專利名稱：ω-環(huán)烷基前列腺素E的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及ω-環(huán)烷基前列腺素E2衍生物、它們的制備方法和含有它們的藥物組合物。
已知前列腺素E2(在下文縮寫為PGE2)是在花生四烯酸酯級聯(lián)中的代謝物。已知PGE2有細(xì)胞保護(hù)活性、子宮收縮活性、痛誘導(dǎo)作用、消化蠕動啟動作用、喚醒作用、胃酸分泌抑制作用、降血壓活性和利尿活性。
在近期的研究中發(fā)現(xiàn)PGE2受體分為一些亞型，它們各自有不同生理功能。目前，已知四種受體亞型，它們稱為EP1、EP2、EP3和EP4(Negishi M.等人，J.Lipid Mediators Cell Signaling，12，379-391(1995))。
本發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)新的特定結(jié)合到各個受體上的化合物，我們發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物能在EP2亞型受體上強(qiáng)結(jié)合，從而實(shí)現(xiàn)本發(fā)明。
如下文所定義的，本發(fā)明的式(I)化合物對EP2亞型受體有強(qiáng)的結(jié)合活性。因此，它們用于免疫學(xué)疾病(自體免疫、器官移植等)、哮喘、骨營養(yǎng)不良、神經(jīng)原細(xì)胞死亡、肝病、流產(chǎn)、早產(chǎn)或青光眼的視網(wǎng)膜神經(jīng)病等的預(yù)防和/或治療。
在本發(fā)明的式(I)化合物中，對除了EP2和其它花生四烯酸代謝受體(血栓烷受體，PGl2受體等)外的受體亞型結(jié)合弱的化合物沒有其它作用，因此認(rèn)為這類化合物是副作用較少的藥劑。
在另一方面，已知許多PG衍生物的專利申請。用下列申請舉例說明。
在美國專利4132738的說明書中，公開了作為對前列腺素類有抑制活性的式(A)化合物
其中R1A和R2A是氫原子；R3A是氫原子；或與是4個碳原子的亞甲基鏈的R4A一起形成一個包括6個碳原子的環(huán)烷基；或與R4A一起形成下式的雙環(huán)烷烯基或雙環(huán)烷基部分
(其中pA是0-1的整數(shù)，qA是2-3的整數(shù)，其中雙環(huán)烷烯基的雙鍵在qA橋中)；R4A與R3A形成一個上文定義的環(huán)烷基或雙環(huán)烷基或雙環(huán)烷烯基，或與是一個3個碳原子的亞甲基鏈的R5A一起形成一個包括4個碳原子的環(huán)烷基；R5A是氫原子或與R4A一起形成如上定義的環(huán)烷基；R6A是氫原子或有1-8個碳原子的直鏈烷基。
本發(fā)明因此提供(1)式(I)的ω-環(huán)烷基前列腺素E2衍生物或一種其無毒性的鹽、其前藥或其環(huán)糊精籠形物
其中R是羧基或羥甲基；R1是氧代基、亞甲基或鹵原子；R2是氫原子、羥基或C1-4烷氧基；R3是氫原子、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基或補(bǔ)被1-3個選自(1)-(5)的取代基取代的C1-8烷基、C2-8亞烷基或C2-8炔基1)鹵原子，2)C1-4烷氧基，3)C3-7環(huán)烷基，4)苯基，和5)被1-3個選自鹵原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基和三氟甲基的取代基取代的苯基n是0-4；
是單鍵或雙鍵；
是雙鍵或三鍵；和
是單鍵、雙鍵或三鍵；和其中雙鍵在13-14位存在時，是E、Z或EZ混合物形式；并且規(guī)定當(dāng)5-6位是三鍵時，13-14位不是三鍵；(2)其制備方法，和(3)含這類衍生物作為活性成分的藥劑。
在本發(fā)明中，前藥的意思是1)本發(fā)明的式(1)化合物，那些其中R代表COOR10(其中R10是C1-6烷基)，即，式(IA)的化合物
其中所有符號的定義如前文，2)本發(fā)明的式(1)化合物，那些其中R代表CONR12R13(其中每個R12和R13獨(dú)立地是氫原子或C1-6烷基)，即，式(IB)的化合物
其中所有符號的定義如前文，3)本發(fā)明的式(1)化合物，那些其中R代表COOR10(其中R10的定義如前文)，R1代表R11-COO(其中R11是C1-4烷基，C1-4烷氧基、苯基、苯基-C1-4烷基、R14-OOC-C1-4烷基或R14-OOC-C2-4烯基(其中R14是氫原子或C1-4烷基)和8-9位是雙鍵，即，式(IC)的化合物
其中所有符號的定義如前文，在式(I)或(IC)中，在R3、R11和R14的定義中的C1-4烷基是甲基、乙基、丙基、丁基和其異構(gòu)體。
在式(I)、(IA)或(IB)中，R10、R12和R13定義的C1-6烷基是甲基、乙基、丙基、T基、戊基、己基和其異構(gòu)體。
在式(I)中，R3定義的C1-8烷基是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基和其異構(gòu)體。
在式(I)中，在R11的定義中的C2-4烯基是乙烯基、丙烯基、丁烯基和其異構(gòu)體。
在式(I)中，在R3的定義中的C2-8烯基是乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基和其異構(gòu)體。
在式(I)中，在R3的定義中的C2-8炔基是乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基和其異構(gòu)體。
在式(I)或(IC)中，在R2、R11和R3的定義中的C1-4烷氧基是甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和其異構(gòu)體。
在式(I)中，在R3的定義中的C3-7環(huán)烷基是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。
在式(I)中，在R1和R3的定義中的鹵原子是氟、氯、溴和碘。
在本發(fā)明中，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可容易地理解，除非另有說明，符號
表示連接的取代基在平面的前方，除非另有說明，符號
表示連接的取代基在平面的后方，除非另有說明，符號
表示連接的取代基是在平面的前方和后方的混合或可以在平面前或可以在平面后。
除非另有說明，所有的異構(gòu)體都包括在本發(fā)明中。例如，烷基、烯基和炔基包括直鏈的和支鏈的。在烯基中的雙鍵包括E、Z和EZ混合物。由于不對稱碳原子的存在—例如在支鏈烷基中—產(chǎn)生的異構(gòu)體包括在本發(fā)明中。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物包括在實(shí)施例中的或在表1-14中列出的式(I)化合物或其前藥。[表1]
鹽可用本身已知的方法將本發(fā)明式(I)的化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的無毒性的鹽。無毒性和水溶性鹽是可優(yōu)選的。適合的鹽例如是堿金屬(鉀、鈉等)鹽、堿土金屬(鈣、鎂等)鹽、銨鹽和可藥用的有機(jī)胺(四甲基銨、三乙基胺、甲基胺、二甲基胺、環(huán)戊基胺、芐胺、苯乙基胺、哌啶、單乙醇胺、二乙醇胺、三(羥甲基)甲基胺、賴氨酸、精氨酸、N-甲基-D-葡糖胺等)的鹽。環(huán)糊精籠形物可用在GB1351238的說明書中描述的方法用α-、β-或ν-環(huán)糊精或其混合物制備式(I)的ω-環(huán)烷基前列腺素E2衍生物的環(huán)糊精籠形物，GB1351238在此參考引用。轉(zhuǎn)化為其環(huán)糊精籠形物可提高該類化合物的穩(wěn)定性和在水中的溶解性，因此可用于在藥物的應(yīng)用中。制備方法1)本發(fā)明的式(I)化合物，其中R是羧基，即，式(I-1)的化合物
其中所有符號如上文定義，可通過式(IA)化合物的使用酶的水解或在堿性條件下的水解制備
其中所有符號的定義如上文。
已知使用酶的水解。例如，可在一種水可混溶的有機(jī)溶劑(乙醇、二甲基亞砜等)和水的混合物中，有或沒有緩沖劑，用酯裂解酶(酯酶、脂肪酶等)在0-50℃的溫度進(jìn)行水解。
已知在堿性條件下的水解。例如，可在一種水可混溶的有機(jī)溶劑(乙醇、四氫呋哺、二惡烷等)中，用一種堿的水溶液(氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀等)在-10-90℃的溫度進(jìn)行水解。
2)本發(fā)明的式(I)化合物，其中R是羥甲基和R1是氧代基，即，式(I-2)的化合物
其中所有符號的定義如上文，其中R1是氧代基，即，式(I-2A)的化合物
其中所有符號的定義如上文，可通過式(IIA)化合物的保護(hù)基在酸性條件下的脫除反應(yīng)制備
其中R20是氫原子、可在酸性條件下被脫除的羥基保護(hù)基或C1-4烷氧基，R40是可在酸性條件下被脫除的羥基保護(hù)基，其它符號的定義如上文。
可在酸性條件下被脫除的羥基保護(hù)基包括例如叔丁基二甲基甲硅烷基、三苯基甲基、四氫呋喃-2-基等。
已知在酸性條件下的水解。例如，可在一種水可混溶的有機(jī)溶劑(四氫呋喃、甲醇、乙醇、二甲氧基乙烷、乙腈或其混合物等)中，用一種無機(jī)酸(鹽酸、磷酸、氫氟酸或氫氟吡啶等)或有機(jī)酸(乙酸、對甲苯磺酸、三氯乙酸等)在0-50℃的溫度進(jìn)行水解。
3)本發(fā)明的式(I)化合物，其中R是羥甲基和R1是亞甲基，即，式(I-2)的化合物
其中所有符號的定義如上文，其中R1是亞甲基，即，式(I-2B)的化合物
其中所有符號的定義如上文，可通過式(IA-4)化合物的還原反應(yīng)制備
其中所有符號的定義如上文。
還原反應(yīng)是已知的。例如，可在一種惰性有機(jī)溶劑(四氫呋喃(THF)、己烷、甲苯等)中，用二異丁基鋁氫化物在-80-0℃的溫度進(jìn)行還原反應(yīng)。
4)本發(fā)明的式(I)化合物，其中R是羥甲基和R1是鹵原子，即，式(I-2)的化合物
其中所有符號的定義如上文，其中R1是鹵原子，即，式(I-2C)的化合物
其中R15是鹵原子，其它符號的定義如上文，可通過式(IA-5)化合物的還原反應(yīng)制備，
其中所有符號的定義如上文。
還原反應(yīng)可用上述相同的方法進(jìn)行。
5)本發(fā)明的式(I)化合物，其中R2氫原子或羥基，即，式(IA-1)的化合物
其中R22是氫原子或羥基，其它符號的定義如上文，可通過式(III)化合物在酸性條件下的水解制備，
其中R21是氫原子或可在酸性條件下被脫除的羥基保護(hù)基，其它符號的定義如上文。
在酸性條件下的水解可用上述相同的方法進(jìn)行。
6)本發(fā)明式(IA)的前藥化合物，其中R2是C1-4烷氧基，即，式(IA-2)的化合物
其中R23是C1-4烷氧基，其它符號的定義如上文，可通過一種其中R22是羥基的式(IA-1)化合物，即，式(IA-3)的化合物的O-烷基化反應(yīng)制備
其中所有符號的定義如上文。
已知O-烷基化反應(yīng)。例如，可在一種惰性有機(jī)溶劑(THF、二乙基醚等)中，用重氮烷在-30-40℃的溫度進(jìn)行O-烷基化反應(yīng)，或可在一種惰性有機(jī)溶劑(乙腈等)中，在氧化銀存在下，用烷基碘在0-40℃的溫度進(jìn)行O-烷基化反應(yīng)。
7)本發(fā)明式(IB)的前藥化合物，通過一種式(I-1)的化合物和一種式(IV)化合物的酰胺化反應(yīng)制備，
其中所有符號的定義如上文，
其中所有符號的定義如上文。
已知酰胺化反應(yīng)。例如，可在一種惰性有機(jī)溶劑(THF、二氯甲烷、苯、丙酮、乙腈或其混合物等)中，有或沒有叔胺(二甲基氨基吡啶、吡啶、三乙基胺等)，用縮合劑(1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)、1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]碳化二亞胺(EDC)等)在0-50℃的溫度進(jìn)行酰胺化反應(yīng)。
8)本發(fā)明式(IC)的前藥化合物，通過一種式(V)化合物的在酸性條件下的水解反應(yīng)制備，
其中所有符號的定義如上文。
可用上文所述的相同的方法進(jìn)行在酸性條件下的水解反應(yīng)。
可根據(jù)下列流程圖(J)的反應(yīng)制備式(IIA)的化合物。
可根據(jù)下列流程圖(K)的反應(yīng)制備式(V)的化合物。
可根據(jù)R1和R21將式(III)的化合物分為6類化合物。即，1)R1是氧代基，R21是可在酸性條件下被脫除的羥基保護(hù)基，即式(IIIA)的化合物
其中R24是可在酸性條件下被脫除的羥基保護(hù)基，其它符號的定義如上文。
2)R1是亞甲基，R21是可在酸性條件下被脫除的羥基保護(hù)基，即式(IIIB)的化合物
其中所有符號的定義如上文。
3)R1是鹵原子，R21是可在酸性條件下被脫除的羥基保護(hù)基，即式(IIIC)的化合物
其中R15是鹵原子，其它符號的定義如上文。
4)R1是氧代基，R21是氫原子，即式(IIID)的化合物
其中所有符號的定義如上文。
5)R1是亞甲基，R21是氫原子，即式(IIIE)的化合物
其中所有符號的定義如上文。
6)R1是鹵原子， R21是氫原子，即式(IIIF)的化合物
其中所有符號的定義如上文。
可根據(jù)下列流程圖(A)的反應(yīng)從式(IIlA)的化合物制備式(IIIB)的化合物。
可根據(jù)下列流程圖(B)、(C)或(D)的反應(yīng)從式(IIIA)的化合物制備式(IIIC)的化合物。
可根據(jù)下列流程圖(E)的反應(yīng)從式(IIIA)的化合物制備式(IIID)的化合物。
可根據(jù)下列流程圖(A)的反應(yīng)從式(IIID)的化合物制備式(IIIE)的化合物。
可根據(jù)下列流程圖(B)、(C)或(D)的反應(yīng)從式(IIID)的化合物制備式(IIIF)的化合物。
可根據(jù)下列流程圖(F)、(G)或(H)的反應(yīng)制備式(IIIA)的化合物。
在流程圖中，符號代表下列意義或如前文的定義。Ts是對甲苯磺酸酰基；Ac是乙酰基；Ph是苯基；AIBN是2，2’-重氮雙異丁腈；DIBAL是二異丁基鋁氫化物；t-Bu是叔丁基；n-Bu是正丁基；c-Hex是環(huán)己基；Et是乙基；EE是乙氧基乙基；D-(-)-DIPT是D-(-)-酒石酸二異丙酯；L-(+)-DIPT是L-(+)-酒石酸二異丙酯；Ti(OiPr)4是異丙醇鈦(IV)；TBHP是叔丁基氫過氧化物；Cp2ZrCIH是氯化雙(環(huán)戊二烯基)鋯氫化物。
流程圖(A)
流程圖(B)
流程圖(C)
流程圖(D)
流程圖(E)
流程圖(F)
流程圖(G)
流程圖(H)
流程圖(J)
流程圖(K)
流程圖(L)
流程圖(M)
流程圖(N)
可用已知的方法進(jìn)行前文反應(yīng)流程圖描述的每個反應(yīng)。在反應(yīng)流程圖中，作為起始原料的式(VI)、(VIII)、(X)、(XII)、(XIII)、(XI)和(XVI)化合物實(shí)質(zhì)上是已知的或可用已知的方法制備。
例如，在式(VI)的化合物中，(4RS)-5，5-亞丙基辛炔-1-基-4-醇是在美國專利4132738的說明書中描述的已知的化合物。
在式(VIII)的化合物中，(5Z)-7-((3R)-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5-氧代環(huán)戊-1-烯)庚-5-烯酸甲酯和在式(X)的化合物中，(4R)-2-(二乙基氨基甲基)-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-環(huán)戊烯-1-酮是在文獻(xiàn)J.Org.Chem.，53，5590-5592(1988)中描述的已知化合物。
在式(XII)的化合物中，(4R)-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-環(huán)戊烯-1-酮和在式(XIII)的化合物中，7-碘代庚-5-炔酸甲酯是在文獻(xiàn)J.Am.Chem.Soc.，110，No.14，4718-4726(1988)中描述的己知化合物。
式(XI)的化合物是在文獻(xiàn)J.Am.Chem Soc.，97，4745-4746(1975)中描述的已知化合物。
本發(fā)明中的起始物料和試劑本身是已知的或可通過已知方法制備。
在本發(fā)明說明書中的每個反應(yīng)中，可用常規(guī)的技術(shù)純化得到的產(chǎn)物。例如，可用在大氣壓或減壓下的蒸餾、高效液相色譜法、薄層色譜法或使用硅膠或硅酸鎂的柱色譜法、洗滌或重結(jié)晶進(jìn)行純化?？稍诿總€反應(yīng)之后或在一系列反應(yīng)之后進(jìn)行純化。藥理活性本發(fā)明的式(I)化合物結(jié)合的和作用的EP2受體是PGE2受體的亞型。
例如，在標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)中，使用前列腺素類化合物受體亞型的表達(dá)細(xì)胞進(jìn)行結(jié)合試驗(yàn)，證實(shí)本發(fā)明的化合物的效果。使用前列腺素類化合物受體亞型表達(dá)細(xì)胞的結(jié)合試驗(yàn)根據(jù)Sugimoto等人[J.Biol.Chem.267，6463-6466(1992)]的方法，使用前列腺素類化合物受體亞型表達(dá)CHO細(xì)胞(小鼠EP1，EP2，EP3α，EP4)制備膜成分。
將含膜成分(0.5mg/ml)和[3H]-PGE2的最終體積為200μl的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)混合物在室溫培養(yǎng)1小時。通過加入3ml冰冷的緩沖劑終止反應(yīng)?；旌衔镅杆儆靡粋€GF/B玻璃過濾器過濾。用液體閃爍計數(shù)測定與濾液相關(guān)的放射性。
從Scatchard曲線確定Kd和Bmax值(Ann.N.Y.Acad.Sci.，51，660(1949)]。計算非特定的結(jié)合作為存在未標(biāo)記的PGE2的過量(2.5μM)的結(jié)合。在用本發(fā)明化合物特定結(jié)合3H-PGE2的競爭的試驗(yàn)中，加入2.5nM3H-PGE2和各種濃度的本發(fā)明化合物。在所有反應(yīng)中，使用下列緩沖劑。
緩沖劑10mM磷酸鉀(pH6.0)，1mM EDTA，10mM MgCl2，0.1MNaCl所有列出的值是用實(shí)施例的化合物的較極性的立體異構(gòu)體得到的那些值。
每種化合物的解離常數(shù)(Ki)用下列方程計算。
Ki＝IC50/(1+([C]/Kd))結(jié)果在表15中表示。[表15]Ki(μM)實(shí)施例編號EP1EP2EP3αEP44 ＞10 0.092＞10＞104(5) ＞10 0.032＞10＞104(10) ＞10 0.030＞10＞106(1) ＞10 0.036＞10＞106(5) ＞10 0.076＞10＞1010 ＞10 0.034＞10＞1012 ＞10 0.37 ＞10＞1016(1) ＞10 0.096＞10＞1017(2) 1.10 0.0009 2.70 0 0.40毒性本發(fā)明化合物的毒性非常低，因此證明這些化合物藥用安全。藥物應(yīng)用本發(fā)明的式(I)化合物對PGE2受體特別是對EP2亞型受體的結(jié)合和作用強(qiáng)，因此可用于預(yù)防和/或治療免疫學(xué)疾病(自體免疫、器官移植等)、哮喘、非正常骨形成、神經(jīng)原細(xì)胞死亡、肝損傷、流產(chǎn)、早產(chǎn)或青光眼的視網(wǎng)膜神經(jīng)病等。
在本發(fā)明的式(I)化合物中，對除了EP2受體和其它花生四烯酸代謝物受體(血栓烷受體，PGI2受體等)之外的受體亞型結(jié)合弱的化合物并不表現(xiàn)其它作用，因此認(rèn)為這類化合物會是副作用較少的藥劑。
為實(shí)現(xiàn)上述目的，一般可將式(I)、(IA)、(IB)和(IC)化合物、其前藥、其無毒性的鹽和其環(huán)糊精籠形物全身或局部地、通常用口服或胃腸外給藥。對于轉(zhuǎn)化前藥，其有無刺激性、吸收性好、溶解性好等優(yōu)點(diǎn)。
給藥的劑量根據(jù)年齡、體重、癥狀、希望的療效、給藥途徑和治療的持續(xù)時間等確定。對于成年人，每人每劑的口服劑量一般為1μg-100mg，至多每日數(shù)次，非胃腸給藥(優(yōu)選經(jīng)靜脈)的劑量為0.1μg-10mg，至多每日數(shù)次，或經(jīng)靜脈連續(xù)給藥每天1-24小時。
如上所述，使用的劑量取決于不同的條件。因此，可使用低于或高于上述特定范圍的劑量。
本發(fā)明的化合物可以例如固體組合物、液體組合物或其它組合物的形式口服給藥，或者以注射液、擦劑或栓劑等的形式胃腸外給藥。
用于口服給藥的固體組合物包括壓制的片、丸、膠囊、可分散的粉末和顆粒。
膠囊包括硬膠囊和軟膠囊。
在這類組合物中，一種或多種活性化合物與至少一種惰性稀釋劑，諸如乳糖、甘露糖醇、甘露糖、葡萄糖、羥丙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮、硅鋁酸鎂相混合。組合物還可含有除了惰性稀釋劑以外的通常使用的添加物質(zhì)例如潤滑劑，諸如硬脂酸鎂，崩解劑，諸如纖維素鈣羥乙酸鹽，以及溶解助劑，諸如谷氨酸、天冬氨酸。如果需要，片劑或丸劑可被胃溶性或腸溶性材料的膜包衣，諸如蔗糖、明膠、羥丙基纖維素或羥丙基纖維素鄰苯二甲酸酯等，或被兩層或多層膜包衣。另外，包衣可包括諸如明膠的可吸收材料的膠囊中的內(nèi)容物。
用于口服給藥的液體組合物包括可藥用的乳劑、溶液、糖漿和酏劑等。在這類液體組合物中，在本領(lǐng)域中常用的惰性稀釋劑中(例如，純化的水、乙醇等)含有一種或多種活性化合物。除了惰性稀釋劑，這類組合物還可含有輔助劑，諸如濕潤劑、懸浮劑、甜味劑、調(diào)味劑、芳香劑和防腐劑。
其它口服給藥的組合物包括可根據(jù)已知方法制備的、含一種或多種活性化合物的噴霧劑組合物。噴霧劑組合物可含有除惰性稀釋劑以外的添加物質(zhì)例如穩(wěn)定劑，諸如硫酸氫鈉，達(dá)到等滲性的穩(wěn)定劑，等滲緩沖劑，諸如氯化鈉、檸檬酸鈉、檸檬酸。可使用例如在美國專利2868691或3095355中描述的方法制備這類噴劑組合物。
用于非胃腸給藥的注射液包括無菌的水溶液或非水溶液、懸浮液和乳液。水溶液或懸浮液包括注射用蒸餾水和藥用鹽溶液。非水溶液或懸浮液包括丙二醇，聚乙二醇、諸如橄欖油的植物油，諸如乙醇的醇類、POLYSORBATE80(商標(biāo)名)等。這類組合物可含有添加稀釋劑例如防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、穩(wěn)定劑、諸如助溶劑的助劑(例如谷氨酸、天冬氨酸)?？赏ㄟ^例如用濾菌器過濾、在組合物中摻入殺菌劑或用紫外線照射將其滅菌。還可制成無菌固體組合物，在使用前，可溶于無菌水或一些其它無菌稀釋劑中用于即刻注射。
