專利名稱：制備2－苯基－3－萘基丙酸衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備芳族脒衍生物的中間體的方法，這類脒衍生物具有基于優(yōu)越的活化凝聚因子X(jué)(以下簡(jiǎn)稱FXa)抑制作用的抗凝作用，并記載在日本專利申請(qǐng)公開(kāi)5-208946內(nèi)。
背景技術(shù)：
作為日本專利申請(qǐng)公開(kāi)5-208946中公開(kāi)的芳族脒衍生物的中間體，下述式(Ⅴ),(Ⅴa)，和(Ⅴb)化合物及其鹽通常是已知的
；
；和
。上文所引用的文獻(xiàn)中還記載了上述化合物的制備方法。
制備這些中間體的典型方法包括下列步驟溴化7-甲基-2-萘甲腈，由此形成7-溴甲基-2-萘甲腈(第一步)；進(jìn)一步將7-溴甲基-2-萘甲腈轉(zhuǎn)化為鏻鹽[(7-氰基)-2-萘基)甲基]三苯基溴化鏻(第二步)；利用2-(4-羥基苯基)-2-氧代乙酸乙酯和(3R)-1-(叔丁氧羰基)-3-羥基吡咯烷的Mitsunobu反應(yīng)，合成2-[4-[[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-羥基吡咯烷基]氧基]苯基]-2-氧代乙酸乙酯(第三步)；使所得2-[4-[[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-羥基吡咯烷基]氧基]苯基]-2-氧代乙酸乙酯與[(7-氰基)-2-萘基)甲基]-三苯基溴化鏻進(jìn)行Wittig反應(yīng)(第四步)；進(jìn)一步進(jìn)行催化氫化反應(yīng)，從而形成式(Ⅴ)或(Ⅴa)所示的化合物(第五步)；和加熱下，將式(Ⅴa)所示化合物溶于乙醇，向其中加入少量氫化鈉，室溫?cái)嚢杷没旌衔锂a(chǎn)生結(jié)晶，從而得到式(Ⅴb)所示化合物(第六步)。
然而，上述現(xiàn)有技術(shù)方法卻具有下列缺陷1)第一步中的溴化反應(yīng)要在四氯甲烷中進(jìn)行，而這種溶劑是可疑致癌物；2)第一步產(chǎn)物即7-溴甲基-2-萘甲腈當(dāng)以結(jié)晶形式分離時(shí)，會(huì)引起皮膚不適；3)需使用比較昂貴試劑偶氮二羧酸二乙酯和1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯；4)第三步和第四步中形成的副產(chǎn)物在第五步的催化氫化反應(yīng)中起著催化毒物作用，因此，為了除去這些副產(chǎn)物，需要通過(guò)硅膠柱色譜純化；5)催化氫化反應(yīng)用的催化劑氧化鈀一水合物-硫酸鋇必須在使用時(shí)制備；和6)第六步的收率比較低，并且使用涉及到安全問(wèn)題的氫化鈉。
簡(jiǎn)言之，現(xiàn)有技術(shù)方法作為工業(yè)方法不能令人滿意。
因此，本發(fā)明的目的是提供一種利用容易得到的安全、廉價(jià)原料和輔助物料在工業(yè)上能令人滿意地制備式(Ⅴ)、(Ⅴa)和(Ⅴb)所示化合物及其鹽的方法，該方法無(wú)需進(jìn)行硅膠色譜純化步驟。本發(fā)明還提供了制備日本專利申請(qǐng)公開(kāi)5-208946中所述的芳族脒衍生物的中間體的工業(yè)方法。
發(fā)明公開(kāi)鑒于上文所述，本發(fā)明人進(jìn)行了認(rèn)真研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)第一步中的鹵化反應(yīng)可以在烷基腈溶劑內(nèi)有效進(jìn)行，并且無(wú)需分離產(chǎn)物而直接進(jìn)行下一步反應(yīng)；使用吡咯烷氧基苯乙酸衍生物(通過(guò)縮合4-羥基苯乙酸和磺酰氧基吡咯烷得到)作為一種原料，無(wú)需進(jìn)行形成鏻鹽反應(yīng)和催化氫化反應(yīng)，而且也無(wú)需制備昂貴試劑或使用時(shí)需要現(xiàn)制備的試劑，便能形成式(Ⅴ)或(Ⅴa)化合物；和向式(Ⅴa)化合物的非對(duì)映體混合物中加入堿，能夠很容易地形成式(Ⅴb)化合物?；谶@些發(fā)現(xiàn)，從而完成了本發(fā)明。
本發(fā)明用下述反應(yīng)流程Ⅰ和Ⅱ概括性說(shuō)明反應(yīng)流程-Ⅰ

。
因此，本發(fā)明提供了通過(guò)式(Ⅰ)或(Ⅰa)化合物與式(Ⅱ)化合物在堿存在下反應(yīng)制備式(Ⅲ)或(Ⅲa)化合物或其鹽的方法。
本發(fā)明還提供了通過(guò)式(Ⅲ)(或(Ⅲa))化合物或其鹽與式(Ⅳ)化合物在堿存在下反應(yīng)制備式(Ⅴ)(或(Ⅴa))化合物或其鹽的方法。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了通過(guò)式(Ⅴa)化合物與堿反應(yīng)制備式(Ⅴb)化合物的方法。
本發(fā)明更進(jìn)一步提供了通過(guò)在烷基腈溶劑中鹵化式(Ⅶ)化合物制備式(Ⅳa)化合物的方法
。
上述反應(yīng)流程所示的化合物中，一些為本發(fā)明最近發(fā)現(xiàn)的新化合物。因此，本發(fā)明還涉及這些可用作合成中間體的新化合物。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了式(Ⅲ)化合物及其鹽
。
本發(fā)明還提供了式(Ⅲa)化合物及其鹽
。
本發(fā)明更進(jìn)一步提供了式(Ⅴc)及其鹽
。
本發(fā)明還進(jìn)一步提供了式(Ⅴd)化合物及其鹽
。實(shí)施發(fā)明的最佳方式下面詳細(xì)描述本發(fā)明。首先闡述本發(fā)明化合物的取代基。
R1代表氮原子保護(hù)基。通常所用的保護(hù)基都可用作此類保護(hù)基。其實(shí)例包括叔丁氧羰基，芐氧基羰基，對(duì)-硝基芐氧基羰基，芐基，甲?；?，乙酰基，以及三苯甲基。在本發(fā)明中，優(yōu)選叔丁氧羰基或芐基基團(tuán)。
R2代表甲磺?；?qū)?甲苯磺酰基。
R3代表的具有1-6個(gè)碳原子的烷基可以是直鏈、支鏈或環(huán)狀，其實(shí)例包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，己基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，和環(huán)己基。芳烷基是指由具有1-6個(gè)碳原子的烷基和芳基形成的基團(tuán)，其實(shí)例包括芐基和萘甲基。本發(fā)明中的基團(tuán)R3優(yōu)選為具有1-6個(gè)碳原子的烷基，更優(yōu)選甲基或乙基。
X1代表離去基團(tuán)。作為離去基團(tuán)，通常所用的任何這種基團(tuán)都可使用，其實(shí)例包括鹵原子，甲磺酰氧基，和對(duì)-甲苯磺酰氧基。這里所用的鹵原子的實(shí)例包括氟原子，氯原子，溴原子，和碘原子。其中，特別優(yōu)選溴原子。
X2代表鹵原子。鹵原子的實(shí)例包括氟原子，氯原子，溴原子和碘原子。其中，優(yōu)選溴原子。
本發(fā)明中所用的式(Ⅰ)或式(Ⅰa)化合物，式(Ⅱ)化合物，以及式(Ⅶ)化合物是易得到的已知化合物，或者是容易按照文獻(xiàn)方法制備的化合物。
式(Ⅰ)化合物是已知化合物，而且式(Ⅰa)所示的光活性(3R)-1-(叔丁氧羰基)-3-甲磺酰氧基吡咯烷(參見(jiàn)日本專利申請(qǐng)公開(kāi)2-28180)和光活性(3R)-1-(叔丁氧羰基)-3-對(duì)-甲苯磺酰氧基吡咯烷(參見(jiàn)WO9200295)也是已知化合物。
在式(Ⅱ)所示的化合物中，對(duì)-羥基苯乙酸甲酯和對(duì)-羥基苯乙酸乙酯是已知化合物。其它對(duì)-羥基苯乙酸烷基酯可以很容易通過(guò)縮合相應(yīng)的醇和易得到的對(duì)-羥基苯乙酸而制得。
7-鹵代甲基-2-萘甲腈，即式(Ⅳ)化合物的實(shí)例，也是已知化合物(日本專利申請(qǐng)公開(kāi)5-208946和7-17937)。
本發(fā)明制備方法的詳細(xì)說(shuō)明如下。[步驟A]制備式(Ⅲ)或式(Ⅲa)化合物或其鹽的方法為了得到式(Ⅲ)或式(Ⅲa)化合物或其鹽，在堿并任選地在催化劑存在下，使式(Ⅰ)或式(Ⅰa)化合物與式(Ⅱ)反應(yīng)。
該步驟中對(duì)所用溶劑沒(méi)有特別限制，只要它們對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響。溶劑的實(shí)例包括有機(jī)溶劑如非質(zhì)子傳遞極性溶劑，醚，芳烴，和醇；有機(jī)溶劑的混合物；以及有機(jī)溶劑與水的混合物。
非質(zhì)子傳遞極性溶劑包括N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，二甲亞砜，和乙腈。醚的實(shí)例包括四氫呋喃，二噁烷，二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚和三甘醇二甲醚。芳烴的實(shí)例包括苯，甲苯和二甲苯。醇的實(shí)例包括甲醇和乙醇。這些溶劑中，優(yōu)選使用非質(zhì)子傳遞極性溶劑或芳烴，且更優(yōu)選N,N-二甲基甲酰胺或甲苯。
反應(yīng)對(duì)所用堿沒(méi)有特別限制，只要它們對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響即可，而且可以使用弱堿或強(qiáng)堿。強(qiáng)堿的實(shí)例包括堿金屬氫化物如氫化鈉或氫化鋰；堿土金屬氫化物如氫化鈣；堿金屬醇鹽如甲醇鈉，甲醇鋰，乙醇鈉，乙醇鋰，叔丁醇鈉，或叔丁醇鉀；堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉或氫氧化鉀；堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉或碳酸鉀。優(yōu)選強(qiáng)堿。特別優(yōu)選堿金屬氫化物，其中更優(yōu)選氫化鈉。
本發(fā)明所用催化劑的實(shí)例包括相轉(zhuǎn)移催化劑和分子篩。相轉(zhuǎn)移催化劑的實(shí)例包括親油性季銨鹽如溴化四(正丁基)銨，氯化四(正丁基)銨，溴化四乙銨，四(正丁基)硫化氫銨，溴化三乙基芐銨，或氯化三乙基芐銨；以及冠醚如18-冠-6,15-冠-5。優(yōu)選相轉(zhuǎn)移催化劑。特別優(yōu)選親油性季銨鹽，其中更優(yōu)選溴化四(正丁基)銨。加入催化劑能提高式(Ⅲ)或式(Ⅲa)化合物或其鹽的產(chǎn)率。
