專利名稱：通過還原性脫鹵作用制備2－氟－1－環(huán)丙羧酸衍生物的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及通過2-鹵代-2-氟-1-環(huán)丙羧酸衍生物與加入的金屬和堿反應制備2-氟-1-環(huán)丙羧酸衍生物的改進方法。
2-氟-1-環(huán)丙羧酸衍生物是制備藥用活性化合物，特別是包括喹諾酮類的抗感染劑的中間體[見如Antimicrobial Agents and Chemotherapy37(12),2747-2753(1993)和38(3),611-615(1994)和J.Med.Chem.37(20),3344-3352(1994)]。
經氫化還原置換雙鹵代-氟環(huán)丙烷衍生物中的鹵素在文獻中已有報道。
一種反應是使用三-正-丁基-錫氫化物的方法(如J.Am.Chem.Soc.89,5719(1967),Tetrahedron Lett.1967,1123,J.Org.Chem.35,33(1970)和Synthesis 1970,499)。由于三-正-丁基-錫氫化物的毒性，較差的可及性(accessibility)，且成本高，消耗量大，因而從經濟及生態(tài)方面考慮，其應用幾無實用價值可言。
另一種方法是使用液氨鈉的反應[見如Chem.Ber.104,1921(1971)]。該方法在工業(yè)生產中也具有高度絡合的缺點。
在另一方法中，使用其它金屬，優(yōu)選阮內鎳，在氫和堿存在下進行脫鹵反應(見如J.Fluorine Chem.49,127(1990)和WO95/04712)。Bull,Chem.Soc.Jap.45,1926(1972)描述在阮內鎳與7-氯-7-氟雙環(huán)并[4,1,0]庚烷的氫解脫鹵反應中，用1,2-二氨基乙烷作為堿僅得到所需的產品，7-氟雙環(huán)[4.1.0]庚烷，使用其它堿不發(fā)生反應。
該方法缺點是選擇性低。如果使用低溫(如室溫)可增加選擇性。然而，將導致轉化不完全和反應時間50小時以上。甚至使用大量的阮內鎳和堿，轉化率僅稍有增加和反應時間僅稍有縮短。在最近引用的參考文獻中，使用852％(摩爾)的阮內鎳和6000％的1,2-二氨基乙烷(各自基于原料計算)。在18-22℃ 24小時僅得轉化率為58％。根據WO95/04712，也使用大過量的阮內鎳和1,2-二氨基乙烷，更準確為466-3785％(摩爾)的阮內鎳和300-1000％(摩爾)的1,2-二氨基乙烷。
然而，由于不可能從原料經蒸餾分離所需產物，特別是順式異構體，用合理的消耗獲取可能最高的轉化率是基本要求。
如果提高反應溫度，反應進行相當快，阮內鎳和1,2-二氨基乙烷的需用量也減少，而同時選擇性大大降低。這樣，在80℃僅獲得理論收率的10％[見J.Fluorine Chem.49,127(1990)]。
因此，仍需要一種收率高和選擇好，且反應時間短，并使用小量金屬和堿得到所需要的產物的方法。
現在發(fā)現制備下式環(huán)丙羧酸衍生物的方法
其中R代表OR1或NR2R3，其中R1、R2多R3相互獨立代表直鏈或支鏈C1-C4烷基。使下式鹵代環(huán)丙羧酸衍生物
其中R具有式(Ⅰ)中規(guī)定的意義和X代表氯、溴或碘與加入的金屬和破反應，其包括在反應過程中加堿和在質子溶劑中進行反應。
然后可使用較高溫度，即較短反應時間并降低金屬和堿的使用量和盡管這樣，仍以良好的選擇性和收率得到式(Ⅰ)產物。
C1-C4烷基意義為，尤其是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基和叔-丁基，優(yōu)選甲基和乙基，特別優(yōu)選乙基。
在式(Ⅰ)中，X優(yōu)選代表氯和溴，特別優(yōu)選氯。