其它用于非胃腸給藥的組合物包括含一種或多種活性化合物的、可用已知方法制備的外用液體和局部擦劑、軟膏、栓劑和陰道栓劑。參考實(shí)施例和實(shí)施例如下參考實(shí)施例和實(shí)施例用于說明本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明。在括號中的溶劑表示展開或洗脫溶劑，在色譜分離過程中使用的溶劑比率按體積計。在括號中的NMR表示測量的溶劑。在實(shí)施例中，TBS是叔丁基二甲基甲硅烷基，THP是四氫吡哺基，Ac是乙?；?，EE是乙氧基乙基。參考實(shí)施例1(4RS)-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5，5-亞丙基辛-1-炔
在冰冷卻下向(4RS)-5，5-亞丙基辛-1-炔-4-醇(4.0g)和咪唑(4.9g)在二甲基甲酰胺(50ml)中的混合物溶液中加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(5.4g)。反應(yīng)混合物在60℃攪拌7小時，通過加入水使反應(yīng)混合物驟冷，用乙酸乙酯萃取。萃取物用氯化鈉飽和水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物用硅膠柱色譜法(己烷→己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)得到有如下物質(zhì)數(shù)據(jù)的標(biāo)題化合物(6.8g)。
TLCRf0.64(己烷)；NMR(CDCl3)δ3.75(1H，t，J＝5.8Hz)，2.28(1H，ddd，J＝17，5.0，2.5Hz)，2.16(1H，ddd，J＝17，6.0，2.5Hz)，2.10-1.94(1H，m)，1.92(1H，t，J＝25Hz)，1.90-1.20(9H，m)，0.90(3H，t，J=6.0Hz)，0.89(9H，s)，0.12(3H，s)，0.07(3H，s).參考實(shí)施例2(1E，4RS)-1-碘-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5，5-亞丙基辛-1-烯
在參考實(shí)施例1中制備的化合物(3.0g)和三丁基錫氫化物(3.7ml)的混合物中加入偶氮二異丁基腈(35mg)，混合物在80℃攪拌1.5小時。在混合物冷卻至室溫后，在混合物中滴加在二氯甲烷(70ml)中的碘(4.1g)，將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘。在反應(yīng)混合物中加入硫代硫酸鈉的飽和水溶液、乙酸乙酯和氯化鈉飽和水溶液，攪拌，過濾并萃取。水層用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用氯化鈉飽和水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物用硅膠柱色譜法(己烷)純化得到有如下物理數(shù)據(jù)的標(biāo)題化合物(3.9g)。
TLCRf0.77(己烷)；NMR(CDCl3)δ6.49(1H，dt，J＝14.5，7.5Hz)，5.97(1H，d，J＝14.5Hz)，3.58(1H，t，J＝6.0Hz)，2.20-1.20(12H，m)，0 91(3H，t，J＝60Hz)，0.91(9H，s)，0.06(3H，s)，0.05(3H，s).參考實(shí)施例3(5Z，11α，13E，16RS)-11，16-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9-氧-17，17-亞丙基前列腺-5，13-二烯酸甲酯
在-78℃向(1E，4RS)-1碘-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5，5-亞丙基辛-1-烯(368mg)在乙醚(6ml)中的溶液中滴加1.7M叔丁基鋰在戊烷中的溶液(1.06ml)。在混合物攪拌45分鐘后，在混合物中加入0.25M2-噻吩基氰基銅酸鋰在四氫呋喃中的溶液(4.33ml)。在相同的溫度下攪拌20分鐘后，在混合物中滴加(5Z)-7-((3R)-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5-氧環(huán)戊-1-烯)庚-5-烯酸甲酯(290mg)在乙醚(4ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?℃1小時。通過加入氯化銨飽和水溶液使反應(yīng)混合物驟冷，用乙酸乙酯萃取。萃取物依次用氯化銨飽和水溶液和氯化鈉飽和水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝25∶1)純化得到有如下物理數(shù)據(jù)的標(biāo)題化合物(332mg)。
TLCRf0.37(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)；NMR(CDCl3)δ5.75-5 45(1H，m)，5.45-5.20(3H，m)，4.01(1H，q，J＝7.0Hz)，3.66(3H，s)，3.57(1H，t，J＝4.5Hz)，2.60(1H，dd，J＝17.5，6.5Hz)，2.54-2.24(3H，m)，2.30(2H，t，J＝7.0Hz)，2.24-1.96(6H，m)，1.96-1.20(1.2H，m)，0.95(3H，m)，0.91(9H，s)，0.88(9H，s)，0.06(3H，s)，0.05(3H，s)，0.04(3H，s)，0.03(3H，s).參考實(shí)施例4(4RS)-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5，5-亞丙基辛-1-烯
在-78℃，向在參考實(shí)施例2中制備的化合物(629mg)在無水乙醚(10ml)中的溶液中滴加1.57M叔丁基鋰在戊烷中的溶液(1.96ml)。將反應(yīng)混合物攪拌1小時。通過加入氯化銨飽和水溶液(20ml)使反應(yīng)混合物驟冷，用己烷(x2)萃取。萃取物用氯化鈉飽和水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物用硅膠柱色譜法(己烷)純化得到有如下物理數(shù)據(jù)的標(biāo)題化合物(434mg)。
TLCRf0.75(己烷)；NMR(CDCl3)δ5.83(1H，ddt，J＝17，9.8，7.4Hz)，5.06-4.92(2H，m)，3.59(1H，dd，J＝6.0，4.6Hz)，2.20-2.00(2H，m)，2.00-1.20(10H，m)，0.90(3H，t，J＝5.0Hz)，0.83(9H，s)，0.03(6H，s).參考實(shí)施例5(4RS)-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5，5-亞丙基辛-1-醇
在0℃和氬氣氛下向硼烷-四氫呋喃配合物(2.3ml，1.0M四氫呋喃溶液)中滴加環(huán)己烯(468μl)。將混合物攪拌1.5小時，在0℃向混合物中滴加在參考實(shí)施例4中制備的化合物(434mg)在四氫呋喃(10ml)中的溶液。反應(yīng)混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，在室溫下攪拌30分鐘。向反應(yīng)混合物加入1N氫氧化鈉水溶液和31％過氧化氫水溶液(3ml)。混合物在室溫下攪拌30分鐘。通過加入硫代硫酸鈉飽和水溶液(5ml)使反應(yīng)混合物驟冷，用乙醚萃取。萃取物依次用硫代硫酸鈉飽和水溶液和氯化鈉飽和水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物用硅膠柱色譜法(己烷→乙酸乙酯)純化得到有如下物理數(shù)據(jù)的標(biāo)題化合物(439mg)。
TLCRf0.52(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)；NMR(CDCl3)δ3.61(2H，t，J＝6.2Hz)，3.55(1H，t，J＝4.6 Hz)，2.18-.20(14H，m)，0.95-0.85(12H，m)，0.05(6H，s).參考實(shí)施例6(4RS)-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5，5-亞丙基辛烷
在參考實(shí)施例5中制備的化合物(430mg)在無水苯(10ml)中的溶液中依次加入咪唑(243mg)、三苯膦(936mg)和碘(726mg)，反應(yīng)混合物攪拌15分鐘。通過加入硫代硫酸鈉飽和水溶液使反應(yīng)混合物驟冷，用苯(x2)萃取。萃取物用氯化鈉飽和水溶液(x2)洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物用硅膠柱色譜法(己烷)純化得到有如下物理數(shù)據(jù)的標(biāo)題化合物(533mg)。
TLCRf0.63(己烷)；NMR(CDCl3)δ3.54(1H，t，J＝5.0Hz)，3.16(2H，t，J＝6.8Hz)，2.17-1.22(14H，m)，0.95-0.85(12H，m)，0.09(3H，s).參考實(shí)施例7(3R，4R)-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-次甲基-3-((4RS)-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5，5-亞丙基辛-1-炔-1-基)環(huán)戊酮
在(4RS)-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5，5-亞丙基辛-1-炔(730mg)在甲苯(5ml)中的溶液中滴加1.6M正丁基鋰在己烷中的溶液(1.6ml)。在混合物攪拌30分鐘后，在混合物中滴加0.95M二乙基鋁氯化物在己烷中的溶液(2.95ml)。在混合物攪拌30分鐘后，在混合物中滴加(4R)-2-(二乙基氨基甲基)-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-環(huán)戊烯-1-酮(595mg)在甲苯(8m1)中的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌15分鐘。通過加入氯化銨飽和水溶液和2N鹽酸水溶液使反應(yīng)混合物驟冷，用己烷萃取。萃取物用碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝100∶1)純化得到有如下物理數(shù)據(jù)的標(biāo)題化合物(364mg)。
TLCRf0.77(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)；NMR(CDCl3)δ6.12(1H，d，J＝3.0Hz)，5.53(1H，d，J＝3.0Hz)，4.25(1H，m)，3.71(1H，t，J＝5.3Hz)，3.50-3.40(1H，m)，2.70(1H，dd，J＝18.0，6.4Hz)，2.40-1.20(13H，m)，0.95-0.82(21H，m)，0.18-0.02(12H，m).參考實(shí)施例8(2R，3R，4R)-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-((2Z)-7-(1-乙氧基乙氧基)-庚-2-烯-1-基)-3-((4RS)-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5，5-亞丙基辛-1-炔-1-基)環(huán)戊酮
在-78℃向(1Z)-1-碘-6-(1-乙氧基乙氧基)己-1-烯(537mg)在乙醚(5ml)中的溶液中滴加1.57M叔丁基鋰在戊烷中的溶液(2.30ml)。在混合物攪拌1.5小時后，在混合物中加入0.25M2-噻吩基氰基銅酸鋰在四氫呋喃中的溶液(8.00ml)。在相同的溫度下攪拌混合物30分鐘后，在混合物中滴加參考實(shí)施例7制備的化合物(606mg)在乙醚(10ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?℃1小時。通過加入氯化銨飽和水溶液使反應(yīng)混合物驟冷，用己烷萃取。萃取物用氯化鈉飽和水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝60∶1→30∶1)純化得到有如下物理數(shù)據(jù)的標(biāo)題化合物(585mg)。
TLCRf0.57(己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)；NMR(CDCl3)δ5.57-5.28(2H，m)，465(1H，q，J＝5.0Hz)，4.32-4.03(1H，m)，3.73-3.35(5H，m)，2.74-2.60(2H，m)，2.47-1.18(28H，m)，0.96-0.80(21H，m)，0.13-0.05(12H，m).參考實(shí)施例9(5Z，11α，16RS)-11，16-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9-氧-17，17-亞丙基前列腺-5-烯-13-炔-1-醇
在0℃向參考實(shí)施例8制備的化合物(643mg)在甲醇(14ml)中的溶液中加入吡啶翁對-甲苯磺酸鹽(24mg)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5小時。通過加入碳酸氫鈉飽和水溶液使反應(yīng)混合物驟冷，用乙酸乙酯萃取。萃取物用氯化鈉飽和水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)純化得到有如下物理數(shù)據(jù)的標(biāo)題化合物(399mg)。
TLCRf0.37(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)；NMR(CDCl3)δ5.60-5.30(2H，m)，4.32-4.22(1H，m)，3.70(1H，t，J＝6.0Hz)，3.64(2H，t，J＝7.0Hz)，2.72-2.60(1H，m)，2.66(1H，dd，J＝17.8，6.6Hz)，2.47-1.32(23H，m)，0.95-0.83(21H，m)，0.18-0.03(12H，m).參考實(shí)施例10(5Z，11α，16RS)-11，16-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9-氧-17，17-亞丙基前列腺-5-烯-13-炔酸甲酯
在-30℃，向在參考實(shí)施例9中制備的化合物(369mg)在丙酮(10ml)中的溶液中滴加Jones試劑(氧化鉻(VI)和硫酸的水溶液，含鉻酸2.0M，1.0ml)。將反應(yīng)混合物攪拌1小時，在反應(yīng)混合物中加入異丙醇(3ml)，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。萃取物用氯化鈉飽和水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮至50ml的體積。在殘余物溶液中加入重氮甲烷在乙醚中的溶液，直至反應(yīng)溶液改變?yōu)辄S色。減壓濃縮反應(yīng)混合物，殘余物用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝100∶1)純化得到有如下物理數(shù)據(jù)的標(biāo)題化合物(257mg)。
TLCRf0.76(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)；NMR(CDCl3)δ5.49-5.35(2H，m)，4.32-4.22(1H，m)，3.69(1H，t，J＝4.8Hz)，3.66(3H，s)，2.73-2.61(12H，m)，2.44-1.32(20H，m)，2.31(2H，t，J＝7.6Hz)，0.95-0.82(21H，m)，0.13-0.06(12H，m).參考實(shí)施例11(11α，13E，16RS)-11，16-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9-氧-17，17-亞丙基前列腺-13-烯-5-炔酸甲酯
在-78℃向(1E，4RS)-1-碘-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5，5-亞丙基辛-1-烯(265mg)在乙醚(2ml)中的溶液中滴加1.7M叔丁基鋰在戊烷中的溶液(0.83ml)。在混合物攪拌1小時后，在混合物中加入0.25M2-噻吩基氰基銅酸鋰在四氫呋喃中的溶液(3.12ml)。在相同的溫度下攪拌混合物20分鐘后，在混合物中滴加(4R)-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-環(huán)戊烯-1-酮(106mg)在四氫呋喃(4ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?20℃30分鐘。在反應(yīng)混合物中滴加7-碘庚-5-炔酸甲酯(665mg)在四氫呋喃(5ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物攪拌3小時。通過加入氯化銨飽和水溶液使反應(yīng)混合物驟冷，用己烷萃取。萃取物用氯化鈉飽和水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝50∶1→20∶1)純化得到有如下物理數(shù)據(jù)的標(biāo)題化合物(44mg)。
TLCRf0.36(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)；NMR(CDCl3)δ5.78-5.55(1H，m)，5.40-5.23(1H，m)，4.10-3.95(1H，m)，3.66(3H，s)，3.63-3.53(1H，m)，2.80-2.50(2H，m)，2.50-1.20(22H，m)，1.00-0.80(3H，m)，0.91，0.90 and 0.88(18H，3s)，0.09，0.05 and 0.04(12H，3s).實(shí)施例1(5Z，11α，13E)-11，16-二羥基-9-氧-17，17-亞丙基前列腺-5，13-二烯酸甲酯
向參考實(shí)施例3制備的化合物(330mg)在乙腈(7ml)中的溶液中加入吡啶(3ml)和47％氫氟酸水溶液(6ml)。反應(yīng)混合物在室溫攪拌5小時。通過加入水使反應(yīng)混合物驟冷，用乙酸乙酯萃取。萃取物依次用碳酸氫鈉飽和水溶液和氯化鈉飽和水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化以在16位的每種立體異構(gòu)體形式得到有如下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物，即弱極性化合物(55mg)和強(qiáng)極性化合物(55mg)。
TLCRf0.37(己烷∶乙酸乙酯＝2∶3)；NMR(CDCl3)δ5.71(1H，ddd，J＝15.3，7.6，6.3Hz)，5.54-5.26(3H，m)，4.18-4.00(1H，m)，3.67(3H，s)，3.55(1H，dd，J＝10.0，2.4Hz)，2.75(1H，ddd，J＝18.6，7.2，1.0Hz)，2.85-2.65(1H，br)，2.50-1.50(19H，m)，2.32(2H，t，J＝7.5Hz)，1.50-1.20(3H，m)，0.94(3H，t，J＝6.9Hz).強(qiáng)極性TLCRf 0.29(己烷∶乙酸乙酯＝2∶3)；NMR(CDCl3)δ5.69(1H，ddd，J＝15.4，8.2，5.4Hz)，5.49-5.25(3H，m)，4.12-3.98(1H，m)，3.67(3H，s)，3.65-3.20(1H，br)，3.55(1H，dd，J＝10.2，2.4Hz)，2.74(1H，ddd，J＝18.4，7.4，1.0Hz)，2.50-1.50(19H，m)，2.31(2H，t，J＝7.3Hz)，1.50-1.20(3H，m)，0.94(3H，t，J＝6.9Hz).實(shí)施例1(1)-1(2)采用實(shí)施例1中提供的相同方法，使用在參考實(shí)施例10或參考實(shí)施例11中制備的化合物，得到有如下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。實(shí)施例1(1)(5Z，11α，16RS)-11，16-二羥基-9-氧-17，17-亞丙基前列腺-5-烯-13-炔酸甲酯
混合物TLCRf 0.57(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)；
NMR(CDCl3)δ5.54-5.31(2H，m)，4.39-4.27(1H，m)，3.70-3.63(1H，m)，3.67(3H，s)，3.40-3.30(1H，brs)，2.75(1H，dd，J＝18.4，7.2Hz)，2.72-1.20(24H，m)，0.93(3H，t，J＝7.0Hz).實(shí)施例1(2)(11α，13E)-11，16-二羥基-9-氧-17，17-亞丙基前列腺-13-烯-5-炔酸甲酯
弱極性TLCRf 0.33(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)；NMR(CDCl3)δ5.80(1H，ddd，J＝15.4，7.6，6.2Hz)，5.52(1H，dd，J＝15.4，8.2Hz)，4.22-4.06(1H，m)，3.68(3H，s)，3.59(1H，dd，J＝9.8，2.8Hz)，2.90-2.55(3H，m)，2.50-1.20(21H，m)，2.43(2H，t，J＝7.6Hz)，0.94(3H，t，J＝6.8Hz).強(qiáng)極性TLCRf0.24(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)；NMR(CDCl3)δ5.76(1H，ddd，J＝15.4，8.2，5.4Hz)，5.46(1H，dd，J＝15.4，8.6Hz)，4.19-4.03(1H，m)，3.68(3H，s)，3 58(1H，dd，J＝100，2.2Hz)，2.90-2.55(3H，m)，2.50-1.20(21H，m)，2.43(2H，t，J＝7.4Hz)，0.94(3H，t，J＝6.8Hz).
