專(zhuān)利名稱(chēng)：生產(chǎn)烷基亞磺?；郊柞０泛?,2－苯并異噻唑－3－酮類(lèi)的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種生產(chǎn)烷基亞磺?；郊柞０泛?,2-苯并異噻唑-3-酮類(lèi)的方法。更具體地講，本發(fā)明涉及一種用作制備1,2-苯并異噻唑-3-酮類(lèi)化合物的中間體的烷基亞磺酰基苯甲酰胺的生產(chǎn)方法以及由2-(烷硫基)苯甲酰胺直接制備1,2-苯并異噻唑-3-酮類(lèi)的方法。1,2-苯并異噻唑-3-酮類(lèi)是用作抗菌劑和抗真菌劑的化合物。
下列方法為公知的生產(chǎn)烷基亞磺?；郊柞０返姆椒?。(A)Bull.Chem.Soc.Jpn.,55,1183-1187(1982)
(產(chǎn)率92％)(B)Tetrahedron Lett.,33,153-156(1992)
(產(chǎn)率未公開(kāi))但是，這些常規(guī)方法由于各種原因并不適于工業(yè)上使用。具體地講，方法(A)在其原料2-(甲硫基)苯甲酰氯的穩(wěn)定性和制備方面存在問(wèn)題。而且，在此方法中還要用到昂貴且危險(xiǎn)的高碘酸。
方法(B)的問(wèn)題在于如何得到原料，因?yàn)橹两襁€沒(méi)有公開(kāi)一種生產(chǎn)原料N-苯基-2-(甲硫基)苯甲酰胺的方法。另外，此方法也要用到危險(xiǎn)物間氯過(guò)苯甲酸(m-CPBA)。
此外，還有幾種公知的生產(chǎn)1,2-苯并異噻唑-3-酮類(lèi)的方法，包括(C)Bull.Chem.Soc.Jpn.,55,1183-1187(1982)
產(chǎn)率Y=80-98％)
在上述方法中，由2-(甲硫基)苯甲酰氯制得2-(甲硫基)苯甲酰胺；用高碘酸氧化成2-(甲亞磺?；?苯甲酰胺并在亞硫酰氯存在下環(huán)合成1,2-苯并異噻唑-3-酮。(D)Ger.Offen.3500577(1986) (產(chǎn)率=94％)
在上述方法中，用硫代水楊酸作原料并用氫氧化鈉作環(huán)合劑在最后步驟中制得所需的1,2-苯并異噻唑-3-酮。(E)J.Org.Chem.40(14),2029-2032(1975)
(產(chǎn)率；Y=82-93％)
在上述方法中，用硫代水楊酸作原料并最后用強(qiáng)堿環(huán)合制得所需的1,2-苯并異噻唑-3-酮。
但是，這些常規(guī)方法存在下列缺點(diǎn)方法(C)是通過(guò)兩步反應(yīng)合成出所需的1,2-苯并異噻唑-3-酮，也就是，先將2-(甲硫基)苯甲酰胺氧化成2-(甲亞磺酰基)苯甲酰胺，然后再于亞硫酰氯存在下成環(huán)。此方法需要用到高碘酸，一種危險(xiǎn)且昂貴的物質(zhì)。
方法(D)需要使用昂貴的硫代水楊酸作原料，用強(qiáng)堿環(huán)合，并且還要經(jīng)過(guò)多步反應(yīng)。因此，此方法不適于工業(yè)上使用。
而方法(E)也需要使用昂貴的硫代水楊酸作原料，用強(qiáng)堿環(huán)合，并且還要經(jīng)過(guò)多步反應(yīng)。因此，此方法也不適于工業(yè)上使用。
如上所述，所有公知的方法都需要經(jīng)過(guò)多步反應(yīng)來(lái)生產(chǎn)1,2-苯并異噻唑-3-酮類(lèi)，不適于工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)。
因此，基于上述考慮，本發(fā)明的目的是提供一種有利于工業(yè)生產(chǎn)并無(wú)需用昂貴和有害物質(zhì)作原料生產(chǎn)烷基亞磺?；郊柞０返姆椒ā?br> (Ⅳ)本發(fā)明的另一目的是提供一種用作制備烷基亞磺?；郊柞０返闹虚g體的烷硫基苯甲酰胺的生產(chǎn)方法。
