專利名稱：吲哚馬來酰亞胺的合成的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明背景1．本發(fā)明范圍本發(fā)明主要涉及改進(jìn)合成吲哚馬來酰亞胺，特別是雙吲哚馬來酰亞胺，尤其是不對(duì)稱的雙吲哚馬來酰亞胺的方法。更準(zhǔn)確地說，本發(fā)明涉及應(yīng)用有機(jī)金屬化學(xué)生產(chǎn)這些吲哚馬來酰亞胺的改進(jìn)方法。在另一方面，本發(fā)明涉及用于制備雙吲哚馬來酰亞胺新的中間體和涉及合成雙吲哚馬來酰亞胺中新的中間體的方法。
2．涉及本領(lǐng)域的介紹蛋白激酶C(PKC)和特別是它的各種同功酶與各種疾病狀態(tài)有關(guān)，包括癌癥，中樞系統(tǒng)紊亂。Alzheimer氏病、心血管疾病、皮膚病、炎癥、自身免疫性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)性和糖尿病并發(fā)癥。作為結(jié)果，高水平研究的目的是尋找作為治療各種癥狀的抑制PKC活性的治療劑，尤其是具有同功酶選擇性的PKC抑制劑。取代的吲哚馬來酰亞胺，特別是取代的雙吲哚馬來酰亞胺是一類主要的選擇性PKC抑制劑的化合物。[Steglich et al.,Angew.Chem.Int.Ed,En9l.(1980),19,459]。在本領(lǐng)域已熟知各種取代的雙吲哚馬來酰亞胺?；谶@樣的雙吲哚馬來酰亞胺，其中吲哚基氮原子通過各部位連接在一起的化合物已顯示出可作為選擇性PKC抑制劑。結(jié)果是先有技術(shù)已介紹多種這樣的化合物及主要研究涉及到這些化合物。
對(duì)合成這樣的吲哚馬來酰亞胺在文獻(xiàn)中已報(bào)道了各種方法[Bit etal.,J.Med.Chem.,36:21-29(1993)；Bit et al.,Tetrahedron Lett.34:5623(1993)；Bergman et al.,Tetrahedron Lett.,28:4441-4444(1987)；Davis etal.,Tetrahedron Lett.,31:2353(1990)；Davis et al.,Tetrahedron Lett.,3l:5201-5204(1990)；和Brenner et al.,Tetrahedron Lett.,44:2887-2892(1988)]。然而，本領(lǐng)域繼續(xù)尋找其它的具有較高收率，較容易的反應(yīng)條件(如溫和)，操作步驟簡單、較寬的潛在的取代基范圍等的方法。
制備雙吲哚馬來酰亞胺常用的方法之一包括根據(jù)下式吲哚-1-格氏試劑與雙鹵代馬來酰亞胺的縮合反應(yīng)(所述文獻(xiàn)一般有介紹)
一般講，在惰性溶劑如苯、甲苯、四氫呋喃或乙醚中，在室溫和反應(yīng)混合物回流溫度之間的溫度進(jìn)行所述的反應(yīng)。優(yōu)選本領(lǐng)域熟知的方法從吲哚和鹵化烷基鎂如溴化乙基鎂或碘化乙基鎂原地制備吲哚格氏試劑。
已發(fā)現(xiàn)上述的反應(yīng)取決于溶劑條件。當(dāng)在甲苯THF乙醚溶劑系統(tǒng)中進(jìn)行時(shí)，所述反應(yīng)將提供80％以上收率的雙吲哚馬來酰亞胺和95％以上的純度。通過這種方法也可以制備單取代馬來酰亞胺，很可能最終合成不對(duì)稱的雙吲哚馬來酰亞胺。
然而，所述的一般方法的主要問題是限制合成各種取代的雙吲哚馬來酰亞胺的應(yīng)用范圍。特別是所述的方法不能使用1-取代吲哚的原料，這樣制備N-取代吲哚馬來酰亞胺就很難采用本法。
本發(fā)明是基于尋找特別簡單的方法合成任選取代的吲哚馬來酰亞胺，尤其是使用鈀催化劑合成對(duì)稱的，以及不對(duì)稱的、N-取代雙吲哚馬來酰亞胺。在優(yōu)選的條件下，制備可接受的高收率所需的化合物。本發(fā)明介紹在第一個(gè)方面，本發(fā)明涉及制備吲哚馬來酰亞胺的方法，包括在鈀轉(zhuǎn)移金屬催化劑存在下，使活化的馬來酰亞胺與有機(jī)金屬-3-吲哚反應(yīng)。
另一方面，本發(fā)明涉及使用有機(jī)金屬試劑和優(yōu)選任選N-取代的有機(jī)金屬-3-吲哚(如下文所述)合成N-取代的吲哚馬來酰亞胺和特別是化合物式(Ⅰ)的改進(jìn)方法
原料土及得到的吲哚馬來酰亞胺產(chǎn)品上具有的各種取代基可選自先有技術(shù)公開的任何范圍的各種取代基，條件是取代基不干擾本發(fā)明的有機(jī)金屬堿反應(yīng)。優(yōu)選，R2選自離去基團(tuán)和任選取代的吲哚-3-基，R3選自氫和保護(hù)基團(tuán)，R7是氫或多至4個(gè)獨(dú)立任選取代基，例如選自鹵素、烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷基、硝基、-NHCO(烷基)、或-NR9R10其中R9和R10獨(dú)立是氫或甲基，R8是氫或任選取代基，例如選自烷基、鹵代烷基、鏈烯基、芳烷基、烷氧基烷基、羥烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、酰氨基烷基、酰氧基烷基、氰基烷基、脒基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基烷基、芳基、烷芳基、氨基烷基、雜芳基、羰基烷基、脒基硫烷基、硝基胍基烷基、保護(hù)基；烷基葡萄糖殘基、一組結(jié)構(gòu)式
其中Het表示雜環(huán)基團(tuán)，W表示NH、S或鏈，T表示NH或S，V表示O、S、NH或NCN，A表示烷基硫代、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基，和Ar表示芳基；R16是氫、烷基、鹵代烷基、乙?；?、芳基、-CH(芳基)2、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、胍基、-C(=N(烷氧基-羰基))-NH-(烷氧基羰基)、脒基、羥基、羧基、烷氧基羰基或雜環(huán)基；R14是氫或任選取代的烷基；或R8和R14通過式[-(CH2)r-X-(CH2)-]連接一起；其中X是
其中R17和R18獨(dú)立是羥基、羧基、酰氧基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、三烷基氨基、疊氮基、酰氨基、烷氧基羰基、氰基、脒基或氨基羰基，和n是1、2、3、4、5或6,P和q獨(dú)立是1、2、3或4,r是1、2或3,S是0、1、2或3,t是1或2和U是0或1。
另一方面，本發(fā)明更特別涉及制備任選N-單取代和N,N-二取代的雙吲哚馬來酰亞胺，特別是化合物式的方法
該方法使用有機(jī)金屬試劑和優(yōu)選任選N-取代的有機(jī)金屬-3-吲哚(如下文所述)。如上所述，原料和得到的雙吲哚馬來酰亞胺產(chǎn)品具有的各種取代基可選基先有技術(shù)公開的任何范圍的各種取代基，條件是取代基不干擾本發(fā)明的有機(jī)金屬堿反應(yīng)。優(yōu)選，R3選自氫和保護(hù)基團(tuán)，R4和R7是氫或多至4個(gè)獨(dú)立任選取代基，例如選自鹵素、烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷基、硝基、-NHCO(烷基)、或-NR9R10，其中R9和R10獨(dú)立是氫或甲基，
R6和R8獨(dú)立是氫或獨(dú)立任選的取代基，例如選自烷基、鹵代烷基、鏈烯基、芳烷基、烷氧烷基、羥烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、酰氨烷基、酰氧烷基、氰基烷基、脒基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基烷基、芳基、烷芳基、氨基烷基、雜芳基、羰基烷基、脒基硫烷基、硝基胍基烷基、保護(hù)基；烷基葡萄糖殘基、一組結(jié)構(gòu)式
其中Het表示雜環(huán)基團(tuán)，W表示NH、S或鏈，T表示NH或S，V表示O、S、NH或NCN，A表示烷基硫代、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基，和Ar表示芳基；R16是氫、烷基、鹵代烷基、乙?；⒎蓟?、-CH(芳基)2、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、胍基、-C(=N(烷氧基-羰基))-NH-(烷氧基羰基)、脒基、羥基、羧基、烷氧基羰基或雜環(huán)基；
或R6和R8經(jīng)任選取代的烯烴部分連接一起，任選其中具有內(nèi)部醚(-O-)、氨基(-NH-)或酰胺(-CONH-)鍵；R14和R15獨(dú)立是氫或任選取代的烷基；或R8和R14通過式[-(CH2)r-X-(CH2)-]連接一起；其中X是
其中R17和R18獨(dú)立是羥基、羧基、酰氧基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、三烷基氨基、疊氮基、酰氨基、烷氧基羰基、氰基、脒基或氨基羰基，和n是1、2、3、4、5或6,P和q獨(dú)立是1、2、3或4,r是1、2或3,S是0、1、2或3,t是1或2和U是0或1。
本發(fā)明的又一方面，提供制備一類特殊的用于與本發(fā)明有關(guān)的吲哚馬來酰亞胺中間體的方法，包括使任選取代的，N-保護(hù)吲哚-3-乙酰胺在極性、非質(zhì)子極性溶劑如二甲基甲酰胺中與草酸烷酯如草酸二甲酯和有機(jī)強(qiáng)堿如叔丁醇鉀反應(yīng)。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，通過使(Ⅰ)活化的馬來酰亞胺式(Ⅲ)與(ⅱ)任選取代的有機(jī)金屬-3-吲哚試劑式下(Ⅳ)反應(yīng)制備吲哚馬來酰亞胺和特別是化合物式Ⅰ和式Ⅱ，式(Ⅲ)結(jié)構(gòu)如下
