專利名稱：生產烷基亞磺?；郊柞０泛?,2－苯并異噻唑－3－酮類的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種生產烷基亞磺?；郊柞０泛?,2-苯并異噻唑-3-酮類的方法。更具體地講，本發(fā)明涉及一種用作制備1,2-苯并異噻唑-3-酮類化合物的中間體的烷基亞磺?；郊柞０返纳a方法以及由2-(烷硫基)苯甲酰胺直接制備1,2-苯并異噻唑-3-酮類的方法。1,2-苯并異噻唑-3-酮類是用作抗菌劑和抗真菌劑的化合物。
下列方法為公知的生產烷基亞磺?；郊柞０返姆椒ā?A)Bull.Chem.Soc.Jpn.,55,1183-1187(1982)
(產率92％)(B)Tetrahedron Lett.,33,153-156(1992)
(產率未公開)但是，這些常規(guī)方法由于各種原因并不適于工業(yè)上使用。具體地講，方法(A)在其原料2-(甲硫基)苯甲酰氯的穩(wěn)定性和制備方面存在問題。而且，在此方法中還要用到昂貴且危險的高碘酸。
方法(B)的問題在于如何得到原料，因為至今還沒有公開一種生產原料N-苯基-2-(甲硫基)苯甲酰胺的方法。另外，此方法也要用到危險物間氯過苯甲酸(m-CPBA)。
此外，還有幾種公知的生產1,2-苯并異噻唑-3-酮類的方法，包括(C)Bull.Chem.Soc.Jpn.,55,1183-1187(1982)
(產率Y=80-98％)
在上述方法中，由2-(甲硫基)苯甲酰氯制得2-(甲硫基)苯甲酰胺；用高碘酸氧化成2-(甲亞磺?；?苯甲酰胺并在亞硫酰氯存在下環(huán)合成1,2-苯并異噻唑-3-酮。(D)Ger.Offen.3500577(1986)
(產率=94％)在上述方法中，用硫代水楊酸作原料并用氫氧化鈉作環(huán)合劑在最后步驟中制得所需的1,2-苯并異噻唑-3-酮。(E)J.Org.Chem.40(14),2029-2032(1975)
(產率Y=82-93％)
在上述方法中，用硫代水楊酸作原料并最后用強堿環(huán)合制得所需的1,2-苯并異噻唑-3-酮。
但是，這些常規(guī)方法存在下列缺點方法(C)是通過兩步反應合成出所需的1,2-苯并異噻唑-3-酮，也就是，先將2-(甲硫基)苯甲酰胺氧化成2-(甲亞磺?；?苯甲酰胺，然后再于亞硫酰氯存在下成環(huán)。此方法需要用到高碘酸，一種危險且昂貴的物質。
方法(D)需要使用昂貴的硫代水楊酸作原料，用強堿環(huán)合，并且還要經過多步反應。因此，此方法不適于工業(yè)上使用。
而方法(E)也需要使用昂貴的硫代水楊酸作原料，用強堿環(huán)合，并且還要經過多步反應。因此，此方法也不適于工業(yè)上使用。
如上所述，所有公知的方法都需要經過多步反應來生產1,2-苯并異噻唑-3-酮類，不適于工業(yè)規(guī)模生產。
因此，基于上述考慮，本發(fā)明的目的是提供一種有利于工業(yè)生產并無需用昂貴和有害物質作原料生產烷基亞磺?；郊柞０返姆椒?。 (Ⅳ)本發(fā)明的另一目的是提供一種用作制備烷基亞磺?；郊柞０返闹虚g體的烷硫基苯甲酰胺的生產方法。(Ⅲ)本發(fā)明還一個目的是提供一種以高產率，安全、快捷且不用任何昂貴和危險物質生產1,2-苯并異噻唑-3-酮類的方法，1,2-苯并異噻唑-3-酮類是用作抗菌劑和抗真菌劑等的重要化合物。(Ⅵ)為了實現上述目的，本發(fā)明發(fā)明人進行了大量研究以尋找一種生產烷基亞磺酰基苯甲酰胺的簡便、經濟的方法。結果，本發(fā)明發(fā)明人發(fā)現，在堿存在下，于多相溶劑中，將通式(Ⅰ)所示的鹵代苯甲酰胺與通式(Ⅱ)所示的硫代鏈烷醇反應，制得通式(Ⅲ)所示的中間體烷硫基苯甲酰胺，然后于多相溶劑中再將此烷硫基苯甲酰胺與鹵素反應，可以很容易地以高產率制得通式(Ⅳ)所示的烷基亞磺?；郊柞０?。
其中X表示Cl或Br,R1表示氫原子或含有1-4個碳原子的烷基、芳基或芳烷基，和R2表示含有1-4個碳原子的烷基。
為了實現本發(fā)明的目的，本發(fā)明發(fā)明人做了進一步的研究以尋找一種有利于工業(yè)上使用的生產1,2-苯并異噻唑-3-酮類的方法。結果，本發(fā)明發(fā)明人意想不到地發(fā)現，將通式(Ⅴ)所示的2-(烷硫基)苯甲酰胺與鹵化劑反應可以直接制得通式(Ⅵ)所示的1,2-苯并異噻唑-3-酮。與常規(guī)方法不同，在此方法中環(huán)合反應可以一步完成，無需經過中間體烷基亞磺?；郊柞０贰?
