專利名稱：抗壞血酸單磷酸酯鹽的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的制備L-抗壞血酸2-單磷酸酯的堿金屬鹽和堿土金屬鹽的方法，是由L-抗壞血酸鹽，L-抗壞血酸2-多磷酸酯鹽和用作堿的堿土金屬氫氧化物反應(yīng)得到的。
眾所周知，抗壞血酸(維生素C)及其鹽可用作人和動物食品的添加劑。然而，抗壞血酸本身對溫度和氧化敏感并且在相當(dāng)大的程度上，例如在強化魚飼料的制造和貯存過程中，會分解而導(dǎo)致?lián)p失。已知，特別的，抗壞血酸磷酸酯鹽是抗壞血酸的一種形式，它可以抗氧化分解和熱分解，從而基本上用于魚飼料的強化。隨著比抗壞血酸穩(wěn)定得多的抗壞血酸磷酸酯鹽的應(yīng)用，幾乎完全消除了分解的問題，而具有活性的抗壞血酸可以在宿主體內(nèi)在磷酸酯酶的作用下釋放出來，用于治療魚和蟹壞血病。
到目前為止，主要有兩個抗壞血酸磷酸化的方法是比較重要的，即用三氯氧磷的磷酸化(如，在歐洲專利公開388,869和582,924及美國專利4,179,445中描述的)和用多磷酸鹽，如三偏磷酸鈉(Sodium trimetaphosphate)的磷酸化(見，例如美國專利4,647,672和5,110,950)，兩種方法都是用L-抗壞血酸鹽在堿性條件下進行磷酸化。第一種方法的主要產(chǎn)物是抗壞血酸2-單磷酸酯鹽，副產(chǎn)物主要有抗壞血酸3-磷酸酯鹽和2-焦磷酸酯鹽及雙(抗壞血酸)-2，2′-二磷酸酯鹽〔見C.H.Lee etal.，Carbohydrate Res.67，127-138(1971)〕。反應(yīng)產(chǎn)物需要復(fù)雜的純化過程并且無法以一種簡單的方式，如全部反應(yīng)混合物進行噴霧干燥，轉(zhuǎn)變成可以直接出售的產(chǎn)品。由于這些原因，用三氯氧磷的磷酸化方法是一個在經(jīng)濟上和生態(tài)學(xué)上都缺乏吸引力的方法。另外一個方法，即用多磷酸鹽進行磷酸化，基本產(chǎn)物是抗壞血酸2-多磷酸酯鹽，例如當(dāng)使用三偏磷酸鈉時主產(chǎn)物就是抗壞血酸2-三磷酸酯鹽。抗壞血酸2-多磷酸酯鹽可以在過量的堿的條件下降解為單磷酸酯鹽。抗壞血酸2-單磷酸酯鹽與抗壞血酸2-雙磷酸酯鹽及更高的磷酸酯鹽的比率受所用的堿的用量和其它反應(yīng)條件的影響。此方法的一個不利之處在于需要使用非常大量的磷酸化試劑，例如每摩爾抗壞血酸至少用1摩爾三偏磷酸鈉。此外，當(dāng)需要產(chǎn)物中含有相對較少的抗壞血酸多磷酸酯鹽和較多的抗壞血酸2-單磷酸酯鹽時，必須使用大量的堿，如氫氧化鈣。因此，產(chǎn)物中含有大量磷酸的無機鹽；在干燥的產(chǎn)物中抗壞血酸等價物的百分含量最大為大約25％(重量)。下面所列的反應(yīng)路線1可對美國專利5,110,950所描述的用于制備單磷酸酯鹽的方法作一說明，其中為了清晰和簡便起見，使用了抗壞血酸鈉鹽，三偏磷酸鈉(優(yōu)選的磷酸化試劑)和氫氧化鈣(堿)反應(yīng)路線1
