專利名稱：紅霉素衍生物10－位甲基的新型異構(gòu)化方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及紅霉素衍生物10-位甲基的新型異構(gòu)化方法。
本發(fā)明目的是提供一種異構(gòu)化方法，其特征在于使呈10-α異構(gòu)體或者10-α和10-β異構(gòu)體混合物形式的(ⅠA)化合物與一種堿性試劑反應(yīng)
其中或者X和Y一起形成3-氧代基團(tuán)，或者X代表一個(gè)氫原子且或者Y代表一個(gè)如下基團(tuán)
其中R2代表一個(gè)羥基或者一個(gè)含有2-20和碳原子的O-?；?，或者Y代表一個(gè)NH2基團(tuán)，-R1代表一個(gè)氫原子或者一個(gè)甲基，-Z代表一個(gè)氫原子或者一個(gè)含有2-20個(gè)碳原子的?；?，-R代表一個(gè)氫原子，一個(gè)NH2基團(tuán)或者一個(gè)(CH2)nAr、NH(CH2)nAr或者N=CH(CH2)nAr基團(tuán)，其中n代表1-6之間的一個(gè)整數(shù)，Ar代表一個(gè)任選取代的芳基或者雜環(huán)芳基，以得到一種對應(yīng)于式(Ⅰ)的化合物，其中10-甲基位于β位上
其中R、R1、X和Y具有上述的定義，且Z’代表一個(gè)氫原子或者一個(gè)含有2-20個(gè)碳原子的?；?。
?；鶅?yōu)選是乙?；?、丙酰基、丁?；?、異丁?；?、正戊酰基、異戊?；?、叔戊?；蛐挛祯；?，或者芐基。
芳基優(yōu)選指苯基或者萘基，雜芳基指含有一個(gè)或者多個(gè)優(yōu)選選自氧、硫和氮的雜原子的基團(tuán)，它可以是噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、噻二唑基、吡唑基，或者異噁唑基，吡啶基、噠嗪基、或者吡嗪基，吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基或者吡啶基-咪唑基。
作為雜芳基，可以列舉如下基團(tuán)
本發(fā)明尤其涉及一種方法，其特征在于在優(yōu)選為催化量的堿性試劑的存在下進(jìn)行操作，Z和Z’代表氫原子。
堿性試劑優(yōu)選為氫氧化鉀，或者為一種四烷基銨鹽的氫氧化物，例如氫氧化四丁銨，或者為溴化四丁銨，或者為DBU(1,8-二氮雜二環(huán)[5-4-0]十一碳-7-烯)，或者為一種堿性碳酸鹽，例如碳酸鈉、碳酸鉀或蘇打，或者為磷酸三鉀，或者為甲醇鈉。
某些情況下需要加入相轉(zhuǎn)移劑，例如溴化四丁銨。
本發(fā)明特別涉及一種方法，其特征在于在溶劑當(dāng)中操作，所述的溶劑例如四氫呋喃、1-甲基-2-吡咯烷酮水溶液、二氯甲烷，更加特別的是一種醇，尤其是甲醇。由此得到相應(yīng)的化合物，其中Z’代表一個(gè)氫原子或者一個(gè)含有2-20個(gè)碳原子的?；?。
本發(fā)明更具體地涉及-一種將式(ⅠA)化合物異構(gòu)化為式(Ⅰ)化合物的方法，其中R代表一個(gè)NH2，-一種將式(ⅠA)化合物異構(gòu)化為式(Ⅰ)化合物的方法，其中R1代表一個(gè)甲基，-一種將式(ⅠA)化合物異構(gòu)化為式(Ⅰ)化合物的方法，其中X和Y一起形成一個(gè)3-氧代基團(tuán)，-一種將式(ⅠA)化合物異構(gòu)化為式(Ⅰ)化合物的方法，其中Z和Z’代表氫原子。
因此本發(fā)明涉及一種方法，它可以將其中10-位甲基位于10-α位的式(ⅠA)化合物或者其中10-位甲基位于10-α和10-β位的式(ⅠA)混合物轉(zhuǎn)化為其中10-甲基位于10-β位的式(Ⅰ)化合物。當(dāng)在11和12位形成鏈時(shí)，得到10-α和10-β位異構(gòu)體的混合物。因此按照專利EP676409得到如下的反應(yīng)
如專利EP676409的實(shí)施例1所述，得到的式(ⅠA)產(chǎn)物是α和β異構(gòu)體的混合物。如專利申請EP676409所描述和所要求保護(hù)的，10-β產(chǎn)物是一種具有顯著的抗生素性質(zhì)的產(chǎn)物，還可以按照如下方法從它制備其他的抗生素產(chǎn)品
具有顯著抗生素活性的化合物是其中10-位甲基位于10-β位的化合物，因此在工業(yè)上將10-α產(chǎn)物或者10-α和10-β產(chǎn)物的混合物異構(gòu)化為10-β產(chǎn)物是有價(jià)值的。本發(fā)明的方法尤其可以將如下的式(ⅠA)產(chǎn)物異構(gòu)化為10-β異構(gòu)體其中R是一個(gè)NH2；其中R是一個(gè)氫原子；或者其中R是一個(gè)(CH2)nAr基團(tuán)、NH-(CH2)nAr基團(tuán)或者N=CH(CH2)nAr基團(tuán)，式中n和Ar具有前述的定義。
這些產(chǎn)物在例如如下文獻(xiàn)中已有描述專利申請EP676409、EP638584、EP680967、EP0596802和EP487411。
以下實(shí)施例說明本發(fā)明，而不對它構(gòu)成限制。
