專(zhuān)利名稱(chēng)：1－取代的4－氰基－1,2,3－三唑的制備方法
背景技術(shù)：
1-取代的1H-1,2,3-三唑具有廣泛的工業(yè)用途。例如，公開(kāi)號(hào)為114347A2(EP 114347)和199262Al(EP 199262)的歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)記載了具有抗驚厥活性的適宜三唑類(lèi)化合物。這種類(lèi)型的化合物通過(guò)，例如將芳烷基疊氮化物與炔衍生物反應(yīng)并隨后根據(jù)需要進(jìn)行化學(xué)轉(zhuǎn)化制得。具體的實(shí)施方案可以參見(jiàn)，例如EP 199262和EP 114347的實(shí)施例。
人們進(jìn)行了多種嘗試來(lái)開(kāi)發(fā)易于操作并且經(jīng)濟(jì)的生產(chǎn)藥物活性成分的方法，該方法收率高并且對(duì)生態(tài)環(huán)境的影響盡可能的小。
本發(fā)明涉及制備1-取代的1H-1,2,3-三唑-4-甲腈類(lèi)化合物的新方法、新的中間體及其在生產(chǎn)例如藥物活性成分中的用途。發(fā)明詳述一方面，本發(fā)明涉及式(Ⅰ)化合物的新的制備方法
其中R1是芳族或雜芳族基團(tuán)、芳族-脂族或雜芳族-脂族基團(tuán)、雜環(huán)基團(tuán)、環(huán)脂族基團(tuán)、環(huán)脂族-脂族基團(tuán)或脂族基團(tuán)，另一方面，本發(fā)明涉及式(Ⅰ)的新化合物。
芳族基團(tuán)是，例如未取代的或單-或多取代的、例如二-或三取代的單環(huán)或二環(huán)碳環(huán)芳基，例如苯基、萘基或聯(lián)苯基。
雜芳族基團(tuán)是，例如單-、二-或三環(huán)雜芳基，例如5元或6元的單環(huán)基團(tuán)，其含有最多4個(gè)(包括4個(gè))相同或不同的雜原子，例如氧、硫或氮，優(yōu)選1、2、3或4個(gè)氮原子，一個(gè)氧原子或一個(gè)硫原子。
適宜的5元雜芳基是，例如一氮雜-、二氮雜-、三氮雜-、四氮雜-、一氧雜-或一硫雜環(huán)狀雜芳基，例如吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基和噻吩基，可能的6元雜芳基尤其是吡啶基。
在芳族-脂族基團(tuán)中，芳族部分具有以上關(guān)于芳族基團(tuán)所述的含義，脂族基團(tuán)是例如低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)鏈炔基。芳族-脂族基團(tuán)是，例如苯基-低級(jí)烷基、苯基-低級(jí)鏈烯基或苯基-低級(jí)鏈炔基，以及萘基-低級(jí)烷基。
在雜芳族-脂族基團(tuán)中，雜芳族部分具有以上關(guān)于雜芳族基團(tuán)所述的含義，脂族基團(tuán)是例如低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)鏈炔基。雜芳族-脂族基團(tuán)是，例如吡啶基-低級(jí)烷基。
雜環(huán)基團(tuán)是，例如5-或6-元單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)基團(tuán)，其含有最多4個(gè)(包括4個(gè))相同或不同的雜原子，例如氮、氧或硫，優(yōu)選1、2或3個(gè)氮原子，一個(gè)硫原子和一個(gè)氧原子。還可以有一個(gè)或兩個(gè)苯環(huán)與適宜的雜環(huán)基團(tuán)稠合。這種類(lèi)型的雜環(huán)基團(tuán)是，例如部分氫化的2-氧代苯并吖庚因(benzazepine)，例如2,3,4,5-四氫-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因。
環(huán)脂族基團(tuán)是，例如環(huán)烷基或環(huán)烯基，所述環(huán)烷基或環(huán)烯基各自可以是未取代的或被例如低級(jí)烷基、羧基或低級(jí)烷氧羰基單取代或多取代，例如二取代。