在這個路線中抗壞血酸鹽在總量為2.5摩爾的氫氧化鈣的存在下與三偏磷酸鈉以1∶1的摩爾比經(jīng)三步反應(yīng)得到1摩爾抗壞血酸2-單磷酸酯鹽。并由此得到兩摩爾磷酸鈣鈉，在總產(chǎn)物中磷酸鈣鈉的存在是一個不利因素。
現(xiàn)在已經(jīng)知道，如果最初生成的L-抗壞血酸2-多磷酸酯鹽在特殊的堿性條件下與一個L-抗壞血酸的堿金屬鹽或堿土金屬鹽的濃溶液反應(yīng)，那么用多磷酸鹽類的磷酸化試劑，如三偏磷酸鈉，也可以主要得到L-抗壞血酸2-單磷酸酯的堿金屬鹽和堿土金屬鹽，在反應(yīng)過程中磷酸根基團
逐個地從多磷酸鹽轉(zhuǎn)移到L-抗壞血酸鹽上直至多磷酸鹽基本上完全反應(yīng)而只存在L-抗壞血酸2-單磷酸酯鹽。用這種方法，所需的磷酸化試劑和堿的用量可以大幅度降低而已知方法中的主要的不利因素就可以消除了。
本發(fā)明涉及如式I所示的L-抗壞血酸2-單磷酸酯的堿金屬和堿土金屬鹽的制備方法，
其中每個M+表示一個堿金屬離子或等當(dāng)量的一個堿土金屬離子，本方法包括如式II所示的L-抗壞血酸2-多磷酸酯鹽
其中M+含義同上，n表示大于等于2的整數(shù)，在堿性條件下與式III所示的L-抗壞血酸的堿金屬鹽或堿土金屬鹽反應(yīng)，
其中M+含義同上反應(yīng)在濃的水溶液中進行，可調(diào)整分子式III所示的L-抗壞血酸鹽和作為堿的堿土金屬氫氧化物的用量使反應(yīng)介質(zhì)的pH值保持在大約8至11的范圍內(nèi)，磷酸根基團
逐個地從分子式II所示的多磷酸酯鹽轉(zhuǎn)移到式III的L-抗壞血酸鹽上直至多磷酸酯鹽基本上反應(yīng)完全而只存在分子式I所示的L-抗壞血酸2-單磷酸酯鹽。
在上述定義的范圍中以下詞語應(yīng)理解如下堿金屬離子特指鈉離子或鉀離子，優(yōu)選鈉離子。堿土金屬離子特指鈣離子或鎂離子，優(yōu)選前者?？紤]到堿土金屬離子的二價，在這里每處的堿土金屬離子都應(yīng)看作是半個離子，例如，在這個意義上說式I，II或III中的一個鈣離子M+應(yīng)該當(dāng)作1/2Ca2+。盡管分子式I，II和III中的離子M+可以相同或不同，它們各自的含義取決于用來制備式II所示的多磷酸酯鹽的式III所示的L-抗壞血酸鹽的性質(zhì)，還取決于磷酸化試劑和所用的堿的性質(zhì)，除此之外，離子交換也起一定的作用。在制備多磷酸酯鹽時和在本發(fā)明采用的制備過程中使用相同的堿比較合適。這可以用一個例子加以說明當(dāng)使用L-抗壞血酸的鈉鹽(式III中M+代表Na+)，使用如下分子式所示的三偏磷酸鈉作為磷酸化試劑，
而氫氧化鈣〔Ca(OH)2〕作為堿(都是優(yōu)選的反應(yīng)物)時，分子式I，II和III可以簡單地分別如下圖所示
從這里可以明顯地看出n也取決于磷酸化試劑的性質(zhì)例如，當(dāng)三偏磷酸鈉用作磷酸化的試劑時，n代表3，用六偏磷酸鈉時則n代表6。此外，必須牢記式I或I′所示的產(chǎn)物不可避免地會以L-抗壞血酸2-單磷酸酯的不同的堿金屬和堿土金屬鹽的混合物形式存在，因而不能單純地用一個分子式I來表示。