該步驟對(duì)反應(yīng)溫度沒(méi)有特別限制，只要不高于溶劑的沸點(diǎn)。反應(yīng)通常在0℃-大約所用溶劑的沸點(diǎn)范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選在60-110℃下進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間隨反應(yīng)時(shí)間而變化，不過(guò)反應(yīng)一般進(jìn)行15分鐘至一天，優(yōu)選小于等于4小時(shí)。[步驟B]制備式(Ⅳ)化合物的方法式(Ⅳ)化合物可通過(guò)已知方法制得，并優(yōu)選通過(guò)在烷基腈類溶劑中鹵化式(Ⅶ)化合物制得。在鹵化過(guò)程中可加入自由基引發(fā)劑。
反應(yīng)對(duì)烷基腈溶劑沒(méi)有特別限制，只要對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響就行，并可以使用C2-C7直鏈或支鏈烷基腈類溶劑。C2-C7直鏈或支鏈烷基腈的實(shí)例包括乙腈，丙腈，正丁腈，異丁腈，戊腈，己腈，和庚腈。其中，優(yōu)選具有2-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基腈如乙腈，丙腈，正丁腈，或異丁腈，更優(yōu)選乙腈。
該步驟對(duì)所用自由基引發(fā)劑沒(méi)有特別限制，只要對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響即可。其實(shí)例包括過(guò)氧化物如過(guò)氧化二苯甲酰或偶氮化合物如偶氮二異丁腈。此外可進(jìn)行諸如光照射或加熱之類操作來(lái)代替加入自由基引發(fā)劑。在各種不同自由基引發(fā)劑中，優(yōu)選偶氮化合物，特別優(yōu)選2，2′-偶氮二異丁腈。
鹵化反應(yīng)可通過(guò)加入鹵化劑來(lái)進(jìn)行。反應(yīng)對(duì)所加的鹵化劑沒(méi)有特別限制，只要求不對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利影響。其實(shí)例包括磺酰鹵和N-鹵代酰亞胺。其中，優(yōu)選N-鹵代酰亞胺，更優(yōu)選N-溴丁二酰亞胺。
該步驟對(duì)反應(yīng)溫度沒(méi)有特別限制，只要不高于溶劑的沸點(diǎn)就行。反應(yīng)通常在40℃-120℃(優(yōu)選大約80℃)下進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間取決于反應(yīng)溫度，并且一般進(jìn)行1小時(shí)至一天，優(yōu)選1-4小時(shí)。[步驟C]制備式(Ⅴ)或式(Ⅴa)化合物或其鹽的方法為得到式(Ⅴ)或(Ⅴa)化合物或其鹽，使式(Ⅲ)或式(Ⅲa)化合物在有堿存在下與式(Ⅳ)化合物反應(yīng)。
在該步驟中，對(duì)所用溶劑沒(méi)有特別限制，只要對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響就行。溶劑的實(shí)例包括有機(jī)溶劑如非質(zhì)子傳遞極性溶劑、醚、酯、芳烴、和醇；有機(jī)溶劑的混合物；以及有機(jī)溶劑與水的混合物。
非質(zhì)子傳遞極性溶劑包括N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，二甲亞砜，和乙腈。醚的實(shí)例包括四氫呋喃，二噁烷，二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚，以及三甘醇二甲醚。酯的實(shí)例包括乙酸甲酯，乙酸乙酯，丙酸甲酯，和丙酸乙酯。芳烴的實(shí)例包括苯，甲苯和二甲苯。醇的實(shí)例包括甲醇和乙醇。優(yōu)選使用有機(jī)溶劑的混合物。其中，優(yōu)選非質(zhì)子傳遞極性溶劑與芳烴的混合物，更優(yōu)選由N,N-二甲基甲酰胺和甲苯構(gòu)成的混合物。
反應(yīng)對(duì)所用堿沒(méi)有特別限制，只要求它們對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響，并且可以使用弱堿或強(qiáng)堿。強(qiáng)堿的實(shí)例包括堿金屬氫化物如氫化鈉，或氫化鋰；堿土金屬氫化物如氫化鈣；堿金屬醇鹽如甲醇鈉，甲醇鋰，乙醇鈉，乙醇鋰，叔丁醇鈉，或叔丁醇鉀；堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉或氫氧化鉀；以及堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉或碳酸鉀。優(yōu)選強(qiáng)堿。特別優(yōu)選堿金屬氫化物，其中更優(yōu)選氫化鈉。
該步驟對(duì)反應(yīng)溫度沒(méi)有特別限制，只要其不高于溶劑的沸點(diǎn)就行。然而，為了抑制副反應(yīng)，優(yōu)選將反應(yīng)在比較低的溫度下進(jìn)行。反應(yīng)通常在-10℃至室溫，優(yōu)選60℃-110℃的溫度下進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間隨反應(yīng)溫度不同而變化，不過(guò)一般為1小時(shí)至一天，優(yōu)選3-12小時(shí)。
如此得到的2-苯基-3-萘基丙酸衍生物(即式(Ⅴ)或式(Ⅴa)所示的化合物)是日本專利申請(qǐng)公開(kāi)5-208946中所述的芳族脒衍生物的重要中間體。
步驟A和C；步驟B和C；或步驟A,B，和C都可以連續(xù)進(jìn)行。簡(jiǎn)言之，就是通過(guò)步驟A得到的式(Ⅲ)或式(Ⅲa)化合物或其鹽和通過(guò)步驟B得到的式(Ⅳ)化合物或其鹽在各自步驟中無(wú)需分離出來(lái)便可直接用于后續(xù)步驟C中。
后續(xù)步驟的實(shí)例描述如下。首先，在步驟A中，利用相轉(zhuǎn)移催化劑，通過(guò)在強(qiáng)堿存在下于芳烴溶劑中反應(yīng)得到式(Ⅲ)或式(Ⅲa)化合物或其鹽。然后，在步驟B中，將通過(guò)在烷基腈中反應(yīng)得到的式(Ⅳ)化合物用芳烴提取。隨后，在不分離這些化合物的情形下，使式(Ⅲ)或式(Ⅲa)化合物或其鹽在有強(qiáng)堿存在下與式(Ⅳ)化合物在包括包含非質(zhì)子傳遞極性溶劑的芳烴溶劑的溶劑混合物內(nèi)反應(yīng)，從而得到式(Ⅴ)或式(Ⅴa)化合物或其鹽。
不需要諸如分離之類操作的后續(xù)步驟優(yōu)選用作工業(yè)方法。更具體講，由于7-溴甲基-2-萘甲腈的離析結(jié)晶對(duì)皮膚有刺激性，因而更優(yōu)選步驟B和步驟C連續(xù)進(jìn)行。[步驟D]制備式(Ⅴb)所示的光活性化合物的方法為了由式(Ⅴa)化合物制得式(Ⅴb)化合物，可以將式(Ⅴa)化合物與堿反應(yīng)。
簡(jiǎn)短地說(shuō)，就是使式(Ⅴa)所示的化合物(即R-非對(duì)映體和S-非對(duì)映體的混合物)與堿反應(yīng)，由此得到式(Ⅴb)化合物(即S-非對(duì)映體)。
具體講，將R-非對(duì)映體溶于適于誘導(dǎo)S-非對(duì)映體結(jié)晶的溶劑內(nèi)，以溶解態(tài)與堿反應(yīng)，從而由R-非對(duì)映體轉(zhuǎn)變?yōu)镾-非對(duì)映體。然后利用R-非對(duì)映體與S-非對(duì)映體之間的溶解度差異，結(jié)晶目標(biāo)物S-非對(duì)映體。
在這種情況下，對(duì)所用溶劑沒(méi)有特別限制，只要對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響就行，并可以使用能結(jié)晶式(Ⅴb)化合物的溶劑。具體講，可以使用包括水和醇在內(nèi)的質(zhì)子性溶劑。這些溶劑可以單獨(dú)使用，也可以組合使用。質(zhì)子性溶劑可以與非質(zhì)子傳遞極性溶劑、醚、烴、或其混合物共混，由此用作溶劑。
醇的實(shí)例包括甲醇和乙醇。非質(zhì)子傳遞極性溶劑包括N,N-二甲基甲酰胺，二甲亞砜，和乙腈。醚的實(shí)例包括異丙醚，四氫呋喃，二噁烷，二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚，和三甘醇二甲醚。烴的實(shí)例包括苯，甲苯，二甲苯，正己烷，和正庚烷。
反應(yīng)對(duì)所用堿沒(méi)有特別限制，只要求它們對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響。強(qiáng)堿的實(shí)例包括堿金屬醇鹽如甲醇鈉，甲醇鋰，乙醇鈉，乙醇鋰，叔丁醇鈉，或叔丁醇鉀；堿金屬氨化物如氨基鈉；堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉或氫氧化鉀；以及堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉或碳酸鉀。優(yōu)選使用強(qiáng)堿。其中優(yōu)選堿金屬醇鹽，更優(yōu)選乙醇鈉。
對(duì)堿的用量也沒(méi)有特別限制，只要這種用量對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響就行，優(yōu)選為10-30％mol-當(dāng)量(基于式(Ⅴa)化合物)。
該步驟對(duì)反應(yīng)溫度沒(méi)有特別要求，只要不高于溶劑的沸點(diǎn)就行。反應(yīng)通常在-10℃至室溫，優(yōu)選10℃-室溫的范圍內(nèi)進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間隨反應(yīng)溫度而變化，不過(guò)一般為30分鐘至數(shù)天，優(yōu)選小于等于20小時(shí)。
如此得到的光活性2-苯基-3-萘丙酸衍生物(即式(Ⅴb)化合物)是上述文獻(xiàn)中所述芳族脒衍生物的重要中間體。
