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、雜環(huán)基和羥基)；選自下述基團(tuán)的雜環(huán)基呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基和吡啶基；被1-5個(gè)碳原子的烷基或芳基取代或未被取代的3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基；金剛烷基；二氫化茚基；或芴基；R2為氫原子或1-5個(gè)碳原子的烷基；R2′為氫原子；R3為1-5個(gè)碳原子的烷基；1-4個(gè)碳原子的烷氧基；羥基；選自苯基、聯(lián)苯基、萘基和三聯(lián)苯基的芳基；R2和R5選擇性地一起形成單鍵或下式的基團(tuán)-(CH2)3-或-(CH2)4-；R2′和R3選擇性地一起形成下式的基團(tuán)
或
其中R8和R9分別為氫原子。
(6)上述(1)的用于糖尿病的治療劑，其中，在式(Ⅰ)中，X為下式的基團(tuán)
或-O-其中R4為氫原子、1-5個(gè)碳原子的烷基、2-5個(gè)碳原子的酰基、羧基或2-5個(gè)碳原子的烷氧羰基，R5為氫原子或1-5個(gè)碳原子的烷基，R6為氫原子；R1為被3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基或芳基取代或未取代的、1-5個(gè)碳原子的烷基；選自苯基、聯(lián)苯基、萘基和三聯(lián)苯基的芳基(這些芳基可被選自下述的基團(tuán)取代或未被取代1-5個(gè)碳原子的烷基、被羥基取代的1-5個(gè)碳原子的烷基、被1-4個(gè)碳原子的烷氧基取代的1-5個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、1-5個(gè)碳原子的?；?、羧基、3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、雜環(huán)基和羥基)；被1-5個(gè)碳原子的烷基或芳基取代或未被取代的3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基；金剛烷基；二氫化茚基；或芴基；R2為氫原子；R2′為氫原子；R3為1-5個(gè)碳原子的烷基、1-4個(gè)碳原子的烷氧基或羥基；R2和R5選擇性地一起形成單鍵；和R2′和R3選擇性地一起形成下式的基團(tuán)
或
其中R8和R9分別為氫原子。
(7)上述(1)的用于糖尿病的治療劑，其中，在式(Ⅰ)中，X為下式的基團(tuán)
或-O-其中R4為氫原子、1-5個(gè)碳原子的烷基、2-5個(gè)碳原子的?；?、羧基或2-5個(gè)碳原子的烷氧羰基，R5為氫原子或1-5個(gè)碳原子的烷基，R6為氫原子；R1為被3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基或芳基取代或未取代的、1-5個(gè)碳原子的烷基；選自苯基、聯(lián)苯基、萘基和三聯(lián)苯基的芳基(這些芳基可被選自下述的基團(tuán)取代或未被取代1-5個(gè)碳原子的烷基、被羥基取代的1-5個(gè)碳原子的烷基、被1-4個(gè)碳原子的烷氧基取代的1-5個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、1-5個(gè)碳原子的?；?、羧基、3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、雜環(huán)基和羥基)；或被1-5個(gè)碳原子的烷基或芳基取代或未被取代的、3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基；R2為氫原子；R2′為氫原子；R3為1-5個(gè)碳原子的烷基、1-4個(gè)碳原子的烷氧基或羥基；R2′和R3一起形成下式的基團(tuán)
或
其中R8和R9分別為氫原子。
(8)上述(1)的用于糖尿病的治療劑，其中，在式(Ⅰ)中，X為下式的基團(tuán)
或-O-其中R4為氫原子、1-5個(gè)碳原子的烷基、2-5個(gè)碳原子的?；?、羧基或2-5個(gè)碳原子的烷氧羰基，R5為氫原子或1-5個(gè)碳原子的烷基，R6為氫原子；R1為選自苯基、聯(lián)苯基、萘基和三聯(lián)苯基的芳基(這些芳基可被選自下述的基團(tuán)取代或未被取代1-5個(gè)碳原子的烷基、被羥基取代的1-5個(gè)碳原子的烷基、被1-4個(gè)碳原子的烷氧基取代的1-5個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、1-5個(gè)碳原子的酰基、羧基、3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、雜環(huán)基和羥基)；或被1-5個(gè)碳原子的烷基或芳基取代或未被取代的、3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基；R2為氫原子；R2′為氫原子；和R3為1-5個(gè)碳原子的烷基、1-4個(gè)碳原子的烷氧基或羥基。
(9)上述(1)的用于糖尿病的治療劑，其中，在式(Ⅰ)中，X為下式的基團(tuán)
其中R4為氫原子、1-5個(gè)碳原子的烷基、2-5個(gè)碳原子的?；?、羧基或2-5個(gè)碳原子的烷氧羰基，R5為氫原子或1-5個(gè)碳原子的烷基；R1為選自苯基、聯(lián)苯基、萘基和三聯(lián)苯基的芳基(這些芳基可被選自下述的基團(tuán)取代或未被取代1-5個(gè)碳原子的烷基、被羥基取代的1-5個(gè)碳原子的烷基、被1-4個(gè)碳原子的烷氧基取代的1-5個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、1-5個(gè)碳原子的?；Ⅳ然?、3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、雜環(huán)基和羥基)；或被1-5個(gè)碳原子的烷基或芳基取代或未被取代的3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基；R2為氫原子；R2′為氫原子；和R3為1-5個(gè)碳原子的烷基、1-4個(gè)碳原子的烷氧基或羥基。
(10)上述(1)的用于糖尿病的治療劑，其中，在式(Ⅰ)中，X為下式的基團(tuán)
其中R4和R5分別為氫原子；R1為選自苯基、聯(lián)苯基、萘基和三聯(lián)苯基的芳基(這些芳基可被選自下述的基團(tuán)取代或未被取代1-5個(gè)碳原子的烷基、被羥基取代的1-5個(gè)碳原子的烷基、被1-4個(gè)碳原子的烷氧基取代的1-5個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、1-5個(gè)碳原子的?；?、羧基、3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、雜環(huán)基和羥基)；或3-7個(gè)碳原子的、被1-5個(gè)碳原子的烷基或芳基取代或未被取代的環(huán)烷基；R2為氫原子；R2′為氫原子；和R3為1-5個(gè)碳原子的烷基、1-4個(gè)碳原子的烷氧基或羥基。
(11)上述(1)的用于糖尿病的治療劑，其中，在式(Ⅰ)中，X為下式的基團(tuán)
其中R4和R5分別為氫原子；R1為選自苯基、聯(lián)苯基、萘基和三聯(lián)苯基的芳基(這些芳基可被選自下述的基團(tuán)取代或未被取代1-5個(gè)碳原子的烷基、被羥基取代的1-5個(gè)碳原子的烷基、被1-4個(gè)碳原子的烷氧基取代的1-5個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、1-5個(gè)碳原子的?；?、羧基、3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、雜環(huán)基和羥基)；或3-7個(gè)碳原子的、被1-5個(gè)碳原子的烷基或芳基取代或未被取代的環(huán)烷基；R2為氫原子；R2′為氫原子；和R3為羥基。
(12)一種用下式(Ⅱ)表示的化合物，其前藥，其藥學(xué)上可接受的鹽，其水合物或其溶劑化物
其中，當(dāng)R3″為羥基時(shí)，R4″為氫原子、2-5個(gè)碳原子的酰基、羧基或2-5個(gè)碳原子烷氧羰基；和R1″為被選自下述的取代基單取代的3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基1-4個(gè)碳原子的烷基、羥基、1-4個(gè)碳原子的烷氧基、芳基、2-5個(gè)碳原子的?；被?、羧基、2-5個(gè)碳原子的烷氧羰基；和當(dāng)R3″為1-4個(gè)碳原子的烷基或1-4個(gè)碳原子的烷氧基時(shí)，R4″為2-5個(gè)碳原子的?；?、羧基或2-5個(gè)碳原子烷氧羰基；和R1″為被選自下述的取代基單取代的3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基1-4個(gè)碳原子、羥基、1-4個(gè)碳原子的烷氧基、芳基、2-5個(gè)碳原子的?；被?、羧基和2-5個(gè)碳原子的烷氧羰基。
(13)R3″為羥基的上述(12)的化合物，其前藥，其藥學(xué)上可接受的鹽，其水合物或其溶劑化物。
(14)R4″為氫原子的上述(12)或(13)的化合物，其前藥，其藥學(xué)上可接受的鹽，其水合物或其溶劑化物。
(15)R1″為被1-4個(gè)碳原子的烷基單取代的3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基的上述(12)-(14)任一項(xiàng)的化合物，其前藥，其藥學(xué)上可接受的鹽，其水合物或其溶劑化物。
(16)R1″為被甲基單取代的3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基的上述(12)-(15)任一項(xiàng)的化合物，其前藥，其藥學(xué)上可接受的鹽，其水合物或其溶劑化物。
(17)從下述化合物中選擇的上述(12)-(16)任一項(xiàng)的化合物，其前藥，其藥學(xué)上可接受的鹽，其水合物或其溶劑化物1)4-(1-甲基環(huán)己基)-4-氧代丁酸；2)反-4-(4-甲基環(huán)己基)-4-氧代丁酸；3)反-4-(4-乙基環(huán)己基)-4-氧代丁酸；4)反-4-(4-異丙基環(huán)己基)-4-氧代丁酸；5)反-4-(4-叔丁基環(huán)己基)-4-氧代丁酸；6)反-4-(4-苯基環(huán)己基)-4-氧代丁酸；7)順-4-(4-甲基環(huán)己基)-4-氧代丁酸；8)4-(3-甲基環(huán)己基)-4-氧代丁酸；9)2-[2-(1-甲基環(huán)己基)-2-氧代乙基]丙烯二酸二甲酯；10)2-乙?；?4-(1-甲基環(huán)己基)-4-氧代丁酸甲酯。
(18)從下述化合物中選擇的上述(12)-(17)任一項(xiàng)的化合物，其前藥，其藥學(xué)上可接受的鹽，其水合物或其溶劑化物1)4-(1-甲基環(huán)己基)-4-氧代丁酸；2)反-4-(4-甲基環(huán)己基)-4-氧代丁酸；3)反-4-(4-乙基環(huán)己基)-4-氧代丁酸；4)反-4-(4-異丙基環(huán)己基)-4-氧代丁酸；5)反-4-(4-叔丁基環(huán)己基)-4-氧代丁酸；6)反-4-(4-苯基環(huán)己基)-4-氧代丁酸；7)順-4-(4-甲基環(huán)己基)-4-氧代丁酸；8)4-(3-甲基環(huán)己基)-4-氧代丁酸。
(19)一種用下式(Ⅲ)表示的化合物，其前藥，其藥學(xué)上可接受的鹽，其水合物或其溶劑化物
其中，當(dāng)R3為羥基時(shí)，R4為氫原子、1-4個(gè)碳原子的烷基、2-5個(gè)碳原子的?；?、羧基或2-5個(gè)碳原子烷氧羰基；R5為氫原子、1-4個(gè)碳原子的烷基、2-5個(gè)碳原子的酰基、羧基或2-5個(gè)碳原子烷氧羰基；R101為被羥基取代的14個(gè)碳原子的烷基；當(dāng)R3為1-4個(gè)碳原子的烷基時(shí)，R4為氫原子、1-4個(gè)碳原子的烷基、2-5個(gè)碳原子的酰基、羧基或2-5個(gè)碳原子烷氧羰基；R5為氫原子、1-4個(gè)碳原子的烷基、2-5個(gè)碳原子的?；Ⅳ然?-5個(gè)碳原子烷氧羰基；R101為被羥基取代的1-4個(gè)碳原子的烷基，或者為被下述取代基取代的芳基羧基、2-5個(gè)碳原子的烷氧羰基、羥基、1-4個(gè)碳原子的烷基、1-4個(gè)碳原子的烷氧基、芳基、2-5個(gè)碳原子的?；桶被?；當(dāng)R3為1-4個(gè)碳原子的烷氧基時(shí)，R4為氫原子、1-4個(gè)碳原子的烷基、2-5個(gè)碳原子的酰基、羧基或2-5個(gè)碳原子烷氧羰基；R5為氫原子、1-4個(gè)碳原子的烷基、2-5個(gè)碳原子的酰基、羧基或2-5個(gè)碳原子烷氧羰基；R101為被羥基取代的1-4個(gè)碳原子的烷基，或者為被下述取代基取代的芳基羧基、2-5個(gè)碳原子的烷氧羰基、羥基、芳基、2-5個(gè)碳原子的?；桶被?br> (20)R3為羥基的上述(19)的化合物，其前藥，其藥學(xué)上可接受的鹽，其水合物或其溶劑化物。
(21)R4或R5為氫原子的上述(19)或(20)的化合物，其前藥，其藥學(xué)上可接受的鹽，其水合物或其溶劑化物。
(22)R4和R5分別為氫原子的上述(19)-(21)任一項(xiàng)的化合物，其前藥，其藥學(xué)上可接受的鹽，其水合物或其溶劑化物。
(23)R101為被羥基取代的1-4個(gè)碳原子的烷基的上述(19)-(22)任一項(xiàng)的化合物，其前藥，其藥學(xué)上可接受的鹽，其水合物或其溶劑化物。
(24)從下面的化合物中選擇的上述(19)-(23)任一項(xiàng)的化合物，其前藥，其藥學(xué)上可接受的鹽，其水合物或其溶劑化物1)4-[4-(羥甲基)苯基]-4-氧代丁酸；2)1-(4-羥甲基苯基)-1,4-戊二酮；3)1-[4-(1-羥基乙基)苯基]-1,4-戊二酮；4)1-[4-(2-羥基乙基)苯基]-1,4-戊二酮。
(25)一種用下式(Ⅳ)表示的化合物，其前藥，其藥學(xué)上可接受的鹽，其水合物或其溶劑化物
其中，A和B相同或不同，分別為C、NH或O；和當(dāng)R2為氫原子時(shí)，R101′為被羥基取代的1-4個(gè)碳原子的烷基，或者為取代或未取代的芳基；和當(dāng)R2為1-4個(gè)碳原子的烷基時(shí)，R101′為氫原子、被羥基取代的1-4個(gè)碳原子的烷基，或者為取代或未取代的芳基。
(26)R2為1-4個(gè)碳原子的烷基的上述(25)的化合物，其前藥，其藥學(xué)上可接受的鹽，其水合物或其溶劑化物。
(27)R2為甲基的上述(25)或(26)的化合物，其前藥，其藥學(xué)上可接受的鹽，其水合物或其溶劑化物。
(28)從下面的化合物中選擇的上述(25)-(27)任一項(xiàng)的化合物，其前藥，其藥學(xué)上可接受的鹽，其水合物或其溶劑化物1)(±)-3-苯甲酰基-3-甲基-1-環(huán)戊酮；2)(±)-二氫-4-(4′-苯基苯甲酰基)-2(3H)-呋喃酮；3)(±)-二氫-4-甲基-4-(4′-苯基苯甲酰基)-2(3H)-呋喃酮；4)(±)-二氫-4-(4′-羥甲基苯甲?；?-2(3H)-呋喃酮；5)(±)-二氫-5-(4′-苯基苯甲酰基)-2(3H)-呋喃酮；6)(±)-二氫-5-(4′-羥甲基苯甲?；?-2(3H)-呋喃酮；7)(±)-二氫-5-(4′-羥甲基苯甲?；?-5-甲基-2(3H)-呋喃酮；8)(-)-二氫-5-甲基-5-(4′-苯基苯甲?；?-2(3H)-呋喃酮；9)(+)-二氫-5-甲基-5-(4＇-苯基苯甲?；?-2(3H)-呋喃酮；10)(S)-(-)-5-(4′-苯基苯甲酰基)-2-吡咯烷酮；11)(±)-4-(4′-羥甲基苯甲?；?-2-吡咯烷酮。
(29)一種藥劑，其包含上述(12-16)、(19-23)和(25-27)記載的任一種化合物，其前藥，其藥學(xué)上可接受的鹽，其水合物或其溶劑化物。
(30)一種藥物組合物，其包含上述(12-16)、(19-23)和(25-27)記載的任一種化合物，其前藥，其藥學(xué)上可接受的鹽，其水合物或其溶劑化物。
(31)一種藥劑，其包含上述(17)、(18)、(24)和(28)記載的任一種化合物，其前藥，其藥學(xué)上可接受的鹽，其水合物或其溶劑化物。
(32)一種藥物組合物，其包含上述(17)、(18)、(24)和(28)記載的任一種化合物，其前藥，其藥學(xué)上可接受的鹽，其水合物或其溶劑化物。
(33)一種治療糖尿病的制劑，其包含上述(17)、(18)、(24)和(28)記載的任一種化合物，其前體藥，其藥學(xué)上可接受的鹽，其水合物或其溶劑化物。附圖簡述

圖1是在裝填葡萄糖后，當(dāng)口服給藥本發(fā)明的化合物(實(shí)施例93)和羧甲基纖維素(對照樣)時(shí)，血糖(縱坐標(biāo))與時(shí)間(橫坐標(biāo))的變化關(guān)系示意圖。
圖2是在裝填葡萄糖后，當(dāng)口服給藥各種劑量的本發(fā)明化合物(實(shí)施例65)和羧甲基纖維素(對照樣)時(shí)，血糖(縱坐標(biāo))與時(shí)間(橫坐標(biāo))的變化關(guān)系示意圖。
圖3是在裝填葡萄糖后，當(dāng)口服給藥1-丁基-3-對甲苯磺酰基脲或羧甲基纖維素(對照樣)時(shí)，血糖(縱坐標(biāo))與時(shí)間(橫坐標(biāo))的變化關(guān)系示意圖。
圖4是在裝填葡萄糖后，當(dāng)口服給藥本發(fā)明的化合物(實(shí)施例93)、1-丁基-3-對甲苯磺?；寤螋燃谆w維素(對照樣)時(shí)，血糖(縱坐標(biāo))與時(shí)間(橫坐標(biāo))的變化關(guān)系示意圖。發(fā)明詳述在本發(fā)明中，在取代或未取代的1-5個(gè)碳原子烷基中的1-5個(gè)碳原子的烷基是指，1-5碳原子的直鏈或支鏈的烷基，其實(shí)例為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、3-戊基、叔戊基等。R1中優(yōu)選1-5個(gè)碳原子的烷基為異丙基、叔丁基、3-戊基；R2、R3、R4、R5、R8和R9中優(yōu)選1-5個(gè)碳原子的烷基為例如甲基和乙基。取代基的實(shí)例為芳基如苯基、萘基、聯(lián)苯基和三聯(lián)苯基等；環(huán)烷基如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等；羥基；烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等；?；缂柞；?、乙?；?、丙酰基、丁酰基、戊?；?；羧基；烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基等；鏈烯基如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基等；雜環(huán)基如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、嗎啉代、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡啶基、噻喃基、苯并噻吩基、苯并呋喃基等；氨基；烷氨基如甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基等；二烷氨基如二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二丁氨基等；酰基氨基如甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、戊酰氨基等；鹵原子如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等；等等。這些取代基還可再被除上述之外的其它取代基取代。R1中優(yōu)選的1-5個(gè)碳原子烷基的取代基包括芳基、環(huán)烷基、羥基、烷氧基、氨基和鹵原子，特別優(yōu)選芳基和環(huán)烷基。R2、R4、R5、R8和R9中優(yōu)選的1-5個(gè)碳原子烷基的取代基包括酰基、羥基、烷氧基和羧基，特別優(yōu)選羧基。R3中優(yōu)選的1-5個(gè)碳原子烷基的取代基包括芳基、環(huán)烷基和烷氧基。
本發(fā)明中1-5個(gè)碳原子的烷基是直鏈或支鏈的1-5個(gè)碳原子的烷基，其實(shí)例為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、3-戊基、叔戊基等。
1-4個(gè)碳原子的烷基是指直鏈或支鏈的1-4個(gè)碳原子的烷基，其實(shí)例為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基。在R1″中1-4個(gè)碳原子的烷基優(yōu)選甲基和乙基，特別優(yōu)選甲基。在R3″中1-4個(gè)碳原子的烷基優(yōu)選甲基和乙基，特別優(yōu)選甲基。在R4中1-4個(gè)碳原子的烷基優(yōu)選甲基和乙基，特別優(yōu)選甲基。在R5中1-4個(gè)碳原子的烷基優(yōu)選甲基和乙基，特別優(yōu)選甲基。在R101中1-4個(gè)碳原子的烷基優(yōu)選甲基和乙基，特別優(yōu)選甲基。在R3中1-4個(gè)碳原子的烷基優(yōu)選甲基和乙基，特別優(yōu)選甲基。在R101′中1-4個(gè)碳原子的烷基優(yōu)選甲基和乙基，特別優(yōu)選甲基。在R2中1-4個(gè)碳原子的烷基優(yōu)選甲基和乙基，特別優(yōu)選甲基。
在本發(fā)明中，在2-6個(gè)碳原子的取代或未取代的鏈烯基中的2-6個(gè)碳原子的鏈烯基是指，2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的鏈烯基，其實(shí)例為乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等。R1、R2、R4或R5中優(yōu)選2-6個(gè)碳原子的鏈烯基為乙烯基、丙烯基等。取代基的實(shí)例為芳基如苯基、萘基、聯(lián)苯基和三聯(lián)苯基等；環(huán)烷基如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等；羥基；烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等；?；缂柞；?、乙?；?、丙酰基、丁?；?、戊?；?；羧基；烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基等；雜環(huán)基如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、嗎啉代、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡啶基、噻喃基、苯并噻吩基、苯并呋喃基等；氨基；烷氨基如甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基等；二烷氨基如二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二丁氨基等；?；被缂柞０被?、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、戊酰氨基等；鹵原子如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等；等等。這些取代基還可被除上述之外的其它取代基取代。在R1中優(yōu)選的2-6個(gè)碳原子的鏈烯基的取代基為芳基、環(huán)烷基和烷氧基，特別優(yōu)選芳基和環(huán)烷基。在R2、R4和R5中優(yōu)選的2-6個(gè)碳原子的取代基包括為芳基、環(huán)烷基和烷氧基，特別優(yōu)選芳基和環(huán)烷基。
本發(fā)明中2-6個(gè)碳原子的鏈烯基是直鏈或支鏈的2-6個(gè)碳原子的鏈烯基，其實(shí)例為乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等。
在取代或未取代的芳基中的芳基為苯基、聯(lián)苯基、萘基和三聯(lián)苯基。在R1、R2、R3、R4和R5中優(yōu)選的芳基為苯基、聯(lián)苯基、萘基，特別優(yōu)選苯基和聯(lián)苯基。取代基的實(shí)例為烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、3-戊基、叔戊基等；羥基烷基如羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥丁基、羥戊基等；鏈烯基如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等；環(huán)烷基如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等；羥基；烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等；酰基如甲?；?、乙?；?、丙酰基、丁?；⑽祯；龋霍然?；烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基等；雜環(huán)基如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、嗎啉代、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡啶基、噻喃基、苯并噻吩基、苯并呋喃基等；氨基；烷氨基如甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基等；二烷氨基如二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二丁氨基等；酰基氨基如甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、戊酰氨基等；鹵原子如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等；等等。這些取代基還可被除上述之外的其它取代基取代。在R1中芳基的取代基優(yōu)選烷基、羥基烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、羥基、烷氧基、?；被?、?；被望u原子，特別優(yōu)選烷基、羥基烷基和羥基，首選羥甲基。在R2、R3、R4、R5和R6中芳基的取代基優(yōu)選烷基和羥基烷基。
本發(fā)明中芳基的實(shí)例為苯基、聯(lián)苯基、萘基、三聯(lián)苯基等，在R1″中芳基優(yōu)選苯基和聯(lián)苯基，特別優(yōu)選苯基。在R101中芳基優(yōu)選苯基和聯(lián)苯基，特別優(yōu)選苯基。在R101′中芳基優(yōu)選苯基和聯(lián)苯基，特別優(yōu)選苯基。
在取代或未取代雜環(huán)基中的雜環(huán)基為構(gòu)成環(huán)的原子除碳原子外，還包括1-3個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的芳雜環(huán)或飽和雜環(huán)。其具體實(shí)例包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、嗎啉代、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡啶基、噻喃基、苯并噻吩基、苯并呋喃基等。在R1中的雜環(huán)基優(yōu)選哌嗪基、吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基，特別優(yōu)選吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基。取代基的實(shí)例為烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、3-戊基、叔戊基等；羥基烷基如羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥丁基、羥戊基等；鏈烯基如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等；環(huán)烷基如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等；羥基；烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等；酰基如甲?；⒁阴；?、丙?；?、丁?；?、戊?；龋霍然?；烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基等；氨基；烷氨基如甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基等；二烷氨基如二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二丁氨基等；?；被缂柞０被?、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、戊酰氨基等；鹵原子如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等；等等。這些取代基還可被除上述之外的其它取代基取代。
R1中雜環(huán)基的優(yōu)選取代基的實(shí)例為烷基、羥基烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、羥基、烷氧基、酰基、氨基、酰基氨基和鹵原子，特別優(yōu)選烷基、羥基烷基和羥基。
取代或未取代的3-7個(gè)碳原子環(huán)烷基中的3-7個(gè)碳原子環(huán)烷基，具體為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基，R1和R3中3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基優(yōu)選環(huán)戊基和環(huán)己基。取代基的實(shí)例為烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、3-戊基、叔戊基等；羥基烷基如羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥丁基、羥戊基等；鏈烯基如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等；環(huán)烷基如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等；羥基；烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等；?；缂柞；?、乙?；⒈；?、丁?；?、戊酰基等；芳基如苯基、聯(lián)苯基、萘基、三聯(lián)苯基；雜環(huán)基如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、嗎啉代、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡啶基、噻喃基、苯并噻吩基、苯并呋喃基等；羧基；烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基等；氨基；烷氨基如甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基等；二烷氨基如二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二丁氨基等；?；被缂柞０被?、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、戊酰氨基等；鹵原子如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等；等等。這些取代基還可被除上述之外的其它取代基取代。在R1中3-7個(gè)碳原子環(huán)烷基的取代基優(yōu)選烷基、羥基烷基和芳基，特別優(yōu)選烷基、羥基烷基和芳基，首選烷基。在R3中3-7個(gè)碳原子環(huán)烷基的取代基優(yōu)選烷基和芳基，特別優(yōu)選烷基。
本發(fā)明中3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基的實(shí)例為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。在R1、R3和R1″中3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基優(yōu)選環(huán)戊基、環(huán)己基，特別優(yōu)選環(huán)己基。