下面的反應(yīng)路線2清楚地介紹了本發(fā)明所采用的方法的制造過程，這里為了清晰和簡單起見，使用了式III′所示的L-抗壞血酸鈉鹽，磷酸化試劑為三偏磷酸鈉(用于制備式II′所示的L-抗壞血酸2-多磷酸酯鹽)而堿為氫氧化鈣；從而制得式I′所示的L-抗壞血酸2-單磷酸酯鹽分子反應(yīng)路線2
式II所示的L-抗壞血酸2-各磷酸酯鹽的制備過程可以預(yù)先進行(分別地)或者現(xiàn)制，優(yōu)選現(xiàn)制。以預(yù)先制備或現(xiàn)制的式II所示的L-抗壞血酸2-多磷酸酯鹽起始的反應(yīng)中，分子式III所示的L-抗壞血酸鹽與分子式II所示的L-抗壞血酸2-多磷酸酯鹽的摩爾比的合適的范圍為大約n-1∶1，與這個比率的偏差優(yōu)選不超過30％左右。
若想預(yù)先制備式II所示的L-抗壞血酸2-多磷酸酯鹽，可以很方便地采用一種美國專利5,110,950介紹的方法中已被大家所熟知的方式來制備。產(chǎn)物可以分離(蒸發(fā))或立即以水溶液用于下面的反應(yīng)(與分子式III所示的L-抗壞血酸鹽)。預(yù)先制備(也可用于現(xiàn)制)的L-抗壞血酸2-多磷酸酯鹽的優(yōu)選磷酸化試劑是三偏磷酸鈉，這個磷酸鹽分子內(nèi)(n＝3)有三個磷酸根。
更高的偏磷酸鹽，例如上面提到的六偏磷酸鈉，或多聚磷酸原則上也可以使用。
對于現(xiàn)制L-抗壞血酸2-多磷酸酯鹽，磷酸化試劑可以方便地加入到L-抗壞血酸鹽的濃溶液中。磷酸化試劑，如三偏磷酸鈉，可以以水溶液或固體的方式加入，優(yōu)選后者。堿，如氫氧化鈣，也可以方便地單獨加入或者與磷酸化試劑混合加入。優(yōu)選同時加入磷酸化試劑和堿，特優(yōu)選加入二者的混合物。
在制備L-抗壞血酸2-單磷酸酯鹽時，各個反應(yīng)物的加料方式特別重要。反應(yīng)介質(zhì)中的式III的L-抗壞血酸鹽必須始終過量于L-抗壞血酸2-多磷酸酯鹽。為此可以，例如，先制備一個盡可能濃(實際上是飽和的)的L-抗壞血酸鹽的水溶液，它可以很方便地由一個抗壞血酸的濃溶液用堿金屬氫氧化物，如氫氧化鈉處理得到。然后將(預(yù)先制備的)L-抗壞血酸2-多磷酸酯鹽或磷酸化試劑(用于現(xiàn)制這種多磷酸酯鹽)，如三偏磷酸鈉，連同堿，如氫氧化鈣加入到L-抗壞血酸鹽的濃水溶液中，這個加料過程需持續(xù)整個反應(yīng)歷程以便L-抗壞血酸2-多磷酸酯鹽(非必須的是現(xiàn)制的)和L-抗壞血酸鹽在過量的堿的條件下立即相互反應(yīng)。在這里，必須通過加入堿來保持pH值在大約8至11的范圍內(nèi)。由于反應(yīng)介質(zhì)需盡量的濃，現(xiàn)制L-抗壞血酸2-多磷酸酯鹽時，磷酸化試劑和堿最好以固體形式加入。pH值可以通過不斷地加入適當(dāng)劑量的堿來調(diào)節(jié)，即便是加入堿與磷酸化試劑的混合物也是如此，即通過階段性調(diào)整磷酸化試劑與堿的比率來實現(xiàn)。此外，應(yīng)控制磷酸化試劑和堿的加料速度以防止L-抗壞血酸2-多磷酸酯鹽沉淀；反應(yīng)應(yīng)按如下方式進行多磷酸酯鹽進一步與L-抗壞血酸鹽盡快地反應(yīng)生成L-抗壞血酸2-單磷酸酯鹽而少生成多磷酸化的L-抗壞血酸鹽，如抗壞血酸2-二磷酸酯鹽。為此，在實際操作中，在反應(yīng)起始階段應(yīng)非常快地加入磷酸化試劑而在反應(yīng)終止階段非常慢地加入。此外，建議保持反應(yīng)物充分混合以使加入的固體起始原料能很快地與液體反應(yīng)介質(zhì)充分接觸。