實(shí)施例1在2毫升甲醇中溶解0.1克11,12-二脫氧-3-脫((2,6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12,11-(氧羰基(亞肼基))紅霉素的10-α-異構(gòu)體(按照歐洲專利申請0676409所述的方法制備，產(chǎn)物B的10S異構(gòu)體)，向其中加入10微升10％甲醇鉀溶液。在20℃下攪拌過夜，可以觀察到10-β異構(gòu)體的生成。10-β異構(gòu)體用其NMR譜來表征。
異構(gòu)化的產(chǎn)率約為90％。
從0.5克10-α異構(gòu)體產(chǎn)物出發(fā)，按照實(shí)施例1操作，可以得到實(shí)施例1的10-β異構(gòu)體產(chǎn)物-10體積的甲醇；0.11毫升10％甲醇鉀溶液，-10體積的甲醇；26微升40％氫氧化四丁基銨水溶液，-10體積的甲醇；0.13毫升40％氫氧化四丁基銨水溶液，-10體積的20％甲醇水溶液；0.11毫升10％KOH甲醇溶液，-10體積的20％甲醇水溶液；26微升40％氫氧化四丁基銨水溶液，-10體積的20％甲醇水溶液；0.13毫升40％氫氧化四丁基銨水溶液，-10體積的20％甲醇水溶液；30微升DBU。
實(shí)施例2向裝配有一個(gè)攪拌器、一個(gè)溫度計(jì)和一個(gè)氮?dú)獯祾呷肟诘?000毫升三頸瓶中加入-37.8克11,12-二脫氧-3-脫((2,6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12,11-(氧羰基(亞肼基))紅霉素的α和β異構(gòu)體混合物(α異構(gòu)體15.8克，β異構(gòu)體22克)-純凈無水甲醇-10％甲醇鉀將反應(yīng)介質(zhì)在20-22℃下保持?jǐn)嚢?0小時(shí)。
在用HPLC驗(yàn)證10-α異構(gòu)體消失(少于2％)后，加入-去離子水用冰水浴控制溫度為20-22℃。
用適量乙酸(～0.250毫升)將pH值調(diào)節(jié)到10，在20-22℃下攪拌3小時(shí)，冷卻到0+2℃，在0+2℃下攪拌1小時(shí)，借助下述物質(zhì)使之澄清分離-20℃的去離子水。
于通風(fēng)干燥箱內(nèi)30℃下干燥16小時(shí)。
得到純凈的β異構(gòu)體32.6克。
產(chǎn)率相對于α+β異構(gòu)體混合物為86.2％。
實(shí)施例3在1毫升甲醇中溶解0.2克11,12-二脫氧-3-脫((2,6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12,11-(氧羰基(亞肼基))紅霉素的10-α和10-β異構(gòu)體混合物(％β/％α=0.24)，并加入50微升10％甲醇鉀溶液。在20℃攪拌16小時(shí)，觀察到10-α異構(gòu)體轉(zhuǎn)變成10-β異構(gòu)體。
(％β/％α=21)。
實(shí)施例4在0.5毫升甲醇中溶解0.1克11,12-二脫氧-3-脫((2,6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12,11-(氧羰基(亞肼基))紅霉素的10-α和10-β異構(gòu)體混合物(％β/％α=0.24)，并按照0.25mol/mol的比例加入(1,8-二氮雜二環(huán)[5-4-0]-十一碳-7-烯)。在20℃攪拌16小時(shí)，觀察到10-α異構(gòu)體轉(zhuǎn)變成10-β異構(gòu)體。
(％β/％α=16.3)。
實(shí)施例5在0.5毫升二氯甲烷中溶解0.1克11,12-二脫氧-3-脫((2,6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12,11-(氧羰基(亞肼基))紅霉素的10-α和10-β異構(gòu)體混合物(％β/％α=0.24)，并按照1mol/mol的比例加入(1,8-二氮雜二環(huán)[5-4-0]-十一碳-7-烯)。在20℃攪拌16小時(shí)，觀察到10-α異構(gòu)體轉(zhuǎn)變成10-β異構(gòu)體。
(％β/％α=2.6)。
實(shí)施例6在2毫升甲醇中溶解0.1克11,12-二脫氧-3-脫((2,6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12,11-(氧羰基(亞肼基))紅霉素的10-α和10-β異構(gòu)體混合物(％β/％α=0.24)，并按照1mol/mol的比例加入碳酸鉀。在20℃攪拌16小時(shí)，觀察到10-α異構(gòu)體轉(zhuǎn)變成10-β異構(gòu)體。
(％β/％α=49)。
實(shí)施例7在2毫升甲醇中溶解0.1克11,12-二脫氧-3-脫((2,6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12,11-(氧羰基(亞肼基))紅霉素的10-α和10-β異構(gòu)體混合物(％β/％α=0.24)，并按照1mol/mol的比例加入磷酸鉀。在20℃攪拌16小時(shí)，觀察到10-α異構(gòu)體轉(zhuǎn)變成10-β異構(gòu)體。