取代或未取代5-7個(gè)碳原子環(huán)鏈烯基中的5-7個(gè)碳原子環(huán)鏈烯基具體為，環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基和環(huán)庚烯基。取代基的實(shí)例為烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、3-戊基、叔戊基等；羥基烷基如羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥丁基、羥戊基等；鏈烯基如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等；環(huán)烷基如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等；羥基；烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等；?；缂柞；⒁阴；?、丙酰基、丁?；?、戊?；?；芳基如苯基、聯(lián)苯基、萘基、三聯(lián)苯基；雜環(huán)基如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、嗎啉代、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡啶基、噻喃基、苯并噻吩基、苯并呋喃基等；羧基；烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基等；氨基；烷氨基如甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基等；二烷氨基如二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二丁氨基等；?；被缂柞０被?、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、戊酰氨基等；鹵原子如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等；等等。這些取代基還可被除上述之外的其它取代基取代。在R1中5-7個(gè)碳原子環(huán)鏈烯基的取代基優(yōu)選烷基、羥基烷基、芳基和鹵原子，特別優(yōu)選烷基和芳基。
取代或未取代的1-4個(gè)碳原子的烷氧基中的1-4個(gè)碳原子的烷氧基具體為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基，在R3、R8和R9中1-4個(gè)碳原子的烷氧基為甲氧基或乙氧基，特別優(yōu)選甲氧基。取代基的實(shí)例為環(huán)烷基如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等；羥基；烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等；酰基如甲?；⒁阴；?、丙?；?、丁?；?、戊酰基等；芳基如苯基、聯(lián)苯基、萘基、三聯(lián)苯基；雜環(huán)基如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、嗎啉代、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡啶基、噻喃基、苯并噻吩基、苯并呋喃基等；羧基；烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基等；氨基；烷氨基如甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基等；二烷氨基如二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二丁氨基等；酰基氨基如甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、戊酰氨基等；鹵原子如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等；等等。這些取代基還可被除上述之外的其它取代基取代。在R3中1-4個(gè)碳原子烷氧基的取代基優(yōu)選環(huán)烷基或芳基，在R8和R9中1-4個(gè)碳原子烷氧基的取代基優(yōu)選羥基或氨基。
本發(fā)明中1-4個(gè)碳原子的烷氧基的實(shí)例為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丁氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。在R1″中1-4個(gè)碳原子的烷氧基優(yōu)選甲氧基或乙氧基，特別優(yōu)選甲氧基。在R3″中1-4個(gè)碳原子的烷氧基優(yōu)選甲氧基或乙氧基，特別優(yōu)選甲氧基。在R101中1-4個(gè)碳原子的烷氧基優(yōu)選甲氧基或乙氧基，特別優(yōu)選甲氧基。
在取代或未取代的2-5個(gè)碳原子的烷氧羰基中的2-5個(gè)碳原子的烷氧羰基的實(shí)例為，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基，R2、R4、R5、R8和R9中2-5個(gè)碳原子的烷氧羰基優(yōu)選甲氧羰基或乙氧羰基，特別優(yōu)選甲氧羰基。取代基的實(shí)例為環(huán)烷基如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等；羥基；烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等；?；缂柞；?、乙?；⒈；?、丁?；⑽祯；龋环蓟绫交?、聯(lián)苯基、萘基、三聯(lián)苯基；雜環(huán)基如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、嗎啉代、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡啶基、噻喃基、苯并噻吩基、苯并呋喃基等；羧基；烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基等；氨基；烷氨基如甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基等；二烷氨基如二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二丁氨基等；酰基氨基如甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、戊酰氨基等；鹵原子如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等；等等。這些取代基還可被除上述之外的其它取代基取代。在R2、R4、R5、R8和R9中2-5個(gè)碳原子烷氧羰基的取代基優(yōu)選羥基、烷氧基、鹵原子、酰基、芳基或氨基。
本發(fā)明中2-5個(gè)碳原子的烷氧羰基的實(shí)例為甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基等，在R4″中2-5個(gè)碳原子的烷氧羰基優(yōu)選為甲氧羰基和乙氧羰基，特別優(yōu)選甲氧羰基。在R1″中2-5個(gè)碳原子的烷氧羰基優(yōu)選為甲氧羰基和乙氧羰基，特別優(yōu)選甲氧羰基。在R4中2-5個(gè)碳原子的烷氧羰基優(yōu)選為甲氧羰基和乙氧羰基，特別優(yōu)選甲氧羰基。在R5中2-5個(gè)碳原子的烷氧羰基優(yōu)選為甲氧羰基和乙氧羰基，特別優(yōu)選甲氧羰基。在R101中2-5個(gè)碳原子的烷氧羰基優(yōu)選為甲氧羰基和乙氧羰基，特別優(yōu)選甲氧羰基。
在取代或未取代的2-5個(gè)碳原子的烷酰氧基中的2-5個(gè)碳原子的酰氧基的實(shí)例為乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基，在R8和R9中2-5個(gè)碳原子的酰氧基優(yōu)選乙酰氧基或丙酰氧基。取代基的實(shí)例為環(huán)烷基如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等；羥基；烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等；酰基如甲?；?、乙?；?、丙?；?、丁?；⑽祯；龋环蓟绫交?、聯(lián)苯基、萘基、三聯(lián)苯基；雜環(huán)基如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、嗎啉代、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡啶基、噻喃基、苯并噻吩基、苯并呋喃基等；羧基；烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基等；氨基；烷氨基如甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基等；二烷氨基如二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二丁氨基等；酰基氨基如甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、戊酰氨基等；鹵原子如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等；等等。這些取代基還可被除上述之外的其它取代基取代。在R8和R9中2-5個(gè)碳原子烷酰氧基的取代基優(yōu)選環(huán)羥基、芳基或氨基。
取代或未取代的金剛烷基的取代基的實(shí)例包括烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、3-戊基、叔戊基等；羥基烷基如羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥丁基、羥戊基等；鏈烯基如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等；環(huán)烷基如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等；烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等；酰基如甲?；?、乙酰基、丙酰基、丁?；?、戊?；?；芳基如苯基、聯(lián)苯基、萘基、三聯(lián)苯基；雜環(huán)基如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、嗎啉代、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡啶基、噻喃基、苯并噻吩基、苯并呋喃基等；羧基；烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基等；氨基；烷氨基如甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基等；二烷氨基如二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二丁氨基等；?；被缂柞０被⒁阴０被?、丙酰氨基、丁酰氨基、戊酰氨基等；鹵原子如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等；等等。這些取代基還可被除上述之外的其它取代基取代。在R1中金剛烷基的取代基優(yōu)選烷基、羥基烷基或鹵原子，特別優(yōu)選烷基。
取代或未取代的二氫化茚基的取代基的實(shí)例包括烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、3-戊基、叔戊基等；羥基烷基如羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥丁基、羥戊基等；鏈烯基如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等；環(huán)烷基如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等；烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等；酰基如甲?；⒁阴；?、丙?；?、丁?；?、戊酰基等；芳基如苯基、聯(lián)苯基、萘基、三聯(lián)苯基；雜環(huán)基如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、嗎啉代、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡啶基、噻喃基、苯并噻吩基、苯并呋喃基等；羧基；烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基等；氨基；烷氨基如甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基等；二烷氨基如二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二丁氨基等；?；被缂柞０被⒁阴０被?、丙酰氨基、丁酰氨基、戊酰氨基等；鹵原子如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等；等等。這些取代基還可被除上述之外的其它取代基取代。在R1中二氫化茚基的取代基優(yōu)選烷基、羥基烷基或鹵原子，特別優(yōu)選烷基。
取代或未取代的芴基的取代基的實(shí)例包括烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、3-戊基、叔戊基等；羥基烷基如羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥丁基、羥戊基等；鏈烯基如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等；環(huán)烷基如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等；羥基；烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等；?；缂柞；?、乙?；?、丙?；?、丁?；?、戊?；龋环蓟绫交?、聯(lián)苯基、萘基、三聯(lián)苯基；雜環(huán)基如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、嗎啉代、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡啶基、噻喃基、苯并噻吩基、苯并呋喃基等；羧基；烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基等；氨基；烷氨基如甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基等；二烷氨基如二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二丁氨基等；?；被缂柞０被⒁阴０被?、丙酰氨基、丁酰氨基、戊酰氨基等；鹵原子如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等；等等。這些取代基還可被除上述之外的其它取代基取代。在R1中芴基的取代基優(yōu)選烷基、羥基烷基或鹵原子，特別優(yōu)選烷基。
在取代或未取代的2-5個(gè)碳原子的?；械?-5個(gè)碳原子的?；膶?shí)例為乙酰基、丙?；?、丁?；?、戊酰基，R2、R4和R5中2-5個(gè)碳原子的?；鶅?yōu)選乙?；虮；?，特別優(yōu)選乙酰基。取代基的實(shí)例為環(huán)烷基如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等；羥基；烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等；?；缂柞；⒁阴；?、丙?；?、丁?；?、戊?；?；芳基如苯基、聯(lián)苯基、萘基、三聯(lián)苯基；雜環(huán)基如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、嗎啉代、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡啶基、噻喃基、苯并噻吩基、苯并呋喃基等；羧基；烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基等；氨基；烷氨基如甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基等；二烷氨基如二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二丁氨基等；酰基氨基如甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、戊酰氨基等；鹵原子如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等；等等。這些取代基還可被除上述之外的其它取代基取代。在R2、R4和R5中2-5個(gè)碳原子?；娜〈鶅?yōu)選羥基、烷氧基或鹵原子，特別優(yōu)選烷氧基。
本發(fā)明中2-5個(gè)碳原子的?；膶?shí)例為乙?；?、丙酰基、丁?；⑽祯；?，在R6中2-5個(gè)碳原子的?；鶅?yōu)選為乙?；虮；?，特別優(yōu)選乙酰基。在R4″中2-5個(gè)碳原子的?；鶅?yōu)選為乙?；虮；?，特別優(yōu)選乙酰基。在R1″中2-5個(gè)碳原子的酰基優(yōu)選為乙?；虮；?，特別優(yōu)選乙?；?。在R4中2-5個(gè)碳原子的?；鶅?yōu)選為乙?；虮；?，特別優(yōu)選乙酰基。在R5中2-5個(gè)碳原子的?；鶅?yōu)選為乙?；虮；?，特別優(yōu)選乙酰基。在R101中2-5個(gè)碳原子的酰基優(yōu)選為乙?；虮；貏e優(yōu)選乙?；?br> 本發(fā)明中1-5個(gè)碳原子的?；膶?shí)例為甲?；?、乙酰基、丙?；⒍□；⑽祯；取７蓟娜〈鶅?yōu)選甲?；蛞阴；?。
氨基保護(hù)基是一種有機(jī)合成常用的基團(tuán)，例如芐基、3,4-二甲氧基芐基、1-苯基乙基、聯(lián)苯基甲基、雙(4-甲氧基苯基)甲基、2-硝基芐基、三苯基甲基、苯甲酰甲基、乙?；?、三氟乙?；⑵S氧羰基、叔丁氧羰基等。
前體藥是通過對藥物分子進(jìn)行化學(xué)修飾得到的一種衍生物，其自身并不具備生理活性。在給藥后，所述前藥會在體內(nèi)恢復(fù)其原始藥物分子，并顯示出藥物作用。
活性代謝物是一種通過藥物代謝酶可增強(qiáng)或誘發(fā)活性的物質(zhì)。
藥學(xué)上可接受的鹽包括但不限于各種堿金屬鹽如鈉鹽和鉀鹽；各種堿土金屬鹽如鎂鹽和鈣鹽；鋁鹽、銨鹽等。本發(fā)明的化合物可包含不對稱碳，此時(shí)，就存在旋光純對映體、其外消旋物以及各種任意組合和比例的混合物。本發(fā)明也包含由化合物的異構(gòu)體組成的糖尿病治療藥物。進(jìn)而，如果需要的話，對于外消旋物，可通過旋光分離得到有活性的一種旋光化合物。不對稱合成可直接得到單一一種有活性的旋光化合物。此外，在必要時(shí)，本發(fā)明的化合物可以為水合物形式或溶劑化物形式。
包含本發(fā)明化合物的藥物制劑可通過將所述化合物與藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑、稀釋劑、膨脹劑、崩解劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、緩沖劑、乳化劑、香料、著色劑、甜味劑、增稠劑、風(fēng)味劑、增溶劑和其它公知的添加劑，如水、植物油、醇如乙醇、芐醇和羥丙基醇、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、明膠、碳水化合物如乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、滑石粉、羊毛脂、凡士林、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、結(jié)晶纖維素、阿拉伯膠、糊精、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、大粒凝膠、巴西棕櫚蠟、聚氧乙烯、聚氧丙烯、乙二醇、可可脂、月桂酸、卵磷脂、甘油、對羥基苯甲酸鈉、苯甲酸鈉、水楊酸、山梨酸鉀等混合而配制成片劑、丸劑、散劑、顆粒劑、栓劑、注射劑、液體劑、膠囊劑、錠劑等，它們可以口服給藥或非口服給藥。根據(jù)疾病的程度、所給藥的化合物、給藥途徑、患者年齡、性別、體重等可改變劑量，口服時(shí)，通常成人每天可給本發(fā)明的化合物0.001-1,000mg，優(yōu)選0.1-100mg。
以下參考二羰基化合物的生產(chǎn)方法，更詳細(xì)地描述本發(fā)明，但本發(fā)明化合物的生產(chǎn)方法并不僅限于此。
下面，根據(jù)合成方法，更詳細(xì)地解釋本發(fā)明。
前一頁的反應(yīng)路線示意圖說明了通用制備方法1，其中R1、R2、R3、R4和R5與本發(fā)明化合物中所具有的一般意義相對應(yīng)。相同的符號通常表示在所有的式子中均具有相同的意義，當(dāng)然，根據(jù)各反應(yīng)相應(yīng)符號有區(qū)別，每個(gè)符號所表示的范圍可能會有不同。
按照下述的每一步驟詳細(xì)描述通用制備方法1。通用制備方法1-1
其中，R1、R2、R3、R4和R5如前定義，X1為鹵原子如氯原子、溴原子、碘原子等，R10為低級烷基如甲基、乙基、丙基、丁基等，或兩個(gè)R10一起形成低級亞烷基如亞乙基、亞丙基等，R11為低級烷基如甲基、乙基、丙基、丁基等，或兩個(gè)R11一起形成低級亞烷基如亞乙基、亞丙基等。步驟1在溶劑如苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等或其混合溶劑中，或者在無溶劑下，在無機(jī)酸如鹽酸、硫酸、氫溴酸等或有機(jī)酸如對甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸等存在下，在加熱特別是在加熱回流下，將化合物1與醇如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇、亞丙基二醇等反應(yīng)得到化合物2。步驟2在溶劑如各種醚(如乙醚、四氫呋喃等)、苯、甲苯、正己烷、環(huán)己烷等或其混合溶劑中，使鎂與化合物2反應(yīng)。然后，向反應(yīng)混合物中加入一種醛如乙醛、丙醛、苯甲醛等，使反應(yīng)混合物在冷卻至加熱下進(jìn)行反應(yīng)。當(dāng)?shù)图壨榛u如甲基碘、乙基碘、1,2-二溴乙烷、1,2-二碘乙烷等或碘與鎂一起使用時(shí)，該反應(yīng)常常會產(chǎn)生理想的結(jié)果。在水中或在四氫呋喃、1,4-二噁烷、乙醇或氯仿或二氯甲烷和水中的混合溶劑中，在冷卻至加熱下，優(yōu)選在室溫至加熱下，將得到的產(chǎn)物與無機(jī)酸如鹽酸、硫酸、氫溴酸等或有機(jī)酸如三氟乙酸、甲酸、乙酸、三氟甲磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸等進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物3。
在步驟2的另一個(gè)方法中，在溶劑如各種醚(如1,4-二噁烷、四氫呋喃等)、苯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈等或其混合溶劑中，在膦鈀催化劑如四(三苯基膦)鈀(0)、反-芐基(氯)雙(三苯基膦)鈀(Ⅱ)等存在下，在冷卻至加熱下，優(yōu)選在室溫至加熱下，使化合物2與乙烯基三丁基錫反應(yīng)；在溶劑如各種醚(如乙醚、二甘醇二甲基醚、1,4-二噁烷、四氫呋喃等)、苯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈等或其混合溶劑中，將得到的產(chǎn)物與取代硼烷如乙硼烷、甲硼烷-二甲硫配合物、甲硼烷-四氫呋喃配合物、9-硼烷二環(huán)[3,3,1]壬烷、2,3-二甲基-2-丁基硼烷、雙(1,2-二甲基丙基)硼烷、硼烷配合物等進(jìn)行反應(yīng)，向反應(yīng)混合物中加入堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂、氫氧化鈣等的水溶液或過氧化氫水溶液，在水或四氫呋喃、1,4-二噁烷、乙醇、氯仿或二氯甲烷與水的混合溶劑中，在冷卻至加熱的下，優(yōu)選在室溫至加熱下，將得到的產(chǎn)物再與酸如無機(jī)酸(例如，鹽酸、硫酸、氫溴酸等)或有機(jī)酸(例如，三氟乙酸、甲酸、乙酸等)反應(yīng)，得到化合物3。當(dāng)采用步驟2時(shí)，化合物3的R1為被羥烷基取代的苯基。步驟3在溶劑如各種醚(如乙醚、1,4-二噁烷、四氫呋喃等)、苯、甲苯、正己烷、環(huán)己烷、二氯甲烷、氯仿等或其混合溶劑中，在有機(jī)堿如三乙胺、吡啶、N-甲基嗎啉等存在下，使化合物4與甲酸低級烷基酯鹵化物如氯甲酸甲酯、溴甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、溴甲酸乙酯、氯甲酸丙酯、溴甲酸丙酯、氯甲酸異丙酯、溴甲酸異丙酯等反應(yīng)或與酰鹵如甲苯磺酰氯、新戊酰氯等反應(yīng)，在冷卻至加溫下，優(yōu)選在冷卻至室溫下，向反應(yīng)混合物中加入硼氫化鋰、硼氫化鈉、硼氫化鉀的水、甲醇、乙醇、異丙醇等的溶液。將得到的產(chǎn)物溶解于二甲亞砜或二甲亞砜與二氯甲烷的混合溶劑中，在冷卻至加熱下，優(yōu)選在冷卻至室溫下，在三氧化硫-吡啶配合物或草酰氯等存在下，向反應(yīng)混合物中加入有機(jī)堿如三乙胺、N-甲基嗎啉等，得到化合物3。步驟4在溶劑如水、各種醇(如甲醇、乙醇、異丙醇等)等溶劑或其混合溶劑中，在冷卻至加熱下，優(yōu)選在冷卻至室溫下，使化合物5與硼氫化鋰、硼氫化鈉、硼氫化鉀反應(yīng)。然后，在水或四氫呋喃、1,4-二噁烷、甲醇、乙醇、氯仿或二氯甲烷等與水的混合溶劑中，將得到的產(chǎn)物與無機(jī)酸如鹽酸、硫酸、氫溴酸等或有機(jī)酸如對甲苯磺酸、苯磺酸、三氟乙酸、甲酸、乙酸等反應(yīng)得到化合物3。當(dāng)使用步驟4時(shí)，化合物3的R1為被羥基烷基取代的苯基。步驟5在溶劑如各種醚(如乙醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃等)、苯、甲苯、正己烷、環(huán)己烷、二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜等溶劑或其混合溶劑中，在有機(jī)堿如三乙胺、吡啶、N-甲基嗎啉等存在下，使化合物6與Meldrum酸反應(yīng)，得到化合物7。步驟6在溶劑如苯、甲苯等或其混合溶劑中，或在無溶劑下，在無機(jī)酸如鹽酸、硫酸、氫溴酸等或有機(jī)酸如對甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸等存在下，在冷卻至加熱下，優(yōu)選在回流溫度下，使化合物7與低級醇如甲醇、乙醇、丙醇等反應(yīng)；在堿金屬鹵化物如氯化鋰、氯化鈉、氯化鉀等存在下，在含水二甲亞砜或N,N-二甲基甲酰胺中，在冷卻至加熱下，優(yōu)選在回流溫度下，使得到的產(chǎn)物反應(yīng)。在溶劑如各種醚(如乙醚、四氫呋喃等)、苯、甲苯、正己烷、環(huán)己烷等或其混合溶劑中，在冷卻至加熱下，優(yōu)選在冷卻下，使得到的產(chǎn)物與二烷基氫化鋁如二異丁基氫化鋁等、三烷基氫化鋁如三甲基氫化鋁等或三烷氧基氫化鋁如三叔丁氧基氫化鋁進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物3。當(dāng)采用步驟6時(shí)，化合物3的R1為二氫化茚基。步驟7在溶劑如各種醇(如甲醇、乙醇等)、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二噁烷等醚或其混合溶劑中,在季噻唑鎓鹽如3-芐基-5-(2-羥乙基)-4-甲基-1,3-噻唑鎓鹽氯化物、3-乙基-5-(2-羥乙基)-4-甲基-1,3-噻唑鎓鹽溴化物、5-(2-羥乙基)-3,4-二甲基噻唑鎓鹽碘化物等以及有機(jī)堿如三乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶等或氰化物如氰化鈉、氰化鉀等存在下，在冷卻至加熱下，優(yōu)選在室溫至加熱下，使化合物3與甲基乙烯基酮、乙基乙烯基酮、丙基乙烯基酮、苯基乙烯基酮、聯(lián)苯基乙烯基酮等反應(yīng)，得到化合物[Ⅰ]-1。通用制備方法1-2
其中R1如前定義，R2、R4和R5為氫原子，R3為甲基，R12為甲氧基甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基，R13為低級烷基如甲基、乙基、丙基、丁基等，或兩個(gè)R13一起形成低級亞烷基如亞乙基、環(huán)丙基等。步驟8當(dāng)R12為甲氧基甲基或叔丁基二甲基甲硅烷基時(shí)在溶劑如各種醚(如乙醚、四氫呋喃等)、苯、甲苯、正己烷、環(huán)己烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、丙酮、乙腈等或其混合溶劑中，在堿如氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、三乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、咪唑、叔丁基氯、2-甲氧基乙氧基甲基氯、碳酸鉀等存在下，在冷卻至加熱下，優(yōu)選在室溫至加熱下，使化合物8與羥基保護(hù)試劑如氯甲基甲基醚、叔丁基二甲基甲硅烷基氯等反應(yīng)，得到化合物9。當(dāng)R12為叔丁基時(shí)在溶劑如各種醚(如乙醚、四氫呋喃等)、苯、甲苯、正己烷、環(huán)己烷等或其混合溶劑中，在無機(jī)酸如鹽酸、硫酸、氫溴酸等或有機(jī)酸如對甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸等存在下，使化合物8與異丁烯反應(yīng)，得到化合物9。步驟9在溶劑如各種醚(如乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、四氫呋喃等)、苯、甲苯、正己烷、環(huán)己烷等或其混合溶劑中，在冷卻至加熱下，優(yōu)選在冷卻下，使鎂與2-(溴乙基)-2-甲基-1,3-二氧雜環(huán)戊烷反應(yīng)，然后加化合物9，得到化合物10。當(dāng)?shù)饣?,2-二溴乙烷與鎂一起使用時(shí)，該反應(yīng)通?？傻玫絻?yōu)良的結(jié)果。步驟10將化合物10加至二甲亞砜或二甲亞砜與二氯甲烷的混合溶劑中，在三氧化硫-吡啶配合物或草酰氯等存在下，在冷卻至加熱下，優(yōu)選在室溫至加熱下，與有機(jī)堿如三乙胺、N-甲基嗎啉等反應(yīng)，得到化合物11。步驟11在溶劑如水或各種醚(如1,4-二噁烷、四氫呋喃等)、二氯甲烷、氯仿、各種醇(如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇等或其混合溶劑中，在冷卻至加熱下，優(yōu)選在室溫至加熱下，使化合物11與無機(jī)酸如鹽酸、硫酸、氫溴酸等或有機(jī)酸如對甲苯磺酸、苯磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸等反應(yīng)，得到化合物[Ⅰ]-1。當(dāng)采用步驟11時(shí)，化合物[Ⅰ]-1的R1為羥基取代的苯基。通用制備方法1-3
其中，R1和R3如前定義，R2、R4和R5分別為氫原子。步驟12將化合物12溶解于溶劑如各種醚(如乙醚、1,4-二噁烷、四氫呋喃等)、苯、甲苯、正己烷、環(huán)己烷、二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜等或其混合溶劑中。在堿如二異丙基氨基鋰、六甲基二硅烷基氨基鈉(sodium hexamethyldisilazide)等存在下，在冷卻至加熱下，優(yōu)選在室溫至加熱下，使化合物12與鹵化銅如氯化銅、溴化銅、碘化銅等、乙酸銅、氧化銀等反應(yīng)，在冷卻下，得到R1和R3為相同基團(tuán)的化合物[Ⅰ]-1。通用制備方法1-4
其中R1和R4如前定義，R2為低級烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等、苯基、芐基或2-苯基乙基，R5為氫原子、?；?、低級烷基羰基或芐基羰基，R14為低級烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等，或芐基，X1為鹵原子如氯原子、溴原子和碘原子。步驟13在溶劑如各種醚(如乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、四氫呋喃等)、苯、甲苯、正己烷、環(huán)己烷、二氯甲烷、氯仿等或其混合溶劑中，在冷卻至加熱下，優(yōu)選在0℃至室溫下，使化合物4與低級烷基鋰如甲基鋰、乙基鋰等反應(yīng)，得到R2為低級烷基的化合物13。步驟14在溶劑如各種醚(如乙醚、1,4-二噁烷、四氫呋喃等)、苯、甲苯、正己烷、環(huán)己烷、二氯甲烷、四氯化碳、乙酸、氯仿、各種醇(如甲醇、乙醇等)等或其混合溶劑中，在冷卻至加熱下，優(yōu)選在0℃至室溫下，使化合物13與鹵素如氯和溴或4-(二甲氨基)吡啶鎓溴化物過溴化物反應(yīng)，得到R2為低級烷基的化合物14。當(dāng)加入鹽酸或氫溴酸時(shí)，該反應(yīng)通常產(chǎn)生優(yōu)良的結(jié)果。步驟15在溶劑如苯、甲苯、正己烷、環(huán)己烷、二氯甲烷、氯仿等或其混合溶劑中，或在無溶劑下，在冷卻至加熱下，優(yōu)選在0℃至加熱下，使化合物4與草酰氯、草酰溴、亞硫酰氯等反應(yīng)，得到化合物15。當(dāng)加入二甲基甲酰胺等時(shí)，該反應(yīng)通常產(chǎn)生優(yōu)良的結(jié)果。步驟16在溶劑如各種醚(如乙醚、1,4-二噁烷、四氫呋喃等)、苯、甲苯、正己烷、環(huán)己烷、二氯甲烷、氯仿等或其混合溶劑中，在冷卻至加熱下，優(yōu)選在0℃至室溫下，使化合物15與低級二偶氮烷如重氮甲烷、二偶氮乙烷等反應(yīng)。使得到的化合物再鹽酸、氫溴酸的水溶液或溴化氫的乙酸溶液反應(yīng)，得到R2為低級烷基的化合物14。步驟17在溶劑如各種醚(如乙醚、1,4-二噁烷、四氫呋喃等)、苯、甲苯、正己烷、環(huán)己烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜等或其混合溶劑中，在堿如氫化鋰、氫化鉀、氫化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、二異丙基氨基鋰、碳酸鈉、碳酸鉀等存在下，在冷卻至加熱下，優(yōu)選在0℃至室溫下，使化合物14與化合物17反應(yīng)，得到化合物[Ⅰ]-2。步驟18當(dāng)R14為低級烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基等時(shí)在溶劑水或各種醇(如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇等)或各種醚(如1,4-二噁烷、四氫呋喃等)與水的混合溶劑中，在堿如氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鈣、氫氧化鋇等存在下，在冷卻至加熱下，優(yōu)選在0℃至室溫下，使化合物[Ⅰ]-2脫保護(hù)，得到化合物[Ⅰ]-1。