本發(fā)明所采用的制造方法中所用的L-抗壞血酸鹽優(yōu)選堿金屬鹽，尤其優(yōu)選鈉鹽(III＝III′)，因為此類鹽有良好的水溶性。例如，可預(yù)先通過2-酮-L-古洛糖酸酯的內(nèi)酯化，如2-酮-L-古洛糖酸甲酯與碳酸氫鈉、碳酸鈉或氫氧化鈉的反應(yīng)獲得抗壞血酸的堿金屬鹽。每種情況下制得的鹽是水溶液，優(yōu)選在反應(yīng)溫度下接近飽和的溶液。
為控制pH值在大約8至11的范圍內(nèi)，現(xiàn)制L-抗壞血酸2-多磷酸酯鹽時，每摩爾L-抗壞血酸鹽加入大約0.5至0.8摩爾堿土金屬氫氧化物，優(yōu)選約0.55至約0.65摩爾。堿土金屬氫氧化物優(yōu)選氫氧化鈣。由于堿土金屬氫氧化物水溶性不太好，可以加入它在水中的懸濁液。然而，優(yōu)選加入堿土金屬氫氧化物的固體，尤其是，如上所述，加入它與磷酸化試劑(用于現(xiàn)制L-抗壞血酸2-多磷酸酯鹽)的混合物。
要選擇磷酸化試劑的用量以使終產(chǎn)物中L-抗壞血酸2-單磷酸酯鹽的最終含量盡可能高，即盡可能地消耗L-抗壞血酸鹽。使用三偏磷酸鈉時，每摩爾L-抗壞血酸鹽使用約0.3至約0.5摩爾，優(yōu)選約0.35至約0.45摩爾的磷酸化試劑就可以比較滿意地達到上述要求。
本發(fā)明采用的方法反應(yīng)溫度控制在約20至約80℃比較適宜，優(yōu)選約40至約60℃。一般來說，反應(yīng)過程中溫度會逐漸升高，例如從最初的約40℃升至反應(yīng)終止時的大約60至70℃。反應(yīng)完畢后最好降溫以停止反應(yīng)。
反應(yīng)過程中pH值優(yōu)選在約9至約10的范圍內(nèi)。pH值太低則反應(yīng)太慢。pH值太高也不利于反應(yīng)。pH值最好不高于10，在任何情況下不要高于11左右，因為L-抗壞血酸鹽在強堿條件下穩(wěn)定性較低且也會生成更多的磷酸無機鹽。pH值過高時，L-抗壞血酸2-多磷酸酯鹽和少量的磷酸化的L-抗壞血酸鹽，如L-抗壞血酸2-雙磷酸酯鹽會在堿的作用下裂解掉磷酸基團而轉(zhuǎn)化成L-抗壞血酸2-單磷酸酯鹽而不與L-抗壞血酸鹽反應(yīng)；從而會增加產(chǎn)物中無機鹽的含量，這顯然是不利的。
為獲得式I的L-抗壞血酸2-單磷酸酯鹽的滿意產(chǎn)率所需的反應(yīng)時間取決于各個因素，尤其是反應(yīng)溫度、pH值、反應(yīng)混合物中水的含量以及攪拌的劇烈程度。一般來說，優(yōu)選非常緩慢地加入L-抗壞血酸2-多磷酸酯鹽或者現(xiàn)制而不要快速加入。如果pH值和溫度不很高且不存在過量的氧，反應(yīng)時間稍長也不會有不利的影響。通常的反應(yīng)時間約為1至4小時，優(yōu)選大約11/2至約21/2小時。
