專利名稱：一類對(duì)血管緊張素ii受體具有阻滯作用的酰胺類化合物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提出的酰胺類衍生物是對(duì)血管緊張素II受體具有阻滯作用的一類新型化合物，其結(jié)構(gòu)通式如I所示
腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)與心血管疾病的關(guān)系密切。血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)已成為抗高血壓、抗慢性心功能不全等疾病的一線藥物。但由于血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)本身特異性不高、ACE也不是血管緊張素II(AngII)形成的唯一途徑，使ACEI的治療效應(yīng)顯得美中不足。發(fā)展AngII受體阻滯劑一直是各大制藥公司的研究重點(diǎn)。早期的AngII受體阻滯劑均為肽類物質(zhì)，如肌丙抗壓素(Saralasin)，它們雖能有效地對(duì)抗AngII，對(duì)高血壓病人有明顯的降壓作用，但由于其必須靜脈用藥，半衰期極短，而且具有部分激動(dòng)劑活性，故其應(yīng)用受限。各國(guó)都致力于尋找非肽類的AngII受體阻滯劑。美國(guó)杜邦公司率先研制成功了第一個(gè)非肽類AngII受體阻滯劑Losartan，其已于1995年批量上市。隨后世界各大公司相繼開(kāi)發(fā)了一批不同結(jié)構(gòu)的非肽類AngII受體阻滯劑。大量的研究顯示，非肽類AngII受體阻滯劑具有與AngII受體親和力強(qiáng)，選擇性高，口服有效，作用時(shí)間長(zhǎng)，無(wú)激動(dòng)作用等優(yōu)點(diǎn)，因而普遍被認(rèn)為是一類最有發(fā)展前景的新型抗高血壓藥。
目前已公開(kāi)的有關(guān)這方面的專利較多。大多數(shù)專利所報(bào)道的非肽類AngII受體阻滯劑的共同結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是各種不同含氮雜環(huán)通過(guò)亞甲基與聯(lián)苯四唑或其類似物連接而成的，如美國(guó)專利4，207，324；4，340，598；4，576，958；4，880，804；5，527，809；5，510，354；5，527，919及日本專利8，073，454；8，165，292等。只有少數(shù)專利報(bào)道的AngII受體阻滯劑是由非雜環(huán)基團(tuán)通過(guò)亞甲基與聯(lián)苯四唑或其類似物連接而成的，如美國(guó)專利5，326，776和日本專利6，184，086等，其中瑞典Ciba Geigy公司開(kāi)發(fā)的Valsartan(CGP-48933)屬于這一類型。它是由酰化的氨基酸替代Dup753結(jié)構(gòu)中的咪唑環(huán)而成的。本發(fā)明設(shè)計(jì)合成的一類對(duì)AngII受體具有競(jìng)爭(zhēng)阻滯作用的化合物是由酰胺類衍生物替代含氮雜環(huán)與聯(lián)苯衍生物連接而成的。作為非肽類AngII受體阻滯劑家族中的一類新化合物，其具有與losartan類似的降壓、抗心衰、抗心肌肥厚等作用。
本發(fā)明設(shè)計(jì)合成的對(duì)AngII受體具有有效阻滯作用的化合物如結(jié)構(gòu)I所示，其中R1、R2為1)含1-9個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、或含有2-6個(gè)碳原子的烯(烴)基或炔(烴)基，在這些取代基上還可連有以下基團(tuán)鹵素、羥基、羧基或酯基、磺酰胺基、全氟烷基或全氟烷氧基；2)芳基(含苯基和萘基)，在芳基上可允許接0-2個(gè)下列基團(tuán)鹵素、含1-4個(gè)碳原子的烷基或烷氧基、硝基、羧基或酯基、磺酰胺基；3)雜環(huán)基(包括含1-3個(gè)雜原子的五員或六員雜環(huán))，雜原子可為N、O和S，雜環(huán)上可帶有0-2個(gè)下列基團(tuán)鹵素、含