當(dāng)R14為叔丁基等時(shí)在溶劑如苯、甲苯、正己烷、環(huán)己烷、二氯甲烷、氯仿等或其混合溶劑中，或在無溶劑下，在酸催化劑如甲酸、乙酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸等存在或不存在下，在冷卻至加熱下，優(yōu)選在室溫至加熱下，使化合物[Ⅰ]-2脫保護(hù)，得到化合物[Ⅰ]-1。另外，也可在溶劑如N,N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜等中，在氯化鋰、氯化鈉、氯化鉀等和水存在下，在冷卻至加熱下，優(yōu)選在回流溫度下，使化合物[Ⅰ]-2脫保護(hù)，得到化合物[Ⅰ]-1。
當(dāng)R14為芐基時(shí)在溶劑如各種醇(如甲醇、乙醇等)、各種醚(如1,4-二噁烷、四氫呋喃等)、乙酸乙酯等或其混合溶劑中，在鈀催化劑如鈀/炭、鈀黑等存在下，在冷卻至加熱下，優(yōu)選在室溫至加熱下，通入氫氣，使化合物[Ⅰ]-2脫保護(hù)，得到化合物[Ⅰ]-1。當(dāng)采用步驟18時(shí)，可得到R2為低級烷基，R3為低級烷基、苯基、芐基或2-苯基乙基及R5為氫原子的化合物[Ⅰ]-1。步驟19以與步驟17相同的方式，可從化合物16和化合物14得到化合物[Ⅰ]-1。當(dāng)采用步驟19時(shí)，可得到R2為低級烷基，R3為低級烷基、苯基、芐基或2-苯基乙基及R5為低級烷基羰基或芐基羰基的化合物[Ⅰ]-1。通用制備方法1-5(修飾R1)
其中，R1、R2、R3、R4和R5如前定義。步驟20當(dāng)化合物[Ⅰ]-3的R1為鹵素取代的芳基時(shí)，在溶劑如各種醚(如1,4-二噁烷、四氫呋喃等)、苯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈等或其混合溶劑中，在膦鈀催化劑如四(三苯基膦)鈀(0)、反-芐基(氯)雙(三苯基膦)鈀(Ⅱ)等存在下，在冷卻至加熱下，優(yōu)選在室溫至加熱下，使化合物[Ⅰ]-1與乙烯基三丁基錫或異丙烯基三丁基錫反應(yīng)，得到R1被修飾的化合物[Ⅰ]-3。另外，在溶劑如各種醚(如乙醚、四氫呋喃等)、苯、甲苯、正己烷、環(huán)己烷等或其混合溶劑中，使鎂與鹵代低級烷基芳基如(鄰、間、對)氯代甲苯、(鄰、間、對)溴代甲苯、(鄰、間、對)氯代乙苯、(鄰、間、對)溴代乙苯、(鄰、間、對)氯代丙苯、(鄰、間、對)溴代丙苯等或聯(lián)苯基鹵如4-氯聯(lián)苯、4-溴聯(lián)苯、3-氯聯(lián)苯、3-溴聯(lián)苯、2-氯聯(lián)苯、2-溴聯(lián)苯等反應(yīng)，得到格利雅試劑。在鋅鹵化物如氯化鋅、溴化鋅等存在下，在膦鈀催化劑如四(三苯基膦)鈀(0)、反-芐基(氯)雙(三苯基膦)鈀(Ⅱ)等存在下，使化合物[Ⅰ]-1與上述格利雅試劑反應(yīng)，得到R1被修飾的化合物[Ⅰ]-3。在步驟20中得到的化合物[Ⅰ]-3中，修飾的R1為低級鏈烯基取代的芳基。步驟21當(dāng)R1為被羥基低級烷基如羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥基異丙基、羥基丁基、羥基異丁基、羥基仲丁基、羥基叔丁基等取代的芳基時(shí)將化合物[Ⅰ]-1加至溶劑如二甲亞砜或二甲亞砜與二氯甲烷的混合溶劑中，在三氧化硫-吡啶配合物或草酰氯等存在下，在冷卻至加熱下，優(yōu)選在冷卻至室溫下，與有機(jī)堿如三乙胺、N-甲基嗎啉等反應(yīng)，得到R1為被?；缂柞；?、乙酰基、丙?；⒍□；?、戊?；热〈幕衔颷Ⅰ]-4。另外，在磷酸氫二鈉存在下，在冷卻至加熱下，優(yōu)選在冷卻至室溫下，所得到的被?；缂柞；?、乙?；?、丙酰基、丁酰基、戊酰基等取代的化合物[Ⅰ]-4再與過氧化氫和氧化劑如于水或含水乙腈中的亞氯酸鈉、亞氯酸鉀等反應(yīng)，得到R1被修飾的化合物[Ⅰ]-4。在步驟21中得到的化合物[Ⅰ]-4，修飾的R1為被?；?、羧基、羧基低級烷基如羧基甲基、羧基乙基、羧基丙基等取代的芳基。通用制備方法1-6
其中，R1、R2、R3和R4如前定義，R5為氫原子。步驟22在溶劑如苯、甲苯、正己烷、環(huán)己烷、二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、水、各種醇(如甲醇、乙醇等)、乙酸酐等或其混合溶劑中，或在無溶劑下，在無機(jī)酸如鹽酸、硫酸、磷酸、多磷酸、氫溴酸等或有機(jī)酸如對甲苯磺酸、苯磺酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、草酸等存在下，在冷卻至加熱下，優(yōu)選在室溫至加熱下，可將化合物[Ⅰ]-1轉(zhuǎn)化成化合物18。步驟23在溶劑如苯、甲苯、正己烷、環(huán)己烷、二氯甲烷、四氯化碳、氯仿等或其混合溶劑中，在冷卻至加熱下，優(yōu)選在0℃至室溫下，使化合物18與有機(jī)過氧化物如間氯過苯甲酸、過乙酸等反應(yīng)，得到化合物[Ⅰ]-5。步驟24在一種含水溶劑如各種醇(如甲醇、乙醇等)、丙酮、乙腈等或其含水混合溶劑中，在冷卻至加熱下，優(yōu)選在冷卻下，使化合物18與鹵素如氯、溴、碘等反應(yīng)，得到化合物[Ⅰ]-6。
通用制備方法2
前一頁的反應(yīng)路線示意圖說明了通用制備方法2，其中R1、R2、R3、R4和R5采用了本發(fā)明化合物中所采用的具有一般意義的符號。相同的符號通常在所有的式子中均具有相同的意義，當(dāng)然，各個(gè)反應(yīng)的相應(yīng)符號，每個(gè)符號所表示的范圍可能會有不同。
按照下述的每一步驟詳細(xì)描述通用制備方法2。通用制備方法2-1
其中R1如前定義，R2和R5分別為氫原子，R3為羥基，R4為氫原子或低級烷基如甲基、乙基、丙基和丁基。步驟25在溶劑如二硫化碳、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氯乙烷、硝基苯等或其混合溶劑中，或在無溶劑下，在路易斯酸如氯化鋁、氯化鋅、三氟化硼等存在下，在冷卻至加熱下，使化合物19與酸酐如琥珀酸酐、馬來酸酐、檸康酸酐、焦酒石酸酐等反應(yīng)，得到R3為羥基的化合物[Ⅰ]-9。通用制備方法2-2
其中R1、R2和R5如前定義，R3為羥基，R4為氫原子或低級烷基如甲基、乙基、丙基和丁基。步驟26在溶劑如各種醚(如乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、四氫呋喃等)、苯、甲苯、正己烷、環(huán)己烷等或其混合溶劑中，在冷卻至加熱下，使化合物20與琥珀酸酐衍生物如琥珀酸酐、馬來酸酐、檸康酸酐、焦酒石酸酐、順-環(huán)己烷二甲酸酸酐、順-環(huán)戊烷二甲酸酸酐等反應(yīng)，得到化合物
其中R1、R2和R4如前定義，R3為羥基，R5為氫原子，R14為或低級烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等或芐基，X1為鹵原子如氯原子、溴原子、碘原子等。步驟27在溶劑如各種醚(如乙醚、1,4-二噁烷、四氫呋喃等)、苯、甲苯、正己烷、環(huán)己烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、水等或其混合溶劑中，在堿如氫化鋰、氫化鉀、氫化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、二異丙基氨基鋰、碳酸鈉、碳酸鉀等存在下，在冷卻至加熱下，優(yōu)選在0℃至室溫下，使化合物14與化合物21反應(yīng)，得到化合物[Ⅰ]-7。步驟28在水或水和醇如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇等或水與醚如1,4-二噁烷、四氫呋喃等的混合溶劑中，在堿如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋇等存在下，在冷卻至加熱下，優(yōu)選在0℃至室溫下，使化合物[Ⅰ]-7脫保護(hù)，得到化合物[Ⅰ]-8。步驟29通過將化合物[Ⅰ]-8加熱可得到化合物[Ⅰ]-9。通用制備方法2-4
其中，R1、R2、R3、R4和R5如前定義，并在每一步驟中進(jìn)行修飾。步驟30當(dāng)化合物[Ⅰ]-9的R3為羥基時(shí)，在溶劑如苯、甲苯、二甲苯等或其混合溶劑中，或在無溶劑下，在低級醇如甲醇、乙醇等和無機(jī)酸如鹽酸、硫酸、氫溴酸等或有機(jī)酸如對甲苯磺酸、苯磺酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸等存在下，在冷卻至加熱下，優(yōu)選在回流溫度下，將化合物[Ⅰ]-9轉(zhuǎn)化成化合物[Ⅰ]-10。在化合物[Ⅰ]-10中，R5為氫原子，R3為低級烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。步驟31當(dāng)式[Ⅰ]-10的R1為鹵代芳基時(shí)，在溶劑如各種醚(如乙醚、四氫呋喃等)、苯、甲苯、正己烷、環(huán)己烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、水等或其混合溶劑中，在堿如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉等存在下，在冷卻至加熱下，優(yōu)選在室溫至回流溫度下，使化合物[Ⅰ]-10與雜環(huán)取代的硼酸如吡啶取代的硼酸、噻吩取代的硼酸、哌嗪取代的硼酸、苯并噻吩取代的硼酸、苯并呋喃取代的硼酸等反應(yīng)，得到R1為雜環(huán)取代的芳基的化合物[Ⅰ]-11。步驟32當(dāng)化合物[Ⅰ]-11的R3為低級烷氧基如甲氧基、乙氧基、丁氧基等時(shí)，使化合物[Ⅰ]-11進(jìn)行與步驟28相同的反應(yīng)，得到R3為羥基的化合物[Ⅰ]-9。步驟33當(dāng)化合物[Ⅰ]-10的R1為被甲基取代的苯基時(shí)，在室溫至回流溫度下，通過光照射或加入自由基引發(fā)劑如2,2′-偶氮(異丁腈)、過氧化苯甲酰等使化合物[Ⅰ]-10與N-鹵代的琥珀酰胺如N-氯琥珀酰胺、N-溴琥珀酰胺、N-碘琥珀酰胺等反應(yīng)，然后，在碳酸鹽如碳酸鈣、碳酸鎂、碳酸鋇等存在下，在加熱下，在水或水與醚如四氫呋喃、1,4-二噁烷等的混合溶劑中，將上面得到的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成化合物[Ⅰ]-12。在化合物[Ⅰ]-12中，R1為羥甲基取代的苯基。步驟34當(dāng)化合物[Ⅰ]-12中的R3為低級烷氧基如甲氧基、乙氧基、丁氧基等時(shí)，使化合物[Ⅰ]-12進(jìn)行與步驟28相同的反應(yīng)，得到R3為羥基的化合物[Ⅰ]-9。通用制備方法2-5
其中，R1、R2、R4和R5如前定義，R3為羥基，R16為低級烷基如甲基、乙基、丙基等，或兩個(gè)R16組合形成低級亞烷基如亞乙基等。步驟35在溶劑如水或在各種醇如甲醇、乙醇、丙醇等或各種醚如1,4-二噁烷、四氫呋喃等與水的混合溶劑中，在金屬氫氧化物如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、氫氧化鈣等存在下，在冷卻至加熱下，優(yōu)選在室溫至加熱下，將化合物22水解，得到化合物[Ⅰ]-9。當(dāng)采用步驟35時(shí)，化合物[Ⅰ]-9的R3為羥基。步驟36當(dāng)化合物22的R1為鹵代芳基(苯基)時(shí)，在溶劑如各種醚(如乙醚、四氫呋喃等)、苯、甲苯、正己烷、環(huán)己烷等或其混合溶劑中，使鎂與鹵代低級烷基芳基如(鄰、間、對)氯代甲苯、(鄰、間、對)溴代甲苯、(鄰、間、對)氯代乙苯、(鄰、間、對)溴代乙苯、(鄰、間、對)氯代丙苯、(鄰、間、對)溴代丙苯等，溴代低級烷氧基甲氧基苯如溴代甲氧基甲氧基苯、溴代乙氧基甲氧基苯、溴代丙氧基甲氧基苯、溴代三甲基甲硅烷氧基苯、溴代叔丁氧基苯、溴代叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯等反應(yīng)，得到格利雅試劑。在鋅鹵化物如氯化鋅、溴化鋅等存在下，在膦鈀催化劑如四(三苯基膦)鈀(0)、反-芐基(氯)雙(三苯基膦)鈀(Ⅱ)等存在下，使化合物22與上述格利雅試劑反應(yīng)，得到化合物23。當(dāng)采用步驟36時(shí)，化合物23的R1為低級烷基如甲基、乙基、丙基等或被低級烷基取代的甲硅烷氧基取代的芳基(聯(lián)苯基)。步驟37在溶劑如水或在各種醇如甲醇、乙醇、丙醇等或各種醚如1,4-二噁烷、四氫呋喃等與水的混合溶劑中，在金屬氫氧化物如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、氫氧化鈣等存在下，在冷卻至加熱下，優(yōu)選在室溫至加熱下，將化合物23水解，得到化合物[Ⅰ]-9。當(dāng)R1具有含保護(hù)基的酚性羥基時(shí)，在無機(jī)酸如鹽酸、硫酸、氫溴酸等或有機(jī)酸如三氟乙酸、甲酸、乙酸、三氟甲磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸等存在下，在水或四氫呋喃、1,4-二噁烷、乙醇、氯仿或二氯甲烷與水的混合溶劑中，在冷卻至加熱下，優(yōu)選在室溫至加熱下，使上述產(chǎn)物脫保護(hù)，得到化合物[Ⅰ]-9。當(dāng)采用步驟37時(shí)，化合物[Ⅰ]-9的R3為羥基。步驟38在溶劑如苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等或其混合溶劑中，或在無溶劑下，在醇如甲醇、乙醇、丙醇、乙二醇等及在無機(jī)酸如鹽酸、硫酸、氫溴酸等或有機(jī)酸如對甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸等存在下，在冷卻至加熱下，優(yōu)選在回流溫度下，使化合物22轉(zhuǎn)化成化合物24。步驟39在溶劑如水或各種醇如甲醇、乙醇等或其混合溶劑中，在金屬氫氧化物如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、氫氧化鈣等存在下，在冷卻至加熱下，優(yōu)選在室溫至加熱下，將化合物24水解，然后，在無機(jī)酸如鹽酸、硫酸、氫溴酸等或有機(jī)酸如對甲苯磺酸、苯磺酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸等存在下，在冷卻至加熱下，優(yōu)選在0℃至室溫下，使上述形成的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為化合物[Ⅰ]-9。當(dāng)采用步驟39時(shí)，化合物[Ⅰ]-9的R3為羥基。步驟40在溶劑如N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二噁烷、各種醇(如甲醇、乙醇等)等或其混合溶劑中，在季噻唑鎓鹽如3-芐基-5-(2-羥乙基)-4-甲基-1,3-噻唑鎓鹽氯化物、3-乙基-5-(2-羥乙基)-4-甲基-1,3-噻唑鎓鹽溴化物、5-(2-羥乙基)-3,4-二甲基噻唑鎓鹽碘化物等以及有機(jī)堿如三乙胺、N-甲基嗎啉等或氰化物如氰化鈉、氰化鉀等存在下，在冷卻至加熱下，優(yōu)選在室溫至加熱下，使化合物25與丙烯腈反應(yīng)，得到化合物22。當(dāng)采用步驟40時(shí)，化合物22的R2、R4和R5分別為氫原子。通用制備方法2-6
其中，R1為二氫化茚基，R2、R4和R5如前定義，R3為羥基，Alk為低級烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等。步驟41在溶劑如各種醚如乙醚、1,4-二噁烷、四氫呋喃等或其混合溶劑中，在水和在無機(jī)酸如鹽酸、硫酸、氫溴酸等或有機(jī)酸如對甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸等存在下，在冷卻至加熱下，優(yōu)選在回流溫度下，將化合物7轉(zhuǎn)化成二元羧酸，再通過加熱使上述二元羧酸脫去羧基，得到R1為二氫化茚基的化合物4。步驟42在溶劑如苯、甲苯、正己烷、環(huán)己烷、二氯甲烷、氯仿等或其混合溶劑中，或在無溶劑下，在冷卻至加熱下，優(yōu)選在室溫至加熱下，使化合物4與酰氯如亞硫酰氯、草酰氯、草酰溴等反應(yīng)(當(dāng)加入二甲基甲酰胺時(shí)該反應(yīng)通?？僧a(chǎn)生優(yōu)良的結(jié)果)，然后，在溶劑如各種醚(如乙醚、四氫呋喃等)、苯、甲苯、正己烷、環(huán)己烷、N,N-二甲基甲酰胺等或其混合溶劑中，在膦鈀催化劑如四(三苯基膦)鈀(0)、反-芐基(氯)雙(三苯基膦)鈀(Ⅱ)等存在下，在冷卻至加熱下，優(yōu)選在室溫至加熱下，使上述形成的產(chǎn)物與化合物26反應(yīng)，得到R1為二氫化茚基的化合物27。步驟43在溶劑如N,N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、水、各種醇(如甲醇、乙醇等)等或其混合溶劑中，在冷卻至加熱下，優(yōu)選在室溫至加熱下，使化合物27與乙酸和氰化物如氰化鋰、氰化鈉、氰化鉀等反應(yīng)，得到R1為二氫化茚基的化合物22。
按照步驟35以化合物22反應(yīng)，得到R1為二氫化茚基的化合物[Ⅰ]-9。
當(dāng)采用步驟43時(shí)，化合物[Ⅰ]-9的R3是羥基。通用制備方法3
其中，R1如前定義，X1為鹵原子如氯原子、溴原子、碘原子等，Alk為低級烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等。步驟44
在溶劑如各種醚(如乙醚、1,4-二噁烷、四氫呋喃等)、苯、甲苯、正己烷、環(huán)己烷、N,N-二甲基甲酰胺等或其混合溶劑中，在堿如氫化鋰、氫化鉀、氫化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、二異丙基氨基鋰、丁基鋰等存在下，在冷卻至加熱下，優(yōu)選在冷卻下，使化合物15與丙二酸單芐酯或丙二酸單叔丁酯反應(yīng)，然后，在溶劑如各種醚(如乙醚、1,4-二噁烷、四氫呋喃等)、苯、甲苯、正己烷、環(huán)己烷、N,N-二甲基甲酰胺等或其混合溶劑中，在堿如氫化鋰、氫化鉀、氫化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、二異丙基氨基鋰、丁基鋰等存在下，在冷卻至加熱下，優(yōu)選在冷卻下，使上述得到的產(chǎn)物與鹵代低級烷基乙酸酯如氯代乙酸甲酯、氯代乙酸乙酯、氯代乙酸丙酯、溴代乙酸甲酯、溴代乙酸乙酯、溴代乙酸丙酯等反應(yīng)。當(dāng)?shù)玫降漠a(chǎn)物具有芐基時(shí)，在溶劑如乙酸乙酯、甲醇、乙醇、1,4-二噁烷、四氫呋喃等或其混合溶劑中，在鈀催化劑如鈀/炭、鈀黑等存在下，在冷卻至加熱下，優(yōu)選在室溫至加熱下，通氫氣使化合物與氫反應(yīng)，得到化合物[Ⅰ]-13。當(dāng)?shù)玫降漠a(chǎn)物具有叔丁基時(shí)，在溶劑如苯、甲苯等或其混合溶劑中，在有機(jī)酸如乙酸、甲酸、對甲苯磺酸等存在或不存在下，在冷卻至加熱下，優(yōu)選在室溫至加熱下，將化合物轉(zhuǎn)化成化合物[Ⅰ]-13。步驟45在溶劑如水或者1,4-二噁烷或各種醇如甲醇、乙醇等與水的混合溶劑中，在金屬氫氧化物如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂、氫氧化鋇、氫氧化鈣等存在下，在冷卻至加熱下，優(yōu)選在室溫下，將化合物[Ⅰ]-13水解，得到化合物[Ⅰ]-14。通用制備方法4
其中R1、R3和R6如前定義。步驟46在溶劑如各種醚(如乙醚、1,4-二噁烷、四氫呋喃等)、苯、甲苯、正己烷、環(huán)己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳N,N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、等或其混合溶劑中，或在無溶劑下，在有機(jī)堿如吡啶、三乙胺、N-甲基嗎啉等存在下，在冷卻至加熱下，優(yōu)選加熱下，使化合物28與酰鹵或羧酸酐反應(yīng)，得到化合物[Ⅰ]-15。通用制備方法5
其中，R1和R2如前定義，R16為取代的甲硅烷基如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等，低級烷氧基烷基如甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基等的保護(hù)基，R17和R18相同或不同，分別為氫原子、低級烷基如甲基、乙基等，低級烷氧基如甲氧基、乙氧基等，低級酰氧基如乙酰氧基、丙酰氧基等，低級烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基等，Y為碳原子、氧原子、氮原子。步驟47當(dāng)R16為取代的甲硅烷基如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等時(shí)在溶劑如各種醚(如乙醚、1,4-二噁烷、四氫呋喃等)、苯、甲苯、正己烷、環(huán)己烷、二氯甲烷、氯仿等或其混合溶劑中，在冰冷至加熱下，優(yōu)選在冰冷至室溫下，使化合物25與具有取代的甲硅烷基如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等的取代的甲硅烷基腈反應(yīng)，得到化合物29。當(dāng)加入有機(jī)堿如三乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、2,6-二甲基吡啶(ruthidine)等時(shí)，該反應(yīng)通常產(chǎn)生優(yōu)良的結(jié)果。
當(dāng)R16為低級烷氧基烷基如甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基等時(shí)在氯甲基甲基醚、溴甲基甲基醚、氯甲基乙基醚等存在下，在溶劑如各種醇(如甲醇、乙醇等)、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二噁烷、水等或其混合溶劑中，在冰冷至加熱下，優(yōu)選在冰冷至室溫下，使化合物25與氰化物如氰化鈉、氰化鉀、氰化銀等反應(yīng)，得到化合物29。步驟48在各種醚(如乙醚、四氫呋喃)、苯、甲苯、正己烷、環(huán)己烷、二氯甲烷等溶劑或它們的混合溶劑中，在堿如二異丙基氨基鋰、六甲基二硅烷基氨基鈉、甲醇鈉、甲醇鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、三乙胺等存在下，在冷卻下，優(yōu)選在-80℃至冰冷卻下，使化合物29與化合物30反應(yīng)，得到化合物31。步驟49在溶劑如各種醚(如乙醚、1,4-二噁烷、四氫呋喃等)、苯、甲苯、正己烷、環(huán)己烷、二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、水、各種醇(如甲醇、乙醇等)等或其混合溶劑中，在冰冷至加熱下，優(yōu)選在冰冷至室溫下，使化合物31轉(zhuǎn)化成化合物[Ⅰ]-16。當(dāng)R16為取代的甲硅烷基如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基時(shí)，加入氟化合物如四丁基氟化銨、氟化銨、氟化氫-吡啶、氟化銀等通常會產(chǎn)生優(yōu)良的結(jié)果；當(dāng)R16為低級烷氧基烷基如甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、乙氧基乙基等時(shí)，向水、各種醇(如甲醇、乙醇等)等溶劑中加入無機(jī)酸如鹽酸、硫酸、硝酸等會產(chǎn)生優(yōu)良的結(jié)果。通用制備方法6
其中，R1和R2如前定義，R16為保護(hù)基如取代的甲硅烷基如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等，低級烷氧基烷基如甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基等，R19和R20相同或不同，分別為氫原子、低級烷基如甲基、乙基等，低級烷氧基如甲氧基、乙氧基等，低級酰氧基如乙酰氧基、丙酰氧基等，低級烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基等，R21為氫原子或低級烷基如甲基、乙基等。步驟50使化合物29與化合物32進(jìn)行實(shí)施例48相同的反應(yīng)，得到化合物33。步驟51使化合物33進(jìn)行實(shí)施例49相同的反應(yīng)，得到化合物34。步驟52在無機(jī)酸如鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸等或有機(jī)酸如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸等中，在0℃至回流溫度下，將化合物34轉(zhuǎn)化成為化合物[Ⅰ]-17。另外，也可在溶劑如各種醚(如乙醚、1,4-二噁烷、四氫呋喃等)、苯、甲苯、正己烷、環(huán)己烷、二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、水、各種醇(如甲醇、乙醇等)等或其混合溶劑中，需要時(shí)在有機(jī)酸如對甲苯磺酸存在下，將化合物34轉(zhuǎn)化成化合物[Ⅰ]-17。通用制備方法7
其中，R1如前定義，R22、R23和R24相同或不同，分別為氫原子，低級烷基如甲基、乙基等，或低級烷氧基，如甲氧基、乙氧基等，R25為氨基保護(hù)基如芐酯基、叔丁酯基等，M為鹵化鋰或鎂。步驟53在溶劑如各種醚(如乙醚、1,4-二噁烷、四氫呋喃等)、苯、甲苯、正己烷、環(huán)己烷、二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜等或其混合溶劑中，在二環(huán)己基碳化二亞胺、1-(3-二甲氨基丙基(propylyl)-3-乙基碳化二亞胺或它們的鹽存在下，在冰冷卻至加熱下，優(yōu)選在冰冷卻至室溫下，使化合物35與N,O-二甲基羥基胺反應(yīng)，得到化合物36。加入1-羥基苯并三唑、N,N-二甲氨基吡啶等通常會產(chǎn)生優(yōu)良的結(jié)果。步驟54在溶劑如各種醚(如1,4-二噁烷、四氫呋喃等)、水、各種醇(如甲醇、乙醇等)等或其混合溶劑中，在鈀催化劑如鈀/炭、鈀黑等存在下，在氫氣氛下，在室溫下，使化合物36與氫氣反應(yīng)，得到化合物37。步驟55在溶劑如各種醚(如乙醚、1,4-二噁烷、四氫呋喃等)、苯、甲苯、正己烷等或其混合溶劑中，在冷卻至加熱下，優(yōu)選在-80℃至冰冷卻下，使化合物37與化合物38反應(yīng)，得到化合物[Ⅰ]-18。通用制備方法8
其中，R1如前定義，R14為低級烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等或芐基，X2為Br或Cl。步驟56在溶劑如各種醚(如乙醚、1,4-二噁烷、四氫呋喃等)、苯、甲苯、正己烷、環(huán)己烷N,N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜等或其混合溶劑中，在堿如氫化鋰、氫化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、二異丙基氨基鋰、碳酸鈉、碳酸鉀等存在下，在冷卻至加熱下，使化合物39與化合物40反應(yīng)，得到化合物[Ⅰ]-19。步驟57在水或水與醇(如甲醇、乙醇等)或環(huán)醚(如1,4-二噁烷、四氫呋喃等)的混合溶劑中，在堿如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫化鈉等存在下，在冷卻至加熱下，使化合物[Ⅰ]-19脫保護(hù)，得到化合物[Ⅰ]-20。步驟58加熱使化合物[Ⅰ]-20進(jìn)行脫羧反應(yīng)，得到化合物[Ⅰ]-21。通用制備方法9
其中，R1為被低級烷基如甲基、乙基、丙基、丁基等取代的環(huán)己基，R51為叔丁基，R52為直鏈低級烷基如甲基、乙基、丙基等，R53為低級烷基，X1為鹵原子如氯原子、溴原子、碘原子等。步驟59在溶劑如醇(如甲醇、乙醇等)、乙酸乙酯、乙酸、1,4-二噁烷中，使用鉑催化劑如鉑/炭、鉑/氧化鋁、鉑黑、氧化鉑等，在1-5氣壓氫氣氛下，在室溫至加熱下，使化合物41與氫氣反應(yīng)，得到化合物42。步驟60在溶劑如苯、甲苯、正己烷、環(huán)己烷、二氯甲烷、氯仿等或其混合溶劑中，或在無溶劑下，在冷卻至加熱下，優(yōu)選在0℃至加熱下，使化合物42與草酰氯、草酰溴、亞硫酰氯等反應(yīng)，得到化合物43。當(dāng)加入二甲基甲酰胺等時(shí)，該反應(yīng)通常會產(chǎn)生優(yōu)良的結(jié)果。步驟61在溶劑如醚(如乙醚、1,4-二噁烷、四氫呋喃等)、苯、甲苯、正己烷、環(huán)己烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜等或其混合溶劑中，在堿如氫化鋰、氫化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、二異丙基氨基鋰、碳酸鈉、碳酸鉀等存在下，在冷卻至加熱下，使化合物43與化合物44反應(yīng)，得到化合物45。步驟62在溶劑如苯、甲苯、正己烷、環(huán)己烷、二氯甲烷、氯仿等或其混合溶劑中，在酸催化劑如甲酸、乙酸、三氟乙酸、對苯磺酸等中，在冷卻至加熱下，優(yōu)選在室溫至加熱下，使化合物45脫保護(hù)并且脫羧，得到化合物[Ⅰ]-22。步驟63在水或水與醇(如甲醇、乙醇等)或環(huán)醚(如1,4-二噁烷、四氫呋喃等)的混合溶劑中，在堿如氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫化鈉等存在下，在冷卻至加熱下，使化合物[Ⅰ]-22水解，得到化合物[Ⅰ]-21。通用制備方法10
其中，R1如前定義，R52為直鏈的低級烷基如甲基、乙基、丙基等，X1為鹵原子如氯原子、溴原子、碘原子等。步驟64在溶劑如醚(如乙醚、1,4-二噁烷、四氫呋喃等)、苯、甲苯、正己烷、環(huán)己烷等或其混合溶劑中，在堿如正丁基鋰、二異丙基氨基鋰等存在下，在冷卻至室溫下，使化合物43與化合物46反應(yīng)，得到化合物47。步驟65在醇鈉如甲醇鈉、乙醇鈉等存在下(R52、醇和醇鹽的烷基被優(yōu)選)，在溶劑如醇(如甲醇、乙醇等)、苯、甲苯、正己烷、環(huán)己烷等或其混合溶劑中，在冷卻至加熱下，優(yōu)選在加熱回流下，使化合物47與化合物48反應(yīng)，得到化合物[Ⅰ]-23。步驟66在水或水與醇(如甲醇、乙醇等)或環(huán)醚(如1,4-二噁烷、四氫呋喃等)的混合溶劑中，在堿如氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫化鈉等存在下，在冷卻至加熱下，使化合物[Ⅰ]-23水解，然后，在溶劑如苯、甲苯、二甲苯等或其混合溶劑中，或在無溶劑下，在酸催化劑如甲酸、二氟乙酸、對甲苯磺酸等存在或不存在下，在冷卻至加熱下，優(yōu)選在室溫至加熱下，進(jìn)行脫羧，得到化合物[Ⅰ]-21。通用制備方法11
其中，R1為被低級烷基如甲基、乙基、丙基、丁基等取代的環(huán)烷基，R52按照所采用的醇確定，R53為氫原子或低級烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基等。步驟67在溶劑如二氧化碳、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氯乙烷、硝基苯等或其混合溶劑中，或在無溶劑下，在路易斯酸如氯化鋁、氯化鋅、三氟化硼等存在下，在冷卻至加熱下，使化合物49與琥珀酸酐反應(yīng)，得到化合物[Ⅰ]-24。步驟68在醇溶劑(如甲醇、乙醇、丙醇等)中，在無機(jī)酸如氯化氫、硫酸等或酸催化劑如對甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸等存在下，在冷卻至加熱下，優(yōu)選在在室溫至回流溫度下，將化合物[Ⅰ]-24酯化，得到化合物[Ⅰ]-25。步驟69在對甲苯磺酸吡啶鎓和原甲酸三酯如原甲酸三甲酯和原甲酸三乙酯存在下，在冷卻至加熱下，優(yōu)選在加熱下，使化合物[Ⅰ]-25與乙二醇反應(yīng)，同時(shí)除去產(chǎn)生的醇，得到化合物50。步驟70在溶劑如醇(如甲醇、乙醇、丙醇等)、乙酸乙酯、乙酸等或其混合溶劑中，在鉑催化劑如鉑/炭、鉑/氧化鋁、鉑黑、氧化鉑等或銠催化劑如銠/炭、銠/氧化鋁等存在下，在1-5atm氫氣氛下，在室溫至加熱下，使化合物50與氫氣反應(yīng)，然后，在室溫至加熱下，優(yōu)選在加熱下，在乙酸中，轉(zhuǎn)化成化合物[Ⅰ]-22。步驟71在水或水與醇(如甲醇、乙醇、丙醇等)或環(huán)醚(如1,4-二噁烷、四氫呋喃等)的混合溶劑中，在堿如氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫化鈉等存在下，在冷卻至加熱下，使化合物[Ⅰ]-22轉(zhuǎn)化成化合物[Ⅰ]-21。通用制備方法12