反應(yīng)完畢后得到的混合物需冷卻至，如約30至40℃，然后用水稀釋至其粘度適于噴霧干燥，如100mPa左右，最后進行噴霧干燥。噴霧干燥時，實際上沒有副產(chǎn)物生成，而副產(chǎn)物是必須隨后就處理掉的。本發(fā)明采用的制造方法優(yōu)點在于可以在相當(dāng)大的程度上避免生成副產(chǎn)物且式I的所要得到的L-抗壞血酸2-單磷酸酯鹽含量較高(收率高)。用這種方法在噴霧干燥時原材料和能源的消耗可以降到最低。
以下實施例闡述了本發(fā)明采用的制造方法，其中除實施例2以外，其它每例中L-抗壞血酸2-單磷酸酯鹽和2-多磷酸酯鹽的用量與L-抗壞血酸等當(dāng)量實施例1L-抗壞血酸2-三磷酸酯鹽(所用的以此命名的混合物中的主要成分)與抗壞血酸鈉的反應(yīng)。
在氮氣保護下于60℃邊攪拌邊向裝有50毫升水的750毫升雙夾套反應(yīng)器中加入67.3克(340毫摩爾)抗壞血酸鈉鹽并最大限度地溶解。用3.7克氫氧化鈣調(diào)pH值至9.5。在2小時內(nèi)分批加入87克L-抗壞血酸2-三磷酸酯鹽(HPLC分析4.3％抗壞血酸，0.5％ L-抗壞血酸為2-單磷酸酯鹽，1.4％為2-雙磷酸酯鹽及21.1％為2-三磷酸酯鹽)，前一個小時內(nèi)加入58克，后一個小時內(nèi)加入29克。加入33.9克氫氧化鈣調(diào)pH值至9.5。加入足夠的水(總量50克)以使懸濁液攪拌良好。反應(yīng)完畢后進行蒸發(fā)干燥(水含量10.5％)。對干燥產(chǎn)物的HPLC分析表明有10.9％(剩余的，未磷酸化的)L-抗壞血酸，34.5％的L-抗壞血酸為2-單磷酸酯鹽及0.6％L-抗壞血酸為2-雙磷酸酯鹽。未檢測到L-抗壞血酸2-三磷酸酯鹽。
實施例2a)預(yù)先制備L-抗壞血酸2-多磷酸酯鹽溶液將500毫升雙夾套反應(yīng)器中的150毫升水冷至0℃，攪拌下加入114.44克三偏磷酸鈉。用熟石灰(20％氫氧化鈣水懸濁液)調(diào)pH值至11即得三偏磷酸鈉溶液。
將67.32克抗壞血酸鈉溶于150毫升水，用熟石灰調(diào)pH值至11。將溶液冷至0℃即得抗壞血酸鈉溶液。
將抗壞血酸鈉溶液快速加入到三偏磷酸鈉溶液中。2小時內(nèi)溫度升至30℃。用熟石灰調(diào)pH至11。2小時后冷至0℃即得L-抗壞血酸2-多磷酸酯鹽溶液。
b)L-抗壞血酸2-多磷酸酯鹽與抗壞血酸鈉反應(yīng)在氮氣保護的500毫升雙夾套反應(yīng)器中在60℃于攪拌下將134.64克抗壞血酸鈉溶于100毫升水中。用熟石灰調(diào)pH值至10.5。在1小時內(nèi)加入一半L-抗壞血酸2-多磷酸酯鹽溶液然后在2小時內(nèi)加入另一半。用熟石灰調(diào)pH值至10.5。在后面的2小時內(nèi)減壓蒸除水。反應(yīng)完畢后用硫酸中和反應(yīng)液至pH7，然后用300毫升水稀釋。HPLC分析表明L-抗壞血酸有如下分布14.3％未磷酸化，76.2％為單磷酸酯鹽，7.6％為雙磷酸酯鹽，＜1％為三磷酸酯鹽及＜2％為加入的L-抗壞血酸2-多磷酸酯鹽。