其中R1選自離去基團(tuán)和任選取代的吲哚-3-基，R2是離去基團(tuán)，和R3是-H或保護(hù)基團(tuán)，式(Ⅳ)結(jié)構(gòu)如下
其中R4是氫或多至4個(gè)獨(dú)立任選取代基，例如選自鹵素、烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷基、硝基、-NHCO(烷基)、或-NR9R10，其中R9和R10獨(dú)立是氫或甲基，R5選自-B(OH)2、-ZnCl2和-Sn(R13)3，其中R13選自烷基和芳基，R6選自氫或任選的取代基，例如選自烷基、鹵代烷基、鏈烯基、芳烷基、烷氧基烷基、羥烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、酰氨基烷基、酰氧基烷基、氰基烷基、脒基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基烷基、芳基、烷芳基、氨基烷基、雜芳基、羰基烷基、脒基硫烷基、硝基胍基烷基、保護(hù)基；烷基葡萄糖殘基、一組結(jié)構(gòu)式
其中Het表示雜環(huán)基團(tuán)，W表示NH、S或鏈，T表示NH或S，V表示O、S、NH或NCN，A表示烷基硫代、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基，和Ar表示芳基；R16是氫、烷基、鹵代烷基、乙酰基、芳基、-CH(芳基)2、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、胍基、-C(=N(烷氧基-羰基))-NH-(烷氧基羰基)、脒基、羥基、羧基、烷氧基羰基或雜環(huán)基；R14是氫或任選取代的烷基；或R6和R14通過式[-(CH2)r-X-(CH2)-]連接一起；其中X是
其中R17和R18獨(dú)立是羥基、羧基、酰氧基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、三烷基氨基、疊氮基、酰氨基、烷氧基羰基、氰基、脒基或氨基羰基，和n是1、2、3、4、5或6,P和q獨(dú)立是1、2、3或4,r是1、2或3,S是0、1、2或3,t是1或2和U是0或1。
術(shù)語“鹵”和“鹵素”在此作為同一取代基部分，代表氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氯或溴。
術(shù)語“烷基”(單獨(dú)或結(jié)合)代表環(huán)狀，直鏈或支鏈飽和烴基，在直鏈和支鏈的情況下，優(yōu)選從1-4個(gè)碳原子(C1-C4烷基)如甲基、乙基、正-丙基、異丙基、環(huán)丙基、正-丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基等和在環(huán)烴情況下優(yōu)選從3-7個(gè)碳原子如環(huán)丙基和環(huán)己基。術(shù)語“取代的烷基”指包括用不阻止或干擾所需的合成步驟的取代基取代的烷基。
術(shù)語“鹵代烷基”是用一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的這樣一類取代烷基，和優(yōu)選是用1-3鹵原子取代的C1-C4烷基。鹵代烷基的一個(gè)實(shí)例是三氟甲基。
術(shù)語“烷氧基”單獨(dú)或結(jié)合使用時(shí)是通過-O-連鍵以單獨(dú)或結(jié)合方式共價(jià)鍵連于母核分子的烷基，優(yōu)選C1-C4烷基。烷氧基實(shí)例是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基和叔-丁氧基。例如，一個(gè)烷氧烷基是CH3(CH2)-O-O(CH2)m-，其中m是從1-7或優(yōu)選1-4。例如術(shù)語烷氧羰基是叔-丁氧羰基或BOC。
術(shù)語“芳基”單獨(dú)或結(jié)合使用時(shí)代表取代的或未取代的苯基或萘基?？捎萌魏尾蛔柚够蚋蓴_所需的合成步驟的取代基任選取代的芳基和一般包括用多至4個(gè)取代和通常用1或2個(gè)基團(tuán)取代，這些基團(tuán)獨(dú)立選自羥基、羧基、烷氧基，優(yōu)選C1-C4烷氧基、烷基，優(yōu)選C1-C4烷基、鹵代烷基、硝基、-NR9R10、-NHCO(C1-C4烷基)、-NHCO(芐基)、-NHCO(苯基)、-SH、-S(C1-C4烷基)、-OCO(C1-C4烷基)、-SO2(NR9R10)、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、或鹵素，其中R9和R10如上述定義。術(shù)語芳氧基是通過-O-連鍵共價(jià)鍵連接的一類芳基。術(shù)語芳烷基可認(rèn)為是取代的烷基并代表-(CH2)m芳基，m一般是1-3的整數(shù)并優(yōu)選芐基。與之相反，術(shù)語烷芳基可認(rèn)為是取代的芳基并例如可代表如-芳基(CH2)m-CH3的部分，其中m一般是0-2的整數(shù)。
術(shù)語“鏈烯基”意義為2-7碳原子，含有一個(gè)或多個(gè)雙鏈的直鏈或支鏈烴，優(yōu)選1或2個(gè)雙鍵。鏈烯基實(shí)例包括亞乙烯基、亞丙烯基、1,3-丁二烯基和1,3,5-己三烯基。
酰氨基或酰氨基烷基的?；糠盅苌诤刑荚幼畲髷?shù)為7優(yōu)選最大數(shù)為4的鏈烷酸(如，乙?；⒈；蚨□；?或衍生自芳族羧酸(如，苯甲?；?。酰氧基是通過-O-連鍵連接的一類酰基，例如，乙酰氧基、CH3C(=O)O-。酰氨基例如是CH3(C=O)NH-(乙酰氨基)。同樣，酰氨烷基是CH3(C=O)NH(CH2)m-。
“Het”或“雜環(huán)”所指的雜環(huán)基團(tuán)可以是穩(wěn)定的、飽和的、部分未飽和的或芳族5-或6-元雜環(huán)基團(tuán)。雜環(huán)的環(huán)由碳原子和獨(dú)立選自氮、氧和硫的從1-3雜原子組成。雜環(huán)基團(tuán)可用1-3個(gè)取代基任選取代，取代基獨(dú)立選自鹵素、烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷基、硝基、氨基、酰氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷亞磺?；屯榛酋；虍?dāng)雜環(huán)基是含氮芳族雜環(huán)基時(shí)，氮原子可帶氧基團(tuán)。這樣的雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)例是咪唑基、咪唑啉基、噻唑啉基、吡啶基、吲哚基、呋喃基和嘧啶基。
本領(lǐng)域技術(shù)人員容易理解在說明書和權(quán)利要求書中所用的術(shù)語“離去基團(tuán)”(LG)。一般講，離去基團(tuán)是能增強(qiáng)它所連接的原子的親電性使其易于被置換的任何基團(tuán)或原子。優(yōu)選離去基團(tuán)是三氟甲磺酸酯(triflate)(-OSO2CF3)，甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、咪唑酯基(imidate)、氯化物、溴化物和碘化物。特別優(yōu)選三氟甲磺酸酯。
術(shù)語“烷基葡萄糖殘基”代表經(jīng)C2-C4烷基使葡萄糖部分在C1位與吲哚基連接。烷基葡萄糖殘基中的葡萄糖包括天然或非天然的5或6碳的糖，優(yōu)選選自阿洛糖基、阿卓糖基、葡萄糖基、甘露糖基、右羅糖基、艾杜糖基、半乳糖基、塔羅糖基、阿拉伯糖基、木糖基、來蘇糖基、鼠李糖基、核糖基、脫氧呋喃糖基、脫氧吡喃糖基和脫氧核糖基。所述葡萄糖可以是疊氮化物取代的、O-乙?；?、O-甲基化、氨基、一和二烷基氨基取代的或酰氨基取代的。例如，烷基葡萄殘基包括
在某些環(huán)境下，至少需要和經(jīng)常要求用合適的熟知“保護(hù)基”保護(hù)在合成化合物式(Ⅰ)和(Ⅱ)過程中中間體的氮原子(N)。本領(lǐng)域技術(shù)人員非常熟知這樣氮保護(hù)基的引入和移去。
在這方面，當(dāng)在類似的上下文中所使用的和在說明書和權(quán)利要求書中所使用的術(shù)語“-NH保護(hù)基”和“保護(hù)基”指在化合物中其它官能基團(tuán)反應(yīng)時(shí)常常為阻礙或保護(hù)-NH官能度時(shí)所使用次級(jí)氨基保護(hù)基團(tuán)。只要衍生的-NH基團(tuán)對(duì)后續(xù)反應(yīng)條件是穩(wěn)定的并在不影向分子其余部分和在適當(dāng)點(diǎn)下能移去的話，在完成本發(fā)明方法中所使用的保護(hù)基團(tuán)種類并不是重要的。T.W.Greene和P.Wuts,(Protectire Groups inOrganic Synthesis,Chapter 7,pages 385-394和397403)為吲哚和馬來酰亞胺提供一系列常用的保護(hù)基團(tuán)。優(yōu)選吲哚保護(hù)基是三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、芐基、甲苯磺?；被姿狨?、酰胺、烷基或?；酋０?，而馬來酰亞胺保護(hù)基團(tuán)包括烷氧基、芐基、二烷氧基芐基、芐氧基烷基或烯丙基。有關(guān)術(shù)語“保護(hù)-NH”定義為具有-NH保護(hù)基所定義的取代的基團(tuán)。