芳族脒衍生物或其鹽可按照日本專利申請(qǐng)公開(kāi)5-208946中所述方法由式(Ⅴ),(Ⅴa)，或(Ⅴb)化合物制備。
實(shí)施例本發(fā)明通過(guò)下列實(shí)施例詳細(xì)說(shuō)明，但它們不得認(rèn)作是對(duì)本發(fā)明的限制。[實(shí)施例1]制備(3R)-1-芐基-3-甲磺酰氧基吡咯烷的方法將(3R)-1-芐基-3-吡咯烷醇(10.0g,56mmol)和三乙胺(6.6g,65mmol)溶于甲苯(100ml)，并冷卻所得溶液至5℃。然后在5℃下于10分鐘內(nèi)向此溶液內(nèi)逐滴加入甲磺酰氯(7.1g,62mmol)，攪拌混合物30分鐘后，加入甲苯(100ml)，然后加熱所得溶液至室溫，進(jìn)一步攪拌1.5小時(shí)。隨后將反應(yīng)混合物先用碳酸氫鈉飽和水溶液(200ml)洗滌，接著再用水(100ml)洗滌兩次。減壓濃縮所得有機(jī)層，柱層析殘留物，得到9.8g標(biāo)題組合物(收率68％)。核磁共振譜(CDCl3)δ:2.19(1H,m),2.30(1H,m),2.49(1H,m),2.76-2.89(3H,m),2.99(3H,s),3.64(2H,dd,J=12.9,12.9Hz),5.20(1H,m),7.25-7.35(5H,m)元素分析C12H17NSO3:
計(jì)算值C.56.45；H.6.71；N.5.49實(shí)測(cè)值C.55.70；H.6.33；N.5.48.FABMS(m/z):256(M++1)紅外吸收光譜νmax(KBr)cm-13028,2944,2804,1496,1454,1356,1170,1146,966.旋光角[α]22D=+14.0°(c=1.0,MeOH).[實(shí)施例2]制備2-[4-[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯的方法將對(duì)-羥基苯乙酸乙酯(39.6g,0.22mol)溶于二甲基甲酰胺(500ml)。室溫下向此混合物內(nèi)加入60％氫化鈉溶液(8.8g,0.22mol)。40分鐘后，向其中加入(3R)-1-(叔丁氧羰基)-3-甲磺酰氧基吡咯烷(53.1g,0.2mol)，并在110℃內(nèi)部溫度下加熱15分鐘。冷卻所得混合物至室溫，然后減壓蒸發(fā)溶劑予以濃縮。向殘留物內(nèi)加入乙酸乙酯(500ml)以溶解殘留物。將所得溶液用10％氫氧化鉀水溶液(100ml)洗滌4次。減壓濃縮有機(jī)層，然后硅膠柱層析所得殘留物，得到39.8g標(biāo)題化合物(收率57％)。熔點(diǎn)39-40℃核磁共振譜(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=6.9Hz),1.47(9H,s),2.08-2.17(2H,m),3.46-3.63(4H,m),3.54(2H,s),4.14(2H,q,J=6.9Hz),4.86(1H,m),6.83(2H,d,J=8.3Hz),7.24(2H,d,J=8.3Hz)元素分析C19H26NO5:
計(jì)算值C.65.31；H.7.79；N.4.01實(shí)測(cè)值C.65.20；H.7.59；N.3.76.MS(m/z):349(M+)紅外吸收光譜νmax(KBr)cm-12984,1736,1694,1514,1482,1410,1370,1168,1116旋光角[α]22D=+22.2°(c=1.0,CHCl3).[實(shí)施例3]制備2-[4-[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯的方法將對(duì)-羥基苯乙酸乙酯(39.6g,0.22mol)溶于二甲基甲酰胺(500ml)，然后在室溫下向此混合物內(nèi)加入60％氫化鈉(8.8g,0.22mol)。40分鐘后，向其中加入(3R)-1-(叔丁氧羰基)-3-甲磺酰氧基吡咯烷(53.1g,0.2mol)，并在110℃內(nèi)部溫度下加熱15分鐘。冷卻所得混合物至室溫，然后減壓濃縮除去溶劑。向殘留物內(nèi)加入乙酸乙酯(500ml)溶解殘留物，并將所得溶液用10％氫氧化鉀水溶液(100ml)洗滌4次。利用實(shí)施例2所得產(chǎn)物作為標(biāo)準(zhǔn)樣品所進(jìn)行的反相色譜分析表明，得到43.7g純度為79％的標(biāo)題化合物(62％收率)。[實(shí)施例4]制備2-[4-[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯的方法在二甲亞砜(25ml)中重復(fù)實(shí)施例3的過(guò)程，但使用1.8g(10mmol)對(duì)-羥基苯乙酸乙酯，2.5g(10mmol)(3R)-1-(叔丁氧羰基)-3-甲磺酰氧基吡咯烷和440mg(10mmol)60％氫化鈉。利用實(shí)施例2所得產(chǎn)物作為標(biāo)準(zhǔn)樣品進(jìn)行的反相色譜分析表明，得到1.8g標(biāo)題化合物(52％收率)。[實(shí)施例5]制備2-[4-[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯的方法在二甲基甲酰胺(25ml)中重復(fù)實(shí)施例3的過(guò)程，但使用1.8g(10mmol)對(duì)-羥基苯乙酸乙酯，2.5g(10mmol)(3R)-1-(叔丁氧羰基)-3-甲磺酰氧基吡咯烷和0.7g(10mmol)乙醇鈉。利用實(shí)施例2所得產(chǎn)物作為標(biāo)準(zhǔn)樣品進(jìn)行的反相色譜分析表明，得到1.7g標(biāo)題化合物(50％收率)。[實(shí)施例6]制備2-[4-[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯的方法在二甲基甲酰胺(25ml)中重復(fù)實(shí)施例3的過(guò)程，但使用2.0g(11mmol)對(duì)-羥基苯乙酸乙酯，2.5g(10mmol)(3R)-1-(叔丁氧羰基)-3-甲磺酰氧基吡咯烷和1.2g(11mmol)叔丁醇鉀。利用實(shí)施例2所得產(chǎn)物作為標(biāo)準(zhǔn)樣品進(jìn)行的反相色譜分析表明，得到2.0g標(biāo)題化合物(58％收率)。[實(shí)施例7]制備2-[4-[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯的方法在二甲基甲酰胺(68ml)中重復(fù)實(shí)施例3的過(guò)程，但使用4.0g(22mmol)對(duì)-羥基苯乙酸乙酯，6.8g(20mmol)(3R)-l-(叔丁氧羰基)-3-對(duì)甲苯磺酰氧基吡咯烷和880mg(22mmol)60％氫化鈉。利用實(shí)施例2所得產(chǎn)物作為標(biāo)準(zhǔn)樣品進(jìn)行的反相色譜分析表明，得到4.4g標(biāo)題化合物(64％收率)。[實(shí)施例8]制備2-[4-[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯的方法將對(duì)-羥基苯乙酸乙酯(1.8g,10mmol)溶于乙醇(25ml)，然后在室溫下向此混合物內(nèi)加入乙醇鈉(0.7g,10mmol)。40分鐘后，向其中加入(3R)-1-(叔丁氧羰基)-3-甲磺酰氧基吡咯烷(2.5g,10mmol)，并加熱回流混合物3小時(shí)。冷卻所得混合物至室溫，然后減壓濃縮除去溶劑。加入乙酸乙酯(30ml)以溶解殘留物，并將所得溶液用10％氫氧化鉀水溶液(20ml)洗滌4次。利用實(shí)施例2所得產(chǎn)物作為標(biāo)準(zhǔn)樣品進(jìn)行的反相色譜分析表明，得到0.9g的標(biāo)題化合物(25％收率)。[實(shí)施例9]制備2-[4-[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯的方法在乙腈(26ml)中重復(fù)實(shí)施例8的過(guò)程，但使用2.0g(11mmol)對(duì)-羥基苯乙酸乙酯，2.5g(10mmol)(3R)-1-(叔丁氧羰基)-3-甲磺酰氧基吡咯烷和60％氫化鈉(440mg,11mmol)。利用實(shí)施例2所得產(chǎn)物作為標(biāo)準(zhǔn)樣品進(jìn)行的反相色譜分析表明，得到2.2g標(biāo)題化合物(64％收率)。[實(shí)施例10]制備2-[4-[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯的方法將對(duì)-羥基苯乙酸乙酯(39.6g,0.22mol)溶于甲苯(530ml)，然后在室溫下向此混合物內(nèi)加入60％氫化鈉(8.8g,0.22mol)。在45℃內(nèi)部溫度下加熱混合物1小時(shí)后，向其中加入(3R)-1-(叔丁氧羰基)-3-甲磺酰氧基吡咯烷(53.1g,0.2mol)和溴化四正丁基銨(19.3g,60mmol)。在80℃內(nèi)部溫度下加熱所得混合物3小時(shí)，然后冷卻所得混合物至室溫，將混合物用10％氫氧化鉀水溶液(106ml)洗滌3次。利用實(shí)施例2所得產(chǎn)物作為標(biāo)準(zhǔn)樣品進(jìn)行的反相色譜分析表明，得到49.0g純度為79％的標(biāo)題化合物(70％收率)。[實(shí)施例11]制備7-溴甲基-2-萘甲腈的方法室溫下，將2,2′-偶氮二異丁腈(982mg,6mmol)和乙腈(100ml)加到7-甲基-2-萘甲腈(10.0g,60mmol)中。然后向其內(nèi)加入N-溴代琥珀酰亞胺(10.6g,60mmol)，并加熱回流混合物2小時(shí)。將所得混合物冷卻到室溫，向此混合物內(nèi)加入水(100ml)和甲苯(100ml)進(jìn)行提取，并水(100ml)洗所得有機(jī)層兩次。減壓濃縮有機(jī)層后，將殘留物通過(guò)硅膠柱層析，得到11.4g標(biāo)題化合物(78％收率)。利用儀器所測(cè)得的數(shù)據(jù)與藥物化學(xué)雜志(J.Med.Chem.),1991,3105中所述數(shù)據(jù)相同。[實(shí)施例12]制備7-溴甲基-2-萘甲腈的方法室溫下，將2,2′-偶氮二異丁腈(982mg,6mmol)和乙腈(100ml)加到7-甲基-2-萘甲腈(10.0g,60mmol)中。然后向其內(nèi)加入N-溴代琥珀酰亞胺(10.6g,60mmol)，并加熱回流混合物2小時(shí)。