專利名稱：一種7－氨基去乙酰氧基頭孢烷酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化學(xué)合成路線，特別是公開了一種7-氨基去乙酰氧基頭孢烷酸的純化學(xué)制備方法。
用純化學(xué)方法制備的頭孢霉素母核7-氨基去乙酰氧基頭孢烷酸(7ADCA)的英文名稱7-Aminodesacetoxy-cephalosporanic acid。
各種頭孢菌素抗生素(先鋒霉素)均有母核7氨基去乙酰氧基頭孢烷酸組成結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)為β-內(nèi)酰胺與氫化噻嗪并合的雙雜環(huán)組成。1961年國際上正式確定頭孢菌素C的化學(xué)結(jié)構(gòu)式以來，原有的生成7ADCA方法大多都是采用發(fā)酵方法制得頭孢菌C，再以它為原料經(jīng)過裂解得到7-氨基頭孢霉烷酸(7-ACA)，最后除去乙酰氧基得到母核7ADCA。用發(fā)酵方法制得的頭孢菌素C(cephalosporinum)是由D-α-氨基己二酸和7-氨基頭孢霉烷酸(7-ACA)兩部分結(jié)合而成(I)，由于頭孢菌素C水中不溶性，為了使其保持溶解性而作成各種酯類，使酯化生成的化合物制得7-ACA，在?；蠛苋菀酌撾x掉所得的基團酯基，如用頭孢甲酯、三甲基硅烷酯，二苯基酯等，然后用酰基保護，例如用鄰苯二甲酸酐得到鄰苯二甲酰亞胺化合物的方法，如下所示，例如頭孢菌素C(II)與鄰苯二甲酰亞胺-N-甲酸乙酯作用，得到N，N-鄰苯二甲酰亞胺頭孢菌素C(III)，再與二苯基重氮甲烷作用得N，N-鄰苯二甲酰亞胺基頭孢菌素C二苯基甲酯(IV)，再次即與青霉素人工合成法同樣，加入三氯氧磷，再加甲醇作用得亞胺基醚(V)，經(jīng)加水分解得7-ACA的酯(VI)或者用酰氯作用，進行?；粨Q反應(yīng)，得到新類型的?；苌?VII)，最后再除去乙酰氧基得到母核7ADCA。該方法得到母核7ADCA產(chǎn)率低，目前產(chǎn)率只有6％左右，純度低只有90％，成本太高，工藝繁雜等缺點。60年代中期已經(jīng)發(fā)展到用半合成法制備7-ACA或7-ADGA，但收率也只能接近40％。80年代后期發(fā)展的一條合成法制備頭孢霉素的初級路線，是從青霉素出發(fā)，經(jīng)化學(xué)擴環(huán)(擴成六環(huán))制備的7-ADCA，由于保護基和擴環(huán)反應(yīng)使得總產(chǎn)率低于30％。
本發(fā)明的目的是提供一種純化學(xué)合成方法制備7-氨基去乙酰氧基頭孢烷酸(7ADCA)，使總產(chǎn)率提高到45.4％，產(chǎn)品純度在95％以上。
本發(fā)明的7-氨基去乙酰氧基頭孢烷酸的制備方法包括下述步驟1).將青霉素鉀鹽在有機酸和氧化劑中進行氧化反應(yīng)，生成青霉素亞砜；2).將青霉素亞砜經(jīng)干燥、脫水劑脫水后，與中性硅化劑反應(yīng)，酯化生成青霉素亞砜硅酯；3).將青霉素亞砜硅酯在溫升中進行環(huán)裂化反應(yīng)，并加入乙酰溴，進行分子重排生成單環(huán)內(nèi)酰胺亞砜硅酯；4).將單環(huán)內(nèi)酰胺亞砜硅酯加入吡啶進行環(huán)合反應(yīng)，生成四、六雙環(huán)頭孢霉素擴環(huán)酸硅酯；5).將頭孢霉素擴環(huán)酸硅酯在酸性條件下，加入少量水進行水解反應(yīng)，生成頭孢霉素擴環(huán)酸；6).將所述頭孢霉素擴環(huán)酸中加入青霉素?；?，經(jīng)裂解即可得到目的產(chǎn)物7-氨基去乙酰氧基頭孢烷酸(7ADCA)。