環(huán)脂族-脂族基團(tuán)是，例如環(huán)烷基-低級(jí)烷基或環(huán)烯基-低級(jí)烷基。
脂族基團(tuán)是，例如低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)鏈炔基，所述脂族基團(tuán)是未取代的或各自被單取代或多取代、例如二取代，所述取代基是例如鹵素；游離或酯化或酰胺化的羧基，例如低級(jí)烷氧羰基、氨基甲?；騿?或二-低級(jí)烷基化的氨基甲酰基；羥基，所述羥基也可以被醚化；S(O)m-R0或烴基，例如低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基或低級(jí)鏈炔基，所述烴基又可以是未取代或取代的，例如被鹵素或羥基取代，m是0、1或2，R0是脂族基團(tuán)。具體地講，醚化的羥基是低級(jí)烷氧基或低級(jí)鏈烯氧基以及苯基-低級(jí)烷氧基和苯氧基。
芳族和雜芳族基團(tuán)可以是未取代的或單或多取代的，例如二取代或三取代的，例如被如下取代基所取代鹵素；羥基，所述羥基也可以被醚化；S(O)m-R0或烴基，所述烴基又可以是未取代或取代的，例如被鹵素或羥基取代，m是0、1或2，R0是脂族基團(tuán)。
若無(wú)相反定義，上下文中所用的一般定義具有如下含義術(shù)語(yǔ)“低級(jí)”是指適當(dāng)?shù)幕鶊F(tuán)和化合物各自含有最多7個(gè)(包括7個(gè))、優(yōu)選最多4個(gè)(包括4個(gè))碳原子。
萘基指1-或2-萘基。
聯(lián)苯基指2-、3-、或特別是4-聯(lián)苯基。
吡咯基指，例如2-或3-吡咯基。吡唑基指3-或4-吡唑基。咪唑基指2-或4-咪唑基。三唑基指，例如1H-1,2,4-三唑-2-基或1,3,4-三唑-2-基。四唑基指，例如1,2,3,4-四唑-5-基，呋喃基指2-或3-呋喃基，噻吩基指2-或3-噻吩基，吡啶基可以是2-、3-和4-吡啶基。
低級(jí)烷基尤其是C1-C7烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基以及相應(yīng)的戊基、己基和庚基。優(yōu)選C1-C4烷基。
低級(jí)鏈烯基尤其是C3-C7鏈烯基，例如2-丙烯基或1-、2-或3-丁烯基。優(yōu)選C3-C5鏈烯基。
低級(jí)鏈炔基尤其是C3-C7鏈炔基，優(yōu)選炔丙基。
苯基-低級(jí)烷基尤其是苯基-C1-C4烷基，優(yōu)選芐基、1-和2-苯乙基，苯基-低級(jí)鏈烯基和苯基-低級(jí)鏈炔基是苯基-C3-C5鏈烯基和-鏈炔基，特別是3-苯基烯丙基和3-苯基炔丙基。
萘基-低級(jí)烷基尤其是萘基-C1-C4烷基，例如1-或2-萘甲基、-乙基、-正丙基或-正丁基。
吡啶基-低級(jí)烷基尤其是吡啶基-C1-C4烷基，例如2-、3-或4-吡啶基甲基、-乙基、-正丙基或-正丁基。
環(huán)烷基是，例如未取代的或被例如低級(jí)烷基取代的C3-C8環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。優(yōu)選環(huán)戊基和環(huán)己基。
環(huán)烯基尤其是C3-C7環(huán)烯基，優(yōu)選環(huán)戊-2-烯基、環(huán)戊-3-烯基、環(huán)己-2-烯基和環(huán)己-3-烯基。
環(huán)烷基-低級(jí)烷基尤其是C3-C8環(huán)烷基-C1-C4烷基，例如環(huán)戊基-或環(huán)己基甲基或-乙基，環(huán)烷基-低級(jí)鏈烯基是C3-C8環(huán)烷基-C3-C4鏈烯基，例如環(huán)戊基-或環(huán)己基丙-2-烯基或環(huán)-2-丁烯基。
低級(jí)烷氧基尤其是C1-C7烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基以及相應(yīng)的戊氧基、己氧基和庚氧基。優(yōu)選C1-C4烷氧基。
低級(jí)鏈烯氧基尤其是C3-C7鏈烯氧基，例如烯丙氧基或丁-2-烯氧基或丁-3-烯氧基。優(yōu)選C3-C5鏈烯氧基。
苯基-低級(jí)烷氧基尤其是苯基-C1-C4烷氧基，例如芐氧基、1-或2-苯基乙氧基，3-苯基丙氧基或4-苯基丁氧基。