其中，R1為被低級烷基如甲基、乙基、丙基、丁基等取代的環(huán)烷基，R52按照所采用的醇確定，R53為低級烷基，n為2-6的整數(shù)。步驟72在醇溶劑(如甲醇、乙醇、丙醇等)中，在無機(jī)酸如鹽酸、硫酸等或酸催化劑如對甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸等存在下，在冷卻至加熱下，優(yōu)選在在室溫至回流溫度下，將化合物42轉(zhuǎn)化為化合物51。步驟73在溶劑如醚(如乙醚、1,4-二噁烷、四氫呋喃等)、苯、甲苯、正己烷、環(huán)己烷等或其混合溶劑中，在堿如正丁基鋰、二異丙基氨基鋰、氫氧化鈉等存在下，在冷卻至加熱下，使化合物51與琥珀酸酐反應(yīng)，得到化合物[Ⅰ]-26。步驟74在水或水與醇(如甲醇、乙醇、丙醇等)或環(huán)醚(如1,4-二噁烷、四氫呋喃等)的混合溶劑中，在堿如氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫化鈉等存在下，在室溫至加熱下，使化合物[Ⅰ]-26轉(zhuǎn)化成化合物[Ⅰ]-21。通用制備方法13
其中，R1如前定義，X1為鹵原子如氯原子、溴原子、碘原子等。步驟75在溶劑如正己烷、環(huán)己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等中，或在無溶劑下，在冷卻至加熱下，優(yōu)選在冷卻下，使化合物52與亞硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、氯化氫氣體、氧氯化磷等反應(yīng)，得到化合物61。步驟76在醚(如乙醚、四氫呋喃等)溶劑中，在氮?dú)饬飨?，在冷卻至加熱下，使化合物61與鎂反應(yīng)，得到化合物20′。在反應(yīng)開始時(shí)加入碘可增加收率。步驟77在溶劑如醚(如乙醚、四氫呋喃等)中，在冷卻至加熱下，優(yōu)選在冷卻下，使化合物20′與琥珀酸酐反應(yīng)，得到化合物[Ⅰ]-21。加入作為催化劑的乙?；妓徼F(Ⅲ)可增加收率。通用制備方法14
其中，R1如前定義，R51為叔丁基，X1為鹵原子如氯原子、溴原子、碘原子等。步驟78在溶劑如各種醚(如乙醚、四氫呋喃等)、苯、甲苯、正己烷、環(huán)己烷等或其混合溶劑中，在碘化銅，膦鈀催化劑如雙(三苯基膦)氯化鈀(Ⅱ)等和有機(jī)堿如三乙胺、N-甲基嗎啉等存在下，在冷卻至加熱下，優(yōu)選在室溫下，使化合物43與化合物53反應(yīng)，得到化合物54。步驟79優(yōu)選在高壓和加熱下，在溶劑如氯仿、二氯甲烷、乙醚等中，或無溶劑下，使化合物54與丁二烯反應(yīng)，得到化合物55。步驟80在溶劑如各種醇(如甲醇、乙醇、丙醇等)中，在鈀催化劑如鈀/碳、鈀黑、氫氧化鈀等存在下，在1-5atm氫氣氛下，在室溫下，使化合物55與氫氣反應(yīng)，得到化合物[Ⅰ]-27和化合物60。步驟81在有機(jī)酸如甲酸和三氟乙酸中，在冷卻至加熱下，優(yōu)選在室溫下，將化合物[Ⅰ]-27轉(zhuǎn)化為化合物[Ⅰ]-29。步驟82在堿如氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫化鈉、叔丁醇鉀等存在下，在溶劑如各種醇(如甲醇、乙醇、丙醇、叔丁醇等中，在冷卻至加熱下，將化合物[Ⅰ]-27轉(zhuǎn)化為化合物[Ⅰ]-30。步驟83使化合物[Ⅰ]-30進(jìn)行與步驟81相同的反應(yīng)，得到化合物[Ⅰ]-31。步驟84在二甲亞砜或二甲亞砜與二氯甲烷的混合溶劑中，在三氧化硫-吡啶配合物或草酰氯等，以及有機(jī)堿如三乙胺、N-甲基嗎啉存在下，在冷卻至加熱下，優(yōu)選在室溫下，將化合物60轉(zhuǎn)化為化合物[Ⅰ]-32。步驟85使化合物[Ⅰ]-32進(jìn)行與步驟81相同的反應(yīng)，得到化合物[Ⅰ]-33。通用制備方法15
其中，R1如前定義，X1為鹵原子如氯原子、溴原子、碘原子等，R51為叔丁基。步驟86在溶劑如醚(如乙醚、四氫呋喃等)、二氯甲烷、氯仿等中，在冷卻至室溫下，使化合物43與重氮甲烷反應(yīng)，隨后，在溶劑如乙醚、四氫呋喃、己烷、環(huán)己烷、苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷等中，或在無溶劑下，在加熱下，使形成的產(chǎn)物與丙烯酸叔丁酯反應(yīng)，得到化合物[Ⅰ]-34。步驟87在酸性溶劑如甲酸、三氟乙酸、溴化氫的乙酸溶液、氯化氫的二噁烷溶液等中，在冷卻至加熱下，將化合物[Ⅰ]-34轉(zhuǎn)化為化合物[Ⅰ]-35。步驟88在溶劑如各種醇(如甲醇、乙醇、丙醇、叔丁醇等)中，在冷卻至加熱下，使化合物[Ⅰ]-34與堿如氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉等反應(yīng)，隨后，在水或水與甲醇、乙醇、四氫呋喃、1,4-二噁烷等任一種的混合溶劑中，在室溫至加熱下，使形成的產(chǎn)物與鹽酸反應(yīng)，得到化合物[Ⅰ]-36。通用制備方法16
其中，R1為被低級烷基如甲基、乙基、丙基、丁基等取代的環(huán)烷基，R52按照所采用的醇確定，R53為低級醇，n為2-6的整數(shù)，X1為鹵原子如氯原子、溴原子、碘原子等。步驟89使化合物56與戊二酸酐進(jìn)行與步驟73相同的反應(yīng)，得到化合物56。步驟90使化合物56進(jìn)行與步驟74相同的反應(yīng)，得到化合物57。步驟91在如乙醚、1,4-二噁烷、四氫呋喃、甲醇、乙醇、苯、甲苯、正己烷、環(huán)己烷、二氯甲烷、氯仿和乙酸的溶劑中，在冷卻至加熱下，優(yōu)選在0℃至室溫下，使化合物57與溴反應(yīng)，得到化合物58。步驟92在四氫呋喃、二甲基甲酰胺、乙腈等溶劑中，在碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸鈉等無機(jī)堿或三乙胺、N-甲基嗎啉等有機(jī)堿存在下，在室溫至加熱下，使化合物58轉(zhuǎn)化成化合物[Ⅰ]-37。
在上述反應(yīng)中，當(dāng)R1為被低級烷基取代的環(huán)己基時(shí)，化合物[Ⅰ]-21在順-反異構(gòu)體中以熱力學(xué)穩(wěn)定的異構(gòu)體出現(xiàn)。在乙醚、氯仿、二氯甲烷等溶劑中，在酸性催化劑如硫酸存在下，在冷卻至室溫下，通過使順-反異構(gòu)體的混合物與異丁烯反應(yīng)，得到一種叔丁基酯化合物，通過HPLC使順反異構(gòu)體分離，對所需異構(gòu)體的叔丁基酯化合物在甲酸或三氟乙酸中進(jìn)行脫酯，得到熱動力學(xué)不穩(wěn)定的其它異構(gòu)體。實(shí)施例1 1-苯基-1,4-戊二酮a) 2-乙?；?4-氧代苯基丁酸甲酯在0℃下，向氫化鈉(60％油分散液，1.05g)的四氫呋喃(10ml)懸浮液中滴加乙酰乙酸甲酯(2.70ml)的四氫呋喃(10ml)溶液，將混合物攪拌1小時(shí)。然后，向其中滴加2-溴苯乙酮(4.99g)的四氫呋喃(8ml)溶液，將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨的水溶液，用乙酸乙酯對混合物進(jìn)行萃取，萃取液用硫酸鎂干燥濃縮，用硅膠柱色譜純化，制得標(biāo)題化合物(4.89g)。b)1-苯基-1,4-戊二酮在室溫下，向?qū)嵤├?a)得到的2-乙?；?4-氧代苯基丁酸甲酯(2.35g)的四氫呋喃(20ml)溶液中加入2N的氫氧化鈉水溶液(10.5ml)，將混合物攪拌12小時(shí)。然后，向反應(yīng)混合物中加入10％的檸檬酸水溶液，攪拌混合物。用乙酸乙酯萃取。萃取液用硫酸鎂干燥，濃縮，用硅膠柱色譜純化，制得標(biāo)題化合物(0.96g)。實(shí)施例2 1-(4-聯(lián)苯基)-1,4-戊二酮以與實(shí)施例1相同的方法，由2-溴-4′-苯基苯乙酮制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例3 1-(2-萘基)-1,4-戊二酮以與實(shí)施例1相同的方法，由2-溴-2′-苯基萘乙酮制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例4 1-(1-萘基)-1,4-戊二酮a)2-溴-1＇-萘乙酮向1＇-萘乙酮(15.2ml)的乙酸(200ml)溶液中加入濃鹽酸(0.2ml)。然后，在室溫下，滴加溴(5.2ml)的乙酸(20ml)溶液，隨后攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，再將得到的殘余物溶解于乙酸乙酯中，依次用蒸餾水、飽和碳酸氫鈉溶液、蒸餾水和飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮，制得標(biāo)題化合物(25.86g)。b)1-(1-萘基)-1,4-戊二酮以與實(shí)施例1相同的方法，由實(shí)施例4a)得到的2-溴-1＇-苯基萘乙酮制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例5 1-環(huán)己基-1,4-戊二酮a)1-環(huán)己基-1-乙烯酮在0℃下，向環(huán)己烷羧酸(12.9g)的乙醚(700ml)溶液中，滴加1.09M的甲基鋰的乙醚溶液(190ml)。將混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。然后，將反應(yīng)混合物倒入1N鹽酸(250ml)與冰(50g)的混合物中，對混合物進(jìn)行攪拌。用乙醚對混合物進(jìn)行萃取，有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮，制得標(biāo)題化合物(9.47g)。b) 2-溴-1-環(huán)己基-1-乙烯酮在0℃下，將溴(0.55ml)滴加至實(shí)施例5a)得到的1-環(huán)己基-1-乙烯酮(1.75g)的甲醇(6.0ml)溶液中，將混合物攪拌30分鐘。在室溫下，加入蒸餾水，再進(jìn)行攪拌。混合物用乙醚萃取，有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉溶液和蒸餾水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮，制得標(biāo)題化合物(2.40g)。c)1-環(huán)己基-1,4-戊二酮以與實(shí)施例1相同的方法，由實(shí)施例5b)得到的2-溴-1-環(huán)己基-1-乙烯酮制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例6 1-(1-甲基-1-環(huán)己基)-1,4-戊二酮以與實(shí)施例5相同的方法，由1-甲基-1-環(huán)己烷羧酸制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例7 1-環(huán)戊基-1,4-戊二酮以與實(shí)施例5相同的方法，由環(huán)戊烷羧酸制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例8 1-環(huán)庚基-1,4-戊二酮以與實(shí)施例5相同的方法，由環(huán)庚烷羧酸制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例9 1-環(huán)己基-2,5-己二酮a)環(huán)己基乙酰氯向環(huán)己基乙酸(8.0g)的二氯甲烷(50ml)溶液中在0℃時(shí)滴加草酰氯(5.89ml)。然后，加入二甲基甲酰胺(0.1ml)。將混合物升溫至室溫，并攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，制得標(biāo)題化合物(8.43g)。b)1-溴-3-環(huán)己基-2-丙酮向?qū)嵤├?a)得到的環(huán)己基乙酰氯(8.43g)的乙醚(100ml)溶液中加入重氮甲烷的乙醚溶液(0.7M,350ml)，在室溫下，將混合物攪拌12小時(shí)。將b)2-乙?；?4-(4-叔丁基苯基)-4-氧代丁酸叔丁酯以與實(shí)施例10b)相同的方法，由實(shí)施例12a)得到的2-溴-4＇-叔丁基苯乙酮制得標(biāo)題化合物。c)1-(4-叔丁基苯基)-1,4-戊二酮將實(shí)施例12b)制得的2-乙?；?4-(4-叔丁基苯基)-4-氧代丁酸叔丁酯(50.1mg)溶于甲酸(1.0ml)中，將混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，然后再在150℃下攪拌10分鐘。將混合物濃縮，用硅膠柱色譜純化，制得標(biāo)題化合物(26.6g)。實(shí)施例13 1-(4-環(huán)己基苯基)-1,4-戊二酮a)2-乙?；?4-(4-環(huán)己基苯基)-4-氧代丁酸叔丁酯以與實(shí)施例10a)和b)相同的方法，由4＇-環(huán)己基苯乙酮制得標(biāo)題化合物。b)1-(4-環(huán)己基苯基)-1,4-戊二酮以與實(shí)施例11b)相同的方法，由實(shí)施例13a)得到的2-乙酰基-4-(4-環(huán)己基苯基)-4-氧代丁酸叔丁酯制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例14 2-甲基-4,7-辛二酮a)1-溴-4-甲基-2-戊酮以與實(shí)施例9b)相同的方法，由異戊酰氯制得標(biāo)題化合物。b)2-甲基-4,7-辛二酮以與實(shí)施例10b)和c)相同的方法，由實(shí)施例14a)得到的1-溴-4-甲基-2-戊酮制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例15反-1-(4-甲基環(huán)己基)-1,4-戊二酮a)反-1-(4-甲基環(huán)己基)-1-乙烯酮以與實(shí)施例9a)和b)相同的方法，由4-甲基-1-環(huán)己烷羧酸制得標(biāo)題化合物。
CDCl3300MHz0.90(3H,d,J=6.0Hz),0.97(2H,dq,J=3.0Hz,12.0Hz),1.41(2H,dq,J=3.0Hz,12.0Hz).1.26-1.43(1H,m),1.79(2H,dd,J=3.0Hz,12.0Hz),1.90(2H,dd,J=3.0Hz,12.0Hz),2.64(1H,tt,J=3.0Hz,12.0Hz),3.97(2H,s).b)反-1-(4-甲基環(huán)己基)-1,4-戊二酮反應(yīng)混合物濃縮，在0℃下，向得到的殘余物中逐漸滴加25％溴化氫的乙酸溶液(16.99ml)。將反應(yīng)混合物濃縮，再將殘余物溶解于乙醚中，用飽和鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，濃縮，制得標(biāo)題化合物(10.19g)。c)1-環(huán)己基-2,5-己二酮以與實(shí)施例1相同的方法，由實(shí)施例9b)得到的1-溴-3-環(huán)己基-2-丙酮制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例10 1-(2-甲基苯基)-1,4-戊二酮a) 2-溴-2＇-甲基苯乙酮在室溫下，向2＇-甲基苯乙酮(5.0g)的乙酸(93ml)溶液中加入4-(二甲氨基)吡啶鎓溴化物過溴化物(14.87g)，將混合物攪拌3小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入蒸餾水，用二氯甲烷對混合物進(jìn)行萃取。有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮，制得標(biāo)題化合物(7.94g)。b)2-乙酰基-4-(2-甲基苯基)-4-氧代丁酸叔丁酯以與實(shí)施例1a)相同的方法，由實(shí)施例10a)得到的2-溴-2＇-甲基苯乙酮與乙酰乙酸叔丁酯制得標(biāo)題化合物。c)1-(2-甲基苯基)-1,4-戊二酮將實(shí)施例10b)得到的2-乙?；?4-(2-甲基苯基)-4-氧代丁酸叔丁酯(3.54g)在185℃下加熱2.5小時(shí)。混合物用硅膠柱色譜純化，制得標(biāo)題化合物(0.912g)。實(shí)施例11 1-(3-甲基苯基)-1,4-戊二酮a)2-乙?；?4-(3-甲基苯基)-4-氧代丁酸叔丁酯以與實(shí)施例10a)和b)相同的方法，由3＇-甲基苯乙酮制得標(biāo)題化合物。b)1-(3-甲基苯基)-1,4-戊二酮向?qū)嵤├?1a)得到的2-乙酰基-4-(2-甲基苯基)-4-氧代丁酸叔丁酯(4.0g)的二甲亞砜(20ml)溶液中加入蒸餾水(0.27ml)和氯化鋰(0.64g)，將混合物在185℃下攪拌1小時(shí)。再向反應(yīng)混合物中加入蒸餾水，攪拌混合物，用氯仿萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮，用硅膠柱色譜純化，制得標(biāo)題化合物(0.50g)。實(shí)施例12 1-(4-叔丁基苯基)-1,4-戊二酮a)2-溴-4＇-叔丁基苯乙酮以與實(shí)施例4a)相同的方法，由4＇-叔丁基苯乙酮制得標(biāo)題化合物。
在0℃下，向乙酰乙酸芐酯(3.16g)的四氫呋喃(60ml)溶液中加入氫化鈉(60％油分散液，0.69g)，將混合物攪拌30分鐘。然后，滴加實(shí)例15a)制得的反-1-(4-甲基環(huán)己基)-1-乙烯酮(4.0g)的四氫呋喃(20ml)溶液?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)。再向反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液，攪拌混合物，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮，用硅膠柱色譜純化，得到反-2-乙?；?4-(4-甲基環(huán)己基)4-氧代丁酸芐酯(3.96g)。將得到的反-2-乙?；?4-(4-甲基環(huán)己基)4-氧代丁酸芐酯(3.96g)溶于乙醇(59ml)中，加入10％鈀/碳(0.791g)，在氫氣氛下及室溫下將混合物攪拌1小時(shí)。濾除10％鈀/碳，濃縮，用硅膠柱色譜純化，制得標(biāo)題化合物(2.00g)。實(shí)施例16 1-(1-金剛烷基)-1,4-戊二酮a)1-(1-金剛烷基)-2-溴-1-乙烯酮以與實(shí)施例5a)和b)相同的方法，由1-金剛烷羧酸制得標(biāo)題化合物。b)1-(1-金剛烷基)-1,4-戊二酮以與實(shí)施例15b)相同的方法，由實(shí)施例16a)得到的1-(1-金剛烷基)-2-溴-1-乙烯酮制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例17反-1-(4-苯基環(huán)己基)-1,4-戊二酮a)反-4-苯基環(huán)己烷羧酸將4-苯基苯甲酸(4.0g)加至異戊醇(400ml)中，將混合物加熱至130℃，以后分批加入鈉(28.0g)。將混合物加熱至150℃，攪拌15小時(shí)。在冰冷卻下，將反應(yīng)混合物倒入飽和氯化銨水溶液中。將混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮，制得標(biāo)題化合物(4.12g)。
CD3OD 300MHz1.47-1.70(4H,m),1.92-1.96(2H,m),2.09-2.12(2H,m),2.28(1H,tt,J=3.6Hz.11.7Hz),2.55(1H,tt,J=3.0Hz,11.7Hz),7.14-7.31(5H,m).b)反-1-(4-苯基環(huán)己基)-1,4-戊二酮以與實(shí)施例15相同的方法，由實(shí)施例17a)得到的反-4-苯基環(huán)己烷羧制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例18 1-(2-吡啶基)-1,4-戊二酮在室溫下，向甲基吡啶甲醛(picolinaldehyde)(1.5g)的乙醇(30ml)溶液中加入甲基乙烯基酮(1.17ml)、3-芐基-5-(2-羥乙基)-4-甲基噻唑鎓氯化物(378mg)和三乙胺(0.782ml)，將混合物攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入5％硫酸氫鉀的水溶液中，水層用氯仿洗滌。水層用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH值至8，用氯仿萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮，用硅膠柱色譜純化，制得標(biāo)題化合物(329mg)。實(shí)施例19 1-(3-吡啶基)-1,4-戊二酮以與實(shí)施例18相同的方法，由尼克醛(nicotinaldehyde)制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例20 1-(4-羥甲基苯基)-1,4-戊二酮a)4-羥甲基苯甲醛向硼氫化鈉(7.26g)的甲醇(400ml)溶液中滴加對苯二醛單二乙基縮醛(26.1ml)的甲醇(20ml)溶液，在室溫下將混合物攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，向得到的殘余物中加入鹽水，然后用乙醚萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。通過濃縮有機(jī)層得到的殘余物溶于氯仿(80ml)中。在0℃下，加入50％的三氟乙酸水溶液(40ml)，將混合物攪拌30分鐘。用碳酸氫鈉中和反應(yīng)混合物，蒸出氯仿。再將殘余物溶于乙酸乙酯中，用蒸餾水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮，制得標(biāo)題化合物(15.09g)。b)1-(4-羥甲基苯基)-1,4-戊二酮向?qū)嵤├?0a)得到的4-羥甲基苯甲醛(1.94g)的乙醇(20ml)溶液中加入甲基乙烯基酮(2.5ml)、三乙胺(0.85ml)和3-芐基-5-(2-羥乙基)-4-甲基噻唑鎓氯化物(0.410g)，將混合物回流8小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入蒸餾水，用乙醚對混合物進(jìn)行萃取。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，濃縮，用硅膠柱色譜純化，制得標(biāo)題化合物(1.32g)。實(shí)施例21 1-[4-(1-羥乙基)苯基]-1,4-戊二酮a) 4-溴苯甲醛亞乙基縮醛(ethylene acetal)向4-溴苯甲醛(25.27g)的苯(150ml)溶液中加入乙二醇(11ml)和對甲苯磺酸一水合物(0.264g)，將混合物在迪安-斯達(dá)克榻分水器中回流24小時(shí)。將反應(yīng)混合物用碳酸鉀中和，有機(jī)層用蒸餾水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮，制得標(biāo)題化合物(30.49g)。b)4-(1-羥乙基)苯甲醛在氬氣氛下，向鎂(鎂屑，2.434g)和四氫呋喃(10ml)的混合物中加入實(shí)施例21a)制得的4-溴苯甲醛亞乙基縮醛(21.83g)的四氫呋喃(70ml)溶液中的10ml，邊加熱邊加入1,2-溴乙烷(0.2ml)。反應(yīng)開始后，在保持溫和回流的速度下，滴加入其余的溶液。然后，將混合物回流30分鐘。冷卻至室溫。滴加入乙醛(5.3ml)的四氫呋喃(40ml)溶液，將混合物攪拌1小時(shí)。反應(yīng)完成后，加入飽和氯化銨水溶液，攪拌混合物，用乙酸乙酯萃取，用碳酸鉀干燥，濃縮，用硅膠柱色譜純化，得到4-(1-羥乙基)苯甲醛亞乙基縮醛(7.58g)。在室溫下，向4-(1-羥乙基)苯甲醛亞乙基縮醛(2.92g)的四氫呋喃(10ml)溶液中加入1N鹽酸(2ml)，將混合物攪拌2小時(shí)。用蒸餾水稀釋反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用蒸餾水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水依次洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮，制得標(biāo)題化合物(2.14g)。c)1-[4-(1-羥乙基)苯基]-1,4-戊二酮以與實(shí)施例20b)相同的方法，由實(shí)施例21b)得到的4-(1-羥乙基)苯甲醛制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例22 1-[4-(2-羥乙基)苯基]-1,4-戊二酮a)4-乙烯基苯甲醛亞乙基縮醛在氬氣氛下，向?qū)嵤├?1a)得到的4-溴苯甲醛亞乙基縮醛(5.455g)的甲苯(10ml)溶液中加入乙烯基三丁基錫(8.35g)和四(三苯基膦)鈀(0)(0.555g)，將混合物回流2小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入飽和氟化鈉水溶液(20ml)，在室溫下攪拌混合物12小時(shí)，此后，通過硅藻土墊對混合物進(jìn)行過濾。濾液用乙酸乙酯萃取，用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮，用硅膠柱色譜純化，制得標(biāo)題化合物(3.188g)。b)4-(2-羥乙基)苯甲醛在氬氣氛及0℃下，向?qū)嵤├?2a)制得的4-乙烯基苯甲醛亞乙基縮醛(1.417g)的四氫呋喃(10ml)溶液中滴加硼烷-四氫呋喃配合物(1.0M,10ml)，將混合物攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入4M氫氧化鈉水溶液(6.0ml)，再加入30％過氧化氫水溶液(10ml)，攪拌。向反應(yīng)混合物中加入氯化鈉，用乙醚萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮。將得到的殘余物溶于四氫呋喃(20ml)中，加入1N鹽酸(5ml)。將混合物攪拌12小時(shí)，濃縮，用硅膠柱色譜純化，制得標(biāo)題化合物(0.261g)。c)1-[4-(2-羥乙基)苯基]-1,4-戊二酮以與實(shí)施例20b)相同的方法，由實(shí)施例22b)得到的4-(2-羥乙基)苯甲醛制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例23 1-(苯并[b]噻吩-2-基)-1,4-戊二酮a)(苯并[b]噻吩-2-基)甲醇在0℃下，向苯并[b]噻吩-2-羧酸(8.925g)的四氫呋喃(50ml)溶液中加入三乙胺(7.7ml)。然后，滴加氯甲酸異丙酯(6.816g)的四氫呋喃(40ml)溶液，將混合物在0℃下攪拌1小時(shí)。通過硅藻土墊對反應(yīng)混合物進(jìn)行過濾，將濾液倒入0℃的硼氫化鈉(3.801g)的水(50ml)溶液中。在室溫下攪拌1.5小時(shí)。在0℃下向反應(yīng)混合物中加入1N鹽酸以酸化混合物，混合物用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮，制得標(biāo)題化合物(7.89g)。b)苯并[b]噻吩-2-甲醛向?qū)嵤├?3a)得到的(苯并[b]噻吩-2-基)甲醇(4.94g)的二甲亞砜(35ml)溶液中加入三乙胺(29ml)，滴加三氧化硫-吡啶配合物(14.78g)的二甲亞砜(40ml)溶液。將混合物攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入冰水，用乙酸乙酯對混合物進(jìn)行萃取。有機(jī)層依次用蒸餾水、1N鹽酸、次氯酸鈉水溶液、飽和氯化銨水溶液和飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮，用硅膠柱色譜純化，制得標(biāo)題化合物(4.41g)。c)1-(苯并[b]噻吩-2-基)-1,4-戊二酮以與實(shí)施例20b)相同的方法，由實(shí)施例23b)得到的苯并[b]噻吩-2-甲醛制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例24 1-(二氫化茚-2-基)-1,4-戊二酮a)2,2-二甲基-(螺[1,3]二噁烷-5,2＇-二氫化茚)-4,6-二酮在室溫下，向Meldrum酸(5.78g)的二甲亞砜(150ml)溶液中加入三乙胺(11.2ml)，然后加入α,α＇-二溴-鄰二甲苯(10.56g)的二甲亞砜(50ml)溶液。將混合物攪拌20小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入蒸餾水，用乙酸乙酯對混合物進(jìn)行萃取，濃縮，制得標(biāo)題化合物(6.56g)。b)二氫化茚-2-甲酸乙酯向?qū)嵤├?4a)制得的2,2-二甲基-(螺[1,3]二噁烷-5,2＇-二氫化茚)-4,6-二酮(6.56g)的乙醇(50ml)溶液中加入對甲苯磺酸一水合物(0.232g)，將混合物回流24小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，殘余物溶于二甲亞砜(140ml)中。加入蒸餾水(0.89ml)和氯化鋰(1.05g)，將混合物在150℃下攪拌1小時(shí)。再向反應(yīng)混合物中加入蒸餾水，攪拌后，用乙酸乙酯對混合物進(jìn)行萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮，用硅膠柱色譜純化，制得標(biāo)題化合物(2.183g)。c)2-5氫化茚甲醛在氬氣氛下及-72℃下，向?qū)嵤├?4b)制得的二氫化茚-2-甲酸乙酯(1.98g)的甲苯(10ml)溶液中滴加二異丁基鋁氫化物的甲苯溶液(1.01M,12.5ml)，將混合物攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入1N檸檬酸水溶液，攪拌混合物，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用蒸餾水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮，用硅膠柱色譜純化，制得標(biāo)題化合物(0.951g)。d)1-(二氫化茚-2-基)-1,4-戊二酮以與實(shí)施例20b)相同的方法，由實(shí)施例24c)得到的2-二氫化茚甲醛制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例25 1-(4-乙烯基苯基)-1,4-戊二酮a)1-(4-溴苯基)-1,4-戊二酮以與實(shí)施例20b)相同的方法，由4-溴苯甲醛制得標(biāo)題化合物。b)1-(4-乙烯基苯基)-1,4-戊二酮在氬氣氛下，將實(shí)施例25a)制得的1-(4-溴苯基)-1,4-戊二酮(3.83g)、乙烯基三丁基錫(8.80ml)和四(三苯基膦)鈀(0)(0.346g)的甲苯溶液(20ml)回流1小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入氟化鈉水溶液(10ml)，將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，用硅藻土墊過濾。向?yàn)V液中加入乙酸乙酯，將混合物用蒸餾水和飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮，用硅膠柱色譜純化，制得標(biāo)題化合物(2.26g)。實(shí)施例26 1-(4-異丙烯基苯基)-1,4-戊二酮a)1-異丙烯基溴化鎂在氬氣氛及加熱下，向鎂(鎂屑，6.33g)與四氫呋喃(20ml)的混合物中滴加10ml 2-溴丙烯(20ml)的四氫呋喃(230ml)溶液。反應(yīng)開始后，以保持回流的速度滴加入其余的溶液。將混合物回流1小時(shí)，冷卻至室溫，得到標(biāo)題化合物的四氫呋喃溶液(0.82M)。b)異丙烯基三丁基錫在氬氣氛下，向?qū)嵤├?6a)得到的異丙烯基溴化鎂的四氫呋喃溶液(0.82M,170ml)中滴加三丁基氯化錫(27.0ml)的四氫呋喃(100ml)溶液，將混合物回流12小時(shí)。從反應(yīng)混合物中蒸除四氫呋喃，將殘余物蒸餾(b.p.1.4 Torr 104-108℃)，制得標(biāo)題化合物(32.56g)。c)1-(4-異丙烯基苯基)-1,4-戊二酮以與實(shí)施例25b)相同的方法，由實(shí)施例25a)得到的1-(4-溴苯基)-1,4-戊二酮和實(shí)施例26b)得到的異丙烯基三丁基錫制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例27 1-(對三聯(lián)苯-4-基)-1,4-戊二酮a)4-聯(lián)苯基溴化鎂以與實(shí)施例26a)相同的方法，由4-溴聯(lián)苯制得標(biāo)題化合物。b)1-(對三聯(lián)苯-4-基)-1,4-戊二酮在氬氣氛及0℃下，向溴化鋅的四氫呋喃(10ml)懸浮液中滴加實(shí)施例27a)制得的4-聯(lián)苯基溴化鎂的四氫呋喃溶液(0.73M,6.50ml)。然后，加入雙(三苯基膦)鈀(Ⅱ)氯化物(56.0mg)，將混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入1N 檸檬酸水溶液，再攪拌混合物，用氯仿萃取。有機(jī)層用蒸餾水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮，用硅膠柱色譜純化，制得標(biāo)題化合物(434mg)。實(shí)施例28 1-(4-甲?；交?-1,4-戊二酮在氬氣氛下，向?qū)嵤├?0b)得到的1-(4-羥甲基苯基)-1,4-戊二酮(1.05g)的二甲亞砜(12ml)溶液中滴加三乙胺(4.50ml)和三氧化硫-吡啶配合物(2.39g)的二甲亞砜(12ml)溶液，將混合物在室溫下攪拌30分鐘。