其中R3表示氫原子、或含有1-12個碳原子的直鏈或支鏈烷基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基；R4表示含有1-4個碳原子的烷基；R5表示氫原子、含有1-4個碳原子的烷基、含有1-4個碳原子的烷氧基、硝基、羧基或其酯，或鹵原子。
基于上述發(fā)現，經過進一步研究完成了本發(fā)明。
本發(fā)明涉及(1)一種生產通式(Ⅲ)所示烷硫基苯甲酰胺的方法，該方法包括，在堿存在下，于多相溶劑中，將下列通式(Ⅰ)所示鹵代苯甲酰胺與下列通(Ⅱ)所示的硫代鏈烷醇反應，
其中X表示Cl或Br,R1表示氫原子或含有1-4個碳原子的烷基、芳基或芳烷基，R2SH (Ⅱ)其中R2表示含有1-4個碳原子的烷基，得到下列通式(Ⅲ)所示的烷硫基苯甲酰胺
其中R1和R2如上定義；(2)一種生產下列通式(Ⅳ)所示的烷基亞磺酰基苯甲酰胺的方法，該方法包括，于多相溶劑中，將下列通式(Ⅲ)所示的烷硫基苯甲酰胺與鹵素反應，
其中R1和R2如上定義，得到下列通式(Ⅳ)所示的烷基亞磺?；郊柞０?
其中R1和R2如上定義；(3)一種生產下列通式(Ⅳ)所示的烷基亞磺?；郊柞０返姆椒?，該方法包括，在堿存在下，于多相溶劑中，將下列通式(Ⅰ)所示的鹵代苯甲酰胺與下列通式(Ⅱ)所示的硫代鏈烷醇反應，
其中X和R2如上定義，R2SH(Ⅱ)其中R2如上定義，然后向上述反應混合物中加入鹵素以進行另外的反應，得到下列通式(Ⅳ)所示的烷基亞磺酰基苯甲酰胺
其中R1和R2如上定義；(4)一種生產下列通式(Ⅵ)所示的1,2-苯并異噻唑-3-酮的方法該方法包括將下列通式(Ⅴ)所示的2-(烷硫基)苯甲酰胺與鹵化劑反應，
其中R3表示氫原子，或含有1-12個碳原子的直鏈或支鏈烷基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基；R4表示含有1-4個碳原子的烷基；R5表示氫原子、含有1-4個碳原子的烷基、含有1-4個碳原子的烷氧基、硝基、羧基或其酯，或鹵原子，得到下列通式(Ⅵ)所示的1,2-苯并異噻唑-3-酮
其中R3和R5如上定義。
根據本發(fā)明，用一鍋法，經中間體烷硫基苯甲酰胺，由易于工業(yè)上使用的原料鹵代苯甲酰胺可以容易地制得烷基亞磺?；郊柞０?。本發(fā)明方法在工業(yè)上和經濟上均有利，因為本方法減少了廢水排放并且無需使用昂貴且有害的物質，以高產率很容易地生產出烷基亞磺?；郊柞０?。
另外，根據本發(fā)明，也可以用一步法并且在安全的反應條件下，無需使用昂貴且有害的物質，以高產率由烷硫基苯甲酰胺制得1,2-苯并異噻唑-3-酮類，如2-苯基-1,2-苯并異噻唑-3-酮和1,2-苯并異噻唑-3-酮，用作抗菌劑和抗真菌劑的重要化合物。
通過下文分別對烷基亞磺?；郊柞０返纳a方法和1,2-苯并異噻唑-3-酮類的生產方法的說明更詳細地闡述本發(fā)明。[A]烷基亞磺?；郊柞０返纳a方法本發(fā)明生產烷基亞磺酰基苯甲酰胺的方法的特征在于，于相對溫和的條件下通過新的反應，可以以高產率很容易地制得所需的烷基亞磺?；郊柞０?，其中適于工業(yè)上使用的較廉價原料-鹵代苯甲酰胺被轉化成中間體烷硫基苯甲酰胺。1)烷硫基苯甲酰胺的生產方法本發(fā)明烷硫基苯甲酰胺(Ⅲ)的生產方法是一種新的方法，其特征在于，在堿存在下，于多相溶劑系統(tǒng)中，將通式(Ⅰ)所示的鹵代苯甲酰胺與通式(Ⅱ)所示的硫代鏈烷醇反應。
在上述通式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)中，R1表示氫原子、含有1-4個碳原子的烷基、芳基或芳烷基，和R2表示含有1-4個碳原子的烷基。烷基可以是直鏈或支鏈烷基。此烷基的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。芳基的實例包括苯基、4-甲苯基和1-萘基。芳烷基的實例包括芐基和苯乙基。
