專(zhuān)利名稱(chēng)：：取代的環(huán)狀胺金屬蛋白酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于治療與多余的金屬蛋白酶活性(特別是鋅金屬蛋白酶活性)相關(guān)的疾病的化合物。背景有許多結(jié)構(gòu)上相關(guān)的金屬蛋白酶[MP]會(huì)破壞結(jié)構(gòu)蛋白。這些金屬蛋白酶通常作用于胞間基質(zhì)，因此它們涉及組織的破壞和重建。這些蛋白質(zhì)稱(chēng)為金屬蛋白酶或MP。MP可根據(jù)序列同源性分為幾個(gè)不同的家族。該領(lǐng)域中已公開(kāi)了已知的幾個(gè)MP家族及其例子。這些MP包括基質(zhì)-金屬蛋白酶[MMP]、含鋅金屬蛋白酶、多種膜結(jié)合金屬蛋白酶、TNF轉(zhuǎn)化酶、血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶(ACE)、分解酶(disintegrin)(包括ADAM(見(jiàn)Wolfsberg等，131J.Cell.Bio.275-78,1995年10月))和腦啡肽酶。MP的例子包括人皮膚成纖維細(xì)胞膠原酶、人皮膚成纖維細(xì)胞明膠酶、人痰膠原酶、聚集蛋白酯糖酶(aggrecanse)和明膠酶、人溶基質(zhì)素。膠原酶、溶基質(zhì)素、聚集蛋白質(zhì)酯糖酶和相關(guān)的酶在介導(dǎo)多種疾病癥狀中被認(rèn)為是重要的。在文獻(xiàn)中已經(jīng)討論了MP抑制劑的潛在治療適應(yīng)征。例如參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利5,506,242(CibaGeigyCorp.)；美國(guó)專(zhuān)利5,403,952(Merck&Co.)；PCT公開(kāi)的申請(qǐng)WO96/06074(BritishBioTechLtd)；PCT出版物WO96/00214(CibaGeigy)；WO95/35275(BritishBioTechLtd)；WO95/35276(BritishBioTechLtd)；WO95/33731(Hoffman-LeRoche)；WO95/33709(Hoffman0LaRoche)；WO9532944(BritishBioTechLtd)；WO95/26989(Merck)；WO9529892(DuPontMerck)；WO95/24921(Inst.Opthamology)；WO95/23790(SmithKlineBeecham)；WO95/22966(SanofiWinthrop)；WO95/19965(Glycomed)；WO9519956(BritishBioTechLtd)；WO95/19957(BritishBioTechLtd)；WO95/19961(BritishBioTechLtd)；WO95/13289(ChiroscienceLtd.)；WO95/12603(Syntex)；WO95/09633(FloridaStateUniv)；WO95/09620(FloridaStateUniv.)；WO95/04033(Celltech)；WO94/25434(Celltech)；WO94/25435(Celltech)；WO93/14112(Merck)；WO94/0019(Glaxo)；WO93/21942(BritichBioTechLtd)；WO92/22523(Res.Corp.Tech.Inc.)；WO94/10990(BritichBioTechLtd)；WO93/09090(Yamanouchi)和英國(guó)專(zhuān)利GB2282598(Merck)和GB2268934(BritichBioTechLtd)；公開(kāi)的歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)EP95/684240(HoffmanLaRoche)；EP574758(HoffmanLaRoche)；EP575844(HoffmanLaRoche)；公開(kāi)的日本專(zhuān)利申請(qǐng)JP08053403(FujusowaPharm.Co.Ltd.)；JP7304770(KaneboLtd.)；和Bird等，J.Med.Chem37卷，158-69頁(yè)(1994)。MP抑制劑的潛在治療用途的例子包括類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(D.E.Mullins等，BiochimBiophysActa(1983)695:117-214)；骨關(guān)節(jié)炎(Henderson,B.等，DrugsoftheFuture(1990)15:495-508)；腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移(同上，Broadhurst,M.J.等，歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)276,436(1987年公布)，Reich,R.等，48CancerRes3307-3312(1988))和各種組織潰爛或潰瘍性疾病。例如，由于堿燒傷或綠膿桿菌(Pseudomonasaeruginosa)、棘阿米巴屬寄生蟲(chóng)(Acanthamoeba)、單純性皰疹(Herpessimplex)和牛痘病毒感染，角膜中會(huì)導(dǎo)致潰瘍性疾病。以多余的金屬蛋白酶活性為特征的疾病的其它例子包括牙周病、大皰性表皮松解癥、發(fā)熱、炎癥和鞏膜炎(Cf.DeCicco等，WO9529892,1995年11月9日公布)。鑒于這些金屬蛋白酶參與許多病癥，已經(jīng)有制備這些酶的抑制劑的嘗試。許多種此類(lèi)抑制劑已公開(kāi)在文獻(xiàn)中。例子包括美國(guó)專(zhuān)利No.5,183,900(1993年2月2日授予Galary)；美國(guó)專(zhuān)利No.4,996,358(1991年2月26日授予Handa等)；美國(guó)專(zhuān)利No.4,771,038(1988年9月13日授予Wolanin等)；美國(guó)專(zhuān)利No.4,743,587(1988年5月10日授予Dickens等)；1993年12月29日公布的Broadhurst等的歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)No.575,844；1993年5月13日公布的Isomura等的國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO93/09090；1992年10月15日公布的Markwell等的國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO92/17460和1992年8月12日公布的Beckett等的歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)No.498,665。雖然已制成各種抑制劑，但仍需要用于治療此類(lèi)疾病的基質(zhì)金屬蛋白酶強(qiáng)效抑制劑。抑制這些金屬蛋白酶作為與多余的金屬蛋白酶活性相關(guān)的疾病的治療方法是有利的。雖然已制成各種抑制劑，但仍持續(xù)需要用于治療此類(lèi)疾病的金屬蛋白酶強(qiáng)效抑制劑。發(fā)明目的本發(fā)明的一個(gè)目的是提供有效的金屬蛋白酶抑制劑。本發(fā)明還有一個(gè)目的是提供含有這種抑制劑的藥物組合物。本發(fā)明另一個(gè)目的是提供一種治療與金屬蛋白酶相關(guān)的疾病的方法。發(fā)明概述本發(fā)明提供了用作金屬蛋白酶抑制劑的化合物，該化合物可有效地治療以這些酶的過(guò)量活性為特征的疾病。本發(fā)明特別涉及一種有式(Ⅰ)結(jié)構(gòu)的化合物其中Ar為取代或未取代的烷基、雜烷基、芳基或雜芳基；R1為OH、烷氧基、NHOR2，其中R2為氫或烷基；W為一個(gè)或幾個(gè)氫、低級(jí)烷基或亞烷基橋；Y為獨(dú)立的一個(gè)或幾個(gè)羥基、SR3、SOR4、SO2R5、烷氧基、氨基，其中氨基為NR6,R7，其中R6和R7獨(dú)立地選自氫、烷基、雜烷基、雜芳基、芳基、OR3、SO2R8、COR9、CSR10、PO(R11)2；和R3為氫、烷基、芳基、雜芳基；R4為烷基、芳基、雜芳基；R8為烷基、芳基、雜芳基、雜烷基、氨基、烷氨基、二烷氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷芳基氨基；R9為氫、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、烷基、芳基、雜芳基、雜烷基、氨基、烷氨基、二烷氨基、芳基氨基和烷芳基氨基；R10為烷基、芳基、雜芳基、雜烷基、氨基、烷氨基、二烷氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷芳基氨基；R11為烷基、芳基、雜芳基、雜烷基；Z為氫、羥基、烷基、亞烷基或雜亞烷基；n為1-3；該結(jié)構(gòu)也包括式(Ⅰ)的光學(xué)異構(gòu)體、非對(duì)映體或?qū)τ丑w、其藥學(xué)上可接受的鹽、或可生物水解的酰胺、酯或酰亞胺。這些化合物能抑制至少一種哺乳動(dòng)物基質(zhì)金屬蛋白酶。因此，本發(fā)明其它方面涉及含有式(Ⅰ)化合物的藥物組合物，以及用這些化合物或含有該化合物的藥物組合物來(lái)治療以多余的金屬蛋白酶活性為特征的疾病的方法。申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)，式(Ⅰ)化合物是金屬蛋白酶的強(qiáng)效抑制劑。因此，本發(fā)明化合物用于治療以破壞結(jié)構(gòu)蛋白的這類(lèi)蛋白質(zhì)的多余活動(dòng)為特征的病征和疾病。通過(guò)使本發(fā)明化合物與對(duì)特別不希望的部位(如器官或某類(lèi)細(xì)胞)的標(biāo)記物有特異性的尋靶配體(如抗體或其片段或受體配體)結(jié)合，就可瞄準(zhǔn)該部位有活性的金屬蛋白酶。結(jié)合方法是本領(lǐng)域已知的。本發(fā)明還涉及利用這些化合物的獨(dú)特性質(zhì)的其它各種方法。因此，本發(fā)明另一方面涉及與固體載體結(jié)合的式(Ⅰ)化合物。這些結(jié)合物可用作純化所需金屬蛋白酶的親和試劑。本發(fā)明另一方面涉及與標(biāo)記物結(jié)合的式(Ⅰ)化合物。當(dāng)本發(fā)明的化合物與至少一種金屬蛋白酶結(jié)合時(shí)，該標(biāo)記物可用來(lái)檢測(cè)體內(nèi)或體外細(xì)胞培養(yǎng)物中是否存在較高水平的金屬蛋白酶。另外，式(Ⅰ)化合物可以與載體結(jié)合，從而使這些化合物能用于免疫接種來(lái)制備對(duì)本發(fā)明化合物有特異性免疫活性的抗體。典型的結(jié)合方法是本領(lǐng)域已知的。然后，這些抗體可用于治療及監(jiān)測(cè)抑制劑的劑量。發(fā)明詳述本發(fā)明的化合物是哺乳動(dòng)物金屬蛋白酶的抑制劑。較佳的，本發(fā)明化合物是式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、可生物水解的酰胺、酯或酰亞胺。定義和術(shù)語(yǔ)的使用下面是本文所用術(shù)語(yǔ)的定義的清單?！磅；被颉棒驶笔侵改芡ㄟ^(guò)除去羧酸中的羥基而形成的基團(tuán)(即，R-C(=O)-)。例如，較佳的酰基包括乙?；?、甲?；捅；?。“酰氧基”是有?；〈难趸?即，-O-?；?；例如，-O-C(=O)-烷基?！巴檠趸；笔怯型檠趸〈?即-O-R)的?；?-C(=O)-)，例如-C(=O)-O-烷基。該基團(tuán)可以指酯?！磅；被笔怯絮；〈陌被?即，-N-?；?；例如，-NH-C(=O)-烷基?！版溝┗笔俏慈〈蛉〈臒N鏈基團(tuán)，基團(tuán)有2-15個(gè)碳原子，較佳地有2-10個(gè)碳原子，更佳地有2-8個(gè)碳原子，除非另有特指。鏈烯基取代基有至少一個(gè)烯屬雙鍵(例如包括乙烯基、烯丙基和丁烯基)?！叭不笔俏慈〈蛉〈臒N鏈基團(tuán)，基團(tuán)有2-15個(gè)碳原子，較佳地有2-10個(gè)碳原子，更佳地有2-8個(gè)碳原子，除非另有特指。該鏈有至少一個(gè)碳-碳三鍵?！巴檠趸笔怯袩N鏈取代基、且其中烴鏈?zhǔn)峭榛蜴溝┗难趸?即，-O-烷基或-O-鏈烯基)。較佳的烷氧基包括(例如)甲氧基、乙氧基、丙氧基和烯丙氧基?！巴檠趸榛笔潜煌檠趸〈奈慈〈蛉〈耐榛?即，-烷基-O-烷基)。較佳地，烷基有1-6個(gè)碳原子(更佳的有1-3個(gè)碳原子)，烷氧基有1-6個(gè)碳原子(更佳的有1-3個(gè)碳原子)?！巴榛笔俏慈〈蛉〈娘柡蜔N鏈基團(tuán)，基團(tuán)有1-15個(gè)碳原子，較佳地有1-10個(gè)碳原子，更佳地有1-4個(gè)碳原子，除非另有特指。較佳的烷基包括(例如)取代或未取代的甲基、乙基、丙基、異丙基和丁基。亞烷基指是雙基而不是單基的烷基、鏈烯基或炔基?！半s亞烷基”同樣定義為鏈中有雜原子的(雙基)亞烷基。此處“亞烷基橋”是連接于兩個(gè)不同碳原子(此處形成雙環(huán)結(jié)構(gòu))的烴雙基，較佳的亞烷基橋包括亞甲基、亞乙基和亞丙基?！巴榘被笔怯幸粋€(gè)(仲胺)或兩個(gè)(叔胺)烷基取代基的氨基(即，-N-烷基)。例如，甲氨基(-NHCH3)、二甲氨基(-N(CH3)2)、甲基乙基氨基(-N(CH3)CH2CH3)?！鞍滨；笔怯邪被〈孽；?即，-C(=O)-N)；例如，-C(=O)-NH2。氨?；陌被梢晕慈〈?即，伯胺)或被一個(gè)(仲胺)或兩個(gè)(叔胺)烷基取代。“芳基”是芳族碳環(huán)基團(tuán)。較佳的芳基包括(例如)苯基、甲苯基、二甲苯基、枯烯基和萘基。“芳烷基”是被芳基取代的烷基。較佳的芳烷基包括芐基、苯乙基和苯丙基。“芳烷氨基”是被芳烷基取代的胺基(如-NH-芐基)?！胺及被笔潜环蓟〈陌坊鶊F(tuán)(即-NH-芳基)?！胺佳趸笔怯蟹蓟〈难趸?即-O-芳基)?！疤辑h(huán)”是未取代或取代的、飽和、不飽和或芳族烴環(huán)基團(tuán)。碳環(huán)是單環(huán)或稠環(huán)、橋環(huán)或螺環(huán)的多環(huán)體系。單環(huán)碳環(huán)通常有4-9個(gè)原子，較佳的有4-7個(gè)原子。多環(huán)碳環(huán)含有7-17個(gè)原子，較佳的有7-12個(gè)原子。較佳的多環(huán)體系包括與5、6或7元環(huán)稠合的4、5、6或7元環(huán)?！疤辑h(huán)-烷基”是被碳環(huán)取代的未取代或取代的烷基。除非另有特指，碳環(huán)宜為芳基或環(huán)烷基；更佳地為芳基。較佳的碳環(huán)-烷基包括芐基、苯乙基和苯丙基?！疤辑h(huán)雜烷基”是被碳環(huán)取代的未取代或取代的雜烷基。除非另有特指，碳環(huán)宜為芳基或環(huán)烷基；更佳地是芳基。雜烷基宜為2-氧雜-丙基、2-氧雜-乙基、2-硫雜-丙基或2-硫雜-乙基?！棒然榛笔潜霍然?-C(=O)OH)取代的未取代或取代的烷基。例如-CH2-C(=O)OH?！碍h(huán)烷基”是飽和的碳環(huán)基團(tuán)。較佳的環(huán)烷基包括(例如)環(huán)丙基、環(huán)丁基和環(huán)己基。“環(huán)雜烷基”是飽和的雜環(huán)。較佳的環(huán)雜烷基包括(例如)嗎啉基、哌啶基和哌嗪基。“稠環(huán)”是疊在一起共享兩個(gè)環(huán)原子的環(huán)。一個(gè)給定的環(huán)可以與其它一個(gè)以上的環(huán)稠合。稠環(huán)涉及雜芳基、芳基和雜環(huán)基團(tuán)等?！半s環(huán)-烷基”是被雜環(huán)取代的烷基。雜環(huán)宜為雜芳基或環(huán)雜烷基，更佳地是雜芳基。較佳的雜環(huán)烷基包括其上附有較佳雜芳基的C1-C4烷基。更佳的例如是吡啶基烷基等。“雜環(huán)-雜烷基”是被雜環(huán)取代的未取代或取代的雜烷基。雜環(huán)宜為芳基或環(huán)雜烷基；更佳的是芳基?！半s原子”是氮、硫或氧原子。含有一個(gè)或多個(gè)雜原子的基團(tuán)可以含有不同的雜原子?！半s鏈烯基”是未取代或取代的不飽和鏈基團(tuán)，其有3-8個(gè)成員，包括碳原子和一個(gè)或兩個(gè)雜原子。該鏈中至少有一個(gè)碳碳雙鍵?！半s烷基”是未取代或取代的飽和鏈基團(tuán)，其有2-8個(gè)成員，包括碳原子和一個(gè)或兩個(gè)雜原子。“雜環(huán)”是未取代或取代的、飽和、不飽和或芳族環(huán)基團(tuán)，環(huán)中包括碳原子和一個(gè)或多個(gè)雜原子。雜環(huán)是單環(huán)、或是稠環(huán)、橋環(huán)或螺環(huán)多環(huán)體系。單環(huán)雜環(huán)含有3-9個(gè)原子，較佳地有4-7個(gè)原子。多環(huán)含有7-17個(gè)原子，較佳地有7-13個(gè)原子。“雜芳基”是芳族雜環(huán)，可以是單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)。較佳的雜芳基包括(例如)噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡嗪基、噻唑基、嘧啶基、喹啉基以及四唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、吲哚基等。“鹵代”、“鹵素”或“鹵化物”包括氯、溴、氟或碘原子基團(tuán)。較佳為氯和氟。同樣，如本文所述的，“低級(jí)”烴基(如“低級(jí)”烷基)是有1-6個(gè)碳原子(較佳的有1-4個(gè)碳原子)的烴鏈。“藥學(xué)上可接受的鹽”是在任何酸性基團(tuán)(如羧基)上形成的陽(yáng)離子鹽，或是在任何堿性基團(tuán)(如氨基)上形成的陰離子鹽。這些鹽有許多是本領(lǐng)域已知的，如在國(guó)際專(zhuān)利出版物87/05297(Johnston等，1987年9月11日公開(kāi))所述的那些，該文納入本文作參考。較佳的陽(yáng)離子鹽包括堿金屬(如鈉和鉀)和堿土金屬(如鎂和鈣)的鹽以及有機(jī)鹽。較佳的陰離子包括鹵化物(如氯化物)。這些鹽是熟練技術(shù)人員熟知的，熟練的技術(shù)人員可制備本領(lǐng)域知識(shí)所提供的任何鹽。此外，熟練技術(shù)人員可根據(jù)溶解度、穩(wěn)定性、容易制劑等取某種鹽而舍另一種鹽。這些鹽的測(cè)定和最優(yōu)化在熟練技術(shù)人員的經(jīng)驗(yàn)范圍內(nèi)?！翱缮锼獾孽０贰笔墙饘僖种苿┑孽０?，它不會(huì)干擾該化合物的抑制活性，或很容易由動(dòng)物，較佳為哺乳動(dòng)物，更佳為人受治療者在體內(nèi)轉(zhuǎn)化產(chǎn)生活性金屬蛋白酶抑制劑?！翱缮锼獾牧u基酰亞胺”是式(Ⅰ)化合物的酰亞胺，它不會(huì)干擾這些化合物的金屬蛋白酶抑制活性，或是很容易由動(dòng)物，較佳為哺乳動(dòng)物，更佳為人受治療者在體內(nèi)轉(zhuǎn)化產(chǎn)生活性的式(Ⅰ)化合物?！翱缮锼獾孽ァ敝甘?Ⅰ)化合物的酯，它不會(huì)干擾這些化合物的金屬蛋白酶抑制活性，或是很容易由動(dòng)物轉(zhuǎn)化產(chǎn)生活性的式(Ⅰ)化合物?！叭軇┗铩笔侨苜|(zhì)(如金屬蛋白酶抑制劑)和溶劑(如水)組合形成的配合物。參見(jiàn)J.Honig等，TheVanNostrandChemist’sDictionary,p.650(1953)。本發(fā)明采用的藥學(xué)上可接受的溶劑包括不干擾金屬蛋白酶抑制劑的生物活性的那些溶劑(例如，水、乙醇、乙酸、N,N-二甲基甲酰胺以及該領(lǐng)域技術(shù)人員所知的或容易確定的溶劑)。本文所指的“光學(xué)異構(gòu)體”、“立體異構(gòu)體”、“非對(duì)映體”具有標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)所認(rèn)同的意義(Cf.,Hawley’sCondensedChemicalDictionary，第11版)。對(duì)式(Ⅰ)化合物的具體的保護(hù)形式和其它衍生物的描述沒(méi)有局限性。采用其它適用的保護(hù)基團(tuán)、鹽形式等是本領(lǐng)域技術(shù)人員力所能及的。本文所用的上文定義的取代基自身也可被取代。這些取代可以采用一個(gè)或多個(gè)取代基。這些取代基包括C.Hansch和A.Leo在SubstituentConstantsforCorrelationAnalysisinChemistryandBiology(1979)中列舉的那些，這些內(nèi)容納入本文作參考。較佳的取代基包括(例如)烷基、鏈烯基、烷氧基、羥基、氧代、硝基、氨基、氨基烷基(如氨基甲基等)、氰基、鹵素、羧基、烷氧基?；?alkoxyaceyl)(如乙氧羰基等)、硫羥基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基(如哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基等)、亞氨基、硫代、羥烷基、芳氧基、芳烷基及其組合。本文所用的術(shù)語(yǔ)“哺乳動(dòng)物金屬蛋白酶”指在本申請(qǐng)的“背景”中描述的蛋白酶。較佳的“哺乳動(dòng)物金屬蛋白酶”包括含任何金屬(較佳為含鋅)的酶，見(jiàn)于動(dòng)物，較佳為哺乳動(dòng)物來(lái)源，能在合適的檢測(cè)條件下催化裂解膠原、明膠或蛋白聚糖。合適的測(cè)定條件例如可在美國(guó)專(zhuān)利No.4,743,587中找到，該文參考了Cawston等在Anal.Biochem.(1979)99:340-345中的步驟，并采用了Weingarten,H.等在Biochem.Biophy.Res.Comm.(1984)139:1184-1187中描述的合成底物。當(dāng)然，可以用分析這些結(jié)構(gòu)蛋白降解的任何標(biāo)準(zhǔn)方法。更好的金屬蛋白酶是結(jié)構(gòu)上，例如與人溶基質(zhì)素或皮膚成纖維細(xì)胞膠原酶相似的所有含鋅蛋白酶。當(dāng)然，候選化合物抑制金屬蛋白酶活性的能力可在上述測(cè)定中進(jìn)行測(cè)試?？刹捎梅蛛x的金屬蛋白酶或是含有一定范圍的能分解組織的酶的粗提物來(lái)確認(rèn)本發(fā)明化合物具有抑制活性?；衔锉景l(fā)明的化合物在發(fā)明概述部分中已有描述。有更好的式(Ⅰ)化合物包括，其中Ar為取代或未取代的烷基、雜烷基、芳基或雜芳基；R1為OH、烷氧基、NHOR2，其中R2為氫或烷基；W為一個(gè)或幾個(gè)氫、低級(jí)烷基或亞烷基橋；Y為獨(dú)立的一個(gè)或幾個(gè)羥基、SR3、SOR4、SO2R5、烷氧基、氨基，其中氨基為NR6,R7，其中R6和R7獨(dú)立地選自氫、烷基、雜烷基、雜芳基、芳基、OR3、SO2R8、COR9、CSR10、PO(R11)2；和R3為氫、烷基、芳基、雜芳基；R4為烷基、芳基、雜芳基；R8為烷基、芳基、雜芳基、雜烷基、氨基、烷氨基、二烷氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷芳基氨基；R9為氫、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、烷基、芳基、雜芳基、雜烷基、氨基、烷氨基、二烷氨基、芳基氨基和烷芳基氨基；R10為烷基、芳基、雜芳基、雜烷基、氨基、烷氨基、二烷氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷芳基氨基；R11為烷基、芳基、雜芳基、雜烷基；Z為氫；n為1-3；在本發(fā)明的分子上可有一個(gè)或幾個(gè)W、Y和Z基團(tuán)。較佳為有選自W、Y和Z(不是氫)的5個(gè)或5個(gè)以下取代基。Y和Z基團(tuán)可出現(xiàn)在同一個(gè)碳上，即成對(duì)出現(xiàn)。Z為雜亞烷基時(shí)，以雜原子接近母環(huán)結(jié)構(gòu)為佳，更佳為雜烷基有2-4個(gè)成員。較佳的雜原子是二價(jià)的。較佳的Ar包括芳基和烷基基團(tuán)。當(dāng)Ar為芳基時(shí)，它包括雜環(huán)和碳環(huán)芳基，系單環(huán)或多環(huán)，較佳為單環(huán)芳基，更佳為苯基，當(dāng)Ar為烷基時(shí)，較佳為C1-C18烷基，更佳為C2-C8烷基或雜烷基。Ar可被取代或未取代。W較佳為C1-C4烷基或C1-C4亞烷基橋。當(dāng)W為亞烷基橋時(shí)，較佳為亞甲基、亞乙基或亞丙基，更佳為亞甲基。當(dāng)W為烷基時(shí)，較佳為甲基或乙基，更佳為甲基。變量“n”改變含氮雜環(huán)的大小，環(huán)的大小更佳為5元和6元環(huán)。化合物的制備式(Ⅰ)的異羥肟酸化合物可用各種方法制得。用于制備本發(fā)明化合物的起始物質(zhì)是已知的，用已知方法制得的，或市售的物質(zhì)。以下是本發(fā)明化合物制備的通用方案和代表性實(shí)施例。在下面的方案中，為了清楚起見(jiàn)，省略W和Z。熟練技術(shù)人員會(huì)理解，用類(lèi)似的方法或本領(lǐng)域已知的方法可加上Z。用本領(lǐng)域認(rèn)可的方法也可加上W。對(duì)于Y不鄰近環(huán)氮的化合物來(lái)說(shuō)，制備該化合物的較佳方法為方案Ⅰ當(dāng)R是可衍生的基團(tuán)或可被轉(zhuǎn)化(manipulated)或取代時(shí)，該化合物是已知的，或可用已知的方法來(lái)制備。例如，當(dāng)R為OH、n為1時(shí)，將羥基脯氨酸(A)轉(zhuǎn)化成其類(lèi)似的磺內(nèi)酰胺酯，在該步或隨后的步驟中，對(duì)羥基進(jìn)行轉(zhuǎn)化以制得(B)。Y和Z可以加入或作改變，然后在堿性條件下用羥胺處理以生成(C)。R＇可以是保護(hù)基團(tuán)，游離酸或熟練技術(shù)人員愿用的任何基團(tuán)，只要最終產(chǎn)生本發(fā)明的化合物。根據(jù)上述方案的指導(dǎo)可用類(lèi)似的方法制得各種化合物。應(yīng)當(dāng)理解，在形成磺內(nèi)酰胺酯時(shí)，最好對(duì)任何活性官能團(tuán)(如羧基、羥基等)使用保護(hù)基團(tuán)。這是熟練技術(shù)人員通常慣例中的標(biāo)準(zhǔn)操作。在上述方案中，當(dāng)R是烷氧基或烷硫基時(shí)、用標(biāo)準(zhǔn)的脫烷基化步驟(Bhatt等，“CleavageofEthers”,Synthesis,1983,pp.249-281)從最終化合物衍生成相應(yīng)的羥基或硫醇化合物。這些步驟可以作改變，以提高所需產(chǎn)物的得率。本領(lǐng)域技術(shù)人員也應(yīng)理解，適當(dāng)?shù)剡x擇反應(yīng)物、溶劑和溫度是合成成功的重要因素。確定最優(yōu)條件等是常規(guī)工作，因此，熟練技術(shù)人員根據(jù)上述方案的指導(dǎo)可以類(lèi)似方式制得各種化合物?？