在某些情況下，也需要保護(hù)本發(fā)明合成過程中的羥基和氨基。本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟悉這樣的“羥基保護(hù)基”和這樣的“氨基保護(hù)基”。術(shù)語“羥基保護(hù)基”指一類常用的烴基的醚或酯的衍生物以阻礙或保護(hù)當(dāng)化合物上其它官能團(tuán)進(jìn)行反應(yīng)時(shí)的羥基。只要衍生的羥基基團(tuán)對(duì)后續(xù)反應(yīng)條件是穩(wěn)定的并在不影響分子其余部分和在適當(dāng)點(diǎn)下能夠除去的話，所使用的羥基保護(hù)基的種類并不重要。優(yōu)選羥基保護(hù)基團(tuán)是叔-丁基二苯基甲硅烷氧基(TBDPS)、叔-丁基二甲基甲硅烷氧基(TBDMS)、三苯基甲基(trityl)、一或二甲氧基三苯甲基或烷基或芳基酯。
術(shù)語“氨基保護(hù)基”指常用的氨基取代基以阻礙或保護(hù)化合物上其它官能團(tuán)反應(yīng)時(shí)的氨基官能度。只要衍生的氨基基團(tuán)對(duì)后續(xù)的反應(yīng)條件是穩(wěn)定的并在不影響分子其余部分和在適當(dāng)點(diǎn)下能移去的話，在完成本發(fā)明方法中所使用的氨基保護(hù)基團(tuán)的種類并不重要。優(yōu)選氨基保護(hù)基是叔-丁氧基羰基、苯鄰二甲酰亞胺、環(huán)狀烷基和芐氧基羰基。
在說明書中所使用的術(shù)語“活化的馬來酰亞胺”指3,4-二取代馬來酰亞胺(吡咯基-2,5-二酮)，是用易于與有機(jī)金屬試劑和尤其是任選N-取代的有機(jī)金屬-3-吲哚反應(yīng)的至少一個(gè)離去基團(tuán)取代的母結(jié)構(gòu)式(Ⅲ)為代表的。
術(shù)語“吲哚馬來酰亞胺”包括具有如3-(吲哚-3-基)-吡咯基-2,5-二酮為母結(jié)構(gòu)的一類化合物并包括具有如3,4-(吲哚-3-基)-吡咯基-2,5-二酮為母結(jié)構(gòu)的亞屬類的雙吲哚馬來酰亞胺，其中吲哚-3-基部分或數(shù)部分是任選由N-取代的、可以在連接吲哚部分的6元芳環(huán)上任選取代和可以在吲哚-3-基部分2位上的任選取代。也包括這些雙吲哚馬來酰亞胺，其中吲哚基的N-取代基是通過下述的橋鍵部位連接一起。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解先有技術(shù)所介紹的各種任選取代的吲哚馬來酰亞胺和本發(fā)明可被用來制備的這樣化合物。在美國專利5491242(PCT公布WO95/35294),PCT公布WO95/17182和公布的歐洲專利申請(qǐng)EP0657458中所介紹化合物屬于吲哚馬來酰亞胺的定義范圍內(nèi)，在此全部結(jié)合本發(fā)明作具體參考。
在此所用術(shù)語“有機(jī)金屬-3-吲哚試劑”和類似的詞語包括具有如在3位用選自-B(OH)2、-ZnCl2和-Sn(R13)3(其中R13選自烷基和芳基)部分取代吲哚的母結(jié)構(gòu)的化合物。
具有任選取代的有機(jī)金屬-3-吲哚式(Ⅳ)的活化的馬來酰亞胺(Ⅲ)的反應(yīng)通常在惰性有機(jī)溶劑如1,2-二甲氧乙烷(DME)、二噁烷、二氯甲烷和乙腈或四氫呋喃(THF)中，一般在約0℃和反應(yīng)混合物的回流溫度之間的溫度和優(yōu)選在10℃-25℃溫度之間進(jìn)行。
所述反應(yīng)在鈀轉(zhuǎn)移金屬催化劑(Pd(O)和Pd(Ⅱ)催化劑)的存在下進(jìn)行。所述Pd(O)催化劑包括Pd(Ph3)4、Pd2(二亞芐基丙酮)(Pd2dba3)、Pd/C、Pd(AsPh3)4、Pd(P(2-呋喃基)3)4、Pd(P(R15)3)4，其中R15是烷基或芳基。所述的Pd(Ⅱ)催化劑包括Pd(OAc)2、PdCl2(二苯基膦基二茂鐵)(PdCl2(dppf))和PdCl2(CH3CN)2。
所述反應(yīng)一般在堿如碳酸鈉和任選的鹵素離子源如氯化鋰的存在下進(jìn)行。優(yōu)選反應(yīng)在氟離子存在下進(jìn)行，氟化銫為優(yōu)選源。
初始反應(yīng)后，用所需的取代基使用已知的方法置換任何保護(hù)基團(tuán)。
屬于式(Ⅲ)范圍內(nèi)的許多活化的馬來酰亞胺化合物是已知的化合物或是用對(duì)已知化合物的類似方法制備已知化合物的類似物。因此，制備化合物式(Ⅲ)，尤其是其中R1和R2的一個(gè)或兩個(gè)為鹵素和特別是溴的式(Ⅲ)化合物的方法是眾所周知的。[見Edge.S.et al.,Chemistry&Industry(1991),p,130]有機(jī)金屬試劑式(Ⅳ)也是已知的或用對(duì)已知化合物的類似方法進(jìn)行制備。在這方面，請(qǐng)參考Conway等，Heterocycles,30(1):627-633(1990)；Zheng等，Heterocycles,37(3):1761-1772(1994)；Zheng等，Tetrehedron Letters,34(147:2235-2238(1993)；Giusppe等，Tetrahedron Letters,35(15):2405-2408(1994),Brenner等，Tetrahedron Letters,44:2887-2892(1 988)；和Amat等，Tetrahedron Letters,35(5):793-796(1994)在此全部結(jié)合本發(fā)明作具體參考。
化合物式(Ⅰ)和式(Ⅱ)本身作為有用的PKC抑制劑或代表用于制備具有PKC抑制劑活性化合物的中間體。如上所述，PKC抑制劑用于治療各種疾病，包括癌癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、Alzheimer氏病、心血管疾病、皮膚病、炎癥、自身免疫性疾病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和糖尿病并發(fā)癥。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方面中，通過使(Ⅰ)任選N-取代的吲哚馬來酰亞胺下式(Ⅴ)(相應(yīng)R1是任意取代的吲哚-3-基團(tuán)的活化的馬來酰亞胺式(Ⅲ)與(ⅱ)有機(jī)金屬試劑式(Ⅳ)反應(yīng)來制備化合物式(Ⅰ)或式(Ⅱ)
其中R11取代基是氫或多至4個(gè)是任選和獨(dú)立選自鹵素、C1-C4烷基、羥基、C1-C4烷氧基、鹵素、C1-C4烷基、硝基、-NHCO(C1-C4烷基)、或-NR9R10，其中R9和R10獨(dú)立是氫或甲基，R12是-NH保護(hù)基、R2是離去基團(tuán)，優(yōu)選鹵素或三氟甲磺酸酯和最優(yōu)選三氟甲磺酸酯、R14是氫或任選取代的烷基和R3是-H或-NH保護(hù)基，和式(Ⅳ)其中R4取代基是氫或多至4個(gè)任選獨(dú)立取代基，例如選自鹵素、烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷基、硝基、-NHCO(烷基)、或-NR9R10，其中R9和R10獨(dú)立是氫或甲基，R5選自-B(OH)2、-ZnCl2和-Sn(R13)3，其中R13選自任選取代的烷基和任選取代的芳基和，R6是-NH保護(hù)基或氫。在上述條件下進(jìn)行所述的反應(yīng)。
在這優(yōu)選方面，使用熟知的技術(shù)和方法，將任何保護(hù)基隨后脫保護(hù)，以引入如氫、烷基、芳基、取代芳基、烷基芳基、氨基烷基、雜芳基、羰基烷基、咪基硫烷基、硝基胍基烷基或其它所需部分。
特別優(yōu)選本發(fā)明這方面的特征是應(yīng)用下式(Ⅵ)吲哚馬來酰亞胺通過與有機(jī)金屬試劑反應(yīng)制備化合物式(Ⅰ)或(Ⅱ)
其中R3、R11、R14和R12具有與上述式(Ⅴ)一致的意義。化合物式(Ⅵ)用于制備具有PKC抑制劑活性的化合物式(Ⅰ)或(Ⅱ)或制備PKC抑制劑的中間體。
在本發(fā)明另一優(yōu)選方面，活化的馬來酰亞胺式(Ⅲ)(其中R1和R2都是鹵素，和R3是-H或-NH保護(hù)基)直接與任選N-取代的有機(jī)金屬-3-吲哚試劑式(Ⅳ)反應(yīng)，其中R4取代基是氫或多至4個(gè)是任選和獨(dú)立選自如鹵素、烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷基、硝基、-NHCO(烷基)、或-NR9R10，其中R9和R10獨(dú)立是氫或甲基、R5是-B(OH)2，和R6是-NH保護(hù)基或氫。如果需要，在兩步中進(jìn)行所述的反應(yīng)，一次引入馬來酰亞胺取代鹵原子基團(tuán)。用這種方法可以制備不對(duì)稱的雙吲哚馬來酰亞胺。在這特殊的方面，使用已知的技術(shù)和方法隨后脫去保護(hù)基團(tuán)，引入如氫、烷基、芳基、取代芳基、烷基芳基、氨基烷基、雜芳基、羰基烷基、咪基硫烷基、硝基胍基烷基或其它所需要部分。
化合物式(Ⅲ)，其中R1和R2代表離去基團(tuán)和尤其是鹵原子在本領(lǐng)域是公知的。使用已知技術(shù)可以制備或使用本發(fā)明方法可以制備優(yōu)選化合物式(Ⅲ)，其中R1是吲哚-3-基和R2是離去基團(tuán)。即化合物式(Ⅴ)。在后者情況中，二鹵代馬來酰亞胺可與某些任選取代的有機(jī)金屬-3-吲哚在導(dǎo)致一取代產(chǎn)品的條件下進(jìn)行反應(yīng)。
本發(fā)明第一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例包括生產(chǎn)雙吲哚馬來酰亞胺的合適方法，特別包括起始于市場有售的原料的不對(duì)稱的雙吲哚馬來酰亞胺。在特別的優(yōu)選方法中，通過任選取代的吲哚-3-乙酰胺用氫化鈉(NaH)/碘甲烷(CH3I)在二甲基甲酰胺(DMF)中的烷基化反應(yīng)或通過吲哚乙腈使用碘甲烷和堿金屬氫氧化物如氫氧化鉀在丙酮中的烷基反應(yīng)，隨后用過氧化氫和碳酸鈉在二甲亞砜(DMSO)中轉(zhuǎn)化成酰胺和先有技術(shù)的方法來制備任選取代的N-保護(hù)的吲哚-3-乙酰胺如N-甲基吲哚-3-乙酰胺。然后在新方法中，用草酸烷酯如草酸二甲酯或草酸二乙酯環(huán)化成N-甲基吲哚-3-乙酰胺，在與強(qiáng)有機(jī)堿如叔-丁醇鉀根據(jù)下列圖示A反應(yīng)后得任選取代4-(吲哚-3-基)-3-羥基吡咯-2,5-二酮。所述反應(yīng)在極性非質(zhì)子溶劑如DMF中進(jìn)行。