對用于本發(fā)明的通式(Ⅰ)所示的鹵代苯甲酰胺并沒有特殊限制，其實例包括2-氯代苯甲酰胺、N-乙基-2-氯代苯甲酰胺、N-苯基-2-氯代苯甲酰胺、N-4-甲苯基-2-氯代苯甲酰胺、N-芐基-2-氯代苯甲酰胺、2-溴代苯甲酰胺、N-乙基-2-溴代苯甲酰胺、N-苯基-2-溴代苯甲酰胺、N-4-甲苯基-2-溴代苯甲酰胺、N-芐基-2-溴代苯甲酰胺、4-氯代苯甲酰胺、N-乙基-4-氯代苯甲酰胺、N-苯基-4-氯代苯甲酰胺、N-4-甲苯基-4-氯代苯甲酰胺、N-芐基-4-氯代苯甲酰胺、4-溴代苯甲酰胺、N-乙基-4-溴代苯甲酰胺、N-苯基-4-溴代苯甲酰胺、N-4-甲苯基-4-溴代苯甲酰胺和N-芐基-4-溴代苯甲酰胺。
通式(Ⅱ)所示硫代鏈烷醇的實例包括，甲硫醇、乙硫醇、1-丙硫醇、1-丁硫醇和2-丁硫醇。所用硫代鏈烷醇的量通常為所用鹵代苯甲酰胺摩爾量的0.8-3.0倍，優(yōu)選1.0-2.0倍。如果所用硫代鏈烷醇的量低于0.8倍，則未反應的鹵代苯甲酰胺會增加。即使硫代鏈烷醇的量超過3.0倍，也不會產生額外的效果，因而，超出3.0倍在經濟上不利。
在鹵代苯甲酰胺與硫代鏈烷醇反應中可以使用的堿包括，堿金屬氫氧化物，如氫氧化鈉和氫氧化鉀；堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉和碳酸鉀；以及金屬醇化物，如甲醇鈉和乙醇鈉。從經濟上考慮，優(yōu)選使用氫氧化鈉。所用堿的量通常為所用鹵代苯甲酰胺摩爾量的0.8-3.5倍，優(yōu)選1.0-2.5倍。如果所用堿的量低于0.8倍，則未反應的鹵代苯甲酰胺會增加。即使所用堿的量超過3.5倍，也不會產生額外的效果，因而，超出3.5倍在經濟上不利。
本發(fā)明生產通式(Ⅲ)所示烷硫基苯甲酰胺的方法的特征在于，反應是在水存在下，于多相溶劑中進行。原料鹵代苯甲酰胺與硫代鏈烷醇的反應是在兩相溶劑系統(tǒng)中進行，因為鹵代苯甲酰胺不溶于水。此時，優(yōu)選的是，向反應系統(tǒng)中加入相轉移催化劑以加速反應。為此可以使用的相轉移催化劑包括，季銨鹽，如溴化芐基三乙基銨、氯化芐基三甲基銨、溴化十六烷基三乙基銨、氯化十六烷基三甲基銨、氯化十二烷基三甲基銨、溴化辛基三乙基銨、溴化四正丁基銨、氯化四正丁基銨、氯化四乙基銨和氯化三辛基甲基銨；季磷鹽，如溴化十六烷基三乙基磷、氯化十六烷基三丁基鏻、溴化四正丁基鏻、氯化四正丁基磷、溴化三辛基乙基鏻和溴化四苯基磷；以及冠醚，如18-冠醚-6、二苯并-18-冠醚-6、和二環(huán)己基-18-冠醚-6。從經濟上考慮，優(yōu)選使用季銨鹽，如溴化四正丁基銨和氯化四正丁基銨。
所用相轉移催化劑的量通常為所用鹵代苯甲酰胺重量的0.005-0.5倍，優(yōu)選0.01-0.2倍。當所用相轉移催化劑的量低于0.005倍時，不能達到適宜的催化效果。但是即使所用相轉移催化劑的量超過所用鹵代苯甲酰胺重量的0.5倍，也不會得到額外的期望效果，因而，超出0.5倍在經濟上是不利的。
為了利于反應和分離反應混合物，本發(fā)明中所用反應溶劑通常為由1重量份水和1-10重量份的與水不相混溶的有機溶劑構成的多相溶劑。對于與水不相混溶的有機溶劑并沒有特殊限制，包括烴，如正己烷、正庚烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、苯、甲苯和二甲苯；和鹵代烴，如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷和氯代苯。所用多相溶劑的量通常為鹵代苯甲酰胺重量的1-30倍。
本發(fā)明反應溫度通常為0-150℃，優(yōu)選20-120℃。反應溫度超過150℃則會產生副反應。相反，當反應溫度低于0℃時，則反應速率會不適宜地降低到不能實施的水平。反應時間可以根據反應溫度、相轉移催化劑的類型和反應溶劑的不同而變化，不能一概而論，但其通常在1-40小時范圍內。
反應完成后，通過常規(guī)方法，例如結晶法，可以將烷硫基苯甲酰胺由分離出的有機溶劑層中分離并純化出。由于水層中含有相轉移催化劑，其可以在以后的反應中連續(xù)并重復使用，因此，幾乎沒有廢水由反應體系中排出。分離出的含有烷硫基苯甲酰胺的有機溶劑層也可以直接用于下一步反應。2)烷基亞磺?；郊柞０返纳a方法通式(Ⅳ)所示的烷基亞磺酰基苯甲酰胺可以通過所得通式(Ⅲ)所示的烷硫基苯甲酰胺與鹵素于多相溶劑系統(tǒng)中反應制得。通式(Ⅳ)中的R1和R2的定義與通式(Ⅲ)中R1和R2定義相同。