實(shí)施例2(5Z，11α，16RS)-11，16-二羥基-9-氧-17，17-亞丙基前列腺-5-烯酸甲酯
采用在參考實(shí)施例3→實(shí)施例1中提供的相同方法，使用在參考實(shí)施例6中制備的化合物，得到有如下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。混合物TLCRf0.34(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)；NMR(CDCl3)δ5.51-5.28(2H，m)，4.28-4.16(1H，m)，3.67(3H，s)，3.55-3.50(1H，m)，2.68(1H，ddd，J＝19，7，3Hz)，2.50-1.20(25H，m)，2.33(2H，t，J＝7Hz)，0.93(3H，t，J＝7Hz).實(shí)施例3-3(9)采用在參考實(shí)施例1 →參考實(shí)施例2→參考實(shí)施例3→實(shí)施例1中提供的相同方法，使用乙炔衍生物代替參考實(shí)施例1中的(4RS)-5，5-亞丙基辛-1-炔-4-醇作為起始物料，得到有如下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。實(shí)施例3(5Z，11α，13E)-11，16-二羥基-20-甲基-9-氧-17，17-亞丙基前列腺-5，1 3-二烯酸甲酯
弱極性TLCRf0.32(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(CDCl3)δ5.71(1H，ddd，J＝15，8，6Hz)，5.52-5.27(3H，m)，4.17-4.03(1H，m)，3.67(3H，s)，3.54(1H，dd，J＝10，2Hz)，2.75(1H，dd，J＝19，8Hz)，2.50-1.90(9H，m)，2.30(2H，t，J＝7Hz)，1.90-1.20(14H，m)，0.90(3H，t，J＝7Hz).強(qiáng)極性TLCRf0.28(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(CDCl3)δ5.71(1H，ddd，J＝15，8，6Hz)，5.50-5.27(3H，m)，4.17-4.00(1H，m)，3.66(3H，s)，3.56(1H，dd，J＝10，2Hz)，2.74(1H，dd，J＝17，6Hz)，2.48-1.20(23H，m)，2.30(2H，t，J＝7Hz)，0.92(3H，t，J＝7Hz).實(shí)施例3(1)(5Z，11α，13E)-11，16-二羥基-20-乙基-9-氧-17，17-亞丙基前列腺-5，13-二烯酸甲酯
弱極性TLCRf0.31(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(CDCl3)δ5.71(1H，ddd，J＝15，8，6Hz)，5.52-5.27(3H，m)，4.15-4.02(1H，m)，3.67(3H，s)，3.54(1H，dd，J＝10，2Hz)，2.75(1H，dd，J＝19，8Hz)，2.50-1.90(9H，m)，2.32(2H，t，J＝7Hz)，1.90-1.20(16H，m)，0.90(3H，t，J＝7Hz).強(qiáng)極性TLCRf0.27(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(CDCl3)δ5.72(1H，ddd，J＝15，8，6Hz)，5.49-5.27(3H，m)，4.12-3.99(1H，m)，3.66(3H，s)，3.55(1H，dd，J＝10，2Hz)，2.75(1H，dd，J＝19，8Hz)，2.50-1.90(9H，m)，2.33(2H，t，J＝7Hz)，1.90-1.10(16H，m)，0.90(3H，t，J＝7Hz).實(shí)施例3(2)(5Z，11α，13E)-20-氯-11，16-二羥基-9-氧-17，17-亞丙基前列腺-5，13-二烯酸甲酯
弱極性TLCRf0.24(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)；NMR(CDCl3)δ5.70(1H，ddd，J＝15，8，6Hz)，5.53-5.26(3H，m)，4.17-4.03(1H，m)，3.67(3H，s)，3.59-3.53(3H，m)，2.76(1H，dd，J＝18，8Hz)，2.50-1.45(21H，m)，2.30(2H，t，J＝7Hz).強(qiáng)極性TLCRf0.18(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)；NMR(CDCl3)δ5.70(1H，ddd，J＝15，8，6Hz)，5.50-5.26(3H，m)，4.17-4.00(1H，m)，3.66(3H，s)，3.59-3.53(3H，m)，2.74(1H，dd，J＝19，7Hz)，2.50-1.50(21H，m)，2.30(2H，t，J＝7Hz).實(shí)施例3(3)(5Z，11α，13E)-11，16-二羥基-9-氧-18-苯基-17，17-亞丙基-19，20-二去甲前列腺-5，13-二烯酸甲酯
弱極性TLCRf 0.29(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)；NMR(CDCl3)δ7.33-7.20(5H，m)，5.70(1H，ddd，J=15，8，6Hz)，5.545.27(3H，m)，4.18-4.03(1H，m)，3.66(3H，s)，3.57(1H，dd，J＝10，2Hz)，2.92(1H，d，J＝13Hz)，2.76(1H，dd，J＝19，7Hz)，2.65(1H，d，J＝13Hz)，2.50-1.45(17H，m)，2.30(2H，t，J＝7Hz).強(qiáng)極性TLCRf 0.21(己烷∶乙酸乙酯=1∶2)；NMR(CDCl3)δ7.36-7.18(5H，m)，5.70(1H，ddd，J＝15，8，6Hz)，5.49-5.26(3H，m)，4.18-3.99(1H，m)，3.65(3H，s)，3.57(1H，dd，J＝10，2Hz)，2.91(1H，d，J＝14Hz)，2.73(1H，dd，J＝18，7Hz)，2.66(1H，d，J＝14Hz)，2.50-1.45(17H，m)，2.30(2H，t，J＝7Hz).實(shí)施例3(4)(5Z，11α，13E)-11，16-二羥基-9-氧-17，17-亞丙基前列腺-5，13，19-三烯酸甲酯
弱極性TLCRf0.44(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)；NMR(CDCl3)δ5.95(1H，ddt，J＝17.0，10.0，7.4Hz)，5.71(1H，ddd，J＝15.4，7.7，5.9Hz)，5.60-5.25(3H，m)，5.20-5.05(2H，m)，4.16-4.02(1H，m)，3.67(3H，s)，3.56(1H，dd，J＝9.6，2.0Hz)，2.76(1H，ddd，J＝18.3，7.3，1.4Hz)，2.50-1.55(21H，m)，2.32(2H，t，J＝7.5Hz).強(qiáng)極性TLCRf0.34(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)；NMR(CDCl3)δ5.95(1H，ddt，J＝17.2，10.0，7.4Hz)，5.70(1H，ddd，J＝15.4，7.6，5.6Hz)，5.57-5.25(3H，m)，5.20-5.05(2H，m)，4.14-3.98(1H，m)，3.67(3H，s)，3.56(1H，dd，J＝10.2，2.3Hz)，3.00-2.70(1H，br)，2.74(1H，ddd，J＝18.2，7.4，1.4Hz)，2.50-1.55(20H，m)，2.32(2H，t，J＝7.5Hz).實(shí)施例3(5)(5Z，11α，13E)-11，16-二羥基-20-甲基-9-氧-17，17-亞丙基前列腺-5，13-二烯-19-炔酸甲酯
弱極性TLCRf0.43(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)；NMR(CDCl3)δ5.83-5.66(1H，m)，5.55-5.25(3H，m)，4.18-4.00(1H，m)，3.75-3.60(1H，m)，3.67(3H，s)，2.75(1H，ddd，J＝18.4，7.4，1.4Hz)，2.50-1.55(21H，m)，2.32(2H，t，J＝7.4Hz)，1.80(3H，t，J＝2.6Hz).強(qiáng)極性TLCRf0.33(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)；NMR(CDCl3)δ5.72(1H，ddd，J＝15.0，7.8，5.8Hz)，5.52-5.25(3H，m)，4.15-3.98(1H，m)，3.73-3.62(1H，m)，3.67(3H，s)，2.74(1H，ddd，J＝18.4，7.2，1.4Hz)，2.50-1.50(21H，m)，2.32(2H，t，J＝7.2Hz)，1.80(3H，t，J＝2.6Hz).
實(shí)施例3(6)(5Z，11α，13E)-17，17-亞丁基-11，16-二羥基-9-氧前列腺-5，13-二烯酸甲酯
弱極性TLCRf0.43(己烷∶乙酸乙酯＝2∶3)；NMR(CDCl3)δ5.71(1H，ddd，J＝15.2，7.9，5.7Hz)，5.54-5.25(3H，m)，4.14-4.01(1H，m)，3.67(3H，s)，3.47(1H，dd，J＝10.2，2.0Hz)，2.75(1H，ddd，J＝18.4，7.4，1.0Hz)，2.50-1.80(10H，m)，2.32(2H，t，J＝7.4Hz)，1.80-1.50(9H，m)，1.50-1.20(6H，m)，0.90(3H，t，J＝6.8Hz).強(qiáng)極性TLCRf0.34(己烷∶乙酸乙酯＝2∶3)；NMR(CDCl3)δ5.67(1H，ddd，J＝15.2，8.2，5.2Hz)，5.48-5.25(3H，m)，4.12-3.96(1H，m)，3.70-3.40(1H，br)，3.67(3H，s)，3.48(1H，dd，J＝10.2，2.0Hz)，2.75(1H，ddd，J＝18.4，7.6，1.0Hz)，2.50-1.80(10H，m)，2.31(2H，t，J＝7.5Hz)，1.80-1.50(8H，m)，1.50-1.20(6H，m)，0.90(3H，t，J＝6.6Hz).實(shí)施例3(7)(5Z，11α，13E)-11，16-二羥基-9-氧-17，17-亞戊基前列腺-5，13-二烯酸甲酯
弱極性TLCRf0.47(己烷∶乙酸乙酯＝2∶3)；NMR(CDCl3)δ5.71(1H，ddd，J＝15.4，8.0，5.6Hz)，5.53-5.25(3H，m)，4.16-4.01(1H，m)，3.67(3H，s)，3.47(1.H，dd，J＝10.6，2.0Hz)，2.75(1H，ddd，J＝18.6，7.4，1.2Hz)，2.50-2.00(10H，m)，2.32(2H，t，J＝7.4Hz)，2.00-1.15(17H，m)，0.91(3H，t，J＝6.5Hz).強(qiáng)極性TLCRf 0.38(己烷∶乙酸乙酯＝2∶3)；NMR(CDCl3)δ5.69(1H，ddd，J＝15.4，8.0，5.6Hz)，5.48-5.25(3H，m)，4.12-3.96(1H，m)，3.67(3H，s)，3.60-3.00(1H，br)，3.47(1H，dd，J＝10.5，1.7Hz)，2.73(1H，ddd，J＝18.4，7.4，1.0Hz)，2.50-1.95(10H，m)，2.31(2H，t，J＝7.4Hz)，1.80-1.15(16H，m)，0.91(3H，t，J＝6.7Hz).實(shí)施例3(8)(5Z，11α，13E)-18-環(huán)己基-11，16-二羥基-9-氧-17，17-亞丙基-19，20-二去甲前列腺-5，13-二烯酸甲酯
弱極性TLCRf0.40(己烷∶乙酸乙酯＝2∶3)；NMR(CDCl3)δ5.74(1H，ddd，J＝15.2，8.0，6.0Hz)，5.60-5.25(3H，m)，4.18-4.02(1H，m)，3.67(3H，s)，3.67-3.56(1H，m)，2.76(1H，dd，J＝18.2，7.8Hz)，2.60-1.95(13H，m)，2.33(2H，t，J＝7.6Hz)，1.95-1.45(12H，m)，1.45-0.85(7H，m).強(qiáng)極性TLCRf 0.35(己烷∶乙酸乙酯＝2∶3)；
NMR(CDCl3)δ5.72(1H，ddd，J＝15.4，8.2，5.2Hz)，5.50-5.25(3H，m)，4.14-3.98(1H，m)，3.67(3H，s)，3.61(1H，dd，J＝10.2，2.0Hz)，3.49(1H，br)，2 74(1H，ddd，J＝18.4，7.4，10Hz)，2.60-1.95(12H，m)，2.32(2H，t，J＝7.6Hz)，1.95-1.45(12H，m)，1.45-0.85(7H，m).實(shí)施例3(9)(5Z，11α，13E)-11，16-二羥基-9-氧-17，17-亞丙基-20-去甲前列腺-5，13-二烯酸甲酯
弱極性TLCRf0.35(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)；NMR(CDCl3)δ5.71(1H，ddd，J＝15，8，6Hz)，5.52-5.24(3H，m)，4.15-4.03(1H，m)，3.67(3H，s)，3.56(1H，dd，J＝10，2Hz)，2.75(1H，ddd，J＝19，7，1Hz)，2.50-1.35(19H，m)，2.34(2H，t，J＝7Hz)，0.92(3H，t，J＝7Hz).強(qiáng)極性TLCRf0.26(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)；NMR(CDCl3)δ5.71(1H，ddd，J＝15，8，6Hz)，5.48-5.26(3H，m)，4.12-3.99(1H，m)，3.66(3H，s)，3.56(1H，dd，J＝10，2Hz)，2.73(1H，ddd，J＝19，7，1Hz)，2.48-1.47(19H，m)，2.34(2H，t，J＝7Hz)，0.92(3H，t，J＝7Hz).實(shí)施例4(5Z，11α，13E)-11，16-二羥基-9-氧-17，17-亞丙基-前列腺-5，13-二烯酸
在室溫，向乙醇(0.4ml)中的在實(shí)施例1中制備的弱極性化合物(55mg)和磷酸緩沖液(pH7.4，4ml)中加入PLE(豬肝酯酶，20μl)。反應(yīng)混合物攪拌3小時，通過加入硫酸銨飽和水溶液使反應(yīng)混合物驟冷，用乙酸乙酯萃取。萃取物依次用1N鹽酸水溶液和氯化鈉飽和水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯)純化得到有如下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物(33mg)。采用如上所述的相同方法，使用在實(shí)施例1中制備的強(qiáng)極性化合物，得到有如下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物(29mg)。弱極性TLCRf0.41(乙酸乙酯∶己烷∶乙酸＝16∶8∶1)；NMR(CDCl3)δ5.74(1H，dt，J＝15.0，6.0Hz)，5.55-5.25(3H，m)，4.08(1H，q，J＝7.5Hz)，3.64(1H，dd，J＝10.5，2.5Hz)，2.75(1H，dd，J＝18.0，7.5Hz)，2.50-2.20(7H，m)，2.20-1.20(18H，m)，0.94(3H，t，J=7.0Hz).強(qiáng)極性TLCRf0.36(乙酸乙酯∶己烷∶乙酸＝16∶8∶1)；NMR(CDCl3)δ5.71(1H，ddd，J＝14.0，8.0，6.0Hz)，5.54-5.30(3H，m)，4.05(1H，q，J＝8.5Hz)，3.61(1H，dd，J＝10.0，2.5Hz)，2.74(1H，dd，J＝19.0，80Hz)，2.50-2.20(7H，m)，2.20-1.20(18H，m)，0.95(3H，t，J＝6.5Hz).實(shí)施例4(1)-4(13)采用實(shí)施例4中所述的相同方法，使用在實(shí)施例3-3(9)、實(shí)施例2或?qū)嵤├?(1)-1(2)中制備的化合物，得到有如下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。實(shí)施例4(1)(5Z，11α，13E)-11，16-二羥基-20-甲基-9-氧-17，17-亞丙基前列腺-5，13-二烯酸
弱極性TLCRf0.74(乙酸乙酯∶乙酸＝50∶1)；NMR(CDCl3)δ5.94(1H，ddt，J＝17.0，10.0，7.4Hz)，5.72(1H，ddd，J＝15.0，7.8，6.2Hz)，5.60-5.30(3H，m)，5.20-5.05(2H，m)，5 00-4.00(3H，br)，4.16-4.00(1H，m)，3.63(1H，dd，J＝10.2，2.4Hz)，2.75(1H，ddd，J＝18.2，7.4，1.0 Hz)，2.50-1.60(21H，m).強(qiáng)極性TLCRf 0.67(乙酸乙酯∶乙酸＝50∶1)；NMR(CDCl3)δ5.94(1H，ddt，J＝17.2，10.2，7.2Hz)，5.66(1H，ddd，J＝15.2，8.0，5.6Hz)，5.53-5.25(3H，m)，5.30-4.50(3H，br)，5.20-5.00(2H，m)，4.12-3.96(1H，m)，3.58(1H，dd，J＝10.2，1.8Hz)，2.72(1H，dd，J＝18.2，7.2Hz)，2.50-1.60(21H，m).實(shí)施例4(2)(5Z，11α，13E)-11，16-二羥基-20-乙基-9-氧-17，17-亞丙基前列腺-5，13-二烯酸
弱極性TLCRf0.80(乙酸乙酯∶乙酸=50∶1)；NMR(CDCl3)δ5.72(1H，dt，J＝15，7Hz)，5.52-5.31(3H，m)，5.60-4.40(3H，brs)，4.14-4.01(1H，m)，3.60(1H，dd，J＝11，2Hz)，2.74(1H，dd，J＝18，8Hz)，2.45-1.18(25H，m)，2.34(2H，t，J＝7Hz)，0.90(3H，t，J＝7Hz).強(qiáng)極性TLCRf0.73(乙酸乙酯∶乙酸＝50∶1)；NMR(CDCl3)δ5.76-5.61(1H，m)，5.49-5.32(3H，m)，4.80-4.20(3H，brs)，4.11-3.98(1H，m)，3.59(1H，dd，J＝10，1Hz)，2.73(1H，dd，J＝18，8Hz)，2.45-1.15(25H，m)，2.35(2H，t，J＝7Hz)，0.90(3H，t，J＝7Hz).實(shí)施例4(3)(5Z，11α，13E)-20-氯-11，16-二羥基-9-氧-17，17-亞丙基前列腺-5，13-二烯酸
弱極性TLCRf0.50(乙酸乙酯∶乙酸＝50∶1)；NMR(CDCl3)δ5.80-5.65(1H，m)，5.54-5.38(3H，m)，4.20-3.00(3H，br)，4.17-4.02(1H，m)，3.63(1H，dd，J＝10，2Hz)，3.56(2H，t，J＝6.2Hz)，2.76(1H，dd，J＝17.8，6.8Hz)，2.46-1.45(23H，m).強(qiáng)極性TLCRf0.44(乙酸乙酯∶乙酸＝50∶1)；NMR(CDCl3)δ5.68(1H，ddd，J＝15，7，5Hz)，5.50-5.29(3H，m)，4.80-4.00(3H，br)，4.12-3.99(1H，m)，3.63-3.53(3H，m)，2.74(1H，dd，J＝18，7Hz)，2.45-1.50(21H，m)，2.30(2H，t，J＝7Hz).實(shí)施例4(4)(5Z，11α，13E)-11，16-二羥基-9-氧-18-苯基-17，17-亞丙基-19，20-二去甲前列腺-5，13-二烯酸
弱極性TLCRf0.52(乙酸乙酯∶乙酸＝50∶1)；NMR(CDCl3)δ7.37-7.18(5H，m)，5.72(1H，ddd，J＝15，7，6Hz)，5.54-5.40(3H，m)，4.14-4.01(1H，m)，3.67(1H，dd，J＝10，2Hz)，3.50-2.90(3H，brs)，2.90(1H，d，J＝14Hz)，2.75(1H，dd，J＝19，8Hz)，2.66(1H，d，J＝14Hz)，2.47-1.45(17H，m)，2.31(2H，t，J＝7Hz).強(qiáng)極性TLCRf0.43(乙酸乙酯∶乙酸＝50∶1)；NMR(CDCl3)δ7.37-7.18(5H，m)，5.67(1H，ddd，J＝15，8，6Hz)，5.49-5.28(3H，m)，5.20-4.60(3H，brs)，4.18-3.98(1H，m)，3.62(1H，brd，J＝10Hz)，2.87(1H，d，J＝14Hz)，2.73(1H，dd，J＝18，8Hz)，2.65(1H，d，J＝14Hz)，2.45-1.42(19H，m).實(shí)施例4(5)(5Z，11α，13E)-11，16-二羥基-9-氧-17，17-亞丙基前列腺-5，13，19-三烯酸
弱極性TLCRf0.28(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝1∶2∶0.03)；NMR(CDCl3)δ5.94(1H，ddt，J＝17.0，10.0，7.4Hz)，5.72(1H，ddd，J＝15.0，7.8，6.2Hz)，5.60-5.30(3H，m)，5.20-5.05(2H，m)，5.00-4.00(3H，br)，4.16-4.00(1H，m)，3.63(1H，dd，J＝10.2，2.4Hz)，2.75(1H，ddd，J＝18.2，7.4，1.0Hz)，2.50-1.60(21H，m).強(qiáng)極性TLCRf0.21(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝1∶2∶0.03)；NMR(CDCl3)δ5.94(1H，ddt，J＝17.2，10.2，7.2Hz)，5.66(1H，ddd，J＝15.2，8.0，5.6Hz)，5.53-5.25(3H，m)，5.30-4.50(3H，br)，5.20-5.00(2H，m)，4.12-3.96(1H，m)，3.58(1H，dd，J＝10.2，1.8Hz)，2.72(1 H，dd，J＝18.2，7.2Hz)，2.50-1.60(21H，m).實(shí)施例4(6)(5Z，11α，13E)-11，16-二羥基-20-甲基-9-氧-17，17-亞丙基前列腺-5，13-二烯-19-炔酸
弱極性TLCRf0.26(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝1∶2∶0.03)；NMR(CDCl3)δ5.84-5.66(1H，m)，5.56-5.32(3H，m)，4.80-3.60(3H，br)，4.18-4.00(1H，m)，3.77(1H，dd，J＝10.0，2.6Hz)，2.76(1H，ddd，J＝18.4，7.4，1.0Hz)，2.50-1.60(21H，m)，1.81(3H，t，J＝2.5Hz).強(qiáng)極性TLCRf0.20(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝1∶2∶0.03)；NMR(CDCl3)δ5.71(1H，ddd，J＝15.0，7.6，5.8Hz)，5.52-5.28(3H，m)，5.30-4.20(3H，br)，4.13-3.95(1H，m)，3.72(1H，dd，J＝10.2，2.2Hz)，2.74(1H，ddd，J＝18.4，7.4，1.0Hz)，2.50-1.60(21H，m)，1.81(3H，1，J＝2.5Hz).