圖示A隨后用-NH保護(hù)基如用在烷基化條件(DMF中的氫化鈉/碘甲烷)下進(jìn)行處理保護(hù)馬來酰亞胺的氮原子，用離去基團(tuán)如(三氟甲基)磺酰氧基(三氟甲磺酸酯)使用已知的三氟甲磺酰化(triflation)條件置換馬來酰亞胺上的羥基取代基。使任選取代的4-(吲哚-3-基)-3-羥基吡咯-2,5-二酮與三氟甲基磺酸酐在二氯甲烷中在堿(三乙胺)的存在下進(jìn)行反應(yīng)制備化合物式(Ⅵ)。在另一方法中，在DMF的存在下用不同的離去基團(tuán)如溴通過任選取代的4-(吲哚-3-基)-3-羥基吡咯-2,5-二酮與草酰溴的反應(yīng)可置換馬來酰亞胺上的羥基取代基。根據(jù)本發(fā)明在鈀轉(zhuǎn)移金屬催化劑存在下，所得到的化合物與有機(jī)金屬試劑反應(yīng)，隨后使保護(hù)的氮去保護(hù)產(chǎn)生所需的化合物式(Ⅰ)或(Ⅱ)。
圖示B吲哚馬來酰亞胺-三氟甲磺酸酯與適當(dāng)?shù)腘-保護(hù)有機(jī)金屬-3-吲哚的反應(yīng)如圖式B所表示并將如N-甲苯磺?；Ｗo(hù)-3-吲哚硼酸加入吲哚馬來酰亞胺的二噁烷中優(yōu)選在0℃-20℃溫度，在約15℃的適合溫度下進(jìn)行反應(yīng)?？梢允褂酶邷囟鹊章实?。的確，出乎預(yù)料地觀察到反應(yīng)混合物的起始溫度嚴(yán)重影響總收率，初始反應(yīng)優(yōu)選在15℃。如所述，反應(yīng)優(yōu)選在鈀轉(zhuǎn)移金屬催化劑存在下進(jìn)行。已發(fā)現(xiàn)Pd2dba3+氯仿復(fù)合物是適合的。當(dāng)在氟化四丁銨、氟化鉀和氟化銫提供的氟離子存在下進(jìn)行反應(yīng)時(shí)可得到高收率，氟化銫為優(yōu)選源。隨后用已知方法在甲醇和水3∶1的體積混合物中用碳酸鉀使甲苯磺?；鶊F(tuán)去保護(hù)。
如上所述，通過適當(dāng)選擇起始活化馬來酰亞胺的各種取代基和任選N-取代的有機(jī)金屬-3-吲哚試劑，可實(shí)施本發(fā)明的方法制備各種吲哚馬來酰亞胺和特別是雙吲哚馬來酰亞胺。
一類特別有用的吲哚馬來酰亞胺和特別是雙吲哚馬來酰亞胺，其中兩個(gè)吲哚基的吲哚氮原子是通過橋部分連接一起的。如上所述的有關(guān)式(Ⅱ)，經(jīng)任選取代的烯烴部分，任選其中具有內(nèi)部醚(-O-)，氨基(-NH-)或酰胺(-CONH-)鍵將吲哚氮連在一起。通過下列通式(Ⅶ)代表這類化合物
其中代表取代基的R3、R4、R7、R14和R15如同上定義。緩沖鍵(dushedbond)將代表有共價(jià)鍵的情況和馬來酰亞胺和在這些位置有取代基獨(dú)立代替吲哚基的情況。通過活化的馬來酰亞胺如上述與式(Ⅲ)有關(guān)的與N-取代的有機(jī)金屬-3-吲哚試劑下式(Ⅷ)反應(yīng)制備這類性質(zhì)的化合物
如圖示C所述，其中R4、R5、R7、R14和R15如同上述定義，R16可與R5相同或是可轉(zhuǎn)化成R5的部分，隨后與馬來酰亞胺反應(yīng)，其中連橋部分由圖示代表
其中連橋部分代表任選取代的烯烴部分，任選其中具有內(nèi)部醚(-O-)、氨(-NH-)或酰胺(-CONH-)鍵。
圖示C特別優(yōu)選其中連橋部分是4-14碳原子的烯烴的化合物。先有技術(shù)公開的各種優(yōu)選取代基包括烷基、烷氧基、烷芳基、氨基等和本發(fā)明包括這些取代基。
使用發(fā)表文獻(xiàn)中介紹的方法可制備雙吲哚烷(任選取代的和具有任選雜原子中間連鍵)的上式(Ⅷ)。例如，通過將任選取代的二溴代烷緩慢加入含有任選取代吲哚的上述制備的反應(yīng)混合物中在極性非質(zhì)子溶劑如干燥的二甲基甲酰胺中，在堿金屬鹽如氫化鈉的存在下，或在其它烷基化條件下，用類似與共同未決的美國專利申請(qǐng)08/413311公開所述程序的方法可制備這樣的化合物，在此結(jié)合本發(fā)明作具體參考。在另一方法中，在CS2CO3存在下，在極性非質(zhì)子溶劑如二甲基甲酰胺、四氫呋喃或乙腈中可將任選取代的二溴代烷加入約等摩爾量的吲哚中。如歐洲申請(qǐng)EP 0657458公開中所描述，結(jié)合在此作具體參考。該申請(qǐng)也介紹了生產(chǎn)含中間醚(-O-)、氨基(-NH-)或酰胺(-CONH)連鍵，開始于具有末端保護(hù)羧基，保護(hù)羥基或保護(hù)氨基和具有末端離去基團(tuán)的橋基部分的方法。
根據(jù)活化馬來酰亞胺的性質(zhì)，可制備通式(Ⅰ)或(Ⅱ)/(Ⅶ)化合物。
使用常規(guī)方法包括沉淀、提取、蒸餾、層析等可分離經(jīng)實(shí)施本發(fā)明所預(yù)料的各種反應(yīng)的產(chǎn)物。
如上所述，本發(fā)明方法用于制備式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物。這些化合物是PKC抑制劑和用于治療由PKC引起的疾病。為治療目的給予PKC抑制劑化合物的用量是能夠抑制哺乳動(dòng)物中PKC活性的用量。當(dāng)然，給予化合物的特殊劑量是由圍繞病例的特定情況決定的，包括化合物的給藥途徑，所處理的具體病癥和類似的考慮。可經(jīng)各種途徑給予這些化合物，包括口服、直腸、透皮、皮下、局部、靜脈、肌肉或鼻內(nèi)途徑。實(shí)驗(yàn)提出下列制備和實(shí)施例說明和解釋本發(fā)明。除另有說明外，所有參考份數(shù)和百分比均基于重量和所有溫度均以攝氏度表示。本發(fā)明的范圍決不僅僅是由下列實(shí)施例構(gòu)成。在下列實(shí)施例和制備中，熔點(diǎn)、核磁共振譜、質(zhì)譜、硅膠高壓液相層析、N,N-二甲基甲酰胺、碳鈀、四氫呋喃和乙酸乙酯分別縮寫成M.pt.,NMR,MS、HPLC、DMF、Pd/C、THF和EtOAc。術(shù)語“NMR”和“MS”表示圖譜與所需結(jié)構(gòu)一致。制備1:N-甲基吲哚-3-乙酰胺
在5℃氮?dú)庀孪蛭焱橄催^的氫化鈉(2.73g,68.2mmol,1.2eq)的無水DMF(125ml)懸浮液中加入吲哚-3-乙酰胺(9.89g,56.8mmol)。15分鐘后，移去冰浴并繼續(xù)攪拌30分鐘。將反應(yīng)液冷卻至5℃，隨后滴加碘甲烷(4.3ml,68.2mmol,1.2eq)的DMF(15ml)溶液。加完后，保持反應(yīng)液在5℃30分鐘，然后溫?zé)嶂潦覝?小時(shí)以上。TLC(9CH2Cl2/1CH3CN×3)表明無起始原料。將反應(yīng)液傾入水(200ml)和EtOAc(600ml)中并分離兩相混合物。用EtOAc(5×200ml)洗滌水相部分。用鹽水(2×250ml)洗滌合并的EtOAc部分、干燥(MgSO4)并真空蒸發(fā)。在蒸發(fā)過程中從溶液析出白色固體。過濾和干燥得6.78g(63％)的固體。
1H NMR(d6-DMSO):δ3.41(2H,s)；3.69(3H,s)；6.80(1H,bs)；6.97(1H,m)；7.09(1H,m)；7.12(1H,s)；7.29(1H,bs)；7.34(1H,d,J=8Hz)；7.51(1H,d,J=8Hz)MS:MW=188.23；觀測值(FD,MeOH)188IR:(KBr)1625,3438EA計(jì)算值C11H12N2O:C,70.19；H,6.43；N,14.88.實(shí)測值C,70.39；H,6.60；N,14.91.
制備2:4-(1-甲基吲哚-3-基)-3-羥基-1H-吡咯-2,5-二酮
在氮?dú)庀孪騈-甲基吲哚-3-乙酰胺(6.06g,32.2mmol)的無水DMF(100ml)溶液中加入草酸二甲酯(4.18g,35.4mmol,1.1eq)。冷卻溶液至5℃，隨后加入叔丁醇鉀(3.98g,35.4mmol,1.1eq)。溶液立即變?yōu)樯畛壬?5分鐘后，加入另一部分叔-丁醇鉀(3.98g,35.4mmol,1.1eq)。再過15分鐘后，移去冰浴，1小時(shí)后，TLC(EtOAc)表明無殘留起始原料。超過時(shí)間時(shí)，反應(yīng)混合物變成稠密沉淀。借助水/EtOAc將反應(yīng)混合物洗滌成1N HCl(250ml)/EtOAc(500ml)兩相混合物。分離液層并用EtOAc(3×200ml)洗滌水相。然后用鹽水(2×200ml)洗滌合并的EtOAc部分，干燥(MgSO4)，過濾和真空蒸發(fā)得13.5g深黃色固體。用冷CH2Cl2研磨物質(zhì)并過濾得6.73g(86％)橙色粉末。
1H NMR(d6-DMSO):δ3.79(3H,s)；7.04(1H,m)；7.16(1H,m)；7.40(1H,d,J=8Hz)；7.80(1H,s)；8.09(1H,d,J=8Hz)；10.48(1H,s)；11.71(1H,bs)13C NMR(d6-DMSO,500MHz):δ32.56,103.33,106.18,109.68,119.25,121.64,122.29,125.78,130.23,136.35,147.09,168.68,172.42MS:MW=242.23，觀測值(FD,MeOH)242IR:KBr；1529.1692,1773,3203EA計(jì)算值C13H10N2O3:C,64.46；H,4.16；N,11.56實(shí)測值C,64.24；H,4.18；N,11.70.