低級(jí)烷氧羰基尤其是C2-C8烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基或新戊酰氧羰基。優(yōu)選C2-C5烷氧羰基。
鹵素尤其是氟、氯或溴，此外還包括碘。
日本專(zhuān)利申請(qǐng)J 56127-363記載了一種合成1-取代的1H-1,2,3-三唑-4-甲腈的方法。因此，該類(lèi)型的三唑化合物的制備通過(guò)如下兩階段反應(yīng)方案完成
其中，R’尤其也可以是氰基，X可以是鹵素，例如氯或溴。但是，僅例舉了使用式(2)的溴衍生物的反應(yīng)。對(duì)于能夠生成其中R’是氰基的化合物(3)和(4)的實(shí)際反應(yīng)僅在實(shí)施例中作描述。
J 56127-363中所記載的方法具有如下缺點(diǎn)一方面，該方法明顯是分為兩個(gè)獨(dú)立的步驟進(jìn)行的，其中形成相應(yīng)的二氫三唑(3)非常耗時(shí)，并且這些中間體在進(jìn)行第二步反應(yīng)之前必須事先進(jìn)行分離。因此，所描述的適宜反應(yīng)的第一階段需要4天至3周才能完成，然后才能進(jìn)行下一步的反應(yīng)。對(duì)于生產(chǎn)方法而言，該程序過(guò)于麻煩和復(fù)雜。
相反，本發(fā)明的方法非常優(yōu)越。因此，式(Ⅰ)化合物的形成可以在一個(gè)反應(yīng)器內(nèi)一步完成，而無(wú)需分離中間體。此外，當(dāng)使用本發(fā)明的反應(yīng)時(shí)，在約24小時(shí)后就可以得到高的產(chǎn)率。
本發(fā)明方法的特征在于如下反應(yīng)方程式
其中變量R1如上所定義。
本發(fā)明尤其涉及如下式(Ⅰ)化合物的制備其中R1是苯基、萘基、聯(lián)苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、苯基-低級(jí)烷基、苯基-低級(jí)鏈烯基、苯基-低級(jí)鏈炔基、萘基-低級(jí)烷基、吡啶基-低級(jí)烷基、部分氫化的2-氧代苯并吖庚因、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基-低級(jí)烷基或環(huán)烯基-低級(jí)烷基，以及未取代的或被取代基單取代或多取代的低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)鏈炔基，所述取代基選自鹵素、羧基、低級(jí)烷氧羰基、氨基甲?；?、單-或二-低級(jí)烷基化的氨基甲酰基、羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)鏈烯氧基、苯基-低級(jí)烷氧基和苯氧基；所述芳族和雜芳族基團(tuán)可以是未取代的或被取代基單取代或多取代，其中所述取代基選自鹵素；低級(jí)烷氧基、低級(jí)鏈烯氧基、苯基-低級(jí)烷氧基、苯氧基、S(O)m-R0，其中m是0、1或2，R0是未取代的或被取代基單取代或多取代的低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基和低級(jí)鏈炔基，所述取代基選自鹵素、羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)鏈烯氧基、苯基-低級(jí)烷氧基、苯氧基、羧基和低級(jí)烷氧羰基。
本發(fā)明尤其涉及如下式(Ⅰ)化合物的制備其中R1是苯基-低級(jí)烷基、苯基-低級(jí)鏈烯基、苯基-低級(jí)鏈炔基、萘基-低級(jí)烷基、吡啶基-低級(jí)烷基、部分氫化的2-氧代苯并吖庚因、環(huán)烷基-低級(jí)烷基、環(huán)烯基-低級(jí)烷基或被羧基或低級(jí)烷氧羰基取代的低級(jí)烷基；所述芳族和雜芳族基團(tuán)可以是未取代的或被取代基單取代或多取代，其中所述取代基選自鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)鏈炔基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)鏈烯氧基、苯基-低級(jí)烷氧基、苯氧基和S(O)m-R0，其中R0是低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)鏈炔基，m是0、1或2。