實施例3現(xiàn)制L-抗壞血酸2-多磷酸酯鹽以及它與抗壞血酸鈉的反應(yīng)于500毫升雙夾套反應(yīng)器中加入100克水后抽真空。再充入氮氣并加入176克(1摩爾)抗壞血酸。在減壓條件下邊攪拌邊加入141.6克28％氫氧化鈉溶液中和抗壞血酸。充入氮氣后將溫度調(diào)至50℃。在氮氣保護下于2小時內(nèi)加入142.8克(0.467摩爾)三偏磷酸鈉與51.9克(0.7摩爾)氫氧化鈣的混合物。反應(yīng)起始階段應(yīng)快速加入而在反應(yīng)終止階段應(yīng)緩慢加入。反應(yīng)混合物攪拌60分鐘，用5.2克98％硫酸中和后用300克水稀釋。從反應(yīng)混合物中取出一個等分試樣(約10毫升)進行減壓蒸發(fā)干燥。HPLC分析表明含有1.3％ L-抗壞血酸，34.3％ L-抗壞血酸為2-單磷酸酯鹽而3.5％為2-雙磷酸酯鹽，磷酸化抗壞血酸總量為42％。
實施例4-7這些實施例與實施例3相似，但反應(yīng)條件不同。在實際操作中三偏磷酸鈉的用量逐漸減少。所得結(jié)果編入下表。
表
ASC＝ L-抗壞血酸STMP＝ 三偏磷酸鈉NaASC＝抗壞血酸鈉鹽實施例8產(chǎn)物的流化床干燥750毫升雙夾套反應(yīng)器中加入165克水后抽真空。再充入氮氣并加入176克(1摩爾)抗壞血酸。于攪拌下加入88.4克50％氫氧化鈉溶液。pH值為9.1。將溫度調(diào)至40℃后在氮氣保護下于2小時內(nèi)勻速加入132.6克(0.433摩爾)三偏磷酸鈉和44.45克(0.6摩爾)氫氧化鈣的混合物，反應(yīng)器內(nèi)溫升至60℃?；旌衔飻嚢?0分鐘后冷至40℃再用200克水稀釋。然后減壓蒸發(fā)反應(yīng)混合物。所得固體產(chǎn)物研磨后用10米3熱空氣在100℃進行流化床干燥30分鐘。得到364克米色粉末，其中殘余水分6.3％。HPLC分析表明含有3％ L-抗壞血酸，33.2％ L-抗壞血酸為2-單磷酸酯鹽而3.8％為2-雙磷酸酯鹽，磷酸化抗壞血酸總量為37.6％。
實施例9產(chǎn)物的噴霧干燥500毫升雙夾套反應(yīng)器中加入100克水后抽真空。再充入氮氣并加入176克(1摩爾)抗壞血酸。在減壓下邊攪拌邊加入142.8克28％氫氧化鈉流液中和抗壞血酸。加入18.6克氫氧化鈣調(diào)節(jié)pH值10。充入氮氣后調(diào)節(jié)溫度至40℃。在氮氣保護下于4小時內(nèi)加入一個132.6克(0.433摩爾)三偏磷酸鈉和48.2克(0.65摩爾)氫氧化鈣的混合物。反應(yīng)混合物攪拌90分鐘后用7.1克98％硫酸中和，再加300克水稀釋。全部反應(yīng)混合物在一個實驗室噴霧塔內(nèi)噴霧干燥。HPLC分析表明粉末中含有3.7％ L-抗壞血酸，38％為2-單磷酸酯鹽的L-抗壞血酸，2.8％為2-二磷酸酯鹽，磷酸化抗壞血酸總量為46.9％。
實施例10使用由2-酮-L-古洛糖酸甲酯內(nèi)酯化制得的抗壞血酸鈉鹽將208.4克2-酮-L-古洛糖酸甲酯溶于500克甲醇中并在攪拌下加熱至沸。在2小時內(nèi)加入52克碳酸鈉。此時，pH值為8?；旌衔飻嚢?0分鐘后冷至40℃，濾出抗壞血酸鈉沉淀并用100克甲醇洗滌。將潮濕的抗壞血酸鈉鹽在減壓下于40℃在干燥箱中干燥。即得約198.1克抗壞血酸鈉粗品，其中約含94％的純抗壞血酸鈉。