將所得混合物冷卻到室溫，向此混合物內(nèi)加入水(100ml)和甲苯(100ml)進(jìn)行提取，并水(100ml)洗所得有機(jī)層兩次。減壓濃縮去部分有機(jī)層后，利用實(shí)施例11所得產(chǎn)物作為標(biāo)準(zhǔn)樣品反相色譜分析殘留物表明，得到12.1g標(biāo)題化合物(82％收率)。[實(shí)施例13]制備7-溴甲基-2-萘甲腈的方法室溫下，將2,2′-偶氮二異丁腈(491mg,3mmol)和丙腈(50ml)加到7-甲基-2-萘甲腈(5.0g,30mmol)中。然后向其內(nèi)加入N-溴代琥珀酰亞胺(5.3g,30mmol)，并在80℃內(nèi)部溫度下加熱混合物4小時(shí)。然后按與實(shí)施例12所述相同的方式進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。利用實(shí)施例11所得產(chǎn)物作為標(biāo)準(zhǔn)樣品進(jìn)行的反相色譜分析表明，得到1.9g標(biāo)題化合物(26％收率)。[實(shí)施例14]制備7-溴甲基-2-萘甲腈的方法室溫下，將2,2′-偶氮二異丁腈(491mg,3mmol)和正丁腈(50ml)加到7-甲基-2-萘甲腈(5.0g,30mmol)中。然后向其內(nèi)加入N-溴代琥珀酰亞胺(5.3g,30mmol)，并在80℃內(nèi)部溫度下加熱混合物2小時(shí)。然后按與實(shí)施例12所述相同的方式完成實(shí)驗(yàn)。利用實(shí)施例11所得產(chǎn)物作為標(biāo)準(zhǔn)樣品進(jìn)行的反相色譜分析表明，得到5.4g標(biāo)題化合物(74％收率)。[實(shí)施例15]制備7-溴甲基-2-萘甲腈的方法室溫下，將2,2′-偶氮二異丁腈(491mg,3mmol)和異丁腈(50ml)加到7-甲基-2-萘甲腈(5.0g,30mmol)中。然后向其內(nèi)加入N-溴代琥珀酰亞胺(5.3g,30mmol)，并在80℃內(nèi)部溫度下加熱混合物2小時(shí)。然后按與實(shí)施例12所述相同的方式完成實(shí)驗(yàn)。利用實(shí)施例11所得產(chǎn)物作為標(biāo)準(zhǔn)樣品進(jìn)行的反相色譜分析表明，得到4.3g標(biāo)題化合物(58％收率)。[實(shí)施例16]制備2-[4-[[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的方法將實(shí)施例2所得的2-[4-[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯(1.8g,5mmol)和7-溴甲基-2-萘甲腈(1.5g,6mmol)溶于二甲基甲酰胺(15ml)，冷卻所得混合物至0℃，然后加入60％氫化鈉(0.2g,5.5mmol)，并在相同溫度下攪拌混合物2.5小時(shí)。將所得混合物用乙酸乙酯(30ml)稀釋，并用水(10ml)洗滌三次。減壓濃縮所得有機(jī)層后，將殘留物通過(guò)硅膠柱層析，得到2.37g標(biāo)題化合物(89％收率)。利用儀器所測(cè)得的數(shù)據(jù)與日本專利申請(qǐng)公開(kāi)5-208946中參考實(shí)施例35所述數(shù)據(jù)相同。[實(shí)施例17]制備2-[4-[[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的方法將實(shí)施例3所得的2-[4-[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯(40.0g,0.12mol，純度79％)和7-溴甲基-2-萘甲腈(33.8g,0.14mol)溶于二甲基甲酰胺(340ml)，冷卻所得混合物至0℃，然后向其中加入60％氫化鈉(5.0g,0.13mol)，并將混合物在同樣溫度下攪拌3小時(shí)。爾后將所得混合物用乙酸乙酯(680ml)稀釋，并用水(170ml)洗滌三次。利用實(shí)施例16所得產(chǎn)物作為標(biāo)準(zhǔn)樣品進(jìn)行的反相色譜分析表明，得到54.1g純度為66％的標(biāo)題化合物(92％收率)。[實(shí)施例18]制備2-[4-[[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的方法將實(shí)施例10所得的2-[4-[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯(40.0g,0.12mol，純度79％)和7-溴甲基-2-萘甲腈(33.8g,0.14mol)溶于二甲基甲酰胺(400ml)，冷卻所得混合物至0℃，然后向其中加入60％氫化鈉(5.0g,0.13mol)，并將混合物在同樣溫度下攪拌3小時(shí)。爾后將所得混合物用乙酸乙酯(800ml)稀釋，并用水(200ml)洗滌三次。利用實(shí)施例16所得產(chǎn)物作為標(biāo)準(zhǔn)樣品進(jìn)行的反相色譜分析表明，得到53.5g純度為67％的標(biāo)題化合物(91％收率)。[實(shí)施例19]制備2-[4-[[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的方法在含有0.2％水的二甲基甲酰胺(10ml)中重復(fù)實(shí)施例17的過(guò)程，只是使用2-[4-[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯(1.0g,2.8mmol),7-溴甲基-2-萘甲腈(0.7g,2.8mmol)和60％氫化鈉(1.0g,3.1mmol)。利用實(shí)施例16所得產(chǎn)物作為標(biāo)準(zhǔn)樣品進(jìn)行的反相色譜分析表明，得到1.3g標(biāo)題化合物(90％收率)。[實(shí)施例20]制備2-[4-[[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的方法在由二甲基甲酰胺(7.5ml)和甲苯(7.5ml)構(gòu)成的混合物中重復(fù)實(shí)施例17的過(guò)程，只是使用2-[4-[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯(1.8g,5mmol),7-溴甲基-2-萘甲腈(1.5g,6mmol)，和60％氫化鈉(0.2g,5.5mmol)。利用實(shí)施例16所得產(chǎn)物作為標(biāo)準(zhǔn)樣品進(jìn)行的反相色譜分析表明，得到2.7g標(biāo)題化合物(92％收率)。[實(shí)施例21]制備2-[4-[[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的方法在由三甘醇二甲醚(9ml)和甲苯(9ml)構(gòu)成的混合物中重復(fù)實(shí)施例17的過(guò)程，只是使用2-[4-[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯(1.8g,5mmol),7-溴甲基-2-萘甲腈(1.5g,6mmol)，和60％氫化鈉(0.2g,5.5mmol)。利用實(shí)施例16所得產(chǎn)物作為標(biāo)準(zhǔn)樣品進(jìn)行的反相色譜分析表明，得到1.8g標(biāo)題化合物(71％收率)。[實(shí)施例22]制備2-[4-[[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的方法在三甘醇二甲醚(46ml)中重復(fù)實(shí)施例17的過(guò)程，只是使用2-[4-[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯(3.5g,10mmol),7-溴甲基-2-萘甲腈(3.0g,12mmol)，和60％氫化鈉(0.4g,11mmol)。利用實(shí)施例16所得產(chǎn)物作為標(biāo)準(zhǔn)樣品進(jìn)行的反相色譜分析表明，得到4.4g標(biāo)題化合物(86％收率)。[實(shí)施例23]制備2-[4-[[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的方法在二甲基甲酰胺(15ml)中重復(fù)實(shí)施例17的過(guò)程，只是使用2-[4-[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯(1.7g,5mmol),7-溴甲基-2-萘甲腈(1.5g,6mmol)，和乙醇鈉(0.4g,5.5mmol)。利用實(shí)施例16所得產(chǎn)物作為標(biāo)準(zhǔn)樣品進(jìn)行的反相色譜分析表明，得到1.6g標(biāo)題化合物(65％收率)。[實(shí)施例24]制備2-[4-[[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的方法在二甲基甲酰胺(15ml)中重復(fù)實(shí)施例17的過(guò)程，只是使用2-[4-[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯(1.7g,5mmol),7-溴甲基-2-萘甲腈(1.5g,6mmol)，和叔丁醇鉀(0.6g,5.5mmol)。利用實(shí)施例16所得產(chǎn)物作為標(biāo)準(zhǔn)樣品進(jìn)行的反相色譜分析表明，得到1.0g標(biāo)題化合物(38％收率)。[實(shí)施例25]制備2-[4-[[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的方法在二甲基甲酰胺(10ml)中重復(fù)實(shí)施例17的過(guò)程，只是使用2-[4-[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯(1.0g,2.8mmol),7-氯甲基-2-萘甲腈(0.6g,2.8mmol)，和氫化鈉(0.1g,3.1mmol)。利用實(shí)施例16所得產(chǎn)物作為標(biāo)準(zhǔn)樣品進(jìn)行的反相色譜分析表明，得到0.9g標(biāo)題化合物(61％收率)。