1-4個(gè)碳原子的烷基或烷氧基、羧基或酯基、硝基、磺酰胺基；R3、R4為氫原子、鹵素或含1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基；m為1-5的整數(shù)；Y為簡(jiǎn)單的單鍵或亞甲基、羰基、氧橋、砜基、乙烯基、酰胺基(-CONH-或-NHCO-)或磺酰胺基(-SO2NR5)；Z為-COOH、-CONHSO2R5、-SO2NHR5、-SO2NHCOR5、-NHSO2NHR5、-NHCONHSO2R5或四唑基CN4H；其中R5為氫原子、芳基或含1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。
在本發(fā)明中我們認(rèn)為有較高活性的化合物可能應(yīng)具有如下結(jié)構(gòu)特點(diǎn)1)當(dāng)R1為1-6個(gè)碳的烷基時(shí)，R2為芳基或雜環(huán)基；或當(dāng)R2為1-6個(gè)碳的烷基時(shí)，R1為芳基或雜環(huán)基；2)m取整數(shù)1；3)Y為簡(jiǎn)單的單鍵；4)Z為2-位取代的酸性基團(tuán)；5)R3、R4為氫原子。
作為一類新的對(duì)AngII受體具有阻滯作用的化合物，它可以由酰胺的金屬鹽1直接與聯(lián)苯衍生物2的烷基化反應(yīng)制備得到。
酰胺一般由胺與酸酐或酰氯的反應(yīng)制備，酰胺鹽1可以由相應(yīng)的酰胺經(jīng)氫化鈉(NaH)在無(wú)水二甲基甲酰胺(DMF)中，還可經(jīng)醇鈉或醇鉀在適當(dāng)?shù)拇碱惾軇┲刑幚淼玫?。烷基化反?yīng)一般在非質(zhì)子極性溶劑，如DMF或二甲亞砜(DMSO)中在20℃至回流溫度下反應(yīng)1-24小時(shí)完成。反應(yīng)后產(chǎn)物的純化可用常規(guī)的分離技術(shù)(如柱層析、快速柱層析或高壓液相色譜)進(jìn)行。聯(lián)苯衍生物2的已知合成途徑分別是(1)利用苯基格氏試劑與鄰甲氧基苯基噁唑啉的反應(yīng)(D．J．Carini，etc，J．Med．Chem．，1991，34，2525)；(2)利用芳基金屬化合物與溴代芳烴在Ni(O)或Pd(O)催化下的偶聯(lián)反應(yīng)(E．Negishi，etc，Org．Synthesis，1987，66，67)；(3)利用取代苯乙烯與丁二烯間的Diels-Alder反應(yīng)及隨后的脫氫反應(yīng)(Y．Noda，etc，Synth．Commun．1996，26，4633)；(4)利用苯基格氏試劑與鄰甲氧基苯甲酸酯的反應(yīng)(T．Hattori，etc，Synthesis，1995，41)；此外，磺酰胺類化合物可通過(guò)2-硝基聯(lián)苯的還原、重氮化、氯磺化及氨化反應(yīng)制備(E．E．Gilbert，Synthesis，1969，3)。
本發(fā)明中除了按上述四種途徑合成聯(lián)苯衍生物2以外，還可按照下述二種途徑合成化合物2。途徑之一是以鄰甲氧基苯甲酸為原料，與二氯亞砜反應(yīng)得到酰氯，后者與2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚反應(yīng)生成相應(yīng)的酯3。酯3在乙醚中與對(duì)甲基苯基溴化鎂反應(yīng)形成聯(lián)苯甲酸酯4。4在濃氨水中反應(yīng)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰胺5，它與三迭氮氯硅烷反應(yīng)即可得到聯(lián)苯四唑化合物(如圖式一所示)。
圖式一
途徑之二是以取代苯乙烯7為起始原料，在催化劑作用下與丁二烯反應(yīng)生成環(huán)化產(chǎn)物8．8在催化劑作用下脫氫生成聯(lián)苯衍生物2(見(jiàn)圖式二所示)。