梢哉J(rèn)識(shí)到，有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員無(wú)需進(jìn)一步指導(dǎo)就能容易地實(shí)施有機(jī)化合物的標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)化；即，這樣的轉(zhuǎn)化是本領(lǐng)域技術(shù)人員完全能夠?qū)崿F(xiàn)的。這些轉(zhuǎn)化包括(但不局限于)羰基化合物還原成其相應(yīng)的醇、羥基等的氧化、酰基化、芳族取代(親電和親核)、醚化、酯化和皂化等。這些操作的例子在標(biāo)準(zhǔn)教科書(shū)中有所描述，例如March,AdvancedOrganicChemistry(Wiley),Carey和Sunberg,AdvancedOrganicChemistry(Vol.2)以及熟練技術(shù)人員知道的其他技術(shù)。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，某些反應(yīng)最好是在分子中其它反應(yīng)性強(qiáng)的官能團(tuán)被掩蔽或保護(hù)下進(jìn)行，以避免不希望的副反應(yīng)和/或提高反應(yīng)得率。本領(lǐng)域技術(shù)人員常用保護(hù)基團(tuán)來(lái)提高得率或避免不希望的反應(yīng)。這些反應(yīng)可在文獻(xiàn)中找到，并且也是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。這些操作中有許多例子可以在例如T.Greene,ProtectingGroupsinOrganicSynthesis中找到。當(dāng)然，用帶有反應(yīng)性側(cè)鏈的氨基酸作為起始材料時(shí)最好進(jìn)行保護(hù)，以防止不必要的副反應(yīng)。本發(fā)明的化合物可以有一個(gè)或多個(gè)手性中心。因此，例如用手性起始材料、催化劑或溶劑可以選擇性地制得一種光學(xué)異構(gòu)體(包括非對(duì)映體和對(duì)映體)，或者可以一次性制得兩個(gè)立體異構(gòu)體或兩個(gè)光學(xué)異構(gòu)體(包括非對(duì)映體和對(duì)映體)(外消旋混合物)。由于本發(fā)明的化合物可以外消旋混合物形式存在，因此光學(xué)異構(gòu)體(包括非對(duì)映體和對(duì)映體)或立體異構(gòu)體的混合物可用已知的方法(如手性鹽、手性色譜法等)分離。另外，應(yīng)當(dāng)理解，一種光學(xué)異構(gòu)體(包括非對(duì)映體和對(duì)映體)或立體異構(gòu)體比其它具有更佳的性質(zhì)。因此，在公開(kāi)和要求保護(hù)本發(fā)明時(shí)，當(dāng)揭示一種外消旋混合物時(shí)，同時(shí)也明確地揭示和要求了基本上不含另一種的兩種光學(xué)異構(gòu)體(包括非對(duì)映體和對(duì)映體)或立體異構(gòu)體。使用方法機(jī)體中發(fā)現(xiàn)的金屬蛋白酶(MP)部分通過(guò)裂解細(xì)胞外基質(zhì)(包括細(xì)胞外蛋白質(zhì)和糖蛋白)而起作用。這些蛋白質(zhì)和糖蛋白在維持體表組織的體積、形狀、結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性上起著重要作用。金屬蛋白酶抑制劑在治療至少部分由此類(lèi)蛋白質(zhì)的裂解所引起的疾病上是有用的。眾所周知，MP與組織重建密切相關(guān)。作為這種活性的結(jié)果，它們被認(rèn)為在很多疾病中有活性，這些疾病涉及·組織的損壞，包括退行性疾病，如關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥等；·體內(nèi)組織的轉(zhuǎn)移或遷移；·組織的重建，包括纖維化疾病、瘢痕、良性增生等。本發(fā)明的化合物治療以這類(lèi)蛋白酶活性過(guò)度或升高為特征的失調(diào)、疾病和/或有害的情況。例如，化合物可用來(lái)抑制蛋白酶，該蛋白酶·損壞結(jié)構(gòu)蛋白(即維持組織穩(wěn)定性和結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì))；·干擾細(xì)胞間/細(xì)胞內(nèi)信息傳遞，包括涉及細(xì)胞因子上調(diào)的信息傳遞，和/或細(xì)胞因子加工和/或炎癥、組織退化和其它疾病〔MohlerKM,etal.,Nature370(1994)218-220,GearingAJH,etal.,Nature370(1994)555-557,McGeehanGM,etal.,Nature370(1994)558-361〕，和/或·促進(jìn)受治療者多余的變化過(guò)程，例如精子成熟、卵細(xì)胞受精等。本文所用的“MP相關(guān)的失調(diào)”或“MP相關(guān)的疾病”是涉及疾病或失調(diào)的生物學(xué)現(xiàn)象中、導(dǎo)致疾病的生物學(xué)級(jí)聯(lián)反應(yīng)中、或作為一種疾病癥狀的MP活性過(guò)度或升高的疾病。MP的“涉及”包括·MP活性過(guò)度或升高，作為疾病或生物學(xué)現(xiàn)象的“原因”，無(wú)論活性的升高是由于遺傳、感染、自身免疫、外傷、生物力學(xué)原因，生活方式(如肥胖)或一些其它的原因；·MP作為可觀察的疾病或失調(diào)現(xiàn)象的一部分，即依據(jù)MP活性的升高或從臨床的角度來(lái)看，疾病或失調(diào)是可測(cè)量的，過(guò)度或升高的MP水平表明有病。MP無(wú)須是疾病或失調(diào)的“標(biāo)志”；MP活性過(guò)度或升高是導(dǎo)致疾病或失調(diào)或與疾病或失調(diào)有關(guān)的生化或細(xì)胞級(jí)聯(lián)反應(yīng)的一部分。在這方面，MP活性的抑制阻斷該級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而控制了疾病。有利的是，很多MP不是平均分布于全身的。因此，各種組織中表現(xiàn)出來(lái)的MP的分布對(duì)這些組織常常是特異性的。例如，關(guān)節(jié)組織損傷中涉及的金屬蛋白酶的分布與見(jiàn)于其它組織中的金屬蛋白酶的分布不同。因此，以作為用于機(jī)體受累組織或區(qū)域的特異性MP的化合物來(lái)治療某些疾病較為適宜，盡管對(duì)于活性或效能來(lái)說(shuō)不是必須的。例如，對(duì)關(guān)節(jié)(例如軟骨細(xì)胞)中的MP顯示高度親和力和抑制作用的化合物對(duì)于該處所見(jiàn)疾病的治療比特異性較低的其它化合物為佳。另外，某些抑制劑對(duì)某些組織比對(duì)其它組織生物利用度高，具有上面所述選擇性的抑制劑的這種審慎選擇提供了對(duì)失調(diào)、疾病或不想出現(xiàn)的情況的特殊治療。例如，本發(fā)明的各化合物滲透到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的能力不同。因此可選擇化合物以產(chǎn)生通過(guò)特別發(fā)現(xiàn)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)外的MP介導(dǎo)的效應(yīng)。測(cè)定特定MP的MP抑制劑的特異性屬于本領(lǐng)域技術(shù)人員的技術(shù)。在文獻(xiàn)中可發(fā)現(xiàn)合適的檢測(cè)條件。尤其是溶基質(zhì)素和膠原酶的測(cè)定方法是已知的。例如美國(guó)專(zhuān)利No.4,743,587介紹了Cawston,etal.,AnalBiochem(1979)99:340-345的方法。Weingarten,H.,etal.,BiochemBiophyResComm(1984)139:1184-1187描述了檢測(cè)中合成底物的使用。當(dāng)然，分析MP裂解結(jié)構(gòu)蛋白的任何標(biāo)準(zhǔn)方法均可使用。本發(fā)明化合物抑制金屬蛋白酶活性的能力當(dāng)然可以文獻(xiàn)中所見(jiàn)的方法或經(jīng)改變的方法加以測(cè)試。可用分離的金屬蛋白酶確定本發(fā)明化合物的抑制活性，或可使用含有能裂解組織的酶的粗提物。作為本發(fā)明化合物抑制MP效應(yīng)的結(jié)果，本發(fā)明化合物還可用于治療因金屬蛋白酶活性引起的疾病。本發(fā)明化合物還可用于預(yù)防和緊急治療。它們可以醫(yī)學(xué)或藥理學(xué)領(lǐng)域熟練技術(shù)人員滿(mǎn)意的任何方法給藥。熟練技術(shù)人員即刻明了的是，較好的給藥途徑取決于受治療的疾病狀態(tài)和所選的劑型。較佳的全身給藥途徑包括口服給藥或非胃腸給藥。但是，熟練技術(shù)人員會(huì)容易地理解MP抑制劑直接給到受累區(qū)域?qū)芏嗉膊《际怯欣摹＠?，將MP抑制劑直接給到疾病區(qū)域或如下情況涉及的區(qū)域，如外科創(chuàng)傷(如血管成形術(shù))受累區(qū)、瘢痕或燒傷(如局部到皮膚)受累區(qū)，可能是有益的。骨骼的重建涉及MP，因此本發(fā)明化合物在預(yù)防假體松脫上有用。本領(lǐng)域眾所周知，經(jīng)歷一段時(shí)間后，假體松脫，產(chǎn)生疼痛，可導(dǎo)致進(jìn)一步骨損傷，因此需要更換。對(duì)組織假體更換的需求包括例如關(guān)節(jié)更換(如髖、膝和肩更換)、假牙，包括托牙、齒橋和依托于上頜骨和/或下頜骨的假牙。MP在重建心血管系統(tǒng)(如充血性心力衰竭)上也有作用。有人提出，血管成形術(shù)的長(zhǎng)期失敗率(重新閉合/時(shí)間)高于預(yù)期值的原因之一是對(duì)可被機(jī)體識(shí)別為血管基底膜“損傷”產(chǎn)生應(yīng)答反應(yīng)，引起MP活性不合要求或升高。因此，在以下適應(yīng)癥中，MP活性的調(diào)節(jié)可提高任何其它治療的長(zhǎng)期成功率，或其本身可作為一種治療，這些適應(yīng)癥是例如擴(kuò)張性心肌病、充血性心力衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化、斑塊破裂、再灌注損傷、局部缺血、慢性阻塞性肺部疾病、血管成形術(shù)再狹窄和主動(dòng)脈瘤。在皮膚保健上，皮膚的重建或“更新”涉及到MP。結(jié)果，MP的調(diào)節(jié)改善了皮膚狀況的處理，包括(但不限于)皺紋修復(fù)、紫外線(xiàn)引起的皮膚損傷的調(diào)節(jié)、預(yù)防和修復(fù)。這樣的處理包括在生理學(xué)表現(xiàn)明顯前的預(yù)防性處理。例如，可將MP用作暴露前處理來(lái)預(yù)防紫外線(xiàn)損傷和/或暴露中或暴露后處理來(lái)預(yù)防或減小暴露后損傷。另外，與異常更新(包括金屬蛋白酶活性)所致異常組織有關(guān)的皮膚失調(diào)和疾病(如大泡型表皮松解癥、牛皮癬、硬皮病和特應(yīng)性皮炎)涉及到MP。本發(fā)明化合物對(duì)于治療皮膚“正?！睋p傷的結(jié)果(包括組織瘢痕或“收縮”，例如燒傷后所見(jiàn))也是有用的。MP抑制劑在涉及皮膚預(yù)防瘢痕的外科手術(shù)和在促進(jìn)正常組織生長(zhǎng)(包括諸如肢體復(fù)置術(shù)和難治性手術(shù)，無(wú)論用激光或切開(kāi))中也是有用的。而且，MP與涉及其它組織不規(guī)則重建的疾病(例如骨，如耳硬化癥和/或骨質(zhì)疏松癥，或特殊器官，如肝硬變和肺纖維化疾病)有關(guān)。同樣，在諸如多發(fā)性硬化癥的疾病中，MP可能與血腦屏障和/或神經(jīng)組織的髓鞘的不規(guī)則建造有關(guān)。因此，調(diào)節(jié)MP活性可用作治療、預(yù)防和控制這些疾病的策略。MP還被認(rèn)為與很多感染有關(guān)，包括巨細(xì)胞病毒〔CMV〕、視網(wǎng)膜炎、HIV及其引起的綜合征AIDS。MP還可能與過(guò)量血管形成有關(guān)，其中周?chē)M織必須破壞使新血管生成，例如血管纖維瘤和血管瘤。由于MP破壞細(xì)胞外基質(zhì)，因此考慮到這些酶的抑制劑可用作計(jì)劃生育劑，例如阻止排卵、阻止精子滲入或通過(guò)卵子的細(xì)胞外環(huán)境、阻止受精卵的植入和阻止精子成熟。而且，它們還被考慮用于預(yù)防或終止早產(chǎn)和分娩。由于MP與炎癥反應(yīng)和細(xì)胞因子的加工有關(guān)，因此所述化合物還用作抗炎劑，用于炎癥流行的疾病，包括炎癥性腸道疾病、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、胰腺炎、憩室炎、哮喘或有關(guān)的肺部疾病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)和Reiter＇s綜合征。當(dāng)自體免疫成為病因時(shí)，免疫反應(yīng)常觸發(fā)MP和細(xì)胞因子活性。在治療這些自身免疫性疾病中，MP的調(diào)節(jié)是有用的治療方針。因此，MP抑制劑可用于治療包括紅斑狼瘡、關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊椎炎和自身免疫性角膜炎等疾病。有時(shí)，自身免疫治療的副作用導(dǎo)致MP介導(dǎo)的其它病癥的惡化，此時(shí)MP抑制劑治療也是有效的，例如，自身免疫治療引起的纖維變性。另外，其它纖維化疾病也有可能使用這類(lèi)治療，這些疾病包括肺部疾病，支氣管炎、肺氣腫、膽囊纖維化和急性呼吸窘迫綜合征(特別是急性期反應(yīng))。當(dāng)外源性藥劑引起多余的組織裂解中涉及MP時(shí)，可用MP抑制劑治療。例如，它們作為響尾蛇咬傷解毒藥、作為抗血管形成劑(anti-vessicant)，在治療變態(tài)反應(yīng)性炎癥、敗血癥和休克上是有效的。而且，它們作為抗寄生蟲(chóng)藥(如瘧疾)和抗感染劑也是有效的。例如，人們認(rèn)為它們可用于治療或預(yù)防病毒感染，包括會(huì)引起皰疹、“感冒”(如鼻病毒感染)、腦膜炎、肝炎、HIV感染和AIDS。同樣認(rèn)為MP抑制劑可用于治療Alzheimer＇s病、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)、肌營(yíng)養(yǎng)障礙、糖尿病引起的并發(fā)癥(特別是涉及組織活力的并發(fā)癥)、凝血、移植物/宿主疾病、白血病、惡病質(zhì)、厭食、蛋白尿，或許還調(diào)節(jié)頭發(fā)生長(zhǎng)。對(duì)于某些疾病、病癥或失調(diào)而言，MP抑制劑被認(rèn)為是有關(guān)較好的治療方法。這些疾病、病癥或失調(diào)包括關(guān)節(jié)炎(包括骨關(guān)節(jié)炎和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)、癌癥(特別是預(yù)防或阻止腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移)、眼科疾病(特別是角膜潰瘍、角膜愈合不良、黃斑變性和翼狀胬肉)和齒齦疾病(特別是牙周疾病和齒齦炎)。對(duì)于(但不限于)關(guān)節(jié)炎(包括骨關(guān)節(jié)炎和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)的治療較佳的化合物是對(duì)基質(zhì)金屬蛋白酶和裂解素(disintegrin)金屬蛋白酶有選擇性的化合物。對(duì)于(但不限于)癌癥(特別是預(yù)防或阻止腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移)的治療較佳的化合物是優(yōu)先抑制明膠酶或Ⅳ型膠原酶的化合物。對(duì)于(但不限于)眼科疾病(特別是角膜潰瘍、角膜愈合不良、黃斑變性和翼狀胬肉)治療較佳的化合物是廣泛抑制金屬蛋白酶的化合物。這些化合物以局部給藥為佳，更佳是以滴劑或凝膠的形式給藥。對(duì)于(但不限于)齒齦疾病(特別是牙周疾病和齒齦炎)的治療較佳的化合物是優(yōu)先抑制膠原酶的化合物。組合物本發(fā)明的組合物包含(a)安全有效量的式(Ⅰ)化合物；和(b)藥學(xué)上可接受的載體。如上面所討論的，已知許多疾病是由過(guò)量或多余的金屬蛋白酶活性所介導(dǎo)的。它們包括腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移、骨關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、皮炎和潰瘍，尤其是角膜炎、對(duì)感染的反應(yīng)和牙周炎等。因此，本發(fā)明化合物可用于治療與該多余的活性有關(guān)的疾病。本發(fā)明化合物可因此制成用于治療或預(yù)防這些疾病的藥物組合物。使用標(biāo)準(zhǔn)的藥物制劑技術(shù)，如Remingtong’sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCompany,Easton,Pa.，最新版中公開(kāi)的那些。式(Ⅰ)化合物的“安全有效量”是指可有效地抑制動(dòng)物，較佳為哺乳動(dòng)物，更佳為人受治療者體內(nèi)活性部位的金屬蛋白酶而無(wú)過(guò)分的不良副作用(如毒性、刺激或變態(tài)反應(yīng)等)的量，且用本發(fā)明的方式使用時(shí)，具有合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比。顯而易見(jiàn)，具體的“安全有效量”將根據(jù)需治療的具體疾病、患者的身體狀況、療程以及并行治療(若有的話(huà))的性質(zhì)、使用的具體劑量形式、使用的載體、所含的式(Ⅰ)化合物的溶解性和組合物所需的劑量方案等因素而變化。除了主題化合物，本發(fā)明的組合物還包含藥學(xué)上可接受的載體。此處使用的術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的載體”是指適合施用于受治療的動(dòng)物，較佳為哺乳動(dòng)物，更佳為人的一種或幾種相容的固體或液體填充劑、稀釋劑或包囊物質(zhì)。此處所用的術(shù)語(yǔ)“相容的”是指組合物的組分能與主題化合物、且彼此之間能摻和，其摻和方式在通常使用的情況下基本上沒(méi)有降低組合物藥效的相互作用。藥學(xué)上可接受的載體當(dāng)然必須有足夠高的純度和足夠低的毒性，使其適合施用于受治療的動(dòng)物，特別是哺乳動(dòng)物?？沙洚?dāng)藥學(xué)上可接受的載體或其組分的物質(zhì)有例如糖類(lèi)，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉類(lèi)，如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和甲基纖維素；粉狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石粉；固體潤(rùn)滑劑，如硬脂酸和硬脂酸鎂；硫酸鈣；植物油，如花生油、棉籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油和可可豆油；多醇類(lèi)、如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；海藻酸；乳化劑，如吐溫；濕潤(rùn)劑，如十二烷基硫酸鈉；著色劑；調(diào)味劑；壓片劑(tabletingagents)；穩(wěn)定劑；抗氧劑；防腐劑；無(wú)熱原水；等滲鹽水；和磷酸鹽緩沖液。與主題化合物合用的藥學(xué)上可接受的載體基本上根據(jù)化合物的給藥方式加以選擇。如果主題化合物是注射使用的，較佳的藥學(xué)上可接受的載體是無(wú)菌生理鹽水、與血相容的懸浮劑，其pH調(diào)節(jié)為約7.4。尤其是用于全身給藥的藥學(xué)上可接受的載體包括糖、淀粉、纖維素及其衍生物、麥芽、明膠、滑石粉、硫酸鈣、植物油、合成油、多醇、海藻酸、磷酸鹽緩沖溶液、乳化劑、等滲鹽水和無(wú)熱原水。優(yōu)選的用于胃腸外給藥的載體包括丙二醇、油酸乙酯、吡咯烷酮、乙醇和芝麻油。在用于胃腸外給藥的組合物中，藥學(xué)上可接受的載體最好占組合物總重量的至少約90％。本發(fā)明組合物最好以單位劑量形式提供。此處使用的“單位劑量形式”一詞是指含式(Ⅰ)化合物的適合于根據(jù)良好的醫(yī)療實(shí)踐而以單次劑量施用于接受治療的動(dòng)物(較佳為哺乳類(lèi)受治療者)的本發(fā)明組合物。這些組合物宜含約5-1000mg、更好的約為10-500mg、還要好的約為10-300mg的式(Ⅰ)化合物。本發(fā)明組合物可以是適合于(例如)口服、直腸給藥、局部給藥、經(jīng)鼻、經(jīng)眼或胃腸外給藥的任何形式。根據(jù)所需的具體給藥途徑，可使用本領(lǐng)域公知的各種藥學(xué)上可接受的載體。它們包括固體或液體填充劑、稀釋劑、表面活性劑、助水溶物和包囊物質(zhì)。視需要，可包括基本不影響式(Ⅰ)化合物的抑制活性的藥學(xué)活性物質(zhì)。與式(Ⅰ)化合物一起使用的載體的量是足以提供施用每單位劑量的式(Ⅰ)化合物所需的實(shí)際量。制備可用于本發(fā)明方法的劑型的技術(shù)和組合物在下述文獻(xiàn)中加以描述，它們均在此處引作參考ModernPharmaceutics,Chapters9and10(Banker&Rhodes,editors,1979)；Lieberman等，PharmaceuticalDosageForms:Tablets(1981)；和Ansel,IntroductiontoPharmaceuticalDosageForms2dEdition(1976)。除了主題化合物，本發(fā)明的組合物還包含藥學(xué)上可接受的載體。此處使用的術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的載體”是指適合施用于哺乳動(dòng)物的一種或幾種相容的固體或液體填充劑、稀釋劑或包囊物質(zhì)。此處所用的術(shù)語(yǔ)“相容的”是指組合物的組分能與主題化合物、且彼此之間能摻和，其摻和方式在通常使用的情況下基本上沒(méi)有降低組合物藥效的相互作用。藥學(xué)上可接受的載體當(dāng)然必須有足夠高的純度和足夠低的毒性，使其適合施用于受治療的動(dòng)物，特別是哺乳動(dòng)物?？沙浞炙帉W(xué)上可接受的載體或其組分的物質(zhì)有例如糖類(lèi)，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉類(lèi)，如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和甲基纖維素；粉狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石粉；固體潤(rùn)滑劑，如硬脂酸和硬脂酸鎂；硫酸鈣；植物油，如花生油、棉籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油和可可豆油；多醇類(lèi)、如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；海藻酸；乳化劑，如吐溫；濕潤(rùn)劑，如十二烷基硫酸鈉；著色劑；調(diào)味劑；壓片劑(tabletingagents)；穩(wěn)定劑；抗氧劑；防腐劑；無(wú)熱原水；等滲鹽水；和磷酸鹽緩沖液。與主題化合物合用的藥學(xué)上可接受的載體基本上根據(jù)化合物的給藥方式加以選擇。如果主題化合物是注射使用的，較佳的藥學(xué)上可接受的載體是無(wú)菌生理鹽水、與血相容的懸浮劑，其pH調(diào)節(jié)為約7.4?？墒褂酶鞣N口服劑型，包括片劑、膠囊、顆粒劑和散劑等固體型。這些口服型包含安全有效量的，通常至少約5％、最好約為25-50％的式(Ⅰ)化合物。片劑可以是壓制片、研制片、腸溶包衣片、糖衣片、薄膜包衣片或多層壓制片。片劑可含合適的粘合劑、潤(rùn)滑劑、稀釋劑、崩解劑、著色劑、調(diào)味劑、導(dǎo)流劑(flow-inducingagent)和熔化劑(meltingagent)。液體口服劑型包括水溶液、乳液、懸浮液、從非泡騰的顆粒劑恢復(fù)成的溶液和/或懸浮液以及從泡騰顆粒劑恢復(fù)成的泡騰制劑。液體口服制劑可含合適的溶劑、防腐劑、乳化劑、懸浮劑、稀釋劑、甜味劑、熔化劑、著色劑和調(diào)味劑。適合于制備口服給藥的單位劑量形式的藥學(xué)上可接受的載體是本領(lǐng)域熟知的。片劑典型地包含常規(guī)的藥學(xué)上相容的佐劑作為惰性稀釋劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、甘露醇、乳糖和纖維素；粘合劑，如淀粉、明膠和蔗糖；崩解劑，如淀粉、海藻酸和交聯(lián)羧甲纖維素(croscarmelose)；潤(rùn)滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸和滑石粉。助流劑(如二氧化硅)可用來(lái)改善粉狀混合物的流動(dòng)性能。為了外觀好，可加入著色劑，如FD&C染料。甜味劑和調(diào)味劑(如天冬酰苯丙氨酸甲酯、糖精、薄荷醇、薄荷和果味劑)對(duì)于可咀嚼片劑是有用的。膠囊典型地包含一種或幾種上述固體稀釋劑。載體組分的選擇是根據(jù)第二位的考慮，如口味、費(fèi)用和貨架穩(wěn)定性，它們對(duì)于本發(fā)明的目的不是關(guān)鍵的，并且可被本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地進(jìn)行制備?？诜M合物還包括液體溶液、乳劑懸浮液等。適合于制備這些組合物的藥學(xué)上可接受的載體是本領(lǐng)域熟知的。糖漿劑、酏劑、乳劑和懸浮液的典型載體組分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液狀蔗糖、山梨醇和水。對(duì)于懸浮液來(lái)說(shuō)，典型的懸浮劑包括甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、AVICELRC-59l、黃蓄膠和藻酸鈉；典型的濕潤(rùn)劑包括卵磷酸和吐溫80；典型的防腐劑包括羥苯甲酸甲酯和苯甲酸鈉。口服液體組合物還可包含一種或幾種組分，如上述甜味劑、調(diào)味劑和著色劑。還可用常規(guī)的方法，以pH或時(shí)間依賴(lài)性包衣劑對(duì)這些組合物進(jìn)行包衣。從而使主題化合物在胃腸道內(nèi)鄰近所需局部給藥的部位釋放，或在不同的時(shí)間釋放以延長(zhǎng)所需的作用。這樣的劑型典型地包含(但不限于)乙酸鄰苯二甲酸纖維素、聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、Eudragit包衣劑、蠟和紫膠的一種或幾種。本發(fā)明的組合物可任意地包含其它活性藥物。對(duì)于主題化合物全身給藥有用的其它組合物包括舌下含片、頰含片和鼻用劑型。這些組合物典型地包含一種或幾種水溶性填充物質(zhì)，如蔗糖、山梨糖醇和甘露糖醇；粘合劑，如阿拉伯膠、微晶纖維素、羧甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素。上述助流劑、潤(rùn)滑劑、甜味劑、著色劑、抗氧劑和調(diào)味劑也可包含于其中。