[實(shí)施例26]制備2-[4-[[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的方法在二甲基甲酰胺(10ml)中重復(fù)實(shí)施例17的過(guò)程，但使用2-[4-[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯(1.0g,2.8mmol),7-對(duì)甲苯磺酰氧基甲基-2-萘甲腈(0.9g,2.8mmol)，和60％氫化鈉(0.1g,3.1mmol)。利用實(shí)施例16所得產(chǎn)物作為標(biāo)準(zhǔn)樣品進(jìn)行的反相色譜分析表明，得到0.9g標(biāo)題化合物(64％收率)。[實(shí)施例27]制備2-[4-[[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的方法將對(duì)-羥基苯乙酸乙酯(1.4g,7.9mmol)溶于甲苯(20ml)，然后在室溫下向此混合物內(nèi)加入60％氫化鈉(310mg,7.9mmol)。在45℃內(nèi)部溫度下加熱混合物1小時(shí)后，加入(3R)-1-(叔丁氧羰基)-3-甲磺酰氧基吡咯烷(1.9g,7.1mmol)和溴化四正丁銨(690mg,2.4mmol)。在80℃內(nèi)部溫度下加熱所得混合物3小時(shí)，然后冷卻到室溫，并用10％氫氧化鉀水溶液(4ml)洗滌混合物三次。利用實(shí)施例2所得產(chǎn)物作為標(biāo)準(zhǔn)樣品進(jìn)行的反相色譜分析表明，得到1.7g2-[4-[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯(70％收率)。
所得有機(jī)層無(wú)需濃縮，直接向其中加入7-溴甲基-2-萘甲腈(1.5g,6mmol)和二甲基甲酰胺(20mL)，并冷卻混合物到0℃。然后加入60％氫化鈉(220mg,5.5mmol)，并在同樣溫度下攪拌所得混合物10小時(shí)。水(20ml)洗反應(yīng)混合物三次，然后利用實(shí)施例16所得產(chǎn)物作為標(biāo)準(zhǔn)樣品進(jìn)行反相色譜分析，結(jié)果表明得到2.4g標(biāo)題化合物(92％收率)。兩步總產(chǎn)率為64％。[實(shí)施例28]制備2-[4-[[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的方法重復(fù)實(shí)施例27的過(guò)程，但使用對(duì)-羥基苯乙酸乙酯(1.4g,7.9mmol)、甲苯(20ml)、60％氫化鈉(310mg,7.9mmol)、(3R)-1-(叔丁氧羰基)-3-甲磺酰氧基吡咯烷(1.9g,7.1mmol)和溴化四正丁銨(690mg,2.4mmol)。利用實(shí)施例2所得產(chǎn)物作為標(biāo)準(zhǔn)樣品，通過(guò)反相色譜分析所得有機(jī)層，結(jié)果表明得到1.7g 2-[4-[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯(70％收率)。
所得有機(jī)層不用濃縮，直接向其中加入7-溴甲基-2-萘甲腈(1.5g,6mmol)和二甲基甲酰胺(20mL)，然后加入60％氫化鈉(220mg,5.5mmol)，并將在室溫下攪拌所得混合物8小時(shí)。接著將反應(yīng)混合物用水(20ml)洗滌三次，利用實(shí)施例16所得產(chǎn)物作為標(biāo)準(zhǔn)樣品進(jìn)行反相色譜分析，結(jié)果表明得到2.3g標(biāo)題化合物(88％收率)。兩步總產(chǎn)率為61％。[實(shí)施例29]制備2-[4-[[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的方法室溫下，將2,2′-偶氮二異丁腈(624mg,3.8mmol)和乙腈(65ml)加到7-甲基-2-萘甲腈(6.3g,38mmol)中。然后向其內(nèi)加入N-溴代琥珀酰亞胺(6.8g,38mmol)，并加熱回流混合物2小時(shí)。將所得混合物冷卻到室溫，向此混合物內(nèi)加入水(65ml)和甲苯(65ml)，提取混合物，將所得有機(jī)層用水(65ml)洗滌兩次，并利用實(shí)施例11所得產(chǎn)物作為標(biāo)準(zhǔn)樣品進(jìn)行反相色譜分析，結(jié)果表明得到7.4g 7-溴甲基-2-萘甲腈(80％產(chǎn)率)。
不用濃縮這一有機(jī)層，直接向其中加入實(shí)施例10所得的2-[4-[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯(8.7g,25mmol，純度79％)，和二甲基甲酰胺(81ml)，并冷卻所得混合物至0℃。然后加入60％氫化鈉(1.1g,27.5 mmol)，并在同樣溫度下攪拌所得混合物5小時(shí)。將所得溶液用甲苯(40ml)稀釋，并用水(80ml)洗滌三次。減壓濃縮所得有機(jī)層，然后利用實(shí)施例16所得產(chǎn)物作為標(biāo)準(zhǔn)樣品，通過(guò)反相色譜分析所得殘留物(19.3g)，結(jié)果表明得到11.7g標(biāo)題化合物(91％產(chǎn)率)。[實(shí)施例30]制備2-[4-[[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸甲酯的方法將2-[4-[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸甲酯(1.7g,5mmol)，和7-溴甲基-2-萘甲腈(1.4g,5.5mmol)溶于二甲基甲酰胺(15ml)，并冷卻所得混合物至0℃，然后向其中加入60％氫化鈉(0.2g,5.5mmol)，并將所得混合物在同樣溫度下攪拌3小時(shí)。爾后將所得混合物用乙酸乙酯(30ml)稀釋，并用水(10ml)洗滌三次。減壓濃縮所得有機(jī)層，將殘留物通過(guò)硅膠柱層析，得到2.3g標(biāo)題化合物(93％產(chǎn)率)。核磁共振譜(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.14(2H,m),3.19(1H,dd,J=6.9,13.9Hz),3.55(5H,m),3.60(3H,s),3.90(1H,br).4.86(1H,m),6.83(2H,d,J=8.6Hz),7.23(2H,d,J=8.3Hz),7.41(1H,dd,J=1.5,8.3Hz),7.56(1H,dd,J=1.5,8.3Hz),7.61(1H,s),7.78(1H,d,J=8.3Hz),7.85(1H,d,J=8.3Hz),8.13(1H,s)[實(shí)施例31]制備2-[4-[[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸異丙酯的方法將2-[4-[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸異丙酯(1.8g,5mmol)，和7-溴甲基-2-萘甲腈(1.5g,6mmol)溶于二甲基甲酰胺(15ml)，并冷卻所得混合物至0℃，然后向其中加入60％氫化鈉(0.2g,5.5mmol)，并在同樣溫度下攪拌所得混合物5小時(shí)。爾后再將所得混合物用乙酸乙酯(30ml)稀釋，并用水(10ml)洗滌三次。減壓濃縮所得有機(jī)層，將殘留物通過(guò)硅膠柱層析，得到2.4g標(biāo)題化合物(92％產(chǎn)率)。核磁共振譜(CDCl3)δ:1.05(3H,d,J=6.3Hz),1.08(3H,d,J=5.6Hz),1.47(9H,s),2.14(2H,m),3.17(1H,dd,J=6.6,13.7Hz),3.55(5H,m),3.85(1H,br),4.86(1H,m),4.90(1H,m),6.83(2H,d,J=8.6Hz),7.23(2H,br),7.42(1H,d,J=8.3Hz),7.55(1H,dd,J=1.6,8.6Hz),7.62(1H,s),7.79(1H,d,J=8.6Hz),7.84(1H,d,J=8.6Hz),8.13(1H,s)[實(shí)施例32]制備2-[4-[[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸叔丁酯的方法將2-[4-[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸叔丁酯(1.9g,5mmol)，和7-溴甲基-2-萘甲腈(1.5g,6mmol)溶于二甲基甲酰胺(15ml)，并冷卻所得混合物至0℃，然后向其中加入60％氫化鈉(0.2g,5.5mmol)，并在同樣溫度下攪拌所得混合物4小時(shí)，繼而在室溫下攪拌4小時(shí)。爾后將所得混合物用乙酸乙酯(30ml)稀釋，并用水(10ml)洗滌三次。減壓濃縮所得有機(jī)層，將殘留物通過(guò)硅膠柱層析，得到2.1g標(biāo)題化合物(79％產(chǎn)率)。核磁共振譜(CDCl3)δ:1.30(9H,s),1.47(9H,s),2.13(2H,m),3.13(1H,dd,J=6.6,13.9Hz),3.52(5H,m),3.79(1H,br),4.87(1H,m),6.83(2H,d,J=8.6Hz),7.21(2H,d,J=8.3Hz),7.43(1H,d,J=7.6Hz),7.55(1H,d,J=7.6Hz),7.62(1H,s),7.77(1H,d,J=8.6Hz),7.86(1H,d,J=8.6Hz),8.13(1H,s)[實(shí)施例33]制備2-[4-[[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸芐酯的方法將2-[4-[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸芐酯(2.1g,5mmol)，和7-溴甲基-2-萘甲腈(1.5g,6mmol)溶于二甲基甲酰胺(15ml)，并冷卻所得混合物至0℃，然后向其中加入60％氫化鈉(0.2g,5.5mmol)，并在同樣溫度下攪拌所得混合物3小時(shí)。爾后將所得混合物用乙酸乙酯(30ml)稀釋，并用水(10ml)洗滌三次。減壓濃縮所得有機(jī)層，將殘留物通過(guò)硅膠柱層析，得到2.6g標(biāo)題化合物(90％產(chǎn)率)。