此處所用鹵素包括氯和溴。從反應選擇性考慮，優(yōu)選溴。鹵素的量通常為烷硫基苯甲酰胺摩爾量的0.8-2.0倍，優(yōu)選1.0-1.3倍。當所用鹵素的量低于所用烷硫基苯甲酰胺的摩爾量的0.8倍時，未反應的烷硫基苯甲酰胺的量會增加。相反，所用鹵素的量超過2.0倍對，會產生副反應且產率會降低。
在反應體系中，烷硫基苯甲酰胺與鹵素的反應副產物鹵化氫可以被中和。為此所用的堿包括，堿金屬氫氧化物，如氫氧化鈉和氫氧化鉀；堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀；金屬醇化物，如甲醇鈉和乙醇鈉；以及有機胺，如三乙胺和吡啶。從經濟上考慮，優(yōu)選使用氫氧化鈉或碳酸氫鈉。
為了利于反應和分離反應產物，在烷硫基苯甲酰胺與鹵素之間的反應中所用溶劑通常為由一重量份水和1-10重量份與水不相混溶的有機溶劑構成的多相溶劑系統(tǒng)。對于與水不相混溶的有機溶劑并沒有特殊限制，包括烴，如正己烷、正庚烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、苯、甲苯和二甲苯；以及鹵代烴，如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷和氯代苯。所用多相溶劑的量通常為烷硫基苯甲酰胺重量的1-30倍。
烷硫基苯甲酰胺與鹵素之間的反應溫度通常為-10-100℃，優(yōu)選0-50℃。反應溫度高于100℃會產生副反應；相反，當反應溫度低于-10℃則反應速率會不適宜地降低到不能實施的水平。反應時間可以根據反應溫度和反應溶劑的不同而變化，其通常在1-40小時范圍內。
在本發(fā)明中，由通式(Ⅰ)所示的鹵代苯甲酰胺和通式(Ⅱ)所示的硫代鏈烷醇開始，首先合成出通式(Ⅲ)所示的烷硫基苯甲酰胺，分離出的此中間體化合物將在下一步中與鹵素反應以生成所需的烷基亞磺酰基苯甲酰胺。在本發(fā)明中，除了上述兩步法以外，還可以使用一鍋法反應生產烷基亞磺酰基苯甲酰胺。在一鍋法反應中，以鹵代苯甲酰胺、硫代鏈烷醇和鹵素作原料。此時，通過除去水層將含有中間體烷硫基苯甲酰胺的有機溶劑層與水層分開，并無需分離出烷硫基苯甲酰胺將其與鹵素反應。當要用一鍋法制備烷基亞磺?；郊柞０窌r，優(yōu)選使用含有甲苯和水的多相溶劑系統(tǒng)。經兩步法或一鍋法制備的反應混合物中的烷基亞磺?；郊柞０吠ǔ？梢酝ㄟ^結晶或重結晶由分離的有機溶劑層中分離出。
如此獲得的烷基亞磺?；郊柞０啡缤ㄊ?Ⅳ)所示，烷基亞磺?；郊柞０返膶嵗?-(烷基亞磺?；?苯甲酰胺，如2-(甲基亞磺?；?苯甲酰胺、2-(乙基亞磺?；?苯甲酰胺、2-(正丙基亞磺?；?苯甲酰胺、2-(異丙基亞磺?；?苯甲酰胺、2-(正丁基亞磺?；?苯甲酰胺、2-(異丁基亞磺?；?苯甲酰胺、2-(仲丁基亞磺?；?苯甲酰胺、2-(叔丁基亞磺?；?苯甲酰胺、N-乙基-2-(甲基亞磺?；?苯甲酰胺、N-苯基-2-(甲基亞磺?；?苯甲酰胺、N-4-甲苯基-2-(甲基亞磺?；?苯甲酰胺、N-芐基-2-(甲基亞磺酰基)苯甲酰胺、N-乙基-2-(乙基亞磺?；?苯甲酰胺、N-苯基-2-(乙基亞磺?；?苯甲酰胺、N-4-甲苯基-2-(乙基亞磺?；?苯甲酰胺和N-芐基-2-(乙基亞磺?；?苯甲酰胺，以及4-(烷基亞磺?；?苯甲酰胺，如4-(甲基亞磺?；?苯甲酰胺、4-(乙基亞磺?；?苯甲酰胺、N-乙基-4-(甲基亞磺?；?苯甲酰胺、N-苯基-4-(甲基亞磺?；?苯甲酰胺、N-4-甲苯基-4-(甲基亞磺?；?苯甲酰胺和N-芐基-4-(甲基亞磺酰基)苯甲酰胺。[B]1,2-苯并異噻唑-3-酮類的生產方法本發(fā)明1,2-苯并異噻唑-3-酮類的生產方法的特征在于，用易適于工業(yè)上使用的2-(烷硫基)苯甲酰胺(Ⅴ)作原料，僅經一步反應直接環(huán)合得到1,2-苯并異噻唑-3-酮(Ⅵ)，不象常規(guī)方法那樣，經過中間體烷基亞磺酰基苯甲酰胺進行兩步反應。此方法的另一個特點是1,2-苯并異噻唑-3-酮可以在相對溫和的條件安全地制得，而無需使用危險且昂貴的物質。
式(Ⅴ)和(Ⅵ)中，R3和R5具有相同的定義。具體地講，R3表示氫原子、含有1-12個碳原子的直鏈或支鏈烷基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基。
