專利名稱：異構(gòu)化方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種使用一氧化氮作為異構(gòu)化催化劑用于維生素A化合物催化異構(gòu)化的新方法。特別是，本發(fā)明涉及把不希望有的維生素A化合物的異構(gòu)體，例如單個的9-Z-、11-Z-、9，13-二-Z和11，13-二-Z-維生素A化合物或這些異構(gòu)體的混合物，異構(gòu)化為有用的全-E-和13-Z化合物相應(yīng)的混合物，13-Z化合物的存在是平衡所必須的。
天然維生素A含在許多魚肝油里(例如鯊魚、鱈魚、大比目魚、和californian Jewfish魚肝油)，維生素A的總含量由約65％的全-E-維生素A和約35％的13-Z-維生素A構(gòu)成。全-E-維生素A和其鏈烷酰酯在全部異構(gòu)體中具有最高的生物學(xué)活性因而幾乎專門用于人類和動物的營養(yǎng)。另一方面，13-Z-維生素A化合物也有一個重要的作用，即作為藥物活性物質(zhì)。
目前大規(guī)模制備的維生素A幾乎全部是合成法生產(chǎn)的。由于先前已知的和使用的生產(chǎn)維生素A化合物的方法不生成純的全-E化合物，只是或多或少大量全-E化合物的各種異構(gòu)體的混合物，所以迄今為止一直存在著將這些各種不需要的異構(gòu)體異構(gòu)化為全-E異構(gòu)體的問題。這個問題首先是要獲得全-E化合物盡可能高的的產(chǎn)率—因為全部Z→E轉(zhuǎn)化不可能—以及得到從其中全-E異構(gòu)體能夠被以一種盡可能簡單的方式分離的混合物。先前最常使用的方法是在吡啶存在下用碘異構(gòu)化[見，例如German Auslegeschrift(DAS)1 468 798]。為了保持盡可能低的9-Z異構(gòu)體的形成，加入吡啶是必要的。然而這個方法有缺點(diǎn)在異構(gòu)化之后和全-E化合物分離之前必須從反應(yīng)混合物里盡可能全部地除去碘。這通常是通過加入碘去除劑進(jìn)行的，例如硫代硫酸鈉、亞硫酸氫納或硼氫化鈉，隨后通常采用洗滌、過濾或其它適當(dāng)?shù)姆椒ǔミ^量的這些碘去除劑。
使用敏化劑的光化學(xué)異構(gòu)化也是已知的(見，例如DAS 2 210800)。但是這種方法用于在異構(gòu)化完成之后必須除去敏化劑的缺點(diǎn)而難于應(yīng)用。況且光化學(xué)異構(gòu)化(不論用或不用敏化劑)要求復(fù)雜而昂貴的特殊設(shè)備，這會導(dǎo)致極大的困難，尤其是當(dāng)以工業(yè)規(guī)模操作時。
本發(fā)明的目的是，從純異構(gòu)體亦或從任何異構(gòu)體混合物、甚至存在雜質(zhì)的異構(gòu)體混合物出發(fā)，獲得一種具有相應(yīng)的全-E維生素A化合物含量盡可能高的混合物，從這種混合物里能夠容易地和不花很大費(fèi)用地以盡可能純的形式分離全-E異構(gòu)體和13-Z異構(gòu)體，后者的出現(xiàn)不可避免，與前一個異構(gòu)體構(gòu)成平衡。已經(jīng)令人驚異地發(fā)現(xiàn)這個目的能夠通過用氣態(tài)一氧化氮(NO)催化反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)，尤其是在大氣壓下或在稍微超大氣壓下實(shí)現(xiàn)。這種異構(gòu)化催化劑通過置換NO氣或簡單地通過將反應(yīng)混合物減壓除去。然后全-E與13-Z異的構(gòu)物的分離可以按照自身已知的方法實(shí)施，例如冷卻結(jié)晶法或蒸發(fā)結(jié)晶法。使用這種異構(gòu)化工藝得到非常穩(wěn)定的產(chǎn)品。不需要特殊的設(shè)備。