核磁共振譜(CDCl3)δ:1.47(9H,s),2.11(2H,m),3.17(1H,dd),3.51(5H,m),3.93(1H,br),4.83(1H,m),4.92(1H,d,J=13.2Hz),5.10(1H,d,J=9.9Hz),6.83(2H,d,J=8.6Hz),7.05-8.30(7H,m),7.39(1H,d,J=8.2Hz),7.52(1H,d,J=9.9Hz),7.55(1H,s),7.72(1H,d,J=8.6Hz),7.83(1H,d,J=8.6Hz),7.99(1H,s)[實(shí)施例34]制備2-[4-[(3S)-1-芐基-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯的方法將對(duì)-羥基苯乙酸乙酯(9.1g,49.5mmol)溶于二甲基甲酰胺(120ml)，然后在室溫下向此混合物內(nèi)加入60％氫化鈉(2.0g,49.5mmol)。40分鐘后，向其中加入(3R)-1-芐基-3-甲磺酰氧基吡咯烷(11.5g,45mmol)，并立刻將所得混合物在油浴(保持在135℃)內(nèi)加熱。在110℃內(nèi)部溫度下加熱15分鐘后，冷卻混合物至室溫。然后減壓濃縮混合物除去溶劑，加入乙酸乙酯(120ml)，溶解殘留物。將所得混合物用10％氫氧化鉀水溶液(24ml)洗滌三次，爾后減壓濃縮所得有機(jī)層，將殘留物通過(guò)硅膠柱層析，得到10.9g標(biāo)題化合物(71％產(chǎn)率)。核磁共振譜(CDCl3)δ:1.24(3H,t,J=6.9Hz),1.98(1H,m),2.29(1H,m),2.60(1H,m),2.74(2H,m),2.98(1H,dd,6.3,6.3Hz),3.52(2H,s),3.67(2H,dd,12.9,12.9Hz),4.13(2H,q,J=6.9Hz),4.80(1H,m),6.78(2H,d,J=8.6Hz),7.15(2H,d,J=8.9Hz),7.24-7.35(5H,m)元素分析C21H25NO3:
計(jì)算值C.74.31；H.7.42；N.4.13實(shí)測(cè)值C.73.82；H.7.36；N.4.01.FABMS(m/z):340(M++1)紅外吸收光譜νmax(KBr)cm-12984,2800,1732,1614,1512,1296,1244,1148,1028旋光角[α]24D=+7.8°(c=1.0,CHCl3).[實(shí)施例35]制備2-[4-[(3S)-1-芐基-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯的方法將對(duì)-羥基苯乙酸乙酯(9.9g,55mmol)溶于二甲基甲酰胺(120ml)，然后在室溫下向此混合物內(nèi)加入60％氫化鈉(2.2g,55mmol)。40分鐘后，向其中加入(3R)-1-芐基-3-甲磺酰氧基吡咯烷(12.8g,50mmol)，并立刻將所得混合物在油浴(保持在135℃)內(nèi)加熱。在110℃內(nèi)部溫度下加熱15分鐘后，冷卻混合物至室溫。然后減壓濃縮混合物除去溶劑，加入乙酸乙酯(120ml)溶解殘留物。將所得混合物用10％氫氧化鉀水溶液(24ml)洗滌三次，爾后減壓濃縮所得有機(jī)層，利用實(shí)施例34所得產(chǎn)物作為標(biāo)準(zhǔn)樣品，通過(guò)反相色譜分析殘留物，結(jié)果表明得到12.2g標(biāo)題化合物(72％收率，純度82％)。[實(shí)施例36]制備2-[4-[[(3S)-1-芐基-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的方法將實(shí)施例34得到的2-[4-[(3S)-1-芐基-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯(1.0g,3mmol)，和7-溴甲基-2-萘甲腈(0.9g,3.6mmol)溶于二甲基甲酰胺(10ml)，并冷卻所得混合物至0℃，然后向其中加入60％氫化鈉(0.1g,3.3mmol)，并在同樣溫度下攪拌所得混合物1.5小時(shí)。爾后將所得混合物用乙酸乙酯(30ml)稀釋，并用水(10ml)洗滌三次。減壓濃縮所得有機(jī)層，將殘留物通過(guò)硅膠柱層析，得到0.3g標(biāo)題化合物(20％產(chǎn)率)。核磁共振譜(CDCl3)δ:1.10(3H,t,J=6.9Hz),1.97(1H,m),2.28(1H,m),2.60(1H,m),2.74(2H,m),2.97(1H,m),3.16(1H,dd,J=6.9,13.5Hz),3.54(1H,dd,J=8.9,13.5Hz),3.67(2H,dd,J=12.9,12.9Hz),3.85(1H,dd,J=6.9,8.6Hz),3.99-4.13(2H,m),4.79(1H,m),6.76(2H,d,J=8.6Hz),7.20(2H,d,J=8.6Hz),7.23-7.34(5H,m),7.41(1H,d,J=8.3Hz),7.54(1H,dd,J=8.6,8.6Hz),7.60(1H,s),7.76(1H,d,J=8.6Hz),7.85(1H,d,J=8.6Hz),8.11(1H,s)旋光角[α]22D=+3.9°(c=1.0,CHCl3).[實(shí)施例37]制備2-[4-[[(3S)-1-芐基-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的方法將2-[4-[(3S)-1-芐基-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯(500mg,1.5mmol)溶于二甲基甲酰胺(5ml)，冷卻混合物至-10℃，然后向其中加入60％氫化鈉(60mg,1.5mmol)，并在同樣溫度下攪拌混合物0.5小時(shí)。隨后逐漸加入7-溴甲基-2-萘甲腈(370mg,1.5mmol)，并在同樣溫度下攪拌所得混合物4小時(shí)。爾后將所得混合物用乙酸乙酯(15ml)稀釋，并用水(5ml)洗滌三次。減壓濃縮所得有機(jī)層，利用實(shí)施例36所得產(chǎn)物作為標(biāo)準(zhǔn)樣品進(jìn)行的反相色譜分析表明得到480mg標(biāo)題化合物(64％收率)。[實(shí)施例38]制備2-[4-[[(3S)-1-芐基-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的方法將2-[4-[(3S)-1-芐基-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯(0.5g,1.5mmol)和7-溴甲基-2-萘甲腈(440mg,1.8mmol)溶于二甲氧基乙烷(5ml)，并冷卻所得混合物至0℃，然后向其中加入60％氫化鈉(66mg,1.65mmol)，并在同樣溫度下攪拌所得混合物5小時(shí)。然后重復(fù)實(shí)施例37的過(guò)程。利用實(shí)施例36所得產(chǎn)物作為標(biāo)準(zhǔn)樣品進(jìn)行的反相色譜分析表明，得到158mg標(biāo)題化合物(21％收率)。[實(shí)施例39]制備2-[4-[[(3S)-1-芐基-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的方法將2-[4-[(3S)-1-芐基-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯(0.5g,1.5mmol)和7-溴甲基-2-萘甲腈(440mg,1.8mmol)溶于二甘醇二甲醚(5ml)，并冷卻所得混合物至0℃，然后向其中加入60％氫化鈉(66mg,1.65mmol)，并在同樣溫度下攪拌所得混合物5小時(shí)。然后重復(fù)實(shí)施例37的過(guò)程。利用實(shí)施例36所得產(chǎn)物作為標(biāo)準(zhǔn)樣品進(jìn)行的反相色譜分析表明，得到555mg標(biāo)題化合物(73％收率)。[實(shí)施例40]制備2-[4-[[(3S)-1-芐基-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的方法將2-[4-[(3S)-1-芐基-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯(0.5g,1.5mmol)和7-溴甲基-2-萘甲腈(440mg,1.8mmol)溶于三甘醇二甲醚(5ml)，并冷卻所得混合物至0℃，然后向其中加入60％氫化鈉(66mg,1.65mmol)，并在同樣溫度下攪拌所得混合物6小時(shí)。然后重復(fù)實(shí)施例37的過(guò)程。利用實(shí)施例36所得產(chǎn)物作為標(biāo)準(zhǔn)樣品進(jìn)行的反相色譜分析表明，得到647mg標(biāo)題化合物(85％收率)。[實(shí)施例41]制備2-[4-[[(3S)-1-芐基-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的方法將2-[4-[(3S)-1-芐基-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯(500mg,1.5mmol)溶于二甲基甲酰胺(5ml)，并冷卻混合物至-10℃。然后向其中加入乙醇鈉(102mg,1.5mmol)，并在同樣溫度下攪拌混合物0.5小時(shí)。隨后逐漸加入7-溴甲基-2-萘甲腈(370mg,1.5mmol)，在同樣溫度下攪拌所得混合物3小時(shí)。之后重復(fù)實(shí)施例37的過(guò)程。利用實(shí)施例36所得產(chǎn)物作為標(biāo)準(zhǔn)樣品進(jìn)行的反相色譜分析表明，得到332mg標(biāo)題化合物(44％收率)。[實(shí)施例42]制備2-[4-[[(3S)-1-芐基-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的方法將2-[4-[(3S)-1-芐基-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯(500mg,1.5mmol)溶于二甲基甲酰胺(5ml)，并冷卻混合物至-10℃。然后向其中加入氨基鈉(60mg,1.5mmol)，并在同樣溫度下攪拌混合物0.5小時(shí)。