根據本發(fā)明所使用的金屬例如是一個或多個元素周期表中第二和/或第八副族金屬，例如鋅、鐵、鈷和/或鎳。若合適所述金屬可應用于載體上或存在于特定的活性形式中，如阮內形式。優(yōu)選使用鈷和/或鎳，特別優(yōu)選鎳，和非常特別優(yōu)選阮內鎳。
根據本發(fā)明的方法適合的堿是，特別為有機堿，例如式(Ⅲ)胺
其中R4-R11各自獨立代表氫或直鏈或支鏈C1-C4烷基，m代表1、2或3和n代表1或2。
例如，這樣的胺是1,2-亞乙基二胺、二亞乙基三胺、三亞乙基四胺和四甲基亞乙基二胺。優(yōu)選1,2-亞乙基二胺。一般僅使用一種堿，但若需要也可以使用不同堿的混合物。
在質子溶劑存在下進行本發(fā)明的方法。合適的溶劑是如醇和醇在其它溶劑中的混合物如與醚和/或芳族和/或脂族烴的混合物。如果醚作為原料(式(Ⅱ)，R=OR1)，適當的是可將存在于所述醚中的醇組分作為溶劑應用。優(yōu)選使用無水溶劑或含有不足5％(重量)水的溶劑。
例如，基于式(Ⅱ)化合物，可使用1-6倍，優(yōu)選2-4倍的溶劑用量(重量)。
根據本發(fā)明方法可在例如0-120℃，優(yōu)選20-100℃，特別優(yōu)選50-80℃溫度范圍內進行。
在反應過程中加入堿是根據本發(fā)明的方法的基本特征。例如，在這樣的方式下進行操作，即將原料溶解在溶劑中并引入金屬，攪拌下將該混合物帶入所需的反應條件和然后在如5-20小時，優(yōu)選10-15小時的過程中將堿連續(xù)地泵入反應容器中。也可以分次小份量，如每份為總量的1-10％(重量)將堿引入到反應混合物中，每次加入后，在反應條件下攪拌混合物如3分鐘至2小時。優(yōu)選連續(xù)加入。
加入或不加入氫均可進行根據本發(fā)明的方法。如果使用加氫、壓力可在較寬范圍內變化。例如，可以是1.5-200巴，優(yōu)選5-150巴，特別是10-100巴。
從理論上講，在加氫方法中，1mol式(Ⅱ)化合物完全轉化需要1/2mol金屬。因此在該情況下，基于式(Ⅱ)化合物適合使用至少50％(摩爾)金屬。在不加氫的方法中，理論上講，1mol式(Ⅱ)化合物完全轉化需要1mol的金屬。因此，基于式(Ⅱ)化合物在該情況下適合使用至少100％(摩爾)的金屬。過量使用相應的金屬是有利的，但大于300％(摩爾)金屬的用量(基于式(Ⅱ)化合物)一般未產生更好結果，但在經濟上是浪費。優(yōu)選110-250％(摩爾)，特別是使用120-200％(摩爾)的金屬(基于式(Ⅱ)化合物)，不取決于是否使用或不使用加氫。
理論上講，在用加氫的方法中，1mol式(Ⅱ)化合物的完全轉化需要1.5mol式(Ⅲ)胺。因此，在該情況下基于式(Ⅱ)化合物適合使用至少150％(摩爾)式(Ⅲ)胺?；谑?Ⅱ)化合物，大于400％(摩爾)式(Ⅲ)胺的用量一般在該情況下未產生更好結果，但在經濟上是浪費。在該情況下優(yōu)選使用200-300％(摩爾)，特別是220-270％(摩爾)的式(Ⅲ)胺(基于式(Ⅱ)化合物計算)?？梢缘攘渴褂贸?Ⅲ)胺外的堿。
理論上講，在不加氫的方法中，1mol的式(Ⅱ)化合物的完全轉化需要3mol式(Ⅲ)胺。在該情況下基于式(Ⅱ)化合物適合使用至少300％(摩爾)式(Ⅲ)胺。在該情況下基于式(Ⅱ)化合物的大于600％(摩爾)的式(Ⅲ)胺未產生更好結果，但在經濟上浪費。當使用不加氫的方法時，優(yōu)選使用320-500％(摩爾)，特別為350-400％(摩爾)的式(Ⅲ)胺。在該情況下也可以等量使用除式(Ⅲ)胺外的堿。
如使用不加氫的方法，例如可在攪拌罐中在大氣壓下進行根據本發(fā)明的方法。加氫的方法需要耐壓容器，如高壓釜。