在40℃向裝有230克水的500毫升雙夾套反應(yīng)器中加入198.1克粗抗壞血酸鈉并溶解。在2小時內(nèi)溫度升至60℃，加入132.6克(0.433摩爾)三偏磷酸鈉和44.45克(0.6摩爾)氫氧化鈣的混合物?；旌衔飻嚢?0分鐘后冷至40℃再用200克水稀釋。全部反應(yīng)混合物盡可能快地用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在浴溫60℃減壓蒸發(fā)，殘余物用研缽研磨后在干燥箱中于60℃減壓干燥(產(chǎn)量375.8克)。含水量為6.7％。HPLC分析表明粉末中含有3.7％L-抗壞血酸，31.0％為L-抗壞血酸的2-單磷酸酯鹽，3.6％為2-二磷酸酯鹽，1.9％為2-三磷酸鹽。
實施例11使用由2-酮-L-古洛糖酸甲酯內(nèi)酯化制備且未分離的抗壞血酸鈉鹽將208.4克2-酮-L-古洛糖酸甲酯溶于500克甲醇中后在攪拌下加熱至沸。在2小時內(nèi)加入52克碳酸鈉，在此過程中pH值一定不要超過8?；旌衔镌贁嚢?0分鐘，用230克水稀釋后用一根維格羅分餾柱(vigrewxcolumn)蒸除大部分甲醇。殘余物(439克)冷至40℃。在氮氣保護下于2小時內(nèi)溫度從40℃升至60℃，加入132.6克三偏磷酸鈉和44.45克氫氧化鈣的混合物。混合物再攪拌30分鐘。全部反應(yīng)混合物盡可能快地在浴溫60℃減壓蒸發(fā)，殘余物用研缽研磨后在干燥箱中于60℃減壓干燥(產(chǎn)量388克)。含水量為9％。HPLC分析表明粉末中含有3.6％的L-抗壞血酸，30.2％為L-抗壞血酸的單磷酸酯鹽，4.9％ 2-二磷酸酯鹽，0.9％為2-三磷酸鹽。
實施例12使用氫氧化鉀作為堿750毫升雙夾套反應(yīng)器中加入175.6克水后抽真空。再充入氮氣并加入176克(1摩爾)抗壞血酸。在減壓條件下邊攪拌邊加入113.2克55.9％氫氧化鉀溶液中和抗壞血酸。再充入氮氣然后調(diào)節(jié)溫度至40℃。在氮氣保護下于2小時內(nèi)溫度從40℃升至60℃。加入132.6克(0.433摩爾)三偏磷酸鈉和48.2克(0.65摩爾)氫氧化鈣的混合物。混合物再攪拌15分鐘后用200克水稀釋。全部反應(yīng)混合物盡可能快地在浴溫60℃減壓蒸發(fā)，殘余物用研缽研磨后在干燥箱中于60℃減壓干燥(產(chǎn)量391.7克)。含水量為5％。HPLC分析表明粉末中含有4.7％的L-抗壞血酸，32.5％為L-抗壞血酸的單磷酸酯鹽，3.9％為2-二磷酸酯鹽，1.1％為2-三磷酸酯鹽。
權(quán)利要求
1.如通式I所示的L-抗壞血酸2-單磷酸酯的堿金屬和堿土金屬鹽的制造方法
其中每個M+表示一個堿金屬離子或等當(dāng)量的一個堿土金屬離子，此方法包括如通式II所示的L-抗壞血酸2-多磷酸酯鹽
其中M+含義同上，n表示大于等于2的整數(shù)，在堿性條件下與如通式III所示的L-抗壞血酸的堿金屬鹽或堿土金屬鹽