在本發(fā)明的制備方法的第1步驟中，所述有機酸可以是甲酸、乙酸、丙酸；所述氧化劑可以是雙氧水、次氯酸鈉；反應(yīng)溶劑可以是水；反應(yīng)溫度為20～95℃；反應(yīng)可以在常壓下進行；原料還可以采用青霉素鈉鹽或七種天然青霉素。
在本發(fā)明制備方法的第2步驟實質(zhì)上是保護青霉素五環(huán)上的羧基，因擴環(huán)分子重排，羧基會破壞分解成CO2放出。所述脫水劑可以是無水硫酸鈉；所述中性硅化劑可以是雙三甲基硅脲或六甲基二硅胺；反應(yīng)溶劑可以是無水甲苯；反應(yīng)溫度為-10～20℃；反應(yīng)可以在常壓下進行。
在本發(fā)明制備方法的第3步驟中，所述環(huán)裂化反應(yīng)的溫度在25～105℃；所述進行分子重排過程是通過乙酰溴的溴化脫氫成鹽完成的，反應(yīng)溫度也為25～105℃；所述乙酰溴也可以由乙酰氯替代；且反應(yīng)溶劑可以是無水甲苯；反應(yīng)可以在常壓下進行。
在本發(fā)明制備方法的第4步驟中，所述吡啶為無水吡啶；反應(yīng)溶劑可以為無水甲苯；反應(yīng)溫度為10～95℃；反應(yīng)在常壓下進行。
在本發(fā)明制備方法的第5步驟中，所述酸性條件可以加入無水乙酸或?qū)敫稍锫然瘹錃怏w；反應(yīng)溶劑可以是無水甲苯；反應(yīng)溫度在10～95℃；反應(yīng)在常壓下進行。
在本發(fā)明制備方法的第6步驟中，所述加入的青霉素?；?PCA)的重量份數(shù)與頭孢霉素擴環(huán)酸的重量份數(shù)比＝(0.5～0.65)∶1；反應(yīng)溶劑可以是水；反應(yīng)溫度在28～37℃；反應(yīng)可以在常壓下進行。
本發(fā)明公開了一種純化學(xué)方法制備頭孢霉素母核7ADCA，其分步產(chǎn)率如下①氧化產(chǎn)率90％以上，②硅酯化、環(huán)裂、重排、環(huán)合和水解產(chǎn)率在51％，③裂解產(chǎn)率在99％以上，總產(chǎn)率在45％以上，而且制備的成品純度7ADCA在95％以上。本制備方法可操作性強，不象生物發(fā)酵方法和半合成方法那樣需要龐大的生物發(fā)酵裝置、純化裝置及分離裝置。
下面結(jié)合實施例進一步說明本發(fā)明實施例一種用純化學(xué)合成方法制備7-氨基去乙酰氧基頭孢烷酸，它包括6個步驟1).氧化步驟在青霉素鉀鹽的水溶液中加入甲酸和雙氧水，在20℃、常壓下進行反應(yīng)，生成青霉素亞砜；2).硅酯化步驟將青霉素亞砜經(jīng)干燥及無水硫酸鈉脫水后，溶于無水甲苯中，再在5℃、常壓下與雙三甲基硅脲反應(yīng)生成青霉素亞砜硅酯；
3).環(huán)裂化和分子重排步驟將青霉素亞砜硅酯-甲苯溶液在常壓下溫度升到50℃，并加入乙酰溴，生成單環(huán)內(nèi)酰胺亞砜硅酯；4).環(huán)合步驟常壓、50℃下，在上述單環(huán)內(nèi)酰胺亞砜硅酯溶液中加入無水吡啶，反應(yīng)生成頭孢霉素擴環(huán)酸硅酯；5).水解步驟常壓、50℃下，在頭孢霉素擴環(huán)酸硅酯中加入少量乙酸和水，即可水解成頭孢擴環(huán)酸；6).裂解步驟按照頭孢擴環(huán)酸∶青霉素?；福?∶0.6的比例，在頭孢擴環(huán)酸中加入青霉素?；?，并在常壓、30℃下反應(yīng)，即可得到7ADCA。