制備3:4-(1-甲基吲哚-3-基)-3-羥基-1-甲基-吡咯-2,5-二酮
在氮?dú)?℃下向4-(1-甲基吲哚-3-基)-3-羥基-1H-吡咯-2,5-二酮(4.84g,20mmol)的無水DMF(150ml)溶液中加入NaH(1.76g,44mmol,2.2eq)。30分鐘后，移去冰浴并繼續(xù)攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至5℃并加入碘甲烷(1.37ml,22mmol,1.1eq)。此后，使反應(yīng)混合物緩慢溫?zé)嶂潦覝夭⒂?小時(shí)后，由TLC(2EtOAc/l己烷)觀察反應(yīng)完成。真空下除去部分DMF并將剩余部分傾入EtOAc(800ml)中。用1NHCl(200ml)洗滌有機(jī)相并用EtOAc(2×200ml)回洗。然后用鹽水(2×200ml)洗滌EtOAc部分，干燥(MgSO4)，過濾并真空蒸發(fā)得紅色固體。由CH2Cl2重結(jié)晶固體得3.13g的產(chǎn)品。第二和第三次回收又得到1.06g產(chǎn)品，總收率82％。
1H NMR(d6-DMSO):δ2.89(3H,s)；3.80(3H,s)；7.04(1H,m)；7.16(1H,m)；7.41(1H,d,J=8Hz)；7.80(1H,s)；8.09(1H,d,J=8Hz)；11.90(1H,bs)MS:MW=256.26，觀測值(FD,MeOH)256IR:(CHCl3)1704,2978,3482EA計(jì)算值C14H12N2O3:C,65.61；H,4.72；N,10.93.實(shí)測值C,65.70；H,4.76；N,10.66.
制備4:4-(1-甲基吲哚-3-基)-3-三氟甲磺酸酯基-1-甲基-吡咯-2,5-二酮(三氟甲磺酸酯)
在氮?dú)?78℃向烯醇4-(1-甲基吲哚-3-基)-3-羥基-1-甲基-吡咯-2,5-二酮(1.54g,6mmol)的CH2Cl2(120ml)懸浮液中加入三乙胺(2.09ml,15mmol 2.5eq)，隨后慢慢加入三氟甲磺酸酐(1.51ml,9mmol,1.5eq)。在-78℃攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，使固體原料逐步溶解。真空除去CH2Cl2并將得到的殘留物溶解在EtOAc(200ml)中。用水(4×100ml)、0.1N NaOH(100ml)和鹽水(2×100ml)洗滌EtOAc，干燥(MgSO4)并真空蒸發(fā)得到2.35g橙色固體。在乙醚/己烷中經(jīng)研磨該原料得分析純物質(zhì)，隨后過濾得1.85g(79％)黃色固體(不研磨也可得稍差分析純物質(zhì)，收率96％)。
1HNMR(d6-DMSO):δ2.97(3H,s)；3.91(3H,s)；7.22-7.34(2H,m)；7.58(1H,d,J=8Hz)；7.68(1H,d,J=8Hz)；8.25(1H,s)MS:MW=388.2，觀測值(FD,MeOH)實(shí)測值388
EA計(jì)算值C15H11F3N2O5S:C,46.40；H,2.86；N,7.21.實(shí)測值C,46.59；H,3.12；N,7.33.
制備5:N-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺
向吲哚-3-乙酸(17.5g,100mmol)的MeOH(200ml)溶液中加入濃硫酸(2ml)和回流反應(yīng)混合物5小時(shí)。隨后進(jìn)行后處理并真空濃縮，將物質(zhì)溶解于MeOH(60ml)中并根據(jù)Chem.Pharm.Bull.(1990)38,2632用40％甲胺(30ml)處理。結(jié)束后，將物質(zhì)用EtOAc通過硅膠墊板得17.2g(91％)油狀物。不需進(jìn)一步純化在后續(xù)反應(yīng)制備6中使用該油狀物。
制備6:N-甲基-1-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)-吲哚-3-乙酰胺
在氮?dú)?℃下向N-甲基-1H-吲哚-3-乙酰胺(17.2g,91.5mmol)的無水THF(300ml)溶液中加入氫化鈉(4.4g,110mmol,1.2eq)。30分鐘后，移去冰浴并使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?0分鐘以上。然后滴加2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基-甲基氯化物(19.3g,110mmol,1.2eq)的THF(50ml)溶液30分鐘以上。加完后，攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，此時(shí)TLC(4vol.EtOAc/1vol.己烷)表明無殘留原料存在。真空除去THF并在EtOAc(250ml)和水(250ml)之間分配所得的殘留物。分離出水溶液部分并用EtOAc(2×100ml)洗滌。用鹽水(2×200ml)洗滌合并的EtOAc部分。干燥(Na2SO4)。過濾并真空蒸發(fā)得33.1g黃色油狀物。使用Waters2000LC制備HPLC純化所述物質(zhì)得13.3g白色固體。由乙醚/己烷重結(jié)晶物質(zhì)得到11.23g(39％)的白片狀粉末(mp 92-93℃)。
1H NMR(d6-DMSO):δ-0.10(9H,s)；0.80(2H,t,J=8Hz)；2.55(3H,d,J=4.5Hz)；3.43(2H,t,J=8Hz)；3.46(2H,s)；5.47(2H,s)；7.03(1H,m)；7.13(1H,m)；7.27(1H,s)；7.47(1H,d,J=8Hz)；7.54(1H,d,J=8Hz)；7.83(NH,bm)MS:MW=318.49，觀測值(FD,MeOH)318IR:(CHCl3)1531,1660,2957,3432EA計(jì)算值C17H26N2O2Si:C,64.11；H,8.23；N,8.80.實(shí)測值C,63.85；H,7.98；N,9.04.
制備7:N-(對(duì)-甲氧芐基)-1-(甲基)-吲哚-3-乙酰胺
通過用碘甲烷使3-吲哚乙酸乙酯烷基化(Synthesis(1981)461)隨后堿水解制備起始原料N-甲基吲哚-3-乙酸。
向氮?dú)庀吕鋮s至5℃N-甲基吲哚-3-乙酸(1.89g,10mmol)的無水CH2Cl2(30ml)溶液中加入草酰氯(2.2ml,25mmol,2.5eq)和4滴DMF。1小時(shí)后移去冰浴和3小時(shí)后真空蒸發(fā)反應(yīng)混合物過夜除去所有草酰氯。將得到的棕色油狀物溶解在無水CH2Cl2(40ml)中并氮?dú)庀吕鋮s至5℃。滴加4-(甲氧芐胺(2.74g,20mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液并使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?8小時(shí)以上。真空蒸發(fā)CH2Cl2并在EtOAc/水間分層得到的殘留物。分離水層和有機(jī)層并再用水洗EtOAc液，隨后用EtOAc回提水液。用碳酸氫鈉、鹽水洗滌合并的EtOAc部分，干燥(Na2SO4)、過濾和真空蒸發(fā)得到2.8g的棕色油狀物。將所述物質(zhì)快速過柱，用1體積己烷/1體積EtOAc洗脫得2.10g固體，從乙醚/CH2Cl2中重結(jié)晶該物質(zhì)得1.73g(49％)的白色結(jié)晶。
1H NMR(d6-DMSO):δ3.51(2H,s)；3.69(3H,s)；3.71(3H,s)；4.16(2H,d,J=6Hz)；6.82(2H,m)；7.00(1H,m)；7.12(4H,m)；7.35(1H,d,J=8Hz)；7.52(1H,d,J=6Hz)；8.31(1H,t,J=6Hz)MS:MW=308.38；觀測值(FD,MeOH)308EA計(jì)算值C19H20N2O2:C,74.03；H,6.54；N,9.08.實(shí)測值C,74.06；H,6.53；N,9.21.
制備8:N-(2,4-二甲氧芐基)-1-(甲基)-吲哚-3-乙酰胺
在5℃氮?dú)庀孪?-吲哚乙酸(8.76g,50mmol)和N-羥基丁二酰亞胺(5.75g,50mmol)的二甲基氧乙烷(100ml)溶液中加入二環(huán)己基碳二亞胺(10.32g,50mmol)。攪拌反應(yīng)混合物20分鐘，然后放置冰箱內(nèi)16小時(shí)。過濾反應(yīng)混合物并真空下蒸發(fā)濾液得到粘膠狀殘留物。從異丙醇中重結(jié)晶該物質(zhì)得7.33g(54％)的白色固體。MS:MW=272.26；觀測值(FD,MeOH)272向來自上述丁二酰亞胺酯(7.00g,25.7mmol)的CH2Cl2(130ml)溶液中在氮?dú)庀录尤?,4-二甲氧基芐胺(5.15g,30.8mmol,1.2eq)的CH2Cl2(20ml)溶液。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物16小時(shí)。真空除去CH2Cl2并將得到的殘留物溶解在EtOAc中。用水(2X)、1N NaOH(1X)、1NHCl(1X)和鹽水(2X)洗滌EtOAc、干燥(Na2SO4)。過濾和真空蒸發(fā)得到8.33g(定量收率)的固體。
用類似于上述制備1的方法，用碘甲烷(1.70ml,27mmol)處理吲哚乙酰胺(8.33g,25.7mmol)的無水DMF(200ml)溶液。結(jié)束后，從CH2Cl2/己烷中重結(jié)晶得6.65g(77％)白色固體。
1H NMR(CDCl3):δ3.38(3H,s)；3.72(2H,s)；3.76(3H,s)；3.77(3H,s)；4.28(2H,d,J=6Hz)；6.23(NH,bt)；6.28(1H,d,J=2Hz)；6.36(1H,dd,J=2Hz,J=8Hz)；6.96(1H,s)；7.10(2H,m)；7.24(1H,m)；7.32(1H,d,J=8Hz)；7.47(1H,d,J=8Hz)MS:MW=338.41，觀測值(FD,MeOH)338EA計(jì)算值C20H22N2O3·0.2MCH2Cl2:C,68.27；H,6.35；N,7.88.