本發(fā)明還一個(gè)目的是提供一種以高產(chǎn)率，安全、快捷且不用任何昂貴和危險(xiǎn)物質(zhì)生產(chǎn)1,2-苯并異噻唑-3-酮類(lèi)的方法，1,2-苯并異噻唑-3-酮類(lèi)是用作抗菌劑和抗真菌劑等的重要化合物。
為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明發(fā)明人進(jìn)行了大量研究以尋找一種生產(chǎn)烷基亞磺酰基苯甲酰胺的簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)的方法。結(jié)果，本發(fā)明發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，在堿存在下，于多相溶劑中，將通式(Ⅰ)所示的鹵代苯甲酰胺與通式(Ⅱ)所示的硫代鏈烷醇反應(yīng)，制得通式(Ⅲ)所示的中間體烷硫基苯甲酰胺，然后于多相溶劑中再將此烷硫基苯甲酰胺與鹵素反應(yīng)，可以很容易地以高產(chǎn)率制得通式(Ⅳ)所示的烷基亞磺酰基苯甲酰胺。
其中X表示Cl或Br,R1表示氫原子或含有1-4個(gè)碳原子的烷基、芳基或芳烷基，和R2表示含有1-4個(gè)碳原子的烷基。
為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明發(fā)明人做了進(jìn)一步的研究以尋找一種有利于工業(yè)上使用的生產(chǎn)1,2-苯并異噻唑-3-酮類(lèi)的方法。結(jié)果，本發(fā)明發(fā)明人意想不到地發(fā)現(xiàn)，將通式(Ⅴ)所示的2-(烷硫基)苯甲酰胺與鹵化劑反應(yīng)可以直接制得通式(Ⅵ)所示的1,2-苯并異噻唑-3-酮。與常規(guī)方法不同，在此方法中環(huán)合反應(yīng)可以一步完成，無(wú)需經(jīng)過(guò)中間體烷基亞磺?；郊柞０?。
其中R3表示氫原子、或含有1-12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基；R4表示含有1-4個(gè)碳原子的烷基；R5表示氫原子、含有1-4個(gè)碳原子的烷基、含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、硝基、羧基或其酯，或鹵原子。
基于上述發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)進(jìn)一步研究完成了本發(fā)明。
本發(fā)明涉及(1)一種生產(chǎn)通式(Ⅲ)所示烷硫基苯甲酰胺的方法，該方法包括，在堿存在下，于多相溶劑中，將下列通式(Ⅰ)所示鹵代苯甲酰胺與下列通(Ⅱ)所示的硫代鏈烷醇反應(yīng)，
其中X表示Cl或Br,R1表示氫原子或含有1-4個(gè)碳原子的烷基、芳基或芳烷基，R2SH (Ⅱ)其中R2表示含有1-4個(gè)碳原子的烷基，得到下列通式(Ⅲ)所示的烷硫基苯甲酰胺
其中R1和R2如上定義；(2)一種生產(chǎn)下列通式(Ⅳ)所示的烷基亞磺酰基苯甲酰胺的方法，該方法包括，于多相溶劑中，將下列通式(Ⅲ)所示的烷硫基苯甲酰胺與鹵素反應(yīng)，
其中R1和R2如上定義，得到下列通式(Ⅳ)所示的烷基亞磺?；郊柞０?
其中R1和R2如上定義；(3)一種生產(chǎn)下列通式(Ⅳ)所示的烷基亞磺酰基苯甲酰胺的方法，該方法包括，在堿存在下，于多相溶劑中，將下列通式(Ⅰ)所示的鹵代苯甲酰胺與下列通式(Ⅱ)所示的硫代鏈烷醇反應(yīng)，
其中X和R2如上定義，R2SH (Ⅱ)其中R2如上定義，然后向上述反應(yīng)混合物中加入鹵素以進(jìn)行另外的反應(yīng)，得到下列通式(Ⅳ)所示的烷基亞磺?；郊柞０?