因此本發(fā)明的目的是一種用于把維生素A化合物的Z-異構(gòu)體或幾種這類異構(gòu)體的混合物催化異構(gòu)化成為這種維生素A化合物相應(yīng)的全-E和13-Z異構(gòu)體的混合物的方法，該方法包括使用一氧化氮或含有一氧化氮的混合氣作為催化劑用于異構(gòu)化反應(yīng)。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)關(guān)于術(shù)語“維生素A化合物”，應(yīng)理解為全維生素A本身(視磺醇)，維生素A醛(視磺醛)和維生素A酸以及它們的衍生物，例如酯類、乙酸酯類和胺類。這個術(shù)語尤其包括下列通式I(式中沒有給出立體異構(gòu)的指示)的化合物
式中R表示-CHO、-CH2OH、-COOH、-CH(R1)2、-CH2OR2、-COOR3、-CONHR4或-CON(R4)2基團(tuán)，其中兩個R1每個分別表示低級烷氧基或二個R1基一起表示低級亞烷基二氧基，R2表示鏈烷酰基或芳?；?，R3表示烷基、芳基或芳烷基而R4或二個R4每個分別表示氫、烷基、芳基、或芳烷基。
在上述術(shù)語定義的范圍內(nèi)“低級烷氧基”特別是指帶有1～6個碳原子的烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基或丙氧基?！暗图墎喭榛趸笔侵竿瑯訋в?～6個碳原子的這樣一類基團(tuán)，例如亞甲基二氧基或亞乙基二氧基。在這二種情況下烷基和亞烷基部分可以是直鏈或支鏈的，取決于碳原子的數(shù)目。術(shù)語“鏈烷酰基”不僅包括直鏈，而且包括帶有1～18個碳原子的支鏈鏈烷酰基，例如，甲酰基、乙?；⒈；?、丁?；?、硬脂?；妥貦磅；?。術(shù)語“芳?；笔侵笍膸в?至11個碳原子的芳族羧酸衍生的，相應(yīng)地分別表示苯甲酰基或萘?；?。術(shù)語“烷基”是指帶有1～18個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、癸基、十二烷基、十六烷基或十八烷基。術(shù)語“芳基”本身或作為“芳烷基”部分特別是指苯基或萘基。最后，術(shù)語“芳烷基”包括在脂族部分帶有1～4個碳原子這類基團(tuán)，例如芐基和苯丙基。
優(yōu)選維生素A乙酸酯或維生素A酸作為維生素A化合物。
待異構(gòu)化的維生素A化合物的Z異構(gòu)體，例如9-Z、11-Z-、9，13-二-Z或11，13-二-Z異構(gòu)體，能夠單個地被異構(gòu)化，或作為幾種這類Z異構(gòu)體的混合物里的一種成分被異構(gòu)化，而在混合物里全-E異構(gòu)體和13-Z異構(gòu)體也能夠以某種程度存在，13-E異構(gòu)體是與全-E異構(gòu)體和/或雜質(zhì)平衡所必須的。此外，好幾種維生素A化合物作為異構(gòu)體能夠存在于待異構(gòu)化的混合物中。這種混合物的一個典型的例子來源于維生素A化合物(例如維生素A乙酸酯)的多步驟生產(chǎn)法在幾個步驟之后，通過結(jié)晶和過濾得到含有全E-維生素A化合物的結(jié)晶和母液。除了雜質(zhì)之外，這種母液不但含有全E-異構(gòu)體，而且含有所需要的維生素A化合物的Z異構(gòu)體，而可異構(gòu)化的Z異構(gòu)體的含量可以很大。這種混合物，或除去大部分雜質(zhì)之后的母液剩余物，能夠按照本發(fā)明的異構(gòu)化方法處理。則按照本發(fā)明的異構(gòu)化方法處理并且除去全-E異構(gòu)體之后，得到一種富含13-Z異構(gòu)體的混合物，如果需要，13-Z異構(gòu)體同樣能夠除去。