實(shí)測值C,68.5l；H,6.45；N,8.08.
制備9-11:4-(1-取代吲哚-3-基)-3-羥基-1-取代-吡咯-2,5-二酮
使用制備2報(bào)道的方法，分別以制備6、7和8的產(chǎn)品為原料，分別以62％、37％和71％的收率制備相應(yīng)的母體化合物(經(jīng)NMR、MS、EA確定)使用制備4方法，將制備9、10和11的化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的三氟甲磺酸酯制備12二氯-N-甲基馬來酰亞胺在裝有磁攪拌棒、數(shù)字熱偶/溫度計(jì)、氮?dú)馇逑垂芎凸腆w加料漏斗和3L三頸燒瓶中裝入450g(269.5mol)的二氯馬來酸酐、191g(282.8mol)的甲胺鹽酸鹽和1.6L乙酸。將反應(yīng)混合物冷卻至10℃，由固體加料漏斗用1小時(shí)以上時(shí)間加入160gNaOMe，同時(shí)保持溫度在10-12℃之間。使反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?2小時(shí)(24小時(shí)足夠)，然后加熱至100℃3小時(shí)。此時(shí)HPLC分析表明所有起始原料均消失。將反應(yīng)液冷卻至室溫并加入2L水。然后冷卻混合物至3-10℃1小時(shí)并在4℃過濾。然后用2L冷卻去離子水清洗固體。在空氣中干燥淺黃色固體過夜得到360g(75％)標(biāo)題化合物。
制備13:4-(1-甲基吲哚-3-基)-3-溴-1-(4-甲氧芐基)-吡咯-2,5-二酮
向烯醇4-(1-甲基吲哚-3-基)-3-羥基-1-(4-甲氧芐基)-吡咯-2,5-二酮(26mg,0.072mmol)的CH2Cl2(0.5ml)懸浮液中在氮?dú)庀录尤隓MF(10μl,0.094mmol,1.3eq)。冷卻懸浮液至5℃并用草酰溴(8μl,0.086mmol,1.2eq)處理。在室溫?cái)嚢钁腋∫?小時(shí)，而此時(shí)TLC(1己烷/1EtOAc)表明無反應(yīng)。用較多DMF(10μl,0.094mmol)和草酰溴(8μl,0.086mmol)處理反應(yīng)液并回流16小時(shí)。真空下除去CH2Cl2和在EtOAc和飽和NaHCO3溶液之間分配得到的殘留物。分離各層并用較多EtOAc洗滌水層。用鹽水洗滌合并的EtOAc部分，干燥(Na2SO4)和真空蒸發(fā)得29mg紅色膠狀物。經(jīng)快速柱純化所述物質(zhì)，用4己烷/1 EtOAc洗脫得12mg(39％)的產(chǎn)品。
1H NMR(d6-DMSO):δ3.70(3H,s)；3.88(3H,s)；4.63(2H,s)；6.87(1H,d,J=8Hz)；7.16-7.30(2H,m)；7.54(1H,d,J=8Hz)；7.89(1H,d,J=8Hz)；8.10(1H,s)MS:MW=425.28，觀測值(FD,MeOH)實(shí)測值425,427(Br同位素)實(shí)施例1:4-(1-甲基-3-吲哚基)-3-(1-甲苯磺?；?3-吲哚基)-1-(甲基)-吡咯-2,5-二酮
將三氟甲磺酸酯(777mg,2.0mmol)的元水二噁烷(15ml)在氮?dú)庀轮糜?5℃水浴中。加入三(二亞芐基丙酮二鈀-氯仿絡(luò)合物(80mg,4mol百分比)，N-甲苯磺?；?3-吲哚硼酸(693mg,2.2mmol,1.1eq)、氟化銫(1.00g,6.6mmol,3eq對(duì)硼酸比)和溴化銫(1.40g,6.6mmol),10分鐘后，移去水浴并使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝亍?小時(shí)后，TLC(3ppv己烷/1ppv EtOAc)表明約剩余10-20％的三氟甲磺酸酯，所以使反應(yīng)液繼續(xù)反應(yīng)18小時(shí)。此后真空除去二噁烷并在EtOAc(75ml)和水(50ml)之間分配得到的殘留物。分離出液層和用EtOAc(2×50ml)洗滌水層部分。用0.1N NaOH(2×50ml)(用EtOAc回洗NaOH)和鹽水(2×50ml)洗滌合并的EtOAc部分，干燥(MgSO4)，過濾和真空蒸發(fā)得1.21g粗品棕色固體。經(jīng)快速層析純化所述物質(zhì)，連續(xù)用9ppv己烷/1ppvEtOAc、5/1、3/1、2/1和1ppv己烷/1 ppv EtOAc洗脫得559mg(55％)的黃色固體。1H NMR(d6-DMSO):δ2.34(3H,s)；3.02(3H,s)；3.84(3H,s)；6.08(1H,m)；6.28(1H,d,J=8Hz)；6.84(2H,m)；6.92(1H,t,J=8Hz)；7.15(1H,m)；7.37(3H,m)；7.85(3H,m)；7.96(1H,s)；8.02(1H,s)MS:MW=509.58，觀測值(FD,MeOH)509IR:(CHCl3)1543,1700EA計(jì)算值C29H23N3O4S:C,68.35；H,4.55；N,8.25.實(shí)測值C,68.51；H,4.60；N,8.17
實(shí)施例2:4-(1-甲基-3-吲哚基)-3-(1H-3-吲哚基)-1-(甲基)-吡咯-2,5-二酮
按下列方法通過移去甲苯磺?；箤?shí)施例1的吲哚基去保護(hù)。向4-(1-甲基-3-吲哚)-3-(1-甲苯磺?；?3-吲哚)-1-(甲基)-吡咯-2,5-二酮(102mg,0.2mmol)的MeOH/水(3ml/1ml)懸浮液中加入碳酸鉀(138mg,1.0mmol,5eq)并回流反應(yīng)混合物8小時(shí)，然后在60℃加熱16小時(shí)。1-2小時(shí)后反應(yīng)混合物變成紅色溶液。真空除去MeOH并在EtOAc/1NHCl(10ml/10ml)之間分配得到的殘留物。分離出水相并用EtOAc(10ml)洗滌。用鹽水(2×20ml)洗滌合并的EtOAc部分，干燥(MgSO4)過濾并真空蒸發(fā)得到74mg紅色膠體。將所述的物質(zhì)快速上柱，用98ppvCH2Cl2/1ppv異丙醇/1ppv乙腈洗脫得67mg(84％)含有0.5摩爾CH2Cl2的紅色固體。
1H NMR(d6-DMSO):δ3.01(3H,s)；3.82(3H,s)；6.60(2H,m)；6.69(1H,d,J=8Hz)；6.80(1H,d,J=8Hz)；6.97(2H,m)；7.34(1H,d,J=8Hz)；7.38(1H,d,J=8Hz)；7.70(1H,d,J=3Hz)；7.79(1H,s)；11.64(NH,m)MS:MW=355.40，觀測值(FD,MeOH)356EA計(jì)算值C22H17N3O2·0.5MCH2Cl2:C,67.93；H,4.56；N,10.56.實(shí)測值:C,68.46；H,4.65；N,10.54.