其中R1和R2如上定義；(4)一種生產(chǎn)下列通式(Ⅵ)所示的1,2-苯并異噻唑-3-酮的方法，該方法包括將下列通式(Ⅴ)所示的2-(烷硫基)苯甲酰胺與鹵化劑反應(yīng)，
其中R3表示氫原子，或含有1-12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基；R4表示含有1-4個(gè)碳原子的烷基；R5表示氫原子、含有1-4個(gè)碳原子的烷基、含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、硝基、羧基或其酯，或鹵原子，得到下列通式(Ⅵ)所示的1,2-苯并異噻唑-3-酮
其中R3和R5如上定義。
根據(jù)本發(fā)明，用一鍋法，經(jīng)中間體烷硫基苯甲酰胺，由易于工業(yè)上使用的原料鹵代苯甲酰胺可以容易地制得烷基亞磺?；郊柞０贰１景l(fā)明方法在工業(yè)上和經(jīng)濟(jì)上均有利，因?yàn)楸痉椒p少了廢水排放并且無(wú)需使用昂貴且有害的物質(zhì)，以高產(chǎn)率很容易地生產(chǎn)出烷基亞磺酰基苯甲酰胺。
另外，根據(jù)本發(fā)明，也可以用一步法并且在安全的反應(yīng)條件下，無(wú)需使用昂貴且有害的物質(zhì)，以高產(chǎn)率由烷硫基苯甲酰胺制得1,2-苯并異噻唑-3-酮類(lèi)，如2-苯基-1,2-苯并異噻唑-3-酮和1,2-苯并異噻唑-3-酮，用作抗菌劑和抗真菌劑的重要化合物。
通過(guò)下文分別對(duì)烷基亞磺?；郊柞０返纳a(chǎn)方法和1,2-苯并異噻唑-3-酮類(lèi)的生產(chǎn)方法的說(shuō)明更詳細(xì)地闡述本發(fā)明。[A]烷基亞磺酰基苯甲酰胺的生產(chǎn)方法本發(fā)明生產(chǎn)烷基亞磺?；郊柞０返姆椒ǖ奶卣髟谟冢谙鄬?duì)溫和的條件下通過(guò)新的反應(yīng)，可以以高產(chǎn)率很容易地制得所需的烷基亞磺酰基苯甲酰胺，其中適于工業(yè)上使用的較廉價(jià)原料-鹵代苯甲酰胺被轉(zhuǎn)化成中間體烷硫基苯甲酰胺。1)烷硫基苯甲酰胺的生產(chǎn)方法本發(fā)明烷硫基苯甲酰胺(Ⅲ)的生產(chǎn)方法是一種新的方法，其特征在于，在堿存在下，于多相溶劑系統(tǒng)中，將通式(Ⅰ)所示的鹵代苯甲酰胺與通式(Ⅱ)所示的硫代鏈烷醇反應(yīng)。
在上述通式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)中，R1表示氫原子、含有1-4個(gè)碳原子的烷基、芳基或芳烷基，和R2表示含有1-4個(gè)碳原子的烷基。烷基可以是直鏈或支鏈烷基。此烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。芳基的實(shí)例包括苯基、4-甲苯基和1-萘基。芳烷基的實(shí)例包括芐基和苯乙基。
對(duì)用于本發(fā)明的通式(Ⅰ)所示的鹵代苯甲酰胺并沒(méi)有特殊限制，其實(shí)例包括2-氯代苯甲酰胺、N-乙基-2-氯代苯甲酰胺、N-苯基-2-氯代苯甲酰胺、N-4-甲苯基-2-氯代苯甲酰胺、N-芐基-2-氯代苯甲酰胺、2-溴代苯甲酰胺、N-乙基-2-溴代苯甲酰胺、N-苯基-2-溴代苯甲酰胺、N-4-甲苯基-2-溴代苯甲酰胺、N-芐基-2-溴代苯甲酰胺、4-氯代苯甲酰胺、N-乙基-4-氯代苯甲酰胺、N-苯基-4-氯代苯甲酰胺、N-4-甲苯基-4-氯代苯甲酰胺、N-芐基-4-氯代苯甲酰胺、4-溴代苯甲酰胺、N-乙基-4-溴代苯甲酰胺、N-苯基-4-溴代苯甲酰胺、N-4-甲苯基-4-溴代苯甲酰胺和N-芐基-4-溴代苯甲酰胺。