具體的各物質(zhì)的結(jié)構(gòu)式及反應(yīng)歷程如下
權(quán)利要求
1.一種7-氨基去乙酰氧基頭孢烷酸的制備方法，其特征是包括下述步驟1).將青霉素鉀鹽在有機酸和氧化劑中進行氧化反應(yīng)，生成青霉素亞砜；2).將青霉素亞砜經(jīng)干燥、脫水劑脫水后，與中性硅化劑反應(yīng)，酯化生成青霉素亞砜硅酯；3).將青霉素亞砜硅酯在溫升中進行環(huán)裂化反應(yīng)，并加入乙酰溴，進行分子重排生成單環(huán)內(nèi)酰胺亞砜硅酯；4).將單環(huán)內(nèi)酰胺亞砜硅酯加入吡啶進行環(huán)合反應(yīng)，生成四、六雙環(huán)頭孢霉素擴環(huán)酸硅酯；5).將頭孢霉素擴環(huán)酸硅酯在酸性條件下，加入少量水進行水解反應(yīng)，生成頭孢霉素擴環(huán)酸；6).將所述頭孢霉素擴環(huán)酸中加入青霉素?；福?jīng)裂解即可得到目的產(chǎn)物7-氨基去乙酰氧基頭孢烷酸(7ADCA)。
2.如權(quán)利要求1的制備方法，其特征是所述第1步驟中，所述有機酸是甲酸、乙酸、丙酸；所述氧化劑是雙氧水、次氯酸鈉；反應(yīng)溶劑是水；反應(yīng)溫度為20～95℃；反應(yīng)在常壓下進行；所述青霉素鉀鹽可由青霉素鈉鹽或七種天然青霉素替代。
3.如權(quán)利要求1的制備方法，其特征是所述第2步驟中，所述脫水劑可以是無水硫酸鈉；所述中性硅化劑是雙三甲基硅脲或六甲基二硅胺；反應(yīng)溶劑是無水甲苯；反應(yīng)溫度為-10～20℃；反應(yīng)在常壓下進行。
4.如權(quán)利要求1的制備方法，其特征是所述第3步驟中，所述環(huán)裂化反應(yīng)的溫度在25～105℃；所述進行的分子重排過程的溫度也為25～105℃；所述乙酰溴也可以由乙酰氯替代；且反應(yīng)溶劑是無水甲苯；反應(yīng)在常壓下進行。
5.如權(quán)利要求1的制備方法，其特征是所述第4步驟中，所述吡啶為無水吡啶；反應(yīng)溶劑為無水甲苯；反應(yīng)溫度為10～95℃；反應(yīng)在常壓下進行。
6.如權(quán)利要求1的制備方法，其特征是所述第5步驟中，所述酸性條件加入無水乙酸或?qū)敫稍锫然瘹錃怏w；反應(yīng)溶劑是無水甲苯；反應(yīng)溫度在10～95℃；反應(yīng)在常壓下進行。
7.如權(quán)利要求1的制備方法，其特征是所述第6步驟中，所述加入的青霉素?；傅闹亓糠輸?shù)與頭孢霉素擴環(huán)酸的重量份數(shù)比＝(0.5～0.65)∶1；反應(yīng)溶劑是水；反應(yīng)溫度在28～37℃，反應(yīng)在常壓下進行。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種制備7－氨基去乙酰氧基頭孢烷酸C(7ADCA)的化學(xué)合成方法,該方法敘述了將原料青霉素鉀鹽(Ⅰ)經(jīng)氧化、硅酯化、環(huán)裂、分子重排、環(huán)合、水解、再裂解最后得到頭孢霉素母核－7ADCA(Ⅱ)。本制備方法,工藝先進,純度95%以上,可操作性強,不象生物發(fā)酵方法和半合成方法那樣需要龐大的生物發(fā)酵裝置、純化裝置及分離裝置。
文檔編號C07D499/00GK1201795SQ9810188
公開日1998年12月16日 申請日期1998年5月22日 優(yōu)先權(quán)日1998年5月22日
發(fā)明者范偉光 申請人:范偉光