根據(jù)本發(fā)明的催化異構(gòu)化可方便地在一種惰性溶劑里，甚至在處理溫度下待異構(gòu)化的異構(gòu)體或異構(gòu)體混合物是液體的情況下進(jìn)行。作為溶劑，可以考慮的不僅有極性有機(jī)溶劑，例如乙腈和二甲基甲酰胺(非質(zhì)子極性溶劑)，而且還有非極性有機(jī)溶劑，例如脂族或芳族烴，如戊烷、己烷、庚烷、苯、甲苯、二甲苯、和石油醚；以及鹵化的脂族或芳族烴，如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳和氯苯。其它可考慮的極性有機(jī)溶劑有低級脂肪醇，例如甲醇、乙醇、和丙醇(質(zhì)子極性溶劑protic polar solvents)和低級脂族酯，例如乙酸甲酯和乙酸乙酯(非質(zhì)子極性溶劑)。溶劑混合物，甚至與少量水結(jié)合的，也能夠使用。脂族烴，尤其是己烷，和低級脂肪醇，尤其是乙醇，是特別優(yōu)選的溶劑。
就一種以液體形式出現(xiàn)的待異構(gòu)化的物質(zhì)而言，異構(gòu)化也可以不用溶劑進(jìn)行。不過考慮到其后的結(jié)晶，優(yōu)選使用溶劑。
在異構(gòu)化反應(yīng)里便于使用的溶液是濃度90wt.％(離析物的重量比總重量)以下的那些，尤其是約5wt.％～約80wt.％。特別優(yōu)選的是約50wt.％～約70wt.％，因為這代表其后全-E異構(gòu)體結(jié)晶的最好條件。
用NO的催化接觸是易于實(shí)施的，通過將NO或含NO的混合氣引進(jìn)(任意溶解的)待異構(gòu)化的維生素A化合物中并且在大氣壓下或稍高的壓力下，例如通過將氣流循環(huán)，將NO或含NO的氣體分散。優(yōu)選壓力10bar(1Mpa)以下的高壓，特別優(yōu)選0.1bar(10kPa)高壓～3bar(300kPa)高壓。當(dāng)含NO的混合氣用于催化反應(yīng)時，它們通常含有1～約90wt.％NO(NO重量比混合物重量)。優(yōu)選使用含有10～80wt.％NO的混合氣，特別優(yōu)選使用含有10～60wt.％NO的。惰性氣體，例如氮?dú)?、氦氣、氬氣、二氧化碳、一氧化二氮、甲烷和乙烷適用于制備NO混合氣。優(yōu)選使用氮?dú)狻獨(dú)馔瑫r亦用于反應(yīng)混合物的惰性化反應(yīng)。
根據(jù)本發(fā)明的異構(gòu)化方法可以方便地在約200℃以下的溫度進(jìn)行。這個方法優(yōu)選在約150℃以下的溫度，尤其是在約100℃以下的溫度實(shí)施。特別優(yōu)選在約30℃～約80℃的溫度范圍內(nèi)實(shí)施這個方法。異構(gòu)化反應(yīng)也能夠在室溫和室溫以下實(shí)施。在這個異構(gòu)化反應(yīng)中，簡便地選擇濃度和溫度使生成的全-E異構(gòu)體連續(xù)地被分離；這可以用本身已知的方式實(shí)施。
異構(gòu)化期通常在約1分鐘和約50小時之間，特別是在約10分鐘和約30小時之間，優(yōu)選在約30分鐘和約20小時之間。異構(gòu)化期在很大程度上取決于選定的溫度和設(shè)定的NO壓力。對于長異構(gòu)化期，低溫和低NO壓力與高溫和相應(yīng)的短異構(gòu)化期具有同樣的效果。因為，如已知的那樣，維生素A化合物是比較不穩(wěn)定的化合物，應(yīng)方便地選擇反應(yīng)條件，使反應(yīng)混合物不需要長時間加熱至高溫。
異構(gòu)化反應(yīng)在隔絕空氣的條件下，即在一種惰性氣體下，例如氮?dú)饣驓鍤庀?，可方便地?shí)施。此外，這個異構(gòu)化反應(yīng)不但能夠批量地進(jìn)行，而且也能夠連續(xù)地進(jìn)行。