其中M+含義同上在濃的水溶液中反應(yīng)，可調(diào)整式III所示的L-抗壞血酸鹽和用作堿的堿土金屬氫氧化物的用量來控制反應(yīng)介質(zhì)的pH值在大約8至11的范圍內(nèi)，反應(yīng)中磷酸根基團
逐個地從式II的多磷酸酯鹽轉(zhuǎn)移到式III的L-抗壞血酸鹽上直至多磷酸酯鹽基本上完全反應(yīng)而只存在分子式I所示的L-抗壞血酸2-單磷酸酯鹽。
2.如權(quán)利要求1記載的方法，式II的L-抗壞血酸2-多磷酸酯鹽是現(xiàn)制的。
3.如權(quán)利要求1或2記載的方法，所用的L-抗壞血酸2-多磷酸酯鹽為
所用的L-抗壞血酸堿金屬鹽為
所用的堿為氫氧化鈣
4.如權(quán)利要求1至3中任何一項記載的方法，式II或II′的L-抗壞血酸2-多磷酸酯鹽用作為磷酸化試劑的三偏磷酸鈉預(yù)先制備或現(xiàn)制。
5.如權(quán)利要求1至4中任一項記載的方法，式II所示的L-抗壞血酸2-多磷酸酯鹽為現(xiàn)制的，為此需加入由作為磷酸化試劑的三偏磷酸鈉和堿組成的混合物，堿優(yōu)選氫氧化鈣。
6.如權(quán)利要示1至5中任一項記載的方法，式II所示的L-抗壞血酸2-多磷酸酯鹽是現(xiàn)制的，每摩爾式III所示的L-抗壞血酸鹽用約0.5至0.8摩爾，優(yōu)選約0.55至0.65摩爾的堿土金屬氫氧化物。
7.如權(quán)利要求1至6中任一項記載的方法，式II所示的L-抗壞血酸2-多磷酸酯鹽是現(xiàn)制的，每摩爾式III所示的L-抗壞血酸鹽用約0.3至約0.5摩爾，優(yōu)選約0.35至約0.45摩爾的三偏磷酸鈉作為磷酸化試劑。
8.如權(quán)利要求1至7中任一項記載的方法，反應(yīng)在20℃至80℃左右的溫度范圍內(nèi)進行，優(yōu)選大約40℃至60℃的范圍。
9.如權(quán)利要求1至8中任一項記載的方法，pH值約在9至10。
10.如權(quán)利要求1至9中任一項記載的方法，在反應(yīng)完畢后冷卻并稀釋至一個適于噴霧干燥的粘度，再將所得混合物噴霧干燥。
全文摘要
制造L－抗壞血酸2－單磷酸酯的堿金屬鹽和堿土金屬鹽的方法。該方法包括使L－抗壞血酸2－多磷酸酯鹽在堿性條件下與L－抗壞血酸的堿金屬鹽或堿土金屬鹽在濃的水溶液中反應(yīng),無論L－抗壞血酸2－多磷酸酯鹽是預(yù)先制備還是現(xiàn)制,優(yōu)選三偏磷酸鈉作為磷酸化試劑。本發(fā)明還包括反應(yīng)完畢后將所得混合物噴霧干燥、冷卻以及稀釋至適當(dāng)?shù)恼扯?。本發(fā)明采用的方法所得的產(chǎn)物適用于人和動物食品的添加劑;它對于氧化降解和熱降解有相當(dāng)大的穩(wěn)定性并且與多磷酸酯鹽相比L－抗壞血酸單磷酸酯鹽的含量非常高,因此它的主要用途優(yōu)選用作魚飼料中的營養(yǎng)添加劑。
文檔編號C07F9/655GK1193626SQ9810570
公開日1998年9月23日 申請日期1998年3月17日 優(yōu)先權(quán)日1997年3月18日
發(fā)明者A·德魯巴拉, P·諾斯伯格 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司