本發(fā)明組合物還可給治療對(duì)象外用，即，將組合物直接放在或涂在治療對(duì)象的表皮或上皮組織上，或通過(guò)藥膏經(jīng)皮給藥。此類(lèi)組合物包括例如洗劑、乳膏、溶液、凝膠和固體。這些外用組合物宜包含安全有效量(通常至少約為0.1％，最好約為1-5％)的式(Ⅰ)化合物。合適于外用的載體最好作為連續(xù)膜留在皮膚上并不會(huì)因出汗或在水中浸漬而除去。載體一般是有機(jī)質(zhì)的并可將式(Ⅰ)化合物分散或溶解在其中。載體可包括藥學(xué)上可接受的潤(rùn)滑劑、乳化劑、增稠劑和溶劑等。給藥方法本發(fā)明還提供了治療或防止與人或其他動(dòng)物體內(nèi)多余或不需要的金屬蛋白酶活性相關(guān)的疾病，方法是給予所述患者安全有效量的式(Ⅰ)化合物。本文所用的術(shù)語(yǔ)“與多余或不需要的金屬蛋白酶活性相關(guān)的疾病”是任何以蛋白質(zhì)降解為特征的疾病。本發(fā)明的方法用于治療上述疾病。本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物和組合物能局部給藥或全身給藥。全身給藥包括將式(Ⅰ)化合物引入體內(nèi)組織的任何方法，例如關(guān)節(jié)內(nèi)(尤其在治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中)、鞘內(nèi)、硬膜外、肌內(nèi)、經(jīng)皮、靜脈內(nèi)、腹腔內(nèi)、皮下、舌下、直腸和口服給藥。本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物最好進(jìn)行口服給藥。抑制劑給藥的具體劑量、治療時(shí)間與是局部治療還是全身治療之間是相互依賴(lài)的。劑量和治療方案還取決于以下這些因素，例如采用的具體的式(Ⅰ)化合物、治療的適應(yīng)征、式(Ⅰ)化合物在要抑制的金屬蛋白酶部位達(dá)到最低抑制濃度的能力、對(duì)象的個(gè)人屬性(如體重)、對(duì)治療方案的順應(yīng)性、治療存在的任何副作用及其嚴(yán)重程度。通常，對(duì)于成年人(體重約為70公斤)，對(duì)于全身給藥，每天應(yīng)給予約5-3000毫克的式(Ⅰ)化合物，較佳的為5-1000毫克，更佳的為10-100毫克。應(yīng)當(dāng)理解，這些劑量只是作為例子，而每天給藥可以根據(jù)上述因素的不同來(lái)調(diào)節(jié)。用來(lái)治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的較佳的給藥方法是口服或經(jīng)關(guān)節(jié)內(nèi)注射的腸胃外給藥。從現(xiàn)有技術(shù)中已知的和實(shí)踐來(lái)看，用于腸胃外給藥的所有制劑必須無(wú)菌。對(duì)于哺乳動(dòng)物，尤其是人類(lèi)(假定體重約為70公斤)，個(gè)體劑量宜在約10-1000毫克之間。全身給藥的較佳方法是口服。個(gè)體劑量宜在約10-1000毫克之間，最好在10-300毫克之間。可用局部給藥來(lái)全身輸遞式(Ⅰ)化合物，或用來(lái)局部治療對(duì)象。打算局部給藥的式(Ⅰ)化合物的量取決于以下這些因素，例如皮膚敏感程度、待治療組織的類(lèi)型和部位、待給藥的組合物和載體(如果有的話(huà))、待給藥的特定式(Ⅰ)化合物、待治療的特定疾病以及所需全身(與局部不同)效應(yīng)的程度。通過(guò)采用尋靶配體，本發(fā)明的抑制劑可以瞄準(zhǔn)金屬蛋白酶積累的特定部位。例如，使抑制劑與抗體或其片段(抗體或其片段對(duì)腫瘤標(biāo)記物有免疫反應(yīng)性，這是制備免疫毒素中通常知道的)結(jié)合，從而可將抑制劑集中到腫瘤中所含的金屬蛋白酶處。尋靶的配體也可以是對(duì)存在于腫瘤中的受體的合適的配體?？梢圆捎媚芘c目標(biāo)組織的標(biāo)記物發(fā)生特異性反應(yīng)的任何尋靶配體。將本發(fā)明的化合物結(jié)合到尋靶配體上的方法是眾所周知的，其與下述的與載體的結(jié)合類(lèi)似。結(jié)合物可以如上所述那樣進(jìn)行配制和給藥。對(duì)于局部性疾病，宜采用局部給藥。例如，為了治療潰瘍的角膜，可以用諸如眼滴或氣霧劑之類(lèi)的制劑來(lái)直接用于受侵襲的眼睛。對(duì)于角膜的治療，本發(fā)明的化合物也可配制成凝膠劑、滴劑或軟膏劑，或可摻入膠原或親水的聚合物眼罩中。該材料也可作為接觸透鏡或儲(chǔ)液器或結(jié)膜下制劑摻入。對(duì)于治療皮炎，化合物可以凝膠劑、糊劑、油膏劑或軟膏劑形式局部和體表給藥。治療模式反映了疾病的病征，對(duì)于任何選定的途徑，本領(lǐng)域中均有合適的制劑形式。當(dāng)然，在前述所有內(nèi)容中，本發(fā)明的化合物均可單獨(dú)給藥，或以混合物形式給藥，組合物還包括適用于適應(yīng)征的其它藥物或賦形劑。本發(fā)明中的一些化合物還能抑制細(xì)菌金屬蛋白酶。一些細(xì)菌金屬蛋白酶可能與抑制劑的立體化學(xué)特征沒(méi)有很大關(guān)系，但是卻發(fā)現(xiàn)非對(duì)映體在滅活哺乳動(dòng)物蛋白酶能力上有顯著區(qū)別?？贵w的制備和應(yīng)用本發(fā)明的化合物也可用于免疫接種，以獲得對(duì)本發(fā)明化合物有免疫專(zhuān)一性的抗血清。由于本發(fā)明的化合物相對(duì)小，因此它們能有利地結(jié)合到抗原中性載體(如常用的匙孔血藍(lán)蛋白(KLH)或血清白蛋白載體)上。對(duì)于具有羧基官能團(tuán)的那些本發(fā)明化合物，可用本領(lǐng)域中已知的方法來(lái)與載體結(jié)合。例如，可將羧基殘基還原成醛，通過(guò)與蛋白質(zhì)為基的載體中的側(cè)鏈氨基反應(yīng)來(lái)結(jié)合到載體上，然后任選地還原形成的亞氨鍵。也可用縮合劑(如二環(huán)己基碳二亞胺或其它碳二亞胺脫水劑)使羧基與側(cè)鏈氨基反應(yīng)。也可用接頭化合物來(lái)實(shí)現(xiàn)結(jié)合均雙官能(homobifunctional)和雜雙官能接頭均購(gòu)自PierceChemicalCompany,Rochford,Ⅲ。然后將所得免疫原性配合物注射入合適的哺乳動(dòng)物對(duì)象(如小鼠、兔等)中。合適的方法包括，根據(jù)促進(jìn)血清中抗體產(chǎn)生的方案，在佐劑存在下重復(fù)注射入免疫原。用本發(fā)明的化合物作為抗原，很容易用該領(lǐng)域中標(biāo)準(zhǔn)的免疫測(cè)定方法來(lái)測(cè)定免疫血清的滴度。所得抗血清可以直接使用，或者通過(guò)收獲外周血淋巴細(xì)胞、免疫接種動(dòng)物的脾，使生產(chǎn)抗體的細(xì)胞無(wú)限化增殖，然后用標(biāo)準(zhǔn)的免疫測(cè)定方法來(lái)鑒定合適的抗體生產(chǎn)者，就可以獲得單克隆抗體。然后，多克隆或單克隆的制劑可用于涉及本發(fā)明化合物的監(jiān)測(cè)治療或預(yù)防方案?？捎帽景l(fā)明抗體制劑采用標(biāo)準(zhǔn)免疫測(cè)定方法來(lái)測(cè)試合適樣品(如從血液、血清、尿或唾液中獲得的樣品)，以確定在治療期不同時(shí)間時(shí)是否存在給予的抑制劑。本發(fā)明化合物也可用標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)合方法與標(biāo)記物(如閃爍掃描標(biāo)記物，如锝99或Ⅰ-131)結(jié)合。給予患者標(biāo)記過(guò)的化合物，以確定過(guò)量的一種或多種金屬蛋白酶在體內(nèi)的部位。這樣，就能利用抑制劑選擇性地結(jié)合金屬蛋白酶的能力對(duì)這些酶分布進(jìn)行原位作圖。該方法還可用于顯微解剖過(guò)程，標(biāo)記過(guò)的本發(fā)明化合物可用于競(jìng)爭(zhēng)性免疫測(cè)定。下列非限制性實(shí)施例描述了本發(fā)明的化合物、組合物及其應(yīng)用。實(shí)施例化合物用適宜的1H和13CNMR、元素分析、質(zhì)譜法和/或紅外光譜進(jìn)行分析。典型地，從鈉和二苯甲酮中蒸餾出四氫呋喃(THF)，從氫化鈣中蒸餾出二異丙胺，其它所有溶劑按照合適的級(jí)別購(gòu)得。色譜法在合適的硅膠(70-230目；Aldrich)或(230-400目；Merck)上進(jìn)行。薄層層析分析(TLC)在涂在玻璃上的硅膠板(200-300目；Baker)上進(jìn)行，用UV或EtOH中的5％磷鉬酸顯色。實(shí)施例1-25下表顯示按如下實(shí)施例1-19所述制得的混合物的結(jié)構(gòu)<Ph=苯基Me=甲基實(shí)施例1a．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲?；?4R-羥基-吡咯烷將順式-羥基-D-脯氨酸(50g,0.38mol)溶解在含有三乙胺(135ml,0.96mol)的水∶二噁烷(1∶1,300ml)中。將4-甲氧基苯基磺酰氯(87g,0.42mol)和2,6-二甲基氨基吡啶(4.6g,0.038mol)一起加入，在室溫下攪拌混合物14小時(shí)。然后濃縮混合物并用乙酸乙酯稀釋。分層，有機(jī)層用1NHCl洗滌兩次，鹽水洗滌一次，再用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)，獲得83g固體物質(zhì)，將其溶解在甲醇(MeOH)(500ml)中。滴加亞硫酰氯(50ml)，攪拌所得混合物14小時(shí)。然后將混合物蒸干，用三氯甲烷研磨，獲得白色固體，該固體足夠純，能夠進(jìn)行下一步而不需純化。CI+MS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)316(M+H+,100),256(30),146(45)。b．(1N)-4-甲氧基苯磺?；?(2R)-N-羥基氨甲?；?Carboxamido)-(4S)-羥基吡咯烷將原料甲酯1a(361mg,1.15mmole)放在1ml甲醇中，用NH2OK(1.45ml,按Fieser&Fieser,Vol1,p478所述制成的0.86M甲醇溶液)并攪拌過(guò)夜。次日早晨濃縮和在EtOAc和1NHCl分配。有機(jī)層用鹽水洗，以MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)，得到粗物質(zhì)，將其于-4℃用己烷∶乙酸乙酯重結(jié)晶，得到所需白色固體和回收油。ESIMS:m/s(相對(duì)強(qiáng)度)317(M+H+,100),334(M+NH4+,20),339(M+Na+,35)。實(shí)施例2a．(1N)-4-甲氧基苯磺?；?(2R)-甲氧甲酰基-(4S)-苯甲酰氧基吡咯烷將醇1a(780mg,2.48mmole)溶于5ml二氯甲烷。然后加入苯甲酸(604mg.4.95mmole)和三苯膦(779mg,2.98mmole)，再加入偶氮二羧酸二乙酯(429ml,2.73mmole)。3小時(shí)后，將反應(yīng)混合物過(guò)濾，在濾液中加入硅膠以吸收溶質(zhì)，將混合物濃縮至干。所得的固體混合物傾倒在快速硅膠柱上，以己烷∶乙酸乙酯(1∶1-0∶1)，得到所需產(chǎn)物，為白色固體。CI+MS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)420.0(M++H,100),250.1(95),126.0(45)。b．(1N)-4-甲氧基苯磺?；?(2R)-N-羥基氨甲?；?(4S)-羥基吡咯烷將甲基芐基二酯2a(175g,0.418mmole)放在2.5ml甲醇中，用NH2OK(0.48ml,按Fieser&Fieser,Vol1,p478所述制成的0.86M甲醇溶液)并攪拌過(guò)夜。次日早晨，向混合物中加入干燥二氧化硅(1ml)，真空下除去溶劑。將干燥二氧化硅傾倒在快速硅膠柱上，接著以EtOAc:MeOH:HCO2H(90∶9∶1)洗脫，得到白色固體，將其用己烷∶乙酸乙酯(1∶5)重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)317.1(M++H,100),339.1(M++Na,20)。實(shí)施例3a．(1N)-4-甲氧基苯磺?；?(2S)-甲氧甲?；?(4R)-羥基吡咯烷向反式-4-羥基-L-脯氨酸甲酯(2.0g,11.0mmol)在10mlDMF中的溶液中加入2mlN-甲基嗎啉和4-甲氧基苯磺酰氯，攪拌1小時(shí)。然后將溶液在乙酸乙酯和水中分配，用1NHCl、NaHCO3、NaCl洗滌，用硫酸鎂干燥。用乙醇乙酯將粗產(chǎn)物作硅膠色譜分離，得到標(biāo)題產(chǎn)物。CI+MS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)316(100,M++H,)。b．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2S)-N-羥基氨甲?；?(4R)-羥基吡咯烷將原料酯3a(500mg,1.6mmole)加到NH2OK(1.9ml，按Fieser&Fieser,Vol1,p478所述制備的leq甲醇溶液)并攪拌15小時(shí)。蒸去溶劑，殘?jiān)苡?N鹽酸，用乙酸乙酯提取。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，殘?jiān)靡宜嵋阴ァ眉和橹亟Y(jié)晶，得到標(biāo)題化合物。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)317.1(100,M++H),256(70)。實(shí)施例4a．(1N)-4-甲氧基苯磺?；?(2S)-甲氧甲?；?(4S)-羥基吡咯烷向順式-4-羥基-L-脯氨酸甲酯(2.0g,11.0mmol)在10mlDMF中的溶液中加入2mlN-甲基嗎啉和4-甲氧基苯磺酰氯，攪拌1小時(shí)。然后將溶液在乙酸乙酯和水中分配，用1NHCl、NaHCO3、NaCl洗滌，用硫酸鎂干燥。用乙酸乙酯將粗產(chǎn)物作硅膠色譜分離，得到標(biāo)題產(chǎn)物。CI+MS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)316(100,M++H,)。b．(1N)-4-甲氧基苯磺?；?(2S)-N-羥基氨甲酰基-(4S)-羥基吡咯烷將原料酯4a(500mg,1.6mmole)加到NH2OK(1.9ml，按Fieser&Fieser,Vol1.p478所述制備的leq甲醇溶液)，并攪拌15小時(shí)。蒸去溶劑，殘?jiān)苡?N鹽酸，用乙酸乙酯提取。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，殘?jiān)靡宜嵋阴ァ眉和橹亟Y(jié)晶，得到標(biāo)題化合物。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)317.1(100,M++H),256(70)。實(shí)施例5a．(1N)-4-甲氧基苯磺?；?(2R)-羧基-(4S)-羥基吡咯烷將二酯2a(10g,24mmole)溶于水∶二噁烷(1∶10,50ml)中，在氫氧化鋰一水合物(5g,120mmole)的存在下攪拌過(guò)夜。將混合物用1NHCl酸化，以乙酸乙酯提取，用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)后得到固體物質(zhì)，用乙酸乙酯∶己烷將其重結(jié)晶，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為白色固體。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)302(M++H、100),318(M++NH3,30)。b．(1N)-4-甲氧基苯磺?；?(2R)-甲氧甲酰基-(4S)-甲氧基吡咯烷將羧酸5a(4.0g,13.2mmol)于室溫下在THF中攪拌，然后緩緩加入氫化鈉(1.58G,39.6mmol,3當(dāng)量，在油中，60％)。當(dāng)氫氣停止產(chǎn)生后，向反應(yīng)混合物中加入甲基碘(5.52g,39.6mmol,3當(dāng)量)。室溫下將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。用水將反應(yīng)混合物淬滅，然后用乙酸乙酯提取。有機(jī)提取物濃縮成油狀物，加入甲醇和3滴濃鹽酸。然后將溶液加熱回流24小時(shí)。除去溶劑，產(chǎn)物用硅膠色譜法提純(1/1己烷/乙酸乙酯，然后是100％乙酸乙酯)，得到所需要的甲酯，為白色結(jié)晶型固體。CI+MS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)330(M+,100)。C．(1N)-4-甲氧基苯磺?；?(2R)-N-羥基氨甲?；?4S)-甲氧基吡咯烷將酯5b(0.50g,1.52mmole)放在2ml甲醇中，用NH2OK(2.5ml，按Fieser&Fieser,Vol1,p478所述制成的0.86M甲醇溶液)并攪拌過(guò)夜。將此溶液倒入水中，并酸化至pH～2。所得溶液用CH2Cl2提取，硫酸鈉干燥，并濃縮成白色固體。從乙酸乙酯∶己烷(3∶1)中重結(jié)晶，完成所得固體的純化，得到所需要的產(chǎn)物，為白色結(jié)晶型固體。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)331.0(M+H+,100),348.0(M+NH4+,85),353.0(M+Na+,45)。實(shí)施例6a．(1N)-4-甲氧基苯磺酰氨基-(2R)-甲氧甲?；?(4R)-三氟甲磺酰基吡咯烷將原料醇1a(221mg,0.702mmole)于氬氣下放入干燥CH2Cl2中，并冷卻至0℃。經(jīng)注射器加入2,6-二甲基吡啶(326ml,2.81mmole)，接著緩慢注入三氟甲磺酸酐(153ml,0.912mmole)，將所得的黃色混合物于0℃攪拌1小時(shí)，然后在水和乙酸乙酯之間分配。有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥、過(guò)濾和蒸發(fā)。粗殘?jiān)每焖俟枘z色譜分離，用己烷∶乙酸乙酯(4∶1至1∶1)洗脫，得到所需要的灰白色固體。Cl+MS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)411(M+NH4+,25)394(M++H,21),224(82),155(23),128(100)。b．(1N)-4-甲氧基苯磺?；?(2R)-甲氧甲?；?(4S)-(2-巰基-苯并噻唑基)吡咯烷將三氟甲磺酸酯(triflate)6a(145mg,0.353mmole)于氬氣下溶于二氯甲烷(1ml)，經(jīng)注射器加入2,6-二甲基吡啶(61ml,0.529mmole)，然后加入2-巰基苯并噻唑(65mg,0.388mmole)。一小時(shí)后，將硅膠(1.5ml)加到混合物中，蒸發(fā)至干。所得的固體混合物加到快速硅膠柱上，以己烷∶乙酸乙酯(1∶1至1∶5)洗脫，得到純標(biāo)題化合物，為澄清的油狀物。CI+MS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)465(M++H,10),300(38),240(13),168(21),150(33),136(100)。C．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-N-羥基氨甲?；?(4S)-(2-巰基-苯并噻唑基)吡咯烷制備1.76M羥胺鉀的甲醇溶液。將此1.76M溶液(0.4ml,0.711mmol)直接加到甲酯6b(0.165g,0.356mmol)中，將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。用1NHCl將溶液酸化，然后用乙酸乙酯提取3次，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。用乙酸乙酯∶己烷∶甲酸(1∶1∶0.1)在硅膠上進(jìn)行色譜分離，得到標(biāo)題化合物。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)466.0(M+H+,100),408.2(M+Na+,20)。實(shí)施例7a．(1N)-4-甲氧基苯磺?；?(2R)-甲氧甲?；?(4S)-羥基吡咯烷將酸5a(4g,9.55mmol)溶于甲醇(50ml)，用亞硫酰氯(3ml)處理，攪拌過(guò)夜。然后將混合物蒸發(fā)至干，從乙酸乙酯∶己烷中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。CI+MS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)316(M++H+,100)256(60),158(25),146(30)。b．(1N)-4-甲氧基苯磺?；?(2R)-N-羥基氨甲酰基-(4R)-(2-巰基-苯并噻唑基)吡咯烷將原料醇7a(323mg,1.03mmol)溶解于4mlCH2Cl2中，向此混合物中加入三苯膦(351mg,1.35mmol)、2-巰基苯并噻唑(189mg,1.13mg)和偶氮二甲酸二乙酯(diazadicoorboxylate)(195mg,1.24mmol)，將混合物攪拌0.5小時(shí)，在混合物中加入5ml硅膠，然后濃縮至干。將干的殘?jiān)鼉A倒在快速硅膠柱頂上，用己烷∶乙酸乙酯(4∶1至1∶4)，得到澄清的油狀物。CI+MS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)465(M++H,5),300(20),150(25),136(100),128(25)。C．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-N-羥基氨甲?；?(4R)-(2-巰基-苯并噻唑基)吡咯烷將甲酯7b(372mg,0.802mmol)置于1.5ml甲醇中，用NH2OK(1.4ml,0.86M甲醇溶液，如Fieser&Fieser,Vol1,p478所述制成)，攪拌過(guò)夜。次日早晨，將干的二氧化硅(1.5ml)加到混合物中，真空除去溶劑。將干的二氧化硅傾倒在快速硅膠柱頂上，用己烷∶乙酸乙酯(1∶2)洗脫，然后用乙酸乙酯∶甲醇(9∶1)洗脫。所得的產(chǎn)物從氯仿中重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)466.1(M+H+,100),488.0(M+Na+,12)。實(shí)施例8a．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲?；?(4S)-〔(1N)-甲基-2-巰基咪唑基〕-吡咯烷將醇1a(700mg,2.22mmol)溶于12ml二氯甲烷。然后加入2-巰基-甲基咪唑(304mg,2.66mmol)和三苯膦(873mg,3.33mmol)，再加入偶氮二甲酸二乙酯(420ml.2.66mmol),3小時(shí)后，將反應(yīng)混合物過(guò)濾，在濾液中加入硅膠以吸附溶質(zhì)，將混合物濃縮至干。所得的固體混合物傾倒在快速硅膠柱頂上，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1至0∶1)洗脫，得到所需的化合物，為白色固體。CI+MS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)412(M++H+,100)242(5),115(28)。b．(1N)-4-甲氧基苯磺?；?(2R)-N-羥基氨甲?；?(4S)-〔(1N)-甲基-2-巰基咪唑基〕-吡咯烷將酯8a(500mg,1.22mmol)置于1ml甲醇中，用NH2OK(2.11ml,0.86M甲醇溶液，如Fieser&Fieser,Vol1,p478所述制成)處理，攪拌過(guò)夜。次日早晨，將干的二氧化硅(2ml)加到混合物中，真空除去溶劑。將干二氧化硅傾倒在快速硅膠柱頂上，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1至0∶1)洗脫，然后用乙酸乙酯∶甲醇∶NH4OH(9∶1∶0.1)洗脫，得到白色結(jié)晶。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)413(M+H+,100),435(M+Na+,20)。實(shí)施例9a．(1N)-4-甲氧基苯磺?；?(2R)-甲氧甲?；?(4R)-〔(1N)-甲基-2-巰基咪唑基〕-吡咯烷將醇7a(700mg,2.22mmol)溶于12ml二氯甲烷。然后加入2-巰基-甲基咪唑(304mg,2.66mmol)和三苯膦(873mg,3.33mmol)，再加入偶氮二甲酸二乙酯(420ml,2.66mmol)，3小時(shí)后，將反應(yīng)混合物過(guò)濾，在濾液中加入硅膠以吸附溶質(zhì)，將混合物濃縮至干。所得的固體混合物傾倒在快速硅膠柱頂上，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1至0∶1)洗脫，得到所需的化合物，為白色固體。CI+MS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)412(M++H+,100)242(5),115(28)。b．(1N)-4-甲氧基苯磺?；?(2R)-N-羥基氨甲?；?(4R)-〔(1N)-甲基-2-巰基咪唑基〕-吡咯烷將酯9a(500mg,1.22mmol)置于5ml甲醇中，用NH2OK(2.11ml,0.86M甲醇溶液，如Fieser&Fieser,Vol1,p478所述制成)處理，攪拌過(guò)夜。次日早晨，將干二氧化硅(2ml)加到混合物中，真空除去溶劑。將干二氧化硅傾倒在快速硅膠柱頂上，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1至0∶1)洗脫，然后用乙酸乙酯∶甲醇∶NH4OH(9∶1∶0.1)洗脫，得到白色結(jié)晶。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)413(M+H+,100),435.0(M+Na+,20)。實(shí)施例10a．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲?；?(4S)-苯氧基-吡咯烷將醇1a(1.3mg,4.12mmol)溶于3ml二氯甲烷。然后加入苯酚(0.8mg,8.24mmol)和三苯膦(2.16mg,8.24mmol)，再加入偶氮二甲酸二乙酯(1.2ml,7.84mmol),3小時(shí)后，將反應(yīng)混合物過(guò)濾，濃縮成油狀物。將其傾倒在快速硅膠柱頂上，用乙酸乙酯∶己烷∶二氯甲烷(1∶3∶1)洗脫，得到所需的化合物，為油狀物。CI+MS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)409(100,M++NH3)392(M++H)。b．(1N)-4-甲氧基苯磺?；?(2R)-N-羥基氨甲?；?(4S)-苯氧基-吡咯烷將甲酯10a(0.6mg,1.53mmol)置于3ml甲醇中，用NH2OK(5ml,1.7M甲醇溶液，如Fieser&Fieser,Vol1,p478所述制成)處理，攪拌過(guò)夜。