在異構(gòu)化過程完成之后所希望的全-E-或13-Z維生素A化合物的分離能夠按本身已知的方法進(jìn)行，例如，冷卻結(jié)晶或蒸發(fā)結(jié)晶法。所以，對于盡可能徹底的分離，在待分離的異構(gòu)體與剩余的異構(gòu)體(包括雜質(zhì))之間溶解度特性的明顯差別是至關(guān)重要的。
根據(jù)本發(fā)明的異構(gòu)化方法用下面的實(shí)施例具體說明；在這些實(shí)施例中所有給出的分析采用高壓液相色譜儀(HPLC)進(jìn)行。
實(shí)施例1在氬氣保護(hù)下，在一個磺化燒瓶里，將49g含有23％全-E-維生素A乙酸酯、39％13-Z-維生素A乙酸酯、18％11-Z-維生素A乙酸酯、5％11，13-二-Z-維生素A乙酸酯和3％9-Z-和/或9，13-二-Z-維生素A乙酸酯(剩余雜質(zhì))的混合物溶解于35ml乙酸甲酯中。然后將純NO氣加入到這種溶液里同時攪拌10分鐘。隨后將反應(yīng)裝置完全關(guān)閉并在室溫下強(qiáng)烈攪拌5小時。隨后用惰性氣體替換NO氣。得到含有43％全-E-、26％13-Z-、12％11-Z-、4％11，13-二-Z和3％9-Z-和/或9，13-二-Z-維生素A乙酸酯的混合物。
實(shí)施例2在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在一個氣密裝置中，將200g含有23％全-E-、40％13-Z-、17％11-Z-、5％11，13-二-Z-和3％9-Z-和/或9，13-二-Z-維生素A乙酸酯的混合物溶于140ml己烷里。在大氣壓下用氮?dú)鉀_洗該裝置之后，在室溫將NO氣加入進(jìn)來同時攪拌至0.5bar(50kPa)過壓并將該裝置關(guān)閉。伴隨著攪拌將溶液加熱至40℃并且強(qiáng)烈攪拌5小時。隨后將裝置減壓并冷卻至室溫。得到含有48％全-E-、24％13-Z-、4％11-Z-、4％11，13-二-Z-和3％9-Z-和/或9，13-二-Z-維生素A乙酸酯的混合物。
實(shí)施例3在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，不用溶劑將100g含有23％全-E-、32％13-Z-、15％11-Z-、6％11，13-二-Z-和3％9-Z-和/或9，13-二-Z-維生素A乙酸酯的混合物置于一個氣密的裝置里。在大氣壓下用氮?dú)鉀_洗該裝置之后，在室溫將NO氣加入進(jìn)來，同時攪拌至0.5bar(50kPa)過壓并將該裝置關(guān)閉。伴隨著攪拌將液體加熱至40℃并且強(qiáng)烈攪拌5小時。隨后將裝置減壓并冷卻至室溫。得到含有48％全-E-、21％13-Z-、2％11-Z-、5％11，13-二-Z-和3％9-Z-和/或9，13-二-Z-維生素A乙酸酯的混合物。
實(shí)施例4在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在一個氣密的裝置里，將19g含有94％全-E-維生素A乙酸酯和3％13-Z-維生素A乙酸酯的混合物溶于38g乙醇中。在大氣壓下用氮?dú)鉀_洗該裝置之后，在室溫將NO氣加入進(jìn)來，同時攪拌至0.5bar(50kPa)過壓并將該裝置關(guān)閉。伴隨著攪拌將溶液加熱至40℃并且強(qiáng)烈攪拌5小時。隨后將裝置減壓并冷卻至室溫。得到含有67％全-E-維生素A乙酸酯和28％13-Z-維生素A乙酸酯的混合物。其它異構(gòu)體(11-Z-、11，13-二-Z和9-Z-和/或9，13-二-Z-維生素A乙酸酯)的含量明顯地低于1％。
權(quán)利要求