本發(fā)明尤其涉及如下式(Ⅰ)化合物的制備其中R1是2,3,4,5-四氫-1H-2-氧代苯并吖庚因-1-基或被低級(jí)烷氧羰基取代的低級(jí)烷基。
本發(fā)明尤其涉及如下式(Ⅰ)化合物的制備其中R1是被低級(jí)烷基、鹵素和/或三氟甲基取代的苯基-C1-C4烷基。
本發(fā)明尤其涉及如下式(Ⅰ)化合物的制備其中R1是被低級(jí)烷基、鹵素和/或三氟甲基取代的芐基。
本發(fā)明尤其涉及如下式(Ⅰ)化合物的制備其中R1是2-氟芐基、2-氯-6-氟芐基或2,6-二氟芐基。
本發(fā)明主要涉及4-氰基-1-(2,6-二氟芐基)-1H-1,2,3-三唑的制備。
本發(fā)明尤其涉及實(shí)施例中所提到的N-取代的4-氰基-1H-1,2,3-三唑類(lèi)化合物的制備。
根據(jù)本發(fā)明，生成式(Ⅰ)化合物的疊氮化物(Ⅰa)與2-氯丙烯腈(Ⅰb)之間的反應(yīng)在兩相體系中進(jìn)行。所述兩相體系由有機(jī)相和水相組成。有機(jī)相主要由式(Ⅰa)和(Ⅰb)的原料組成，如需要，還可含有有機(jī)溶劑或稀釋劑。反應(yīng)中形成的氯化氫在該相中的溶解度很差。
適宜的有機(jī)溶劑或稀釋劑是，例如非質(zhì)子傳遞溶劑，例如弱堿性酰胺類(lèi)化合物如二甲基甲酰胺；或脂族、芳脂族或芳族的烴或醚，例如C6-C10鏈烷烴或低級(jí)烷基化的苯例如二甲苯或甲苯，或二-低級(jí)烷基醚，例如二丁基醚、茴香醚，或環(huán)狀醚如二氧六環(huán)。
在水相中，氯化氫應(yīng)易于溶解，而原料的溶解度很差。優(yōu)選水相由水組成。
通常，兩相體系由有機(jī)相和水形成，而有機(jī)相由原料(Ⅰa)和(Ⅰb)組成。
表2中所列的各實(shí)施例的結(jié)果表明，在由原料和水組成的兩相體系中可以得到最佳的收率。
2-氯丙烯腈在酸性和堿性條件下均會(huì)發(fā)生聚合。當(dāng)式(Ⅰa)的疊氮化物與2-氯丙烯腈反應(yīng)時(shí)會(huì)釋放出氯化氫，從而形成強(qiáng)酸性的溶媒，該強(qiáng)酸性的溶媒非常有利于該聚合反應(yīng)。當(dāng)加入有機(jī)溶劑、即僅存在單一的液相時(shí)也是如此。此外，當(dāng)使用更多的有機(jī)溶劑時(shí)，會(huì)因?yàn)橄♂尪鴮?dǎo)致反應(yīng)速度下降。如果使用兩相體系代替單相的有機(jī)體系，則可以避免這些不利影響。式(Ⅰa)的疊氮化物和2-氯丙烯腈形成一個(gè)濃縮的相，而水通常形成第二相。在反應(yīng)過(guò)程中，形成的氯化氫不斷地被萃取到水相中，從而降低了2-氯丙烯腈聚合的危險(xiǎn)性。此外，在兩相體系中可以達(dá)到最高可能的反應(yīng)速率。
水的用量至少應(yīng)能使反應(yīng)中釋放出的氯化氫能夠溶于水相。
對(duì)于1摩爾式(Ⅰa)化合物，優(yōu)選使用約1-約2摩爾、通常約1.5摩爾的2-氯丙烯腈(Ⅰb)。表1中所列的各實(shí)施例的結(jié)果表明，約1.5摩爾當(dāng)量的2-氯丙烯腈足以得到最佳的收率。因此，在制備4-氰基-2,6-二氟芐基-1H-1,2,3-三唑時(shí)，約24小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間可以達(dá)到理論產(chǎn)量的90％以上的良好收率。
本發(fā)明的反應(yīng)在約20℃-約85℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，特別是約60℃-約85℃，通常約75℃-約85℃。
本發(fā)明還涉及式(Ⅰ)的新化合物。
本發(fā)明主要涉及化合物4-氰基-1-(2,6-二氟芐基)-1H-1,2,3-三唑。