(％β/％α=10.2)。
實(shí)施例8在2毫升甲醇中溶解0.1克11,12-二脫氧-3-脫((2,6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12,11-(氧羰基(亞肼基))紅霉素的10-α和10-β異構(gòu)體混合物(％β/％α=0.24)，并按照0.2mol/mol的比例加入碳酸鈉和0.2mol/mol的比例加入溴化四丁銨。在20℃攪拌16小時(shí)，觀察到10-α異構(gòu)體轉(zhuǎn)變成10-β異構(gòu)體。
(％β/％α=80)。
實(shí)施例9在0.5毫升甲醇中溶解0.1克11,12-二脫氧-3-脫((2,6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12,11-(氧羰基(亞肼基))紅霉素的10-α和10-β異構(gòu)體混合物(％β/％α=0.24)，并加入33微升5克/毫升的甲醇鈉甲醇溶液。在20℃攪拌16小時(shí)，觀察到10-α異構(gòu)體轉(zhuǎn)變成10-β異構(gòu)體。
(％β/％α=0，實(shí)施例6在2毫升甲醇中溶解0.1克11,12-二脫氧-3-脫((2,6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12,11-(氧羰基(亞肼基))紅霉素的10-α和10-β異構(gòu)體混合物(％β/％α=0.24)，并按照1mol/mol的比例加入碳酸鉀。在20℃攪拌16小時(shí)，觀察到10-α異構(gòu)體轉(zhuǎn)變成10-β異構(gòu)體。
(％β/％α=0.7)。
權(quán)利要求
1．異構(gòu)化方法，其特征在于使呈10-α異構(gòu)體或者10-α和10-β異構(gòu)體混合物形式的式(ⅠA)化合物與一種堿性試劑反應(yīng)
其中或者X和Y在一起形成3-氧代基團(tuán)，或者X代表一個(gè)氫原子且或者Y代表一個(gè)如下基團(tuán)
其中R2代表一個(gè)羥基或者一個(gè)含有2-20和碳原子的O-?；?，或者Y代表一個(gè)NH2基團(tuán)，-R1代表一個(gè)氫原子或者一個(gè)甲基，-Z代表一個(gè)氫原子或者一個(gè)含有2-20個(gè)碳原子的?；?R代表一個(gè)氫原子，一個(gè)NH2基團(tuán)或者一個(gè)(CH2)nAr、NH(CH2)nAr或者N=CH(CH2)nAr基團(tuán)，其中n代表1-6之間的一個(gè)整數(shù)，Ar代表一個(gè)任選取代的芳基或者雜芳基，以得到一種對應(yīng)于式(Ⅰ)的化合物，其中10-位甲基位于β位上
其中R、R1、X和Y具有上述的定義，且Z’代表一個(gè)氫原子或者一個(gè)含有2-20個(gè)碳原子的?；?br> 2．權(quán)利要求1的方法，其特征在于在堿性試劑的存在下進(jìn)行操作，Z和Z’代表氫原子。
3．權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于該堿性試劑是氫氧化鉀。
4．權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于該堿性試劑為氫氧化四丁銨，或者為溴化四丁銨，或者為例如碳酸鈉、碳酸鉀或者蘇打的堿性碳酸鹽，或者為DBU(1,8-二氮雜二環(huán)[5-4-0]十一碳-7-烯)，或者為磷酸三鉀，或者為甲醇鈉。
5．權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)的方法，其特征在于在一種溶劑中進(jìn)行操作，得到其中Z’代表一個(gè)氫原子或者一個(gè)含有2-個(gè)碳原子的?；南鄳?yīng)化合物，所述的溶劑可以是四氫呋喃、1-甲基-2-吡咯烷酮水溶液、二氯甲烷或者一種醇。
6．權(quán)利要求5的方法，其特征在于在甲醇溶劑介質(zhì)中進(jìn)行操作。
7．權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)的方法，其中R代表一個(gè)NH2基團(tuán)。
8．權(quán)利要求1-7中任何一項(xiàng)的方法，其中R1代表一個(gè)甲基。
9．權(quán)利要求1-8中任何一項(xiàng)的方法，其特征在于X和Y一起形成一個(gè)3-氧代基團(tuán)。
10．權(quán)利要求1-9中任何一項(xiàng)的方法，其中Z和Z’代表氫原子。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種異構(gòu)化方法,其特征在于:使呈10－α異構(gòu)體或者10－α和10－β異構(gòu)體混合物形式的(Ⅰ
文檔編號C07H17/08GK1225097SQ9719638
公開日1999年8月4日 申請日期1997年5月13日 優(yōu)先權(quán)日1996年5月14日
發(fā)明者Y·貝內(nèi)代蒂, J·拉古爾達(dá)特, J·肖爾 申請人:赫斯特·馬里恩·魯索公司