1.將維生素A化合物的Z異構(gòu)體或幾種這類異構(gòu)體的混合物催化異構(gòu)化成為這種維生素A化合物相應(yīng)的全-E和13-Z異構(gòu)體的混合物的方法，其包括使用一氧化氮或含有一氧化氮的混合氣作為催化劑用于異構(gòu)化反應(yīng)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中，維生素A化合物是維生素A、維生素A醛、維生素A酸或它們的衍生物，尤其是下列通式I的化合物
式中R表示-CHO、-CH2OH、-COOH、-CH(R1)2、-CH2OR2、-COOR3、CONHR4或CON(R4)2基團(tuán)，其中兩個R1每個分別表示低級烷氧基或二個R1基一起表示低級亞烷基二氧基，R2表示鏈烷?；蚍减；?，R3表示烷基、芳基或芳烷基而R4或二個R4每個分別表示氫、烷基、芳基、或芳烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中，待異構(gòu)化的Z異構(gòu)體是9-Z-、11-Z-、9，13-二-Z和11，13-二-Z異構(gòu)體或它們的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1～3的任一權(quán)利要求的方法，其中，異構(gòu)化是在一種極性或非極性有機(jī)溶劑里實(shí)施的。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中，溶劑是脂族烴或低級脂肪醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中，溶劑是己烷或乙醇。
7.根據(jù)權(quán)利要求1～6的任一權(quán)利要求的方法，其中，用一氧化氮的催化接觸是采用將一氧化氮或含一氧化氮的混合氣引進(jìn)(任意溶解的)待異構(gòu)化的維生素A化合物中，并且將一氧化氮或含一氧化氮的混合氣在大氣壓下或稍高的壓力下分散進(jìn)行的。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中，高壓不超過10bar(1MPa)，優(yōu)選0.1～3bar(10～300kPa)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1～8的任一權(quán)利要求的方法，其中，用于催化的是一氧化氮與氮?dú)獾幕旌蠚?，?yōu)選帶有10～60 wt.％一氧化氮的混合氣。
10.根據(jù)權(quán)利要求1～9的任一權(quán)利要求的方法，其中，異構(gòu)化在約30℃～約80℃的溫度范圍內(nèi)實(shí)施。
11.根據(jù)權(quán)利要求1～10的任一權(quán)利要求的方法，其中，使用維生素A乙酸酯或維生素A酸作為維生素A化合物。
全文摘要
將維生素A化合物的Z異構(gòu)體或幾種這類異構(gòu)體的混合物催化異構(gòu)化成為這種維生素A化合物相應(yīng)的全－E－和13－Z－異構(gòu)體的混合物的方法,該方法詳細(xì)描述請見說明書。這樣生成的全－E－維生素A和其鏈烷酰酯在全部異構(gòu)體中具有最高的生物學(xué)活性因而幾乎專門用于人類和動物的營養(yǎng)。而13－Z－維生素A化合物則在作為藥物活性物質(zhì)具有重要的作用。
文檔編號C07C403/12GK1201787SQ98107100
公開日1998年12月16日 申請日期1998年2月13日 優(yōu)先權(quán)日1997年2月14日
發(fā)明者A·威德馬恩 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司