R3中烷基的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正癸基和正十二烷基。R3中環(huán)烷基的實例包括環(huán)戊基和環(huán)己基。R3中芳基的實例包括苯基、4-甲苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基和1-萘基。R3中芳烷基的實例包括芐基和苯乙基。
R3中優(yōu)選的實例包括氫原子及甲基、乙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正十二烷基、環(huán)己基、苯基、4-甲苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、1-萘基和芐基，進-步優(yōu)選的是氫原子和苯基。
通式(Ⅴ)中R4表示含有1-4個碳原子的烷基。R4中烷基的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。
R4中優(yōu)選的實例包括甲基、乙基、正丙基和叔丁基，進一步優(yōu)選的是甲基和叔丁基。
通式(Ⅴ)和(Ⅵ)中R5表示氫原子、含有1-4個碳原子的烷基、含有1-4個碳原子的烷氧基、硝基、羧基或其酯、或鹵原子。R5中烷基的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。R5中烷氧基的實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。R5中羧基酯的實例包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基和丁氧羰基。R5中鹵素的實例包括氯和溴。
R5中優(yōu)選的實例包括氫原子、正丁基、甲氧基、硝基和氯原子，進一步優(yōu)選的是氫原子。
對于本發(fā)明中通式(Ⅴ)所表示的原料2-(烷硫基)苯甲酰胺并沒有特殊限制，其實例包括2-(甲硫基)苯甲酰胺、2-(乙硫基)苯甲酰胺、2-(叔丁硫基)苯甲酰胺、N-乙基-2-(甲硫基)苯甲酰胺、N-乙基-2-(乙硫基)苯甲酰胺、N-異丙基-2-(甲硫基)苯甲酰胺、N-(叔丁基)-2-(甲硫基)苯甲酰胺、N-己基-2-(甲硫基)苯甲酰胺、N-辛基-2-(甲硫基)苯甲酰胺、N-癸基-2-(甲硫基)苯甲酰胺、N-十二烷基-2-(甲硫基)苯甲酰胺、N-環(huán)己基-2-(甲硫基)苯甲酰胺、N-苯基-2-(甲硫基)苯甲酰胺、N-(4-甲苯基)-2-(甲硫基)苯甲酰胺、N-(4-甲氧基苯基)-2-(甲硫基)苯甲酰胺、N-(4-氯苯基)-2-(甲硫基)苯甲酰胺、N-(1-萘基)-2-(甲硫基)苯甲酰胺、N-芐基-2-(甲硫基)苯甲酰胺、N-芐基-2-(丙硫基)苯甲酰胺、N-芐基-2-(丁硫基)苯甲酰胺、N-苯基-3-甲基-2-(甲硫基)苯甲酰胺、N-甲基-5-丁基-2-(甲硫基)苯甲酰胺、N-丁基-4-甲氧基-2-(甲硫基)苯甲酰胺、N-苯基-2-甲硫基-3-硝基苯甲酰胺、4-氯-2-(甲硫基)苯甲酰胺、4-羧基-2-(甲硫基)苯甲酰胺和4-甲氧羰基-2-(甲硫基)苯甲酰胺。
盡管通式(Ⅴ)所示的2-(烷硫基)苯甲酰胺可以通過各種方法制備，但是更優(yōu)選的是用本發(fā)明上述生產烷硫基苯甲酰胺的方法制備。
本發(fā)明由2-(烷硫基)苯甲酰胺生產1,2-苯并異噻唑-3-酮的方法可以通過將2-(烷硫基)苯甲酰胺與鹵化劑反應進行。本方法的詳細情況如下文所述。
任何鹵化劑均可用于本發(fā)明方法，只要它能夠與硫醚反應生成鹵化锍。此類試劑包括磺酰鹵[SO2X2(Ⅶ )，其中X表示Cl或Br]，例如磺酰氯和磺酰溴；氯化磷如五氯化磷和三氯化磷；以及如氯、溴和碘。其中，優(yōu)選使用的是磺酰氯、五氯化磷、三氯化磷和氯。
對于用于制備1,2-苯并異噻唑-3-酮類的鹵化反應中的反應溶劑并沒有特殊限制，只要它對反應呈情性。此反應溶劑的實例包括烴，如正己烷、正庚烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、苯、甲苯和二甲苯；以及鹵代烴，如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳和一氯代苯。