向反應(yīng)混合物中加入1N檸檬酸水溶液(50ml)，攪拌混合物，用乙酸乙酯萃取，用蒸餾水和飽和鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥后，將殘余物濃縮，用硅膠柱色譜純化，制得標(biāo)題化合物(0.85g)。實(shí)施例29 4-(1,4-二氧代戊基)苯甲酸在0℃下，向?qū)嵤├?8制得的1-(4-甲?；交?-1,4-戊二酮(0.824g)的乙腈(8ml)溶液中加入磷酸氫二鈉(94.8mg)的水(1ml)溶液，再加入30％過氧化氫(0.43ml)。滴加亞氯酸鈉(0.645g)的水(6ml)溶液，將混合物攪拌3小時(shí)。再向反應(yīng)混合物中加入10％的硫代硫酸鈉(2ml)，加入1N鹽酸(6ml)酸化反應(yīng)混合物。加入蒸餾水，攪拌混合物，再用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用蒸餾水和飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮，制得標(biāo)題化合物(0.815g)。實(shí)施例30 1-(4-羥基苯基)-1,4-戊二酮a)4-(甲氧基甲氧基)苯甲醛在0℃下，將碳酸鉀(13.81g)加入4-羥基苯甲醛(6.823g)的丙酮(150ml)溶液中，滴加入氯甲基甲基醚(5.70ml)。將混合物在室溫下攪拌10小時(shí)。用硅藻土墊過濾混合物，濃縮濾液，制得標(biāo)題化合物(9.19g)。b)1-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-4,4-亞乙二氧基-1-戊醇在氬氣氛下，向鎂(鎂屑，1.686g)和四氫呋喃(4ml)的混合物中加入1,2-二溴乙烷(30μl)。在保持反應(yīng)混合物為25℃的速度滴加入2-(溴乙基)-2-甲基-1,3-二氧環(huán)戊烷(4.503g)的四氫呋喃(15ml)溶液。滴加完成后，將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。在0℃及氬氣氛下，向?qū)嵤├?0a)制得的4-(甲氧基甲氧基)苯甲醛(1.664g)的四氫呋喃(10ml)溶液中滴加上述混合物(10.5ml)，將混合物攪拌4小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液，攪拌混合物，用乙酸乙酯萃取，用硫酸鎂干燥，濃縮，用硅膠柱色譜純化，制得標(biāo)題化合物(2.068g)。c)1-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-4,4-亞乙二氧基-1-戊酮向?qū)嵤├?0b)制得的1-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-4,4-亞乙二氧基-1-戊醇的二甲亞砜(10ml)溶液中加入三乙胺(6.6ml)，再加入三氧化硫-吡啶配合物(3.495g)的二甲亞砜(10ml)溶液，將混合物攪拌1小時(shí)。然后，將反應(yīng)混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層依次用次氯酸鈉水溶液、1N檸檬酸水溶液和飽和鹽水洗滌?；旌衔镉昧蛩徭V干燥，濃縮，用硅膠柱色譜純化，制得標(biāo)題化合物(1.493g)。d)1-(4-羥基苯基)-1,4-戊二酮將實(shí)施例30c)制得的1-[4-(甲氧基甲氧基)苯基]-4,4-亞乙二氧基-1-戊酮(1.446g)溶于四氫呋喃(4.0ml)中，向混合物中加入異丙醇(4.0ml)和濃鹽酸(2.0ml)，將混合物在室溫下攪拌12小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入蒸餾水，用乙酸乙酯對混合物進(jìn)行萃取。有機(jī)層用飽和氯化銨水溶液和飽和鹽水洗滌?；旌衔镉昧蛩徭V干燥，濃縮，用硅膠柱色譜純化，制得標(biāo)題化合物(0.901g)。實(shí)施例31 1-(4-聯(lián)苯基)-4-苯基-1,4-丁二酮a)2-苯甲?；?4-(4-聯(lián)苯基)-4-氧代丁酸乙酯以與實(shí)施例1a)相同的方法，由2-溴-4＇-苯基苯乙酮和苯甲?；宜嵋阴ブ频脴?biāo)題化合物。b)1-(4-聯(lián)苯基)-4-苯基-1,4-丁二酮以與實(shí)施例1b)相同的方法，由實(shí)施例31a)制得的2-苯甲?；?4-(4-聯(lián)苯基)-4-氧代丁酸乙酯制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例32 1-(4-聯(lián)苯基)-4-環(huán)己基-1,4-丁二酮a) 3-二甲氨基-4＇-聯(lián)苯基苯基·乙基酮鹽酸鹽向4-乙?；?lián)苯(10g)的異戊醇(40ml)溶液中加入仲甲醛(2.76g)、二甲胺鹽酸鹽(5.61g)和濃鹽酸(0.1ml)，將混合物回流2小時(shí)。趁熱將反應(yīng)混合物過濾，向?yàn)V液中加入丙酮(100ml)。通過過濾收集得到的沉淀，得到標(biāo)題化合物(6.51g)。b)3-(4-聯(lián)苯基)-3-氧代丙基三甲基碘化銨將實(shí)施例32a)制得的3-二甲氨基-4＇-聯(lián)苯基苯基·乙基酮鹽酸鹽(6.51g)溶于飽和碳酸鉀水溶液中，用乙醚對混合物進(jìn)行萃取，用硫酸鎂干燥，濃縮，將殘余物溶于乙醇(30ml)中。加入碘甲烷(2.24ml)，將混合物回流2小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，通過過濾收集形成的沉淀，得到標(biāo)題化合物(8.01g)。c)4-聯(lián)苯基乙烯基酮將實(shí)施例32b)制得的3-(4-聯(lián)苯基)-3-氧代丙基三甲基碘化銨(8.01g)溶解于16％的碳酸氫鈉水溶液(500ml)中，該溶液用乙醚進(jìn)行萃取。有機(jī)層用0.1N鹽酸洗滌，再用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮，制得標(biāo)題化合物(1.62g)。d)1-(4-聯(lián)苯基)-4-環(huán)己基-1,4-丁二酮以與實(shí)施例20b)相同的方法，由實(shí)施例32c)得到的4-聯(lián)苯基乙烯基酮與環(huán)己烷甲醛制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例33 5-(4-聯(lián)苯基)-1-苯基-2,5-戊二酮以與實(shí)施例20b)相同的方法，由苯基乙醛與實(shí)施例32c)得到的4-聯(lián)苯基乙烯基以酮制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例34 1-(4-聯(lián)苯基)-1,4-庚二酮以與實(shí)施例20b)相同的方法，由1-丁醛與實(shí)施例32c)得到的4-聯(lián)苯基乙烯基酮制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例35 1-甲氧基-5-苯基-2,5-戊二酮a)2-(甲氧基乙?；?-4-氧代-4-苯基丁酸甲酯以與實(shí)施例1a)相同的方法，由2-溴苯乙酮和4-甲氧基乙酰乙酸甲酯制得標(biāo)題化合物。b)1-甲氧基-5-苯基-2,5-戊二酮以與實(shí)施例1b)相同的方法，由實(shí)施例35a)得到的2-(甲氧基乙?；?-4-氧代-4-苯基丁酸甲酯制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例36 1,4-二環(huán)己基-1,4-戊二酮在氬氣氛及-78℃下，向二異丙基氨基鋰(1.35g)的四氫呋喃(26.4ml)溶液中滴加環(huán)己基甲基酮(1.51g)的四氫呋喃(5ml)溶液，將混合物攪拌15分鐘。然后，滴加0.66M的氯化銅(Ⅱ)四氫呋喃溶液(19ml)，將混合物攪拌40分鐘。向反應(yīng)混合物中加入10％檸檬酸水溶液，混合物用乙醚萃取。有機(jī)層依次用10％檸檬酸水溶液和飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮，用硅膠柱色譜純化，制得標(biāo)題化合物(0.72g)。實(shí)施例37 1,4-雙(1-甲基環(huán)己基)-1,4-戊二酮a)甲基1-甲基環(huán)己基酮以與實(shí)施例5a)相同的方法，由1-甲基-1-環(huán)己烷羧酸制得標(biāo)題化合物。b)1,4-雙(1-甲基環(huán)己基)-1,4-戊二酮以與實(shí)施例36相同的方法，由實(shí)施例37a)得到的甲基1-甲基環(huán)己基酮制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例38(Z)-1-(4-聯(lián)苯基)-2-戊烯-1,4-二酮a)2-(4-聯(lián)苯基)-5-甲基呋喃向?qū)嵤├?制得的1-(4-聯(lián)苯基)-1,4-戊二酮(7.53g)的苯(100ml)溶液中加入對甲苯磺酸一水合物(0.383g)，將混合物在迪安-斯達(dá)克榻分水器進(jìn)行共沸脫水2小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，得到的殘余物溶于乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉水溶液和蒸餾水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮，用硅膠柱色譜純化，制得標(biāo)題化合物(3.19g)。b)(Z)-1-(4-聯(lián)苯基)-2-戊烯-1,4-二酮在0℃下，向?qū)嵤├?8a)制得的2-(4-聯(lián)苯基)-5-甲基呋喃(1.00g)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入間氯過苯甲酸(1.01g)，將混合物攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和10％硫代硫酸鈉水溶液以調(diào)節(jié)pH值為8，混合物用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮，制得標(biāo)題化合物(1.07g)。實(shí)施例39 (Z)-1-環(huán)己基-2-戊烯-1,4-二酮以與實(shí)施例38相同的方法，由實(shí)施例5得到的1-環(huán)己基-1,4-戊二酮制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例40 (Z)-1-(1-甲基-1-環(huán)己基)-2-戊烯-1,4-二酮以與實(shí)施例38相同的方法，由實(shí)施例6得到的1-(1-甲基-1-環(huán)己基)-1,4-戊二酮制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例41 (E)-1-(1-甲基-1-環(huán)己基)-2-戊烯-1,4-二酮將實(shí)施例38a)制得的2-(4-聯(lián)苯基)-5-甲基呋喃(1.0g)溶于丙酮水溶液(丙酮∶蒸餾水=85∶15,100ml)中，在-25℃下，加入溴的丙酮水溶液(0.65M,6.6ml)，在室溫下攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入碳酸氫鈉(4.0g)，將混合物濃縮。殘余物溶于蒸餾水中。加入10％硫代硫酸鈉水溶液，攪拌后，混合物用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、蒸餾水和飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮，制得標(biāo)題化合物(1.12g)。實(shí)施例42 3-乙?；?1-(4-聯(lián)苯基)-1,4-戊二酮以與實(shí)施例1a)相同的方法，由2-溴-4＇-苯基苯乙酮和2,4-戊二酮制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例43 3-乙酰基-1-(4-聯(lián)苯基)-3-甲基-1,4-戊二酮以與實(shí)施例1a)相同的方法，由2-溴-4＇-苯基苯乙酮和3-甲基-2,4-戊二酮制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例44 3-乙?；?1-(1-甲基-1-環(huán)己基)-1,4-戊二酮a)2-溴-1-(1-甲基-1-環(huán)己基)-1-乙烯酮以與實(shí)施例5b)相同的方法，由實(shí)施例37a)得到的甲基1-甲基環(huán)己基酮制得標(biāo)題化合物。b)3-乙酰基-1-(1-甲基-1-環(huán)己基)-1,4-戊二酮以與實(shí)施例1a)相同的方法，由實(shí)施例44a)得到的2-溴-1-(1-甲基-1-環(huán)己基)-1-乙烯酮和2,4-戊二酮制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例45 1-乙?；?1-(4-聯(lián)苯基)-2-戊烯-1,4-二酮a)3-乙?；?5-(4-聯(lián)苯基)-2-甲基呋喃以與實(shí)施例38a)相同的方法，由實(shí)施例42得到的3-乙?；?1-(4-聯(lián)苯基)-1,4-戊二酮制得標(biāo)題化合物。b)1-乙?；?1-(4-聯(lián)苯基)-2-戊烯-1,4-二酮以與實(shí)施例41相同的方法，由實(shí)施例45a)得到的3-乙酰基-5-(4-聯(lián)苯基)-2-甲基呋喃制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例46 4-氧代-4-苯基丁酸在氬氣氛下，向琥珀酸酐(2.00g)的四氫呋喃(25ml)溶液中滴加苯基溴化鎂的四氫呋喃溶液(1M,20ml)，將混合物回流3小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入1N檸檬酸水溶液，攪拌混合物，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用1N氫氧化鈉水溶液萃取，加入1N檸檬酸水溶液直至水層酸化。水層用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮，制得標(biāo)題化合物(3.2g)。實(shí)施例47 4-(4-聯(lián)苯基)-4-氧代丁酸在0℃下，向聯(lián)苯(5.20g)與琥珀酸酐(3.0g)的1,1,2,2,-四氯乙烷(50ml)溶液中加入氯化鋁(9.47g)，然后，將混合物在室溫下攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冰水中，用濃鹽酸酸化?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿　Ｏ蛴袡C(jī)層中加入1N氫氧化鈉水溶液，將生成物萃取進(jìn)入水層。得到的水層用濃鹽酸酸化，再用乙酸乙酯萃取，用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮，制得標(biāo)題化合物(6.40g)。實(shí)施例48 4-(2-芴基)-4-氧代丁酸以與實(shí)施例47相同的方法，由芴制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例49 4-[4-(羥甲基)苯基]-4-氧代丁酸a)4-(4-甲基苯基)-4-氧代丁酸在0℃下，向甲苯(5.52g)與琥珀酸酐(4.0g)的1,1,2,2-四氯乙烷(40ml)溶液中加入氯化鋁(12.78g)，然后，將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將冰水倒入反應(yīng)混合物中，用濃鹽酸酸化?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?。向有機(jī)層中加入1N氫氧化鈉水溶液，將生成物萃取進(jìn)入水層。得到的水層用濃鹽酸酸化，再用乙酸乙酯萃取，用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮，制得標(biāo)題化合物(7.50g)。b)4-(4-甲基苯基)-4-氧代丁酸甲酯向?qū)嵤├?9a)制得的4-(4-甲基苯基)-4-氧代丁酸(7.05g)的甲醇(140ml)溶液中加入對甲苯磺酸一水合物(0.698g)，將混合物回流3小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，溶于乙酸乙酯中，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮，制得標(biāo)題化合物(6.43g)。c)4-[4-(羥甲基)]苯基-4-氧代丁酸甲酯向?qū)嵤├?9b)制得的4-(4-甲基苯基)-4-氧代丁酸甲酯(6.43g)的四氯化碳(193ml)溶液中加入N-溴琥珀酰亞胺(5.30g)，在100W燈光照射下，將混合物回流30分鐘。從反應(yīng)混合物中濾除不溶性物質(zhì)，將濾液濃縮。得到的殘余物溶于1,4-二噁烷(75ml)中。加入蒸餾水(75ml)和碳酸鈣(13.4g)，將混合物回流12小時(shí)。將混合物倒入1N鹽酸中，混合物用氯仿萃取。有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮，用硅膠柱色譜純化，制得標(biāo)題化合物(3.55g)。d)4-[4-(羥甲基)苯基]-4-氧代丁酸在0℃下，向?qū)嵤├?9c)制得的4-[4-(羥甲基)]苯基-4-氧代丁酸甲酯(3.55g)的四氫呋喃(35.5ml)溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(33.0ml)，將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。用1N鹽酸中和反應(yīng)混合物，濃縮除去四氫呋喃?；旌衔镉?N鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮，制得標(biāo)題化合物(2.89g)。實(shí)施例50(E)-4-苯基-2-丁烯酸在室溫下，向馬來酸酐(3.43g)的苯(20ml)溶液中加入氯化鋁(10.5g)，將混合物回流1小時(shí)。在0℃下，向反應(yīng)混合物中加入蒸餾水，并加入濃鹽酸。將苯蒸除，并對殘余物進(jìn)行過濾。濾液用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用蒸餾水洗滌，有機(jī)層再用1N氫氧化鈉水溶液萃取，水層用濃鹽酸酸化，再用乙酸乙酯萃取，用硫酸鎂干燥，濃縮，制得標(biāo)題化合物(5.32g)。實(shí)施例51 4-(4＇-甲基聯(lián)苯-4-基)-4-氧代丁酸a)4-(4-溴苯基)-4-氧代丁腈在45℃下，向氰化鈉(3.36g)的二甲基甲酰胺(50ml)溶液中滴加4-溴苯甲醛(25.57g)的二甲基甲酰胺(100ml)溶液，然后，滴加丙烯腈(8.90ml)的二甲基甲酰胺(100ml)溶液，隨后在40℃下攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入冰水，混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮，制得標(biāo)題化合物(19.29g)。b)4-(4＇-甲基聯(lián)苯-4-基)-4-氧代丁腈在氬氣氛下，向鎂(鎂屑，2.68g)與四氫呋喃(10ml)的混合物中滴加10ml的4-溴甲苯(17.1g)的四氫呋喃(75.2ml)溶液。在反應(yīng)開始后，以保持溫和回流的速度滴加入其余的溶液。在滴加完成后，將混合物回流3小時(shí)。然后，在氬氣氛及0℃下，向溴化鋅(1.694g)與四氫呋喃(20ml)的混合物中滴加上述混合物(7.5ml)，在室溫下攪拌混合物1小時(shí)。在0℃下，加入實(shí)施例51a)制得的4-(4-溴苯基)-4-氧代丁腈(1.19g)和四(三苯基膦)鈀(0)(0.119g)，攪拌混合物。將混合物回流3小時(shí)。反應(yīng)完成后，加入蒸餾水和飽和氯化銨水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取用硫酸鎂干燥，濃縮，用硅膠柱色譜純化，制得標(biāo)題化合物(0.740g)。c)4-(4＇-甲基聯(lián)苯-4-基)-4-氧代丁酸向?qū)嵤├?1b)制得的4-(4′-甲基聯(lián)苯-4-基)-4-氧代丁腈(0.537g)的乙醇(2.0ml)溶液中加入2N氫氧化鈉水溶液(3.0ml)，將混合物回流12小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入1N鹽酸，混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮，制得標(biāo)題化合物(0.502g)。實(shí)施例52 4-(3＇-甲基聯(lián)苯-4-基)-4-氧代丁酸以與實(shí)施例51b)和c)相同的方法，由3-溴甲苯和實(shí)施例51a)得到的4-(4-溴苯基)-4-氧代丁腈制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例53 4-(2＇-甲基聯(lián)苯-4-基)-4-氧代丁酸以與實(shí)施例51b)和c)相同的方法，由2-溴甲苯和實(shí)施例51a)得到的4-(4-溴苯基)-4-氧代丁腈制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例54 4-(2＇-羥基聯(lián)苯-4-基)-4-氧代丁酸a)1-溴-2-(甲氧基甲氧基)苯在0℃下，向2-溴苯酚(17.27g)的丙酮(20ml)溶液中加入碳酸鉀(27.8g)，滴加氯甲基甲基醚(12.0ml)。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，用硅藻土墊進(jìn)行過濾。將濾液濃縮，得到標(biāo)題化合物(20.42g)。b)4-[2＇-(甲氧基甲氧基)聯(lián)苯-4-基]-4-氧代丁腈在加熱及氬氣氛下，向鎂(鎂屑，1.337g)與四氫呋喃(5ml)的混合物中滴加5ml的實(shí)施例54a)制得的1-溴-2-(甲氧基甲氧基)苯(10.86g)的四氫呋喃(37ml)溶液。在反應(yīng)開始后，以保持溫和回流的速度滴加入其余的溶液。在滴加完成后，將混合物回流3小時(shí)。然后，在氬氣氛及0℃下，向溴化鋅(2.266g)與四氫呋喃(10ml)的混合物中滴加上述混合物(9.0ml)，在室溫下攪拌混合物1小時(shí)。在0℃下，加入實(shí)施例51a)制得的4-(4-溴苯基)-4-氧代丁腈(1.19g)和四(三苯基膦)鈀(0)(0.119g)，攪拌混合物。將混合物回流3小時(shí)。反應(yīng)完成后，加入蒸餾水和飽和氯化銨水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取用硫酸鎂干燥，濃縮，用硅膠柱色譜純化，制得標(biāo)題化合物(0.761g)。c) 4-(2＇-羥基聯(lián)苯-4-基)-4-氧代丁酸向?qū)嵤├?4b)制得的4-[2＇-(甲氧基甲氧基)聯(lián)苯-4-基]-4-氧代丁腈(0.761g)的乙醇(3ml)溶液中加入2N氫氧化鈉水溶液(4.0ml)，將混合物回流4小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入蒸餾水，混合物用乙酸乙酯洗滌。水層用1N鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取，用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮。得到的殘余物溶于四氫呋喃(4ml)中，向其中加入濃鹽酸(1ml)，在室溫下攪拌混合物12小時(shí)。蒸除四氫呋喃，殘余物用乙酸乙酯萃取，用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮，制得標(biāo)題化合物(0.405g)。實(shí)施例55 4-(3＇-羥基聯(lián)苯-4-基)-4-氧代丁酸以與實(shí)施例54相同的方法，由3-溴苯酚制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例56 4-(4＇-羥基聯(lián)苯-4-基)-4-氧代丁酸以與實(shí)施例54相同的方法，由4-溴苯酚制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例57 4-氧代-4-[4-(3-噻吩基)苯基]丁酸a)4-(4-溴苯基)-4-氧代丁酸以與實(shí)施例51c)相同的方法，由實(shí)施例51a)得到的4-(4-溴苯基)-4-氧代丁腈制得標(biāo)題化合物。b)4-(4-溴苯基)-4-氧代丁酸甲酯以與實(shí)施例49b)相同的方法，由實(shí)施例57a)得到的4-(4-溴苯基)-4-氧代丁酸制得標(biāo)題化合物。c)4-氧代-4-[4-(3-噻吩基)苯基]丁酸甲酯在氬氣氛下，向?qū)嵤├?7b)制得的4-(4-溴苯基)-4-氧代丁酸甲酯(0.542g)的苯(4ml)溶液中加入噻吩-3-硼酸(0.445g)的乙醇(0.5ml)溶液和2M碳酸鈉水溶液(2ml)，將混合物回流1小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入乙醚，混合物用飽和鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，濃縮。得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化，制得標(biāo)題化合物(0.586g)。d)4-氧代-4-[4-(3-噻吩基)苯基]丁酸以與實(shí)施例49d)相同的方法，由實(shí)施例57c)得到的4-氧代-4-[4-(3-噻吩基)苯基]丁酸甲酯制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例58 4-環(huán)己基-4-氧代丁酸a) 2-(2-環(huán)己基-2-氧代乙基)丙二酸二甲酯在0℃下，向丙二酸二甲酯(2.17g)的四氫呋喃(60ml)溶液中加入氫化鈉(60％油分散液，0.69g)。在攪拌30分鐘后，滴加實(shí)施例5b)制得的2-溴-1-環(huán)己基-1-乙烯酮(3.75g)的四氫呋喃(20ml)溶液。在滴加完成后，將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液，攪拌后，混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮，用硅膠柱色譜純化，制得標(biāo)題化合物(3.70g)。b)2-(2-環(huán)己基-2-氧代乙基)丙二酸在0℃下，向?qū)嵤├?8a)制得的2-(2-環(huán)己基-2-氧代乙基)丙二酸二甲酯(2.97g)的四氫呋喃(30ml)溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(24.3ml)，將混合物攪拌4小時(shí)。從反應(yīng)混合物中蒸除四氫呋喃，加入蒸餾水?；旌衔镉靡颐严礈欤畬佑?％硫酸氫鉀水溶液酸化，用乙酸乙酯萃取。萃取液用硫酸鈉干燥，濃縮，制得標(biāo)題化合物(1.94g)。c)4-環(huán)己基-4-氧代丁酸將實(shí)施例58b)制得的2-(2-環(huán)己基-2-氧代乙基)丙二酸(1.94g)加熱并脫羧，制得標(biāo)題化合物(1.50g)。實(shí)施例59 4-環(huán)己基-4-氧代丁酸甲酯在室溫下，向?qū)嵤├?8制得的4-環(huán)己基-4-氧代丁酸(1.22g)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入甲醇(12ml)。然后，加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷的己烷溶液(10％,14ml)，將混合物攪拌1小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，用硅膠柱色譜純化，制得標(biāo)題化合物(1.19g)。實(shí)施例60 2-[2-(1-甲基環(huán)己基)-2-氧代乙基]丙二酸二甲酯以與實(shí)施例58a)相同的方法，由實(shí)施例44a)得到的2-溴-1-(1-甲基-1-環(huán)己基)-1-乙烯酮制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例61 4-(1-甲基環(huán)己基)-4-氧代丁酸以與實(shí)施例58相同的方法，由實(shí)施例44a)得到的2-溴-1-(1-甲基-1-環(huán)己基)-1-乙烯酮制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例62 4-(1-甲基環(huán)己基)-4-氧代丁酸甲酯以與實(shí)施例59相同的方法，由實(shí)施例61得到的4-(1-甲基環(huán)己基)-4-氧代丁酸制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例63 2-乙酰基-4-(1-甲基環(huán)己基)-4-氧代丁酸甲酯以與實(shí)施例1a)相同的方法，由實(shí)施例44a)得到的2-溴-1-(1-甲基-1-環(huán)己基)-1-乙烯酮制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例64 4-環(huán)庚基-4-氧代丁酸a)2-溴-1-環(huán)庚基-1-乙烯酮以與實(shí)施例5a)和b)相同的方法，由環(huán)庚烷羧酸制得標(biāo)題化合物。b)4-環(huán)庚基-4-氧代丁酸以與實(shí)施例58相同的方法，由實(shí)施例64a)得到的2-溴-1-環(huán)庚基-1-乙烯酮制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例65 反-4-(4-甲基環(huán)己基)-4-氧代丁酸制備方法1a)2-[2(反-4-甲基環(huán)己基)-2-氧代乙基]丙二酸二甲酯在0℃下，向丙二酸二甲酯(2.17g)的四氫呋喃(60ml)溶液中加入氫化鈉(60％油分散液，0.694g)。在攪拌30分鐘后，滴加實(shí)施例5b)制得的2-溴-1-環(huán)己基-1-乙烯酮(4.00g)的四氫呋喃(20ml)溶液。在滴加完成后，將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液，攪拌后，混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮，用硅膠柱色譜純化，制得標(biāo)題化合物(3.901g)。b)2-[2-(反-4-甲基環(huán)己基)-2-氧代乙基)丙二酸在0℃下，向?qū)嵤├?5制備方法1a)制得的2-[2(反-4-甲基環(huán)己基)-2-氧代乙基]丙二酸二甲酯(3.901g)的甲醇(39.0ml)溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(30.30ml)，將混合物攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物用5％硫酸氫鉀水溶液酸化，用乙酸乙酯萃取，用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮，制得標(biāo)題化合物(3.50g)。c)反-4-(4-甲基環(huán)己基)-4-氧代丁酸將實(shí)施例65制備方法1b)制得的2-[2-(反-4-甲基環(huán)己基)-2-氧代乙基)丙二酸(3.50g)加熱2小時(shí)，并用乙酸乙酯和己烷進(jìn)行重結(jié)晶，制得標(biāo)題化合物(1.42g)。制備方法2a)4-甲基環(huán)己烷羰基氯在0℃下，向4-甲基-1-環(huán)己烷羧酸(36.05g)的二氯甲烷(500ml)溶液中滴加二甲基甲酰胺(0.1ml)和草酰氯(24.33ml)。然后，將混合物升溫至室溫，攪拌1小時(shí)，濃縮反應(yīng)液，制得標(biāo)題化合物(36.3g)。b)4-(4-甲基環(huán)己基)-4-氧代-3,3-雙(叔丁氧羰基)丁酸乙酯在室溫下，向氫化鈉(60％油分散液，17.62g)的四氫呋喃(500ml)懸浮液中滴加丙二酸二叔丁酯(98.88ml)的四氫呋喃(500ml)溶液，將混合物攪拌2小時(shí)。在0℃下，滴加溴代乙酸乙酯(37.57ml)的四氫呋喃(250ml)溶液，在室溫下攪拌混合物4.5小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液，減壓蒸除四氫呋喃。將形成的混合物用乙酸乙酯萃取，用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮，減壓蒸餾，制得2-(乙氧羰基甲基)丙二酸二叔丁酯(68.32g)。然后，在0℃下，向氫化鈉(60％油分散液，9.49g)的四氫呋喃(100ml)懸浮液中滴加2-(乙氧羰基甲基)丙二酸二叔丁酯(68.32g)的四氫呋喃(642ml)溶液，在室溫下將混合物攪拌1小時(shí)，再在0℃下，向其中滴加實(shí)施例65 制備方法2a)制備的4-甲基環(huán)己烷羰基氯(36.30g)的四氫呋喃(180ml)溶液。然后，將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮，制得標(biāo)題化合物(91.47g)。