次日早晨，將干二氧化硅(1.5ml)加到混合物中，真空除去溶劑。將干二氧化硅傾倒在快速硅膠柱頂上，用甲酸∶乙酸乙酯(0∶1至3∶97)洗脫，得到0.36g泡沫狀固體，從己烷∶乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到所需的產(chǎn)物。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)415(38,M+Na+),410(10,M++NH4),393(100,M+H)。實(shí)施例11a．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲?；?(4S)-〔(4-芐氧基)-苯氧基〕-吡咯烷將三苯膦(2.5mg,9.51mmol)溶解在20mlTHF中。于0℃滴加偶氮二甲酸甲酯(1.9mg,9.51mmol)。攪拌30分鐘后，滴加溶于15mlTHF的4-(芐氧基)苯酚(2.38g,11.9mmol)和醇la(1.5g,4.76mmol)溶液．將反應(yīng)液于0℃攪拌30分鐘，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，并濃縮成油狀物。在硅膠上用快速色譜法(己烷∶乙酸乙酯，4∶1至1∶1)純化粗產(chǎn)物，得到所需的產(chǎn)物。CI+MS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)498(100,M++H)328(24)。b．(1N)-4-甲氧基苯磺?；?(2R)-N-羥基氨甲酰基-(4S)-(芐氧基)-苯氧基吡咯烷將甲酯11a(0.7mg,1.4mmol)置于1ml甲醇中，用NH2OK(8ml,1.7M甲醇溶液，如Fieser&Fieser,Vol1,p478所述制成)處理，攪拌3小時(shí)。次日早晨，將二氧化硅(1.5ml)加到混合物中，真空除去溶劑。將干二氧化硅傾倒在快速硅膠柱頂上，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)及乙酸乙酯∶甲醇(1∶0至1∶1)洗脫，得到所需的產(chǎn)物，為白色泡沫狀固體，ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)521(30,M+Na+).516(14,M++NH4),499(100,M+H)。實(shí)施例12a．(1N)-4-甲氧基苯磺?；?(2R)-甲氧甲?；?(4S)-(3-N-苯基氨基)-苯氧基吡咯烷將三苯膦(2.5mg,9.52mmol)溶解在20mlTHF中。于0℃滴加偶氮二甲酸甲酯(1.9mg,9.52mmol)。攪拌30分鐘后，滴加溶于15mlTHF的3-羥基二苯胺(2.2g,11.9mmol)和醇la(1.5g,4.76mmol)溶液。將反應(yīng)液于0℃攪拌30分鐘，室溫?cái)嚢?小時(shí)，并濃縮成油狀物。在硅膠上用快速色譜法(己烷∶乙酸乙酯，7∶3至1∶1)純化粗產(chǎn)物，得到所需的產(chǎn)物。CI+MS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)505(8,M++Na),483(100,M++H)。b．(1N)-4-甲氧基苯磺?；?(2R)-N-羥基氨甲?；?(4S)-(3-N-苯基氨基)-苯氧基吡咯烷將甲酯12a(0.68G,1.38mmol)置于2ml甲醇中，用NH2OK(6ml,1.7M甲醇溶液，如Fieser&Fieser,Vol1,p478所述制成)處理，攪拌過(guò)夜。次日早晨，將二氧化硅(1.5ml)加到混合物中，真空除去溶劑。將干二氧化硅傾倒在快速硅膠柱頂上，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)及乙酸乙酯∶甲醇(1∶0至9∶1)洗脫，得到所需的產(chǎn)物，為白色泡沫狀固體。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)506(36,M+Na+),484(100,M+H)。實(shí)施例13a．(1N)-4-甲氧基苯磺?；?(2R)-甲氧甲?；?(4S)-(3-吡啶氧基)-吡咯烷將三苯膦(2.42mg,9.2mmol)溶解在20mlTHF中。于0℃滴加偶氮二甲酸甲酯(1.81mg,9.2mmol)。攪拌30分鐘后，滴加溶于15mlTHF的3-羥基吡啶(1.32g,13.83mmol)和醇1a(1.5g,4.61mmol)溶液。將反應(yīng)液于0℃攪拌30分鐘，室溫?cái)嚢?小時(shí)，并濃縮成油狀物。在硅膠上用快速色譜法(己烷/乙酸乙酯=1/1及乙酸乙酯)純化粗產(chǎn)物，得到所需的產(chǎn)物。CI+MS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)393(100,M++H),279(88),223(70)。b．(1N)-4-甲氧基苯磺?；?(2R)-N-羥基氨甲酰基-(4S)-苯氧基吡咯烷將甲酯13a(0.18g,0.46mmol)置于1ml甲醇中，用NH2OK(0.5ml,1.7M甲醇溶液，如Fieser&Fieser,Vol1,p478所述制成)處理，攪拌過(guò)夜。次日早晨，將干二氧化硅(1.5ml)加到混合物中，真空除去溶劑。將干二氧化硅傾倒在快速硅膠柱頂上，然后用乙酸乙酯∶甲醇(1∶0至1∶1)洗脫，得到白色泡沫狀固體，將其從二氯甲烷中重結(jié)晶，得到所需的產(chǎn)物，為白色固體。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)432(10,M+K+),41(8,M+Na+),394(100,M+H)。實(shí)施例14a．(1N)-4-甲氧基苯磺?；?(2R)-甲氧甲?；?(4S)-苯硫基(mercaptophenyl)吡咯烷將醇la(200mg,0.634mmol)溶于2ml二氯甲烷。然后加入苯硫酚(78mg,0.671mmol)和三苯膦(250mg,0.951mmol)，再加入偶氮二甲酸二乙酯(120ml,0.761mmol)，3小時(shí)后，將反應(yīng)混合物過(guò)濾，在濾液中加入硅膠以吸附溶質(zhì)，將混合物濃縮至干。所得的固體混合物傾倒在快速硅膠柱頂上，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1至0∶1)洗脫，得到所需的白色固體。CI+MS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)408(M++H+,15),238(100),128(99),109(93)。b．(1N)-4-甲氧基苯磺?；?(2R)-N-羥基氨甲?；?(4S)-苯硫基吡咯烷將原料甲酯14a(169mg,0.415mmol)置于1ml甲醇中，用NH2OK(0.725ml.0.86M甲醇溶液，如Fieser&Fieser,Vol1,p478所述制成)處理，攪拌過(guò)夜。次日早晨，將干二氧化硅(1.5ml)加到混合物中，真空除去溶劑。將干二氧化硅傾倒在快速硅膠柱頂上，然后用己烷∶乙酸乙酯(1∶1至0∶1)洗脫，然后用乙酸乙酯∶甲醇∶NH4OH(9∶1∶0.1)洗脫，得到白色固體。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)409.2(M+H,100),426.2(M+NH4,12),431.1(M+Na+,25)。實(shí)施例15a．(1N)-4-甲氧基苯磺酰氨基-(2R)-甲氧甲酰基-(4R)-甲磺?；量┩樵贓t3N(25ml)存在下，于室溫下將原料醇1a(17.9mg,57mmol)置于干二氯甲烷(100ml)中。滴加甲磺酰氯(4.87ml,63mmol)，將所得的混合物攪拌過(guò)夜，次日早晨將混合物在水和乙酸乙酯中進(jìn)行分配。有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。所得的固體從乙酸乙酯∶己烷中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，為白包棱晶。CI+MS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)411(M++NH4+,25),394(M++H,21),224(82),155(23),128(100)。b．(1N)-4-甲氧基苯磺?；?(2R)-甲氧甲?；?(4S)-(4-甲氧基-苯硫基)吡咯烷在室溫下和氬氣中，將原料甲酯15a(267mg,0.68mmol)和4-甲氧基苯硫酚(88ml,0.713mmol)溶解在THF(4ml)中，加入叔丁醇金屬鹽(78mg,0.713mmol)。將混合物攪拌一小時(shí)，然后在乙酸乙酯和1NHCl中進(jìn)行分配。有機(jī)層用鹽水洗滌、用硫酸鎂干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)，得到354mg殘?jiān)瑢⑵溥M(jìn)行快速硅膠色譜分離，用己烷∶乙酸乙酯(8∶1至2∶1)洗脫，得到標(biāo)題化合物，為澄清的油狀物。ESlMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)438(M++H,50),268(100),208(21),155(81),128(79),109(45)。c．(1N)-4-甲氧基苯磺?；?(2R)-羥基氨甲酰基-(4S)-(4-甲氧基苯硫基)吡咯烷將原料甲酯15b(129mg,0.295mmol)置于1ml甲醇中，用NH2OK(0.85ml.0.86M甲醇溶液，如Fieser&Fieser,Vol1,p478所述制成)處理，攪拌過(guò)夜。次日早晨，將干二氧化硅(1.5ml)加到混合物中，真空除去溶劑。將干二氧化硅傾倒在快速硅膠柱頂上，用己烷∶乙酸乙酯(1∶2至0∶1)洗脫，得到清晰的玻璃狀物，通過(guò)真空下輕微加熱膨松成泡沫狀固體。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)439(M++H,100),456(M++NH3,30)。實(shí)施例16a．(1N)-4-甲氧基苯磺?；?(2R)-甲氧甲酰基-(4S)-(3-甲氧基-苯硫基)吡咯烷在室溫下和氮?dú)庵?，將原料甲?5a(267mg,0.68mmol)和3-甲氧基苯硫酚(88ml,0.713mmol)溶解在THF(4ml)中，加入叔丁醇金屬鹽(78mg,0.713mmol)。將混合物攪拌一小時(shí)，然后在乙酸乙酯和1NHCl中進(jìn)行分配。有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)，得到殘?jiān)瑢⑵溥M(jìn)行快速硅膠色譜分離，用己烷∶乙酸乙酯(8∶1至2∶1)洗脫，得到標(biāo)題化合物，為澄清的油狀物。CI+MS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)438.0(M+H,17),268(100),155(65)。b．(1N)-4-甲氧基苯磺?；?(2R)-羥基氨甲酰基-(4S)-(3-甲氧基-苯硫基)吡咯烷將原料甲酯16b(1.58mg,0.361mmol)置于5ml甲醇中，用NH2OK(0.624ml,0.86M甲醇溶液，如Fieser&Fieser,Vol1,p478所述制成)處理，攪拌過(guò)夜。次日早晨，將干二氧化硅(2ml)加到混合物中，真空除去溶劑。將干二氧化硅傾倒在快速硅膠柱頂上，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1至0∶1)洗脫，然后用乙酸乙酯∶甲醇∶NH4OH(9∶1∶0.1)洗脫，得到白色固體。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)439(M++H,10),456.0(M-+NH4+,40),461.0(M++Na+,27)。實(shí)施例17a．(1N)-4-甲氧基苯磺?；?(2R)-甲氧甲?；?(4R)-乙氧基甲氧基吡咯烷邊攪拌邊將氯代乙基甲基醚(0.884ml,9.54mmol)滴加到甲酯1a(1.00g,3.18mmol)在CH2Cl2(12ml)和DIPEA(0.830ml)中的溶液中，攪拌16小時(shí)。追加CH2Cl2，用飽和硫酸氫鈉洗滌混合物，用硫酸鈉干燥，真空除去溶劑。將干燥的物料用硅膠柱純化，用己烷∶乙酸乙酯(8∶2)洗脫，然后用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)、再用乙酸乙酯洗脫，得到無(wú)色油狀物。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)374.02(M++H,100),391.03(M++NH3,70)。b．(1N)-4-甲氧基苯磺?；?(2R)-甲氧甲?；?(4R)-乙氧基甲氧基吡咯烷將原料甲酯l7a(1.13g,3.03mmol)置于4ml甲醇∶四氫呋喃(1∶1)中，用NH2OK(4ml,1.25M甲醇溶液)處理，攪拌過(guò)夜。次日早晨，將干二氧化硅(2.5ml)加到混合物中，真空除去溶劑。將干二氧化硅傾倒在快速硅膠柱頂上，用乙酸乙酯、然后用乙酸乙酯∶甲醇(8∶2)洗脫，得到透明的玻璃狀物，將其于真空下微熱膨化成泡沫狀固體。產(chǎn)物從冷乙酸乙酯∶己烷中重結(jié)晶，得到白色粉末。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)374.02(M++H,100),391.03(M++NH3,70)。實(shí)施例18a．(1N)-4-甲氧基苯磺?；?(2R)-甲氧甲?；?(4R)-芐氧基甲氧基吡咯烷邊攪拌邊將芐基氯代甲基醚(2.25g,9.54mmol)滴加到甲酯1a(1.00g,3.18mmol)在CH2Cl2(12ml)和DIPEA(0.830ml,4.77mmol)中的溶液中，攪拌4天。追加CH2Cl2，用飽和硫酸氫鈉洗滌混合物，用硫酸鈉干燥，真空除去溶劑。將干燥的物料用硅膠柱純化，先用己烷再用己烷∶乙酸乙酯(7∶3)洗脫，得到無(wú)色油狀物。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)436.07(M++H,100),453.09(M++NH3,70)。b．(1N)-4-甲氧基苯磺?；?(2R)-羥基氨甲?；?(4R)-芐氧基甲氧基吡咯烷將原料甲酯18a(1.00g,2.29mmol)置于2ml甲醇/四氫呋喃(1∶1)中，用NH2OK(2ml,1.25M甲醇溶液)處理，攪拌過(guò)夜。次日早晨，將干二氧化硅(1.5ml)加到混合物中，真空除去溶劑。將干二氧化硅傾倒在快速硅膠柱頂上，用己烷∶乙酸乙酯(7∶3)洗脫，然后用乙酸乙酯洗脫，得到透明的玻璃狀物，將其于真空下微熱干燥成泡沫狀固體。將此產(chǎn)物從甲醇中重結(jié)晶，得到白色粉末。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)436.98(M++H,100),453.97(M++NH3,30)。實(shí)施例19a．(1N)-4-甲氧基苯磺?；?(2R)-甲氧甲?；?(4R)-(2-甲氧基乙氧基)甲氧基吡咯烷邊攪拌邊將氯代MEM(1.09ml,9.54mmol)滴加到醇1a(1.00g,3.18mmol)在CH2Cl2(12ml)和DIPEA(0.830ml,)中的溶液中，攪拌16小時(shí)。追加CH2Cl2，用飽和硫酸氫鈉洗滌混合物，用硫酸鈉干燥，真空除去溶劑。將干燥的物料用硅膠柱純化，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脫，得到無(wú)色油狀物。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)403.99(M++H,70),421.01(M++NH3,100)。b．(1N)-4-甲氧基苯磺?；?(2R)-甲氧甲?；?(4R)-(2-甲氧基乙氧基)甲氧基吡咯烷將原料甲酯19(450mg,1.12mmol)置于2ml甲醇/四氫呋喃(1∶1)中，用NH2OK(2ml,1.25M甲醇溶液)處理，攪拌過(guò)夜。次日早晨，將干二氧化硅(1.5ml)加到混合物中，真空除去溶劑。將干二氧化硅傾倒在快速硅膠柱頂上，用乙酸乙酯洗脫，然后用乙酸乙酯∶甲醇(8∶2)洗脫，得到清晰的玻璃狀物，將其于真空下微熱干燥成泡沫狀固體。將此產(chǎn)物從冷乙酸乙酯∶己烷中重結(jié)晶，得到白色粉末。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)405.05(M++H,100),422.01(M++NH3,20)。實(shí)施例20a．(1N)-4-甲氧基苯磺?；?(2R)-甲氧甲?；?(4S)-硫代乙酰氧基吡咯烷將三苯膦(0.9g,3.42mmol)溶于12mlTHF。于0℃滴加偶氮二甲酸甲酯(0.54ml,3.42mmol)。攪拌30分鐘后，滴加硫代乙酸(0.4ml,5.13mmol)和醇1a(0.54g,1.71mmol)在10mlTHF中的的溶液。于0℃攪拌反應(yīng)液30分鐘，室溫下攪拌2小時(shí)，濃縮成油狀物。將此粗物料用硅膠快速色譜法(二氯甲烷∶己烷(1∶1)至二氯甲烷∶乙酸乙酯(50∶1)至二氯甲烷∶乙酸乙酯(25∶1))提純，得到所需要的產(chǎn)物。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)391(100,M++NH3),374(65,M++H)，b．(1N)-4-甲氧基苯磺?；?(2R)-羥基氨甲酰基-(4S)-巰基吡咯烷將硫代酯20a(0.4g,1.07mmol)置于2ml甲醇中，用氬氣脫氣。將NH2OK溶液(6.1ml,1.7M甲醇溶液，如Fieser&Fieser,Vol1,p478所述制成)也脫氣，加到硫代酯溶液中。攪拌2小時(shí)后，將反應(yīng)液以1NHCl酸化，濃縮除去溶劑，然后在HCl和乙酸乙酯中進(jìn)行分配。乙酸乙酯層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并濃縮成油狀物。此粗產(chǎn)物用硅膠快速色譜法(用1％甲酸(乙酸乙酯中)洗脫)純化，得到所需要的產(chǎn)物。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)333(90,M++H)。實(shí)施例21a．(±)-(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲?；?(3S)-苯基吡咯烷將(±)反式3-苯基脯氨酸(403mg,1.73mmol，如J.Med.Chem.1994,37,4371所述制成)溶于水∶二噁烷(1∶1,5ml)和三乙胺(0.6ml,4.33mmol)。滴加4-甲氧基苯基磺酰氯(393mg,1.9mmol)和2,6-二甲基氨基吡啶(催化劑)，將混合物于室溫下攪拌14小時(shí)。濃縮后，用乙酸乙酯稀釋混合物。分層，有機(jī)層用1NHCl洗滌2次，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)，得到623mg固體物質(zhì)，將其溶于甲醇(15ml)。滴加亞硫酰氯(1.5ml)，所得的混合物攪拌14小時(shí)。加入硅膠(4ml)，將混合物濃縮。所得的粉末傾倒在快速硅膠柱上，以己烷∶乙酸乙酯(1∶1至0∶1)洗脫，得到標(biāo)題化合物。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)376.1(M++H,100),316.1(22)。b．(±)-(1N)-4-甲氧基苯磺?；?(2R)-N-羥基氨甲?；?(3S)-苯基吡咯烷將甲酯21a(0.262g,0.699mmol)置于1ml甲醇中，用NH2OK溶液(1.2ml,0.86M甲醇溶液，如Fieser&Fieser,Vol1,p478所述制成)處理，攪拌過(guò)夜。次日早晨，將干燥二氧化硅(2ml)加到混合物中，真空下除去溶劑。將干二氧化硅傾倒到快速硅膠柱頂上，接著用乙酸乙酯∶甲酸(2∶1-0∶1)洗脫，得到純的白色固體，將其從CHCl3∶己烷(3∶1)中重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)377.1(M++H,100),394.1(M++NH3,22)。實(shí)施例22a．(1N)-4-甲氧基苯磺?；?(2R)-羧基-(4R)-羥基吡咯烷將順式-羥基D-脯氨酸(10g,0.38mol)溶于水∶二噁烷(1∶1,60ml)和三乙胺(25ml)。加入4-甲氧基苯基磺酰氯(17.4g,0.084mol)和2,6-二甲基氨基吡啶(0.92g,0.008mol)，將混合物于室溫下攪拌14小時(shí)。然后將混合物濃縮，用乙酸乙酯稀釋。分層，有機(jī)層用1NHCl洗滌2次、鹽水洗滌1次，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)302.2(M++H,100),319.3(M++NH4,85)。b．(1N)-4-甲氧基苯磺?；?(2R)-羧基-4-氧代-吡咯烷制備一批0.76M的Jones試劑。將羧基醇22a(10.0g,31.7mmol)溶于175ml丙酮，冷卻至0℃。加入Jones試劑(420ml,317mmol)，室溫下攪拌14小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水稀釋?zhuān)靡宜嵋阴ヌ崛?次。有機(jī)層用水洗3次，氯化鈉洗1次，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，將該物質(zhì)從己烷∶乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到純的酮酸。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)300.3(M++H,93),317.3(M++NH4,100)。c．(1N)-4-甲氧基苯磺?；?(2R)-甲氧甲?；?(4,4)-(R)-羥基-乙基吡咯烷將酮22b(0.500g,1.67mmol)置于10mlTHF中，冷卻至-15℃。向此混合物中加入溴化乙基鎂(3.67ml,1MTHF溶液，3.67mmol)。將混合物攪拌30分鐘，這時(shí)，在1NHCl和乙酸乙酯中分配。有機(jī)層用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)。然后將粗物料在含0.5mlSOCl2的甲醇中攪拌過(guò)夜，蒸發(fā)至干。將粗物料進(jìn)行快速硅膠色譜分離，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脫，得到純的標(biāo)題化合物。ESIMS:363.3(M++NH4,45),346.3(M++H,100)。d．(1N)-4-甲氧基苯磺?；?(2R)-羥基氨甲酰基-(4,4)-(R)-羥基-乙基吡咯烷將甲酯22c(431mg,1.26mmol)置于1ml甲醇中，用NH2OK溶液(2ml,0.86M甲醇溶液，如Fieser&Fieser,Vol1,p478所述制成)處理，攪拌過(guò)夜。次日早晨，將干燥二氧化硅(2ml)加到混合物中，真空下除去溶劑。將干的二氧化硅傾倒到快速硅膠柱頂上，接著用己烷∶乙酸乙酯∶甲酸(2∶1-0∶1)洗脫，得到純的白色固體，將其從CHCl3∶己烷(3∶1)中重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)362.2(M+NH3,60),345.2(M++H,100),327.2(15)。實(shí)施例23c．(1N)-4-甲氧基苯磺?；?(2R)-甲氧甲?；?(4,4)-(R)-偕羥基-苯基吡咯烷如22c所述，將酮酸22b(441mg,1.47mmol)用溴化苯基鎂(3.7ml,3.7mmol)處理，得到黑色殘?jiān)?。然后用K2CO3(760mg,5.5mmol)和MeI(0.343ml,5.5mmol)在10mlDMF中的溶液處理45分鐘。將混合物在乙酸乙酯和鹽水中分配。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)。然后將粗物料進(jìn)行快速硅膠色譜分離，用己烷∶乙酸乙酯(9∶1至7∶3)洗脫，得到標(biāo)題化合物，為棕色油狀物。CI+MS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)409.4(M++NH4,100),392.4(M++H,75),374.4(65),204.2(72)。d．(1N)-4-甲氧基苯磺?；?(2R)-N-羥基氨甲?；?(4,4)-(R)-偕羥基苯基吡咯烷如關(guān)于22d所述的，將酯23a(174mg,0.445mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題異羥肟酸。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)410.6(M++NH3,100),393.4(M++H,75),375.5(65)。實(shí)施例24a．(1N)-4-甲氧基苯磺?；?(2R)-甲氧甲?；?(4S)-(4-辛基)苯氧基環(huán)丁胺將三苯膦(2.5g,9.51mmol)溶于20mlTHF。于0℃滴加偶氮二甲酸乙酯(1.9ml,9.51mmol)。攪拌30分鐘后，滴加4-辛基苯酚(2.46g,11.9mmol)和醇1a(1.5g,4.76mmol)在20mlTHF中的的溶液。于0℃攪拌反應(yīng)液30分鐘，室溫下攪拌過(guò)夜，濃縮成油狀物。將此粗產(chǎn)物用硅膠快速色譜法(己烷∶乙酸乙酯，1∶1)提純，得到所需要的產(chǎn)物。CI+MS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)504(44,M++H),334(100)、b．(1N)-4-甲氧基苯磺酰氨基-(2R)-羥基氨甲?；?(4S)-(4-辛基)苯氧基吡咯烷將甲酯24a(1.1g,2.1mmol)置于1ml甲醇中，用NH2OK溶液(8ml,1.7M甲醇溶液，如Fieser&Fieser,Vol1,p478所述制成)處理。攪拌30小時(shí)后，將二氧化硅加到混合物中，真空除去溶劑。將此干二氧化硅加到快速硅膠柱頂上，用乙酸乙酯∶甲醇(95∶5至90∶10)洗脫，得到0.6g(61％產(chǎn)率)所需要的產(chǎn)物，為白色泡沫狀固體。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)527(30,M++Na),522(25,M++NH4),505(100,M++H)。實(shí)施例25a．(1N)-4-甲氧基苯磺?；?(2R)-甲氧甲?；?4-氧代吡咯烷制備一批0.76M的Jone＇s試劑。將醇1a(10.0g,31.7mmol)溶于175ml丙酮并冷卻至0℃。加入Jone＇s試劑(420ml,317mmol)，室溫下攪拌14小時(shí)。用水稀釋反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯提取3次。有機(jī)層用水洗滌3次，氯化鈉洗滌1次，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。進(jìn)行硅膠色譜分離，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫，得到純混合物?；厥掌鹗嘉锪?。CI+MS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)314.0(M++H,100)、b．