隨后逐漸加入7-溴甲基-2-萘甲腈(370mg,1.5mmol)，并在同樣溫度下攪拌所得混合物2小時(shí)。之后重復(fù)實(shí)施例37的過(guò)程。利用實(shí)施例36所得產(chǎn)物作為標(biāo)準(zhǔn)樣品進(jìn)行的反相色譜分析表明，得到158 mg標(biāo)題化合物(21％收率)。[實(shí)施例43]制備2-[4-[[(3S)-1-芐基-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的方法將2-[4-[(3S)-1-芐基-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯(500mg,1.5mmol)和7-氯甲基-2-萘甲腈(363mg,1.8mmol)溶于二甲基甲酰胺(5ml)，冷卻所得混合物至0℃，然后向其中加入60％氫化鈉(66mg,1.65mmol)，并在同樣溫度下攪拌所得混合物3小時(shí)。然后重復(fù)實(shí)施例37的過(guò)程。利用實(shí)施例36所得產(chǎn)物作為標(biāo)準(zhǔn)樣品進(jìn)行的反相色譜分析表明，得到473mg標(biāo)題化合物(62％收率)。[實(shí)施例44]制備2-[4-[[(3S)-1-芐基-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的方法將2-[4-[(3S)-1-芐基-3-吡咯烷基]氧基]苯乙酸乙酯(5.4g,16mmol，純度82％)和7-溴甲基-2-萘甲腈(4.7g,19.2mmol)溶于三甘醇二甲醚(54ml)，冷卻所得混合物至0℃，然后向其中加入60％氫化鈉(704mg,17.6mmol)，并在同樣溫度下攪拌所得混合物8小時(shí)。隨后將所得混合物用乙酸乙酯(108ml)稀釋，并用水(216ml)洗滌三次。減壓濃縮所得有機(jī)層后，利用實(shí)施例36所得產(chǎn)物作為標(biāo)準(zhǔn)樣品進(jìn)行的反相色譜分析表明，得到6.4g標(biāo)題化合物(79％收率)。[實(shí)施例45]制備(2S)-2-[4-[[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的方法將實(shí)施例17所得的2-[4-[[(3S)-1-(叔丁氧基羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯(54.1g,0.11mol，純度66％)在乙醇(180ml)中加熱溶解。然后在攪拌下冷卻所得混合物至室溫以沉淀結(jié)晶。隨后向其中加入乙醇鈉(1.1g,15.8mmol)，繼之在同樣溫度下攪拌30分鐘，爾后進(jìn)一步加入乙醇鈉(1.1g,15.8mmol)，接著攪拌18小時(shí)。過(guò)濾收集結(jié)晶，并用乙醇(55ml)洗滌。在日本專利申請(qǐng)公開(kāi)5-208946中參考實(shí)施例49所述的HPLC分析條件下發(fā)現(xiàn)，所得結(jié)晶的非對(duì)映體純度為94.7％。將結(jié)晶溶于乙酸乙酯(1228ml)，用水(250ml)洗滌三次。減壓濃縮所得有機(jī)層，殘留物用乙醇(550ml)重結(jié)晶，得到47.6g標(biāo)題化合物(88％產(chǎn)率)。利用儀器所測(cè)得的數(shù)據(jù)與日本專利申請(qǐng)公開(kāi)5-208946中參考實(shí)施例49所述數(shù)據(jù)一致。晶體的非對(duì)映體純度為99.5％。[實(shí)施例46]制備(2S)-2-[4-[[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的方法將實(shí)施例18所得的2-[4-[[(3S)-1-(叔丁氧基羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯(50.0g,0.10mol，純度67％)在乙醇(165ml)中加熱溶解。然后在攪拌下冷卻所得溶液至室溫以沉淀結(jié)晶。隨后向其中加入乙醇鈉(1.0g,14.6mmol),繼之在同樣溫度下攪拌30分鐘，爾后進(jìn)一步加入乙醇鈉(1.0g,14.6mmol)，接著攪拌18小時(shí)。過(guò)濾收集結(jié)晶，并用乙醇(50ml)洗滌。發(fā)現(xiàn)所得結(jié)晶的非對(duì)映體純度為93.5％。將該結(jié)晶溶于乙酸乙酯(1900ml)，用水(240ml)洗滌三次。減壓濃縮有機(jī)層，殘留物用乙醇(500ml)重結(jié)晶，得到43.8g標(biāo)題化合物(88％產(chǎn)率)。所得晶體的非對(duì)映體純度為99.6％。[實(shí)施例47]制備(2S)-2-[4-[[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的方法將實(shí)施例29所得的2-[4-[[(3S)-1-(叔丁氧基羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯(11.3g,21.9mmol，純度61％)在乙醇(40ml)中加熱溶解。然后在攪拌下冷卻所得溶液至室溫以沉淀結(jié)晶。隨后向其中加入乙醇鈉(235mg,3.28mmol)，繼之在同樣溫度下攪拌30分鐘，爾后進(jìn)一步加入乙醇鈉(235mg,3.28mmol)，接著攪拌18小時(shí)。過(guò)濾收集結(jié)晶，并用乙醇(10ml)洗滌。所得結(jié)晶具有92.8％非對(duì)映體純度。將結(jié)晶溶于乙酸乙酯(250ml)，用水(50ml)洗滌三次。減壓濃縮有機(jī)層，殘留物用乙醇(120ml)重結(jié)晶兩次，得到9.23g標(biāo)題化合物(82％產(chǎn)率)。所得晶體的非對(duì)映體純度為99.8％。[實(shí)施例48]制備(2S)-2-[4-[[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的方法將2-[4-[[(3S)-1-(叔丁氧基羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯(1.90g,3.7mmol)在乙醇(6ml)中加熱溶解。然后在攪拌下冷卻所得溶液至室溫以沉淀結(jié)晶。隨后向其中加入氨基鈉(22mg,0.6mmol)，繼之在同樣溫度下攪拌30分鐘，爾后進(jìn)一步加入氨基鈉(22mg,0.6mmol)，接著攪拌18小時(shí)。過(guò)濾收集結(jié)晶，得到1.48g標(biāo)題化合物(78％產(chǎn)率)。所得晶體的非對(duì)映體純度為92.3％。[實(shí)施例49]制備(2S)-2-[4-[[(3S)-1-芐基-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的方法將2-[4-[[(3S)-1-芐基-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯(5g,9.9mmol)在乙醇(25ml)中加熱溶解，并在攪拌下冷卻所得混合物至室溫以沉淀結(jié)晶。隨后向其中加入乙醇鈉(100mg,1.5mmol)，繼之在同樣溫度下攪拌1小時(shí)，爾后進(jìn)一步加入乙醇鈉(100mg,1.5mmol)，接著攪拌15小時(shí)。過(guò)濾收集結(jié)晶，得到3.3g標(biāo)題化合物(66％產(chǎn)率)。在HPLC分析條件下發(fā)現(xiàn)所得結(jié)晶具有82％非對(duì)映體純度。將此結(jié)晶溶于乙酸乙酯(75ml)，用水(50ml)洗滌三次。減壓濃縮所得有機(jī)層，將殘留物用乙醇(31ml、23ml)重結(jié)晶兩次，得到2.1g標(biāo)題化合物(43％產(chǎn)率)。所得晶體的非對(duì)映體純度為99.1％。熔點(diǎn)95.0-95.5℃核磁共振譜(CDCl3)δ:1.10(3H,t,J=6.9Hz),1.98(1H,m),2.28(1H,m),2.60(1H,m),2.74(2H,m),2.98(1H,dd,J=6.9,8.6Hz),3.16(1H,dd,J=6.9,13.5Hz),3.54(1H,dd,J=8.6,13.5Hz),3.67(2H,dd,J=12.9,12.9Hz),3.85(1H,dd,J=6.9,8.6Hz),3.96-4.12(2H,m),4.79(1H,m),6.76(2H,d,J=8.6Hz),7.19(2H,d,J=8.9Hz),7.24-7.35(5H,m),7.41(1H,dd,J=8.3,8.6Hz),7.54(1H,dd,J=8.3,8.6Hz),7.60(1H,s),7.71(1H,d,J=8.6Hz),7.84(1H,d,J=8.6Hz),8.11(1H,s)元素分析C33H32N2O4計(jì)算值C.78.55；H.6.39；N.5.55實(shí)測(cè)值C.78.40；H.6.48；N.5.35.MS(m/z):504(M+)紅外吸收光譜νmax(KBr)cm-12800,2232,1730,1610,1512,1254,1156,850.旋光角[α]22D=+112.5°(c=1.0,CHCl3).[實(shí)施例50]制備(2S)-2-[4-[[(3S)-1-芐基-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的方法將2-[4-[[(3S)-1-芐基-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯(5g,9.9mmol)在乙醇(50ml)中加熱溶解，并在攪拌下冷卻所得混合物至室溫以沉淀結(jié)晶。隨后向其中加入乙醇鈉(100mg,1.5mmol)，繼之在同樣溫度下攪拌1小時(shí)，爾后進(jìn)一步加入乙醇鈉(100mg,1.5mmol)，接著攪拌15小時(shí)。過(guò)濾收集結(jié)晶，得到2.9g標(biāo)題化合物(58％產(chǎn)率)。在HPLC分析條件下發(fā)現(xiàn)所得結(jié)晶具有84％非對(duì)映體純度。將此結(jié)晶溶于乙酸乙酯(66ml)，用水(50ml)洗滌三次。然后減壓濃縮所得有機(jī)層，將殘留物用乙醇(14.5ml、12ml)重結(jié)晶兩次，得到2.0g標(biāo)題化合物(40％產(chǎn)率)。所得結(jié)晶的非對(duì)映體純度為93％。[實(shí)施例51]制備(2S)-2-[4-[[(3S)-1-芐基-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的方法將2-[4-[[(3S)-1-芐基-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯(5g,9.9mmol)在乙醇(15ml)中加熱溶解，并在攪拌下冷卻所得混合物至室溫以沉淀結(jié)晶。隨后向其中加入乙醇鈉(100mg,1.5mmol)，繼之在同樣溫度下攪拌1小時(shí)，爾后進(jìn)一步加入乙醇鈉(100mg,1.5mmol)，接著攪拌15小時(shí)。過(guò)濾收集結(jié)晶，得到3.9g標(biāo)題化合物(77％產(chǎn)率)。在HPLC分析條件下發(fā)現(xiàn)所得結(jié)晶具有47％非對(duì)映體純度。