c)反-4-(4-甲基環(huán)己基)-4-氧代丁酸乙酯將對甲苯磺酸一水合物(4.08g)加入實(shí)施例65制備方法2b)制得的4-(4-甲基環(huán)己基)-4-氧代-3,3-雙(叔丁氧羰基)丁酸乙酯(91.47g)的甲苯(914ml)中，將混合物回流12小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯進(jìn)行稀釋，混合物依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮，制得標(biāo)題化合物(46.64g)。d)反-4-(4-甲基環(huán)己基)-4-氧代丁酸向?qū)嵤├?5制備方法2c)制得的反-4-(4-甲基環(huán)己基)-4-氧代丁酸乙酯的乙醇(500ml)溶液中加入1N氫氧化鋰水溶液(226.7ml)，將混合物在室溫下攪拌12小時(shí)。用飽和氯化銨水溶液中和反應(yīng)混合物，減壓蒸除乙醇。得到的殘余物溶于飽和碳酸氫鈉水溶液中。得到的水溶液用乙醚洗滌。水層用硫酸氫鉀酸化，用乙酸乙酯萃取，用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮，由乙酸乙酯和己烷重結(jié)晶純化，制得標(biāo)題化合物(27.0g)和順-4-(4-甲基環(huán)己基)-4-氧代丁酸與反-4-(4-甲基環(huán)己基)-4-氧代丁酸的混合物(8.16g)。制備方法3a)丙二酸氫乙酯在5-10℃下，向丙二酸乙酯鉀(50g)的水(30ml)溶液中滴加濃鹽酸(25ml)。濾除沉淀出的氯化鉀，濾液用乙醚萃取，用硫酸鎂干燥，濃縮，制得標(biāo)題化合物(38.8g)。b)(4-甲基環(huán)己基羰基)乙酸乙酯在-78℃至-30℃下，向?qū)嵤├?5制備方法3a)制得的丙二酸氫乙酯(3.50g)的四氫呋喃(80ml)溶液中滴加正丁基鋰的己烷溶液(1.68M,31.5ml)。將混合物在-10℃下攪拌30分鐘。然后，在-78℃下，滴加實(shí)施例65制備方法2a)制備的4-甲基環(huán)己烷羰基氯(2.0g)的四氫呋喃(20ml)溶液。在滴加完成后，將混合物升溫至室溫，并攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入5％硫酸氫鉀的水溶液，混合物用乙醚萃取，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮，制得標(biāo)題化合物(2.38g)。c)(4-甲基環(huán)己基羰基)丁二酸二乙酯在室溫下，向乙醇鈉(0.321g)的乙醇(40ml)溶液中滴加實(shí)施例65制備方法3b)制得的(4-甲基環(huán)己基羰基)乙酸乙酯(1.0g)的乙醇(4.0ml)溶液。然后，將混合物回流30分鐘，滴加溴代乙酸乙酯(0.522ml)。再將混合物回流30分鐘。用飽和氯化銨水溶液中和反應(yīng)混合物，減壓蒸除乙醇。殘余物溶于乙酸乙酯中，用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮，制得標(biāo)題化合物(1.40g)。d)反-4-(4-甲基環(huán)己基)-4-氧代丁酸向?qū)嵤├?5制備方法3c)制得的(4-甲基環(huán)己基羰基)丁二酸二乙酯的乙醇(20ml)溶液中加入1M氫氧化鋰的水溶液(20ml)，在室溫下將混合物攪拌1小時(shí)。用飽和氯化銨水溶液中和反應(yīng)混合物，減壓蒸除乙醇。將得到的殘余物溶于乙醚中，用飽和碳酸氫鈉水溶液萃取。水層用硫酸氫鉀酸化，用乙酸乙酯萃取，用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮。再將殘余物溶于甲苯(30ml)中，向其中加入對甲苯磺酸一水合物(80mg)，將混合物回流4小時(shí)。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮，用硅膠柱色譜純化，制得標(biāo)題化合物(0.612g)。制備方法4a)4-(4-甲基苯基)-4-氧代丁酸在室溫下，向氯化鋁(100g)的二氯甲烷(450ml)溶液中加入甲苯(44.0ml)和琥珀酸酐(34.02g)。然后，將混合物攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冰(650g)下，混合物用濃鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水和飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮，制得標(biāo)題化合物(62.1g)。b)4-(4-甲基苯基)-4-氧代丁酸向?qū)嵤├?5制備方法4a)制得的4-(4-甲基苯基)-4-氧代丁酸(91.2g)的甲醇(760ml)溶液中加入濃硫酸(1.33m1)，將混合物回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，減壓蒸除甲醇。得到的殘余物溶于乙酸乙酯中，依次用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮，制得標(biāo)題化合物(99.4g)。c) 4,4-亞乙二氧基-4-(4-甲基苯基)丁酸甲酯向?qū)嵤├?5制備方法4b)制得的4-(4-甲基苯基)-4-氧代丁酸(20.0g)的乙二醇(100ml)溶液中加入對甲苯磺酸吡啶鎓(2.44g)和原甲酸三甲酯(64ml)，將混合物在95℃下加熱30分鐘，同時(shí)除去產(chǎn)生的甲醇。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入蒸餾水?；旌衔镉眉妆竭M(jìn)行萃取，有機(jī)層依次用5％檸檬酸水溶液、水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水和飽和鹽水洗滌，濃縮，制得標(biāo)題化合物(23.5g)。d) 4-(4-甲基環(huán)己基基)-4-氧代-丁酸甲酯向?qū)嵤├?5制備方法4c)制得的4,4-亞乙二氧基-4-(4-甲基苯基)丁酸甲酯(1.0g)的乙酸乙酯(10.0ml)溶液中加入5％銠/炭(0.2g)，將混合物在3atm的氫氣氛及室溫下攪拌5小時(shí)。濾除5％銠/炭，將濾液濃縮。得到的殘余物溶于乙酸(8.0ml)，加入水(2.0ml)。將混合物回流1小時(shí)。再將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，減壓蒸除乙酸。向得到的殘余物中加入水，將混合物用甲苯進(jìn)行萃取。有機(jī)層依次用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水和飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮，制得標(biāo)題化合物(0.787g)。e)反-4-(4-甲基環(huán)己基基)-4-氧代-丁酸向?qū)嵤├?5制備方法4d)制得的4-(4-甲基環(huán)己基基)-4-氧代-丁酸甲酯(21.22g)的甲醇(15ml)溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(150ml)，將混合物回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物進(jìn)行冰冷卻，并用濃鹽酸酸化?；旌衔镉靡宜嵋阴ミM(jìn)行萃取，用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮，用乙酸乙酯和己烷進(jìn)行重結(jié)晶并再用乙醇和水進(jìn)行重結(jié)晶純化，制得標(biāo)題化合物(10.7g)。制備方法5a)4-甲基環(huán)己烷羧酸甲酯向4-甲基-1-環(huán)己烷羧酸(25g)的甲醇(250ml)溶液中加入濃硫酸(0.94ml)，將混合物在室溫下攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮，制得標(biāo)題化合物(27.0g)。b)4-(1-甲氧羰基-4-甲基環(huán)己基)-4-氧代丁酸在-5℃下，向?qū)嵤├?5制備方法5a)制得的4-甲基環(huán)己烷羧酸甲酯(11.87g)的四氫呋喃(15ml)溶液中滴加二異丙基氨基鋰的環(huán)己烷溶液(1.5M,53.1ml)，將混合物攪拌2小時(shí)。在室溫下，將得到的溶液滴加至琥珀酸酐(7.61g)的四氫呋喃(91ml)溶液中，再將混合物攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液，減壓蒸除四氫呋喃。將反應(yīng)混合物用濃鹽酸酸化，混合物用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，用水和飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮，制得標(biāo)題化合物(17.55g)。c)反-4-(4-甲基環(huán)己基)-4-氧代丁酸將實(shí)施例65制備方法5b)制得的4-(1-甲氧羰基-4-甲基環(huán)己基)-4-氧代丁酸(17.55g)溶于2N氫氧化鈉水溶液(120ml)中，回流22小時(shí)。在冰冷卻下，將反應(yīng)混合物用濃鹽酸酸化，混合物用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。有機(jī)層用水和飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮。殘余物用乙酸乙酯和己烷進(jìn)行重結(jié)晶，制得標(biāo)題化合物(6.50g)。制備方法6a)1-氯-4-甲基環(huán)己烷將五氯化磷(497.07g)懸浮于己烷(2.43L)中，在氮?dú)饬骷?℃下，滴加4-甲基環(huán)己醇(248.7g)。反應(yīng)混合物用5N氫氧化鈉的水溶液中和。有機(jī)層用蒸餾水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮，通過蒸餾(b.p.40,70-71℃)純化，制得標(biāo)題化合物(110.65g)。b)反-4-(4-甲基環(huán)己基)-4-氧代丁酸在氮?dú)饬飨?，向鎂(9.27g)與四氫呋喃(5.0ml)的混合物中加入實(shí)施例65制備方法6a)制得的1-氯-4-甲基環(huán)己烷(1.00g)，然后再加入碘(50mg)，將混合物攪拌5分鐘。加入四氫呋喃(150ml)，在回流下，在30分鐘內(nèi)，將實(shí)施例65制備方法6a)制得的1-氯-4-甲基環(huán)己烷(49.00g)加入。將混合物回流1小時(shí)，冷卻至室溫。然后，將琥珀酸酐(34.21g)和乙?；宜徼F(Ⅲ)(3.07g)溶于四氫呋喃(330ml)中，在5℃下，向其中滴加上述制得的混合物(210.86ml)，將混合物攪拌30分鐘。在10℃下，向反應(yīng)混合物中滴加濃鹽酸(50ml)，過濾除去沉淀出的鹽，蒸除四氫呋喃。將殘余物溶于甲苯中，用水洗滌。蒸除甲苯，殘余物再溶于5N氫氧化鈉水溶液(100ml)與乙醇(50ml)的混合溶液中。將混合物在3℃下攪拌12小時(shí)。在0℃下，混合物用濃鹽酸中和，收集沉淀出的結(jié)晶，由乙醇和水重結(jié)晶進(jìn)行純化，制得標(biāo)題化合物(36.68g)。實(shí)施例66 1,2,3,4-四氫-1-氧代-2-萘乙酸a)2-溴-3,4-二氫-1(2H)-萘酮(naphthalenone)在室溫下，向3,4-二氫-1(2H)-萘酮(1.99ml)的乙酸(30ml)溶液中滴加溴(0.85ml)，將混合物攪拌1小時(shí)。在冰冷卻下，向反應(yīng)混合物中加入5％次氯酸鈉的水溶液，攪拌混合物。然后，用乙醚對混合物進(jìn)行萃取。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮，制得標(biāo)題化合物(3.24g)。b)1,2,3,4-四氫-1-氧代-2-萘乙酸以與實(shí)施例58相同的方法，由實(shí)施例66a)得到的2-溴-3,4-二氫-1(2H)-萘酮制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例67 2-(3-環(huán)己基-2-氧代丙基)丙二酸二甲酯以與實(shí)施例58a)相同的方法，由實(shí)施例9b)得到的1-溴-3-環(huán)己基-2-丙酮制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例68 2-(2-氧代-2-苯基乙基)丙二酸以與實(shí)施例58a)和b)相同的方法，由2-溴苯乙酮制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例69 2-[(2-(4-聯(lián)苯基)-2-氧代乙基)丙二酸以與實(shí)施例58a)和b)相同的方法，由2-溴-4＇-苯基苯乙酮制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例70 2-[(2-(4-聯(lián)苯基)-2-氧代乙基)-2-甲基丙二酸以與實(shí)施例58a)和b)相同的方法，由2-溴-4＇-苯基苯乙酮和甲基丙二酸二乙酯制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例71 3-甲基-4-氧代-4-苯基丁酸a)2-溴苯基·乙基酮以與實(shí)施例5b)相同的方法，由苯基·乙基酮制得標(biāo)題化合物。b)2-(2-氧代-2-苯基-1-甲基乙基)丙二酸二甲酯以與實(shí)施例58a)相同的方法，由實(shí)施例71a)得到的2-溴苯基·乙基酮制得標(biāo)題化合物。c)3-甲基-4-氧代-4-苯基丁酸甲酯在室溫下，向?qū)嵤├?1b)制得的2-(2-氧代-2-苯基-1-甲基乙基)丙二酸二甲酯(2.64g)的二甲亞砜(60ml)溶液中加入蒸餾水(0.36ml)和氯化鋰(0.424g)，將混合物在170℃下攪拌2.5小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入蒸餾水，攪拌混合物，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮，用硅膠柱色譜純化，制得標(biāo)題化合物(1.33g)。d)3-甲基-4-氧代-4-苯基丁酸以與實(shí)施例49d)相同的方法，由實(shí)施例71c)得到的3-甲基-4-氧代-4-苯基丁酸甲酯制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例72 2-甲基-4-氧代-4-苯基丁酸a)1-甲基-2-(2-氧代-苯基乙基)丙二酸以與實(shí)施例70相同的芳法，由2-溴苯乙酮制得標(biāo)題化合物。b)2-甲基-4-氧代-4-苯基丁酸以與實(shí)施例58c)相同的方法，由實(shí)施例72a)得到的1-甲基-2-(2-氧代-苯基乙基)丙二酸制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例73 4-氧代-2,4-二苯基丁酸a)4-氧代-2,4-二苯基丁腈在35℃下，向反式查耳酮(20.8g)的乙醇(350ml)溶液中加入乙酸(5.7ml)，再滴加入氰化鉀(13.0g)的水(30ml)溶液，將混合物在40℃下攪拌4小時(shí)。然后，將混合物在0℃下靜置12小時(shí)，過濾收集沉淀出的結(jié)晶，制得標(biāo)題化合物(21.0g)。b)4-氧代-2,4-二苯基丁腈以與實(shí)施例51c)相同的方法，由實(shí)施例73a)得到的4-氧代-2,4-二苯基丁腈制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例74 4-(2-萘基)-4-氧代丁酸a)4-(2-萘基)-4-氧代丁腈以與實(shí)施例51a)相同的方法，由2-萘甲醛制得標(biāo)題化合物。b)4-(2-萘基)-4-氧代丁酸以與實(shí)施例51c)相同的方法，由實(shí)施例74a)得到的4-(2-萘基)-4-氧代丁腈制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例75 4-(二氫化茚-2-基)-4-氧代丁酸a)二氫化茚-2-羧酸向2,2-二甲基-(螺[1,3]二噁烷-5,2＇二氫化茚)-4,6-二酮(14.1g)的四氫呋喃(100ml)溶液中加入1N鹽酸(30ml)，將混合物回流4小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入1N氫氧化鈉水溶液。用乙酸乙酯洗滌混合物，水層用濃鹽酸酸化?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?，用硫酸鎂干燥，濃縮。將得到的殘余物在170℃下加熱1小時(shí)，制得標(biāo)題化合物(2.53g)。b)1-(二氫化茚-2-基)-2-丙烯-1-酮在0℃下，向?qū)嵤├?5a)制得的二氫化茚-2-羧酸(1.624g)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入草酰氯(2.0ml)，再加入二甲基甲酰胺(0.05ml)，將混合物攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，得到的殘余物溶于氯仿(10ml)中，向其中加入乙烯基三丁基錫(3.2ml)和反-芐基(氯)雙(三苯基膦)鈀(Ⅱ)(0.070g)，將混合物回流1小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入飽和氟化鈉水溶液(10ml)，在室溫下攪拌12小時(shí)。通過硅藻土墊對混合物進(jìn)行過濾，濾液用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，用硫酸鎂干燥，濃縮，用硅膠柱色譜純化，制得標(biāo)題化合物(1.186g)。c)4-(二氫化茚-2-基)-4-氧代丁腈向?qū)嵤├?5b)制得的1-(二氫化茚-2-基)-2-丙烯-1-酮(1.186g)的乙醇(24ml)溶液中加入乙酸(0.40ml)，在40℃下，滴加氰化鈉(0.667g)的水(2.6ml)溶液，隨后攪拌30分鐘。從反應(yīng)混合物中蒸除乙醇，加入蒸餾水。攪拌后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用蒸餾水和飽和洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮，用硅膠柱色譜純化，制得標(biāo)題化合物(1.04g)。d)4,4-亞乙二氧基-4-(二氫化茚-2-基)丁腈向?qū)嵤├?5c)制得的4-(二氫化茚-2-基)-4-氧代丁腈(1.00g)的苯(5.0ml)溶液中加入乙二醇(0.6ml)和對甲苯磺酸一水合物(0.101g)，將混合物在迪安-斯達(dá)克榻分水器中回流12小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入苯，混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮，用硅膠柱色譜純化，制得標(biāo)題化合物(1.185g)。e)4-(二氫化茚-2-基)_4-氧代丁酸向?qū)嵤├?5d)制得的4,4-亞乙二氧基-4-(二氫化茚-2-基)丁腈(0.735g)的乙醇(3.0ml)溶液中加入2N氫氧化鈉水溶液(4.5ml)，將混合物回流3小時(shí)。用1N鹽酸酸化反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯萃取，用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮。得到的殘余物溶于四氫呋喃(4ml)中，向其中加入濃鹽酸(1ml)。將混合物在室溫下攪拌12小時(shí)。蒸除四氫呋喃，殘余物用乙酸乙酯萃取，用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮，制得標(biāo)題化合物(0.597g)。實(shí)施例76 (2R*,3S*)-2,3-二甲基-4-氧代-4-苯基丁酸a)2-苯基-2-(三甲基甲硅烷氧基)乙腈向苯甲醛(10.2ml)的二氯甲烷(200ml)溶液中加入三甲基甲硅烷基氰化物(13.4ml)，再在0℃下，滴加三乙胺(1.40ml)。將反應(yīng)混合物濃縮，得到的殘余物減壓蒸餾(b.p.1.1 Torr 88-97℃)，制得標(biāo)題化合物(19.193g)。b)2,3-二甲基-4-氰基-4-苯基-4-(三甲基甲硅烷氧基)丁酸甲酯在-78℃及氬氣氛下，將二異丙基氨基鋰的環(huán)己烷溶液(1.5M,7.5ml)用四氫呋喃(10ml)稀釋。向其中滴加實(shí)施例76a)制得的2-苯基-2-(三甲基甲硅烷氧基)乙腈(2.059g)的四氫呋喃(6.0ml)溶液，將混合物攪拌30分鐘。加入惕各酸甲酯，將混合物攪拌30分鐘。向反應(yīng)混合物中加入蒸餾水，將混合物升溫至室溫。加入1N鹽酸，混合物用乙醚萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮，制得標(biāo)題化合物(3.148g)。c)(2R*,3S*)-2,3-二甲基-4-氧代-4-苯基丁酸甲酯向?qū)嵤├?6b)制得的2,3-二甲基-4-氰基-4-苯基-4-(三甲基甲硅烷氧基)丁酸甲酯(3.08g)的四氫呋喃(10ml)溶液中，在室溫下加入四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液(1M,10ml)，將混合物攪拌30分鐘。向反應(yīng)混合物中加入蒸餾水，將混合物用乙醚萃取，用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮。將得到的殘余物溶于甲醇(10ml)，向其中加入甲醇鈉(0.227g)，在室溫下將混合物攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液，將混合物用乙醚萃取。有機(jī)層用水和飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮，用硅膠柱色譜純化，制得標(biāo)題化合物(0.412g)。d)(2R*,3S*)-2,3-二甲基-4-氧代-4-苯基丁酸在0℃下，向?qū)嵤├?6c)制得的(2R*,3S*)-2,3-二甲基-4-氧代-4-苯基丁酸甲酯(0.218g)的甲醇(2.0ml)溶液中加入2N氫氧化鈉水溶液，將混合物攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入1N檸檬酸水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用蒸餾水和飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮，制得標(biāo)題化合物(0.197g)。實(shí)施例77(1R*,2S*)-2-苯甲?；h(huán)己烷羧酸在氬氣氛及0℃下，向順-環(huán)己烷二羧酸酐(1.543g)的乙醚(30ml)溶液中滴加苯基溴化鎂的四氫呋喃溶液(1.0M,12.0ml)，將混合物攪拌1.5小時(shí)。向反應(yīng)混合物加入1N鹽酸，然后加入蒸餾水?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿　Ｓ袡C(jī)層用水和飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮，制得標(biāo)題化合物(2.368g)。實(shí)施例78 (1R*,2S*)-2-苯甲酰基環(huán)戊烷羧酸a)1-溴環(huán)戊基苯基酮以與實(shí)施例4a)相同的方法，由環(huán)戊基苯基酮制得標(biāo)題化合物。b)1-環(huán)戊烯基苯基酮將實(shí)施例78a)制得的1-溴環(huán)戊基苯基酮(12.66g)的吡啶(20ml)溶液回流12小時(shí)。在冰冷卻下，將反應(yīng)混合物倒入1N鹽酸中，混合物用乙醚萃取。有機(jī)層依次用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮，用硅膠柱色譜純化，制得標(biāo)題化合物(4.70g)。c)(1R*,2R*)-2-苯甲?；h(huán)戊烷羧酸以與實(shí)施例73相同的方法，由實(shí)施例78b)得到的1-環(huán)戊烯基苯基酮制得標(biāo)題化合物。d)(1R*,2R*)-2-苯甲?；h(huán)戊烷羧酸叔丁酯在-20℃下，向?qū)嵤├?8c)制得的(1R*,2R*)-2-苯甲?；h(huán)戊烷羧酸叔丁酯(0.654g)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入濃鹽酸(0.1ml)，再加入異丁烯(3.0ml)，將混合物升溫至室溫，并攪拌12小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，將混合物用乙醚萃取，用硫酸鎂干燥，濃縮，用硅膠柱色譜純化，制得標(biāo)題化合物(0.425g)。e)(1R*,2S*)-2-苯甲酰基環(huán)戊烷羧酸叔丁酯在氬氣氛及-78℃下，將二異丙基氨基鋰的四氫呋喃溶液(1.5M,1.40ml)用四氫呋喃(3.0ml)稀釋，滴加入實(shí)施例78d)制得的(1R*,2R*)-2-苯甲?；h(huán)戊烷羧酸叔丁酯(0.277g)的四氫呋喃(3.0ml)溶液。將混合物攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液，將混合物升溫至室溫，加入1N檸檬酸水溶液?；旌衔镉靡颐演腿?，有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮，用硅膠柱色譜純化，制得標(biāo)題化合物(0.122g)。f)(1R*,2S*)-2-苯甲?；h(huán)戊烷羧酸將實(shí)施例78e)制得的(1R*,2S*)-2-苯甲?；h(huán)戊烷羧酸叔丁酯(94mg)溶于甲酸(2ml)中，將混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)。蒸除甲酸，加入蒸餾水。攪拌混合物，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，濃縮，制得標(biāo)題化合物(74mg)。實(shí)施例79 3-(4-苯基苯甲?；?戊二酸a)丙二酸氫芐酯在室溫下，向丙二酸二芐酯(5.0ml)的芐醇(10ml)溶液中滴加氫氧化鉀(1.164g)的芐醇(10ml)溶液，將混合物攪拌3小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入蒸餾水，水層用乙醚洗滌。水層用濃鹽酸酸化，混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮，制得標(biāo)題化合物(3.296g)。b)(4-苯基苯甲?；?乙酸芐酯在0℃下，向4-苯基苯甲酸(17.98g)的二氯甲烷(200ml)溶液中加入草酰氯(12.69g)。然后，加入二甲基甲酰胺(0.1ml)，將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后，在50℃下攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮得到4-苯基苯甲酰氯(20.11g)。然后，在氬氣氛及-78℃下，向79a)制得的丙二酸氫芐酯(1.98g)的四氫呋喃(25ml)溶液中滴加正丁基鋰的己烷溶液(1.69M,12ml)。將混合物攪拌30分鐘。然后，再滴加4-苯基苯甲酰氯(2.178g)的四氫呋喃(25ml)溶液，并將混合物攪拌30分鐘。在室溫下，向反應(yīng)混合物中加入1N鹽酸，混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮，用硅膠柱色譜純化，制得標(biāo)題化合物(1.285g)。c)3-芐氧羰基-3-(4-苯基苯甲?；?戊二酸二乙酯在室溫下，向?qū)嵤├?9b)制得的(4-苯基苯甲?；?乙酸芐酯(0.229g)的二甲基甲酰胺(3.0ml)溶液中加入氫化鈉(60％油分散液，30mg)，然后加入溴代乙酸乙酯(80μl)，將混合物攪拌30分鐘。再向反應(yīng)混合物中加入氫化鈉(60％油分散液，30mg)。加入溴代乙酸乙酯(150μl)，將混合物攪拌12小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入蒸餾水，攪拌混合物，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用蒸餾水和飽和鹽水洗滌，濃縮，用硅膠柱色譜純化，制得標(biāo)題化合物(0.263g)。d)3-(4-苯基苯甲?；?戊二酸二乙酯向?qū)嵤├?9c)制得的3-芐氧羰基-3-(4-苯基苯甲酰基)戊二酸二乙酯(0.263g)的乙酸乙酯(6.0ml)溶液中加入10％鈀/炭(0.301g)，在氫氣氛及室溫下，將混合物攪拌2小時(shí)。通過硅藻土墊濾除鈀/炭，將濾液濃縮，用硅膠柱色譜純化，制得標(biāo)題化合物(0.093g)。e)3-(4-苯基苯甲?；?戊二酸在室溫下，向?qū)嵤├?9d)制得的3-(4-苯基苯甲酰基)戊二酸二乙酯(93mg)的甲醇(2.5ml)溶液中加入1M氫氧化鋰水溶液(0.75ml)，將混合物攪拌12小時(shí)。反應(yīng)混合物用蒸餾水稀釋，加入1N鹽酸。混合物用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水和飽和鹽水洗凈，用硫酸鎂干燥，濃縮，制得標(biāo)題化合物(70mg)。實(shí)施例80 2-乙酰氨基苯乙酮向2-氨基苯乙酮鹽酸鹽(2.0g)的吡啶(20ml)溶液中滴加乙酰氯(0.829ml)，將混合物回流20分鐘。將反應(yīng)混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯對混合物進(jìn)行萃取。有機(jī)層依次用50％硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，用硅膠柱色譜純化，制得標(biāo)題化合物(1.180g)。實(shí)施例81(±)-4-苯甲?；?2(3H)-呋喃酮a)(±)-2-三甲基甲硅烷氧基苯基乙腈向苯甲醛(10.2ml)與三甲基甲硅烷基腈(13.4ml)的二氯甲烷(200ml)溶液中滴加三乙胺(140ml)，將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。蒸除溶劑，將殘余物蒸餾(b.p.1.1 Torr 88-97℃)，制得標(biāo)題化合物(19.2g)。b)(±)-4-苯甲?；?2(3H)-呋喃酮在氬氣氛下，向二異丙基氨基鋰(35ml,1.5M的環(huán)己烷溶液)的四氫呋喃(10ml)溶液中滴加實(shí)施例81a)制得的(±)-2-三甲基甲硅烷氧基苯基乙腈1.02g)的四氫呋喃(5ml)溶液，將混合物在-72℃下攪拌30分鐘。然后，滴加2(5H)-呋喃酮(0.36ml)，將混合物攪拌1小時(shí)。加飽和氯化銨水溶液，反應(yīng)停止后，將反應(yīng)混合物升至室溫?；旌衔镉靡宜嵋阴ミM(jìn)行萃取，有機(jī)層用蒸餾水和飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。蒸除溶劑，向殘余物與乙酸(0.50ml)的四氫呋喃(5ml)溶液中滴加1.0M的四丁基氟化銨/四氫呋喃溶液(5.5ml)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。向反應(yīng)混合物中加入蒸餾水，用乙酸乙酯萃取混合物。有機(jī)層用蒸餾水和飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。蒸除溶劑，殘余物用硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯=62∶38)，制得標(biāo)題化合物(0.68g)。實(shí)施例82 (±)-二氫-4-(4＇-苯基苯甲?；?-2(3H)-呋喃酮a)(±)-2-三甲基甲硅烷氧基-4＇-聯(lián)苯基乙腈以與實(shí)施例81a)相同的方法，由4-苯基苯甲醛制得標(biāo)題化合物。b)(±)-二氫-4-(4＇-苯基苯甲?；?-2(3H)-呋喃酮以與實(shí)施例81b)相同的方法，由實(shí)施例82a)得到的(±)-2-三甲基甲硅烷氧基-4＇-聯(lián)苯基乙腈制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例83(±)-二氫-4-甲基-4-(4＇-苯基苯甲?；?-2(3H)-呋喃酮以與實(shí)施例81b)目同的方法，由實(shí)施例82a)得到的(±)-2-三甲基甲硅烷氧基-4＇-聯(lián)苯基乙腈和4-甲基-2(5H)-呋喃酮制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例84(±)-3-苯甲酰基-1-環(huán)戊酮以與實(shí)施例81b)目同的方法，由實(shí)施例81a)得到的(±)-2-三甲基甲硅烷氧基苯基乙腈和2-環(huán)戊烯-1-酮制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例85 (±)-3-苯甲?