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲?；?3,3-二甲基-4-氧代吡咯烷在氬氣氛圍下，將雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鉀(0.5M,10.2mmol)在20.5ml甲苯中的溶液冷卻至0℃，加入10ml1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮。將此混合物冷卻至-78℃。然后滴加底物25a(800mg,2.56mmol)在20mlTHF中的溶液，所得的混合物攪拌1小時(shí)。加入碘代甲烷(1.59ml,25,6mmol)，將反應(yīng)液于-78℃下攪拌，然后在乙酸乙酯和稀硫酸氫鉀之間分配。有機(jī)層用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)。然后粗油狀物經(jīng)快速硅膠色譜分離，用甲烷∶乙酸乙酯(3∶1至1∶1)洗脫，得到標(biāo)題化合物。CI+MS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)359(M++NH4+,17),342(M++H,20),172(100)。c．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲?；?3,3-二甲基-(4R)-羥基吡咯烷將原料酮25b(241mg,0.70mmol)置于5ml甲醇中，于室溫下用NaBH4(42mg,1.05mmol)處理。將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，用1NHCl使反應(yīng)終止。將混合物在1NHCl和乙酸乙酯之間分配。有機(jī)層用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過(guò)濾和濃縮。粗油狀物經(jīng)快速硅膠色譜分離，得到標(biāo)題化合物，為澄清的糖漿。1HNMR表明為(10∶1)非對(duì)映異構(gòu)混合物。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)346(M++H,100),363(M++NH3)。d．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-N-羥基氨甲?；?3,3-二甲基-(4R)-羥基吡咯烷如關(guān)于22d所述，將原料酯25c(90mg,0.26mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)345.2(M++H,100),362.2(M++NH3,65),383.1(M++K,55)。實(shí)施例26-41在下面的實(shí)施例中，W和Z為氫，Y為OH,n為1,Ar為取代或未取代的苯基，X和Q指苯環(huán)上的取代基Me=甲基Et=乙基Bu=丁基實(shí)施例26a．(1N)-4-甲基苯磺?；?(2R)-甲氧甲?；?(4R)-羥基吡咯烷將順式-羥基-D-脯氨酸甲酯(303mg,2.09mmol)溶于DMF(3ml)和N-甲基嗎啉(1ml)，在對(duì)甲苯磺酰氯(418g,2.19mmol)存在下，在室溫下空氣中攪拌14小時(shí)。然后將混合物在乙酸乙酯和1NHCl之間進(jìn)行分配。分層，有機(jī)層用1NHCl洗滌1次，鹽水洗滌1次，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾和濃縮，得到341mg粗物料，將其作快速硅膠色譜分離，用己烷∶甲醇(19∶1)洗脫，得到所需要的物質(zhì)，為白色固體。CI+MS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)300(M++H,60),240(28),146(88),126(100)、b．(1N)-4-甲基苯磺?；?(2R)-N-羥基氨甲酰基-(4R)-羥基吡咯烷將甲酯26a(144mg,0.482mmol)置于1ml甲醇中，用NH2OK溶液(0.61ml,0.86M甲醇溶液，如Fieser&Fieser,Vol1,p478所述制成)處理。攪拌過(guò)。次日早晨，將此物料濃縮并在乙酸乙酯和1NHCl之間進(jìn)行分配。有機(jī)層用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)，得到134mg粗物料，將其經(jīng)快速硅膠色譜分離，用乙酸乙酯∶甲醇(10∶1)洗脫，得到所需要的產(chǎn)物，然后將其重結(jié)晶，得到所需要的白色固體。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)301.0(M++H,100),318.0(M++NH4,35),322.8(M+Na+,70)。實(shí)施例27a．(1N)-3,4-二甲氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲?；?(4R)-羥基吡咯烷將順式-羥基-D-脯氨酸甲酯(2.71g,18.7mmol)溶于DMF(10ml)和N-甲基嗎啉(5ml)，在3,4-二甲氧基苯磺酰氯(4.65g,19.6mmol)存在下，在室溫下空氣中攪拌14小時(shí)。然后將混合物在乙酸乙酯和1NHCl之間進(jìn)行分配。分層，有機(jī)層用1NHCl洗滌1次，鹽水洗滌1次，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾和濃縮，得到3.98g粗物料，將其作快速硅膠色譜分離，用己烷∶乙酸乙酯(2∶1至1∶4)洗脫，得到所需要的物質(zhì)，為白色固體。CI+MS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)346(M++H,100),286(20),146(15)。b．(1N)-3,4-二甲氧基苯磺?；?(2R)-N-羥基氨甲?；?(4R)-羥基吡咯烷將甲酯27a(250mg,0.724mmol)置于5ml甲醇中，用NH2OK溶液(1.25ml,0.86M甲醇溶液，如Fieser&Fieser,Vol1,p478所述制成)處理。攪拌過(guò)。次日早晨，將干二氧化硅(1.5ml)加到混合物中，真空除去溶劑。將干二氧化硅傾倒在快速硅膠柱頂上，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1至0∶1)洗脫，得到所需要的白色泡沫狀固體。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)347.0(M++H,100),369.1(M+Na+,45)。實(shí)施例28a．(1N)-(2-硝基-4-甲氧基苯磺?；?-(2R)-甲氧甲酰基-(4R)-羥基吡咯烷將順式-羥基-D-脯氨酸甲酯(3.02g,23.1mmol)溶于含三乙胺(7.9Ml,57.5mmol)的水∶二噁烷(1∶1,300ml)中。加入2-硝基-4-甲氧基苯磺酰氯(6.38g,25.4mmol)和2,6-二甲基氨基吡啶(281mg,2.31mmol)，將混合物于室溫下攪拌14小時(shí)。然后將混合物濃縮和用乙酸乙酯稀釋。分層，有機(jī)層用1NHCl洗滌2次，鹽水洗滌1次，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾和濃縮，得到7.06g固體物料，將其溶于甲醇(100ml)。滴加亞硫酰氯(10ml)，將所得的混合物攪拌14小時(shí)。然后將混合物蒸發(fā)至干，與氯仿一起研磨，得到帶褐色的固體，其純度足以進(jìn)行下面的反應(yīng)而無(wú)需純化。CI+MS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)378(M++NH4+,40),361(M++H,100),331(12),301(43),144(95)。b．(1N)-(2-硝基-4-甲氧基苯磺?；?-(2R)-N-羥基氨甲酰基-(4R)-羥基吡咯烷將甲酯28a(300mg,0.833mmol)置于4ml甲醇中，用NH2OK溶液(1.44ml,0.86M甲醇溶液，如Fieser&Fieser,Vol1,p478所述制成)處理。攪拌過(guò)夜。次日早晨，將干二氧化硅(2ml)加到混合物中，真空除去溶劑。將干二氧化硅傾倒在快速硅膠柱頂上，用己烷∶乙酸乙酯(4∶1)洗脫，然后用乙酸乙酯∶甲醇∶NH4OH(8∶2∶0.1)洗脫，得到白色固體。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)362.0(M++H,100),379.2(M++NH4+,7),384.1(M+Na+,55)。實(shí)施例29a．(1N)-(4-正丁氧基苯磺?；?-(2R)-甲氧甲?；?(4R)-羥基吡咯烷將順式-D-羥基脯氨酸甲酯(583mg,4.02mmol)溶于DMF(7ml)和N-甲基嗎啉(3ml)中，在對(duì)正丁氧基苯磺酰氯(1.00g,4.02mmol)存在下室溫?cái)嚢?4小時(shí)。然后將混合物在乙酸乙酯和1NHCl之間進(jìn)行分配。分層，有機(jī)層用1NHCl洗滌1次，鹽水洗滌1次，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾和濃縮，得到1.2g粗物料，將其經(jīng)快速硅膠色譜分離，用己烷∶乙酸乙酯(4∶1至1∶3)洗脫，得到的物質(zhì)為白色固體。CI+MS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)358(M++H,100),298(23),146(53),114(24)。b．(1N)-(4-正丁氧基苯磺?；?-(2R)-N-羥基氨甲?；?(4R)-羥基吡咯烷將甲酯29a(347mg,0.971mmol)置于2ml甲醇中，用NH2OK溶液(1.44ml,0.86M甲醇溶液，如Fieser&Fieser,Vol1,p478所述制成)處理。攪拌過(guò)夜。次日早晨，將干二氧化硅(2ml)加到混合物中，真空除去溶劑。將干二氧化硅傾倒在快速硅膠柱頂上，用己烷∶乙酸乙酯(4∶1)洗脫，然后用乙酸乙酯∶甲醇∶NH4OH(4∶1∶0.1)洗脫，得到白色固體。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)359.1(M++H,100),381.1(M++Na,45)。實(shí)施例30a．(1N)-(4-甲氧基苯磺?；?-(2R)-甲氧甲?；?(4S)-苯甲?；量┩閷⒋?9a(200mg,0.56mmol)溶于1.5ml二氯甲烷中。然后加入苯甲酸(82mg,0.672mmol)和三苯膦(220mg,0.84mmol)，接著加入偶氮二甲酸二乙酯(106ml,0.672mmol)。3小時(shí)后，將反應(yīng)混合物過(guò)濾，濾液中加入硅膠以吸附溶質(zhì)，將混合物濃縮至干。所得的固體混合物傾倒在快速二氧化硅柱的頂上，用己烷∶乙酸乙酯(3∶1至2∶1)，得到所需要的產(chǎn)物，為白色固體。CI+MS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)479.1(M++NH4+,55),462.0(M++H,30),250.0(100),126(38)。b．(1N)-(4-正丁氧基苯磺?；?-(2R)-N-羥基氨甲?；?(4S)-羥基吡咯烷將甲酯30a(154mg,0.334mmol)置于2ml甲醇中，用NH2OK溶液(1.0ml,0.86M甲醇溶液，如Fieser&Fieser,Vol1,p478所述制成)處理。攪拌過(guò)夜。次日早晨，將干二氧化硅(1.5ml)加到混合物中，真空除去溶劑。將干二氧化硅傾倒在快速硅膠柱頂上，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1-0∶1)洗脫，然后用乙酸乙酯∶甲醇∶NH4OH(9∶1∶0.1)洗脫，得到透明的玻璃樣固體。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)359(M++H,40),376(M++NH4+,30),381(M++Na,20)。實(shí)施例31a．(1N)-4-溴代苯磺?；?(2R)-甲氧甲酰基-(4R)-羥基吡咯烷如關(guān)于化合物28a所述，從順式-羥基-D-脯氨酸(4.43g,35.1mmol)和4-溴代苯磺酰氯制備標(biāo)題酯。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)364.0(M++H,95),366.0(M++H,95),381.0(M++NH3,98),383.0(M++NH3,100)b．(1N)-4-溴代苯磺?；?(2R)-N-羥基氨甲?；?(4R)-羥基吡咯烷如關(guān)于化合物25所述，從酯31a(7.59g,20.9mmol)制備標(biāo)題異羥肟酸。所得的物料從乙酸乙酯中重結(jié)晶。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)365.1(M++H,98),367.1(M++H,100),382.2(M++NH4+,45),384.2(M++NH4+,45)。實(shí)施例32a．(1N)-2-甲基-4-溴代苯磺?；?(2R)-甲氧甲?；?(4R)-羥基吡咯烷如關(guān)于化合物28a所述，從順式-羥基-D-脯氨酸(361mg,2.76mmol)和2-甲基-4-溴代苯磺酰氯制備標(biāo)題酯。CI+MS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)397(M++NH3,100),395(M++NH3,95),380(M++H,50),378(M++H,45),317(35),300(20),146(40)。b．(1N)-2-甲基-4-溴代苯磺?；?(2R)-羥基氨甲?；?(4R)-羥基吡咯烷如關(guān)于化合物28所述，從酯32a(271mg,0.72mol)制備標(biāo)題異羥肟酸。所得的物料從水中重結(jié)晶。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)398(M++NH3,85),396(M++NH3,80),379(M++H,90),381(M++H,100)。實(shí)施例33a．(1N)-2,4-二氯-(2R)-甲氧甲?；?(4S)-羥基吡咯烷如關(guān)于化合物28a所述，從順式-羥基-D-脯氨酸(500mg,3.8mmol)和2,4-二氯苯磺酰氯(1.03g,4.2mmol)制備標(biāo)題化合物。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)354.0(M++H,100),356.0(M++H,73),371.0(M++NH4+,78),373.0(M++NH4+,54).b．(1N)-2,4-二氯-(2R)-N-羥基氨甲酰基-(4R)-羥基吡咯烷如關(guān)于化合物28b所述，從酯33a(550mg,1.55mmol)制備標(biāo)題酯。所得的物料從乙酸乙酯中重結(jié)晶。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)355.1(M++H,100),372.2(M++NH4+,67)。實(shí)施例34a．4-(2-甲氧基乙氧基)-苯磺酰氯在機(jī)械攪拌下將二甲亞砜(400ml)冷卻于冰/水浴中，加上氫氧化鉀顆粒(118.2g,2.11mole)，接著加苯酚(94.1g,0.70mol)，然后快滴2-溴代乙基甲基醚(86ml,0.9mol)。將化合物攪拌15分鐘，升溫至室溫，然后攪拌2小時(shí)。用1升冰/水稀釋?zhuān)肅H2Cl2提取2次。合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)。產(chǎn)率超過(guò)100％，故將其放在氯仿中，用水洗滌2次，用鹽水洗滌1次。同樣地處理有機(jī)層，將濃縮物置于機(jī)械攪拌的5升燒瓶中的1.1升CH2Cl2中。滴加氯磺酸(140ml,2.1mole)，產(chǎn)生微熱。當(dāng)加入一半試劑后，觀察到很多沉淀，所以將化合物再加1.1升CH2Cl2稀釋。使所得的化合物在室溫下攪拌16小時(shí)。然后傾倒在2升冰/水上。分層，水程用CH2Cl2提取兩次。合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)，得到所需要的物料，其純度足以進(jìn)行下面的反應(yīng)，而無(wú)需提純。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)247.1(M++H,35),264.1(M++NH3,100),269.0(M++Na,45)。b．(1N)-4-(2-甲氧基乙基)苯磺?；?(2R)-N-羥基氨甲?；?(4R)-羥基吡咯烷如關(guān)于化合物28a所述制備標(biāo)題化合物。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)360.1(M++H,85),377.1(M++NH4,100)。c．(1N)-4-(2-甲氧基乙基)苯磺?；?(2R)-N-羥基氨甲?；?(4R)-羥基吡咯烷在NH2OK(3.6ml,1.25M甲醇溶液，如Fieser&Fieser,Vol1,p478所述制成)的存在下，將原料甲酯34b(347mg,0.971mmol)攪拌過(guò)夜。然后將此溶液在0.1NHCl和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)，得到710mg黃色固體，經(jīng)快速硅膠色譜分離，用乙酸乙酯∶甲醇(1∶0-5∶1)洗脫，得到標(biāo)題化合物，將其在真空下膨化成固態(tài)白色泡沫。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)361.1(M++H,100),378.1(M++NH4,25)。實(shí)施例35a．(1N)-4-苯氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲?；?(4R)-羥基吡咯烷如關(guān)于化合物28a所述，從順式-D-羥基脯氨酸(5.00g,38.1mmol)和苯氧基苯磺酰氯(11.2g,42mmol，如R.J.CremlynetalinAust.J.Chem.,1979,32,445.52所述制成)制備標(biāo)題化合物。此化合物經(jīng)快速二氧化硅提純，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1-1∶0)洗脫，得到標(biāo)題化合物，為澄清的樹(shù)膠。CI+MS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)378.11(M++H,100),395.11(M++NH3,40)。b．(1N)-4-苯氧基苯磺酰基-(2R)-N-羥基氨甲?；?(4R)-羥基吡咯烷將原料酯35a(864mg,2.3mmol)置于6ml甲醇∶四氫呋喃(1∶1)中，用NH2OK(3ml,1.25M甲醇液)處理，攪拌過(guò)夜。次日早晨，將二氧化硅(1.5ml)加到化合物中，真空除去溶劑。將干二氧化硅傾倒到快速二氧化硅柱頂上，用乙酸乙酯洗脫，再用乙酸乙酯∶甲醇(8∶2)洗脫，得到澄清的玻璃樣物，將其在真空下微熱，膨化成白色粉末。產(chǎn)物從冷甲醇中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，為白色粉末。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)379.10(M++H,100),396.10(M++NH3,10)。實(shí)施例36a．4-異丁氧基-苯磺酰氯如關(guān)于實(shí)施例34a所述，制備標(biāo)題化合物。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)245.1(M++H,50),262.1(M++NH3,100)。b．(1N)-4-異丁氧基-苯磺酰基-(2R)-甲氧甲?；?(4R)-羥基吡咯烷如關(guān)于化合物25a所述，從順式-羥基-D-脯氨酸(10.0g,76.3mmol)和磺酰氯36a(19.0g,76.3mmol)制備標(biāo)題酯。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)358.1(M++H,100),375.1(M++Na,45)。c．(1N)-4-異丁氧基-苯磺?；?(2R)-N-羥基氨甲?；?(4R)-羥基吡咯烷將原料酯36b(1.5g,4.2mmol)置于7ml甲醇中，用NH2OK(7ml,1.25M甲醇液)處理，攪拌過(guò)夜。將形成的沉淀過(guò)濾，在水和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配加以提純。有機(jī)層真空濃縮，從己烷∶乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到純物料。將有機(jī)濾液干燥，匯集濾液，通過(guò)干硅膠過(guò)濾，用乙酸乙酯∶甲醇(9∶1)洗脫，產(chǎn)物從乙酸乙酯∶己烷中重結(jié)晶，得到額外的產(chǎn)物。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)359.1(M++H,100),376.1(M++NH4,55),381.1(M++Na,15)。實(shí)施例37a．(1N)-2-甲基-4-溴代苯磺?；?(2R)-甲氧甲?；?(4S)-(3-甲氧基苯硫基)-吡咯烷將原料醇32a(310mg,0.82mmol)置于5mlCH2Cl2和1ml三乙胺中，用甲磺酰氯(76μl,0.984mmol)處理。將溶液在室溫下攪拌1小時(shí)，然后在乙酸乙酯和1NHCl之間進(jìn)行分配。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。然后在氬氣中和室溫下將粗殘?jiān)糜?.5mlTHF中，先用叔丁醇金屬鹽(50mg,0.45mmol)處理，再用3-甲氧基苯硫酚(110μl,0.90mmol)處理。將混合物攪拌16小時(shí)，然后在乙酸乙酯和1NHCl之間進(jìn)行分配。有機(jī)層用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)，得到一殘?jiān)?，?jīng)快速硅膠色譜分離，用己烷∶乙酸乙酯(4∶1)洗脫，得到標(biāo)題化合物，為澄清的玻璃樣物。CI+MS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)517,519(M++NH3,92),500,502(M++H,48),439(30),422(20),141(50),128(100)。b．(1N)-2-甲基-4-溴代苯磺?；?(2R)-N-羥基氨甲?；?(4S)-(3-甲氧基苯硫基)-吡咯烷將甲酯37a(101mg,0.202mmol)置于2ml甲醇∶THF(1∶1)中，用NH2OK溶液(2.0ml,1.25M甲醇溶液，如Fieser&Fieser,Vol1,p478所述制成)處理。攪拌過(guò)夜。次日早晨，將干二氧化硅(1.5ml)加到混合物中，真空除去溶劑。將干二氧化硅傾倒在快速硅膠柱頂上，用乙酸乙酯、然后用乙酸乙酯∶甲醇(4∶1)洗脫，得到79mg(79％)澄清的玻璃樣固體。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)501,503(M++H,65),518,520(M++NH3,100),523,525(M++Na,35)。實(shí)施例38a．(1N)-正丁氧基苯磺?；?(2R)-N-羥基氨甲酰基-(4S)-(2-巰基苯并噻唑基)-吡咯烷將醇29a(200mg,0.56mmol)溶于2.5ml二氯甲烷。然后加入2-巰基苯并噻唑(113mg,0.672mmol)和三苯膦(220mg,0.84mmol)，再加入偶氮二甲酸二乙酯(106ml,0.672mmol)，3小時(shí)后，將反應(yīng)混合物過(guò)濾，在濾液中加入硅膠以吸附溶質(zhì)，將混合物濃縮至干。所得的固體混合物傾倒在快速硅膠柱頂上，用己烷∶乙酸乙酯(2∶1至1∶1)洗脫，得到所需的產(chǎn)物。MSCI+:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)507.0(M++H+,30),359.1(42),342.0(39),167.9(100),135.9(90)。b．(1N)-4-正丁氧基苯磺?；?(2R)-N-羥基氨甲酰基-(4S)-(2-巰基苯并噻唑基)-吡咯烷將甲酯38a(214mg,0.422mmol)置于1.5ml甲醇中，用NH2OK(0.73ml,0.86M甲醇溶液，如Fieser&Fieser,Vol1,p478所述制成)處理，攪拌過(guò)夜。次日早晨，將干二氧化硅(2ml)加到混合物中，真空除去溶劑。將干二氧化硅傾倒在快速硅膠柱頂上，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1至0∶1)洗脫，最后用乙酸乙酯∶甲醇∶NH4OH(4∶1∶0.1)洗脫，得到白色粉末。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)508(M+H,100),532(M+Na+,32)。實(shí)施例39a．(1N)-2-硝基-4-甲氧基苯磺?；?(2R)-N-甲氧甲?；?(4S)-(2-巰基苯并噻唑基)-吡咯烷將醇28a(200mg,0.55mmol)溶于1.5ml二氯甲烷。然后加入2-巰基苯并噻唑(112mg,0.66mmol)和三苯膦(219mg,0.833mmol)，再加入偶氮二甲酸二乙酯(105ml,0.666mmol)，3小時(shí)后，將反應(yīng)混合物過(guò)濾，在濾液中加入硅膠以吸附溶質(zhì)，將混合物濃縮至干。所得的固體混合物傾倒在快速硅膠柱頂上，用己烷∶乙酸乙酯(4∶1至1∶1)洗脫，得到所需的產(chǎn)物，為白色固體。CI+MS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)509.9(M++H+,30),315.0(18),294.9(18),167.9(100),135.9(95)。b．(1N)-2-硝基-4-甲氧基苯磺?；?(2R)-N-羥基氨甲?；?(4S)-(2-巰基苯并噻唑基)-吡咯烷將甲酯39a(277mg,0.544mmol)置于1ml甲醇中，用NH2OK(1.0ml,0.86M甲醇溶液，如Fieser&Fieser,Vol1,p478所述制成)處理，攪拌過(guò)夜。次日早晨，將干二氧化硅(2ml)加到混合物中，真空除去溶劑。將干二氧化硅傾倒在快速硅膠柱頂上，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1至0∶1)洗脫，接著用乙酸乙酯∶甲醇∶NH4OH(9∶1∶0.1)洗脫，得到白色固體。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)511.1(M++H,100),533.0(M+Na+,30)。實(shí)施例40a．(1N)-(4-正丁氧基苯磺?；?-(2R)-甲氧甲?；?(4S)-(4-甲氧基苯硫基)-吡咯烷將醇29a(178mg,0.499mmol)溶于2ml二氯甲烷。