通式(Ⅱ)所示硫代鏈烷醇的實(shí)例包括，甲硫醇、乙硫醇、1-丙硫醇、1-丁硫醇和2-丁硫醇。所用硫代鏈烷醇的量通常為所用鹵代苯甲酰胺摩爾量的0.8-3.0倍，優(yōu)選1.0-2.0倍。如果所用硫代鏈烷醇的量低于0.8倍，則未反應(yīng)的鹵代苯甲酰胺會(huì)增加。即使硫代鏈烷醇的量超過(guò)3.0倍，也不會(huì)產(chǎn)生額外的效果，因而，超出3.0倍在經(jīng)濟(jì)上不利。
在鹵代苯甲酰胺與硫代鏈烷醇反應(yīng)中可以使用的堿包括，堿金屬氫氧化物，如氫氧化鈉和氫氧化鉀；堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉和碳酸鉀；以及金屬醇化物，如甲醇鈉和乙醇鈉。從經(jīng)濟(jì)上考慮，優(yōu)選使用氫氧化鈉。所用堿的量通常為所用鹵代苯甲酰胺摩爾量的0.8-3.5倍，優(yōu)選1.0-2.5倍。如果所用堿的量低于0.8倍，則未反應(yīng)的鹵代苯甲酰胺會(huì)增加。即使所用堿的量超過(guò)3.5倍，也不會(huì)產(chǎn)生額外的效果，因而，超出3.5倍在經(jīng)濟(jì)上不利。
本發(fā)明生產(chǎn)通式(Ⅲ)所示烷硫基苯甲酰胺的方法的特征在于，反應(yīng)是在水存在下，于多相溶劑中進(jìn)行。原料鹵代苯甲酰胺與硫代鏈烷醇的反應(yīng)是在兩相溶劑系統(tǒng)中進(jìn)行，因?yàn)辂u代苯甲酰胺不溶于水。此時(shí)，優(yōu)選的是，向反應(yīng)系統(tǒng)中加入相轉(zhuǎn)移催化劑以加速反應(yīng)。為此可以使用的相轉(zhuǎn)移催化劑包括，季銨鹽，如溴化芐基三乙基銨、氯化芐基三甲基銨、溴化十六烷基三乙基銨、氯化十六烷基三甲基銨、氯化十二烷基三甲基銨、溴化辛基三乙基銨、溴化四正丁基銨、氯化四正丁基銨、氯化四乙基銨和氯化三辛基甲基銨；季鏻鹽，如溴化十六烷基三乙基鏻、氯化十六烷基三丁基鏻、溴化四正丁基鏻、氯化四正丁基鏻、溴化三辛基乙基磷和溴化四苯基鏻；以及冠醚，如18-冠醚-6、二苯并-18-冠醚-6、和二環(huán)己基-18-冠醚-6。從經(jīng)濟(jì)上考慮，優(yōu)選使用季銨鹽，如溴化四正丁基銨和氯化四正丁基銨。
所用相轉(zhuǎn)移催化劑的量通常為所用鹵代苯甲酰胺重量的0.005-0.5倍，優(yōu)選0.01-0.2倍。當(dāng)所用相轉(zhuǎn)移催化劑的量低于0.005倍時(shí)，不能達(dá)到適宜的催化效果。但是即使所用相轉(zhuǎn)移催化劑的量超過(guò)所用鹵代苯甲酰胺重量的0.5倍，也不會(huì)得到額外的期望效果，因而，超出0.5倍在經(jīng)濟(jì)上是不利的。
為了利于反應(yīng)和分離反應(yīng)混合物，本發(fā)明中所用反應(yīng)溶劑通常為由1重量份水和1-10重量份的與水不相混溶的有機(jī)溶劑構(gòu)成的多相溶劑。對(duì)于與水不相混溶的有機(jī)溶劑并沒(méi)有特殊限制，包括烴，如正己烷、正庚烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、苯、甲苯和二甲苯；和鹵代烴，如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷和氯代苯。所用多相溶劑的量通常為鹵代苯甲酰胺重量的1-30倍。