本發(fā)明還涉及式(Ⅰ)化合物用于生產(chǎn)藥物活性成分、例如根據(jù)EP 114347和EP 199262所得到的產(chǎn)品的用途。特別將上述兩篇公開(kāi)的專(zhuān)利申請(qǐng)權(quán)利要求中的化合物引入本申請(qǐng)作為參考。從式(Ⅰ)化合物制備這些類(lèi)型的化合物通過(guò)本身已知的方式進(jìn)行。例如，可以通過(guò)水解將式(Ⅰ)的腈轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的甲酰胺，然后通過(guò)進(jìn)一步的水解可以將其轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的羧酸。
本發(fā)明主要涉及化合物4-氰基-1-(2,6-二氟芐基)-1H-1,2,3-三唑用于生產(chǎn)藥物活性成分的用途，特別是用于生產(chǎn)1-(2,6-二氟芐基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺或其可藥用鹽。
以下實(shí)施例是用來(lái)說(shuō)明本發(fā)明的，并不以任何方式限定其范圍。實(shí)施例14-氰基-1-(2,6-二氟芐基)-1H-1,2,3-三唑?qū)?,6-二氟芐基疊氮化物(34.2g)、2-氯丙烯腈(17.73g)和水(125ml)的混合物在約80℃攪拌24小時(shí)。將外部溫度升至約130℃蒸出過(guò)量的2-氯丙烯腈。將該半固體混合物冷卻至約40℃并將該懸浮液用環(huán)己烷(50ml)處理，降溫至約20℃并攪拌約2小時(shí)。過(guò)濾收集產(chǎn)物，依次用環(huán)己烷(75ml)和水(50ml)洗滌。將濕產(chǎn)物與水(100ml)混合，將該懸浮液過(guò)濾，產(chǎn)物用水(50ml)洗滌并在約60℃真空干燥。收率38.04g=86％。實(shí)施例24-氰基-1-(2,6-二氟芐基)-1H-1,2,3-三唑?qū)?,6-二氟芐基疊氮化物(34.2g)、2-氯丙烯腈(17.73g)和水(125ml)的混合物在約80℃攪拌48小時(shí)。將外部溫度升至約130℃蒸出過(guò)量的2-氯丙烯腈。將該半固體混合物冷卻至約40℃并將該懸浮液用環(huán)己烷(50ml)處理，降溫至約20℃并攪拌約2小時(shí)。過(guò)濾收集產(chǎn)物，依次用環(huán)己烷(75ml)和水洗滌，在約60℃真空干燥。收率40.91g=93％。實(shí)施例34-氰基-1-(2,6-二氟芐基)-1H-1,2,3-三唑?qū)?,6-二氟芐基疊氮化物(34.2g)、2-氯丙烯腈(26.6g)和水(125ml)的混合物在約70℃攪拌24小時(shí)。將外部溫度升至約130℃蒸出過(guò)量的2-氯丙烯腈。將混合物冷卻至約95℃并加入晶種使產(chǎn)物結(jié)晶。冷卻至約40℃后，將該懸浮液用環(huán)己烷(50ml)處理，降溫至約20℃，過(guò)濾收集產(chǎn)物，依次用環(huán)己烷(75ml)和水洗滌，在約60℃真空干燥。收率36.38g=82.6％。實(shí)施例4∶4-氰基-1-(2,6-二氟芐基)-1H-1,2,3-三唑?qū)?,6-二氟芐基疊氮化物(34.2g)、2-氯丙烯腈(26.6g)和水(125ml)的混合物在約80℃攪拌24小時(shí)。將外部溫度升至約130℃蒸出過(guò)量的2-氯丙烯腈。將混合物冷卻至約95℃并加入晶種使產(chǎn)物結(jié)晶。冷卻至約40℃后，將該懸浮液用環(huán)己烷(50ml)處理，降溫至約20℃并攪拌約2小時(shí)。過(guò)濾收集產(chǎn)物，依次用環(huán)己烷(75ml)和水洗滌，在約60℃真空干燥。收率43.13g=98％。實(shí)施例54-氰基-1-(2,6-二氟芐基)-1H-1,2,3-三唑?qū)?,6-二氟芐基疊氮化物(6.75g)、2-氯丙烯腈(7.0g)和水(20ml)的混合物在約80℃攪拌12小時(shí)。將外部溫度升至約120℃蒸出過(guò)量的2-氯丙烯腈。將該混合物冷卻至約20℃，過(guò)濾收集結(jié)晶的產(chǎn)物并用水洗滌。將濕產(chǎn)物在約60℃真空干燥。收率8.17g=93％。為了進(jìn)行純化，將產(chǎn)物(8.17g)在80℃下溶于甲苯(40ml)并用漂白土(0.24g)處理，然后將混合物熱過(guò)濾。將濾液濃縮至約20ml并將形成的結(jié)晶晶漿在0℃攪拌1小時(shí)。過(guò)濾后，用甲苯洗滌并干燥，得到白色產(chǎn)物(7.72g)，m.p.115.5-116.5℃。