然后向此混合物中加入三苯膦(157mg,0.599mmol)、4-甲氧基苯硫酚(67ml,0.548mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(95mg,0.0548mmol)，攪拌3小時(shí)后，將3ml硅膠加到混合物中，將其濃縮至干。干的殘?jiān)鼉A倒在快速硅膠柱頂上，用己烷∶乙酸乙酯(4∶1至1∶4)洗脫，得到澄清的油狀物。CI+MS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)468(M++H+,48),301(43),272(46),187(65),109(100)。b．(1N)-(4-正丁氧基苯磺?；?-(2R)-N-羥基氨甲酰基-(4S)-(4-甲氧基苯硫基)-吡咯烷將甲酯40a(125mg,0.268mmol)置于1ml甲醇中，用NH2OK(0.465ml,0.86M甲醇溶液，如Fieser&Fieser,Vol1,p478所述制成)處理，攪拌過(guò)夜。次日早晨，將干二氧化硅(2ml)加到混合物中，真空除去溶劑。將干二氧化硅傾倒在快速硅膠柱頂上，用己烷∶乙酸乙酯(2∶1至0∶1)洗脫，得到白色固體。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)481(M+H,10),498.1(M+NH4+,100),503.1(M+Na+,20)。實(shí)施例41a．(1N)-4-正丁氧基苯磺?；?(2R)-N-甲氧甲?；?(4S)-(3-吡啶氧基)-吡咯烷如關(guān)于13a所述，制備標(biāo)題化合物。CI+MS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)468(M++H+,48),301(43),272(46),187(65),109(100)。b．(1N)-4-正丁氧基苯磺酰基-(2R)-N-羥基氨甲?；?(4S)-(3-吡啶氧基)-吡咯烷如關(guān)于13b所述，制備標(biāo)題化合物。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)463.1(M+H,100),458.1(M+NH4+,60),517.8(M+Na+,15)。實(shí)施例42-61下面的實(shí)施例中，W和Z為氫，Y為OH,n為1,Ar為取代或未取代的苯基，X和Q是指苯環(huán)上的取代基實(shí)施例42a．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲?；?(4S)-疊氮基吡咯烷在NaN3(695mg,10.7mmol)存在下，將原料甲磺酸酯15a(4.2g,10.7mmol)置于15ml干DMF中。所得的混合物55℃加熱26小時(shí)，然后在水和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。有機(jī)層用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)。所得的粗油狀物經(jīng)快速硅膠色譜分離，用己烷∶乙酸乙酯(5∶1-3∶1)，得到淡黃色油狀物，放置后固化。CI+MS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)358(M++NH4+,50),341(M++H+,67),315(95),145(100)。b．(1N)-4-甲氧基苯磺?；?(2R)-甲氧甲?；?(4S)-氨基吡咯烷將原料疊氮化物42a(1.1g,3.48mmol)置于100mlEtOH:THF:HCO2H(5∶1∶0.1)中，在100mg10％Pd-C存在下，于室溫和54psi氫氣下氫化16小時(shí)。然后將混合物經(jīng)硅藻土墊過(guò)濾，濃縮至油狀物，從己烷∶乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，為甲酸鹽。CI+MS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)315(M++H,12),177(13),143(42),123(60),109(100)。c．(1N)-4-甲氧基苯磺?；?(2R)-N-羥基氨甲?；?(4S)-氨基吡咯烷將原料酯42b(500mg,1.59mmol)置于5ml甲醇中，用NH2OK(1.92ml,0.86M甲醇溶液，如Fieser&Fieser,Vol1,p478所述制成)處理，攪拌過(guò)夜。次日早晨，將干二氧化硅(1.5ml)加到混合物中，真空除去溶劑。將干二氧化硅傾倒在快速硅膠柱頂上，用乙酸乙酯∶甲醇(4∶1-3∶2)洗脫，得到白色固體。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)316.3(M+H,100),333.3(M+NH4,15)。實(shí)施例43a．(1N)-4-正丁氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲?；?(4R)-甲磺酰氧基-吡咯烷如關(guān)于化合物15a所述，將原料醇1a(6.78g,19.0mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題甲磺酸酯。CIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)453(M+NH4+,38),336(M++H,27),224(100),128(67)。b．(1N)-4-正丁氧基苯磺?；?(2R)-甲氧甲?；?(4S)-疊氮基-吡咯烷如關(guān)于化合物41a所述，將原料甲磺酸酯43a(5.85g,13.5mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題疊氮化物。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)383.1(M++H,50),400.1(M+NH3,100)。c．(1N)-4-正丁氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲?；?(4S)-氨基-吡咯烷將起始疊氮化物43a(4.65g,12.2mmol)置于含20ml乙酸的200mlMeOH中，在200mg10％Pd-C存在下，于室溫和54psi氫氣下氫化16小時(shí)。然后將混合物經(jīng)硅藻土墊過(guò)濾，濃縮至油狀物，置于甲醇中，與約50AmberliteIRA-68堿式樹(shù)脂(用0.1NNaOH，水和MeOH預(yù)處理)一起攪拌，經(jīng)玻璃料過(guò)濾，并吸附到二氧化硅塞上。然后經(jīng)快速硅膠柱乙酸乙酯∶甲醇(1∶0-3∶1)洗脫，得到淡黃色油狀物，靜置后固化。CI+MS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)357(M++H,65),145(100)。d．(1N)-4-甲氧基苯磺?；?(2R)-N-羥基氨甲?；?(4S)-氨基吡咯烷如關(guān)于化合物43c所述，將起始酯43c(234mg,356mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物，然后再?gòu)乃兄亟Y(jié)晶純化，得到白色結(jié)晶。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)358(M++H)。實(shí)施例44a．(1N)-4-甲氧基苯磺?；?(2R)-甲氧甲?；?(4S)-丙氨基-吡咯烷將起始胺42b(810mg,2.6mmol)溶于8ml甲醇，在丙醛(206ml,2.86mmol)、氰基硼氫鈉(180mg,2.86mmol)、乙酸鈉(810mg,9.9mmol)和25滴乙酸存在下攪拌48小時(shí)。將化合物蒸發(fā)至干，然后在稀碳酸氫鈉和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配，有機(jī)層用碳酸氫鈉洗滌2次，用鹽水洗滌1次，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)，得到膠狀油，該油澄清，足以進(jìn)行下面的反應(yīng)而無(wú)需進(jìn)一步純化。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)357.3(M++H,100)。b．(1N)-4-甲氧基苯磺?；?(2R)-N-羥基氨甲酰基-(4S)-丙氨基吡咯烷將起始甲酯44a(11.3g,31.7mmol)置于30ml甲醇中，用NH2OK(38ml,1.25M甲醇溶液，如Fieser&Fieser,Vol1,p478所述制成)處理，攪拌16小時(shí)。次日早晨，將干二氧化硅(30ml)加到混合物中，真空除去溶劑。將干二氧化硅傾倒在快速硅膠柱頂上，用氯仿∶甲醇(8∶2)洗脫，得到淡黃色固體。將其置于甲醇中，在活性炭存在下攪拌1小時(shí)，然后經(jīng)硅藻土過(guò)濾，蒸發(fā)，得到白色固體。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)358.2(M+H,100),380.1(M+Na,5)。實(shí)施例45a．(1N)-4-甲氧基苯磺?；?(2R)-甲氧甲酰基-(4S)-正己氨基-吡咯烷將起始醇1a(300mg,0.951mmole)于氬氣下放入CH2Cl2中，并冷卻于0℃。經(jīng)注射器加入2,6-二甲基吡啶(135μl,1.14mmole)，接著經(jīng)注射器緩慢注入三氟甲磺酸酐(179ml,1.05mmole)。將混合物攪拌1小時(shí)，接著注入干的己胺(500μl,3.80mmol)，使混合物回至室溫，攪拌14小時(shí)，加熱回流4小時(shí)。加入硅膠(3ml)，將混合物蒸發(fā)至干。將干的粉末傾倒在快速硅膠柱頂上，以己烷∶乙酸乙酯(2∶1至1∶1)，得到無(wú)色玻璃樣固體。CI+MS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)399(M++H,38),229(100),227(62)。b．(1N)-4-甲氧基苯磺?；?(2R)-N-羥基氨甲?；?(4S)-(正己氨基)-吡咯烷將起始甲酯45a(88mg,0.221mmol)置于1ml甲醇中，用NH2OK(0.381ml,0.86M甲醇溶液，如Fieser&Fieser,Vol1,p478所述制成)處理，攪拌16小時(shí)。次日早晨，將干二氧化硅(1.5ml)加到混合物中，真空除去溶劑。將干二氧化硅傾倒在快速硅膠柱頂上，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1-0∶1)洗脫，得到白色泡沫狀固體。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)400.3(M+H,100),422.2(M+Na,12)。實(shí)施例46a．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲?；?(4S)-2-苯乙基-氨基-吡咯烷如關(guān)于化合物44a所述，將伯胺42b(300mg,1mmol)用苯乙醛(0.13ml,1.1mmol)進(jìn)行N-烷基化，得到所需要的胺，為澄清的膠狀物，無(wú)需進(jìn)一步純化即可進(jìn)行下面的反應(yīng)。CI+MS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)419(M++H,38),249(20),249(19)。b．(1N)-4-甲氧基苯磺?；?(2R)-N-羥基氨甲?；?(4S)-2-苯乙基-氨基-吡咯烷如關(guān)于化合物45b所述，將起始甲酯46a(490mg,1mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物，并經(jīng)快速硅膠提純，以乙酸乙酯∶甲醇(4∶1)洗脫，得到白色固體。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)420.4(M+H,100)。實(shí)施例47a．(1N)-4-甲氧基苯磺?；?(2R)-甲氧甲?；?(4S)-N,N-正丁基，正己基-氨基-吡咯烷如關(guān)于化合物44a所述，將起始胺45a(100mg,0.251mmol)轉(zhuǎn)化為93mg(82％)標(biāo)題化合物。CI+MS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)470(M++H,10),299(20),242(100)。b．(1N)-4-甲氧基苯磺?；?(2R)-N-羥基氨甲?；?(4S)-N,N-正丁基，正己基-氨基-吡咯烷如關(guān)于化合物44b所述，將起始酯47a(80.5mg,0.172mmol)轉(zhuǎn)化為56mg(69％)標(biāo)題化合物。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)469(M++H,42),299(100),242(28),172(46)。實(shí)施例48a．(1N)-4-甲氧基苯磺?；?(2R)-甲氧甲酰基-(4S)-甲磺酰氨基-吡咯烷將伯胺42b(502mg,1.60mmol)置于5ml二氯甲烷和0.5ml三乙胺中，經(jīng)注射器注入甲磺酰氯(200μl,2.58mmol)進(jìn)行處理。將混合物攪拌2小時(shí)，然后在1NHCl和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。有機(jī)層用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)，得到684mg粗物料，經(jīng)快速硅膠色譜分離，以己烷∶乙酸乙酯(2∶1-1∶1)洗脫，得到二磺酰化的物質(zhì)51a和一磺?；奈镔|(zhì)47a。CI+MS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)410(M++NH4,15),393(M++H,10),203(100)。b．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-N-羥基氨甲酰基-(4S)甲磺酰氨基-吡咯烷如關(guān)于化合物45b所述，將起始酯48a(354mg,0.903mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物，并作色譜分離。然后從乙腈/水中重結(jié)晶，得到淡黃色結(jié)晶。ESIMSm/z(相對(duì)強(qiáng)度)394(M++H,60),411(M++NH4,100)。實(shí)施例49a．(1N)-4-正丁氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲?；?(4S)-甲磺酰氨基-吡咯烷將伯胺43c(21.3g,60mmol)置于120ml二氯甲烷和36ml三乙胺中，于0℃滴加甲磺酰氯(5.1ml,66mmol)進(jìn)行處理。將混合物溫?zé)嶂潦覝?小時(shí)，然后吸附到二氧化硅上，蒸發(fā)至干，經(jīng)快速硅膠柱分離，以己烷∶乙酸乙酯(4∶1-1∶1)洗脫，得到標(biāo)題化合物。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)452(M++NH3,12),435(M++H,9),223(100)。b．(1N)-4-正丁氧基苯磺?；?(2R)-N-羥基氨甲?；?(4S)-甲磺酰氨基-吡咯烷將起始酯49a(21.4g,49.2mmol)置于60ml甲醇∶THF(1∶1)中，用NH2OK(59ml,1.25M甲醇溶液，如Fieser&Fieser,Vol1,p478所述制成)處理，攪拌過(guò)夜。次日早晨，將干二氧化硅(45ml)加到混合物中，真空除去溶劑。將干二氧化硅傾倒在快速硅膠柱頂上，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1-0∶1)洗脫，然后用乙酸乙酯∶甲醇(9∶1)洗脫，得到白色泡沫狀固體。將此物質(zhì)加熱至60℃共48小時(shí)，白色固體雜質(zhì)升華掉，留下淡黃色粉末。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)453.08(M++NH3,50),436.05(M++H,100)。實(shí)施例50a．(1N)-4-正丁氧基苯磺?；?(2R)-甲氧甲?；?(4S)-〔(1N)-甲基-3-咪唑基〕-磺酰氨基-吡咯烷將伯胺43c(232mg,0.906mmol)置于3ml二氯甲烷和0.5ml三乙胺中，于室溫下用1N-甲基-3-咪唑基磺酰氯(280mg,1.55mmol)進(jìn)行處理。將混合物攪拌16小時(shí)，然后吸附到二氧化硅上，蒸發(fā)至干，經(jīng)快速硅膠柱分離，以己烷∶乙酸乙酯(1∶1-0∶1)洗脫，得到標(biāo)題化合物，為澄清的油狀物，含約20摩爾％起始磺酰氯。此物質(zhì)可不作進(jìn)一步提純用于下面的反應(yīng)。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)501(M++H,70),357(45),289(82),162(100)。b．(1N)-4-正丁氧基苯磺?；?(2R)-N-羥基氨甲酰基-(4S)-〔(1N)-甲基-3-咪唑基〕-磺酰氨基-吡咯烷如關(guān)于化合物45b所述，將起始酯50a(236g,0.471mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物，得到262mg黃色油狀物，用反向制備HPLC進(jìn)一步提純，得到純的固體。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)502.2(M++H)。實(shí)施例51a．(1N)-4-甲氧基苯磺?；?(2R)-甲氧甲?；?(4S)-N-(3-吡啶基)-甲基-氨基吡咯烷如關(guān)于化合物44a所述，將伯胺42b(810mg,2.6mmol)用3-吡啶甲醛(270μl,2.86mmol)進(jìn)行N-烷基化，得到所需要的胺，為澄清的膠狀物，經(jīng)快速硅膠提純，以乙酸乙酯∶甲醇(1∶0-9∶1)洗脫，得到白色固體。CIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)406(M++H,100),236(45),234(48)。b．(1N)-4-甲氧基苯磺?；?(2R)-甲氧甲酰基-(4S)-N,N-(3-吡啶基甲基)-(甲磺?；?-氨基-吡咯烷將仲胺51a(7.80mg,19.3mmol)置于含催化劑量2,5-二甲氨基-吡啶的85ml二氯甲烷和11ml三乙胺中，用甲磺酰氯(4.5ml,57.8mmol)室溫處理。將混合物攪拌16小時(shí)，然后吸附到二氧化硅上，蒸發(fā)至干，通過(guò)快速硅膠柱、以乙酸乙酯∶甲醇(0∶1-9∶1)洗脫，得到標(biāo)題化合物，為黃色泡沫狀固體。CIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)484(M+H,30),406(10),314(40),234(90),187(42),102(100)。c．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-N-羥基氨甲?；?(4S)-N,N-(3-吡啶基甲基)-(甲磺酰基)-氨基吡咯烷如關(guān)于化合物45b所述，將起始酯51b(6.33g,13.1mmol)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的異羥肟酸，經(jīng)快速硅膠色譜分離，以乙酸乙酯∶甲醇(1∶0-4∶1)洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色粉末。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)484.9(M++H,100),506.9(M++NH3,10)。實(shí)施例52a．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲?；?(4S)-雙-(N-甲磺?；?-氨基-吡咯烷從48a中的粗混合物中分離到標(biāo)題化合物。CIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)488.3(M++NH4+,15),471.3(M++H,10)。b．(1N)-4-甲氧基苯磺?；?(2R)-N-羥基氨甲?；?(4S)-雙-(N-甲磺酰基)-氨基-吡咯烷如關(guān)于化合物48b所述，將起始酯52a(94mg,0.20mmol)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的異羥肟酸，經(jīng)快速硅膠色譜分離，以乙酸乙酯∶甲醇(1∶0-5∶1)洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)489.3(M++NH4+,55),472.3(M++H,100)。實(shí)施例53a．(1N)-4-甲氧基苯磺?；?(2R)-甲氧甲?；?(4S)-N-(甲磺酰基)-丙氨基吡咯烷如關(guān)于化合物48a所述，將起始胺44a(783mg,2.20mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。CIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)452(M++NH4+),435(M++H,75),265(100),155(75),126(40)。b．(1N)-4-甲氧基苯磺?；?(2R)-N-羥基氨甲?；?(4S)-N-(甲磺酰基)-丙氨基吡咯烷如關(guān)于化合物48b所述，將起始酯53a(614mg,1.41mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)452.9(M++NH4+,100),435.8(M++H,55)。實(shí)施例54a．(1N)-4-甲氧基苯磺?；?(2R)-甲氧甲?；?(4S)-4-甲氧基苯磺酰氨基-吡咯烷如關(guān)于化合物48a所述，用對(duì)甲氧基苯磺酰氯(316mg,1.53mmol)將伯胺42b(400mg,1.27mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。CI+MS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)502(M++NH4+,12),485(M++H,10),315(100)。b．(1N)-4-甲氧基苯磺?；?(2R)-N-羥基氨甲酰基-(4S)-4-甲氧基苯磺酰氨基-吡咯烷如關(guān)于化合物48b所述，將起始酯54a(480mg,0.99mmol)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的異羥肟酸，通過(guò)快速硅膠柱，以乙酸乙酯∶甲醇∶甲酸(1∶0∶0-4∶1∶0.1)洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，從乙腈∶水中重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)486(M++H,100),503(M++NH4,30)。實(shí)施例55a．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲?；?(4S)-(1-氧代己基)-氨基吡咯烷如關(guān)于化合物48a所述，用己酰氯(268μl,1.91mmol)將伯胺42b(500mg,1.59mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)413.2(M++H,70),430.2(M++NH4,10)。b．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-N-羥基氨甲?；?(4S)-(1-氧代己基)-氨基吡咯烷如關(guān)于化合物48b所述，將起始酯55a(560mg,1.35mmol)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的異羥肟酸，通過(guò)快速硅膠柱，以乙酸乙酯∶甲醇∶甲酸(1∶0∶0-4∶1∶0.1)洗脫，得到標(biāo)題化合物，為淡橙色粘稠汁液，不能固化。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)431.4(M++NH4+,25),414.4(M++H,35),102(100)。實(shí)施例56a．(1N)-4-甲氧基苯磺?；?(2R)-甲氧甲酰基-(4S)-對(duì)聯(lián)苯酰氨基吡咯烷如關(guān)于化合物48a所述，用聯(lián)苯酰氯(761mg,3.51mmol)將伯胺42b(1.00g,3.19mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。CI+MS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)4.95(M++H,30),325(100),198(55),155(27)。b．(1N)-4-甲氧基苯磺?；?(2R)-羥基氨甲酰基-(4S)-對(duì)聯(lián)苯酰氨基吡咯烷如關(guān)于化合物48b所述，將起始酯56a(200mg,0.404mmol)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的異羥肟酸，通過(guò)快速硅膠柱，以乙酸乙酯∶甲醇(1∶0∶0-9∶1)洗脫，得到129mg(65％)標(biāo)題化合物。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)496.0(M++H,100),513.0(M++NH4+,60),517.8(M++Na,15)。實(shí)施例57a．(1N)-4-甲氧基苯磺?；?(2R)-甲氧甲?；?(4S)-甲基氨甲酰-氨基吡咯烷將起始胺42b(470mg,1.49mmol)置于含1ml三乙胺和催化劑量DMAP的4ml二噁烷中，然后用異氰酸甲酯(106μl,1.80mmol)處理，室溫?cái)嚢?6小時(shí)。然后將混合物在乙酸乙酯和1NHCl之間進(jìn)行分配，有機(jī)層用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)。然后將殘?jiān)骺焖俟枘z色譜分離，以己烷∶乙酸乙酯(1∶2-0∶1)洗脫，得到白色固體。CI+MS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)389(M++NH4+,5),372(M++H,25),202(100)。b．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-羥基氨甲?；?