本發(fā)明反應(yīng)溫度通常為0-150℃，優(yōu)選20-120℃。反應(yīng)溫度超過(guò)150℃則會(huì)產(chǎn)生副反應(yīng)。相反，當(dāng)反應(yīng)溫度低于0℃時(shí)，則反應(yīng)速率會(huì)不適宜地降低到不能實(shí)施的水平。反應(yīng)時(shí)間可以根據(jù)反應(yīng)溫度、相轉(zhuǎn)移催化劑的類(lèi)型和反應(yīng)溶劑的不同而變化，不能一概而論，但其通常在1-40小時(shí)范圍內(nèi)。
反應(yīng)完成后，通過(guò)常規(guī)方法，例如結(jié)晶法，可以將烷硫基苯甲酰胺由分離出的有機(jī)溶劑層中分離并純化出。由于水層中含有相轉(zhuǎn)移催化劑，其可以在以后的反應(yīng)中連續(xù)并重復(fù)使用，因此，幾乎沒(méi)有廢水由反應(yīng)體系中排出。分離出的含有烷硫基苯甲酰胺的有機(jī)溶劑層也可以直接用于下一步反應(yīng)。2)烷基亞磺?；郊柞０返纳a(chǎn)方法通式(Ⅳ)所示的烷基亞磺酰基苯甲酰胺可以通過(guò)所得通式(Ⅲ)所示的烷硫基苯甲酰胺與鹵素于多相溶劑系統(tǒng)中反應(yīng)制得。通式(Ⅳ)中的R1和R2的定義與通式(Ⅲ)中R1和R2定義相同。
此處所用鹵素包括氯和溴。從反應(yīng)選擇性考慮，優(yōu)選溴。鹵素的量通常為烷硫基苯甲酰胺摩爾量的0.8-2.0倍，優(yōu)選1.0-1.3倍。當(dāng)所用鹵素的量低于所用烷硫基苯甲酰胺的摩爾量的0.8倍時(shí)，未反應(yīng)的烷硫基苯甲酰胺的量會(huì)增加。相反，所用鹵素的量超過(guò)2.0倍對(duì)，會(huì)產(chǎn)生副反應(yīng)且產(chǎn)率會(huì)降低。
在反應(yīng)體系中，烷硫基苯甲酰胺與鹵素的反應(yīng)副產(chǎn)物鹵化氫可以被中和。為此所用的堿包括，堿金屬氫氧化物，如氫氧化鈉和氫氧化鉀；堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀；金屬醇化物，如甲醇鈉和乙醇鈉；以及有機(jī)胺，如三乙胺和吡啶。從經(jīng)濟(jì)上考慮，優(yōu)選使用氫氧化鈉或碳酸氫鈉。
為了利于反應(yīng)和分離反應(yīng)產(chǎn)物，在烷硫基苯甲酰胺與鹵素之間的反應(yīng)中所用溶劑通常為由一重量份水和1-10重量份與水不相混溶的有機(jī)溶劑構(gòu)成的多相溶劑系統(tǒng)。對(duì)于與水不相混溶的有機(jī)溶劑并沒(méi)有特殊限制，包括烴，如正己烷、正庚烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、苯、甲苯和二甲苯；以及鹵代烴，如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷和氯代苯。所用多相溶劑的量通常為烷硫基苯甲酰胺重量的1-30倍。
烷硫基苯甲酰胺與鹵素之間的反應(yīng)溫度通常為-10-100℃，優(yōu)選0-50℃。反應(yīng)溫度高于100℃會(huì)產(chǎn)生副反應(yīng)；相反，當(dāng)反應(yīng)溫度低于-10℃則反應(yīng)速率會(huì)不適宜地降低到不能實(shí)施的水平。反應(yīng)時(shí)間可以根據(jù)反應(yīng)溫度和反應(yīng)溶劑的不同而變化，其通常在1-40小時(shí)范圍內(nèi)。