實(shí)施例14＇-溴甲基聯(lián)苯-2-(N-三苯基甲基)四唑的合成1)鄰甲氧基苯甲酸-2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚酯3將鄰甲氧基苯甲酸(0．3mol，45．6g)與二氯亞砜(75．0ml)在室溫下混合攪拌18小時(shí)。減壓抽除過(guò)量的二氯亞砜，然后減壓蒸餾，收集沸程為128-129℃／8mmHg的產(chǎn)物46g，收率為95％。將所制得的酰氯的二氯甲烷溶液滴加到裝有2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚0．3mol(102g)和吡啶(120．0ml)的反應(yīng)瓶中，滴加過(guò)程中控制反應(yīng)溫度不超過(guò)20℃。在室溫下繼續(xù)攪拌數(shù)小時(shí)。往反應(yīng)瓶?jī)?nèi)加入約200ml冰水，繼續(xù)攪拌15分鐘。分出有機(jī)相，水相用乙醚萃取。合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥。除去低沸物，得到粗產(chǎn)品約90g。用乙醇重結(jié)晶，得到白色晶體85g，收率為85％。
2)4＇-甲基聯(lián)苯-2-甲酸-2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚酯4攪拌下將對(duì)溴甲苯(17．1g，0．10mol)在乙醚(50ml)中的溶液滴加到裝有金屬鎂粉(2．4g，0．10mol)和乙醚(50ml)的反應(yīng)瓶中。滴加完畢后，加熱回流2小時(shí)。冷卻至室溫，將該混合液在約一刻鐘內(nèi)滴加到裝有酯3(23．6g，67mmol)和苯(100ml)的反應(yīng)瓶?jī)?nèi)。攪拌下該反應(yīng)物在室溫反應(yīng)18小時(shí)，然后加熱回流1小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)液傾入冰水(100ml)中，用2N鹽酸中和至pH大約為7。分出有機(jī)相，水相用乙醚萃取。合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓抽除低沸物，殘留物用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到白色晶體23．8g(90％)。經(jīng)鑒定，該晶體為化合物4。
3)4＇-甲基聯(lián)苯-2-甲酰胺5將上述制得的酚酯4(20．7g，50mmol)溶解于20％氨的乙醇溶液(100ml)中，加熱回流8小時(shí)。待反應(yīng)完全后，常壓蒸出大部分溶劑。冷卻，往反應(yīng)瓶中加入200ml乙醚，攪拌使殘留物溶解。將該混合物轉(zhuǎn)移至分液漏斗內(nèi)，依次分別用10％氫氧化鈉水溶液、飽和食鹽水及蒸餾水洗滌。有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓下除去低沸物。殘留物用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到白色晶體9．2g(87％)。經(jīng)測(cè)定，該晶體為化合物5。
4)N-三苯基甲基-5-(4＇-甲基聯(lián)苯-2-基)四唑6在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將酰胺5(10．6g，50mmol)和三疊氮氯化硅(8．5g，50mmol)加入到100ml無(wú)水乙腈中，攪拌下加熱回流2小時(shí)。冷卻后將反應(yīng)混合物傾入冰的碳酸鈉水溶液中，用氯仿萃取。蒸餾除去大部分溶劑后，加入100ml甲苯將反應(yīng)混合物溶解。往該混合物中加入10．0N氫氧化鈉水溶液(6．5ml)和三苯基氯甲烷(13．9g，50mmol)，在室溫下攪拌3小時(shí)。冰浴冷卻至零度后，加入35ml蒸餾水。攪拌片刻后，靜置3小時(shí)。抽濾，所得粗產(chǎn)物溶于二氯甲烷后依次用0．4N氫氧化鈉水溶液、鹽水及蒸餾水洗滌。有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓除去低沸物，得到淺黃色固體19．6g(82％)。