實(shí)施例4(7)(5Z，11α，13E)-17，17-亞丁基-11，16-二羥基-9-氧前列腺-5，13-二烯酸
弱極性TLCRf0.33(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝2∶3∶0.05)；NMR(CDCl3)δ5.82-5.65(1H，m)，5.55-5.30(3H，m)，5.40-4.60(3H，br)，4.16-3.98(1H，m)，3.55(1H，dd，J＝10.6，2.0Hz)，2.75(1H，dd，J＝18.0，7.0Hz)，2.50-1.90(11H，m)，1.80-1.10(14H，m)，0.90(3H，t，J＝6.4 Hz).強(qiáng)極性TLCRf0.26(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝2∶3∶0.05)；NMR(CDCl3)δ5.75-5.57(1H，m)，5.50-5.30(3H，m)，5.80-4.80(3H，br)，4.12-3.94(1H，m)，3.51(1H，d，J＝9.4Hz)，2.73(1H，dd，J＝18.0，7.0Hz)，2.50-1.95(11H，m)，1.80-1.10(14H，m)，0.90(3H，t，J＝6.4Hz).實(shí)施例4(8)(5Z，11α，13E)-11，16-二羥基-9-氧-17，17-亞戊基前列腺-5，13-二烯酸
弱極性TLCRf0.35(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝2∶3∶0.05)；NMR(CDCl3)δ5.81-5.63(1H，m)，5.55-5.30(3H，m)，5.40-4.50(3H，br)，4.15-3.98(1H，m)，3.53(1H，d，J＝10.2 Hz)，2.75(1H，dd，J＝18.2，7.0Hz)，2.50-1.90(11H，m)，1.80-1.10(16H，m)，0.90(3H，t，J＝6.4Hz).強(qiáng)極性TLCRf0.28(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝2∶3∶0.05)；NMR(CDCl3)δ5.75-5.57(1H，m)，5.50-5.30(3H，m)，5.80-5.00(3H，br)，4.11-3.95(1H，m)，3.50(1H，d，J＝10.0Hz)，2.73(1H，dd，J＝18.4，7.0Hz)，2.50-1.90(11H，m)，1.80-1.10(16H，m)，0.90(3H，t，J＝6.4Hz).實(shí)施例4(9)(5Z，11α，13E)-18-環(huán)己基-11，16-二羥基-9-氧-17，17-亞丙基-19，20-二去甲前列腺-5，13-二烯酸
弱極性TLCRf0.36(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝1∶2∶0.03)；NMR(CDCl3)δ5.75(1H，ddd，J＝15.2，7.4，6.0Hz)，5.55-5.30(3H，m)，5.40-4.40(3H，br)，4.17-4.02(1H，m)，3.68(1H，dd，J＝10.2，2.2Hz)，2.76(1H，dd，J＝18.2，7.0Hz)，2.50-1.90(14H，m)，1.90-1.40(11H，m)，1.40-0.80(7H，m).強(qiáng)極性TLCRf0.26(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝1∶2∶0.03)；NMR(CDCl3)δ5.73(1H，ddd，J＝15.0，7.7，6.1Hz)，5.55-5.30(3H，m)，4.80-3.60(3H，br)，4.15-3.98(1H，m)，3.66(1H，dd，J＝10.2，2.0Hz)，2.74(1H，dd，J＝18.2，6.8Hz)，2.50-1.90(14H，m)，1.90-1.40(11H，m)，1.40-0.80(7H，m).實(shí)施例4(10)(5Z，11α，13E)-11，16-二羥基-9-氧-17，17-亞丙基-20-去甲前列腺-5，13-二烯酸
弱極性TLCRf0.43(乙酸乙酯∶乙酸＝50∶1)；NMR(CDCl3)δ5.73(1H，ddd，J＝16，8，7Hz)，5.53-5.38(3H，m)，4.90-4.10(3H，brs)，4.14-4.02(1H，m)，3.63(1H，dd，J＝10，3Hz)，2.75(1H，ddd，J＝19，8，1Hz)，2.45-1.30(19H，m)，2.33(2H，t，J＝7Hz)，0.92(3H，t，J＝7Hz).強(qiáng)極性TLCRf0.39(乙酸乙酯∶乙酸＝50∶1)；NMR(CDCl3)δ 5.71(1H，ddd，J＝15，8，6Hz)，5.49-5.29(3H，m)，5.20-4.40(3H，brs)，4.11-3.98(1H，m)，3.60(1H，dd，J＝10，2Hz)，2.73(1H，ddd，J＝18，7，1Hz)，2.45-1.35(19H，m)，2.33(2H，t，J＝7Hz)，0.92(3H.t，J＝7Hz).實(shí)施例4(11)(5Z，11α，16RS)-11，16-二羥基-9-氧-17，17-亞丙基前列腺-5-烯酸
混合物TLCRf0.62(乙酸乙酯∶乙酸＝50∶1)；NMR(CDCl3)δ5.50-5.20(2H，m)，5.20-4.60(3H，brs)，4.20-4.10(1H，m)，3.58-3.52(1H，m)，2.75-2.61(1H，dd，J＝18，7Hz)，2.50-1.20(25H，m)，2.32(2H，t，J＝7Hz)，0.92(3H，t，J＝7Hz).實(shí)施例4(12)(5Z，11α，16RS)-11，1 6-二羥基-9-氧-17，17-亞丙基前列腺-5-烯-13-炔酸
混合物TLCRf0.45(乙酸乙酯∶乙酸＝50∶1)；NMR(CDCl3)δ6.00-5.20(3H，brs)，5.50-5.30(2H，m)，4.37-4.21(1H，m)，3.75-3.65(1H，m)，2.73(1H，dd，J＝18.2，6.6Hz)，2.70-1.20(23H，m)，0.93(3H，t，J＝70Hz).實(shí)施例4(13)(11α，13E)-11，16-二羥基-9-氧-17，17-亞丙基前列腺-13-烯-5-炔酸
弱極性TLCRf0.30(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝1∶3∶0.04)；NMR(CDCl3)δ5.83(1H，dt，J＝15.4，6.8Hz)，5.48(1H，dd，J＝15.4，8.2Hz)，5.50-4.50(3H，br)，4.22-4.05(1H，m)，3.60(1H，dd，J＝10.0，2.4Hz)，2.88-2.62(3H，m)，2.49(2H，t，J＝7.1Hz)，2.40-1.20(19H，m)，0.94(3H，t，J＝6.7Hz).強(qiáng)極性TLCRf 0.25(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝1∶3∶0.04)；NMR(CDCl3)δ6.00-4.80(3H，br)，5.71(1H，ddd，J＝15.0，9.2，4.4Hz)，5.41(1H，dd，J＝15.0，8.5Hz)，4.20-4.03(1H，m)，3.61(1H，d，J＝10.0Hz)，2.88-2.65(3H，m)，2.50(2H，t，J＝7.0Hz)，2.40-1.20(19H，m)，0.94(3H，t，J＝6.7Hz).實(shí)施例5(5Z，11α，13E)-17，17-亞丙基-19，20-亞甲基-11，16-二羥基-9-氧前列腺-5，13-二烯酸甲酯
采用實(shí)施例1中所述的相同方法，使用在參考實(shí)施例1、參考實(shí)施例2或參考實(shí)施例3中通過相同方法得到的由TBS保護(hù)的化合物，得到有如下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。弱極性TLCRf0.48(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)；NMR(CDCl3)δ5.73(1H，ddd，J＝15.2，7.8，5.8Hz)，5.54-5.26(3H，m)，4.17-4.01(1H，m)，3.74-3.63(1H，m)，3.67(3H，s)，2.75(1H，ddd，J＝18.4，7.6，1.0Hz)，2.50-1.60(19H，m)，2.32(2H，t，J＝7.6Hz)，1.54(1H，dd，J＝14.0，6.8Hz)，1.34(1H，dd，J＝14.0，6.4Hz)，0.90-0.68(1H，m)，0.55-0.44(2H，m)，0.16-0.05(2H，m).強(qiáng)極性TLCRf 0.38(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)；NMR(CDCl3)δ5.70(1H，ddd，J＝15.4，8.2，5.6Hz)，5.50-5.25(3H，m)，4.14-3.98(1H，m)，3.74-3.62(1H，m)，3.67(3H，s)，3.34(1H，br)，2.74(1H，ddd，J＝18.4，7.4，1.0Hz)，2.50-1.60(18H，m)，2.31(2H，t，J＝7.4Hz)，1.53(1H，dd，J＝14.0，6.8Hz)，1.36(1H，dd，J＝14.0，6.4Hz)，0.90-0.68(1H，m)，0.56-0.45(2H，m)，0.16-0.08(2H，m).實(shí)施例5(1)-5(7)采用實(shí)施例5中所述的相同方法，得到有如下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。實(shí)施例5(1)(5Z，11α，13E)-17，17-亞丙基-20，20-亞甲基-11，16-二羥基-9-氧前列腺-5，13-二烯酸甲酯
弱極性TLCRf0.49(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)；NMR(CDCl3)δ5.86(1H，ddt，J＝17.0，10.4，6.5Hz)，5.71(1H，ddd，J＝15.2，7.8，5.8Hz)，5.55-5.25(3H，m)，5.10-4.90(2H，m)，4.18-4.01(1H，m)，3.67(3H，s)，3.57(1H，dd，J＝10.0，2.6Hz)，2.76(1H，ddd，J＝18.4，7.4，1.0Hz)，2.50-1.40(23H，m)，2.32(2H，t，J＝7.4Hz).強(qiáng)極性TLCRf0.40(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)；N MR(CDCl3)δ5.86(1H，ddt，J＝17.2，10.2，6.4Hz)，5.71(1H，ddd，J＝15.2，8.0，58Hz)，5.50-5.25(3H，m)，5.10-4.90(2H，m)，4.14-3.98(1H，m)，3.67(3H，s)，3.57(1H，dd，J＝10.2，2.4Hz)，3.02(1H，br)，2.74(1H，ddd，J＝18.4，7.4，1.0Hz)，2.50-1.40(22H，m)，2.32(2H，t，J＝7.5Hz).實(shí)施例5(2)(5Z，11α，13E)-17，17-亞丙基-20-甲氧基-11，16-二羥基-9-氧前列腺-5，13-二烯酸甲酯
弱極性TLCRf0.25(己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)；NMR(CDCl3)δ5.71(1H，ddd，J＝15.4，7.4，6.4Hz)，5.55-5.25(3H，m)，4.16-4.00(1H， m)，3.67(3H，s)，3.57(1H，dd，J＝9.6，2.6Hz)，3.48-3.30(2H，m)，3.35(3H，s)，2.75(1H，ddd，J＝18.4，8.0，1.0Hz)，2.70(1H，br)，2.50-1.45(22H，m)，2.32(2H，t，J＝7.5Hz).強(qiáng)極性TLCRf0.17(己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)；NMR(CDCl3)δ5.69(1H，ddd，J＝15.2，8.4，5.6Hz)，5.50-5.25(3H，m)，4.13-3.98(1H，m)，3.67(3H，s)，3.56(1H，dd，J＝10.0，2.2Hz)，3.46-3.32(2H，m)，3.35(3H，s)，2.74(1H，ddd，J＝18.4，7.4，1.0Hz)，2.50-1.45(23H，m)，2.31(2H，t，J＝7.3Hz).實(shí)施例5(3)(5Z，11α，13E)-17，17-亞丙基-20-氟-11，16-二羥基-9-氧前列腺-5，13-二烯酸甲酯
弱極性TLCRf0.31(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)；NMR(CDCl3)δ5.71(1H，ddd，J＝15.4，7.6，5.8Hz)，5.55-5.25(3H，m)，4.47(2H，dt，J＝47.0，5.2Hz)，4.17-4.02(1H，m)，3.67(3H，s)，3.58(1H，dd，J＝10.0，2.4Hz)，2.76(1H，ddd，J＝18.6，7.4，1.2Hz)，2.50-1.40(23H，m)，2.32(2H，t，J＝7.3Hz).強(qiáng)極性TLCRf0.24(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)；NMR(CDCl3)δ5.70(1H，ddd，J＝15.4，8.2，5.8Hz)，5.52-5.25(3H，m)，4.47(2H，dt，J＝46.8，5.8Hz)，4.14-3.98(1H，m)，3.67(3H，s)，3.53(1H，dd，J＝10.2，2.2Hz)，3.06(1H，br)，2.74(1H，ddd，J＝18.4，7.4，1.0Hz)，2.50-1.40(22H，m)，2.32(2H，t，J＝7.5Hz).實(shí)施例5(4)(5Z，11α，13E)-17，17-亞丙基-19-甲基-11，16-二羥基-9-氧前列腺-5，13-二烯酸甲酯
弱極性TLCRf0.45(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)；NMR(CDCl3)δ5.73(1H，ddd，J＝15.2，8.0，6.0Hz)，5.50-5.25(3H，m)，4.17-4.02(1H，m)，3.70-3.58(1H，m)，3.67(3H，s)，2.76(1H，ddd，J＝18.4，7.6，1.0Hz)，2.50-1.60(20H，m)，2.33(2H，t，J＝7.4Hz)，1.56(1H，dd，J＝14.2，6.8Hz)，1.33(1H，dd，J＝14.2，6.2Hz)，0.92(6H，d，J＝6.6Hz).強(qiáng)極性TLCRf0.35(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)；NMR(CDCl3)δ5.72(1H，ddd，J＝15.2，8.2，5.8Hz)，5.50-5.25(3H，m)，4.14-3.98(1H，m)，3.70-3.59(1H，m)，3.67(3H，s)，3.24(1H，br)，2.74(1H，ddd，J＝18.4，7.6，1.0Hz)，2.50-1.60(19H，m)，2.32(2H，t，J＝7.4Hz)，1.56(1H，dd，J＝14.2，6.8 Hz)，1.34(1H，dd，J＝14.2，6.4Hz)，0.92(6H，d，J＝6.6Hz).實(shí)施例5(5)(5Z，11α，13E)-17，17-亞丙基-11，16-二羥基-9-氧-20-去甲前列腺-5，13，18-三烯酸甲酯
弱極性TLCRf0.30(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)；NMR(CDCl3)δ5.95(1H，dd，J＝17.2，10.7Hz)，5.69(1H，ddd，J＝15.2，7.6，6.0Hz)，5.49-5.29(3H，m)，5.22(1H，dd，J＝10.7，1.8Hz)，5.15(1H，dd，J＝17.2，1.8Hz)，4.13-4.01(1H，m)，3.67(3H，s)，3.60(1H，dd，J＝10.0，2.3Hz)，2.74(1H，ddd，J＝18.4，7.4，12Hz)，2.45-1.60(19H，m)，2.30(2H，t，J＝7.0Hz).強(qiáng)極性TLCRf0.22(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)；
NMR(CDCl3)δ5.94(1H，dd，J＝17.0，10.8Hz)，5.67(1H，ddd，J＝15.2，8.4，5.8Hz)，5.45-5.29(3H，m)，5.23(1H，dd，J＝10.8，1.6Hz)，5.15(1H，dd，J＝17.0，1.8Hz)，4.13-3.97(1H，m)，3.66(3H，s)，3.59(1H，dd，J＝10.4，2.2Hz)，2.73(1H，dd，J＝18.2，7.2Hz)，2.44-1.60(19H，m)，2.30(2H，t，J＝6.9Hz).實(shí)施例5(6)(5Z，11α，13E)-17，17-亞丙基-11，16-二羥基-9-氧-19，20-二去甲前列腺-5，13-二烯酸甲酯
強(qiáng)極性TLCRf0.30(己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)；NMR(CDCl3)δ5.71(1H，ddd，J＝15，8，6Hz)，5.55-5.25(3H，m)，4.18-4.02(1H，m)，3.67(3H，s)，3.56(1H，dd，J＝10，2Hz)，2.73(1H，ddd，J＝19，7，1Hz)，2.50-1.60(21H，m)，1.15(3H，s).實(shí)施例5(7)(5Z，11α，13E)-17，17-亞丙基-11，16-二羥基-9-氧-18，19，20-三去甲前列腺-5，13-二烯酸甲酯
強(qiáng)極性TLC∶Rf0.25(己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)；NMR(CDCl3)δ5.70(1H，ddd，J＝15，8，6Hz)，5.54-5.26(3H，m)，4.17-4.00(1H，m)，3.66(3H，s)，3.62-3.50(1H，m)，2.74(1H，ddd，J＝18，7，1Hz)，2.60-1.60(22H，m).實(shí)施例6(5Z，11α，13E)-17，17-亞丙基-19，20-亞甲基-11，16-二羥基-9-氧前列腺-5，13-二烯酸
采用實(shí)施例4中所述的相同方法，使用在實(shí)施例5中制備得到的化合物，得到有如下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。弱極性TLCRf0.31(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝1∶2∶0.03)；NMR(CDCl3)δ5.83-5.66(1H，m)，5.60-5.30(3H，m)，5.40-4.20(3H，br)，4.17-4.00(1H，m)，3.77(1H，dd，J＝10.4，2.2Hz)，2.75(1H，dd，J＝18.4，7.6Hz)，2.50-1.60(19H，m)，1.53(1H，dd，J＝14.2，6.7Hz)，1.35(1H，dd，J＝14.2，6.4Hz)，0.95-0.65(1H，m)，0.60-0.45(2H，m)，0.20-0.05(2H，m).強(qiáng)極性TLCRf 0.26(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝1∶2∶0.03)；
NMR(CDCl3)δ6.00-4.00(3H，br)，5.70(1H，ddd，J＝15.4，7.8，5.6Hz)，5.50-5.25(3H，m)，4.14-3.96(1H，m)，3.73(1H，dd，J＝10.0，2.0Hz)，2.74(1H，dd，J＝18.4，7.6Hz)，2.50-1.60(19H，m)，1.50(1H，dd，J＝14.2，6.8Hz)，1.37(1H，dd，J＝14.2，6.3Hz)，0.90-0.70(1H，m)，0.60-0.45(2H，m)，0.17-0.05(2H，m).實(shí)施例6(1)-6(8)采用實(shí)施例6所述的相同方法，得到有如下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。實(shí)施例6(1)(5Z，11α，13E)-17，17-亞丙基-20，20-亞甲基-11，16-二羥基-9-氧前列腺-5，13-二烯酸
弱極性TLCRf 0.32(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝1∶2∶0.03)；NMR(CDCl3)δ5.86(1H，ddt，J＝17.0，10.2，6.8Hz)，5.80-5.64(1H，m)，5.55-5.30(3H，m)，5.10-4.90(2H，m)，5.00-4.00(3H，br)，4.16-4.00(1H，m)，3.64(1H，dd，J＝10.2，2.4Hz)，2.75(1H，dd，J＝18.4，7.4 Hz)，2.50-1.40(23H，m).強(qiáng)極性TLCRf0.27(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝1∶2∶0.03)；NMR(CDCl3)δ5.86(1H，ddt，J＝17.0，10.2，6.4Hz)，5.78-5.60(1H，m)，5.60-4.40(3H，br)，5.55-5.25(3H，m)，5.10-4.90(2H，m)，4.12-3.96(1H，m)，3.61(1H，dd，J＝10.2，1.8Hz)，2.74(1H，dd，J＝18.6，7.4Hz)，2.50-1.40(23H，m).實(shí)施例6(2)(5Z，11α，13E)-17，17-亞丙基-20-甲氧基-11，16-二羥基-9-氧前列腺-5，13-二烯酸
弱極性TLCRf0.36(乙酸乙酯∶乙酸＝100∶1)；NMR(CDCl3)δ5.72(1H，dt，J＝15.2，6.6Hz)，5.55-5.25(3H，m)，5.60-4.40(3H，br)，4.18-4.00(1H，m)，3.61(1H，dd，J＝9.6，2.2Hz)，3.48-3.38(2H，m)，3.37(3H，s)，2.75(1H，dd，J＝18.2，7.4Hz)，2.50-1.40(23H，m).強(qiáng)極性TLCRf0.27(乙酸乙酯∶乙酸＝100∶1)；NMR(CDCl3)δ5.68(1H，ddd，J＝15.2，8.0，5.0Hz)，5.50-5.20(3H，m)，5.40-4.20(3H，br)，4.13-3.97(1H，m)，3.56(1H，dd，J＝10.4，2.0Hz)，3.55-3.35(2H，m)，3.38(3H，s)，2.75(1H，dd，J＝18.2，7.4Hz)，2.50-1.40(23H，m).實(shí)施例6(3)(5Z，11α，13E)-17，17-亞丙基-20-氟-11，16-二羥基-9-氧前列腺-5，13-二烯酸
弱極性TLCRf0.30(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝1∶3∶0.04)；NMR(CDCl3)δ5.72(1H，ddd，J＝15.5，7.0，6.0Hz)，5.48(1H，dd，J＝15.5，8.5Hz)，5.46-5.36(2H，m)，5.20-3.80(3H，br)，4.55-4.48 and 4.46-4.38(2H，m)，4.12-4.04(1H，m)，3.64(1H，dd，J＝10.5，2.0Hz)，2.75(1H，ddd，J＝18.5，7.5，1.0Hz)，2.43-2.26(6H，m)，2.21(1H，dd，J＝18.5，10.0Hz)，2.15-1.95(6H，m)，1.95-1.63(9H，m)，1.57-1.48(1H，m).強(qiáng)極性TLCRf0.23(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝1∶3∶0.04)；NMR(CDCl3)δ5.68(1H，ddd，J＝15.5，8.0，5.5Hz)，5.46(1H，dd，J＝15.5，8.5Hz)，5.50-4.50(3H，br)，5.45-5.33(2H，m)，4.55-4.48 and 4.46-4.38(2H，m)，4.10-4.02(1H，m)，3.61(1H，dd，J＝10.5，2.0Hz)，2.73(1H，dd，J＝18.0，7.0Hz)，2.43-2.25(6H，m)，2.20(1H，dd，J＝18.0，10.0Hz)，2.15-1.95(6H，m)，1.95-1.62(9H，m)，1.57-1.48(1H，m).實(shí)施例6(4)(5Z，11α，13E)-17，17-亞丙基-19-甲基-11，16-二羥基-9-氧前列腺-5，13-二烯酸
弱極性TLCRf0.31(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝1∶2∶0.03)；
NMR(CDCl3)δ5.75(1H，dt，J＝15.2，6.4Hz)，5.55-5.30(3H，m)，5.40-4.40(3H，br)，4.17-4.00(1H，m)，3.70(1H，dd，J＝10.2，2.0Hz)，2.76(1H，ddd，J＝18.6，7.4，1.0Hz)，2.50-1.50(20H，m)，1.55(1H，dd，J＝14.2，6.8Hz)，1.33(1H，dd，J＝14.2，6.2Hz)，0.92(6H，d，J＝6.6Hz).強(qiáng)極性TLCRf0.24(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝1∶2∶0.03)；NMR(CDCl3)δ5.72(1H，ddd，J＝15.2，8.0，5.8Hz)，5.55-5.25(3H，m)，5.20-4.20(3H，br)，4.14-3.98(1H，m)，3.68(1H，dd，J＝10.0，2.0Hz)，2.74(1H，ddd，J＝18.0，7.2，1.0Hz)，2.50-1.50(20H，m)，1.55(1H，dd，J＝14.2，7.2Hz)，1.33(1H，dd，J＝14.2，6.4Hz)，0.92(6H，d，J＝6.4Hz).實(shí)施例6(5)(5Z，11α，13E)-17，17-亞丙基-11，16-二羥基-9-氧-20-去甲前列腺-5，13，18-三烯酸