；?3-甲基-1-環(huán)戊酮以與實(shí)施例81b)相同的方法，由實(shí)施例81a)得到的(±)-2-三甲基甲硅烷氧基苯基乙腈和3-甲基-2-環(huán)戊烯-1-酮制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例86 (±)-3-甲基-3-(4＇-苯基苯甲酰基)-1-環(huán)戊酮以與實(shí)施例81b)相同的方法，由實(shí)施例82a)得到的(±)-2-三甲基甲硅烷氧基-4＇-聯(lián)苯基乙腈和3-甲基-2-環(huán)戊烯-1-酮制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例87 (±)-二氫-4-(4＇-羥甲基苯甲?；?-2(3H)-呋喃酮a)4-羥甲基苯甲醛向四氫硼酸鈉(12.6g)的甲醇(500ml)溶液中滴加對苯二醛單二乙基縮醛(60.5ml)的甲醇(100ml)溶液，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。蒸除甲醇，加入飽和鹽水，混合物用乙醚萃取。有機(jī)層用水和飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。蒸除溶劑，將殘余物溶于氯仿(200ml)，加入25％三氟乙酸水溶液(100ml)。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。有機(jī)層用水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用碳酸鉀干燥。蒸除溶劑，制得標(biāo)題化合物。b)(±)-4＇-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-2-三甲基甲硅烷氧基苯基乙腈向?qū)嵤├?7a)制得的4-羥甲基苯甲醛(32.8g)和咪唑(40.9g)的二甲基甲酰胺(200m1)溶液中加入叔丁基氯代二甲基硅烷(43.6g)，將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物倒入冰水中，混合物用乙醚萃取。有機(jī)層用水和飽和鹽水洗滌，用碳酸鉀干燥。蒸除溶劑，殘余物用與實(shí)施例81a)相同的方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物(b.p.0.29Torr 145-152℃)。c)(±)-二氫-4-(4＇-羥甲基苯甲?；?-2(3H)-呋喃酮以與實(shí)施例81b)相同的方法，由實(shí)施例87b)得到的(±)-4＇-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-2-三甲基甲硅烷氧基苯基乙腈制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例88(±)-3-(4＇-羥甲基苯甲?；?-3-甲基-1-環(huán)戊酮以與實(shí)施例81b)相同的方法，由實(shí)施例87b)得到的(±)-4＇-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-2-三甲基甲硅烷氧基苯基乙腈和3-甲基-2-環(huán)戊烯-1-酮制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例89 (±)-5-苯甲?；?2(3H)-呋喃酮a)(±)-4-苯甲?；?4-羥基丁酸乙酯以與實(shí)施例81b)相同的方法，由實(shí)施例81a)得到的(±)-2-三甲基甲硅烷氧基苯基乙腈和半醛琥珀酸乙酯制得標(biāo)題化合物。b)(±)-5-苯甲?；?2(3H)-呋喃酮將(±)-4-苯甲酰基-4-羥基丁酸(176mg)在乙酸(2ml)中回流2小時(shí)，蒸除溶劑，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例90 (±)-二氫-5-(4＇-苯基苯甲?；?-2(3H)-呋喃酮以與實(shí)施例89相同的方法，由實(shí)施例82a)得到的(±)-2-三甲基甲硅烷氧基-4＇-聯(lián)苯基乙腈制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例91 (±)-二氫-5-(4＇-羥甲基苯甲?；?-2(3H)-呋喃酮a)(±)-4-羥基-4-(4＇-羥甲基苯甲酰基)丁酸乙酯以與實(shí)施例89a)相同的方法，由實(shí)施例87b)得到的(±)-4＇-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-2-三甲基甲硅烷氧基苯基乙腈制得標(biāo)題化合物。b)(±)-二氫-5-(4＇-苯基苯甲?；?-2(3H)-呋喃酮將實(shí)施例91a)制得的(±)-4-羥基-4-(4＇-羥甲基苯甲酰基)丁酸乙酯(0.248g)與對甲苯磺酸水合物(19mg)的苯(5ml)溶液回流3小時(shí)。反應(yīng)混合物用水和飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。蒸除溶劑，制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例92 (±)-二氫-5-(4＇-羥甲基苯甲?；?-5-甲基-2(3H)-呋喃酮以與實(shí)施例91相同的方法，由實(shí)施例87b)得到的(±)-4＇-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-2-三甲基甲硅烷氧基苯基乙腈和乙酰丙酸乙酯制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例93 (-)-二氫-5-甲基-5-(4＇-苯基苯甲酰基)-2(3H)-呋喃酮a)(±)-4-羥基-4-(4＇-苯基苯甲?；?戊酸將由實(shí)施例82a)制得的(±)-2-三甲基甲硅烷氧基-4＇-聯(lián)苯基乙腈按照實(shí)施例81b)相同的方法制得的(±)-4-羥基-4-(4＇-苯基苯甲酰基)戊酸乙酯及乙酰丙酸乙酯溶于甲醇中。加入1M氫氧化鋰的水溶液，將混合物在室溫下攪拌過夜。蒸除甲醇，將混合物用10％檸檬酸水溶液酸化?；旌衔镉靡宜嵋阴ミM(jìn)行萃取，用硫酸鎂干燥。蒸除溶劑，制得標(biāo)題化合物。b)(-)-4-羥基-4-(4＇-苯基苯甲酰基)戊酸將實(shí)施例93a)制得的(±)-4-羥基-4-(4＇-苯基苯甲?；?戊酸(0.597g)與(S)-(-)-1-苯基乙基胺(0.260ml)的混合物用甲醇(10ml)與二異丙醚(10ml)的混合溶劑進(jìn)行重結(jié)晶。得到的結(jié)晶溶于10％檸檬酸水溶液中，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。有機(jī)層用水洗滌，用硫酸鎂干燥。蒸除溶劑，制得標(biāo)題化合物。c)(-)-二氫-5-甲基-5-(4＇-苯基苯甲酰基)-2(3H)-呋喃酮將實(shí)施例93b)制得的(-)-4-羥基-4-(4＇-苯基苯甲?；?戊酸(77mg)在乙酸(1ml)中回流1.5小時(shí)。蒸除溶劑，制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例94 (+)-二氫-5-甲基-5-(4＇-苯基苯甲?；?-2(3H)-呋喃酮以與實(shí)施例93b)相同的方法，由實(shí)施例93a)得到的(±)-4-羥基-4-(4＇-苯基苯甲?；?戊酸和(R)-(+)-1-苯基乙基胺制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例95 (R)-(+)-5-苯甲酰基-2-吡咯烷酮a)(R)-Nα-芐酯基-N-甲氧基-N-甲基焦谷氨酰胺在冰冷卻下，向(R)-(+)-N-芐酯基焦谷氨酸(10.0g)和N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(3.71g)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入三乙胺(4.23g)和1-羥基苯并三唑水合物(5.65g)。然后，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(7.65g)。將反應(yīng)混合物升溫至室溫，攪拌2.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷(100ml)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液、10％檸檬酸水溶液和飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸除溶劑，制得標(biāo)題化合物(10.0g)。b)(R)-N-甲氧基-N-甲基焦谷氨酰胺將實(shí)施例95a)制得的(R)-Nα-芐酯基-N-甲氧基-N-甲基焦谷氨酰胺(5.44g)溶于甲醇(100ml)，加5％鈀/碳(0.52g)，將混合物在氫氣氛及室溫下攪拌1小時(shí)。用硅藻土對反應(yīng)混合物進(jìn)行過濾，蒸除溶劑，制得標(biāo)題化合物(3.61g)。c)(R)-(+)-5-苯甲酰基-2-吡咯烷酮將實(shí)施例95b)制得的(R)-N-甲氧基-N-甲基焦谷氨酰胺(0.850g)溶于無水四氫呋喃(50ml)中，在氬氣氛及-78℃下，向其中滴加1.8M的苯基鋰/環(huán)己烷醚溶液(9.30ml)，將混合物攪拌1小時(shí)，并逐漸升溫至-30℃。用氯化銨水溶液和檸檬酸水溶液使反應(yīng)停止?；旌衔镉靡宜嵋阴ミM(jìn)行萃取，有機(jī)相用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。蒸出溶劑，殘余物用硅膠柱色譜純化(氯仿∶甲醇=97∶3)，制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例96 (S)-(-)-5-苯甲?；?2-吡咯烷酮以與實(shí)施例95相同的方法，由(S)-(-)-N-芐酯基焦谷氨酸制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例97 (±)-5-苯甲?；?2-吡咯烷酮以與實(shí)施例95相同的方法，由(±)-N-芐酯基焦谷氨酸制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例98 (S)-(-)-5-(4＇-苯基苯甲酰基)-2-吡咯烷酮在-78℃及氬氣氛下，向4-溴聯(lián)苯(2.55g)的無水四氫呋喃(30ml)溶液中滴加1.6M正丁基鋰/己烷溶液(6.50ml)。將混合物攪拌10分鐘，在-78℃及氬氣氛下，再將反應(yīng)混合物滴加至(S)-N-甲基-N-甲基焦谷氨酰胺(0.857g)的無水四氫呋喃(30ml)溶液中。將混合物升溫至-40℃，攪拌1小時(shí)，再加入氯化銨和檸檬酸水溶液?；旌衔镉靡宜嵋阴ミM(jìn)行萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。蒸除溶劑，殘余物用乙醇和乙酸乙酯進(jìn)行重結(jié)晶，制得標(biāo)題化合物(0.465g)。實(shí)施例99 (S)-(-)-5-(4＇-羥甲基苯甲?；?-2-吡咯烷酮a)1-溴-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基苯向4-溴芐醇(65.6g)和咪唑(55.0g)的N,N-二甲基甲酰胺(300ml)溶液中加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(58.1g)，將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物倒入冰水中，用乙醚對混合物進(jìn)行萃取。有機(jī)層用水和飽和鹽水洗滌，用碳酸鉀干燥。蒸除溶劑，對殘余物進(jìn)行蒸餾(b.p.1.5Torr 129-133℃)，制得標(biāo)題化合物(101g)。b)(S)-Nα-芐酯基-N-甲氧基-N-甲基焦谷氨酰胺在冰冷卻下，向(S)-(-)-N-芐酯基焦谷氨酸(100g)和N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(37.1g)的二氯甲烷(500ml)溶液中加入三乙胺(42.3g)和1-羥基苯并三唑水合物(56.5g)。然后，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(76.5g)。將反應(yīng)混合物升溫至室溫，攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液、5％硫酸氫鉀水溶液和飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸除溶劑，制得標(biāo)題化合物(108g)。c)(S)-N-甲氧基-N-甲基焦谷氨酰胺將實(shí)施例99b)制得的(S)-Nα-芐酯基-N-甲氧基-N-甲基焦谷氨酰胺(108g)溶于甲醇(800ml)中，加5％鈀/碳(10.0g)，將混合物在氫氣氛及室溫下攪拌6.5小時(shí)。用硅藻土墊對反應(yīng)混合物進(jìn)行過濾，蒸除溶劑，制得標(biāo)題化合物(58.9g)。d)(S)-5-[4＇-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯甲?；鵠-2-吡咯烷酮在-78℃及氬氣氛下，向?qū)嵤├?9a)制得的1-溴-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基苯(73.5g)的無水四氫呋喃(610ml)溶液滴加1.6M的正丁基鋰/己烷溶液(141ml)。將混合物攪拌1小時(shí)，再在-78℃及氬氣氛下，將反應(yīng)混合物滴加至(S)-N-甲氧基-N-甲基焦谷氨酰胺(20.0g)的無水四氫呋喃(580ml)溶液中。將混合物升溫至-40℃，攪拌1小時(shí)，再加入氯化銨的水溶液?；旌衔镉靡宜嵋阴ミM(jìn)行萃取。有機(jī)層用10％檸檬酸水溶液和飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。蒸除溶劑，殘余物用硅膠柱色譜純化(氯仿∶甲醇=99∶1)，制得標(biāo)題化合物。e)(S)-(-)-5-(4＇-羥甲基苯甲酰基)-2-吡咯烷酮將實(shí)施例99d)制得的(S)-5-[4＇-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯甲?；鵠-2-吡咯烷酮(0.406g)的四氫呋喃(1ml)、蒸餾水(1ml)及乙酸(3ml)的混合溶液在室溫下攪拌過夜。蒸除溶劑，將殘余物用己烷/乙醚(4ml/1ml)的混合溶劑洗滌，制得標(biāo)題化合物(0.240g)。實(shí)施例100 (±)4-苯甲酰基-2-吡咯烷酮a)(±)-2-氧代-4-吡咯烷羧酸甲酯在室溫下，將衣康酸二甲酯(25.0g)在6.2％氨/甲醇溶液(85ml)中攪拌過夜。蒸除溶劑，殘余物用硅膠柱色譜純化(氯仿∶甲醇=9∶1)，制得標(biāo)題化合物(11.7g)。b)(±)-N-芐酯基-2-氧代-4-吡咯烷羧酸甲酯在0℃下，將實(shí)施例100a)制得的(±)-2-氧代-4-吡咯烷羧酸甲酯(21.9g)的無水四氫呋喃(150ml)溶液滴加至氫化鈉(3.6g)的無水四氫呋喃(150ml)懸浮液中。再滴加入氯代甲酸芐酯(23.8ml)的無水四氫呋喃(170ml)溶液，將混合物升溫至室溫。將混合物攪拌3.5小時(shí)。將混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取混合物。有機(jī)層用蒸餾水和飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。蒸除溶劑，殘余物用硅膠柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)，制得標(biāo)題化合物(11.5g)。c)(±)-N-芐酯基-2-氧代-4-吡咯烷羧酸向?qū)嵤├?00b)制得的(±)-N-芐酯基-2-氧代-4-吡咯烷羧酸甲酯(10.3g)的甲醇(350ml)溶液中加入0.1N的碳酸鉀水溶液(556ml)，將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)混合物用乙醚洗滌，用1N鹽酸酸化，再用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸除溶劑，制得標(biāo)題化合物(6.48g)。d)(±)-N-甲氧基-N-甲基-2-氧代-4-吡咯烷甲酰胺以與實(shí)施例95a)和b)相同的方法，由實(shí)施例100c)得到的(±)-N-芐酯基-2-氧代-4-吡咯烷羧酸制得標(biāo)題化合物。e)(±)-4-苯甲?；?2-吡咯烷酮以與實(shí)施例95c)相同的方法，由實(shí)施例100d)得到的(±)-N-甲氧基-N-甲基-2-氧代-4-吡咯烷甲酰胺制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例101 (±)-4-(4＇-羥甲基苯甲?；?-2-吡咯烷酮以與實(shí)施例99d)和e)相同的方法，由實(shí)施例100d)得到的(±)-N-甲氧基-N-甲基-2-氧代-4-吡咯烷甲酰胺制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例102 反-4-(4-乙基環(huán)己基)-4-氧代丁酸a)4-乙基環(huán)己烷羧酸向4-乙基苯甲酸(10g)的乙酸(150ml)溶液中加入氧化鉑(Ⅳ)(1.0g)，將混合物在3atm的氫氣氛及室溫下攪拌3小時(shí)。用硅藻土墊濾除鉑催化劑，將濾液濃縮，制得標(biāo)題化合物(10.0g)。b)反-4-(4-乙基環(huán)己基)-4-氧代丁酸以與實(shí)施例65制備方法2相同的方法，由實(shí)施例102a)得到的4-乙基環(huán)己烷羧酸制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例103 反-4-(4-異丙基環(huán)己基)-4-氧代丁酸以與實(shí)施例102相同的方法，由枯酸制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例104 反-4-(4-叔丁基環(huán)己基)-4-氧代丁酸以與實(shí)施例65制備方法2相同的方法，由4-叔丁基環(huán)己烷羧酸制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例105 反-4-(4-苯基環(huán)己基)-4-氧代丁酸以與實(shí)施例65制備方法2相同的方法，由實(shí)施例17a)得到的反-4-苯基環(huán)己烷羧酸制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例106 順-4-(4-甲基環(huán)己基)-4-氧代丁酸a)順-4-(4-甲基環(huán)己基)-4-氧代丁酸叔丁酯向?qū)嵤├?5制備方法2d)制得的反-4-(4-甲基環(huán)己基)-4-氧代丁酸和順-4-(4-甲基環(huán)己基)-4-氧代丁酸的混合物(2.027g)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入濃硫酸(0.2ml)，在-20℃下加入異丁烯(5.0ml)后，將混合物升至室溫，攪拌12小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，混合物用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，用硫酸鎂干燥，濃縮，用HPLC純化，制得標(biāo)題化合物(0.500g)。b)順-4-(4-甲基環(huán)己基)-4-氧代丁酸將實(shí)施例106a)制得的順-4-(4-甲基環(huán)己基)-4-氧代丁酸叔丁酯的甲酸(5.0ml)溶液在室溫下攪拌2小時(shí)，減壓蒸除甲酸。加入蒸餾水，混合物周乙酸乙酯進(jìn)行萃取，用硫酸鎂干燥，濃縮，制得標(biāo)題化合物(0.355g)。實(shí)施例107 4-(3-甲基環(huán)己基)-4-氧代丁酸以與實(shí)施例65制備方法2相同的方法，由3-甲基-1-環(huán)己烷羧酸制得標(biāo)題化合物。實(shí)施例108 順-2-(反-4-甲基環(huán)己基羰基)環(huán)己烷羧酸a)反-4-甲基環(huán)己烷羰基氯在室溫下，向反-4-甲基環(huán)己烷羧酸(7.12g)的二氯甲烷(50ml)溶液中滴加草酰氯(5.5ml)和二甲基甲酰胺(0.05ml)，將混合物攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，減壓蒸餾，制得標(biāo)題化合物(7.24g)。b)反-4-(4-甲基環(huán)己基)-4-氧代-2-丁酸叔丁酯向碘化銅(Ⅰ)(38mg)和雙(三苯基膦)氯化鈀(Ⅱ)(38mg)的苯(20ml)懸浮液中加入丙酸叔丁酯(3.30ml)和三乙胺(3.10ml)。然后，在室溫下，滴加實(shí)施例108a)制得的反-4-甲基環(huán)己烷羰基氯(3.21g)的苯(20ml)溶液，將混合物攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物用冰冷卻，加入蒸餾水?；旌衔镉眉和檩腿?，用蒸餾水和飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮，用硅膠柱色譜純化，制得標(biāo)題化合物(3.87g)。c)2-(反-4-甲基環(huán)己基羰基)-1,4-環(huán)己二烯-1-羧酸叔丁酯向?qū)嵤├?08b)制得的2-(反-4-甲基環(huán)己基羰基)-1,4-環(huán)己二烯-1-羧酸叔丁酯(3.86g)的甲苯(20ml)溶液中加入2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(0.05g)，向反應(yīng)混合物中鼓泡通入1,3-丁二烯(1.0g)。將混合物在60℃加熱下攪拌12小時(shí)。再次鼓泡通入1,3-丁二烯(1.0g)，將混合物在80℃加熱下攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，用硅膠柱色譜純化，制得標(biāo)題化合物(4.34g)。d)順-2-(反-4-甲基環(huán)己基羰基)環(huán)己烷羧酸叔丁酯向?qū)嵤├?08c)制得的2-(反-4-甲基環(huán)己基羰基)-1,4-環(huán)己二烯-1-羧酸叔丁酯(4.34g)的乙醇(14ml)溶液中加入5％鈀/炭(0.434g)，將混合物在氫氣氛下攪拌8小時(shí)。用硅藻土墊濾除鈀/炭，濃縮濾液，用硅膠柱色譜純化，制得2-[1-羥基-1-(反-4-甲基環(huán)己基)甲基]苯甲酸叔丁酯和標(biāo)題化合物(2.42g)。e)順-2-(反-4-甲基環(huán)己基羰基)環(huán)己烷羧酸在室溫下，將實(shí)施例108d)制得的順-2-(反-4-甲基環(huán)己基羰基)環(huán)己烷羧酸叔丁酯(0.623g)的甲酸(5.0ml)溶液攪拌4小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，將得到的殘余物溶于乙醚中?；旌衔镉谜麴s水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮，用乙醚和己烷進(jìn)行重結(jié)晶純化，制得標(biāo)題化合物(0.224g)。實(shí)施例109 反-2-(反-4-甲基環(huán)己基羰基)環(huán)己烷羧酸a)反-2-(反-4-甲基環(huán)己基羰基)環(huán)己烷羧酸叔丁酯在室溫下，向?qū)嵤├?08d)制得的順-2-(反-4-甲基環(huán)己基羰基)環(huán)己烷羧酸叔丁酯(0.626g)的叔丁醇(10ml)溶液中加入叔丁醇鉀(35mg)，將混合物攪拌12小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入10％的檸檬酸水溶液，減壓蒸除叔丁醇。殘余物用乙醚萃取，用水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮，用硅膠柱色譜純化，制得標(biāo)題化合物(0.526g)。b)反-2-(反-4-甲基環(huán)己基羰基)環(huán)己烷羧酸在室溫下，將實(shí)施例109a)制得的反-2-(反-4-甲基環(huán)己基羰基)環(huán)己烷羧酸叔丁酯(0.526g)的甲酸(5.0ml)溶液攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，用乙酸乙酯和己烷進(jìn)行重結(jié)晶純化，制得標(biāo)題化合物(0.181g)。實(shí)施例110 2-(反-4-甲基環(huán)己基羰基)苯甲酸a)2-(反-4-甲基環(huán)己基羰基)苯甲酸叔丁酯向?qū)嵤├?08d)制得的2-[1-羥基-1-(反-4-甲基環(huán)己基)甲基]苯甲酸叔丁酯(1.26g)的二甲亞砜(5.0ml)溶液中加入三乙胺(2.60ml)，然后加入三氧化硫-吡啶配合物(1.30g)的二甲亞砜(5.0ml)溶液，將其攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水中，用乙醚萃取。有機(jī)層依次用5％檸檬酸水溶液、水、次氯酸鈉水溶液和水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮，用硅膠柱色譜純化，制得標(biāo)題化合物(0.735g)。b)2-(反-4-甲基環(huán)己基羰基)苯甲酸在室溫下，將實(shí)施例110a)制得的2-(反-4-甲基環(huán)己基羰基)苯甲酸叔丁酯(0.753g)的甲酸(5.0ml)溶液攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，用己烷洗滌，制得標(biāo)題化合物(0.480g)。實(shí)施例111 反-2-(反-4-甲基環(huán)己基羰基)環(huán)丙烷羧酸a)反-2-(反-4-甲基環(huán)己基羰基)環(huán)丙烷羧酸叔丁酯向重氮甲烷的乙醚溶液(1M,80ml)中滴加實(shí)施例108a)制得的反-4-甲基環(huán)己烷羰基氯(3.218g)的乙醚(20ml)溶液，將混合物在室溫下攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，得到的殘余物溶于丙烯酸叔丁酯(30ml)中。將溶液在120℃下攪拌1小時(shí)，反應(yīng)混合物用硅膠柱色譜純化，制得標(biāo)題化合物(0.850g)。b)反-2-(反-4-甲基環(huán)己基羰基)環(huán)丙烷羧酸在室溫下，將實(shí)施例111a)制得的反-2-(反-4-甲基環(huán)己基羰基)環(huán)丙烷羧酸叔丁酯(0.538g)的甲酸(10ml)溶液攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，用乙醚和己烷進(jìn)行重結(jié)晶純化，制得標(biāo)題化合物(0.360g)。實(shí)施例112 順-2-(反-4-甲基環(huán)己基羰基)環(huán)丙烷羧酸向?qū)嵤├?11a)制得的反-2-(反-4-甲基環(huán)己基羰基)環(huán)丙烷羧酸叔丁酯(0.238g)的甲醇(10ml)溶液中加入甲醇鈉(0.103g)，將混合物回流4小時(shí)，減壓蒸除甲醇。得到的殘余物溶于四氫呋喃(10ml)中，向其中加入1N鹽酸(5ml)，再將混合物回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，殘余物溶于飽和碳酸氫鈉水溶液中。水層用乙醚洗滌，用鹽酸酸化后，混合物用乙醚萃取，濃縮，用甲醇和水進(jìn)行重結(jié)晶純化，制得標(biāo)題化合物(0.107g)。實(shí)施例113 反-5-(4-甲基環(huán)己基羰基)-二氫-2(3H)-呋喃酮a)5-(1-甲氧羰基-4-甲基環(huán)己基)-5-氧代戊酸在-5℃下，將二異丙基氨基鋰的環(huán)己烷溶液(1.5M,100ml)滴加至實(shí)施例65制備方法5a)制得的4-甲基環(huán)己烷羧酸甲酯(22.34g)的四氫呋喃(40ml)溶液中，將混合物在0℃下攪拌30分鐘。然后，在5℃下，將上述制得的混合物滴加至戊二酸酸酐(16.32g)的四氫呋喃(160ml)溶液中，將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入5％的硫酸氫鉀水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮，制得標(biāo)題化合物(28.75g)。b)反-5-(4-甲基環(huán)己基)-5-氧代戊酸將實(shí)施例113a)制得的5-(1-甲氧羰基-4-甲基環(huán)己基)-5-氧代戊酸(28.75g)溶于氫氧化鈉(14.83g)的水(230ml)溶液中，將其回流2小時(shí)。在冰冷卻下，加入濃鹽酸使反應(yīng)混合物酸化，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。有機(jī)層用水和飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮。殘余物用乙酸乙酯和己烷進(jìn)行重結(jié)晶純化，制得標(biāo)題化合物(8.88g)。c)4-溴-5-(4-甲基環(huán)己基)-5-氧代戊酸向?qū)嵤├?13b)制得的反-5-(4-甲基環(huán)己基)-5-氧代戊酸(2.0g)的乙酸(30ml)溶液中加入溴(0.485ml)，將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水中，用氯仿進(jìn)行萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮，制得標(biāo)題化合物(2.70g)。d)反-5-(4-甲基環(huán)己基羰基)-二氫-2(3H)-呋喃酮向?qū)嵤├?13c)制得的4-溴-5-(4-甲基環(huán)己基)-5-氧代戊酸(2.70g)的二甲基甲酰胺(6.0ml)溶液中加入碳酸氫鈉(1.85g)，將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水，將混合物用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。萃取液用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮。殘余物用乙酸乙酯和己烷進(jìn)行重結(jié)晶純化，制得標(biāo)題化合物(1.28g)。
所給實(shí)施例化合物的性質(zhì)示于下表中。
表9
表10
表11
表12
表13
表14
表15
表16
表17
表18
表19
表20
表21
表22
表23
表24
表25
表26
制劑實(shí)施例通過以下的制劑實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行更具體的說明。
制劑處方例式(Ⅰ)的化合物3.0mg結(jié)晶纖維素67.0mg玉米淀粉 25.0mg滑石粉4.0mg硬脂酸鎂 1.0mg將上述各成分充分混合，造粒，干燥，用壓片機(jī)壓片，得到每片重100mg的藥片。實(shí)驗(yàn)實(shí)施例通過以下的實(shí)驗(yàn)實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行更具體的說明。實(shí)驗(yàn)實(shí)施例1使用禁食大鼠的葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)重量約250g的雄性Wistar大鼠(Japan Charles River)從實(shí)驗(yàn)前一天開始禁食16小時(shí)，用這種禁食大鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。葡萄糖(1g/kg)腹膜內(nèi)注射，在30、60和120分鐘后從尾靜脈中取血(0.2ml)。在得到血清后，采用己糖激酶法測定血糖。將測試藥物懸浮于0.5％的羧甲基纖維素或玉米油中，在負(fù)荷葡萄糖前30分鐘口服給藥。作為對照，采用羧甲基纖維素。血糖增加的抑制作用由抑制率(％)表示，其是在負(fù)荷葡萄糖30分鐘后，相對于對照組的血糖增加值(其取值為100％)，測試藥物給藥組的抑制率。也示出了120分鐘后的血糖值相對于對照組的變化率(％)。
結(jié)果示于下表中。
表27
表28
表29
表30
表31
作為一個(gè)實(shí)例，圖1示出了當(dāng)口服給藥本發(fā)明的化合物(實(shí)施例93)和對照樣時(shí)，時(shí)間與血糖變化的關(guān)系。圖2示出了當(dāng)口服給藥本發(fā)明化合物(實(shí)施例65)和對照樣時(shí)，時(shí)間與血糖變化的關(guān)系。在圖2中，本發(fā)明化合物的劑量進(jìn)行變化，測定血糖水平。按照圖1，本發(fā)明的化合物可顯著降低負(fù)荷葡萄糖30分鐘后的高血糖狀態(tài)下的血糖水平，但120分鐘后的血糖狀態(tài)，已經(jīng)沒有必要再降低血糖水平。進(jìn)而，按照圖2，各種劑量的本發(fā)明的化合物均顯示出顯著降低負(fù)荷葡萄糖30分鐘后高血糖狀態(tài)中的血糖水平，同時(shí)120分鐘后的血糖狀態(tài)，已經(jīng)不必要再降低血糖水平。其它實(shí)施例的化合物顯示出相同的趨向。實(shí)驗(yàn)實(shí)施例21-丁基-3-對甲苯磺?；鍖炒笫蟮钠咸烟悄土繉?shí)驗(yàn)重量約250g的雄性Wistar大鼠(Japan Charles River)從實(shí)驗(yàn)前一天開始禁食16小時(shí)，用這種禁食大鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。葡萄糖(1g/kg)腹膜內(nèi)注射，在30、60和120分鐘后從尾靜脈中取血(0.2ml)。在得到血清后，采用己糖激酶法測定血糖。將1-丁基-3-對甲苯磺?；鍛腋∮?.5％的羧甲基纖維素或玉米油中，在負(fù)荷葡萄糖前30分鐘時(shí)口服給藥。作為對照，采用羧甲基纖維素。