實(shí)施例64-氰基-(2,6-二氟芐基)-1H-1,2,3-三唑?qū)?,6-二氟芐基疊氮化物(34.2g)、2-氯丙烯腈(35.46g)和水(125ml)的混合物在約80℃攪拌24小時(shí)。將外部溫度升至約130℃蒸出過(guò)量的2-氯丙烯腈。將該混合物冷卻至約40℃并將該懸浮液用環(huán)己烷(50ml)處理，降溫至約20℃并攪拌約2小時(shí)。過(guò)濾收集產(chǎn)物，依次用環(huán)己烷(75ml)和水(50ml)洗滌。將濕產(chǎn)物與水(100ml)混合，將該懸浮液過(guò)濾，產(chǎn)物用水(50ml)洗滌并在約60℃真空干燥。收率42.87g=97％。表1<
實(shí)施例74-氰基-(2,6-二氟芐基)-1H-1,2,3-三唑?qū)?,6-二氟芐基疊氮化物(34.2g)和2-氯丙烯腈(26.6g)的混合物在約80℃攪拌24小時(shí)。加入正庚烷(125ml)，將外部溫度升至約130℃蒸出未反應(yīng)的2-氯丙烯腈和2,6-二氟芐基疊氮化物以及正庚烷(餾出液50ml)。將該混合物冷卻至約20℃并將該懸浮液在約20℃攪拌1小時(shí)。過(guò)濾收集產(chǎn)物并用正庚烷(100ml)洗滌。將產(chǎn)物在約60℃真空干燥。收率31.55g=71.6％(米色粉末)。實(shí)施例84-氰基-(2,6-二氟芐基)-1H-1,2,3-三唑?qū)?,6-二氟芐基疊氮化物(34.2g)、2-氯丙烯腈(26.6g)和正庚烷(125ml)的混合物在約80℃攪拌24小時(shí)，由此形成懸浮液。將外部溫度升至約130℃蒸出未反應(yīng)的2-氯丙烯腈和2,6-二氟芐基疊氮化物以及正庚烷(餾出液25ml)。將該混合物冷卻至約20℃并將該懸浮液在約20℃攪拌約2小時(shí)。過(guò)濾收集產(chǎn)物，用正庚烷(100ml)洗滌并在約60℃真空干燥。收率20.45g=46.4％(米色粉末)。實(shí)施例94-氰基-(2,6-二氟芐基)-1H-1,2,3-三唑?qū)?,6-二氟芐基疊氮化物(34.2g)、2-氯丙烯腈(26.6g)和甲苯(125ml)的混合物在約80℃攪拌24小時(shí)。將外部溫度升至約130℃蒸出未反應(yīng)的2-氯丙烯腈和2,6-二氟芐基疊氮化物以及甲苯(餾出液l00ml)。冷卻至80℃后，加入正庚烷(100ml)。將該混合物冷卻至約20℃并將該懸浮液在約20℃攪拌1小時(shí)。過(guò)濾收集產(chǎn)物并用正庚烷(100ml)洗滌。將產(chǎn)物在約60℃真空干燥。收率22.31g=50.7％(米色粉末)。實(shí)施例104-氰基-(2,6-二氟芐基)-1H-1,2,3-三唑?qū)?,6-二氟芐基疊氮化物(34.2g)、2-氯丙烯腈(26.6g)和無(wú)水乙醇(125ml)的混合物在約77℃攪拌24小時(shí)。將外部溫度升至約130℃蒸出未反應(yīng)的2-氯丙烯腈和2,6-二氟芐基疊氮化物以及乙醇(餾出液100ml)。冷卻至70℃后，于70-60℃下滴加水(100ml)。向混合物中加入晶種，冷卻至約20℃并將該懸浮液在約20℃攪拌約1小時(shí)。過(guò)濾收集產(chǎn)物并依次用環(huán)己烷(100ml)和水(100ml)洗滌。將產(chǎn)物在約60℃真空干燥。收率17.73g=40.3％(淡米色粉末)。實(shí)施例114-氰基-(2,6-二氟芐基)-1H-1,2,3-三唑?qū)?,6-二氟芐基疊氮化物(34.2g)、2-氯丙烯腈(26.6g)和N,N-二甲基甲酰胺(125ml)的混合物在約80℃攪拌24小時(shí)。將外部溫度升至約130℃并逐漸抽真空至約100毫巴蒸出未反應(yīng)的2-氯丙烯腈和2,6-二氟芐基疊氮化物以及N,N-二甲基甲酰胺(餾出液100ml)。冷卻至100℃后，加入水(100ml)。向該棕色乳液中加入晶種使產(chǎn)物結(jié)晶。將該混合物冷卻至約20℃并該懸浮液在約20℃攪拌約30分鐘。過(guò)濾收集產(chǎn)物并用水(100ml)洗滌。將產(chǎn)物在約60℃真空干燥。收率34.40g=78.1％(米色粉末)。表2