弱極性TLCRf0.36(乙酸乙酯∶乙酸＝50∶1)；NMR(CDCl3)δ5.93(1H，dd，J＝17.2，10.6Hz)，5.70(1H，ddd，J＝15.2，7.2，5.8Hz)，5.49-5.38(3H，m)，5.24(1H，dd，J＝10.6，1.4Hz)，5.16(1H，dd，J＝17.2，1.4Hz)，4.20-3.20(3H，br)，4.13-4.00(1H，m)，3.68(1H，dd，J＝10.4，2.4Hz)，2.74(1H，ddd，J＝18.4，7.4，1.2Hz)，2.43-1.60(19H，m).強(qiáng)極性TLCRf 0.32(乙酸乙酯∶乙酸＝50∶1)；NMR(CDCl3)δ5.93(1H，dd，J＝17.2，10.6Hz)，5.65(1H，ddd，J＝15.2，8.2，5.6Hz)，5.28-5.15(3H，m)，5.25(1H，dd，J＝10.6，1.4 Hz)，5.16(1H，dd，J＝17.2，1.4Hz)，5.10-4.10(3H，br)，4.08-3.95(1H，m)，3.63(1H，dd，J＝10.6，2.0Hz)，2.70(1H，ddd，J＝19.2，7.6，1.1Hz)，2.42-1.60(19H，m).實(shí)施例6(6)(5Z，11α，13Z)-17，17-亞丙基-11，16-二羥基-9-氧前列腺-5，13-二烯酸
弱極性TLCRf 0.49(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝1∶2∶0.03)；NMR(CDCl3)δ 6.00-4.00(3H，br)，5.67(1H，dt，J＝5，11Hz)，5.46(1H，t，J＝11Hz)，5.43-5.33(2H，m)，4.08-4.00(1H，m)，3.61(1H，dd，J＝10，2Hz)，2.83-2.72(2H，m)，2.40-2.25(3H，m)，2.33(2H，t，J＝7.5Hz)，2.25(1H，dd，J＝19，9.5Hz)，2.15-2.03(4H，m)，2.03-1.63(8H，m)，1.60-1.53(1H，m)，1.43-1.25(3H，m)，0.95(3H，t，J＝7Hz).強(qiáng)極性TLCRf0.45(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝1∶2∶0.03)；
NMR(CDCl3)δ5.69(1H，dt，J＝11，8Hz)，5.47-5.35(3H，m)，5.00-3.00(3H，br)，4.10-4.03(1H，m)，3.64(1H，dd，J＝7，3Hz)，2.84-2.73(2H，m)，2.43-1.95(9H，m)，2.33(2H，t，J＝7Hz)，2.26(1H，dd，J＝18.5，9.5Hz)，1.92-1.55(7H，m)，1.45-1.30(3H，m)，0.95(3H，t，J＝7Hz).實(shí)施例6(7)(5Z，11α，13E)-17，17-亞丙基-11，16-二羥基-9-氧-19，20-二去甲前列腺-5，13-二烯酸
強(qiáng)極性TLCRf0.19(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝1∶3∶0.04)；NMR(CDCl3)δ6.00-4.00(3H，br)，5.71(1H，ddd，J＝15，8，6Hz)，5.55-5.30(3H，m)，4.15-3.95(1H，m)，3.60(1H，dd，J＝10，2Hz)，2.73(1H，ddd，J＝18，7，1Hz)，2.50-1.60(19H，m)，1.15(3H，s).實(shí)施例6(8)(5Z，11α，13E)-17，17-亞丙基-11，16-二羥基-9-氧-18，19，20-三去甲前列腺-5，13-二烯酸
強(qiáng)極性TLCRf0.16(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝1∶3∶0.04)；NMR(CDCl3)δ6.00-4.00(3H，br)，5.70(1H，ddd，J＝15，8.6Hz)，5.53-5.28(3H，m)，4.13-3.96(1H，m)，3.65-3.55(1H，m)，2.74(1H，ddd，J＝18，7，1Hz)，2 60-1.60(20H，m).參考實(shí)施例12(5Z，13E)-17，17-亞丙基-16-羥基-9-氧前列腺-5，10，13-.三烯酸甲酯
向?qū)嵤├?中制備的化合物(強(qiáng)極性；95mg)在THF(5ml)中的溶液中加入氯化銅(40mg)和1N鹽酸水溶液(5ml)。將反應(yīng)混合物在60℃攪拌4小時，通過加入碳酸氫鈉飽和水溶液使反應(yīng)混合物驟冷，用乙酸乙酯萃取。萃取物用氯化鈉飽和水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。在溶解于乙醚(5ml)中的殘余物中加入重氮甲烷在乙醚中的溶液直至反應(yīng)溶液變?yōu)辄S色。減壓濃縮反應(yīng)混合物，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)純化得到有如下物理數(shù)據(jù)的標(biāo)題化合物(65mg)。
TLCRf0.68(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(CDCl3)δ7.49(1H，dd，J＝6.0，2.8Hz)，6.16(1H，dd，J＝6.0，2.2Hz)，5.67-5.24(4H，m)，3.67(3H，s)，3.54(1H，dd，J＝9.8，2.8Hz)，3.25-3.19(1H，m)2.30.1.25(20H，m)，2.32(2H，t，J＝6.8Hz)，0.92(3H，t，J＝7.0Hz).參考實(shí)施例13(5Z，13E)-17，17-亞丙基-16-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-9-氧前列腺-5，10，13-三烯酸甲酯
在0℃和氬氣氛中向參考實(shí)施例12中制備的化合物(60mg)和2，6-二甲基吡啶(116μl)在無水二氯甲烷(5ml)中的溶液中滴加三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(190μl)。反應(yīng)混合物在0℃攪拌2小時。通過加入碳酸氫鈉飽和水溶液使反應(yīng)混合物驟冷，用乙酸乙酯(x2)萃取。萃取物用氯化鈉飽和水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)純化得到有如下物理數(shù)據(jù)的標(biāo)題化合物(44mg)。
TLCRf 0.53(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)；參考實(shí)施例14(5Z，13E)-17，17-亞丙基-16-叔丁基二甲基甲硅烷氧基9-氧前列腺-5，13-二烯酸甲酯
在-78℃和氬氣氛下，向氫化鋰鋁(48mg)在無水THF(1ml)中的懸浮液中加入碘化銅(l)(190mg)在THF-HMPA(1∶1，2ml)中的懸浮液中?；旌衔镌谙嗤臏囟认聰嚢?0分鐘。向混合物中滴加在參考實(shí)施例13制備的化合物(43mg)在無水THF(2ml)中的溶液。反應(yīng)混合物在相同的溫度下攪拌30分鐘。向反應(yīng)混合物加入銨鈉飽和水溶液，溫?zé)嶂潦覝?，過濾。用乙醚洗滌沉淀，濾液的水層用乙醚萃取。萃取物用氯化鈉飽和水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)純化得到有如下物理數(shù)據(jù)的標(biāo)題化合物(25mg)。
TLCRf0.41(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)；NMR(CDCl3)δ5.60-5.25(4H，m)，3.66(3H，s)，3.57(1H，m)，2.50-1.20(24H，m)，2.30(2H，t，J＝6.8Hz)，0.98-0.85(12H，m)，0.03(6H，s).實(shí)施例7(5Z，13E)-17，17-亞丙基-16-羥基-9-氧前列腺-5，13-二烯酸甲酯
采用實(shí)施例1中所述的相同方法，使用在參考實(shí)施例14中制備的化合物，得到有如下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。弱極性TLCRf0.81(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(CDCl3)δ5.58-5.33(4H，m)，3.67(3H，s)，3.51(1H，dd，j＝10.2，2.6Hz)，2.56-1.24(25H，m)，2.33(2H，t，J＝7.6Hz)，0.94(3H，t，J＝7.0Hz).強(qiáng)極性TLCRf0.76(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；
NMR(CDCl3)δ5.70-5.25(4H，m)，3.67(3H，s)，3.53(1H，dd，J＝10.0，2.4Hz)，2.58-1.22(25H，m)，2.32(2H，t，J＝7.6Hz)，0.94(3H，t，J＝6.8Hz).實(shí)施例8(5Z，13E)-17，17-亞丙基-16-羥基-9-氧前列腺-5，13-二烯酸
采用實(shí)施例4中所述的相同方法，使用在實(shí)施例7中制備的化合物，得到有如下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。弱極性TLCRf0.74(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝100∶100∶1)；NMR(CDCl3)δ5.58-5.37(4H，m)，5.40-3.40(2H，br)，3.60(1H，dd，J＝10.2，2.2Hz)，2.53-1.20(24H，m)，2.30(2H，t，J＝6.8 Hz)，0.93(3H，t，J＝6.8Hz).強(qiáng)極性TLCRf0.71(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝100∶100∶1)；NMR(CDCl3)δ5.62-5.37(4H，m)，5.60-3.20(2H，br)，3.64-3.53(1H，m)，2.55-1.20(24H，m)，2.30(2H，t，J＝6.8Hz)，0.94(3H，t，J＝6.8Hz).實(shí)施例9(5Z，11α，13E)-17，17-亞丙基-11-甲氧基-16-羥基-9-氧前列腺-5，13-二烯酸甲酯
向?qū)嵤├?中制備的化合物(強(qiáng)極性78mg)在乙醚(5ml)中的溶液中加入硅膠(kiesel gel)(4.7g)。在用冰冷卻下向混合物中滴加重氮甲烷在乙醚中的溶液。懸浮液在減壓下濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法(kiesel gel 7734，20g，己烷∶乙酸乙酯＝5∶1→3∶1)得到有如下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物(強(qiáng)極性45mg)。強(qiáng)極性TLCRf0.57(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(CDCl3)δ5.67(1H，ddd，J＝15.4，7.6，5.8Hz)，5.51(1H，dd，J＝15.4，7.8Hz)，5.50-5.26(2H，m)，3.77-3.63(1H，m)，3.67(3H，s)，3.53(1H，dd，J＝10.2，2.4Hz)，3.37(3H，s)，2.76(1H，ddd，J＝18.6，7.2，1.2Hz)，2.54(1H，dt，J＝11.8，7.8Hz)，2.45-1.20(21H，m)，2.31(2H，t，J＝7.5 Hz)，0.94(3H，t，J＝6.9Hz).
采用與上述方法相同的方法，使用實(shí)施例1中制備的弱極性化合物，得到有如下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物(強(qiáng)極性47mg)。弱極性TLCRf0.66(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(CDCl3)δ5.74-5.26(4H，m)，3.78-3.65(1 H，m)，3.67(3H，s)，3.54(1H，dd，J＝10.0，2.4Hz)，3.38(3H，s)，2.77(1H，ddd，J＝18.4，7.0，1.0Hz)，2.55(1H，dt，J＝11.6，7.4Hz)，2.40-1.20(21H，m)，2.32(2H，t，J＝7.4 Hz)，0.94(3H，t，J＝6.9Hz).
實(shí)施例9(1)-9(4)
TLCRf0.68(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(CDCl3)δ7.49(1H，dd，J＝6.0，2.8Hz)，6.16(1H，dd，J＝6.0，2.2Hz)，5.67-5.24(4H，m)，3.67(3H，s)，3.54(1H，dd，J＝9.8，2.8Hz)，3.25-3.19(1H，m)2.30.1.25(20H，m)，2.32(2H，t，J＝6.8Hz)，0.92(3H，t，J＝7.0Hz).強(qiáng)極性TLCRf0.63(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(CDCl3)δ5.77-5.23(4H，m)，3.76-3.64(2H，m)，3.66(3H，S)，3.37(3H，s)，2.76(1H，ddd，J＝18.4，7.0，1.2Hz)，2.61-1.23(20H，m)，2.33(2H，t，J＝6.9Hz)，0.90-0.70(1H，m)，0.55-0.45(2H，m)，0.15-0.05(2H，m).實(shí)施例9(3)(5Z，11α，13E)-17，17-亞丙基-11-甲氧基-16-羥基-9-氧-20-去甲前列腺-5，13-二烯酸甲酯
強(qiáng)極性TLCRf0.56(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(CDCl3)δ5.75-5.27(4H，m)，3.76-3.64(1H，m)，3.66(3H，s)，3.54(1H，dd，J＝10.0，2.4Hz)，3.37(3H，s)，2.76(1H，ddd，J＝18.4，7.0，1.2Hz).2.60-1.35(20H，m)，2.31(2H，t，J＝6.8Hz)，0.92(3H，t，J＝7.2Hz).實(shí)施例9(4)(5Z，11α，13E)-17，17-亞丙基-11-甲氧基-16-羥基-9-氧前列腺-5，13，19-三烯酸甲酯
強(qiáng)極性TLCRf0.53(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(CDCl3)δ6.03-5.81(1H，m)，5.75-5.23(4H，m)，5.15-5.06(2H，m)，3.76-3.64(1H，m)，3.54(1H，dd，J＝10.4，2.2Hz)，3.37(3H，s)，2.76(1H，ddd，J＝18.4，7.0，1.4Hz)，2.60-1.50(20H，m)，2.31(2H，t，J＝6.9Hz).實(shí)施例10(5Z，11α，13E)-17，17-亞丙基-11-甲氧基-16-羥基-9-氧前列腺-5，13-二烯酸
采用實(shí)施例4中所述的相同方法，使用實(shí)施例9中制備的化合物(弱極性或強(qiáng)極性)，得到有如下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。弱極性TLCRf0.40(己烷∶乙酸乙酯∶甲醇＝1∶1∶0.02)；NMR(CDCl3)δ5.66(1H，ddd，J＝15.4，7.6，5.4Hz)，5.50(1H，dd，J＝15.4，7.2Hz)，5.50-5.30(2H，m)，4.50-2.50(2H，br)，3.78-3.63(1H，m)，3.63(1H，dd，J＝10.4，2.4Hz)，3.33(3H，s)，2.77(1H，ddd，J＝18.2，7.0，10Hz)，2.51(1H，dt，J＝11.4，7.8Hz)2.40-1.20 (20H，m)，2.34(2H，t，J＝6 6 HzJ，0.94(3H，t，J＝6.7Hz).強(qiáng)極性TLCRf0.36(己烷∶乙酸乙酯∶甲醇＝1∶1∶0.02)；
NMR(CDCl3)δ5.69(1H，ddd，J＝15.4，6.6，6.0Hz)，5.54(1H，dd，J＝15.4，7.2Hz)，5.50-5.30(2H，m)，5.00-3.00(2H，br)，3.77-3.63(1H，m)，3.60(1H，dd，J＝10.0，2.4Hz)，3.37(3H，s)，2.77(1H，ddd，J＝18.2，7.2，1.2Hz)，2.53(1H，dt，J＝11.2，7.8Hz)，2.42-1.20(20H，m)，2.34(2H，t，J＝7.1Hz)，0.94(3H，t，J＝6.8Hz).實(shí)施例10(1)-10(4)采用實(shí)施例10中所述的相同方法，得到有如下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。實(shí)施例10(1)(5Z，11α，13E)-17，17-亞丙基-11-甲氧基-16-羥基-19-甲基-9-氧前列腺-5，13-二烯酸
強(qiáng)極性TLCRf0.28(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(CDCl3)δ5.78-5.28(4H，m)，5.00-4.00(2H，br)，3.77-3.64(2H，m)，3.37(3H，s)，2.77(1H，dd，J＝18.4，7.4Hz)，2.60-1.22(20H，m)，2.34(2H，t，J＝6.9Hz)，0.93(3H，d，J＝1.2Hz)，0.90(3H，d，J＝1.0Hz).實(shí)施例10(2)(5Z，11α，13E)-17，17-亞丙基-11-甲氧基-16-羥基-g-氧-19，20-亞甲基前列腺-5，13-二烯酸
強(qiáng)極性TLCRf0.29(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(CDCl3)δ5.80-5.30(4H，m)，3.79-3.64(2H，m)，3.38(3H，s)，2.77(1H，dd，J＝18.2，7.2Hz)，2.59-1.10(23H，m)，0.95-0.70(1H，m)，0.55-0.45(2H，m)，0.15-0.05(2H，m).實(shí)施例10(3)(5Z，11α，13E)-17，17-亞丙基-11-甲氧基-16-羥基-9-氧-20-去甲前列腺-5，13-二烯酸
強(qiáng)極性TLCRf0.27(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(CDCl3)δ5.78-5.30(4H，m)，3.76-3.58(2H，m)，3.60-2.60(2H，br)，3.37(3H，s)，2.77(1H，ddd，J＝18.4，7.0，1.4Hz)，2.60-1.32(19H，m)，2.33(2H，t，J＝7.0Hz)，0.92(3H，t，J＝7.4Hz).實(shí)施例10(4)(5Z，11α，13E)-1 7，1 7-亞丙基-11-甲氧基-16-羥基-9-氧前列腺-5，13，19-三烯酸
強(qiáng)極性TLCRf0.25(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(CDCl3)δ6.03-5.82(1H，m)，5.77-5.30(2H，m)，5.17-5.07(2H，m)，4.40-1.40(2H，br)，3.76-3.59(2H，m)，3.37(3H，s)，2.77(1H，ddd，J＝18.4，7.2，1.2Hz)，2.59-1.60(19H，m)，2.33(2H，t，J＝7.0Hz).參考實(shí)施例15(5Z，11α，13E)-17，17-亞丙基-11，16-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9，9-亞甲基前列腺-5，13-二烯酸甲酯
在室溫和氬氣氛下向鋅粉(2.875g)在THF(25ml)中的攪拌懸浮液中滴加二溴甲烷(1.01ml)。在反應(yīng)混合物冷卻至-40℃后，向混合物中緩慢滴加四氯化鈦(1.13ml)?；旌衔镌?℃攪拌3天，得到Nozaki-Lombardo試劑，灰色懸浮液。
在0℃，向參考實(shí)施例3得到的化合物(150mg)在二氯甲烷(3ml)中的攪拌溶液中加入如上得到的Nozaki-Lombardo試劑(3ml)。反應(yīng)混合物在室溫攪拌1.5小時。通過加入冰和碳酸氫鈉飽和水溶液使反應(yīng)混合物驟冷，用乙醚(x3)萃取。萃取物依次用水(x2)、氯化鈉飽和水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜法(Merck Kiesel gel 7734，20ml，乙酸乙酯∶己烷＝1∶40)得到有如下物理數(shù)據(jù)的標(biāo)題化合物(120mg)，無色油狀物。
TLCRf0.47(乙酸乙酯∶己烷＝1∶20)；NMR(CDCl3)δ5.65-5.15(4H，m)，4.88(1H，brs)，4.83(1H，brs)，3.77(1H，q，J＝7.5Hz)，3.66(3H，s)，3.56(1H，t，J＝5.0Hz)，2.60(1H，dd，J＝16.5，7.0Hz)，2.40-1.15(23H，m)，0.90(9H，s)，0.87(9H，s)，1.00-0.80(3H，m)，0.05(6H，s)，0.02(6H，s).實(shí)施例11(5Z，11α，13E)-17，17-亞丙基-11，16-二羥基-9，9-亞甲基前列腺-5，13-二烯酸甲酯
采用實(shí)施例1中所述的相同方法，使用參考實(shí)施例15中制備的化合物，得到有如下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。弱極性TLCRf0.39(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)；NMR(CDCl3)δ5.70-5.30(4H，m)，4.96(1H，brs)，4.88(1H，brs)，3.83(1H，q，J＝7.5Hz)，3.67(3H，s)，3.52(1H，dd，J＝10.0，2.0Hz)，2.76(1H，dd，J＝16.0，7.0Hz)，2.40-1.20(25H，m)，0.93(3H，t，J＝7.0Hz).強(qiáng)極性
TLCRf 0.33(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)；NMR(CDCl3)δ5.70-5.30(4H，m)，4.95(1H，brs)，4.88(1H，brs)，3.82(1H，q，J＝7.0Hz)，3.70(3H，s)，3.53(1H，dd，J＝10.0，2.5Hz)，2.75(1H，dd，J＝16.0，7.0Hz)，2.40-1.20(25H，m)，0.94(3H，t，J＝7.0Hz).實(shí)施例12(5Z，11α，13E)-17，17-亞丙基-11，16-二羥基-9，9-亞甲基前列腺-5，13-二烯酸
采用實(shí)施例4中所述的相同方法，使用實(shí)施例11中制備的化合物，得到有如下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。弱極性TLCRf0.52(乙酸乙酯∶己烷∶乙酸＝9∶10∶1)；NMR(CDCl3)δ5.70-5.30(4H，m)，4.96(1H，brs)，4.89(1H，brs)，3.82(1H，q，J＝8.5Hz)，3.61(1H，dd，J＝10，2.5Hz)，2.74(1H，dd，J＝15.5，7.0Hz)，2.40-1.20(25H，m)，0.93(3H，t，J＝7.0Hz).強(qiáng)極性TLCRf 0.52(乙酸乙酯∶己烷∶乙酸＝9∶10∶1)；NMR(CDCl3)δ5.70-5.20(4H，m)，4.95(1H，brs)，4.88(1H，brs)，3.81(1H，q，J＝6.5Hz)，3.59(1H，dd，J＝10，2.5Hz)，2.73(1H，dd，J＝16.0，7.0Hz)，2.40-1.20(25H，m)，0.94(3H，t，J＝7.0Hz).實(shí)施例13(5Z，11α，13E)-17，17-亞丙基-11，16-二羥基-9-氧前列腺-5，13-二烯酰胺
在0℃向在實(shí)施例4中制備的化合物(弱極性42mg)在二氯甲烷(1ml)中的攪拌溶液中加入三乙胺(81ml)和氯甲酸異丁基酯(60ml)。在混合物攪拌30分鐘后，在混合物中加入氨水溶液(0.5ml)。攪拌反應(yīng)混合物10分鐘。通過加入1N鹽酸水溶液使反應(yīng)混合物驟冷，用乙酸乙酯(x3)萃取。萃取物用水(x2)、1N鹽酸水溶液(x2)和氯化鈉飽和水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法(Merck Kjesel gel 7734，5ml，乙酸乙酯∶己烷＝3∶2→甲醇∶三氯甲烷＝1∶19→1∶9)得到有如下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物(32mg)，淺黃色油狀物。弱極性TLCRf0.52(甲醇∶氯仿＝1∶9)；NMR(CDCl3)δ5.90-5.20(6H，m)，4.10(1H，q，J＝9.0Hz)，3.55(1H，d，J＝8.0Hz)，2.73(1H，dd，J＝11.0，7.5Hz)，2.75-2.55(1H，m)，2.55-1.20(24H，m)，0.94(3H，t，J＝6.5Hz).