圖3示出了當(dāng)口服給予1-丁基-3-對甲苯磺酰基脲和對照樣時(shí)，時(shí)間與血糖變化的關(guān)系。按照圖3，在劑量不會造成低血糖時(shí)，1-丁基-3-對甲苯磺?；宀⑽茨茱@示出在治療高血糖方面作為糖尿病治療劑的有效結(jié)果，并且，當(dāng)采用有效治療高血糖的劑量時(shí)，則會在120分鐘后引起低血糖。也就是說，當(dāng)1-丁基-3-對甲苯磺?；遄鳛樘悄虿≈委焺┮杂行┝拷o藥時(shí)，不論血糖是處于高血糖病癥還是正常的血糖水平，其總是會降低血糖水平，致在120分鐘后一直降至低血糖狀態(tài)。實(shí)驗(yàn)實(shí)施例3對禁食大鼠的血糖水平的影響重量約250g的雄性Wistar大鼠(Japan Charles River)從實(shí)驗(yàn)前一天開始禁食16小時(shí)，用這種禁食大鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。將測試藥物懸浮于0.5％的羧甲基纖維素或玉米油中，在30、60和120分鐘后從尾靜脈中取血(0.2ml)。在得到血清后，采用己糖激酶法測定血糖。作為對照，采用羧甲基纖維素，測定1-丁基-3-對甲苯磺?；搴捅景l(fā)明的化合物的血糖水平。
作為一個(gè)實(shí)例，圖4示出了當(dāng)口服給藥本發(fā)明的化合物(實(shí)施例93)、1-丁基-3-對甲苯磺?；搴蛯φ諛訒r(shí)，時(shí)間與血糖變化關(guān)系。按照圖4,1-丁基-3-對甲苯磺酰基脲會降低空腹時(shí)的血糖水平，而本發(fā)明的化合物則不會降低空腹時(shí)的血糖水平。本發(fā)明其它實(shí)施例的化合物也顯示出相同的作用。工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明的化合物對高血糖狀態(tài)顯示出優(yōu)異的降血糖作用，但不會引起嚴(yán)重的副作用如低血糖。因而，本發(fā)明的化合物可用作糖尿病的治療劑，也可用作糖尿病慢性并發(fā)癥的預(yù)防劑。
本申請是基于日本專利申請?zhí)?6883/1996，該申請的內(nèi)容引入本文作參考。
權(quán)利要求
1.一種用于糖尿病的治療劑，其包含下式(Ⅰ)的化合物，其前體藥，其藥學(xué)上可接受的鹽，其水合物或溶劑化物
其中X為下式的基團(tuán)
或-O-其中R4和R5相同或不同，分別為氫原子、1-5個(gè)碳原子的取代或未取代的烷基、2-6個(gè)碳原子的取代或未取代的鏈烯基、取代或未取代的芳基、2-5個(gè)碳原子的取代或未取代的酰基、羧基或2-5個(gè)碳原子的取代或未取代的烷氧羰基，R6為氫原子或氨基保護(hù)基；R1為1-5個(gè)碳原子的取代或未取代的烷基、2-6個(gè)碳原子的取代或未取代的鏈烯基、取代或未取代的芳基、具有至少一個(gè)以上氮原子、氧原子或硫原子取代或未取代的雜環(huán)基、3-7個(gè)碳原子的取代或未取代的環(huán)烷基、在環(huán)上至少具有一個(gè)雙鍵的5-7個(gè)碳原子的環(huán)鏈烯基、取代或未取代的金剛烷基、取代或未取代的二氫化茚基、取代或未取代的芴基或下式的基團(tuán)
R2為氫原子、1-5個(gè)碳原子的取代或未取代的烷基、2-6個(gè)碳原子的取代或未取代的鏈烯基、取代或未取代的芳基、2-5個(gè)碳原子的取代或未取代的?；?、羧基或2-5個(gè)碳原子的取代或未取代的烷氧羰基；R2′為氫原子；R3為1-5個(gè)碳原子的取代或未取代的烷基、1-4個(gè)碳原子的取代或未取代的烷氧基、羥基、取代或未取代的芳基、3-7個(gè)碳原子的取代或未取代的環(huán)烷基或氨基；R2和R7一起代表-CH2-或-(CH2)2-；R2和R5選擇性地一起代表單鍵或下式的基團(tuán)-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-或-(CH2)4-；R2、R2′、R4和R5選擇性地一起代表=CH-CH=CH-CH=；R3和R5選擇性地一起代表
或
和R2′和R3選擇性地一起代表
或
其中R8和R9相同或不同，分別為氫原子、1-5個(gè)碳原子的取代或未取代的烷基、1-4個(gè)碳原子的取代或未取代的烷氧基、2-5個(gè)碳原子的取代或未取代的烷氧羰基或2-5個(gè)碳原子的取代或未取代的酰氧基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用于糖尿病的治療劑，其中，在式(Ⅰ)中，X 為下式的基團(tuán)
或-O-其中R4為氫原子、1-5個(gè)碳原子的烷基、芳基、任選被1-4個(gè)碳原子的烷氧基取代的2-5個(gè)碳原子的?；?、羧基或2-5個(gè)碳原子的烷氧羰基，R5為氫原子或1-5個(gè)碳原子的烷基，R6為氫原子或2-5個(gè)碳原子的?；?；R1為被3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基或芳基取代或未取代的、1-5個(gè)碳原子的烷基；被3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基或芳基取代或未取代的、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基；選自苯基、聯(lián)苯基、萘基或三聯(lián)苯基的芳基(這些芳基可被選自下述基團(tuán)的一種或多種取代基取代或未被取代1-5個(gè)碳原子的烷基、被羥基取代的1-5個(gè)碳原子的烷基、被1-4個(gè)碳原子的烷氧基取代的1-5個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、1-5個(gè)碳原子的?；?、羧基、2-5個(gè)碳原子的烷氧羰基、羥基、3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、1-4個(gè)碳原子的烷氧基、氨基、1-5個(gè)碳原子的烷基取代的氨基、C1-C5烷基二取代的氨基、2-5個(gè)碳原子的酰基取代的氨基、C2-C5酰基二取代的氨基、雜環(huán)基和鹵原子)；選自下述基團(tuán)的雜環(huán)基呋喃基、噻吩基、吡啶基、苯并噻吩基和苯并呋喃基(這些雜環(huán)基可被下述基團(tuán)取代或未被取代1-5個(gè)碳原子的烷基、被羥基取代的1-5個(gè)碳原子的烷基、被1-4個(gè)碳原子的烷氧基取代的1-5個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、1-5個(gè)碳原子的?；?、羧基、2-5個(gè)碳原子的烷氧羰基、羥基、3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、1-4個(gè)碳原子的烷氧基、氨基、1-5個(gè)碳原子的烷基取代的氨基、C1-C5烷基二取代的氨基、2-5個(gè)碳原子的?；〈陌被?、C2-C5?；〈陌被望u原子)；被1-5個(gè)碳原子的烷基或芳基取代或未被取代的3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基；在環(huán)上至少具有一個(gè)雙鍵的5-7個(gè)碳原子的環(huán)鏈烯基；金剛烷基；被1-5個(gè)碳原子的烷基或芳基取代或未被取代的二氫化茚基；芴基或下式的基團(tuán)
R2為氫原子、被芳基或羧基取代或未被取代的1-5個(gè)碳原子的烷基；R2′為氫原子；R3為被1-4個(gè)碳原子的烷氧基或芳基取代或未被取代的1-5個(gè)碳原子的烷基；1-4個(gè)碳原子的烷氧基；羥基；選自苯基、聯(lián)苯基、萘基和三聯(lián)苯基的芳基；被1-5個(gè)碳原子的烷基取代或未被取代的3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基；或氨基；R2和R7一起形成下式的基團(tuán)-CH2-或-(CH2)2-；R2和R5一起形成單鍵或下式的基團(tuán)-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-或-(CH2)4-；R2、R2′、R4和R5一起形成下式的基團(tuán)=CH-CH=CH-CH=；R3和R5一起形成下式的基團(tuán)
或
和R2′和R3一起形成下式的基團(tuán)
或
其中R8和R9相同或不同，分別為氫原子、1-5個(gè)碳原子的烷基、1-4個(gè)碳原子的烷氧基、2-5個(gè)碳原子的烷氧羰基或2-5個(gè)碳原子的酰氧基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的用于糖尿病的治療劑，其中，在式(Ⅰ)中，X為下式的基團(tuán)
或-O-其中R4為氫原子、1-5個(gè)碳原子的烷基、苯基、2-5個(gè)碳原子的酰基、羧基或2-5個(gè)碳原子的烷氧羰基，R5為氫原子或1-5個(gè)碳原子的烷基，R6為氫原子或2-5個(gè)碳原子的?；籖1為被3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基或芳基取代或未取代的、1-5個(gè)碳原子的烷基；選自苯基、聯(lián)苯基、萘基和三聯(lián)苯基的芳基(這些芳基可被選自下述基團(tuán)的一種或多種取代基取代或未被取代1-5個(gè)碳原子的烷基、被羥基取代的1-5個(gè)碳原子的烷基、被1-4個(gè)碳原子的烷氧基取代的1-5個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、1-5個(gè)碳原子的?；?、羧基、3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、雜環(huán)基和羥基)；選自下述基團(tuán)的雜環(huán)基呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基和吡啶基(這些雜環(huán)基可被下述基團(tuán)取代或未被取代1-5個(gè)碳原子的烷基、被羥基取代的1-5個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、1-5個(gè)碳原子的酰基、羧基、3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基或羥基)；被1-5個(gè)碳原子的烷基或芳基取代或未被取代的3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基；金剛烷基；二氫化茚基；芴基或下式的基團(tuán)
R2為氫原子或1-5個(gè)碳原子的烷基；R2′為氫原子；R3為被1-4個(gè)碳原子的烷氧基或芳基取代或未被取代的1-5個(gè)碳原子的烷基；1-4個(gè)碳原子的烷氧基；羥基；選自苯基、聯(lián)苯基、萘基和三聯(lián)苯基的芳基；或被1-5個(gè)碳原子的烷基取代或未被取代的3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基；R2和R7一起形成下式的基團(tuán)-CH2-或-(CH2)2-；R2和R5選擇性地一起形成單鍵或下式的基團(tuán)-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-或-(CH2)4-；R2、R2′、R4和R5選擇性地一起形成下式的基團(tuán)=CH-CH=CH-CH=；R3和R5選擇性地一起形成下式的基團(tuán)
或
和R2′和R3選擇性地一起形成下式的基團(tuán)
或
其中R8和R9相同或不同，分別為氫原子、1-5個(gè)碳原子的烷基、1-4個(gè)碳原子的烷氧基、2-5個(gè)碳原子的烷氧羰基或2-5個(gè)碳原子的酰氧基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的用于糖尿病的治療劑，其中，在式(Ⅰ)中，X 為下式的基團(tuán)
或-O-其中R4為氫原子、1-5個(gè)碳原子的烷基、2-5個(gè)碳原子的?；?、羧基或2-5個(gè)碳原子的烷氧羰基，R5為氫原子或1-5個(gè)碳原子的烷基，R6為氫原子；R1為被3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基或芳基取代或未取代的1-5個(gè)碳原子的烷基；選自苯基、聯(lián)苯基、萘基和三聯(lián)苯基的芳基(這些芳基可被選自下述基團(tuán)的一種或多種取代基取代或未被取代1-5個(gè)碳原子的烷基、被羥基取代的1-5個(gè)碳原子的烷基、被1-4個(gè)碳原子的烷氧基取代的1-5個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、1-5個(gè)碳原子的酰基、羧基、3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、雜環(huán)基和羥基)；選自下述基團(tuán)的雜環(huán)基呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基和吡啶基；被1-5個(gè)碳原子的烷基或芳基取代或未被取代、的3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基；金剛烷基；二氫化茚基；芴基或下式的基團(tuán)
R2為氫原子或1-5個(gè)碳原子的烷基；R2′為氫原子；R3為被1-4個(gè)碳原子的烷氧基或者芳基取代或未被取代的1-5個(gè)碳原子的、烷基；1-4個(gè)碳原子的烷氧基；羥基；選自苯基、聯(lián)苯基、萘基和三聯(lián)苯基的芳基；R2和R7一起形成下式的基團(tuán)-CH2-或-(CH2)2-；R2和R5選擇性地一起形成單鍵或下式的基團(tuán)-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-或-(CH2)4-；R2、R2′、R4和R5選擇性地一起形成下式的基團(tuán)=CH-CH=CH-CH=；R2′和R3選擇性地一起形成下式的基團(tuán)
或
其中R8和R9分別為氫原子。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的用于糖尿病的治療劑，其中，在式(Ⅰ)中，X 為下式的基團(tuán)其中
或-O-R4為氫原子、1-5個(gè)碳原子的烷基、2-5個(gè)碳原子的酰基、羧基或2-5個(gè)碳原子的烷氧羰基，R5為氫原子或1-5個(gè)碳原子的烷基，R6為氫原子；R1為被3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基或芳基取代或未取代的、1-5個(gè)碳原子的烷基；選自苯基、聯(lián)苯基、萘基和三聯(lián)苯基的芳基(這些芳基可被選自下述基團(tuán)取代或未被取代1-5個(gè)碳原子的烷基、被羥基取代的1-5個(gè)碳原子的烷基、被1-4個(gè)碳原子的烷氧基取代的1-5個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、1-5個(gè)碳原子的?；Ⅳ然?、3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、雜環(huán)基和羥基)；選自下述基團(tuán)的雜環(huán)基呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基和吡啶基；被1-5個(gè)碳原子的烷基或芳基取代或未被取代的3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基；金剛烷基；二氫化茚基；或芴基；R2為氫原子或1-5個(gè)碳原子的烷基；R2′為氫原子；R3為1-5個(gè)碳原子的烷基；1-4個(gè)碳原子的烷氧基；羥基；選自苯基、聯(lián)苯基、萘基和三聯(lián)苯基的芳基；R2和R5選擇性地一起形成單鍵或下式的基團(tuán)-(CH2)3-或-(CH2)4-；R2′和R3選擇性地一起形成下式的基團(tuán)
或
其中R8和R9分別為氫原子。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的用于糖尿病的治療劑，其中，在式(Ⅰ)中，X 為下式的基團(tuán)其中
或-O-R4為氫原子、1-5個(gè)碳原子的烷基、2-5個(gè)碳原子的酰基、羧基或2-5個(gè)碳原子的烷氧羰基，R5為氫原子或1-5個(gè)碳原子的烷基，R6為氫原子；R1為被3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基或芳基取代或未取代的、1-5個(gè)碳原子的烷基；選自苯基、聯(lián)苯基、萘基和三聯(lián)苯基的芳基(這些芳基可被選自下述的基團(tuán)取代或未被取代1-5個(gè)碳原子的烷基、被羥基取代的1-5個(gè)碳原子的烷基、被1-4個(gè)碳原子的烷氧基取代的1-5個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、1-5個(gè)碳原子的?；?、羧基、3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、雜環(huán)基和羥基)；被1-5個(gè)碳原子的烷基或芳基取代或未被取代的3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基；金剛烷基；二氫化茚基；或芴基；R2為氫原子；R2′為氫原子；R3為1-5個(gè)碳原子的烷基、1-4個(gè)碳原子的烷氧基或羥基；R2和R5選擇性地一起形成單鍵；和R2′和R3選擇性地一起形成下式的基團(tuán)
或
其中R8和R9分別為氫原子。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的用于糖尿病的治療劑，其中，在式(Ⅰ)中，X 為下式的基團(tuán)
或-O-其中R4為氫原子、1-5個(gè)碳原子的烷基、2-5個(gè)碳原子的?；?、羧基或2-5個(gè)碳原子的烷氧羰基，R5為氫原子或1-5個(gè)碳原子的烷基，R6為氫原子；R1為被3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基或芳基取代或未取代的、1-5個(gè)碳原子的烷基；選自苯基、聯(lián)苯基、萘基和三聯(lián)苯基的芳基(這些芳基可被選自下述的基團(tuán)取代或未被取代1-5個(gè)碳原子的烷基、被羥基取代的1-5個(gè)碳原子的烷基、被1-4個(gè)碳原子的烷氧基取代的1-5個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、1-5個(gè)碳原子的?；?、羧基、3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、雜環(huán)基和羥基)；或被1-5個(gè)碳原子的烷基或芳基取代或未被取代的、3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基；R2為氫原子；R2′為氫原子；R3為1-5個(gè)碳原子的烷基、1-4個(gè)碳原子的烷氧基或羥基；R2′和R3一起形成下式的基團(tuán)
或
其中R8和R9分別為氫原子。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的用于糖尿病的治療劑，其中，在式(Ⅰ)中，X 為下式的基團(tuán)
或-O-其中R4為氫原子、1-5個(gè)碳原子的烷基、2-5個(gè)碳原子的酰基、羧基或2-5個(gè)碳原子的烷氧羰基，R5為氫原子或1-5個(gè)碳原子的烷基，R6為氫原子；R1為選自苯基、聯(lián)苯基、萘基和三聯(lián)苯基的芳基(這些芳基可被選自下述的基團(tuán)取代或未被取代1-5個(gè)碳原子的烷基、被羥基取代的1-5個(gè)碳原子的烷基、被1-4個(gè)碳原子的烷氧基取代的1-5個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、1-5個(gè)碳原子的?；?、羧基、3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、雜環(huán)基和羥基)；或被1-5個(gè)碳原子的烷基或芳基取代或未被取代的、3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基；R2為氫原子；R2′為氫原子；和R3為1-5個(gè)碳原子的烷基、1-4個(gè)碳原子的烷氧基或羥基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的用于糖尿病的治療劑，其中，在式(Ⅰ)中，X 為下式的基團(tuán)
其中R4為氫原子、1-5個(gè)碳原子的烷基、2-5個(gè)碳原子的?；?、羧基或2-5個(gè)碳原子的烷氧羰基，R5為氫原子或1-5個(gè)碳原子的烷基；R1為選自苯基、聯(lián)苯基、萘基和三聯(lián)苯基的芳基(這些芳基可被選自下述的基團(tuán)取代或未被取代1-5個(gè)碳原子的烷基、被羥基取代的1-5個(gè)碳原子的烷基、被1-4個(gè)碳原子的烷氧基取代的1-5個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、1-5個(gè)碳原子的酰基、羧基、3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、雜環(huán)基和羥基)；或被1-5個(gè)碳原子的烷基或芳基取代或未被取代的3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基；R2為氫原子；R2′為氫原子；和R3為1-5個(gè)碳原子的烷基、1-4個(gè)碳原子的烷氧基或羥基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的用于糖尿病的治療劑，其中，在式(Ⅰ)中，X 為下式的基團(tuán)
其中R4和R5分別為氫原子；R1為選自苯基、聯(lián)苯基、萘基和三聯(lián)苯基的芳基(這些芳基可被選自下述的基團(tuán)取代或未被取代1-5個(gè)碳原子的烷基、被羥基取代的1-5個(gè)碳原子的烷基、被1-4個(gè)碳原子的烷氧基取代的1-5個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、1-5個(gè)碳原子的?；?、羧基、3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、雜環(huán)基和羥基)；或3-7個(gè)碳原子的、被1-5個(gè)碳原子的烷基或芳基取代或未被取代的環(huán)烷基；R2為氫原子；R2′為氫原子；和R3為1-5個(gè)碳原子的烷基、1-4個(gè)碳原子的烷氧基或羥基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的用于糖尿病的治療劑，其中，在式(Ⅰ)中，X 為下式的基團(tuán)
其中R4和R5分別為氫原子；R1為選自苯基、聯(lián)苯基、萘基和三聯(lián)苯基的芳基(這些芳基可被選自下述的基團(tuán)取代或未被取代1-5個(gè)碳原子的烷基、被羥基取代的1-5個(gè)碳原子的烷基、被1-4個(gè)碳原子的烷氧基取代的1-5個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基、1-5個(gè)碳原子的酰基、羧基、3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、雜環(huán)基和羥基)；或3-7個(gè)碳原子的、被1-5個(gè)碳原子的烷基或芳基取代或未被取代的環(huán)烷基；R2為氫原子；R2′為氫原子；和R3為羥基。
12.一種下式(Ⅱ)的化合物，其前藥，其藥學(xué)上可接受的鹽，其水合物或其溶劑化物
其中，當(dāng)R3″為羥基時(shí)，R4″為氫原子、2-5個(gè)碳原子的酰基、羧基或2-5個(gè)碳原子烷氧羰基；和R1″為被選自下述的取代基單取代的3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基1-4個(gè)碳原子的烷基、羥基、1-4個(gè)碳原子的烷氧基、芳基、2-5個(gè)碳原子的?；被?、羧基、2-5個(gè)碳原子的烷氧羰基；和當(dāng)R3″為1-4個(gè)碳原子的烷基或1-4個(gè)碳原子的烷氧基時(shí)，R4″為2-5個(gè)碳原子的?；Ⅳ然?-5個(gè)碳原子烷氧羰基；和R1″為被選自下述的取代基單取代的3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基1-4個(gè)碳原子、羥基、1-4個(gè)碳原子的烷氧基、芳基、2-5個(gè)碳原子的?；?、氨基、羧基和2-5個(gè)碳原子的烷氧羰基。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其前體藥，其藥學(xué)上可接受的鹽，水合物或其溶劑化物，其中，R3″為羥基。
14.根據(jù)權(quán)利要求12或13的化合物，其前體藥，其藥學(xué)上可接受的鹽，水合物或其溶劑化物，其中，R4″為氫原子。
15.根據(jù)權(quán)利要求12-14任一項(xiàng)的化合物，其前體藥，其藥學(xué)上可接受的鹽，其水合物或其溶劑化物，其中，R1″為被1-4個(gè)碳原子的烷基單取代的3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基。
16.根據(jù)權(quán)利要求12-15任一項(xiàng)的化合物，其前體藥，其藥學(xué)上可接受的鹽，其水合物或其溶劑化物，其中，R1″為被甲基單取代的3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基。
17.根據(jù)權(quán)利要求12-16任一項(xiàng)的化合物，該化合物選自1) 4-(1-甲基環(huán)己基)-4-氧代丁酸；2)反-4-(4-甲基環(huán)己基)-4-氧代丁酸；3)反-4-(4-乙基環(huán)己基)-4-氧代丁酸；4)反-4-(4-異丙基環(huán)己基)-4-氧代丁酸；5)反-4-(4-叔丁基環(huán)己基)-4-氧代丁酸；6)反-4-(4-苯基環(huán)己基)-4-氧代丁酸；7)順-4-(4-甲基環(huán)己基)-4-氧代丁酸；8)4-(3-甲基環(huán)己基)-4-氧代丁酸；9)2-[2-(1-甲基環(huán)己基)-2-氧代乙基]丙烯二酸二甲酯；10)2-乙?；?4-(1-甲基環(huán)己基)-4-氧代丁酸甲酯；其前體藥，其藥學(xué)上可接受的鹽，其水合物或其溶劑化物。
18.根據(jù)權(quán)利要求12-17任一項(xiàng)的化合物，其中，該化合物選自1)4-(1-甲基環(huán)己基)-4-氧代丁酸；2)反-4-(4-甲基環(huán)己基)-4-氧代丁酸；3)反-4-(4-乙基環(huán)己基)-4-氧代丁酸；4)反-4-(4-異丙基環(huán)己基)-4-氧代丁酸；5)反-4-(4-叔丁基環(huán)己基)-4-氧代丁酸；6)反-4-(4-苯基環(huán)己基)-4-氧代丁酸；7)順-4-(4-甲基環(huán)己基)-4-氧代丁酸；8)4-(3-甲基環(huán)己基)-4-氧代丁酸；其前體藥，其藥學(xué)上可接受的鹽，其水合物或其溶劑化物。
19.一種下式(Ⅲ)的化合物，其前體藥，其藥學(xué)上可接受的鹽，其水合物或其溶劑化物
其中，當(dāng)R3為羥基時(shí)，R4為氫原子、1-4個(gè)碳原子的烷基、2-5個(gè)碳原子的?；?、羧基或2-5個(gè)碳原子烷氧羰基；R5為氫原子、1-4個(gè)碳原子的烷基、2-5個(gè)碳原子的?；?、羧基或2-5個(gè)碳原子烷氧羰基；R101為被羥基取代的1-4個(gè)碳原子的烷基；當(dāng)R3為1-4個(gè)碳原子的烷基時(shí)，R4為氫原子、1-4個(gè)碳原子的烷基、2-5個(gè)碳原子的?；Ⅳ然?-5個(gè)碳原子烷氧羰基；R5為氫原子、1-4個(gè)碳原子的烷基、2-5個(gè)碳原子的?；Ⅳ然?-5個(gè)碳原子烷氧羰基；R101為被羥基取代的1-4個(gè)碳原子的烷基，或者為被下述取代基取代的芳基羧基、2-5個(gè)碳原子的烷氧羰基、羥基、1-4個(gè)碳原子的烷基、1-4個(gè)碳原子的烷氧基、芳基、2-5個(gè)碳原子的?；桶被?；當(dāng)R3為1-4個(gè)碳原子的烷氧基時(shí)，R4為氫原子、1-4個(gè)碳原子的烷基、2-5個(gè)碳原子的?；?、羧基或2-5個(gè)碳原子烷氧羰基；R5為氫原子、1-4個(gè)碳原子的烷基、2-5個(gè)碳原子的酰基、羧基或2-5個(gè)碳原子烷氧羰基；R101為被羥基取代的1-4個(gè)碳原子的烷基，或者為被下述取代基取代的芳基羧基、2-5個(gè)碳原子的烷氧羰基、羥基、芳基、2-5個(gè)碳原子的?；桶被?。
20.權(quán)利要求19的化合物，其前體藥，其藥學(xué)上可接受的鹽，其水合物或其溶劑化物，其中，R3為羥基。
21.權(quán)利要求19或20的化合物，其前體藥，其藥學(xué)上可接受的鹽，其水合物或其溶劑化物，其中，R4或R5為氫原子。
22.權(quán)利要求19-21任一項(xiàng)的化合物，其前體藥，其藥學(xué)上可接受的鹽，其水合物或其溶劑化物，其中，R4和R5分別為氫原子。
23.權(quán)利要求19-22任一項(xiàng)的化合物，其前藥，其藥學(xué)上可接受的鹽，其水合物或其溶劑化物，其中，R101為被羥基取代的1-4個(gè)碳原子的烷基。
24.根據(jù)權(quán)利要求19-23任一項(xiàng)的化合物，該化合物選自1)4-[4-(羥甲基)苯基]-4-氧代丁酸；2)1-(4-羥甲基苯基)-1,4-戊二酮；3)1-[4-(1-羥基乙基)苯基]-1,4-戊二酮；4)1-[4-(2-羥基乙基)苯基]-1,4-戊二酮；其前藥，其藥學(xué)上可接受的鹽，其水合物或其溶劑化物。
25.一種下式(Ⅳ)的化合物，其前藥，其藥學(xué)上可接受的鹽，其水合物或其溶劑化物
其中，A和B相同或不同，分別為C、NH或O；和當(dāng)R2為氫原子時(shí)，R101′為被羥基取代的1-4個(gè)碳原子的烷基，或者為取代或未取代的芳基；和當(dāng)R2為1-4個(gè)碳原子的烷基時(shí)，R101′為氫原子、被羥基取代的1-4個(gè)碳原子的烷基，或者為取代或未取代的芳基。
26.權(quán)利要求25的化合物，其前體藥，其藥學(xué)上可接受的鹽，其水合物或其溶劑化物，其中R2為1-4個(gè)碳原子的烷基。
27.權(quán)利要求25或26的化合物，其前體藥，其藥學(xué)上可接受的鹽，其水合物或其溶劑化物，其中R2為1-4個(gè)碳原子的烷基。
28.根據(jù)權(quán)利要求25-27任一項(xiàng)的化合物，該化合物選自1)(±)-3-苯甲?；?3-甲基-1-環(huán)戊酮；2)(±)-二氫-4-(4′-苯基苯甲?；?-2(3H)-呋喃酮；3)(±)-二氫-4-甲基-4-(4′-苯基苯甲?；?-2(3H)-呋喃酮；4)(±)-二氫-4-(4′-羥甲基苯甲?；?-2(3H)-呋喃酮；5)(±)-二氫-5-(4′-苯基苯甲酰基)-2(3H)-呋喃酮；6)(±)-二氫-5-(4′-羥甲基苯甲?；?-2(3H)-呋喃酮；7)(±)-二氫-5-(4′-羥甲基苯甲酰基)-5-甲基-2(3H)-呋喃酮；8)(-)-二氫-5-甲基-5-(4′-苯基苯甲?；?-2(3H)-呋喃酮；9)(+)-二氫-5-甲基-5-(4′-苯基苯甲?；?-2(3H)-呋喃酮；10)(S)-(-)-5-(4′-苯基苯甲?；?-2-吡咯烷酮；11)(±)-4-(4′-羥甲基苯甲?；?-2-吡咯烷酮；其前體藥，其藥學(xué)上可接受的鹽，其水合物或其溶劑化物。
29.一種藥劑，其包含根據(jù)權(quán)利要求12-16、19-23和25-27任一項(xiàng)的化合物，其前藥，其藥學(xué)上可接受的鹽，其水合物或其溶劑化物。
30.一種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求12-16、19-23和25-2任一項(xiàng)的化合物，其前藥，其藥學(xué)上可接受的鹽，其水合物或其溶劑化物。
31.一種藥劑，其包含根據(jù)權(quán)利要求17、18、24和28任一項(xiàng)的化合物，其前藥，其藥學(xué)上可接受的鹽，其水合物或其溶劑化物。
32.一種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求17、18、24和28任一項(xiàng)的化合物，其前藥，其藥學(xué)上可接受的鹽，其水合物或其溶劑化物。
33.一種治療糖尿病的制劑，其包含根據(jù)權(quán)利要求17、18、24和28任一項(xiàng)的化合物，其前藥，其藥學(xué)上可接受的鹽，其水合物或其溶劑化物。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種糖尿病治療劑,其包含式(Ⅰ)的化合物,其前藥,其藥學(xué)上可接受的鹽,其水合物或溶劑化物:其中X為右式的基團(tuán)其中,R
文檔編號C07D333/24GK1216522SQ97193934
公開日1999年5月12日 申請日期1997年2月17日 優(yōu)先權(quán)日1996年2月19日
發(fā)明者新海久, 小關(guān)英和, 古川升 申請人:日本煙草產(chǎn)業(yè)株式會社