上述反應溶劑中，優(yōu)選的是甲苯、二甲苯和一氯代苯。由于整個反應，即通過下列通式(Ⅷ)所示的鹵代苯甲酰胺與下列通式(Ⅸ)所示的硫代鏈烷醇反應合成通式(Ⅴ)所示的2-(烷硫基)苯甲酰胺，至2-(烷硫基)苯甲酰胺與鹵化劑反應合成1,2-苯并異噻唑-3-酮，均可以通過一鍋法非常有效地進行。鹵代苯甲酰胺(Ⅷ)與硫代鏈烷醇(Ⅸ)之間的反應條件與鹵代苯甲酰胺(Ⅰ)與硫代鏈烷醇(Ⅱ)之間的反應條件相同。
R4SH (Ⅸ)所用溶劑的量通常為所用2-(烷硫基)苯甲酰胺重量的1-30倍。
反應溫度通常為0-150℃，優(yōu)選20-120℃。反應溫度高于150℃，則會引起副反應；相反，如果反應溫度低于0℃，則反應速率會降低到不能實施的水平。反應時間可以根據反應溫度和反應溶劑類型的不同而變化，但其通常是在1-40小時范圍內。
所需的1,2-苯并異噻唑-3-酮可以通過常規(guī)方法由所得反應混合物中分離純化出來，即當所需1,2-苯并異噻唑-3-酮為液體時，可以通過減壓蒸餾純化出，或者當所需1,2-苯并異噻唑-3-酮為固體時，可以通過直接結晶或萃取以及隨后的重結晶純化出。對于這些方法并沒有限制。
經本發(fā)明方法獲得的通式(Ⅵ)所示1,2-苯并異噻唑-3-酮類的實例包括1,2-苯并異噻唑-3-酮、2-乙基-1,2-苯并異噻唑-3-酮、2-異丙基-1,2-苯并異噻唑-3-酮、2-(叔丁基)-1,2-苯并異噻唑-3-酮、2-己基-1,2-苯并異噻唑-3-酮、2-辛基-1,2-苯并異噻唑-3-酮、2-癸基-1,2-苯并異噻唑-3-酮、2-十二烷基-1,2-苯并異噻唑-3-酮、2-環(huán)己基-1,2-苯并異噻唑-3-酮、2-苯基-1,2-苯并異噻唑-3-酮、2-(4-甲苯基)-1,2-苯并異噻唑-3-酮、2-(4-甲氧基苯基)-1,2-苯并異噻唑-3-酮、2-(4-氯苯基)-1,2-苯并異噻唑-3-酮、2-(1-萘基)-1,2-苯并異噻唑-3-酮、2-芐基-1,2-苯并異噻唑-3-酮、7-甲基-2-苯基-1,2-苯并異噻唑-3-酮、5-丁基-2-甲基-1,2-苯并異噻唑-3-酮、2-丁基-6-甲氧基-1,2-苯并異噻唑-3-酮、7-硝基-2-苯基-1,2-苯并異噻唑-3-酮、6-氯-1,2-苯并異噻唑-3-酮、6-羧基-1,2-苯并異噻唑-3-酮和6-甲氧羰基-1,2-苯并異噻唑-3-酮。
實施例下列操作實施例和制備實施例將進一步說明本發(fā)明，但其對本發(fā)明的范圍無限制作用。
附帶說明的是，所得產物用核磁共振法(1H-NMR)和質譜法證實，以確認其是否是所需產物。制備實施例1N-苯基-2-氯代苯甲酰胺的生產方法向裝有攪拌器、溫度計和冷凝器的500ml四口燒瓶中加入31.3g(0.2mol)2-氯代苯甲酸和180g甲苯。于30分鐘內，60-65℃攪拌下向燒瓶中的上述混合物中滴加25.0g(0.21mol)亞硫酰氯，并令其再反應約30分鐘。向上述反應混合物中滴加溶于100g甲苯的27.9g(0.3mol)苯胺溶液，令反應于70-75℃下再進行30分鐘。反應完成后，將反應混合物冷至室溫并向上述混合物中加入70g 5％重量比的鹽酸溶液。將混合物劇烈振搖并靜置以使甲苯層和水層分開。分出甲苯層后，將其濃縮至沉淀出白色結晶，重結晶(于水/甲醇混合物3/7)后，得到43.1g N-苯基-2-氯代苯甲酰胺(熔點116-117℃)。相對于2-氯代苯甲酸此產物的產率為93％。實施例1N-苯基-2-(甲硫基)苯甲酰胺的生產方法向裝有攪拌器、溫度計和冷凝器的500ml四口燒瓶中加46,3g(0.2mol)制備實施例1所得產物N-苯基-2-氯代苯甲酰胺、100g甲苯和9.3g 50％重量比的溴化四正丁基銨水溶液。另外，于氮氣氛下向另一容器中加入12.0g(0.30mol)氫氧化鈉和113.7g水，于室溫1小時內，向上述混合物中加入14.5g(0.30mol)甲硫醇制得140.2g甲硫醇鈉鹽溶液。于80℃攪拌下向上述含有N-苯基-2-氯代苯甲酰胺的混合物中加入如此制備的140.2g(0.3mol)甲硫醇鈉水溶液，令其于回流條件下再反應1小時。反應完成后，將反應混合物冷至室溫以沉淀出白色結晶，將其用水洗滌，然后再用甲苯洗滌并干燥，得到46.2g N-苯基-2-(甲硫基)苯甲酰胺(熔點為148-149℃)。