采用在上述實(shí)施例中所述的相同方法，例如實(shí)施例4中制備的化合物(強(qiáng)極性)，得到有如下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。強(qiáng)極性TLCRf0.52(甲醇∶氯仿＝1∶9)；NMR(CDCl3)δ5.90-5.60(2H，m)，5.60-5.20(4H，m)，4.07(1H，q，J＝8.5Hz)，3.55(1H，dd，J＝10.0，2.0Hz)，3.04(1H，brs)，2.74(1H，ddd，J＝18.0，7.0，1.0Hz)，2.75-2.50(1H，m)，2.50-1.20(23H，m)，0.94(3H，t，J＝7.0Hz).弱極性TLCRf0.30(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝1∶3∶0.04)；NMR(CDCl3)δ5.72(1H，ddd，J＝15.5，7.0，6.0Hz)，5.48(1H，dd，J＝15.5，8.5Hz)，5.46-5.36(2H，m)，5.20-3.80(3H，br)，4.55-4.48 and 4.46-4.38(2H，m)，4.12-4.04(1H，m)，3.64(1H，dd，J＝10.5，2.0Hz)，2.75(1H，ddd，J＝18.5，7.5，1.0Hz)，2.43-2.26(6H，m)，2.21(1H，dd，J＝18.5，10.0Hz)，2.15-1.95(6H，m)，1.95-1.63(9H，m)，1.57-1.48(1H，m).強(qiáng)極性TLCRf0.23(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝1∶3∶0.04)；NMR(CDCl3)δ5.68(1H，ddd，J＝15.5，8.0，5.5Hz)，5.46(1H，dd，J＝15.5，8.5Hz)，5.50-4.50(3H，br)，5.45-5.33(2H，m)，4.55-4.48 and 4.46-4.38(2H，m)，4.10-4.02(1H，m)，3.61(1H，dd，J＝10.5，2.0Hz)，2.73(1H，dd，J＝18.0，7.0Hz)，2.43-2.25(6H，m)，2.20(1H，dd，J＝18.0，10.0Hz)，2.15-1.95(6H，m)，1.95-1.62(9H，m)，1.57-1.48(1H，m).實(shí)施例6(4)(5Z，11α，13E)-17，17-亞丙基-19-甲基-11，16-二羥基-9-氧前列腺-5，13-二烯酸
弱極性TLCRf0.31(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝1∶2∶0.03)；
TLCRf 0.42(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)；參考實(shí)施例18(5Z，9α，11α，13E)-17，17-亞丙基-11，16-二羥基-9-7酰氧基-前列腺-5，13-二烯酸甲酯
在冰冷卻下向參考實(shí)施例17中制備的化合物在乙腈(10ml)中的溶液中滴加48％氫氟酸水溶液(0.5ml)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1.5小時。加入碳酸氫鈉飽和水溶液使反應(yīng)混合物驟冷，用乙酸乙酯萃取。萃取物依次用碳酸氫鈉飽和水溶液和氯化鈉飽和水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物經(jīng)Lobar柱色譜法(尺寸B，己烷∶乙酸乙酯＝2∶3)得到有如下物理數(shù)據(jù)的兩種標(biāo)題化合物(弱極性；142mg，強(qiáng)極性；148mg)。弱極性
TLCRf0.30(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(CDCl3)δ5.66(1H，ddd，J＝15.0，7.8，6.0Hz)，5.45-5.30(3H，m)，5.15-5.05(1H，m)，4.00-3.85(1H，m)，3.67(3H，s)，3.55(1 H，dd，J＝10.0，2.4Hz)，2.58-2.40(1H，m)，2.40-1.30(23H，m)，2.31(2H，t，J＝7.4Hz)，2.06(3H，s)，0.94(3H，t，J＝7.2Hz).強(qiáng)極性TLCRf0.23(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(CDCl3)δ5.65(1H，ddd，J＝14.8，8.0，6.2Hz)，5.43-5.25(3H，m)，5.15-5.05(1H，m)，3.95-3.82(1H，m)，3.67(3H，s)，3.55(1H，dd，J＝10.0，2.4Hz)，2.60-2.40(1H，m)，2.40-1.20(23H，m)，2.30(2H，t，J＝74Hz)，2.06(3H，s)，0.94(3H，t，J＝6.7Hz).參考實(shí)施例19(5Z，9α，11α，13E)-17，17-亞丙基-11，16-二(2-四氫吡喃氧基)-9-乙酰氧基-前列腺-5，13-二烯酸甲酯
在室溫和氬氣氛下，向參考實(shí)施例18中制備的化合物(弱極性；64mg)在二氯甲烷(1ml)中的攪拌溶液中加入二氫吡喃(400ml)和PPTS(吡啶鎓對甲苯磺酸鹽；4mg)。反應(yīng)混合物在室溫攪拌6小時，通過加入水和碳酸氫鈉飽和水溶液使反應(yīng)混合物驟冷，用乙酸乙酯(x3)萃取。萃取物依次用水(x2)和氯化鈉飽和水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法(Fuji SilysiaBW-300 20ml，乙酸乙酯∶己烷＝1∶7→1∶5)得到有如下物理數(shù)據(jù)的標(biāo)題化合物(77.5mg)，無色油狀物。
TLCRf0.37(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)；NMR(CDCl3)δ5.85-5.45(1H，m)，5.45-5.20(3H，m)，5.10-4.98(1H，m)，4.75-4.55(2H，m)，4.05-3.70(3H，m)，3.67(3H，s)，3.65-3.38(3H，m)，2.60-1.20(36H，m)，2.04(3H，s)，1.00-0.85(3H，m).參考實(shí)施例20(5Z，9α，11α，13E)-17，17-亞丙基-11，16-二(2-四氫吡喃氧基)-9-羥基-前列腺-5，13-二烯酸甲酯
在室溫和氬氣氛下，向參考實(shí)施例19中制備的化合物(77mg)在甲醇(2ml)中的攪拌溶液中加入碳酸鉀(15mg)。反應(yīng)混合物在室溫攪拌1天，加入水和1N鹽酸水溶液使反應(yīng)混合物驟冷，用乙酸乙酯(x3)萃取。萃取物依次用水(x2)和氯化鈉飽和水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法(Merck 7734，20ml，乙酸乙酯∶己烷＝1∶4→1∶3)得到有如下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物(70mg)，無色油狀物。
TLCRf0.39(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)；NMR(CDCl3)δ5.75(4H，m)，4.75-4.55(2H，m)，4.20-3.75(4H，m)，3.67(3H，s)，3.62-3.38(3H，m)，2.60-1.20(34H，m)，2.32(2H，t，J＝7.5Hz)，0.93(3H，t，J＝7.5Hz).參考實(shí)施例21(5Z，9β，11α，13E)-17，17-亞丙基-11，16-二(2-四氫吡喃氧基)-9-氟-前列腺-5，13-二烯酸甲酯
在-78℃和氬氣氛下向參考實(shí)施例20中制備的化合物(70mg)在二氯甲烷(2ml)中的攪拌混合物中加入DAST(20ml，二乙基氨基硫三氟化物)。將反應(yīng)混合物攪拌20分鐘，加入水和碳酸氫鈉飽和水溶液使反應(yīng)混合物驟冷，用乙酸乙酯(x3)萃取。萃取物依次用水(x2)和氯化鈉飽和水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法(Fuji Silsia BW-300 20ml，乙酸乙酯∶己烷＝1∶10)純化得到有如下物理數(shù)據(jù)的標(biāo)題化合物(36mg)，無色油狀物。
TLCRf0.46(乙酸乙酯∶己烷＝1∶5)；NMR(CDCl3)δ5.90-5.20(4H，m)，4.75-4.55(2H，m)，4.40-3.75(3H，m)，3.67(3H，s)，3.67-3.40(3H，m)，2.60-1.20(35H，m)，2.32(2H，t，J＝7.5Hz)，0.93(3H，t，J＝6.5Hz).實(shí)施例14(5Z，9β，11α，13E)-17，17-亞丙基-11，16-二羥基-9-氟-前列腺-5，13-二烯酸甲酯
在室溫向參考實(shí)施例21中制備的化合物(36mg)在THF(1ml)和水(0.5ml)中的攪拌溶液中加入乙酸(2ml)。反應(yīng)混合物在45℃攪拌。加入水使反應(yīng)混合物驟冷，用乙酸乙酯(x3)萃取。萃取物依次用水(x2)和氯化鈉飽和水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法(Merck 7734，20ml，乙酸乙酯∶己烷＝1∶2→1∶1)和(Merck Lobar預(yù)填料柱，尺寸A，乙酸乙酯∶己烷＝2∶1)得到有如下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物(12mg)。弱極性TLCRf0.54(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)；NMR(CDCl3)δ 5.80-5.40(4H，m)，4.95-4.55(1H，m)，4.20-4.00(1H，m)，3.67(3H，s)，3.54(1H，dd，J＝10.0，2.5Hz)，2.40-1.20(24H，m)，2.33(2H，tJ＝7.5Hz)，0.94(3H，t，J＝7.0Hz).
采用參考實(shí)施例19、20、21和實(shí)施例14中所述的相同方法，使用在參考實(shí)施例18中制備的化合物(強(qiáng)極性)，得到有如下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。強(qiáng)極性TLCRf0.48(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)；NMR(CDCl3)δ5.80-5.30(4H，m)，4.95-4.55(1H，m)，4.20-4.00(1H，m)，3.67(3H，s)，3.53(1H，dd，J＝10.0，2.0Hz)，3.00-1.20(24H，m)，2.32(2H，t，J＝7.5Hz)，0.94(3H，t，J＝6.5Hz).實(shí)施例15(5Z，9β，11α，13E)-17，17-亞丙基-11，16-二羥基-9-氟-前列腺-5，13-二烯酸
在室溫和氬氣氛下，向?qū)嵤├?4中制備的化合物(10mg)在甲醇(1ml)中的攪拌溶液中加入2N氫氧化鈉水溶液(0.3ml)。攪拌反應(yīng)混合物2小時，加入水和1N鹽酸水溶液使反應(yīng)混合物驟冷，用乙酸乙酯(x3)萃取。萃取物依次用水(x2)氯化鈉飽和水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮得到有如下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物(10mg)，無色油狀物。弱極性TLCRf0.38(乙酸乙酯∶己烷＝3∶1)；NMR(CDCl3)δ5.80-5.30(4H，m)，5.00-4.60(1H，m)，4.20-4.00(1H，m)，3.62(1H，dd，J＝10.0，2.0Hz)，2.34(2H，t，J＝6.5Hz)，2.40-1.20(24H，m)，0.94(3H，t，J＝6.5Hz).