(4S)-甲基氨甲酰-氨基吡咯烷如關(guān)于化合物48b所述，將起始酯57a(351mg,0.95mmol)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的異羥肟酸，通過(guò)快速硅膠柱，以乙酸乙酯∶甲醇(8∶1)洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，從乙腈∶水中重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)411.0(M++K,30),373.1(M++H,100),316(32)。實(shí)施例58a．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲?；?(4S)-N-(1-氧代-2R-芐氧基-丙基)-氨基吡咯烷在1.5mlN-甲基嗎啉、EDAC(568mg,2.96mmol)和HOBT(599mg,4.44mmol)存在下，將起始胺42b(465mg,1.48mmol)和起始L-o-芐基乳酸置于4mlDMF中。所得混合物室溫?cái)嚢?6小時(shí)。然后在1NHCl和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配，有機(jī)層用稀NaHCO3溶液洗滌一次，用鹽水洗滌一次，硫酸鎂干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)。然后將粗殘?jiān)魃V分離，以己烷∶乙酸乙酯(2∶1-1∶3)洗脫，得到標(biāo)題化合物。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)477.2(M++H,100),494.2(M++NH3,10)。b．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-羥基氨甲?；?(4S)-N-(1-氧代-2R-芐氧基-丙基)-氨基吡咯烷將起始甲酯58b(480mg,1.01mmol)置于2ml甲醇中，用NH2OK(2.5ml,1.25M甲醇溶液，如Fieser&Fieser,Vol1,p478所述制成)處理，攪拌過(guò)夜。次日早晨，將干二氧化硅(3ml)加到混合物中，真空除去溶劑。將干二氧化硅傾倒在快速硅膠柱頂上，用乙酸乙酯∶甲醇(1∶1-4∶1)洗脫，得到338mg(70％)白色泡沫狀固體。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)478.3(M++H,100),500.2(M++Na,12)。實(shí)施例59a．2R-芐氧基-3-苯基丙酸將氫化鈉(2.9g,120mmol)用己烷洗兩次，覆以50mlDNF。然后分批加入L-3-苯基乳酸(5g,30.1mmol)，停止起泡后，將混合物加熱到55℃，保持1小時(shí)。然后將混合物冷卻至0℃，滴加芐基溴(4.3ml,36.1mmol)。將混合物加熱至60℃，保持3小時(shí)，然后在己烷∶乙酸乙酯(1∶1)和1NHCl之間進(jìn)行分配。有機(jī)層用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)。殘?jiān)?jīng)快速硅膠色譜分離，以己烷∶乙酸乙酯(9∶1-0∶1)洗脫，得到無(wú)色油狀物。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)274.3(M++NH3,100)。b．(1N)-4-甲氧基苯磺?；?(2R)-甲氧甲?；?(4S)-N-(1-氧代-2R-芐氧基-3-苯基丙基)-氨基吡咯烷在1mlN-甲基嗎啉、EDAC(979mg,5.10mmol)和HOBT(1.03mg,7.65mmol)存在下，將起始胺44a(800mg,2.55mmol)和起始芐基乳酸59a(784mg,3.06mmol)置于5mlDMF中。將所得混合物室溫?cái)嚢?6小時(shí)。然后在1NHCl和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配，有機(jī)層用稀碳酸氫鈉洗滌一次、鹽水洗滌一次，硫酸鎂干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)。然后將粗殘?jiān)魃V分離，以己烷∶乙酸乙酯(8∶1-1∶1)洗脫，得到標(biāo)題化合物。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)553.2(M++H,100),570.3(M++NH3,18)。c．(1N)-4-甲氧基苯磺?；?(2R)-羥基氨甲酰基-(4S)-N-(1-氧代-2R-芐氧基-3-苯基丙基)-氨基吡咯烷將起始甲酯59b(700mg,1.27mmol)置于2ml甲醇中，用NH2OK(2.5ml,1.25M甲醇溶液，如Fieser&Fieser,Vol1,p478所述制成)處理，攪拌過(guò)夜。次日早晨，將干二氧化硅(3ml)加到混合物中，真空除去溶劑。將干二氧化硅傾倒在快速硅膠柱頂上，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1-0∶1)洗脫，得到白色泡沫狀固體。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)553.3(M++H,100),576.3(M++Na,23)。實(shí)施例60a．(1N)-4-甲氧基苯磺?；?(2R)-甲氧甲?；?(4S)-N-(1-氧代-2R-芐氧基-丙基)-丙基-氨基吡咯烷在1mlN-甲基嗎啉、EDAC(687mg,3.58mmol)和HOBT(762mg,5,37mmol)存在下，將起始胺44a(636mg,1.79mmol)和起始L-o-芐基乳酸(390mg,2.15mmol)置于5mlDMF中。將所得混合物室溫?cái)嚢?6小時(shí)。然后在1NHCl和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配，有機(jī)層用稀碳酸氫鈉洗滌一次、鹽水洗滌一次，硫酸鎂干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)。然后將粗殘?jiān)魃V分離，以己烷∶乙酸乙酯(8∶1-1∶1)洗脫，得到標(biāo)題化合物。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)595.2(M++H,100)。b．(1N)-4-甲氧基苯磺?；?(2R)-甲氧甲?；?(4S)-N-(1-氧代-2R-羥基-丙基)-丙基-氨基吡咯烷將起始醚60a(700mg,1.35mmol)置于含催化劑10％Pd-C和硫酸的25ml甲醇中，在Parr儀中于54psi氫化3小時(shí)。然后通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾，蒸發(fā)至干，經(jīng)快速硅膠色譜分離，得到澄清的膠狀物。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)492.3(M++H,100),446.3(M++NH3,12)。c．(1N)-4-甲氧基苯磺?；?(2R)-甲氧甲?；?(4S)-N-(1-氧代-2R-羥基丙基)-丙基-氨基吡咯烷將起始甲酯60b(331mg,0.771mmol)置于1ml甲醇中，用NH2OK(1.23ml,1.25M甲醇溶液，如Fieser&Fieser,Vol1,p478所述制成)處理，攪拌過(guò)夜。次日早晨，將干二氧化硅(3ml)加到混合物中，真空除去溶劑。將干二氧化硅傾倒在快速硅膠柱頂上，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1-0∶1)洗脫，得到白色泡沫狀固體。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)519.3(M++H,100),536.3(M++NH3,60)。實(shí)施例61a．(1N)-4-甲氧基苯磺?；?(2R)-甲氧甲酰基-(4S)-N,N-(1-氧代-2R-芐氧基-3-苯基丙基)-丙基-氨基吡咯烷將酸59a(530mg,1.68mmol)置于15ml二氯甲烷中，用草酰氯(293μl,3.37mmol)處理。加入催化劑滴DMF，將混合物共攪拌3.5小時(shí)，然后蒸發(fā)至干。將殘?jiān)糜?5ml二氯甲烷中，加到起始胺44a(449ml,1.26mmol)在10ml二氯甲烷和2ml三乙胺的溶液中。所得的混合物攪拌16小時(shí)，然后在乙酸乙酯和1NHCl之間進(jìn)行分配，有機(jī)層用1NHCl洗滌一次、碳酸氫鈉洗滌兩次、鹽水洗滌一次，硫酸鎂干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)，得到740mg粗膠狀物。然后經(jīng)快速硅膠色譜分離，以己烷∶乙酸乙酯(4∶1-1∶2)洗脫，得到淡黃色膠狀物。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)595.2(M++H,100)。b．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲?；?(4S)-N-(1-氧代-2R-羥基-3-苯基丙基)-丙基-氨基吡咯烷將起始醚61a(480mg,0.807mmol)置于含催化劑10％Pd-C和硫酸的20ml甲醇中，在Parr儀中于50psi氫化16小時(shí)。然后通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾，蒸發(fā)至干，經(jīng)快速硅膠色譜分離，得到澄清的膠狀物。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)505.3(M++H,100),522.3(M++NH3,15)。c．(1N)-4-甲氧基苯磺?；?(2R)-N-羥基氨甲酰基-(4S)-N-(1-氧代-2R-羥基-3-苯基丙基)-丙基-氨基吡咯烷將起始甲酯61b(307mg,0.608mmol)置于1ml甲醇中，用NH2OK(1.23ml,1.25M甲醇溶液，如Fieser&Fieser,Vol1,p478所述制成)處理，攪拌過(guò)夜。次日早晨，將干二氧化硅(3ml)加到混合物中，真空除去溶劑。將干二氧化硅傾倒在快速硅膠柱頂上，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1-0∶1)洗脫，得到白色泡沫狀固體。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)506.3(M++H,100),526.3(M++Na,12)。實(shí)施例62-63在下面的實(shí)施例中，W和Z為氫，Y為OH,n為1,Ar為取代或未取代的苯基，X和Q表示苯環(huán)的取代基實(shí)施例62a．(1N)-4-甲氧基苯磺?；?(2R)-甲氧甲酰基-(4S)-1-哌啶基-吡咯烷在戊二醛(glutonicdiadehyde)(961mg,50wt％水溶液，4.8mmol)、氰基硼氫鈉(503mg,8mmol)、乙酸鈉(1g)和1ml乙酸存在下，將起始胺42b(1.00g,3.19mmol)溶于10ml甲醇中，攪拌16小時(shí)。將混合物蒸發(fā)至干，然后在稀碳酸氫鈉和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配，有機(jī)層用碳酸氫鈉洗滌兩次、鹽水洗滌一次，硫酸鎂干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)，得到透明的無(wú)色玻璃狀物。然后經(jīng)快速硅膠色譜分離，以己烷∶乙酸乙酯(4∶1-1∶1)洗脫，得到所需要的產(chǎn)物，為澄清的玻璃狀物。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)383(M++H,100),211(38)。b．(1N)-4-甲氧基苯磺?；?(2R)-N-羥基氨甲?；?(4S)-1-哌啶基-吡咯烷將起始甲酯62a(1.00g,2.62mmol)置于3ml甲醇中，用NH2OK(4ml,1.25M甲醇溶液，如Fieser&Fieser,Vol1,p478所述制成)處理，攪拌過(guò)夜。次日早晨，將干二氧化硅(4ml)加到混合物中，真空除去溶劑。將干二氧化硅傾倒在快速硅膠柱頂上，用乙酸乙酯∶甲醇(1∶0-4∶1)洗脫，得到淡橙色固體。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)384(M++H,100),406(M++Na,82),422(M++K,65)。實(shí)施例63a．(1N)-4-正丁氧基苯磺?；?(2R)-甲氧甲?；?(4S)-1-哌啶基-吡咯烷將起始胺43c(1.06g,1.88mmol)置于10mlDMF和1.5mlNEt3中，用2ml2-溴代乙醚處理。然后將所得的混合物于60℃加熱16小時(shí)，并在稀碳酸氫鈉和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配，有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)，粗殘?jiān)?jīng)快速硅膠色譜分離，以己烷∶乙酸乙酯(1∶1-0∶1)洗脫，得到標(biāo)題化合物，為澄清的油狀物。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)425(M++H)。b．(1N)-4-正丁氧基苯磺酰基-(2R)-N-羥基氨甲?；?(4S)-1-哌啶基-吡咯烷將起始甲酯63a(851mg,2.01mmol)置于1ml甲醇中，用NH2OK(0.381ml,0.86M甲醇溶液，如Fieser&Fieser,Vol1,p478所述制成)處理，攪拌過(guò)夜。次日早晨，將干二氧化硅(2ml)加到混合物中，真空除去溶劑。將干二氧化硅傾倒在快速硅膠柱頂上，用乙酸乙酯∶甲醇(1∶0-9∶1)洗脫，得到543mg(64％)淡橙色固體。將其從己烷∶乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到淡橙色固體。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)426.1(M++H)。實(shí)施例64a．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲?；?(4S)-嗎啉代吡咯烷將起始胺42b(590mg,1.88mmol)置于4mlDMF和1mlNEt3中，用1ml2-溴代乙醚處理。然后將所得的混合物于60℃加熱3小時(shí)，并在稀碳酸氫鈉和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配，有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)，粗殘?jiān)?jīng)快速硅膠色譜分離，以己烷∶甲醇(9∶1)洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)385.1(M++H)。b．(1N)-4-甲氧基苯磺?；?(2R)-N-羥基氨甲酰基-(4S)-嗎啉代-吡咯烷如關(guān)于63b所述，將起始甲酯64a(310mg,0.86mmol)在4ml甲醇中，用NH2OK(2ml,1.25M甲醇溶液)處理，得到的物料在真空下膨化成白色固體，不再重結(jié)晶。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)386.1(M++H,100),565.1(12),408.1(M++NH4+,7),218.1(20),202.1(13)。實(shí)施例65a．(1N)-4-正丁氧基苯磺?；?(2R)-甲氧甲?；?(4S)-嗎啉代吡咯烷如關(guān)于化合物63a所述，將起始胺43c(7.2g,20.2mmol)置于含2-溴代乙醚的50mlDMF和15mlEt3N中，轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)427.18(M++H)。b．(1N)-4-正丁氧基苯磺?；?(2R)-N-羥基氨甲?；?(4S)-嗎啉代-吡咯烷如關(guān)于63b所述，將起始甲酯65a(6.5g,15.2mmol)在20ml甲醇中，用NH2OK(24ml,1.25M甲醇溶液)處理，得到的物料在真空下膨化成白色固體，不再重結(jié)晶。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)428.08(M++H,100),450.07(M++Na,8),465.99(M++K,15)。實(shí)施例66a．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲?；?(4S)-(4,4-二氧代硫(dioxythio)-嗎啉代)-吡咯烷如關(guān)于化合物63a所述，將起始胺42b(560,1.79mmol)置于含二-2-溴代乙基砜(500mg,1.79mmol)的10mlDMF和1mlN-甲基嗎啉中，轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)433.1(M++H)。b．(1N)-4-甲氧基苯磺?；?(2R)-N-羥基氨甲?；?(4S)-(4,4-二氧代硫-嗎啉代)-吡咯烷如關(guān)于63b所述，將起始甲酯66a(420mg,976mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。然后將其從乙酸乙酯∶甲醇中重結(jié)晶，得到第一批結(jié)晶和第二批結(jié)晶。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)434.0(M++H,100),456.0(M++Na,32)。實(shí)施例67a．(1N)-4-正丁氧基苯磺?；?(2R)-甲氧甲?；?(4S)-(4,4-二氧代硫-嗎啉代)-吡咯烷如關(guān)于化合物63a所述，將起始胺43c(1.00g,2.81mmol)置于含二-2-溴乙基砜(750mg,2.68mmol)的5mlDMF和2mlN-甲基嗎啉中，轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物。ESlMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)475.0(M++H)。b．(1N)-4-正丁氧基苯磺?；?(2R)-N-羥基氨甲?；?(4S)-(4,4-二氧代硫-嗎啉代)-吡咯烷如關(guān)于63b所述，將起始甲酯67a(1.01g,2.83mmol)用NH2OK(4ml,1.25M甲醇溶液)處理，得到的物料在真空下膨化成白色固體，不再重結(jié)晶。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)476.1(M++H,100),498.1(M++Na,22)。實(shí)施例68a．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲?；?(4S)-1N-(3N-甲基脲基乙?；?-吡咯烷在攪拌下，將偶氮二甲酸二乙酯(1.8ml,11.42mmol)加到起始醇1a(3.0g,9.51mmol)、三苯膦(3.74g,9.51mmol)和1-甲基乙內(nèi)酰脲(1.3g,11.42mmol)在30ml二氯甲烷中的溶液中，室溫?cái)嚢?6小時(shí)。然后將混合物經(jīng)快速硅膠色譜分離，以己烷、然后己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脫，得到無(wú)色玻璃樣物，將其從甲醇中重結(jié)晶，得到白色粉末。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)412.1(M++H,100),429.1(M++NH3,45)。b．(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-N-羥基氨甲?；?(4S)-1N-(3N-甲基脲基乙?；?-吡咯烷將起始甲酯68a(500mg,1.22mmol)置于7ml甲醇/四氫呋喃(1∶1)中，用NH2OK(2.5ml,1.25M甲醇溶液)處理，攪拌過(guò)夜。次日早晨，將干二氧化硅(1.5ml)加到混合物中，真空除去溶劑。將干二氧化硅傾倒在快速硅膠柱頂上，用乙酸乙酯、然后用乙酸乙酯(9∶1)洗脫，得到澄清的玻璃樣物，將其在真空下微熱膨化成泡沫狀固體。將此產(chǎn)物從冷甲醇中重結(jié)晶，得到白色固體。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)413.0(M++H,100),430.0(M++NH3,55)。實(shí)施例69a．(1N)-4-正丁氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲?；?(4S)-1N-(3N-甲基脲基乙酰基)-吡咯烷在攪拌下，將偶氮二甲酸二乙酯(1.6ml,8.53mmol)加到起始醇29a(3.05g.9.51mmol)、三苯膦(3.36g,12.80mmol)和1-甲基乙內(nèi)酰脲(1.17Mg,10.24mmol)在60ml二氯甲烷中的溶液中，室溫?cái)嚢?6小時(shí)。然后將混合物經(jīng)快速硅膠色譜分離，以己烷、然后己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脫，得到無(wú)色膠狀物，將其從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶，得到白色粉末。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)454.05(M++H,100),471.05(M++NH3,30)。b．(1N)-4-正丁氧基苯磺?；?(2R)-N-羥基氨甲?；?(4S)-1N-(3N-甲基脲基乙?；?-吡咯烷將起始甲酯69a(500mg,1.22mmol)置于7ml甲醇/四氫呋喃(1∶1)中，用NH2OK(2.5ml,1.25M甲醇溶液)處理，攪拌過(guò)夜。次日早晨，將干二氧化硅(1.5ml)加到混合物中，真空除去溶劑。將干二氧化硅傾倒在快速硅膠柱頂上，用乙酸乙酯、然后用乙酸乙酯∶甲醇(9∶1)洗脫，得到澄清的玻璃樣物，將其在真空下膨化成泡沫狀固體。將此產(chǎn)物從冷甲醇中重結(jié)晶，得到白色粉末。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)455.0(M++H,100),472.0(M++NH3,50)。實(shí)施例70a．(1N)-4-正丁氧基苯磺?；?(2R)-甲氧甲?；?(4S)-1N-(3N-烯丙基脲基乙?；?-吡咯烷在攪拌下，將偶氮二甲酸二乙酯(1.1ml,6.98mmol)加到起始醇1a(2.08g,5.82mmol)、三苯膦(2.29g,8.73mmol)和1-烯丙基乙內(nèi)酰脲(979mg,6.98mmol)在40ml二氯甲烷中的溶液中，室溫?cái)嚢?6小時(shí)。然后將混合物經(jīng)快速硅膠色譜分離，以己烷∶乙酸乙酯(8∶2)、然后以己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脫，得到無(wú)色膠狀物。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)480.0(M++H,100),497.0(M++NH3,20)。b．(1N)-4-正丁氧基苯磺?；?(2R)-N-羥基氨甲?；?(4S)-1N-(3N-烯丙基脲基乙?；?-吡咯烷將起始甲酯70a(549mg,1.15mmol)置于2ml甲醇/四氫呋喃(1∶1)中，用NH2OK(1.5ml,1.25M甲醇溶液)處理，攪拌過(guò)夜。次日早晨，將干二氧化硅(1.5ml)加到混合物中，真空除去溶劑。將干二氧化硅傾倒在快速硅膠柱頂上，用乙酸乙酯、然后用乙酸乙酯∶甲醇(8∶2)洗脫，得到澄清的玻璃樣物，將其在真空下微熱膨化成泡沫狀固體。將此產(chǎn)物從冷甲醇中重結(jié)晶，得到白色粉末。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)481.2(M++H,100),498.2(M++NH3,60)。實(shí)施例71a．(1N)-4-正丁氧基苯磺酰基-(2R)-甲氧甲?；?(4S)-1N-(4-二甲基脲基乙酰基)-吡咯烷在攪拌下，將偶氮二甲酸二乙酯(0.530ml,3.36mmol)加到起始醇29a(1.00g,2.80mmol)、三苯膦(1.10g,4.20mmol)和5,5-二甲基乙內(nèi)酰脲(430mg,3.36mmol)在20ml二氯甲烷中的溶液中，室溫?cái)嚢?6小時(shí)。然后將混合物經(jīng)快速硅膠色譜分離，以己烷∶乙酸乙酯(8∶2)、然后以己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脫，得到無(wú)色膠狀物。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)468.1(M++H,100),485.1(M++NH3,30)。b．(1N)-4-正丁氧基苯磺酰基-(2R)-N-羥基氨甲?；?(4S)-1N-(4-二甲基脲基乙酰基)-吡咯烷將起始甲酯71a(754mg,1.61mmol)置于2ml甲醇/四氫呋喃(1∶1)中，用NH2OK(2.0ml,1.25M甲醇溶液)處理，攪拌過(guò)夜。次日早晨，將干二氧化硅(1.5ml)加到混合物中，真空除去溶劑。將干二氧化硅傾倒在快速硅膠柱頂上，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)、然后用己烷∶乙酸乙酯(2∶8)、最后用乙酸乙酯∶甲醇(8∶2)洗脫，得到澄清的玻璃樣物，將其在真空下微熱膨化成泡沫狀固體。將此產(chǎn)物從冷甲醇中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，為白色粉末。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)469.0(M++H,100),486.0(M++NH3,10)。實(shí)施例72a．(1N)-4-正丁氧基苯磺?；?(2R)-甲氧甲?；?(4S)-1N-(4S-甲基脲基乙?；?-吡咯烷在攪拌下，將偶氮二甲酸二乙酯(0.530ml,3.36mmol)加到起始醇29a(1.00g,2.80mmol)、三苯膦(1.10g,4.20mmol)和(L)-5-甲基乙內(nèi)酰脲(383mg,3.36mmol)在20ml二氯甲烷中的溶液中，室溫?cái)嚢?6小時(shí)。然后將混合物經(jīng)快速硅膠色譜分離，以己烷∶乙酸乙酯(8∶2)、然后以己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脫，得到無(wú)色膠狀物。然后在第二個(gè)柱上再提純，先以己烷∶乙酸乙酯(1∶1)、再以乙酸乙酯∶己烷(8∶2)洗脫。1HNMR表明在兩根柱提純后保留mitsunobu雜質(zhì)(20％)，將物料不經(jīng)進(jìn)一步提純而用于下一步驟。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)454.0(M++H,100),471.0(M++NH3,20)。b.(1N)-4-正丁氧基苯磺?；?(2R)-N-羥基氨甲?；?(4S)-1N-(4S-甲基脲基乙?；?-吡咯烷將起始甲酯72a(497mg,1.10mmol)置于2ml甲醇/四氫呋喃(1∶1)中，用NH2OK(1.5ml,1.25M甲醇溶液)處理，攪拌過(guò)夜。