相對于N-苯基-2-氯代苯甲酰胺此產物的產率為95％。實施例2N-苯基-2-(甲基亞磺?；?苯甲酰胺的生產方法向裝有攪拌器、溫度計和冷凝器的1000ml四口燒瓶中加入48.6g(0.2mol)實施例1中所得的N-苯基-2-(甲硫基)苯甲酰胺、300g甲苯和200g 10％重量比的碳酸氫鉀水溶液。于攪拌下10-15℃向燒瓶中的上述混合物中滴加32.0g(0.2mol)溴，令其再反應約10分鐘。反應完成后，將產生的白色結晶產物過濾，然后于水和乙醇(1∶9)的混合物中重結晶，得到48.7g N-苯基-2-(甲基亞磺酰基)苯甲酰胺(熔點為194-195℃)。相對于N-苯基-2-(甲硫基)苯甲酰胺此產物的產率為94％。實施例3經一鍋法由2-氯代苯甲酸生產N-苯基-2-(甲基亞磺?；?苯甲酰胺的方法向裝有攪拌器、溫度計和冷凝器的1000ml四口燒瓶中加31.3g(0.2mol)2-氯代苯甲酸和300g甲苯并按照制備實施例1相同的方法進行反應。向含有產物N-苯基-2-氯代苯甲酰胺的甲苯層中加入9.3g 50％重量比的溴化四正丁基銨水溶液。向此混合物中加入140.2g(0.3mol)如實施例1所述制備的甲硫醇鈉水溶液并如實施例1所述進行相同的反應。反應完成后，加熱的同時分離反應混合物并分離出甲苯層。向分離出的甲苯層中加入200g 10％重量比的碳酸氫鉀水溶液，并于10-15℃攪拌下向此混合物中滴加38.4g(0.24mol)溴，令其在與實施例2相同的條件下進行反應。結果經一鍋法進行整個反應過程，相對于2-氯代苯甲酸，N-苯基-2-(甲基亞磺?；?苯甲酰胺的產率為81％。實施例42-苯基-1,2-苯并異噻唑-3-酮的生產方法向裝有攪拌器、溫度計和冷凝器的500ml四口燒瓶中加入48.6g(0.2mol)N-苯基-2-(甲硫基)苯甲酰胺和100g甲苯。于攪拌下20-30℃向燒瓶中的上述混合物中加入29.7g(0.22mol)磺酰氯，然后令組分加熱并于70-80℃下再反應1小時。
反應完成后，令反應混合物冷至室溫，并將沉淀出的白色結晶用甲苯洗滌，然后干燥，得到44.0g 2-苯基-1,2-苯并異噻唑-3-酮(熔點為140-141℃)。相對于本反應所用原料N-苯基-2-(甲硫基)苯甲酰胺，此產物的產率為97％。實施例51,2-苯并異噻唑-3-酮的生產方法向裝有攪拌器、溫度計和冷凝器的500ml四口燒瓶中加入33.4g(0.2mol)2-(甲硫基)苯甲酰胺和150g甲苯。于攪拌下20-30℃向燒瓶中的上述混合物中加入28.3g(0.21mol)磺酰氯，然后令組分加熱并于70-80℃下再反應1小時。
反應完成后，令反應混合物冷至室溫，并將沉淀出的白色結晶用甲苯洗滌，然后干燥，得到29.0g 1,2-苯并異噻唑-3-酮(熔點為157-158℃)。相對于本反應所用原料2-(甲硫基)苯甲酰胺，此產物的產率為96％。實施例6-181,2-苯并異噻唑-3-酮類的生產方法除了用表1-3中所述的2-(烷硫基)苯甲酰胺代替N-苯基-2-(甲硫基)苯甲酰胺外，用實施例4相同的方法可以得到相應的1,2-苯并異噻唑-3-酮。當其中相應的1,2-苯并異噻唑-3-酮為液體時，其可通過減壓蒸餾獲得。產物的熔點和產率如表1-3中所述。實施例192-苯基-1,2-苯并異噻唑-3-酮的生產方法除了用83.4g(0.4mol)五氯化磷代替磺酰氯外，如實施例4相同的方法進行反應，得到36.7g 2-苯基-1,2-苯并異噻唑-3-酮。相對于N-苯基-2-(甲硫基)苯甲酰胺，此產物的產率為81％。實施例202-苯基-1,2-苯并異噻唑-3-酮的生產方法向裝有攪拌器、溫度計和冷凝器的500ml四口燒瓶中加入48.6g(0.2mol)如實施例1制備的N-苯基-2-(甲硫基)苯甲酰胺和100g一氯代苯。于攪拌下40-50℃向燒瓶中的上述混合物中加入18.5g(0.26mol)氯，然后令組分加熱并于70-80℃下再反應1小時。
反應完成后，令反應混合物冷至室溫，并將沉淀出的白色結晶用一氯代苯洗滌，然后干燥，得到44.5g 2-苯基-1,2-苯并異噻唑-3-酮(熔點為140-141℃)。相對于本反應所用原料N-苯基-2-(甲硫基)苯甲酰胺，此產物的產率為98％。實施例211,2-苯并異噻唑-3-酮的生產方法向裝有攪拌器、溫度計和冷凝器的500ml四口燒瓶中加入33.4g(0.2mol)2-(甲硫基)苯甲酰胺和150g一氯代苯。于攪拌下40-50℃向燒瓶中的上述混合物中加入18.5g(0.26mol)氯，然后令組分加熱并于70-80℃下再反應1小時。