工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明提供了制備2-苯基-3-萘基丙酸衍生物及其光學(xué)活性化合物的方法，這些化合物作為中間體在制備具有基于優(yōu)越的激活凝聚因子X(jué)的抗凝作用的芳族脒衍生物的方面起著重要作用。本發(fā)明方法不僅操作更加簡(jiǎn)便，而且成本也大大降低。因此，本發(fā)明方法作為工業(yè)制備用方法無(wú)論是從操作上來(lái)講，還是從成本上來(lái)講都能令人十分滿意。
權(quán)利要求
1．制備式(Ⅲ)化合物或其鹽的方法
[其中R1代表氮原子保護(hù)基，且R3代表氫原子，芳烷基，或具有1-6個(gè)碳原子的烷基]，其特征在于使式(Ⅰ)化合物
[其中R1的定義同上，且R2代表甲磺酰基或?qū)?甲苯磺?；鵠，與式(Ⅱ)化合物在有堿存在下反應(yīng)
[其中R3的定義同上]。
2．制備式(Ⅲa)化合物或其鹽的方法
[其中R1代表氮原子保護(hù)基，且R3代表氫原子，芳烷基，或具有1-6個(gè)碳原子的烷基]，其特征在于使式(Ⅰa)化合物
[其中R1的定義同上，且R2代表甲磺?；?qū)?甲苯磺酰基]，與式(Ⅱ)化合物在有堿存在下反應(yīng)
[其中R3的定義同上]。
3．根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中反應(yīng)是在有催化劑存在下進(jìn)行。
4．根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中的催化劑是相轉(zhuǎn)移催化劑。
5．根據(jù)權(quán)利要求3或4的方法，其中的催化劑是親油性季銨鹽。
6．根據(jù)權(quán)利要求3-5中任一項(xiàng)的方法，其中的催化劑是溴化四(正丁基)銨。
7．根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的方法，其中的堿是強(qiáng)堿。
8．根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的方法，其中的堿是是堿金屬氫化物。
9．根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的方法，其中的堿是氫化鈉。
10．根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的方法，其中反應(yīng)是在芳烴中進(jìn)行。
11．根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的方法，其中反應(yīng)是在甲苯中進(jìn)行。
12．制備式(Ⅳa)化合物的方法
[其中X2為鹵原子]，其特征是在烷基腈溶劑中鹵化式(Ⅶ)化合物
13．根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中鹵化反應(yīng)是在有自由基引發(fā)劑存在下進(jìn)行。
14．根據(jù)權(quán)利要求12或13的方法，其中的烷基腈溶劑是乙腈。
15．根據(jù)權(quán)利要求12-14中任一項(xiàng)的方法，其中鹵化反應(yīng)通過(guò)加入鹵化劑進(jìn)行。
16．根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中的鹵化劑是N-溴丁二酰亞胺。
17．根據(jù)權(quán)利要求12-16中任一項(xiàng)的方法，其中的自由基引發(fā)劑是2,2′-偶氮二異丁腈。
18．制備式(Ⅴ)化合物或其鹽的方法
[其中R1代表氮原子保護(hù)基，且R3代表氫原子，芳烷基，或具有1-6個(gè)碳原子的烷基]，其特征在于使式(Ⅲ)化合物
[其中R1和R3的定義同上]，在有堿存在下與式(Ⅳ)化合物反應(yīng)
[其中X1為離去基團(tuán)]。
19．制備式(Ⅴa)化合物或其鹽的方法
[其中R1代表氮原子保護(hù)基，且R3代表氫原子，芳烷基，或具有1-6個(gè)碳原子的烷基]，其特征在于使式(Ⅲa)化合物
[其中R1和R3的定義同上]，在有堿存在下與式(Ⅳ)化合物反應(yīng)
[其中X1為離去基團(tuán)]。
20．根據(jù)權(quán)利要求18或19的方法，其中的堿為強(qiáng)堿。
21．根據(jù)權(quán)利要求18-20中任一項(xiàng)的方法，其中的堿為堿金屬氫化物。
22．根據(jù)權(quán)利要求18-21中任一項(xiàng)的方法，其中的堿為氫化鈉。
23．根據(jù)權(quán)利要求18-22中任一項(xiàng)的方法，其中反應(yīng)是在非質(zhì)子傳遞極性溶劑與芳烴的溶劑混合物中進(jìn)行。
24．根據(jù)權(quán)利要求18-23中任一項(xiàng)的方法，其中反應(yīng)是在N,N-二甲基甲酰胺與甲苯的溶劑混合物中進(jìn)行。
25．根據(jù)權(quán)利要求18或20至24中任一項(xiàng)的方法，其中式(Ⅲ)化合物按照權(quán)利要求1或3至11中任一項(xiàng)所述的方法制得。
26．根據(jù)權(quán)利要求19-24中任一項(xiàng)的方法，其中式(Ⅲa)化合物按照權(quán)利要求2-11中任一項(xiàng)所述的方法制得。
27．根據(jù)權(quán)利要求18-26中任一項(xiàng)的方法，其中式(Ⅳ)化合物為式(Ⅳa)所示的化合物
[其中X2為鹵原子]。
28．根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中式(Ⅳa)化合物按照權(quán)利要求12-17中任一項(xiàng)所述的方法制得。
29．根據(jù)權(quán)利要求27或28的方法，其中式(Ⅳa)化合物與式(Ⅲ)化合物之間的反應(yīng)是在芳烴與非質(zhì)子傳遞極性溶劑的混合物中進(jìn)行，而且芳烴是用于從已進(jìn)行鹵化反應(yīng)的反應(yīng)混合物中提取出式(Ⅳa)化合物的提取溶劑。
30．根據(jù)權(quán)利要求29的方法，其中的芳烴為甲苯。
31．根據(jù)權(quán)利要求29的方法，其中非質(zhì)子傳遞極性溶劑與芳烴的溶劑混合物為N,N-二甲基甲酰胺與甲苯的溶劑混合物。
32．生產(chǎn)式(Ⅴb)化合物的方法
[其中R1代表氮原子保護(hù)基，且R3代表氫原子，芳烷基，或具有1-6個(gè)碳原子的烷基]，其特征在于使式(Ⅴa)化合物
[其中R1和R3的定義同上]，與堿反應(yīng)。
33．根據(jù)權(quán)利要求32的方法，其中的堿是堿金屬醇鹽。
34．根據(jù)權(quán)利要求32或33的方法，其中的堿為乙醇鈉。
35．根據(jù)權(quán)利要求32-34中任一項(xiàng)的方法，其中反應(yīng)在質(zhì)子性溶劑內(nèi)進(jìn)行。
36．根據(jù)權(quán)利要求32-35中任一項(xiàng)的方法，其中反應(yīng)在醇類溶劑內(nèi)進(jìn)行。
37．根據(jù)權(quán)利要求32-36中任一項(xiàng)的方法，其中反應(yīng)在乙醇內(nèi)進(jìn)行。
38．根據(jù)權(quán)利要求32-37中任一項(xiàng)的方法，其中式(Ⅴa)化合物按照權(quán)利要求19-31中任一項(xiàng)所述的方法制得。
39．根據(jù)權(quán)利要求32-38中任一項(xiàng)的方法，其中R1代表具有1-6個(gè)碳原子的烷基。
40．根據(jù)權(quán)利要求32-39中任一項(xiàng)的方法，其中R1代表乙基。
41．根據(jù)權(quán)利要求32-40中任一項(xiàng)的方法，其中R2代表叔丁氧羰基。
42．制備(2S)-2-[4-[[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯的方法，其特征在于使2-[4-[[(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷基]氧基]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯與乙醇鈉在乙醇中反應(yīng)。
43．式(Ⅲ)化合物或其鹽
[其中R1代表氮原子保護(hù)基，且R3代表氫原子，芳烷基，或具有1-6個(gè)碳原子的烷基]。
44．式(Ⅲa)化合物或其鹽
[其中R1代表氮原子保護(hù)基，且R3代表氫原子，芳烷基，或具有1-6個(gè)碳原子的烷基]。
45．式(Ⅴc)化合物或其鹽
[其中R1c代表叔丁氧羰基，且R3c代表氫原子，芳烷基，或具有1-6個(gè)碳原子的烷基(但不為乙基)]。
46．式(Ⅴd)化合物或其鹽
[其中R1d代表芐基，且R3d代表氫原子，芳烷基，或具有1-6個(gè)碳原子的烷基]。
全文摘要
本發(fā)明提供了制備下述反應(yīng)流程中通式(5)和(6)所示化合物或其鹽的方法,其中R
文檔編號(hào)C07C255/52GK1232449SQ97198579
公開(kāi)日1999年10月20日 申請(qǐng)日期1997年9月5日 優(yōu)先權(quán)日1996年9月6日
發(fā)明者橫山幸夫, 小林達(dá)也, 小山威夫 申請(qǐng)人:第一制藥株式會(huì)社