第一相=原料；第二相=水實(shí)施例121-芐基-4-氰基-1H-1,2,3-三唑?qū)⑵S基疊氮化物(1.33g)、2-氯丙烯腈(1.75g)和水(5ml)的混合物在約80℃攪拌22小時(shí)，然后真空蒸除過(guò)量的2-氯丙烯腈。將混合物冷卻至室溫，過(guò)濾分離沉淀出的產(chǎn)物并用水洗滌。干燥后得到產(chǎn)物，收率1.66g=理論產(chǎn)量的90％,m.p.78-79℃(甲苯/己烷重結(jié)晶)。實(shí)施例134-氰基-1-(4-氰基芐基)-1H-1,2,3-三唑?qū)?-氰基芐基疊氮化物(0.8g)、2-氯丙烯腈(0.88g)和水(5ml)的混合物在約80℃攪拌20小時(shí)。真空蒸除過(guò)量的2-氯丙烯腈，將混合物冷卻至室溫，過(guò)濾分離沉淀出的產(chǎn)物并用水洗滌。干燥后得到產(chǎn)物(收率0.92g；理論產(chǎn)量的88％),m.p.93.5-94℃(乙酸乙酯/甲苯重結(jié)晶)。實(shí)施例143-(4-氰基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2,3,4,5-四氫-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因?qū)?-疊氮基-2,3,4,5-四氫-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因(1.01g)、2-氯丙烯腈(0.95g)和水(5ml)的混合物在約80℃攪拌18小時(shí)。真空蒸除過(guò)量的2-氯丙烯腈，將混合物冷卻至室溫，濾出沉淀產(chǎn)物，用水洗滌并干燥(收率1.1g；理論產(chǎn)量的87％),m.p.214-216℃(乙酸乙酯/甲苯重結(jié)晶)。實(shí)施例15(4-氰基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸乙酯將2-疊氮基乙酸乙酯(1.29g)、2-氯丙烯腈(1.75g)和水(10ml)的混合物在約80℃攪拌16小時(shí)。冷卻后，用二氯甲烷萃取產(chǎn)物并將濃縮的萃取物通過(guò)柱色譜在硅膠60(6g；洗脫劑乙酸乙酯/甲苯=1∶4)上進(jìn)行純化。將洗脫液濃縮并干燥后得到純凈產(chǎn)物(收率1.21g；理論產(chǎn)量的67％),m.p.47-48℃(甲苯/己烷重結(jié)晶).實(shí)施例162-(4-氰基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-苯基-(2S)-丁酸乙酯將2-疊氮基-4-苯基-(2S)-丁酸乙酯(2.33g)、2-氯丙烯腈(1.75g)和水(25ml)的混合物在約80℃攪拌23小時(shí)。冷卻后，用甲苯萃取產(chǎn)物并通過(guò)柱色譜(30g硅膠60；洗脫劑甲苯)進(jìn)行純化．得到黃色油狀的純凈產(chǎn)物(收率1.84g；理論產(chǎn)量的65％)并通過(guò)1H-NMR光譜(CDCl3)進(jìn)行表征。δ值=1.29(*H；t；J=7Hz)；2.40-2.67(4H,m)；4.20(2H,q,J=7Hz)；5.39(1H,m)；7.10(2H,dxd,J1=6.6Hz,J2≤1.5Hz)；7.24(1H,txt,J1=6.6Hz,J2≤1.5Hz)；7.31(2H,m)；8.21(1H,s)。實(shí)施例171-(2,6-二-氟芐基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺將2,6-二氟芐基疊氮化物(9.22g)、2-氯丙烯腈(6.68g)和水的混合物在約82℃攪拌24小時(shí)。將外部溫度升至約113℃蒸除過(guò)量的2-氯丙烯腈。將該混合物冷卻至約40℃并加入甲苯(10ml)。80℃下于約40分鐘內(nèi)加入氫氧化鈉(5.5ml,30％)并將酰胺結(jié)晶。將外部溫度升至112℃蒸除甲苯。將該懸浮液冷卻至20℃并通過(guò)過(guò)濾分離產(chǎn)物，用水(200ml)洗滌并在約60℃真空干燥。
權(quán)利要求
1．一種制備式(Ⅰ)化合物的方法
其中R1是芳族或雜芳族基團(tuán)、芳族-脂族或雜芳族-脂族基團(tuán)、雜環(huán)基團(tuán)、環(huán)脂族基團(tuán)、環(huán)脂族-脂族基團(tuán)或脂族基團(tuán)，該方法包括將式R1-N3(Ⅰa)的化合物，其中R1如上所定義，與式(Ⅰb)的化合物