上述已介紹了本發(fā)明的原理、優(yōu)選的實(shí)施例和操作模式。然而，在此保護(hù)本發(fā)明并不構(gòu)成對(duì)所公開特殊形式的限制，因?yàn)檫@將認(rèn)為是說明而不是限制。在不違反本發(fā)明的原則，本領(lǐng)域技術(shù)人員可做各種的修改和變化。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識(shí)上述過程中的變化和應(yīng)認(rèn)識(shí)基于上述公開反應(yīng)條件的適當(dāng)修飾以制備化合物式(Ⅰ)和(Ⅱ)。使用本發(fā)明的方法制備式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物所用的替代原料是已知的或通過熟知方法可以制備。
權(quán)利要求
1．制備吲哚馬來酰亞胺的方法，其中包括在鈀轉(zhuǎn)移金屬催化劑存在下，使活化馬來酰亞胺與有機(jī)金屬-3-吲哚反應(yīng)。
2．權(quán)利要求1的方法，其中所述的吲哚馬來酰亞胺具有下式結(jié)構(gòu)
其中R2是任選取代的吲哚-3-基，R3選自氫和保護(hù)基，R7是氫或多至4個(gè)獨(dú)立任選的取代基，選自鹵素、烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷基、硝基、-NHCO(烷基)、和-NR9R10其中R9和R10獨(dú)立是氫或甲基，R8是氫或任選取代基，例如選自烷基、鹵代烷基、鏈烯基、芳烷基、烷氧基烷基、羥烷基、一烷基氨基烷基氨基、二烷基氨基烷基、酰胺基烷基、酰氧基烷基、氰基烷基、脒基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基烷基、芳基、烷芳基、氨基烷基、雜芳基、羰基烷基、脒基硫烷基、硝基胍基烷基、保護(hù)基；烷基葡萄糖殘基、一組結(jié)構(gòu)式
其中Het表示雜環(huán)基團(tuán)，W表示NH、S或鏈，T表示NH或S,V表示O、S、NH或NCN,A表示烷基硫代、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基，和Ar表示芳基；R16是氫、烷基、鹵代烷基、乙?；?、芳基、-CH(芳基)2、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、胍基、-C(=N(烷氧基-羰基))-NH-(烷氧基羰基)、脒基、羥基、羧基、烷氧基羰基或雜環(huán)基；R14是氫或任選取代的烷基；或R8和R14通過式[-(CH2)r-X-(CH2)-]連接一起；其中X是
其中R17和R18獨(dú)立是羥基、羧基、酰氧基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、三烷基氨基、疊氮基、酰氨基、烷氧基羰基、氰基、脒基或氨基羰基，和n是1、2、3、4、5或6,p和q獨(dú)立是1、2、3或4,r是1、2或3,s是0、1、2或3,t是1或2和u是0或1。
3．權(quán)利要求1的方法，其中所述的吲哚馬來酰亞胺具有下式
其中R3選自氫和保護(hù)基團(tuán)，R4和R7是氫或多至4個(gè)獨(dú)立任選的取代基，例如選自鹵素、烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷基、硝基、-NHCO(烷基)、和-NR9R10其中R9和R10獨(dú)立是氫或甲基，R6和R8獨(dú)立是氫或獨(dú)立任選的取代基，例如選自烷基、鹵代烷基、鏈烯基、芳烷基、烷氧基烷基、羥烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、酰胺烷基、酰氧基烷基、氰基烷基、脒基烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、氨基羰基烷基、芳基、烷芳基、氨基烷基、雜芳基、羰基烷基、脒基硫烷基、硝基胍基烷基、保護(hù)基；烷基葡萄糖殘基、一組結(jié)構(gòu)式
其中Het表示雜環(huán)基團(tuán)，W表示NH、S或鏈，T表示NH或S,V表示O、S、NH或NCN,A表示烷基硫代、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基，和Ar表示芳基；R16是氫、烷基、鹵代烷基、乙?；?、芳基、-CH(芳基)2、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、胍基、-C(=N(烷氧基-羰基))-NH-(烷氧基羰基)、脒基、羥基、羧基、烷氧基羰基或雜環(huán)基；或R6和R8經(jīng)任選取代的烯烴部分連接一起，任選其中具有內(nèi)部醚(-O-)、氨基(-NH-)或酰胺(-CONH-)鍵；R14和R15獨(dú)立是氫或任選取代的烷基；或R8和R14通過式[-(CH2)r-X-(CH2)-]連接一起；其中X是
其中R17和R18獨(dú)立是羥基、羧基、酰氧基、氨基、-烷基氨基、二烷基氨基、三烷基氨基、疊氮基、酰氨基、烷氧基羰基、氰基、脒基或氨基羰基，和n是1、2、3、4、5或6,p和q獨(dú)立是1、2、3或4,r是1、2或3,s是0、1、2或3,t是1或2和u是0或1。
4．制備吲哚馬來酰亞胺的方法，其中包括使下式活化的馬來酰亞胺
其中R1選自離去基團(tuán)和任選取代的吲哚-3-基，R2是離去基團(tuán)，和R3是-H或保護(hù)基團(tuán)，與下式有機(jī)金屬-3-吲哚試劑在鈀轉(zhuǎn)移催化劑存在下反應(yīng)
其中R4是氫或多至4個(gè)獨(dú)立任選的取代基，例如選自氫、鹵素、烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷基、硝基、-NHCO(烷基)、和-NR9R10其中R9和R10獨(dú)立是氫或甲基，R5選自-B(OH)2、-ZnCl2和-Sn(R13)3，其中R13選自烷基和芳基，R6是氫或任選的取代基，例如選自烷基、鹵代烷基、鏈烯基、芳烷基、烷氧基烷基、羥烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、酰氨基烷基、酰氧基烷基、氰基烷基、脒基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基烷基、芳基、烷芳基、氨基烷基、雜芳基、羰基烷基、脒基硫烷基、硝基胍基烷基、保護(hù)基；烷基葡萄糖殘基、一組結(jié)構(gòu)式
其中Het表示雜環(huán)基團(tuán)，W表示NH、S或鏈，T表示NH或S，V表示O、S、NH或NCN,A表示烷基硫代、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基，和Ar表示芳基；R16是氫、烷基、鹵代烷基、乙?；⒎蓟?、-CH(芳基)2、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、胍基、-C(=N(烷氧基-羰基))-NH-(烷氧基羰基)、脒基、羥基、羧基、烷氧基羰基或雜環(huán)基；R14是氫或任選取代的烷基；或R6和R14通過式[-(CH2)r-X-(CH2)-]連接一起；其中X是
其中R17和R18獨(dú)立是羥基、羧基、酰氧基、氨基、-烷基氨基、二烷基氨基、三烷基氨基、疊氮基、酰氨基、烷氧基羰基、氰基、脒基或氨基羰基，和n是1、2、3、4、5或6,p和q獨(dú)立是1、2、3或4,r是1、2或3,s是0、1、2或3,t是1或2和u是0或1。
5．權(quán)利要求4的方法，其中R2是三氟甲磺酸酯和所述的反應(yīng)在氟離子存在下進(jìn)行。
6．權(quán)利要求5的方法，其中R5是-B(OH)2。
7．吲哚馬來酰亞胺式
其中R3是-H或保護(hù)基。R11是氫或多至4個(gè)獨(dú)立取代基，選自鹵素、C1-C4烷基、羥基、C1-C4烷氧基、鹵素、C1-C4烷基、硝基、-NHCO(C1-C4烷基)和-NR9R10，其中R9和R10獨(dú)立是氫或甲基，R12是-NH保護(hù)基和R14是氫或任選取代的烷基。
8．制備吲哚馬來酰亞胺的方法，其中包括使活化的馬來酰亞胺與有機(jī)金屬試劑在鈀轉(zhuǎn)移金屬催化劑存在下進(jìn)行反應(yīng)，其中所述的活化的馬來酰亞胺具有式
其中R1選自離去基團(tuán)和任選取代的吲哚基，R2是離去基團(tuán)，和R3是-H或保護(hù)基團(tuán)，和其中所述的有機(jī)金屬試劑具有式
其中R4是氫或多至4個(gè)獨(dú)立任選的取代基，例如選自鹵素、烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷基、硝基、-NHCO(烷基)、和-NR9R10，其中R9和R10獨(dú)立是氫或甲基，R5選自-B(OH)2、-ZnCl2和-Sn(R13)3，其中R13選自烷基和芳基，R6選自氫或任選的取代基，例如選自烷基、鹵代烷基、鏈烯基、芳烷基、烷氧基烷基、羥基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、酰氨基烷基、酰氧基烷基、氰基烷基、脒基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基烷基、芳基、烷芳基、氨基烷基、雜芳基、羰基烷基、脒基硫烷基、硝基胍基烷基、保護(hù)基；烷基葡萄糖殘基、一組結(jié)構(gòu)式
其中Het表示雜環(huán)基團(tuán)，W表示NH、S或鏈，T表示NH或S，V表示O、S、NH或NCN，A表示烷基硫代、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基，和Ar表示芳基；R16是氫、烷基、鹵代烷基、乙?；⒎蓟?、-CH(芳基)2、氨基、-烷基氨基、二烷基氨基、胍基、-C(=N(烷氧基-羰基))-NH-(烷氧基羰基)、脒基、羥基、羧基、烷氧羰基或雜環(huán)基；R14是氫或任選取代的烷基；或R6和R14通過式[-(CH2)r-X-(CH2)-]連接一起；其中X是
其中R17和R18獨(dú)立是羥基、羧基、酰氧基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、三烷基氨基、疊氮基、酰氨基、烷氧基羰基、氰基、脒基或氨基羰基，和n是1、2、3、4、5或6,p和q獨(dú)立是1、2、3或4,r是1、2或3,s是0、1、2或3,t是1或2和u是0或1。
9．權(quán)利要求8的方法，其中所述的吲哚馬來酰亞胺具有式
其中R3選自氫和保護(hù)基團(tuán)，R4和R7是氫或多至4個(gè)獨(dú)立任選取代基，選自鹵素、烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷基、硝基、-NHCO(烷基)、或-NR9R10，其中R9和R10獨(dú)立是氫或甲基，R6和R8獨(dú)立是氫或獨(dú)立任選的取代基，例如選自烷基、鹵代烷基、鏈烯基、芳烷基、烷氧基烷基、羥基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、酰胺烷基、酰氧基烷基、氰基烷基、脒基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基烷基、芳基、烷芳基、氨基烷基、雜芳基、羰基烷基、脒基硫烷基、硝基胍基烷基、保護(hù)基；烷基葡萄糖殘基、一組結(jié)構(gòu)式
其中Het表示雜環(huán)基團(tuán)，W表示NH、S或鏈，T表示NH或S，V表示O、S、NH或NCN，A表示烷基硫代、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基，和Ar表示芳基；R16是氫、烷基、鹵代烷基、乙?；⒎蓟?、-CH(芳基)2、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、胍基、-C(=N(烷氧基-羰基))-NH-(烷氧基羰基)、脒基、羥基、羧基、烷氧基羰基或雜環(huán)基；或R6和R8經(jīng)任選取代的烯烴部分連接一起，任選其中具有內(nèi)部醚(-O-)、氨基(-NH-)或酰胺(-CONH-)鍵；R14和R15獨(dú)立是氫或任選取代的烷基；或R8和R14通過式[-(CH2)r-X-(CH2)-]連接一起；其中X是