在本發(fā)明中，由通式(Ⅰ)所示的鹵代苯甲酰胺和通式(Ⅱ)所示的硫代鏈烷醇開(kāi)始，首先合成出通式(Ⅲ)所示的烷硫基苯甲酰胺，分離出的此中間體化合物將在下一步中與鹵素反應(yīng)以生成所需的烷基亞磺酰基苯甲酰胺。在本發(fā)明中，除了上述兩步法以外，還可以使用一鍋法反應(yīng)生產(chǎn)烷基亞磺?；郊柞０?。在一鍋法反應(yīng)中，以鹵代苯甲酰胺、硫代鏈烷醇和鹵素作原料。此時(shí)，通過(guò)除去水層將含有中間體烷硫基苯甲酰胺的有機(jī)溶劑層與水層分開(kāi)，并無(wú)需分離出烷硫基苯甲酰胺將其與鹵素反應(yīng)。當(dāng)要用一鍋法制備烷基亞磺?；郊柞０窌r(shí)，優(yōu)選使用含有甲苯和水的多相溶劑系統(tǒng)。經(jīng)兩步法或一鍋法制備的反應(yīng)混合物中的烷基亞磺?；郊柞０吠ǔ？梢酝ㄟ^(guò)結(jié)晶或重結(jié)晶由分離的有機(jī)溶劑層中分離出。
如此獲得的烷基亞磺?；郊柞０啡缤ㄊ?Ⅳ)所示，烷基亞磺酰基苯甲酰胺的實(shí)例有2-(烷基亞磺?；?苯甲酰胺，如2-(甲基亞磺?；?苯甲酰胺、2-(乙基亞磺?；?苯甲酰胺、2-(正丙基亞磺酰基)苯甲酰胺、2-(異丙基亞磺酰基)苯甲酰胺、2-(正丁基亞磺?；?苯甲酰胺、2-(異丁基亞磺?；?苯甲酰胺、2-(仲丁基亞磺?；?苯甲酰胺、2-(叔丁基亞磺酰基)苯甲酰胺、N-乙基-2-(甲基亞磺?；?苯甲酰胺、N-苯基-2-(甲基亞磺酰基)苯甲酰胺、N-4-甲苯基-2-(甲基亞磺?；?苯甲酰胺、N-芐基-2-(甲基亞磺?；?苯甲酰胺、N-乙基-2-(乙基亞磺?；?苯甲酰胺、N-苯基-2-(乙基亞磺?；?苯甲酰胺、N-4-甲苯基-2-(乙基亞磺?；?苯甲酰胺和N-芐基-2-(乙基亞磺?；?苯甲酰胺，以及4-(烷基亞磺?；?苯甲酰胺，如4-(甲基亞磺酰基)苯甲酰胺、4-(乙基亞磺?；?苯甲酰胺、N-乙基-4-(甲基亞磺?；?苯甲酰胺、N-苯基-4-(甲基亞磺酰基)苯甲酰胺、N-4-甲苯基-4-(甲基亞磺?；?苯甲酰胺和N-芐基-4-(甲基亞磺酰基)苯甲酰胺。[B]1,2-苯并異噻唑-3-酮類(lèi)的生產(chǎn)方法本發(fā)明1,2-苯并異噻唑-3-酮類(lèi)的生產(chǎn)方法的特征在于，用易適于工業(yè)上使用的2-(烷硫基)苯甲酰胺(Ⅴ)作原料，僅經(jīng)一步反應(yīng)直接環(huán)合得到1,2-苯并異噻唑-3-酮(Ⅵ)，不象常規(guī)方法那樣，經(jīng)過(guò)中間體烷基亞磺?；郊柞０愤M(jìn)行兩步反應(yīng)。此方法的另一個(gè)特點(diǎn)是1,2-苯并異噻唑-3-酮可以在相對(duì)溫和的條件安全地制得，而無(wú)需使用危險(xiǎn)且昂貴的物質(zhì)。
式(Ⅴ)和(Ⅵ)中，R3和R5具有相同的定義。具體地講，R3表示氫原子、含有1-12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基。
R3中烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正癸基和正十二烷基。R3中環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)戊基和環(huán)己基。R3中芳基的實(shí)例包括苯基、4-甲苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基和1-萘基。R3中芳烷基的實(shí)例包括芐基和苯乙基。