反應完成后，令反應混合物冷至室溫，并將沉淀出的白色結晶用一氯代苯洗滌，然后干燥，得到29.3g 1,2-苯并異噻唑-3-酮(熔點為157-158℃)。相對于本反應所用原料2-(甲硫基)苯甲酰胺，此產物的產率為97％。
實施例4-21的結果見表1-3。表1
注*相對于2-(烷硫基)苯甲酰胺的1,2-苯并異噻唑-3-酮的產率。表2
注*相對于2-(烷硫基)苯甲酰胺的1,2-苯并異噻唑-3-酮的產率。表3
注*相對于2-(烷硫基)苯甲酰胺的1,2-苯并異噻唑-3-酮的產率。
本文所述的發(fā)明，顯然可以以各種方式進行變換。這些變換不應認為是脫離了本發(fā)明的精神和范圍，對于本領域技術人員顯而易見的所有此類變換都將包括在本發(fā)明權利要求的范圍之內。
權利要求
1．一種生產通式(Ⅵ)所示的1,2-苯并異噻唑-3-酮的方法，該方法包括將下列通式(Ⅴ)所示的2-(烷硫基)苯甲酰胺與鹵化劑反應，
其中R3表示氫原子，或含有1-12個碳原子的直鏈或支鏈烷基，環(huán)烷基，芳基或芳烷基；R4表示含有1-4個碳原子的烷基；R5表示氫原子，含有1-4個碳原子的烷基，含有1-4個碳原子的烷氧基，硝基，羧基或其酯，或鹵原子；得到通式(Ⅵ)所示的1,2-苯并異噻唑-3-酮
其中R3和R5如上定義。
2．根據權利要求1的方法，其中鹵化劑選自下列通式(Ⅶ)所示的磺酰鹵以及五氯化磷、三氯化磷和氯，SO2X2(Ⅶ)其中X表示Cl或Br。
3．根據權利要求1的方法，其中通式(Ⅳ)所表示的化合物選自2-(甲硫基)苯甲酰胺、2-(乙硫基)苯甲酰胺、2-(叔丁硫基)苯甲酰胺、N-乙基-2-(甲硫基)苯甲酰胺、N-乙基-2-(乙硫基)苯甲酰胺、N-異丙基-2-(甲硫基)苯甲酰胺、2-(叔丁基)-2-(甲硫基)苯甲酰胺、N-己基-2-(甲硫基)苯甲酰胺、N-辛基-2-(甲硫基)苯甲酰胺、N-癸基-2-(甲硫基)苯甲酰胺、N-十二烷基-2-(甲硫基)苯甲酰胺、N-環(huán)己基-2-(甲硫基)苯甲酰胺、N-苯基-2-(甲硫基)苯甲酰胺、N-(4-甲苯基)-2-(甲硫基)苯甲酰胺、N-(4-甲氧基苯基)-2-(甲硫基)苯甲酰胺、N-(4-氯苯基)-2-(甲硫基)苯甲酰胺、N-(1-萘基)-2-(甲硫基)苯甲酰胺、N-芐基-2-(甲硫基)苯甲酰胺、N-芐基-2-(丙硫基)苯甲酰胺、N-芐基-2-(丁硫基)苯甲酰胺、N-苯基-3-甲基-2-(甲硫基)苯甲酰胺、N-甲基-5-丁基-2-(甲硫基)苯甲酰胺、N-丁基-4-甲氧基-2-(甲硫基)苯甲酰胺、N-苯基-2-甲硫基-3-硝基苯甲酰胺、4-氯-2-(甲硫基)苯甲酰胺、4-羧基-2-(甲硫基)苯甲酰胺和4-甲氧羰基-2-(甲硫基)苯甲酰胺。
4．根據權利要求1的方法，其中通式(Ⅴ)所示的2-(烷硫基)苯甲酰胺可以通過在堿存在下，于多相溶劑中，將下列通式(Ⅷ)所示的鹵代苯甲酰胺與下列通式(Ⅸ)所示的硫代鏈烷醇反應獲得，
其中X表示Cl或Br；R3表示氫原子，或含有1-12個碳原子的直鏈或支鏈烷基，環(huán)烷基，芳基或芳烷基，R5表示氫原子，含有1-4個碳原子的烷基，含有1-4個碳原子的烷氧基，硝基，酸基或其酯，或鹵原子；R4SH (Ⅸ)其中R4表示含有1-4個碳原子的烷基。
全文摘要
一種在堿存在下,于多相溶劑中,通過鹵代苯甲酰胺與硫代鏈烷醇反應生產烷硫基苯甲酰胺的方法;一種在多相溶劑中,通過烷硫基苯甲酰胺與鹵素反應生產烷基亞磺酰基苯甲酰胺的方法;一種在堿存在下,于多相溶劑中,通過鹵代苯甲酰胺與硫代鏈烷醇反應,隨后再與鹵素反應生產烷基亞磺?；郊柞０返姆椒?和一種通過2－(烷硫基)苯甲酰胺與鹵化劑反應生產1,2－苯并異噻唑－3－酮的方法。
文檔編號C07C319/18GK1215722SQ9811670
公開日1999年5月5日 申請日期1998年7月25日 優(yōu)先權日1993年11月24日
發(fā)明者加賀野宏和, 坂上茂樹, 五田博 申請人:住友精化株式會社, 住友化學工業(yè)株式會社