固體成分一出現將分離出去，如經過濾，然后將酸，如鹽酸水溶液，加到濾液中，將任何仍然存在的堿轉化成相應的銨鹽的這樣方式可將反應混合物進行完全反應。然后分離出形成的有機相，用合適的溶劑如二氯甲烷或甲苯提取水相，最終分別或一起蒸餾分離的有機相和提取液。另一方法僅在其中大部分溶劑被移出后，將酸加入濾液中。
另一操作方法是起初加水溶解金屬鹽，然后分離出金屬，加酸及按上述介紹進一步操作。
除了上述介紹的優(yōu)點外，在制備2-氟環(huán)丙羧酸酯中，通過根據本發(fā)明的方法，以特別好的收率和選擇性可得到常常特別需要的順式-異構體。
采用或不用加氫方法是否更有利取決于各自的情況。不用加氫，可使用較少設備(不用耐壓裝置，不用采取用氫的安全防護)，但該方法的效益不是最佳(較高的化學藥品的要求，收率和選擇性并不夠好，更涉及到操作和處理)。而對制備相對小量的2-氟-1-環(huán)丙羧酸衍生物，不用加氫的方法更有利。
而對制備相對大量的2-氟環(huán)丙羧酸衍生物用加氫方法更有利，因為可得到較高效益并可更快地回收對該方法所需要的較高成本。
令人驚奇是根據本發(fā)明的加堿對很大裎度上具有有利的結果(見對比實施例)和根據本發(fā)明不用加氫也可以使用所述的方法。
實施例在下列實施例中，術語“順式”和“反式”各自指氟原子關于羧基的位置。實施例1將270.0g 2-氯-2-氟環(huán)丙羧酸乙酯(異構體比例順∶反=3∶2)，1350ml乙醇和135g用乙醇洗滌成無水的阮內鎳引入至裝有錨攪拌的3L不銹鋼高壓釜中。用氮氣沖洗高壓釜并攪拌加熱至60℃。在15小時內在50巴氫氣壓下連續(xù)泵入216.0g 1,2-亞乙基二胺，相應加入14.4g/h。進一步攪拌混合物16小時。在整個反應過程中進一步攪拌，耗用總氫18l(S.T.P)。
然后過濾出反應混合物中固體成分并用500ml乙醇洗滌。合并濾液和洗滌液，然后蒸餾出大部分乙醇。除乙醇外，蒸餾液根據GC分析含有35.6g反式-2-氟環(huán)丙羧酸乙酯(42.3％，基于所用的反式原料)，4.6g順式-2-氟環(huán)丙羧酸乙酯(3.6％，基于所使用的順式原料)和4.7g丁酸乙酯(2.5％，基于所用順和反式原料總量)。
將250ml水加入蒸餾殘留物中并使用37％(重量)強度的鹽酸在22℃溫度調pH為3。分離出在加入鹽酸過程中開始分離出的有機相，提取水相三次，每次用100ml二氯甲烷，合并有機相，硫酸鈉干燥。根據GC分析，合并的有機相不再含有起始原料。
在底部溫度35-60℃和頂部溫度38-58℃下，在20毫巴蒸餾合并的有機相，得到20.1g的反式-2-氟環(huán)丙羧酸乙酯(23.9％，基于所用的反式起始原料)，108.6g的順式-2-氟基環(huán)丙羧酸乙酯(85.9％，基于所用的順式的原料)和0.5的丁酸乙酯(0.3％，基于所用的順式和反式原料總量)的混合物。實施例2將270.0g 2-氯-2-氟環(huán)丙羧酸乙酯(異構體比例順∶反=3∶2)1350ml乙醇和135g用乙醇洗滌成無水的阮內鎳引入至裝有錨攪拌的3L不銹鋼高壓釜中。用氮氣沖洗高壓釜并攪拌加熱至60℃。在11小時內在10巴氫氣壓下連續(xù)泵入234.0g亞乙基二胺。進一步攪拌混合物14小時?？偣埠挠眉s18lL(S.T.P)的氫。