在兩相體系中反應(yīng)。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中兩相體系的組成為(ⅰ)由式(Ⅰa)和(Ⅰb)的原料組成的有機(jī)相，如需要，其中還含有有機(jī)溶劑或稀釋劑，和(ⅱ)水相，其中氯化氫易于溶解而原料的溶解度很差。
3．根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中兩相體系由(ⅰ)原料和(ⅱ)水組成。
4．根據(jù)權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)的方法，其中對(duì)每摩爾式(Ⅰa)化合物在反應(yīng)中使用約1-約2摩爾的2-氯丙烯腈(Ⅰb)。
5．根據(jù)權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)的方法，其中反應(yīng)在約75℃-約85℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
6．根據(jù)權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)的方法，其中所制備的是如下式(Ⅰ)化合物其中R1是苯基、萘基、聯(lián)苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、苯基-低級(jí)烷基、苯基-低級(jí)鏈烯基、苯基-低級(jí)鏈炔基、萘基-低級(jí)烷基、吡啶基-低級(jí)烷基、部分氫化的2-氧代苯并吖庚因、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基-低級(jí)烷基或環(huán)烯基-低級(jí)烷基，以及未取代的或被取代基單取代或多取代的低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)鏈炔基，所述取代基選自鹵素、羧基、低級(jí)烷氧羰基、氨基甲?；?、單-或二-低級(jí)烷基化的氨基甲?；?、羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)鏈烯氧基、苯基-低級(jí)烷氧基和苯氧基；所述芳族和雜芳族基團(tuán)可以是未取代的或被取代基單取代或多取代，其中所述取代基選自鹵素；低級(jí)烷氧基、低級(jí)鏈烯氧基、苯基-低級(jí)烷氧基、苯氧基、S(O)m-R0，其中m是0、1或2，R0是未取代的或被取代基單取代或多取代的低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基和低級(jí)鏈炔基，所述取代基選自鹵素、羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)鏈烯氧基、苯基-低級(jí)烷氧基、苯氧基、羧基和低級(jí)烷氧羰基。
7．根據(jù)權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)的方法，其中所制備的是如下式(Ⅰ)化合物其中R1是2-氟芐基、2-氯-6-氟芐基或2,6-二氟芐基。
8．根據(jù)權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)的方法，其中所制備的是4-氰基-1-(2,6-二氟芐基)-1H-1,2,3-三唑。
9．4-氰基-1-(2,6-二氟芐基)-1H-1,2,3-三唑。
10．4-氰基-1-(2,6-二氟芐基)-1H-1,2,3-三唑用于生產(chǎn)藥物的用途。
全文摘要
一方面,本發(fā)明涉及式(Ⅰ)化合物的新的制備方法:其中R
文檔編號(hào)C07D249/06GK1225087SQ97196266
公開(kāi)日1999年8月4日 申請(qǐng)日期1997年7月10日 優(yōu)先權(quán)日1996年7月11日
發(fā)明者R·波特曼 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司