5)N-三苯基甲基-5-(4＇-溴甲基聯(lián)苯-2-基)四唑2將化合物6(9．6g，20mmol)、N-溴代琥珀酰亞胺(3．6g，20mmol)和過(guò)氧化苯甲酰(0．34g，1．4mmol)加入到裝有100ml四氯化碳的反應(yīng)瓶中，攪拌下加熱回流3小時(shí)。冷至40℃，過(guò)濾。濃縮濾液，得到一淺黃色固體。用乙醚重結(jié)晶，得到白色固體產(chǎn)物8．8g(92％)。實(shí)施例2N-正丁基-N＇-[2＇-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-甲基]煙酰胺的合成
1)N-正丁基煙酰胺的合成在反應(yīng)瓶?jī)?nèi)加入煙酸(12．4g，0．10mol)和二氯亞砜(23．8g，0．20mol)，攪拌下加熱回流8小時(shí)。蒸出過(guò)量的二氯亞砜后，往瓶?jī)?nèi)加入適量的四氯甲烷，將生成的固體搗碎。抽濾，得到鹽酸煙酰氯16．5g(93％)。把制得的煙酰氯溶于約30ml無(wú)水四氫呋喃中，攪拌下往其中滴加正丁胺(14．6g，0．20mol)，控制反應(yīng)溫度不超過(guò)20℃。滴完后，在室溫下攪拌一刻鐘，再加熱回流2小時(shí)。冷卻后，往反應(yīng)瓶?jī)?nèi)加入20ml蒸餾水，攪勻。用碳酸氫鈉水溶液中和至溶液pH值約為8。用乙醚萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓抽除低沸物，粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離純化后，得到14．9g淺色粘稠液體(90％)。
2)N-正丁基-N＇-[2＇-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-甲基]煙酰胺的合成在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將N-正丁基煙酰胺(0．64g，3．6mmol)加入到氫化鈉(0．12g，5mmol)在無(wú)水四氫呋喃(THF)的溶液中。攪拌片刻后，往上述反應(yīng)體系內(nèi)加入由上法制得的聯(lián)苯四唑衍生物2(2．0g，3．6mmol)在5．0mlTHF中的溶液。加畢，該反應(yīng)液在35℃下繼續(xù)攪拌24小時(shí)。然后傾入30ml冰水中，用氯化銨調(diào)節(jié)溶液pH值約為8。用乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥。濃縮后反應(yīng)混合物經(jīng)硅膠柱分離(洗脫劑為體積比1∶1的乙酸乙酯／二氯甲烷)，收集Rf為0．53的組分。濃縮后，加入約20ml用氯化氫飽和的無(wú)水乙醇，室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓抽除低沸物，殘余物用硅膠柱層析分離，洗脫劑為體積比1∶9的乙醇／乙酸乙酯，收集Rf為0．43的組分。濃縮，真空干燥后得到0．88g淺黃色晶體(65％)，m．p．227-230℃。
其中一些化合物已經(jīng)過(guò)離體血管試驗(yàn)，化合物971114-3和971114-1的藥理作用如下一．N-正丁基-N＇-(2＇-四唑基聯(lián)苯-4-甲基)煙酰胺(971114-3)1．兔腎動(dòng)脈 971114-3平行右移AngII的量-效曲線，pA2值為7．55。雖效價(jià)低于Losartan，但作用方式完全相似，即在受體水平上選擇性地阻滯AngII的作用，見(jiàn)附

圖1。
2．兔主動(dòng)脈 971114-3的低(10-6M)、中(3×10-6M)、高(10-5M)濃度使AngII的量-效曲線產(chǎn)生依濃度性的平行右移(見(jiàn)附圖2)，最大反應(yīng)幾乎沒(méi)有變化。pA2值為6．98。
二．N-正丁基-N＇-(2＇-四唑基聯(lián)苯-4-甲基)-2-羧基苯甲酰胺(971114-1)
971114-1在兔腎動(dòng)脈阻滯AngII的作用方式與上述藥物相似，也平行右移AngII的量-效曲線，其pA2值為7．39，見(jiàn)附圖3。