次日早晨，將干二氧化硅(1.5ml)加到混合物中，真空除去溶劑。將干二氧化硅傾倒在快速硅膠柱頂上，用乙酸乙酯、再用乙酸乙酯∶甲醇(9∶1)洗脫，得到澄清的玻璃樣物，將其在真空下微熱膨化成泡沫狀固體。將此產(chǎn)物從冷甲醇中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，為白色粉末。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)455.0(M++H,100),472.0(M++NH3,30)。實(shí)施例73a．(1N)-4-(2-甲氧基乙氧基)-苯磺?；?(2R)-甲氧甲酰基-(4S)-1N-(3N-甲基脲基乙?；?-吡咯烷在攪拌下，將偶氮二甲酸二乙酯(0.546M1,3.47mmol)加到起始醇34b(1.04g,2.89mmol)、三苯膦(1.14g,4.34mmol)和1-甲基乙內(nèi)酰脲(396mg,3.47mmol)在20ml二氯甲烷中的溶液中，室溫?cái)嚢?6小時(shí)。然后將混合物經(jīng)快速硅膠色譜分離。以己烷∶乙酸乙酯(1∶1)、然后以己烷∶乙酸乙酯(2∶8)洗脫，得到無(wú)色膠狀物。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)456.14(M++H,100),473.15(M++NH3,10)。b．(1N)-4-(2-甲氧基乙氧基)-苯磺?；?(2R)-N-羥基氨甲酰基-(4S)-1N-(3N-甲基脲基乙?；?-吡咯烷將起始甲酯73a(725mg,1.59mmol)置于2ml甲醇/四氫呋喃(1∶1)中，用NH2OK(2ml,1.25M甲醇溶液)處理，攪拌過(guò)夜。次日早晨，將干二氧化硅(1.5ml)加到混合物中，真空除去溶劑。將干二氧化硅傾倒在快速硅膠柱頂上，用乙酸乙酯、再用乙酸乙酯∶甲醇(8∶2)洗脫，得到澄清的玻璃樣物，將其在真空下微熱膨化成泡沫狀固體。將此產(chǎn)物從冷甲醇中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，為白色粉末。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)457.08(M++H,100),474.09(M++NH3,60)。實(shí)施例74a．(1N)-4-苯氧基苯磺?；?(2R)-甲氧甲?；?(4S)-1N-(3N-甲基脲基乙?；?-吡咯烷在攪拌下，將偶氮二甲酸二乙酯(0.570ml,3.62mmol)加到起始醇35b(1.14g,3.02mmol)、三苯膦(1.19g,4.53mmol)和1-甲基乙內(nèi)酰脲(413mg,3.62mmol)在20ml二氯甲烷中的溶液中，室溫?cái)嚢?6小時(shí)。然后將混合物經(jīng)快速硅膠色譜分離，以己烷∶乙酸乙酯(8∶2)、然后以己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脫，再以己烷∶乙酸乙酯(2∶8)洗脫，得到無(wú)色膠狀物。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)474.03(M++H,100),491.03(M++NH3,20)。b．(1N)-4-苯氧基苯磺?；?(2R)-N-羥基氨甲?；?(4S)-1N-(3N-甲基脲基乙酰基)-吡咯烷將起始甲酯(1.50g,1.59mmol)置于10ml甲醇/四氫呋喃(1∶1)中，用NH2OK(5ml,1.25M甲醇溶液)處理，攪拌過(guò)夜。次日早晨，將干二氧化硅(5ml)加到混合物中，真空除去溶劑。將干二氧化硅傾倒在快速硅膠柱頂上，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)、再用乙酸乙酯、然后用乙酸乙酯∶甲醇(8∶2)洗脫，得到澄清的玻璃樣物，將其在真空下微熱膨化成泡沫狀固體。將此產(chǎn)物從冷甲醇中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，為白色粉末。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)475.09(M++H,100)。497.07(M++NH3,60)。實(shí)施例75a．(±)-(1N)-4-甲氧基苯磺?；?(2R)-甲氧甲酰基-5-吡咯烷酮將2-羧基-β-內(nèi)酰胺(lactam)起始物(10g,77.5mmol)于0℃溶于200ml甲醇，然后加入0.76M重氮甲烷直至反應(yīng)混合物的顏色保持黃色。然后將反應(yīng)液再攪拌30分鐘。將其蒸發(fā)，趕走剩余的甲醇和重氮甲烷。得率是定量的，產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步提純而用于下面的反應(yīng)。于0℃，將所述甲酯產(chǎn)物(11.08g,77.5mmol)溶于500ml干THF，接著加入一部分叔丁醇鹽(9.15g,77.5mmol)，攪拌1小時(shí)。再加入4-甲氧基苯磺酰氯(19.2g,93.0mmol)，攪拌過(guò)夜。用飽和碳酸氫鈉至堿性淬滅反應(yīng)，用乙醚提取3次。乙醚層用1NHCl、碳酸氫鈉和氯化銨洗滌，用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)。在硅膠上堿性色譜分離，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫，得到標(biāo)題化合物。CI+MS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)314(M++H,100)。b．(±)-(1N)-4-甲氧基苯磺?；?(2R)-羧基-5-吡咯烷酮將磺?；柞?5a(8.5g,27.12mmol)溶于60mlTHF和甲醇(3∶1)。然后在THF和甲醇(3∶1)中加入氫氧化鋰(2.27g,94.9mmol)。再向反應(yīng)液中加入10ml甲醇以改善溶解度。將反應(yīng)液攪拌3小時(shí)。用水淬滅反應(yīng)，然后蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑。用乙醚將水層提取一次。將水層酸化到pH=2，用乙酸乙酯將其提取3次，用氯化鈉洗滌，硫酸鎂干燥。蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物。CI+MS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)300.0(M++H,100)。c．(±)-(1N)-4-甲氧基苯磺?；?(2R)-O-苯基-N-羥基氨甲?；?5-吡咯烷酮將羧酸75b(1.0g,3.3mmol)于0℃溶于15mlDMF中，接著加入三乙胺(1.37ml,9.9mmol)、4-甲基嗎啉N-氧化物(1.08g,9.9mmol)、1-羥基苯并三唑(1.33g,9.9mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺(0.76g,4.01mmol)。攪拌30分鐘，然后加入芐胺(0.64g,4.01mmol)。將反應(yīng)液攪拌過(guò)夜。用飽和碳酸氫鈉淬滅反應(yīng)，然后用乙酸乙酯提取3次，用1NHCl和氯化鈉洗滌，硫酸鎂干燥。蒸發(fā)，在硅膠上作色譜分離，用乙酸乙酯和二氯甲烷(5∶1)洗脫，得到標(biāo)題化合物。CI+MS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)404.0(M++H,100)。d．(±)-(1N)-4-甲氧基苯磺?；?(2R)-N-羥基氨甲?；?5-吡咯烷酮將芐基保護(hù)的內(nèi)酰胺75c(0.42g,1.04mmol)溶于20ml乙酸乙酯，接著加入鈀炭(濕)(0.042g,〔10重量％〕)。將反應(yīng)瓶脫氣，除掉全部氧氣，然后放在氫氣球壓力下過(guò)夜。在燒瓶脫氫氣后，通過(guò)硅藻土濾去鈀，旋轉(zhuǎn)蒸去乙酸乙酯。將化合物用乙酸乙酯和己烷重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物。ESIMS:m/z(相對(duì)強(qiáng)度)314.0(M++H,100)。實(shí)施例76a．(1N)-4-甲氧基苯磺?；?(2R)-甲氧甲酰基-4,4-二乙硫基-吡咯烷將酮25a(1.5g,4.79mmol)溶于30ml無(wú)水二氯甲烷，然后加入乙硫醇(0.53ml,7.18mmol)和三氟甲硼烷醚合物(0.24ml,1.91mmol)。所得的混合物室溫?cái)嚢?4小時(shí)。加入1N氫氧化鈉將反應(yīng)混合物淬滅，然后用乙酸乙酯提取3次。有機(jī)層用水和飽和氯化銨溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾和減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物。CI+MS:m/z420(M++H)。b．(1N)-4-甲氧基苯磺?；?(2R)-N-羥基氨甲?；?4,4-二乙硫基-吡咯烷將酮縮硫醇76a(0.32g,0.89mmol)加入1.5M羥胺鉀溶液(4.0ml，如Fieser&Fieser,Vol.1,p.478所述制成)。將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜，然后用1NHCl酸化。所得的混合物用乙酸乙酯提取3次，硫酸鎂干燥，過(guò)濾和減壓濃縮。在硅膠上堿性色譜分離，用乙酸乙酯∶己烷∶甲酸(1∶1∶0.1)作洗脫劑，得到標(biāo)題化合物。CSIMS:m/z421(M++H),443(M++Na)。實(shí)施例77-180用上面描述和例示的方法制備如下混合物。在這些實(shí)施例中，R1為HONH,Z和W為氫，Y和Ar為取代基，以及環(huán)的大小在下表中描述。因此，所例示的分子的簡(jiǎn)圖如下<實(shí)施例78-113采用合適的官能化磺酰氯，類(lèi)似于實(shí)施例1進(jìn)行制備。用于制備上面的實(shí)施例的磺酰氯系購(gòu)自商業(yè)途徑或用已知方法加以制備。例如，用于制備實(shí)施例17的4-苯氧基苯磺酰氯按R.J.CremlynetalinAust.J.Chem.,1979,32,445.52所述加以制備。實(shí)施例114-120系采用實(shí)施例42-61中所述方法，采用合適的烷基、酰基、磺?；?、氧膦基或異氰酸酯衍生物，加以制備。實(shí)施例129-141先按S.KrishnamuthyetalinTetrahedronLett.1983,23(33),3315所述，將合適的伯胺衍生物一甲基化，然后如實(shí)施例42-61所述，加上合適的烷基、?；⒒酋；⒀蹯⒒虍惽杷狨パ苌?。實(shí)施例142-148系從氰化物加成生成甲磺酸酯15a，接著還原成相應(yīng)的游離胺并用合適的烷基、酰基、磺?；蜓蹯⒒苌锾幚矶瞥?。實(shí)施例149-152系通過(guò)J.-P.ObrechtetalinOrganicSynthesis1992,200所述的酮縮醇形成(ketalization)或合適的官能化4-酮吡啶酸的還原和/或親核取代而制成。實(shí)施例153-161如實(shí)施例68所述進(jìn)行制備。實(shí)施例162-170如實(shí)施例65所述進(jìn)行制備。實(shí)施例171-172系用5-溴代戊酰氯將43c型伯胺酰化、然后堿促閉環(huán)和形成異羥肟酸。實(shí)施例173-181系用25a型酮形成酮縮醇的標(biāo)準(zhǔn)方法而制成。這些實(shí)施例給本領(lǐng)域技術(shù)人員提供足夠的指導(dǎo)以實(shí)施本發(fā)明，但決不限制本發(fā)明。組合物和使用方法的實(shí)施例本發(fā)明的化合物可用來(lái)制備治療疾病等的組合物。下列組合物和方法實(shí)施例并不是用來(lái)限制本發(fā)明，而是為本領(lǐng)域技術(shù)人員制備并使用本發(fā)明的化合物、組合物和方法提供指導(dǎo)。在每一例中，式Ⅰ化合物可以代替下面列舉的化合物，并具有類(lèi)似結(jié)果。列舉的使用方法并不是用來(lái)限制本發(fā)明，而是為本領(lǐng)域技術(shù)人員使用本發(fā)明的化合物、組合物及方法提供指導(dǎo)。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，實(shí)施例只是提供指導(dǎo)，其可根據(jù)疾病及患者的不同而改變。實(shí)施例A根據(jù)本發(fā)明制得口服片劑組合物，其包含組分量實(shí)施例9的化合物15.mg乳糖120.mg玉米淀粉70.mg滑石粉4.mg硬脂酸鎂1.mg采用有式(Ⅰ)結(jié)構(gòu)的其它化合物可得到基本類(lèi)似的結(jié)果。用本發(fā)明的方法來(lái)治療體重60公斤(132磅)、患類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的女性患者。具體方法是，使所述患者每天口服三片片劑，持續(xù)2年。在治療期的最后檢查患者，發(fā)現(xiàn)炎癥減少，活動(dòng)能力得到改善而沒(méi)有伴發(fā)的疼痛。實(shí)施例B根據(jù)本發(fā)明制備口服膠囊劑，膠囊劑包含組分量(％w/w)實(shí)施例3的化合物15％聚乙二醇85％采用有式(Ⅰ)結(jié)構(gòu)的其它化合物可得到基本類(lèi)似的結(jié)果。用本發(fā)明的方法來(lái)治療體重90公斤(198磅)、患骨關(guān)節(jié)炎的男性患者。具體方法是，每天給予所述患者含有70mg實(shí)施例3化合物的膠囊劑，持續(xù)5年。在治療期的最后通過(guò)水檢眼鏡檢查患者，發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨沒(méi)有進(jìn)一步的糜爛/纖顫。實(shí)施例C根據(jù)本發(fā)明制備用來(lái)局部給藥的鹽水為基的組合物，組合物包含組分量(％w/w)實(shí)施例13的化合物5％聚乙烯醇15％鹽水80％采用有式(Ⅰ)結(jié)構(gòu)的其它化合物可得到基本類(lèi)似的結(jié)果。對(duì)患深度角膜擦傷的患者每個(gè)眼睛施用眼滴，一天兩次。愈合速度加快且沒(méi)有視覺(jué)后遺癥。實(shí)施例D根據(jù)本發(fā)明制備用于局部給藥的表皮用組合物，組合物包含組分組成(％w/v)實(shí)施例3的化合物0.20苯扎氯銨0.02硫柳汞0.002d-山梨糖醇5.00甘氨酸0.35芳香劑0.075純化水q.s.總量=100.00總量=100.00采用有式(Ⅰ)結(jié)構(gòu)的其它任何化合物可得到基本類(lèi)似的結(jié)果?；蓟瘜W(xué)灼傷的患者在每次更換敷料時(shí)敷用該組合物(b.i.d.)。傷疤基本上消除。實(shí)施例E根據(jù)本發(fā)明制備吸入氣霧劑組合物，組合物包含組分組成(％w/v)實(shí)施例2的化合物5.0乙醇33.0抗壞血酸0.1薄荷醇0.1糖精鈉0.2推進(jìn)劑(F12,F114)q.s.總量=100.0采用有式(Ⅰ)結(jié)構(gòu)的其它任何化合物可得到基本類(lèi)似的結(jié)果。哮喘患者在吸入時(shí)通過(guò)伺服泵將0.01mL組合物噴入口中。哮喘癥狀消除。實(shí)施例F根據(jù)本發(fā)明制備眼表面用組合物，組合物包含組分組成(％w/v)實(shí)施例5的化合物0.10苯扎氯銨0.01EDTA0.05羥乙基纖維素(NATROSOLM)0.50偏亞硫酸氫鈉0.10氯化鈉(0.9％)q.s.總量=100.0采用有式(Ⅰ)結(jié)構(gòu)的其它任何化合物可得到基本類(lèi)似的結(jié)果。用本發(fā)明的方法來(lái)治療體重90公斤(198磅)、患有角膜潰瘍形成的男性患者。具體方法是給予所述患者的受累眼含有10mg實(shí)施例5化合物的鹽水溶液，每天2次，持續(xù)2個(gè)月。實(shí)施例G制備用于腸胃外給藥的組合物，組合物包含組合物量實(shí)施例4的化合物100mg/ml載體載體檸檬酸鈉緩沖液，含有(載體重量的百分?jǐn)?shù))卵磷脂0.48％羧甲基纖維素0.53聚維酮0.50羥苯甲酯0.11對(duì)羥苯甲酸丙酯0.011混合上述組分，形成一懸浮液。將約2.0ml的懸浮液通過(guò)注射給予患轉(zhuǎn)移前腫瘤的患者。注射位置對(duì)準(zhǔn)腫瘤部位。每天重復(fù)注射兩次，持續(xù)約30天。30天后，疾病癥狀消退，逐漸減少劑量，對(duì)患者進(jìn)行保養(yǎng)。采用有式Ⅰ結(jié)構(gòu)的其它化合物可得到基本類(lèi)似的結(jié)果。實(shí)施例H制備漱口劑組合物組分％w/v實(shí)施例1的化合物3.00SDA40乙醇8.00調(diào)味香料0.08乳化劑0.08氟化鈉0.05甘油10.00增甜劑0.02苯甲酸0.05氫氧化鈉0.20染料0.04水補(bǔ)至100％患有齒齦疾病的患者使用1ml漱口劑，每天三次，以防止進(jìn)一步的口腔變性。采用有式(Ⅰ)結(jié)構(gòu)的其它化合物可得到基本類(lèi)似的結(jié)果。實(shí)施例Ⅰ制備錠劑組合物組分％w/v實(shí)施例3的化合物0.01山梨糖醇17.50甘露糖醇17.50淀粉13.60增甜劑1.20調(diào)味香料11.70色料0.10玉米糖漿補(bǔ)100％患者使用錠劑以防止上頜骨中的移植物松動(dòng)。采用有式(Ⅰ)結(jié)構(gòu)的其它化合物可得到基本類(lèi)似的結(jié)果。實(shí)施例J口香糖組合物組分w/v％實(shí)施例1的化合物0.03山梨糖醇晶體38.44Paloja-T膠基*20.00山梨糖醇(70％水溶液)22.00甘露糖醇10.00甘油7.56調(diào)味香料1.00患者可以咀嚼口香糖，以防止托牙松動(dòng)。采用有式(Ⅰ)結(jié)構(gòu)的其它化合物可得到基本類(lèi)似的結(jié)果。實(shí)施例K組分w/v％實(shí)施例25的化合物4.0USP水50.656對(duì)羥苯甲酸甲酯0.05對(duì)羥苯甲酸丙酯0.01黃原膠0.12瓜耳膠0.09碳酸鈣12.38防沫劑1.27蔗糖15.0山梨糖醇11.0甘油5.0芐醇0.2檸檬酸0.15冷卻劑0.00888調(diào)味香料0.0645著色劑0.0014該組合物是這樣進(jìn)行制備的首先混合80千克甘油和所有芐醇，加熱至65℃，然后緩緩加入對(duì)羥苯甲酸甲酯、對(duì)羥苯甲酸丙酯、水、黃原膠和瓜耳膠并混合。用Silverson在線(xiàn)混合器使這些組分混合約12分鐘。然后以下列次序緩緩加入下列組分其余的甘油、山梨糖醇、防沫劑C、碳酸鈣、檸檬酸和蔗糖。另行混合調(diào)味香料和冷卻劑，然后緩緩加入其它組分中?；旌霞s40分鐘?；颊叻迷撝苿┮苑乐雇话l(fā)結(jié)腸炎。本文引述的所有文獻(xiàn)均納入本文作參考。盡管本發(fā)明描述了具體的例子，但是有一點(diǎn)對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是明顯的，即在不脫離本發(fā)明的精神和范圍下可對(duì)本發(fā)明作各種變化和改動(dòng)。因此，所附權(quán)利要求覆蓋了所有這些在本發(fā)明范圍內(nèi)的變動(dòng)。權(quán)利要求1．一種具有式(Ⅰ)結(jié)構(gòu)的化合物其中Ar為取代或未取代的烷基、雜烷基、芳基或雜芳基；R1為OH、烷氧基、NHOR2，其中R2為氫或烷基；W為一個(gè)或幾個(gè)氫、低級(jí)烷基或亞烷基橋；Y為獨(dú)立的一個(gè)或幾個(gè)羥基、SR3、SOR4、SO2R5、烷氧基、氨基，其中氨基為NR6,R7，其中R6和R7獨(dú)立地選自氫、烷基、雜烷基、雜芳基、芳基、OR3、SO2R8、COR9、CSR10、PO(R11)2；和R3為氫、烷基、芳基、雜芳基；R4為烷基、芳基、雜芳基；R8為烷基、芳基、雜芳基、雜烷基、氨基、烷氨基、二烷氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷芳基氨基；R9為氫、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、烷基、芳基、雜芳基、雜烷基、氨基、烷氨基、二烷氨基、芳基氨基和烷芳基氨基；R10為烷基、芳基、雜芳基、雜烷基、氨基、烷氨基、二烷氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷芳基氨基；R11為烷基、芳基、雜芳基、雜烷基；Z為氫、羥基、烷基、亞烷基或雜亞烷基；n為1-3；式(Ⅰ)的光學(xué)異構(gòu)體、非對(duì)映體或?qū)τ丑w、其藥學(xué)上可接受的鹽、或可生物水解的酰胺、酯或酰亞胺。2．如前面的權(quán)利要求所述的化合物，其中化合物具有如下結(jié)構(gòu)其中Ar為取代或未取代的烷基、雜烷基、芳基或雜芳基；R1為OH、烷氧基、NHOR2，其中R2為氫或烷基；W為一個(gè)或幾個(gè)氫、低級(jí)烷基；Y為獨(dú)立的一個(gè)或幾個(gè)羥基、SR3、SOR4、SO2R5、烷氧基、氨基，其中氨基為NR6,R7，其中R6和R7獨(dú)立地選自氫、烷基、雜烷基、雜芳基、芳基、OR3、SO2R8、COR9、CSR10、PO(R11)2；和R3為氫、烷基、芳基、雜芳基；R4為烷基、芳基、雜芳基；R8為烷基、芳基、雜芳基、雜烷基、氨基、烷氨基、二烷氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷芳基氨基；R9為氫、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、烷基、芳基、雜芳基、雜烷基、氨基、烷氨基、二烷氨基、芳基氨基和烷芳基氨基；R10為烷基、芳基、雜芳基、雜烷基、氨基、烷氨基、二烷氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷芳基氨基；R11為烷基、芳基、雜芳基、雜烷基；Z為氫；n為1-3；式(Ⅰ)的光學(xué)異構(gòu)體、非對(duì)映體或?qū)τ丑w、其藥學(xué)上可接受的鹽、或可生物水解的酰胺、酯或酰亞胺。3．如前面任一權(quán)利要求所述的化合物，其中Ar為苯基或取代的苯基。4．如前面任一權(quán)利要求所述的化合物，其中Ar為取代的苯基，所述取代基為羥基、烷氧基、?；螓u素。5．如前面任一權(quán)利要求所述的化合物，其中Y獨(dú)立地為一個(gè)或幾個(gè)羥基、SO2R5、烷氧基、氨基，其中氨基為式NR6R7，其中R6和R7獨(dú)立地選自氫、烷基、雜烷基、雜芳基、芳基、SO2R8、COR9。6．如前面任一權(quán)利要求所述的化合物，其中Y獨(dú)立地為一個(gè)或幾個(gè)羥基、氨基，其中氨基為式NR6R7，其中R6和R7獨(dú)立地選自氫、烷基、雜烷基、雜芳基、芳基、SO2R8、COR9。7．如前面任一權(quán)利要求所述的化合物，其中化合物選自(1N)-(4-甲氧基苯磺?；?-(2R)-N-羥基氨甲?；?(4S)-羥基吡咯烷；(1N)-(4-甲氧基苯磺酰基)-(2R)-N-羥基氨甲?；?(4S)-羥基吡咯烷；(1N)-(4-甲氧基苯磺?；?-(2S)-N-羥基氨甲酰基-(4R)-羥基吡咯烷；(1N)-(4-甲氧基苯磺?；?-(2S)-N-羥基氨甲?；?(4S)-羥基吡咯烷；(1N)-(4-甲氧基苯磺?；?-(2R)-N-羥基氨甲酰基-(4S)-羥基吡咯烷；(1N)-(4-甲氧基苯磺酰基)-(2R)-N-羥基氨甲?；?(4S)-(2-巰基-苯并噻唑基)-吡咯烷；(1N)-(4-甲氧基苯磺?；?-(2R)-N-羥基氨甲?；?(4R)-(2-巰基-苯并噻唑基)-吡咯烷；(1N)-(4-甲氧基苯磺酰基)-(2R)-N-羥基氨甲?；?(4S)-〔(1N)-甲基-2-巰基咪唑基)-吡咯烷；(1N)-(4-甲氧基苯磺?；?-(2R)-N-羥基氨甲酰基-(4R)-〔(1N)-甲基-2-巰基咪唑基)-吡咯烷；(1N)-(4-甲氧基苯磺?；?-(2R)-N-羥基氨甲?；?(4S)-苯氧基吡咯烷；(1N)-(4-甲氧基苯磺酰基)-(2R)-N-羥基氨甲?；?(4S)-(4-芐氧基)-苯氧基吡咯烷；(1N)-(4-甲氧基苯磺?；?-(2R)-N-羥基氨甲?；?(4S)-(3-N-苯基氨基)-苯氧基吡咯烷；(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-N-羥基氨甲?；?(4S)-苯氧基吡咯烷；(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-N-羥基氨甲?；?(4S)-苯硫基吡咯烷；(1N)-(4-甲氧基苯磺酰基)-(2R)-N-羥基氨甲?；?(4S)-(4-甲氧基苯硫基)-吡咯烷；(1N)-(4-甲氧基苯磺?；?-(2R)-N-羥基氨甲酰基-(4S)-(3-甲氧基-苯硫基)-吡咯烷；(1N)-4-(甲氧基苯磺?；?-(2R)-N-羥基氨甲酰基-(4S)-(正己氨基)-吡咯烷；(1N)-4-(甲氧基苯磺?；?-(2R)-羥基氨甲酰基-(4S)-巰基吡咯烷；(±)-(1N)-4-(甲氧基苯磺?；?-(2R)-N-羥基氨甲酰基-(3S)-苯基吡咯烷；(1N)-4-(甲基苯磺?；?-(2R)-N-羥基氨甲酰基-(4S)-羥基吡咯烷；(1N)-(3,4-二甲氧基苯磺?；?-(2R)-N-羥基氨甲?；?(4R)-羥基吡咯烷；(1N)-(2-硝基-4-甲氧基苯磺?；?-(2R)-N-羥基氨甲酰基-(4R)-羥基吡咯烷；(1N)-4-正丁氧基苯磺酰氨基-(2R)-N-羥基氨甲酰基-(4R)-羥基吡咯烷；(1N)-(4-正丁氧基苯磺?；?-(2R)-N-羥基氨甲?；?(4S)-羥基吡咯烷；(1N)-(4-正丁氧基苯磺?；?-(2R)-N-羥基氨甲?；?(4S)-(2-巰基-苯并噻唑基)-吡咯烷；(1N)-(2-硝基-4-甲氧基苯磺酰基)-(2R)-N-羥基氨甲?；?(4S)-(2-巰基-苯并噻唑基)-吡咯烷；(1N)-(4-甲氧基苯磺酰基)-(2R)-N-羥基氨甲酰基-(4S)-(4-甲氧基苯硫基)-吡咯烷；(±)-(1N)-4-甲氧基苯磺酰基-(2R)-N-羥基氨甲?；?5-吡咯烷酮；和(1N)-4-甲氧基苯磺?；?(2R)-羥基氨甲?；?(4,4R)-羥基-乙基吡咯烷。8．如前面任一權(quán)利要求所述的化合物用于制備藥物組合物的用途。9．在哺乳動(dòng)物受治療者身上治療與多余的金屬蛋白酶活性有關(guān)的疾病的方法，所述方法包括對(duì)所述受治療者投予安全有效量的前面任一權(quán)利要求所述化合物。10．治療肌肉骨骼疾病或惡病質(zhì)的方法，包括對(duì)需要這種治療的哺乳動(dòng)物投予安全有效量的前面任一權(quán)利要求所述金屬蛋白酶抑制劑。全文摘要本發(fā)明提供用作金屬蛋白酶抑制劑的化合物,它們對(duì)以這些酶活性過(guò)高為特征的疾病治療有效。本發(fā)明特別涉及具有式(Ⅰ)結(jié)構(gòu)的化合物。本發(fā)明還揭示了化合物、藥物組合物以及用這些化合物或含有這些化合物的藥物組合物治療以金屬蛋白酶活性為特征的疾病的方法。文檔編號(hào)C07D211/60GK1232451SQ97198539公開(kāi)日1999年10月20日申請(qǐng)日期1997年8月22日優(yōu)先權(quán)日1996年8月28日發(fā)明者M(jìn)·G·納切斯,B·德,S·皮庫(kù)爾,N·G·阿爾斯特德,R·G·布克蘭德,Y·O·泰沃,陳萌洋申請(qǐng)人:普羅克特和甘保爾公司