采用實(shí)施例1 5中所述的相同方法，使用在實(shí)施例14中制備的化合物(強(qiáng)極性)，得到有如下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。強(qiáng)極性TLCRf0.35(乙酸乙酯∶己烷＝3∶1)；NMR(CDCl3)δ5.80-5.30(4H，m)，5.00-4.80(1H，m)，4.20-4.00(1H，m)，3.59(1H，d，J＝10.5Hz)，2.35(2H，t，J＝7.0Hz)，2.40-1.20(24H，m)，0.94(3H，t，J＝6.5Hz).參考實(shí)施例22(5Z，9α，11α，13E)-17，17-亞丙基-11，16-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9-乙酰氧基-20-去甲前列腺-5，13-二烯酸甲酯
在0℃和氬氣氛下，向(5Z，9α，11α，13E)-17，17-亞丙基-11，16-二羥基-9-乙酰氧基-20-去甲前列腺-5，13-二烯酸甲酯(119mg；強(qiáng)極性；按參考實(shí)施例18相同的方法制備的化合物)在二氯甲烷(2ml)中的攪拌溶液中加入2，6-二甲基吡啶(0.26ml)和三氟甲基磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(0.26ml)。反應(yīng)混合物在0℃攪拌3小時。加入水使反應(yīng)混合物驟冷，用乙酸乙酯(x3)萃取。萃取物依次用0.1N鹽酸水溶液(x2)、水和氯化鈉飽和水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮得到有如下物理數(shù)據(jù)的標(biāo)題化合物(211mg)，無色油狀物。
TLCRf0.45(乙酸乙酯∶己烷＝1∶8)；NMR(CDCl3)δ5.70-5.45(1H，m)，5.32(1H，t，J＝4.5Hz)，5.25-5.05(1H，m)，5.05-4.95(1H，m)，3.90-3.70(1H，m)，3.6(3H，s)，358(1H，t，J＝5.0Hz)，2.50-1.35(21H，m)，2.29(2H，t，J＝7.5Hz)，2.04(3H，s)，1.00-0.80(3H，m)，0.91(9H，s)，0.86(9H，s)，0.06(3H，s)，0.05(3H，s)，0.01(6H，s).參考實(shí)施例23(5Z，9α，11α，13E)-17，17-亞丙基-11，16-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9-羥基-20-去甲前列腺-5，13-二烯酸甲酯
在氬氣氛中，向在參考實(shí)施例22中制備的化合物(211mg)在甲醇(3ml)中的攪拌溶液中加入碳酸鉀(60mg)。反應(yīng)混合物在室溫攪拌1天，加入水和1N鹽酸水溶液使反應(yīng)混合物驟冷，用乙酸乙酯(x3)萃取。萃取物依次用水(x2)和氯化鈉飽和水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法(Merck 7734，20ml，乙酸乙酯∶己烷＝1∶8)純化得到有如下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物(161mg)，無色油狀物。
TLCRf0.35(乙酸乙酯∶己烷＝1∶8)；NMR(CDCl3)δ5.60-5.15(4H，m)，4.20-4.00(1H，m)，4.00-3.95(1H，m)，3.66(3H，s)，3.57(1H，t，J＝5.0Hz)，2.61(1H，d，J＝9.0Hz)，2.42-1.35(20H，m)，2.31(2H，t，J＝7.5 Hz)，1.00-0.80(3H，m)，0.90(9H，s)，0.87(9H，s)，0.07(3H，s)，0.05(3H，s)，0.04(6H，s).參考實(shí)施例24(5Z，9α，11α，13E)-17，17-亞丙基-11，16-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9-甲苯磺酰氧基-20-去甲前列腺-5，13-二烯酸甲酯
在0℃和氬氣氛中，向參考實(shí)施例23中制備的化合物(161mg)在吡啶(1ml)中的攪拌溶液中加入甲苯磺?；?102mg)。反應(yīng)混合物在室溫攪拌9小時，加入水使反應(yīng)混合物驟冷，用乙酸乙酯(x3)萃取。萃取物依次用碳酸氫鈉飽和水溶液(x2)、水和氯化鈉飽和水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮得到有如下物理數(shù)據(jù)的標(biāo)題化合物(194mg)。
TLCRf0.64(乙酸乙酯∶己烷＝1∶19)。參考實(shí)施例25(5Z，9β，11α，13E)-17，17-亞丙基-11，16-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9-氯-20-去甲前列腺-5，13-二烯酸甲酯
在氬氣氛中，向氯化四丁基銨(742mg)的攪拌溶液中滴加在參考實(shí)施例24中制備的化合物(194mg)在甲苯(4ml)中的溶液。反應(yīng)混合物在40℃攪拌12小時，反應(yīng)溶液改變?yōu)榘咨珣腋∫?。加入水使反?yīng)混合物驟冷，用乙酸乙酯(x3)萃取。萃取物依次用水(x2)、碳酸氫鈉飽和水溶液(x2)和氯化鈉飽和水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮得到有如下物理數(shù)據(jù)的標(biāo)題化合物(95mg)。
TLCRf0.67(乙酸乙酯∶己烷＝1∶8)。實(shí)施例16(5Z，9β，11α，13E)-17，17-亞丙基-11，16-二羥基-9-氯-20-去甲前列腺-5，13-二烯酸甲酯
采用實(shí)施例14中所述的相同方法，使用在參考實(shí)施例25中制備的化合物，得到有如下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.49(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)。
NMR(CDCl3)δ5.60(1H，ddd，J＝15，8，6Hz)，5.50-5.33(3H，m)，4.20-3.95(2H，m)，3.67(3H，s)，3.53(1H，dd，J＝10.5，2.5Hz)，2.32(2H，t，J＝7.0Hz)，2.40-1.50(21H，m)，1.45(1H，sept，J＝7.0Hz)，0.91(3H，t，J＝7.5Hz).實(shí)施例16(1)-16(6)采用實(shí)施例16中所述的相同方法，使用在參考實(shí)施例22、23、24、25或?qū)嵤├?6中制備的化合物，得到有如下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。實(shí)施例16(1)(5Z，9β，11α，13E)-17，17-亞丙基-11，16-二羥基-9-氯前列腺-5，13，19-三烯酸甲酯
強(qiáng)極性TLCRf0.49(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)。
NMR(CDCl3)δ6.06-5.83(1H，m)，5.67-5.23(4H，m)，5.20-5.04(2H，m)，4.20-3.95(2H，m)，3.67(3H，s)，3.53(1H，dd，J＝10.0，2.5Hz)，2.60-1.50(22H，m)，2.32(2H，t，J＝8.0Hz).實(shí)施例16(2)(5Z，9β，11α，13E)-17，17-亞丙基-19，20-亞甲基-11，16-二羥基-9-氯前列腺-5，13-二烯酸甲酯
強(qiáng)極性
TLCRf0.25(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)。
NMR(CDCl3)δ5.61(1H，ddd，J＝15.4，7.8，5.4Hz)，5.52-5.35(3H，m)，4.18-3.94(2H，m)，3.67(3H，s)，3.67(1H，dd，J＝10.0，2.2Hz)，2.40-1.60(20H，m)，2.33(2H，t，J＝7.4Hz)，1.52(1H，dd，J＝14.4，6.6Hz)，1.35(1H，dd，J＝14.4，6.2Hz)，0.90-0.68(1H，m)，0.55-0.45(2H，m)，0.15-0.05(2H，m).實(shí)施例16(3)(5Z，9β，11α，13E)-17，-亞丙基-11，16-二羥基-9-氯-19-甲基前列腺-5，13-二烯酸甲酯
強(qiáng)極性TLCRf0，32(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)。
NMR(CDCl3)δ5.62(1H，ddd，J＝15.4，7.8，5.4Hz)，5.52-5.35(3H，m)，4.18-3.94(2H，m)，3.67(3H，s)，3.61(1H，dd，J＝10.4，2.2Hz)，2.40-1.60(21H，m)，2.33(2H，t，J＝7.4Hz)，1.55(1H，dd，J＝14.2，6.6Hz)，1.33(1H，dd，J＝14.2，6.6Hz)，0.918(3H，d，J＝6.6Hz)，0.915(3H，d，J＝6.6Hz).實(shí)施例16(4)(5Z，9β，11α，13E)-17，17-亞丙基-11，16.-二羥基-9-氯前列腺-5，13-二烯酸甲酯
弱極性TLCRf0.29(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)。
NMR(CDCl3)δ5.61(1H，ddd，J＝15.4，7.6，5.8Hz)，5.55-5.35(3H，m)，4.20-3.95(2H，m)，3.68(3H，s)，3.53(1H，dd，J＝9.8，2.2Hz)，2.40-1.20(24H，m)，2.33(2H，t，J＝7.6Hz)，0.94(3H，t，J＝6.8Hz).強(qiáng)極性TLCRf0.26(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)。
NMR(CDCl3)δ5.58(1H，ddd，J＝15.0，8.2，5.6Hz)，5.50-5.32(3H，m)，4.18-3.95(2H，m)，3.67(3H，s)，3.53(1H，dd，J＝10.4，2.2Hz)，2.76(1H，br)，2.40-1.20(23H，m)，2.33(2H，t，J＝7.3Hz)，0.94(3H，t，J＝6.8Hz).實(shí)施例16(5)(5Z，9β，11α，13E)-17，17-亞丙基-11，16-二羥基-9-氯-19，20-二去甲前列腺-5，13-二烯酸甲酯
強(qiáng)極性TLCRf0.30(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。
NMR(CDCl3)δ5.59(1H，ddd，J＝15，8，6Hz)，5.47-5.30(3H，m)，4.18-3.95(2H，m)，3.67(3H，s)，3.53(1H，dd，J＝10，2Hz)，2.40-1.55(22H，m)，1.14(3H，s).實(shí)施例16(6)(5Z，9β，11α，13E)-17，17-亞丙基-11，16-二羥基-9-氯-18，19，20-三去甲前列腺-5，13-二烯酸甲酯
強(qiáng)極性TLCRf0.26(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。
NMR(CDCl3)δ5.60(1H，ddd，J＝15，8，6Hz)，5.49-5.31(3H，m)，4.19-3.95(2H，m)，3.67(3H，s)，3.62-3.48(1H，m)，2.60-1.60(23H，m).實(shí)施例17(5Z，9β，11α，13E)-17，17-亞丙基-11，16-二羥基-9-氯-20-去甲前列腺-5，13-二烯酸
采用實(shí)施例15中所述的相同方法，使用在實(shí)施例16中制備的化合物，得到有如下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.44(乙酸乙酯∶己烷∶乙酸＝6∶3∶0.1)。
NMR(CDCl3)δ5.80-5.35(4H，m)，4.20-4.00(2H，m)，3.59(1H，dd，J＝10.5，2.5Hz)，2.36(2H，t，J＝7.0Hz)，2.40-1.60(19H，m)，1.45(1H，sept，J＝7.5Hz)，0.92(3H，t，J＝7.5Hz).實(shí)施例17(1)-17(6)采用實(shí)施例17中所述的相同方法，使用在實(shí)施例16(1)-16(6)中制備的化合物，得到有如下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。實(shí)施例17(1)(5Z，9β，11α，13E)-17，17-亞丙基-11，16-二羥基-9-氯前列腺-5，13，19-三烯酸
強(qiáng)極性TLCRf 0.44(乙酸乙酯∶己烷∶乙酸＝6∶3∶0.1)。
NMR(CDCl3)δ6.95(1H，ddt，J＝17.0，10.0，20Hz)，5.70-5.32(4H，m)，5.20-5.00(2H，m)，4.20-4.00(2H，m)，3.59(1H，dd，J＝10.0，2.0Hz)，2.36(2H，t，J＝7.0Hz)，2.20-1.60(20H，m).實(shí)施例17(2)(5Z，9β，11α，13E)-17，17-亞丙基-19，20-亞甲基-11，16-二羥基-9-氯前列腺-5，13-二烯酸
強(qiáng)極性TLCRf0.31(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝3∶2∶0.05)。
NMR(CDCl3)δ5.60(1H，ddd，J＝15.4，7.6，5.4Hz)，5.55-5.35(3H，m)，4.20-3.98(2H，m)，4.20-3.00(3H，br)，3.71(1H，dd，J＝10.4，2.2Hz)，2.40-1.60(18H，m)，2.36(2H，t，J＝6.9Hz)，1.51(1H，dd，J＝14.2，6.8Hz)，1.37(1H，dd，J＝14.2，6.2Hz)，0.90-0.65(1H，m)，0 57-0.45(2H，m)，0.15-0.05(2H，m).實(shí)施例17(3)(5Z，9β，11α，13E)-17，17-亞丙基-11，16-二羥基-9-氯-19-甲基前列腺-5，13-二烯酸
強(qiáng)極性TLCRf 0.34(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝3∶2∶0.05)。
NMR(CDCl3)δ5.60(1H，ddd，J＝15.4，8.2，5.6Hz)，5.55-5.35(3H，m)，4.20-3.98(2H，m)，4.20-3.00(3H，br)，3.65(1H，dd，J＝1 0.2，2.2 Hz)，2.40-1.65(19H，m)，2.36(2H，t，J＝7.1Hz)，1.55(1H，dd，J＝14.2，6.6Hz)，1.33(1H，dd，J＝14.2，6.2Hz)，0.92(3H，d，J＝6.6Hz)，0.91(3H，d，J＝6.6Hz).實(shí)施例17(4)(5Z，9β，11α，13E)-17，17-亞丙基-11，16-二羥基-9-氯前列腺-5，13-二烯酸
弱極性TLCRf0.33(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝3∶2∶0.05)。
NMR(CDCl3)δ5.60(1H，ddd，J＝15.4，7.8，5.6Hz)，5.55-5.37(3H，m)，4.20-4.00(2H，m)，4.20-3.00(3H，br)，3.60(1H，dd，J＝10.0，2.2Hz)，2.40-1.20(22H，m)，2.35(2H，t，J＝6.9Hz)，0.94(3H，t，J＝6.8Hz).強(qiáng)極性TLCRf 0.31(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝3∶2∶0.05)。
NMR(CDCl3)δ5.58(1H，ddd，J＝15.4，7.6，5.4Hz)，5.55-5.35(3H，m)，4.20-4.00(2H，m)，4.00-3.00(3H，br)，3.57(1H，dd，J＝10.2，2.2Hz)，2.40-1.20(22H，m)，2.36(2H，t，J＝6.9Hz)，0.94(3H，t，J＝6.8Hz).實(shí)施例17(5)(5Z，9β，11α，13E)-17，17-亞丙基-11，16-二羥基-9-氯-19，20-二去甲前列腺-5，13-二烯酸
強(qiáng)極性TLCRf0.32(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝2∶3∶0.04)。
NMR(CDCl3)δ5.60(1H，ddd，J＝15，8，6Hz)，5.55-5.35(3H，m)，4.20-4.00(2H，m)，4.00-3.00(3H，br)，3.57(1H，dd，J＝10，2Hz)，2.40-1.50(20H，m)，1.14(3H，s).實(shí)施例17(6)(5Z，9β，11α，13E)-17，17-亞丙基-11，16-二羥基-9-氯-18，19，20-三去甲前列腺-5，13-二烯酸
強(qiáng)極性TLCRf 0.25(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝2∶3∶0.04)。
NMR(CDCl3)δ5.59(1H，ddd，J＝15，8，6Hz)，5.54-5.33(3H，m)，4.20-3.98(2H，m)，4.00-3.00(3H，br)，3.62-3.50(1H，m)，2.60-1.55(21H，m).參考實(shí)施例26(5Z，9β，11α，13E)-17，17-亞丙基-11，16-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9-甲酰氧基-前列腺-5，13-二烯酸甲酯
在氬氣氛中，向參考實(shí)施例16中制備的化合物(330mg)在THF(1.5ml)中的攪拌溶液中加入甲酸(25ml)和三苯基膦(160mg)。在0℃向混合物中滴加DEAD(0.1ml；偶氮二羧酸二乙酯)。將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，加入水使反應(yīng)混合物驟冷，用乙酸乙酯(x3)萃取。萃取物依次用水(x2)和氯化鈉飽和水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法(Merck 7734，15ml，乙酸乙酯∶己烷＝0∶1→1∶20)純化得到有如下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物(20mg)，黃色油狀物。
TLCRf0.56(乙酸乙酯∶己烷＝1∶8)；NMR(CDCl3)δ7.99(1H，s)，5.65-5.17(4H，m)，5.04-4.90(1H，m)，3.94(1H，q，J＝7.5Hz)，3.66(3H，s)，3.56(1H，t，J＝5.5Hz)，2.30(2H，t，J＝7.5Hz)，2.40-1.20(23H，m)，0.91 and 0.90(9H，each-s)，0.86(9H，s)，1.00-0.80(3H，m)，0.06(3H，s)，0.05(3H，s)，0.01(6H，s).參考實(shí)施例27(5Z，9β，11α，13E)-17，17-亞丙基-11，16-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9-羥基-前列腺-5，13-二烯酸甲酯
在室溫和氬氣氛中，向參考實(shí)施例26中制備的化合物(20mg)在甲醇(1ml)中的攪拌溶液中加入氨水溶液(0.1ml)。將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，加入氯化銨飽和水溶液使反應(yīng)混合物驟冷，用乙酸乙酯萃取。萃取物依次用水(x2)和氯化鈉飽和水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法(Merck 7734，15ml，乙酸乙酯∶己烷＝1∶8→1∶4)純化得到有如下物理數(shù)據(jù)的標(biāo)題化合物(15mg)，無色油狀物。
TLCRf0.18(乙酸乙酯∶己烷＝1∶8)；NMR(CDCl3)δ5.62-5.18(4H，m)，4.10-3.90(2H，m)，3.67(3H，s)，3.55(1H，1，J＝5.5Hz)，2.32(2H，t，J＝8.0Hz)，2.40-1.20(23H，m)，1.00-0.80(3H，m)，0.90and0.89(9H，each-s)，0.86(9H，s)，0.06(3H，s)，0.04(3H，s)，0.01(6H，s).參考實(shí)施例28(5Z，9β，11α，13E)-17，17-亞丙基-11，16-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9-甲苯磺酰氧基-前列腺-5，13-二烯酸甲酯
采用參考實(shí)施例24中所述的相同方法，使用在參考實(shí)施例27中制備的化合物，得到有如下物理數(shù)據(jù)的標(biāo)題化合物。
TLCRf0.47(乙酸乙酯∶己烷＝6∶1)。參考實(shí)施例29(5Z，9α，11α，13E)-17，17-亞丙基-11，16-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9-氯-前列腺-5，13-二烯酸甲酯
采用參考實(shí)施例25中所述的相同方法，使用在參考實(shí)施例28中制備的化合物，得到有如下物理數(shù)據(jù)的標(biāo)題化合物。
TLCRf0.45(乙酸乙酯∶己烷＝1∶20)。
NMR(CDCl3)δ5.72-5.10(4H，m)，4.35-4.25(1H，m)，3.95-3.75(1H，m)，3.66(3H，s)，3.57(1H，t，J＝5.5Hz)，2.54(2H，ddd，J＝15.0，9.0，6.0Hz)，2.50-1.20(21H，m)，2.31(2H，t，J＝8.0Hz)，1.00-0.80(3H，m)，0.91and0.90(9H，each s)，0.86(9H，s)，0.10-0.00(6H，m)，0.01(6H，s).實(shí)施例18(5Z，9α，11α，13E)-17，17-亞丙基-11，16-二羥基-9-氯-前列腺-5，13-二烯酸甲酯
采用參考實(shí)施例1中所述的相同方法，使用在參考實(shí)施例25中制備的化合物，得到有如下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。弱極性TLCRf0.56(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)。
NMR(CDCl3)δ5.66(1H，ddd，J＝15.5，8.0，6.0Hz)，5.50-5.30(3H，m)，4.38(1H，t，J＝5.0Hz)，4.10-3.90(1H，m)，3.67(3H，s)，3.56(1 H，dd，J＝10.0，2.0Hz)，2.70-1.20(22H，m)，2.33(2H，t，J＝8.0Hz)，0.94(3H，t，J＝7.0Hz).強(qiáng)極性TLCRf0.47(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)。
NMR(CDCl3)δ5.66(1H，ddd，J＝15.5，8.0，5.5Hz)，5.50-5.30(3H，m)，4.38(1H，t，J＝5.0Hz)，3.98(1H，ddd，J＝9.0，6.0，2.5Hz)，3.67(3H，s)，3.56(1H，dd，J＝10.0，2.0Hz)，2.70-1.20(22H，m)，2.32(2H，t，J＝7.5Hz)，0.94(3H，t，J＝7.0Hz).實(shí)施例19(5Z，9α，11α，13E)-17，17-亞丙基-11，16-二羥基-9-氯-前列腺-5，13-二烯酸
采用參考實(shí)施例15中所述的相同方法，使用在實(shí)施例18中制備的化合物，得到有如下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。弱極性TLCRf0.47(乙酸乙酯∶己烷＝2∶1)。
NMR(CDCl3)δ5.75-5.30(4H，m)，4.44(1H，t，J＝4.5Hz)，3.97 (1H，ddd，J＝9.0，6.0，3.5Hz)，3.68(1H，dd，J＝1 00，20Hz)，2.70-1.20(22H，m)，2.34(2H，t，J＝6.5Hz)，0.94(3H，t，J＝6.5Hz).強(qiáng)極性TLCRf0.47(乙酸乙酯∶己烷＝2∶1)。
NMR(CDCl3)δ5.67(1H，dt，J＝15.5，6.5Hz)，5.60-5.30(3H，m)，4.42(1H，t，J＝5.0Hz)，4.03(1H，ddd，J＝9.0，6.0，3.0 Hz)，3.66(1 H，dd，J＝9.5，2.5Hz)，2.70-1.20(22H，m)，2.34(2H，t，J＝7.0Hz)，0.94(3H，t，J＝6.5Hz).參考實(shí)施例30(5Z，8Z，11α，13E)-17，17-亞丙基-11，16-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9-乙酰氧基-前列腺-5，8，13-三烯酸甲酯
在-78℃，向(1E，4RS)-1-碘4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5，5-亞丙基辛-1-烯(407mg)在無水乙醚(3ml)中的溶液中滴加叔丁基鋰(1.21ml；1.7M戊烷溶液)。在混合物攪拌60分鐘后，在相同溫度下向混合物中滴加2-噻吩氰基銅酸鋰(4.8ml；0.25M四氫呋喃溶液)。在混合物攪拌20分鐘后，向混合物中滴加(5Z)-7-((3R)-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5-氧環(huán)戊-1-烯(234mg)在乙醚(4ml)中的溶液?；旌衔餃?zé)岬?20℃45分鐘后，向混合物中加入乙酐(1.88ml)。反應(yīng)混合物在0℃下攪拌30分鐘。加入氯化銨飽和水溶液使反應(yīng)混合物驟冷，用己烷萃取。萃取物用氯化鈉飽和水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法(Wako gel C-200，40ml己烷∶乙酸乙酯＝1∶0→50∶1→20∶1)純化得到有如下物理數(shù)據(jù)的標(biāo)題化合物(324mg)。