本發(fā)明的化合物可制成在制藥及治療上可接受的各種劑型(如片劑、膠囊劑等)用于治療高血壓、心衰及心肌肥厚等疾病。圖1．97111-3對(duì)AngII收縮兔腎動(dòng)脈量-效曲線的影響圖2．971114-3對(duì)AngII收縮兔主動(dòng)脈的量-效曲線的影響圖3．在離體兔腎動(dòng)脈，971114-1、971114-3和Losartan對(duì)AngII量-效曲線的影響。其中圖1，圖2，圖3的縱坐標(biāo)表示50毫摩爾KCl誘導(dǎo)收縮的百分比；橫坐標(biāo)表示血管緊張素II的濃度(mol／L的對(duì)數(shù))。圖1中符號(hào)各表示●溶劑和容積對(duì)照；○971114-3，10-6M；Losartan，10-7M。均數(shù)±SD。圖2中符號(hào)各表示●溶劑和容積對(duì)照；○971114-3，10-6M；971114-3，3×10-6M；971114-3，10-5M。均數(shù)±SD。
權(quán)利要求
1．一種對(duì)血管緊張素II受體具有阻滯作用的一類酰胺類化合物，其特征是指這一類的化合物的結(jié)構(gòu)是
其中，R1、R2分別為含1-9個(gè)碳原子的鏈狀烷基和芳基；m為1-5的整數(shù)；Y為單鍵；R3、R4為氫原子；Z為酸性基團(tuán)。
2．一種對(duì)血管緊張素II受體具有阻滯作用的一類酰胺類化合物，其特征是這類化合物的合成方法是以適當(dāng)?shù)孽Ｂ取⑺狒c胺反應(yīng)生成的酰胺為原料，在堿性條件下與聯(lián)苯衍生物反應(yīng)，然后脫保護(hù)基得到最終產(chǎn)物。
3．按照權(quán)利要求1所指的一類酰胺類化合物的結(jié)構(gòu)，其特征是所指的取代基R1，R2，R3，R4，Y，Z，m還可分別是R1、R2為1)含有2-6個(gè)碳原子的飽和烴基，在這些取代基上還可連有以下基團(tuán)鹵素、羥基、羧基或酯基、磺酰胺基、全氟烷基、全氟烷氧基；2)含有2-6個(gè)碳原子的不飽和烴基，在這些取代基上還可連有以下基團(tuán)鹵素、羥基、羧基或酯基、磺酰胺基、全氟烷基、全氟烷氧基；3)芳基(含苯基和萘基)，在芳基上可允許接0-2個(gè)下列基團(tuán)鹵素、含1-4個(gè)碳原子的烷基、烷氧基、硝基、羧基或酯基、磺酰胺基；4)雜環(huán)基(包括含1-3個(gè)雜原子的五員或六員雜環(huán))，雜原子可為N、O和S，雜環(huán)上可帶有0-2個(gè)下列基團(tuán)鹵素、含1-4個(gè)碳原子的烷基或烷氧基、羧基、酯基、硝基、磺酰胺基；R3、R4分別為鹵素、含1-4個(gè)碳原子的鏈狀烷基和烷氧基。Y分別為亞甲基、羰基、氧橋、砜基、乙烯基、酰胺基(-CONH-或-NHCO-)和磺酰胺基(-SO2NR5)；Z分別為-COOH、-CONHSO2R5、-SO2NHR5、-SO2NHCOR5、-NHSO2NHR5、-NHCONHSO2R5和四唑基CN4H；其中R5為氫原子、芳基和含1-6個(gè)碳原子的鏈狀烷基。
4．按照權(quán)利要求2所指的聯(lián)苯衍生物，其特征是指其合成方法是以2-取代苯基苯甲酸酯為原料，經(jīng)氨解、迭氮環(huán)化反應(yīng)生成的。
5．按照權(quán)利要求2所指的聯(lián)苯衍生物，其特征是指其合成方法是以β-取代苯乙烯為原料，經(jīng)與丁二烯的環(huán)加成及脫氫反應(yīng)生成的。
6．一種對(duì)血管緊張素II受體具有阻滯作用的酰胺類化合物及其制各方法和用途在制造抗高血壓、慢性心功能不全及心肌肥厚藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明所涉及的是對(duì)血管緊張素Ⅱ受體具有阻滯作用的一類酰胺類衍生物,這類新型化合物的結(jié)構(gòu)通式如右圖所示:其中R1、R2可為烷基、芳基或雜環(huán)基;R3、R4為氫原子、鹵素或短鏈烷基;Y為單鍵或羰基等;Z為酸性基團(tuán);m為1—5的整數(shù)。此類化合物預(yù)期能對(duì)高血壓、心衰和心肌肥厚等病有很好的療效。并能避免現(xiàn)有抗高血壓藥物的一些毒副作用。
文檔編號(hào)C07C233/00GK1205327SQ9811357
公開(kāi)日1999年1月20日 申請(qǐng)日期1998年5月28日 優(yōu)先權(quán)日1998年5月28日
發(fā)明者龔躍法, 金滿文 申請(qǐng)人:華中理工大學(xué), 同濟(jì)醫(yī)科大學(xué)