在20℃將1400ml水加入反應溶液中。吸濾出余下固體成分并應用30％(重量)強度的鹽酸調節(jié)濾液至pH3。提取濾液六次，每次用100ml甲苯。用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌有機相。隨后蒸餾得到48.9g反式-2-氟環(huán)丙羧酸乙酯(58.2％，基于所用的反式起始原料)，99.9g順式-2-氟環(huán)丙羧酸乙酯(79.1％，基于所用的順式起始原料)和6.8g丁酸乙酯(3.7％，基于所用順式和反式原料的總量)。實施例3將30.0g 2-氯-2-氟環(huán)丙羧酸乙酯(異構體比例順∶反=3∶2)，300ml乙醇和30g用乙醇洗滌成無水阮內鎳裝入1L三頸瓶中。攪拌加熱瓶內容物至80℃并在13小時內連續(xù)泵入33g亞乙基二胺。進一步攪拌混合物12小時。冷卻至室溫后，吸濾出反應混合物的固體成分。將100ml水加入濾液中并用37％(重量)強度的鹽酸水溶液pH調為3，提取5次濾液，每次用50ml甲苯，用硫酸鈉干燥合并的有機相。
蒸餾得3.8g反式-2-氟環(huán)丙羧酸乙酯(40.7％，基于所用的反式原料)，9.1g順式-2-氟環(huán)丙羧酸乙酯(64.8％，基于所用的順式的原料)和0.3g丁酸乙酯(1.5％，基于所用的反式和順式原料總量)。對比實施例按實施例1的方法，但在反應過程中不是連續(xù)泵入1,2-亞乙基二胺，而是總量與其它反應成分一起引入高壓釜中。蒸出甲醇，根據GC分析含有22.9g反式-2-氟環(huán)丙羧酸乙酯(27.2％，基于所述的反式原料)，4.1g順式-2-氟環(huán)丙羧酸乙酯(3.2％，基于所用的順式原料)和4.5g丁酸乙酯(2.4％，基于所用的順式和反式原料的總量)，合并的有機相經過后處理不再含原料，蒸餾得到12.1g反式-2-氟環(huán)丙羧酸乙酯(14.4％，基于所用的反式原料)，86.9g順式-2-氟環(huán)丙羧酸乙酯(68.8％，基于所用的順式原料)和0.3g丁酸乙酯(0.2％，基于所用的順式和反式原料的總量)。
可以發(fā)現根據本發(fā)明的方法，在反應過程中加胺可得到順式-2-氟環(huán)丙羧酸乙酯在選擇性和收率上相當好的結果。
權利要求
1．制備下式環(huán)丙羧酸衍生物的方法
其中R代表OR1或NR2R3，其中R1、R2和R3各自獨立代表直鏈或支鏈C1-C4烷基。使下式鹵代環(huán)丙羧酸衍生物
其中R具有式(Ⅰ)中規(guī)定的意義和X代表氯、溴或碘與加入的金屬和堿反應，其包括在反應過程中加堿和在質子溶劑中進行反應。
2．根據權利要求1的方法，其中所用的金屬由一個或多個元素周期表中第2和/或第8副族元素組成。
3．根據權利要求1的方法，其中所用的金屬是阮內鎳。
4．根據權利要求1的方法，其中所用的堿是下式胺
其中R4-R11各自獨立代表氫或直鏈或支鏈C1-C4烷基，m代表1、2或3和n代表1或2。
5．根據權利要求1的方法，其中所用的堿是1,2-亞乙基二胺。
6．根據權利要求1的方法，其中反應在0-120℃溫度范圍內進行。
7．根據權利要求1的方法，其中使用基于式(Ⅱ)化合物的110-250％(摩爾)的金屬。
8．根據權利要求1的方法，其中所述方法通過在1.5-200巴的壓力下和加入基于式(Ⅱ)化合物的200-300％(摩爾)的式(Ⅲ)胺的條件下加氫來進行。
9．根據權利要求1的方法，其中所述方法通過在大氣壓下和加入基于式(Ⅱ)化合物的320-500％(摩爾)的式(Ⅲ)胺的條件下不加氫來進行。
10．根據權利要求1的方法，其中所述堿被連續(xù)泵入反應容器中或小量多次，每次為總量的1-10％(重量)加入反應容器中，在每次加入完成后，在反應條件下攪拌所述混合物3分鐘至2小時。
全文摘要
通過鹵代環(huán)丙羧酸衍生物與金屬在堿存在下和加氫或不加氫,以及在反應過程中加堿的先進方法制備環(huán)丙羧酸衍生物。借助本發(fā)明的方法,在反應產物中可獲得良好收率的,選擇性的及高比例的順式異構體。
文檔編號C07C67/317GK1219163SQ97194816
公開日1999年6月9日 申請日期1997年4月30日 優(yōu)先權日1996年5月23日
發(fā)明者E·沃爾特斯, N·路易, N·米勒 申請人:拜爾公司