其中R17和R18獨(dú)立是羥基、羧基、酰氧基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、三烷基氨基、疊氮基、酰氨基、烷氧基羰基、氰基、脒基或氨基羰基，和n是1、2、3、4、5或6,p和q獨(dú)立是1、2、3或4,r是1、2或3,s是0、1、2或3,t是1或2和u是0或1。
10．權(quán)利要求8的方法，其中R2是三氟甲磺酸酯和所述反應(yīng)在氟離子存在下進(jìn)行。
11．權(quán)利要求10的方法，其中R5是-B(OH)2。
12．權(quán)利要求10的方法，其中由氟化四丁銨、氟化鉀或氟化銫提供氟離子。
13．制備下式雙吲哚馬來酰亞胺的方法
其中R3選自氫和保護(hù)基團(tuán)，R4和R7是氫或多至4個(gè)獨(dú)立任選取代基，例如選自鹵素、烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷基、硝基、-NHCO(烷基)、或-NR9R10，其中R9和R10獨(dú)立是氫或甲基，R6和R8獨(dú)立是氫或獨(dú)立任選的取代基，例如選自烷基、鹵代烷基、鏈烯基、芳烷基、烷氧基烷基、羥基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、酰胺基烷基、酰氧基烷基、氰基烷基、脒基烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、氨基羰基烷基、芳基、烷芳基、氨基烷基、雜芳基、羰基烷基、脒基硫烷基、硝基胍基烷基、保護(hù)基；烷基葡萄糖殘基、一組結(jié)構(gòu)式
其中Het表示雜環(huán)基團(tuán)，W表示NH、S或鏈，T表示NH或S，V表示O、S、NH或NCN，A表示烷基硫代、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基，和Ar表示芳基；R16是氫、烷基、鹵代烷基、乙?；?、芳基、-CH(芳基)2、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、胍基、-C(=N(烷氧基-羰基))-NH-(烷氧基羰基)、脒基、羥基、羧基、烷氧羰基或雜環(huán)基；或R6和R8經(jīng)任選取代的烯烴部分連接一起，任選其中具有內(nèi)部醚(-O-)、氨基(-NH-)或酰胺(-CONH-)連鍵；R14和R15獨(dú)立是氫或任選取代的烷基；或R8和R14通過式[-(CH2)r-X-(CH2)-]連接一起；其中X是
其中R17和R18獨(dú)立是羥基、羧基、酰氧基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、三烷基氨基、疊氮基、酰氨基、烷氧基羰基、氰基、脒基或氨基羰基，和n是1、2、3、4、5或6,p和q獨(dú)立是1、2、3或4,r是1、2或3,s是0、1、2或3,t是1或2和u是0或1；其中包括使活化馬來酰亞胺與有機(jī)金屬-3-吲哚試劑在鈀轉(zhuǎn)移金屬催化劑存在下進(jìn)行反應(yīng)，其中所述的活化的馬來酰亞胺具有式
其中R1選自吲哚-3-基團(tuán)，R2是離去基團(tuán)，和R3選自氫和保護(hù)基，和所述的有機(jī)金屬-3-吲哚具有式
其中R5選自-B(OH)2、-ZnCl2和-Sn(R13)3其中R13選自烷基和芳基。
14．權(quán)利要求13的方法，其中所述的活化的馬來酰亞胺具有式
其中R2是離去基團(tuán)；R3選自氫和保護(hù)基團(tuán)，R7是氫或多至4個(gè)獨(dú)立任選的取代基，選自鹵素、烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷基、硝基、-NHCO(烷基)、和-NR9R10其中R9和R10獨(dú)立是氫或甲基，和R8是氫或任選的取代基，例如選自烷基、鹵代烷基、鏈烯基、芳烷基、烷氧基烷基、羥基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、酰氨基烷基、酰氧基烷基、氰基烷基、脒基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基烷基、芳基、烷芳基、氨基烷基、雜芳基、羰基烷基、脒基硫烷基、硝基胍基烷基、保護(hù)基；烷基葡萄糖殘基、一組結(jié)構(gòu)式
其中Het表示雜環(huán)基團(tuán)，W表示NH、S或鏈，T表示NH或S，V表示O、S、NH或NCN，A表示烷基硫代、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基，和Ar表示芳基；R16是氫、烷基、鹵代烷基、乙酰基、芳基、-CH(芳基)2、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、胍基、-C(=N(烷氧基-羰基))-NH-(烷氧基羰基)、脒基、羥基、羧基、烷氧羰基或雜環(huán)基；R14是氫或任選取代的烷基；或R8和R14通過式[-(CH2)r-X-(CH2)-]連接一起；其中X是
其中R17和R18獨(dú)立是羥基、羧基、酰氧基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、三烷基氨基、疊氮基、酰氨基、烷氧基羰基、氰基、脒基或氨基羰基，和n是1、2、3、4、5或6,p和q獨(dú)立是1、2、3或4,r是1、2或3,s是0、1、2或3,t是1或2和u是0或1。
15．權(quán)利要求14的方法，其中所述活化的馬來酰亞胺具有式
其中R3是-H、甲基(CH3)或保護(hù)基，R11是氫或多至4個(gè)獨(dú)立的取代基，選自鹵素、C1-C4烷基、羥基、C1-C4烷氧基、鹵素、C1-C4烷基、硝基、-NHCO(C1-C4烷基)和-NR9R10其中R9和R10獨(dú)立是氫或甲基，R12是氫或任選取代基，例如選自烷基、鹵代烷基、鏈烯基、芳烷基、烷氧基烷基、羥烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、酰氨烷基、酰氧基烷基、氰基烷基、脒基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基烷基、芳基、烷芳基、氨基烷基、雜芳基、羰基烷基、脒基硫烷基、硝基胍基烷基、保護(hù)基；烷基葡萄糖殘基、一組結(jié)構(gòu)式
其中Het表示雜環(huán)基團(tuán)，W表示NH、S或鏈，T表示NH或S，V表示O、S、NH或NCN,A表示烷基硫代、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基，和Ar表示芳基；R16是氫、烷基、鹵代烷基、乙酰基、芳基、-CH(芳基)2、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、胍基、-C(=N(烷氧基-羰基))-NH-(烷氧基羰基)、脒基、羥基、羧基、烷氧羰基或雜環(huán)基；R14是氫或任選取代的烷基；或R8和R14通過式[-(CH2)r-X-(CH2)-]連接一起；其中X是
其中R17和R18獨(dú)立是羥基、羧基、酰氧基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、三烷基氨基、疊氮基、酰氨基、烷氧基羰基、氰基、脒基或氨基羰基，和n是1、2、3、4、5或6,p和q獨(dú)立是1、2、3或4,r是1、2或3,s是0、1、2或3,t是1或2和u是0或1。
16．權(quán)利要求14的方法，其中R5是-B(OH)2。
17．權(quán)利要求15的方法，其中R5是-B(OH)2。
18．權(quán)利要求16的方法，其中所述的反應(yīng)在氟離子存在下進(jìn)行。
19．權(quán)利要求17的方法，其中所述的反應(yīng)在氟離子存在下進(jìn)行。
20．權(quán)利要求3的方法，其中所述的吲哚馬來酰亞胺具有式
其中由
代表橋鍵部分是任選取代的烯烴、任選具有中間醚連鍵、中間氨基連鍵或中間酰胺連鍵。
21．權(quán)利要求10的方法，其中所述的吲哚馬來酰亞胺具有式
其中由
代表橋鍵部分是任選取代烯烴、任選具有內(nèi)部醚鍵，內(nèi)部氨基鍵或內(nèi)部酰胺鍵。
22．根據(jù)權(quán)利要求14的制備雙吲哚馬來酰亞胺的方法，其中所述的雙吲哚馬來酰亞胺具有式
和所述的有機(jī)金屬-3-吲哚具有式的
其中由
代表橋鍵部分是任選取代的烯烴、任選具有內(nèi)部醚鍵、內(nèi)部氨基鍵或內(nèi)部酰胺鍵。
23．制備任選取代的4-(吲哚-3-基)-3-羥基吡咯-2,5-二酮的方法，其中包括使任選取代的、N-保護(hù)吲哚-3-基-乙酰胺與草酸烷酯和強(qiáng)有機(jī)堿在極性非質(zhì)子溶劑中進(jìn)行反應(yīng)。
24．權(quán)利要求23的方法，其中所述的任選取代的、N-保護(hù)吲哚-3-基乙酰胺具有式
其中R3選自氫和保護(hù)基團(tuán)，R7是氫或多至4個(gè)獨(dú)立任選的取代基，選自鹵素、烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷基、硝基、-NHCO(烷基)、和-NR9R10其中R9和R10獨(dú)立是氫或甲基，和R8是氫或任選的取代基，例如選自烷基、鹵代烷基、鏈烯基、芳烷基、烷氧基烷基、羥基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、酰氨基烷基、酰氧基烷基、氰基烷基、脒基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基烷基、芳基、烷芳基、氨基烷基、雜芳基、羰基烷基、脒基硫烷基、硝基胍基烷基、保護(hù)基；烷基葡萄糖殘基、一組結(jié)構(gòu)式
其中Het表示雜環(huán)基團(tuán)，W表示NH、S或鏈，T表示NH或S，V表示O、S、NH或NCN，A表示烷基硫代、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基，Ar表示芳基；R16是氫、烷基、鹵代烷基、乙酰基、芳基、-CH(芳基)2、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、胍基、-C(=N(烷氧基-羰基))-NH-(烷氧基羰基)、脒基、羥基、羧基、烷氧羰基或雜環(huán)基；R14是氫或任選取代的烷基；或R8和R14通過式[-(CH2)r-X-(CH2)-]連接一起；其中X是
其中R17和R18獨(dú)立是羥基、羧基、酰氧基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、三烷基氨基、疊氮基、酰氨基、烷氧基羰基、氰基、脒基或氨基羰基，和n是1、2、3、4、5或6,p和q獨(dú)立是1、2、3或4,r是1、2或3,s是0、1、2或3,t是1或2和u是0或1。
25．由任選取代的4-(吲哚-3-基)-3-羥基吡咯-2,5-二酮制備活化的馬來酰亞胺的方法，其中包括使所述的任選取代的4-(吲哚-3-基)-3-羥基吡咯-2,5-二酮在惰性溶劑中與選自三氟甲磺酰酐和草酰鹵的化合物進(jìn)行反應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明提供在轉(zhuǎn)移金屬催化劑的存在下優(yōu)選通過活化的馬來酰亞胺與任選取代的有機(jī)金屬－3－吲哚反應(yīng)合成吲哚馬來酰亞胺的方法。
文檔編號(hào)C07D209/18GK1225634SQ9719466
公開日1999年8月11日 申請(qǐng)日期1997年3月20日 優(yōu)先權(quán)日1996年3月20日
發(fā)明者M·M·福爾, M·R·吉羅瑟克, J·H·麥唐納德三世, D·內(nèi)爾 申請(qǐng)人:伊萊利利公司