TLCRf0.50(己烷乙酸乙酯＝9∶1)。
NMR(CDCl3)δ5.70-5.45(1H，m)，5.45-5.15(3H，m)，4.14-4.02(1H，m)，3.66(3H，s)，3.55(1H，t，J＝5.1Hz)，3.05-2.92(1H，m)，2.99-2.68(2H，m)，2.60-2.30(2H，m)，2.30(2H，t，J＝7.6Hz)，2.20-1.20(16H，m)，2.13(3H，s)，1.00-0.90(21H，m)，0.10-0.00(12H，m).實(shí)施例20(5Z，8Z，11α，13E)-17，17-亞丙基-11，16-二羥基-9-乙酰氧基-前列腺-5，8，13-三烯酸甲酯
采用實(shí)施例1中所述的相同方法，使用在參考實(shí)施例30中制備的化合物，得到有如下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。弱極性TLCRf0.44(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。
NMR(CDCl3)δ5.63(1H，ddd，J＝15.4，7.4，6.0Hz)，5.50-5.25(3H，m)，4.18-4.02(1H，m)，3.67(3H，s)，3.52(1H，dd，J＝9.6，2.4Hz)，3.10-3.00(1H，m)，3.00-2.72(2H，m)，2.66-2.40(2H，m)，2.40-1.20(18H，m)，2.32(2H，t，J＝7.2Hz)，2.16(3H，s)，0.93(3H，t，J＝6.8Hz).強(qiáng)極性TLCRf0.39(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。
NMR(CDCl3)δ5.62(1H，ddd，J＝15.4，7.8，6.2Hz)，5.50-5.25(3H，m)，4.18-4.02(1H，m)，3.67(3H，s)，3.52(1H，dd，J＝9.6，2.2Hz)，3.10-3.00(1H，m)，2.98-2.72(2H，m)，2.66-2.40(2H，m)，2.40-1.20(18H，m)，2.31(2H，t，J＝7.4Hz)，2.16(3H，s)，0.93(3H，t，J＝6.9Hz).參考實(shí)施例31(5Z，11α，13E)-17，17-亞丙基-11，16-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1，9-二羥基-前列腺-5，13-二烯
在-78℃，向參考實(shí)施例3中制備的化合物(174mg)在THF(3ml)的溶液中滴加DIBAL(1.16ml；0.95M己烷溶液)。反應(yīng)混合物在0℃攪拌30分鐘，在室溫攪拌30分鐘。向反應(yīng)混合物中滴加硫酸鈉飽和水溶液(0.3ml)，用乙醚稀釋?；旌衔镌谑覝財嚢?0分鐘，反應(yīng)混合物用無水硫酸鎂干燥并濃縮得到有如下物理數(shù)據(jù)的標(biāo)題化合物(160mg)。
TLCRf0.40(9α-OH形式)和0.24(9β-OH形式)(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)。參考實(shí)施例32(5Z，11α，13E)-17，17-亞丙基-1，11，16-三(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9-羥基-前列腺-5，13-二烯
在冰冷卻下，向參考實(shí)施例31中制備的化合物(160mg)和吡啶(44ml)在二氯甲烷(3ml)中的溶液中加入TBSCl(45mg；叔丁基二甲基甲硅烷基氯)，反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。向反應(yīng)混合物中加入吡啶(50ml)和TBSCl(50mg)，反應(yīng)混合物在室溫攪拌3小時。加入碳酸氫鈉飽和水溶液使反應(yīng)混合物驟冷，用己烷萃取。萃取物用無水硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法(Merck，7734，20g，己烷∶乙酸乙酯＝1∶0→20∶1→10∶1)純化得到有如下物理數(shù)據(jù)的標(biāo)題化合物(共142mg)。
TLCRf0.62(9α-OH形式)和0.46(9β-OH形式)(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)。
NMR(CDCl3)δ5.60-5.15(4H，m)，4.10-3.90(2H，m)，3.65-3.45(3H，m)，2.40-1.20(24H，m)，1.00-0.90(30H，m)，0.10-0.00(18H，m).參考實(shí)施例33(5Z，11α，13E)-17，17-亞丙基-1，11，16-三(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9-前列腺-5，13-二烯
在-78℃，向草酰氯(33ml)在二氯甲烷(0.5ml)中的溶液中滴加二甲基亞砜(55ml)。在混合物攪拌10分鐘后，向混合物中滴加在參考實(shí)施例32中制備的化合物(140mg)在二氯甲烷(3ml)中的溶液。在混合物溫?zé)岬?40℃1小時后，向混合物中滴加三乙胺(0.22ml)。反應(yīng)混合物溫?zé)岬?10℃1小時。加入水和2N鹽酸水溶液(0.7ml)使反應(yīng)混合物驟冷，用己烷萃取。萃取物用氯化鈉飽和水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法(Wako gel C-200，15g，己烷∶乙酸乙酯＝1∶0→30∶1)純化得到有如下物理數(shù)據(jù)的標(biāo)題化合物(112mg)。
TLCRf0.80(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)。
NMR(CDCl3)δ5.70-5.20(4H，m)，4.05-3.90(1H，m)，3.59(2H，t，J＝6.3Hz)，3.58-3.50(1H，m)，2.65-1.20(24H，m)，1.00-0.90(30H，m)，0.10-0.00(18H，m).實(shí)施例21(5Z，11α，13E)-17，17-亞丙基-11，16-二羥基-9-氧前列腺-5，13-二烯酸-1-醇
采用實(shí)施例1中所述的相同方法，使用在參考實(shí)施例33中制備的化合物，得到有如下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。弱極性TLCRf0.40(己烷∶乙酸乙酯∶甲醇＝1∶3∶0.04)。
NMR(CDCl3)δ5.76(1H，dt，J＝15.2，7.0Hz)，5.45(1H，dd，J＝15.2，7.8Hz)，5.50-5.20(2H，m)，4.12-3.98(1H，m)，3.70-3.59(2H，m)，3.50(1H，dd，J＝10.4，2.6Hz)，2.74(1H，ddd，J＝18.2，7.2，1.0Hz)，2.55-1.20(26H，m)，0.94(3H，t，J＝7.4Hz).強(qiáng)極性TLCRf0.37(己烷∶乙酸乙酯∶甲醇＝1∶3∶0.04)。
NMR(CDCl3)δ5.71(1H，ddd，J＝15.4，8.2，5.8Hz)，5.50-5.20(3H，m)，4.10-3.95(1H，m)，3.64(2H，t，J＝6.4Hz)，3.56(1H，dd，J＝10.2，2.4Hz)，2.73(1H，ddd，J＝18.0，7.6，1.0Hz)，2.50-1.20(26H，m)，0.94(3H，t，J＝6.8 Hz).制劑實(shí)施例制劑實(shí)施例1以常規(guī)方法混合如下化合物，干燥，加入微晶纖維素，混合直至均勻，沖壓得到每片含30μg活性組分的100片片劑?！?5Z，11α，13E)-11，16-二羥基-9-氧-17，17-亞丙基前列腺-5，13-二烯酸(3mg)在乙醇中的溶液 10ml·硬脂酸鎂 100mg·二氧化硅 20mg·滑石粉 10mg·羧甲基纖維素鈣 200mg·微晶纖維素 5.0g
權(quán)利要求
1.一種式(I)的ω-環(huán)烷基前列腺素E2衍生物或一種其無毒性的鹽、其前藥或其環(huán)糊精籠形物
其中R是羧基或羥甲基；R1是氧代基、亞甲基或鹵原子；R2是氫原子、羥基或C1-4的烷氧基；R3是氫原子、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基或被1-3個選自(1)-(5)的取代基取代的C1-8烷基、C2-8亞烷基或C2-8炔基1)鹵原子，2)C1-4烷氧基，3)C3-7環(huán)烷基，4)苯基，和5)被選自鹵原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基和三氟甲基的1-3個取代基取代的苯基；n是0-4；
是單鍵或雙鍵；
是雙鍵或三鍵和
是單鍵、雙鍵或三鍵；和其中雙鍵在13-14位存在時，是E、Z或EZ混合物形式；并且規(guī)定當(dāng)5-6位是三鍵時，13-14位不是三鍵。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其是式(IA)的前藥
其中R10是C1-6烷基，其它符號的定義如權(quán)利要求1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其是式(IB)的前藥
其中R12和R13分別是氫原子或C1-6烷基，其它符號的定義如權(quán)利要求1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其是式(IC)的前藥
其中R10是C1-6烷基，R11是C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基、苯基-C1-4烷基、R14-OOC-C1-4烷基或R14-OOC-C2-4烯基(其中R14是氫原子或C1-4烷基)，其它符號的定義如權(quán)利要求1。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R是羧基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R是羥甲基。
7.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其是(1)(5Z，11α，13E)-11，16-二羥基-9-氧-17，17-亞丙基前列腺-5，13-二烯酸甲酯(2)(5Z，11α，16RS)-11，16-二羥基-9-氧-17，17-亞丙基前列腺-5-烯-13-炔酸甲酯(3)(11α，13E)-11，16-二羥基-9-氧-17，17-亞丙基前列腺-13-烯-5-炔酸甲酯(4)(5Z，11α，16RS)-11，16-二羥基-9-氧-17，17-亞丙基前列腺-5-烯酸甲酯(5)(5Z，11α，13E)-11，16-二羥基-20-甲基-9-氧-17，17-亞丙基前列腺-5，13-二烯酸甲酯，(6)(5Z，11α，13E)-11，16-二羥基-20-乙基-9-氧-17，17-亞丙基前列腺-5，13-二烯酸甲酯，(7)(5Z，11α，13E)-20-氯-11，16-二羥基-9-氧-17，17-亞丙基前列腺-5，13-二烯酸甲酯，(8)(5Z，11α，13E)-11，16-二羥基-9-氧-18-苯基-17，17-亞丙基-19，20-二去甲前列腺-5，13-二烯酸甲酯，(9)(5Z，11α，13E)-11，16-二羥基-9-氧-17，17-亞丙基前列腺-5，13，19-三烯酸甲酯，(10)(5Z，11α，13E)-11，16-二羥基-20-甲基-9-氧-17，17-亞丙基前列腺-5，13-二烯-19-炔酸甲酯，(11)(5Z，11α，13E)-17，17-亞丁基-11，16-二羥基-9-氧前列腺-5，13-二烯酸甲酯，(12)(5Z，11α，13E)-11，16-二羥基-9-氧-17，17-亞戊基前列腺-5，13-二烯酸甲酯，(13)(5Z，11α，13E)-18-環(huán)己基-11，16-二羥基-9-氧-17，17-亞丙基-19，20-二去甲前列腺-5，13-二烯酸甲酯，(14)(5Z，11α，13E)-11，16-二羥基-9-氧-17，17-亞丙基-20-去甲前列腺-5，13-二烯酸甲酯，(15)(5Z，11α，13E)-17，17-亞丙基-19，20-亞甲基-11，16-二羥基-9-氧前列腺-5，13-二烯酸甲酯，(16)(5Z，11α，13E)-17，17-亞丙基-20，20-亞甲基-11，16-二羥基-9-氧前列腺-5，13-二烯酸甲酯，(17)(5Z，11α，13E)-17，17-亞丙基-20-甲氧基-11，16-二羥基-9-氧前列腺-5，13-二烯酸甲酯，(18)(5Z，11α，13E)-17，17-亞丙基-20-氟-11，16-二羥基-9-氧前列腺-5，13-二烯酸甲酯，(19)(5Z，11α，13E)-17，17-亞丙基-19-甲基-11，16-二羥基-9-氧前列腺-5，13-二烯酸甲酯，(20)(5Z，11α，13E)-17，17-亞丙基-11，16-二羥基-9-氧-20-去甲前列腺-5，13，18-三烯酸甲酯，(21)(5Z，13E)-17，17-亞丙基-16-羥基-9-氧前列腺-5，13-二烯酸甲酯(22)(5Z，11α，13E)-17，17-亞丙基-11-甲氧基-16-羥基-9-氧前列腺-5，13-二烯酸甲酯，(23)(5Z，11α，13E)-17，17-亞丙基-11-甲氧基-16-羥基-9-氧-19-甲基前列腺-5，13-二烯酸甲酯，(24)(5Z，11α，13E)-17，17-亞丙基-11-甲氧基-16-羥基-9-氧-19，20-亞甲基前列腺-5，13-二烯酸甲酯，(25)(5Z，11α，13E)-17，17-亞丙基-11-甲氧基-16-羥基-9-氧-20-去甲前列腺-5，13-二烯酸甲酯，(26)(5Z，11α，13E)-17，17-亞丙基-11-甲氧基-16-羥基-9-氧前列腺-5，13，19-三烯酸甲酯，(27)(5Z，11α，13E)-17，17-亞丙基-11，16-二羥基-9，9-亞甲基前列腺-5，13-二烯酸甲酯，(28)(5Z，9β，11α，13E)-17，17-亞丙基-11，16-二羥基-9-氟-前列腺-5，13-二烯酸甲酯，(29)(5Z，9β，11α，13E)-17，17-亞丙基-11，16-二羥基-9-氯-20-去甲前列腺-5，13-二烯酸甲酯，(30)(5Z，9β，11α，13E)-17，17-亞丙基-11，16-二羥基-9-氯前列腺-5，13，19-三烯酸甲酯，(31)(5Z，9β，11α，13E)-17，17-亞丙基-19，20-亞甲基-11，16-二羥基-9-氯前列腺-5，13-二烯酸甲酯，(32)(5Z，9β，11α，13E)-17，17-亞丙基-11，16-二羥基-9-氯-19-甲基前列腺-5，13-二烯酸甲酯，(33)(5Z，9β，11α，13E)-17，17-亞丙基-11，16-二羥基-9-氯前列腺-5，13-二烯酸甲酯，(34)(5Z，9α，11α，13E)-17，17-亞丙基-11，16-二羥基-9-氯-前列腺-5，13-二烯酸甲酯，(35)(5Z，11α，13E)-17，17-亞丙基-11，16-二羥基-9-氧-19，20-二去甲前列腺-5，13-二烯酸甲酯，(36)(5Z，11α，13E)-17，17-亞丙基-11，16-二羥基-9-氧-18，19，20-三去甲前列腺-5，13-二烯酸甲酯，(37)(5Z，9β，11α，13E)-17，17-亞丙基-11，16-二羥基-9-氯-19，20-二去甲前列腺-5，13-二烯酸甲酯，或(38)(5Z，9β，11α，13E)-17，17-亞丙基-11，16-二羥基-9-氯-18，19，20-三去甲前列腺-5，13-二烯酸甲酯，以在16-位的強(qiáng)或弱極性立體異構(gòu)體或其混合物的形式存在。
8.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其是(5Z，11α，13E)-17，17-亞丙基-11，16-二羥基-9-氧前列腺-5，13-二烯酸酰胺，以在16-位的強(qiáng)或弱極性立體異構(gòu)體或其混合物的形式。
9.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其是(5Z，，8Z，11α，13E)-17，17-亞丙基-11，16-二羥基-9-乙酰氧基前列腺-5，8，13-三烯酸甲酯，以在16-位的強(qiáng)或弱極性立體異構(gòu)體或其混合物的形式存在。
10.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其是(1)(5Z，11α，13E)-11，16-二羥基-9-氧-17，17-亞丙基前列腺-5，13-二烯酸，(2)(5Z，11α，13E)-11，16-二羥基-20-甲基-9-氧-17，17-亞丙基前列腺-5，13-二烯酸，(3)(5Z，11α，13E)-11，16-二羥基-20-乙基-9-氧-17，17-亞丙基前列腺-5，13-二一烯酸，(4)(5Z，11α，13E)-20-氯-11，16-二羥基-9-氧-17，17-亞丙基前列腺-5，13-二烯酸，(5)(5Z，11α，13E)-11，16-二羥基-9-氧-18-苯基-17，17-亞丙基-19，20-二去甲前列腺5，13-二烯酸，(6)(5Z，11α，13E)-11，16-二羥基-9-氧-17，17-亞丙基前列腺-5，13，19-三烯酸，(7)(5Z，11α，13E)-11，16-二羥基-20-甲基-9-氧-17，17-亞丙基前列腺-5，13-二烯-19-炔酸，(8)(5Z，11α，13E)-17，17-亞丁基-11，16-二羥基-9-氧-前列腺-5，13-二烯酸，(9)(5Z，11α，13E)-11，16-二羥基-9-氧-17，17-亞戊基前列腺-5，13-二烯酸，(10)(5Z，11α，13E)-18-環(huán)己基-11，16-二羥基-9-氧-17，17-亞丙基-19，20-二去甲前列腺-5，13-二烯酸，(11)(5Z，11α，13E)-11，16-二羥基-9-氧-17，17-亞丙基-20-去甲前列腺-5，13-二烯酸，(12)(5Z，11α，16RS)-11，16-二羥基-9-氧-17，17-亞丙基前列腺-5-烯酸，(13)(5Z，11α，16RS)-11，16-二羥基-9-氧-17，17-亞丙基前列腺-5-烯-13-炔酸，(14)(11α，13E)-11，16-二羥基-9-氧-17，17-亞丙基前列腺-13-烯-5-炔酸(15)(5Z，11α，13E)-17，17-亞丙基-19，20-亞甲基-11，16-二羥基-9-氧前列腺-5，13-二烯酸，(16)(5Z，11α，13E)-17，17-亞丙基-20，20-亞甲基-11，16-二羥基-9-氧前列腺-5，13-二烯酸，(17)(5Z，11α，13E)-17，17-亞丙基-20-甲氧基-11，16-二羥基-9-氧前列腺-5，13-二烯酸，(18)(5Z，11α，13E)-17，17-亞丙基-20-氟-11，16-二羥基-9-氧前列腺-5，13-二烯酸，(19)(5Z，11α，13E)-17，17-亞丙基-19-甲基-11，16-二羥基-9-氧前列腺-5，13-二烯酸，(20)(5Z，11α，13E)-17，17-亞丙基-11，16-二羥基-9-氧-20-去甲前列腺-5，13，18-三烯酸，(21)(5Z，11α，13Z)-17，17-亞丙基-11，16-二羥基-9-氧前列腺-5，13-二烯酸，(22)(5Z，13E)-17，17-亞丙基-16-羥基-9-氧前列腺-5，13-二烯酸，(23)(5Z，11α，13E)-17，17-亞丙基-11-甲氧基-16-羥基-9-氧前列腺-5，13-二烯酸，(24)(5Z，11α，13E)-17，17-亞丙基-11-甲氧-16-羥基-19-甲基-9-氧前列腺-5，13-二烯酸，(25)(5Z，11α，13E)-17，17-亞丙基-11-甲氧基-16-羥基-9-氧-19，20-亞甲基前列腺-5，13-二烯酸，(26)(5Z，11α，13E)-17，17-亞丙基-11-甲氧基-16-羥基-9-氧-20-去甲前列腺-5，13-二烯酸，(27)(5Z，11α，13E)-17，17-亞丙基-11-甲氧基-16-羥基-9-氧前列腺-5，13，19-三烯酸，(28)(5Z，11α，13E)-17，17-亞丙基-11，16-二羥基-9，9-亞甲基前列腺-5，13-二烯酸，(29)(5Z，9β，11α，13E)-17，17-亞丙基-11，16-二羥基-9-氟-前列腺-5，13-二烯酸，(30)(5Z，9β，11α，13E)-17，17-亞丙基-11，16-二羥基-9-氯-20-去甲前列腺-5，13-二烯酸，(31)(5Z，9β，11α，13E)-17，17-亞丙基-11，16-二羥基-9-氯前列腺-5，13，19-三烯酸，(32)(5Z，9β，11α，13E)-17，17-亞丙基-19，20-亞甲基-11，16-二羥基-9-氯前列腺-5，13-二烯酸，(33)(5Z，9β，11α，13E)-17，17-亞丙基-11，16-二羥基-9-氯-19-甲基前列腺-5，13-二烯酸，(34)(5Z，9β，11α，13E)-17，17-亞丙基-11，16-二羥基-9-氯前列腺-5，13-二烯酸，(35)(5Z，9α，11α，13E)-17，17-亞丙基-11，16-二羥基-9-氯-前列腺-5，13-二烯酸，(36)(5Z，11α，13E)-17，17-亞丙基-11，16-二羥基-9-氧-19，20-二去甲前列腺-5，13-二烯酸，(37)(5Z，11α，13E)-17，17-亞丙基-11，16-二羥基-9-氧-18，19，20-三去甲前列腺-5，13-二烯酸，(38)(5Z，9β，11α，13E)-17，17-亞丙基-11，16-二羥基-9-氯-19，20-二去甲前列腺-5，13-二烯酸，(39)(5Z，9β，11α，13E)-17，17-亞丙基-11，16-二羥基-9-氯-18，19，20-三去甲前列腺-5，13-二烯酸甲酯，以在16-位的強(qiáng)或弱極性立體異構(gòu)體或其混合物的形式存在。
11.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物年，其是(5Z，11α，13E)-17，17-亞丙基-11，16-二羥基-9-氧前列腺-5，13-二烯-1-醇，以在16-位的強(qiáng)或弱極性立體異構(gòu)體或其混合物的形式。
12.一種制備權(quán)利要求1定義的式(I)化合物的方法，該化合物是式(I-1)化合物
其中所有符號的定義如權(quán)利要求1，該方法包括使用一種酶水解或在堿性條件下水解權(quán)利要求2定義的式(IA)化合物。
13.一種制備權(quán)利要求1定義的式(I)化合物的方法，該化合物是式(I-2A)化合物
其中所有符號的定義如權(quán)利要求1，該方法包括在酸性條件下脫除式(IIA)化合物的保護(hù)基
其中R20是氫原子、可在酸性條件下被脫除的羥基保護(hù)基或C1-4烷氧基，R40是可在酸性條件下被脫除的羥基保護(hù)基，其它符號的定義如權(quán)利要求1。
14.一種制備權(quán)利要求1定義的式(I)化合物的方法，該化合物是式(I-2B)化合物
其中所有符號的定義如權(quán)利要求1，該方法包括式(IA-4)化合物的還原反應(yīng)
其中所有符號的定義如權(quán)利要求1或2。
15.一種制備權(quán)利要求1定義的式(I)化合物的方法，該化合物是式(I-2C)化合物
其中R15是鹵原子，其它符號的定義如權(quán)利要求1，該方法包括式(IA-5)化合物的還原反應(yīng)
其中R15是鹵原子，其它符號的定義如權(quán)利要求1或2。
16.一種制備權(quán)利要求2定義的式(IA)前藥化合物的方法，該化合物是式(IA-1)化合物
其中R22是氫原子或羥基，其它符號的定義如權(quán)利要求1或2，該方法包括在酸性條件下式(III)化合物的水解
其中R21是氫原子或可在酸性條件下被脫除的羥基保護(hù)基，其它符號的定義如權(quán)利要求1、2或13。
17.一種制備權(quán)利要求2定義的式(IA)前藥化合物的方法，該化合物是式(IA-2)化合物
其中R23是C1-4烷氧基，其它符號的定義如權(quán)利要求1或2，該方法包括式(IA-3)化合物的O-烷基化反應(yīng)
其中所有符號的定義如權(quán)利要求1或2。
18.一種制備權(quán)利要求3定義的式(IB)前藥化合物的方法，該方法包括權(quán)利要求12定義的式(I-1)化合物與式(IV)化合物的酰胺化反應(yīng)
所有符號的定義如權(quán)利要求3。
19.一種制備權(quán)利要求4定義的式(IC)前藥化合物的方法，該方法包括在酸性條件下水解式(V)化合物
其中所有符號的定義如權(quán)利要求1、2、4或13。
20.一種藥用組合物，其含有一種權(quán)利要求1定義的式(I)化合物、或其無毒性的鹽、其前藥或其環(huán)糊精籠形物和一種載體或包衣。
21.一種權(quán)利要求1定義的式(I)化合物、或其無毒性的鹽、其前藥或其環(huán)糊精籠形物在制備用作EP2亞型受體結(jié)合劑的藥物中的應(yīng)用。
22.一種權(quán)利要求1定義的式(I)化合物、或其無毒性的鹽、其前藥或其環(huán)糊精籠形物在制備用于預(yù)防和/或治療免疫學(xué)疾病、哮喘、非正常骨形成、神經(jīng)原細(xì)胞死亡、肝損傷、流產(chǎn)、早產(chǎn)或青光眼的視網(wǎng)膜神經(jīng)病的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
如下所示的式(Ⅰ)的ω－環(huán)烷基前列腺素E
文檔編號C07C405/00GK1194266SQ9810737
公開日1998年9月30日 申請日期1998年2月4日 優(yōu)先權(quán)日1997年2月4日
發(fā)明者谷耕輔, 大內(nèi)田修一 申請人:小野藥品工業(yè)株式會社