R3中優(yōu)選的實(shí)例包括氫原子及甲基、乙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正十二烷基、環(huán)己基、苯基、4-甲苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、1-萘基和芐基，進(jìn)一步優(yōu)選的是氫原子和苯基。
通式(Ⅴ)中R4表示含有1-4個(gè)碳原子的烷基。R4中烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。
R4中優(yōu)選的實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基和叔丁基，進(jìn)一步優(yōu)選的是甲基和叔丁基。
通式(Ⅴ)和(Ⅵ)中R5表示氫原子、含有1-4個(gè)碳原子的烷基、含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、硝基、羧基或其酯、或鹵原子。R5中烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。R5中烷氧基的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。R5中羧基酯的實(shí)例包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基和丁氧羰基。R5中鹵素的實(shí)例包括氯和溴。
R5中優(yōu)選的實(shí)例包括氫原子、正丁基、甲氧基、硝基和氯原子，進(jìn)一步優(yōu)選的是氫原子。
對(duì)于本發(fā)明中通式(Ⅴ)所表示的原料2-(烷硫基)苯甲酰胺并沒(méi)有特殊限制，其實(shí)例包括2-(甲硫基)苯甲酰胺、2-(乙硫基)苯甲酰胺、2-(叔丁硫基)苯甲酰胺、N-乙基-2-(甲硫基)苯甲酰胺、N-乙基-2-(乙硫基)苯甲酰胺、N-異丙基-2-(甲硫基)苯甲酰胺、N-(叔丁基)-2-(甲硫基)苯甲酰胺、N-己基-2-(甲硫基)苯甲酰胺、N-辛基-2-(甲硫基)苯甲酰胺、N-癸基-2-(甲硫基)苯甲酰胺、N-十二烷基-2-(甲硫基)苯甲酰胺、N-環(huán)己基-2-(甲硫基)苯甲酰胺、N-苯基-2-(甲硫基)苯甲酰胺、N-(4-甲苯基)-2-(甲硫基)苯甲酰胺、N-(4-甲氧基苯基)-2-(甲硫基)苯甲酰胺、N-(4-氯苯基)-2-(甲硫基)苯甲酰胺、N-(1-萘基)-2-(甲硫基)苯甲酰胺、N-芐基-2-(甲硫基)苯甲酰胺、N-芐基-2-(丙硫基)苯甲酰胺、N-芐基-2-(丁硫基)苯甲酰胺、N-苯基-3-甲基-2-(甲硫基)苯甲酰胺、N-甲基-5-丁基-2-(甲硫基)苯甲酰胺、N-丁基-4-甲氧基-2-(甲硫基)苯甲酰胺、N-苯基-2-甲硫基-3-硝基苯甲酰胺、4-氯-2-(甲硫基)苯甲酰胺、4-羧基-2-(甲硫基)苯甲酰胺和4-甲氧羰基-2-(甲硫基)苯甲酰胺。
盡管通式(Ⅴ)所示的2-(烷硫基)苯甲酰胺可以通過(guò)各種方法制備，但是更優(yōu)選的是用本發(fā)明上述生產(chǎn)烷硫基苯甲酰胺的方法制備。
本發(fā)明由2-(烷硫基)苯甲酰胺生產(chǎn)1,2-苯并異噻唑-3-酮的方法可以通過(guò)將2-(烷硫基)苯甲酰胺與鹵化劑反應(yīng)進(jìn)行。本方法的詳細(xì)情況如下文所述。
任何鹵化劑均可用于本發(fā)明方法，只要它能夠與硫醚反應(yīng)生成鹵化锍。此類(lèi)試劑包括磺酰鹵[SO2X2(Ⅶ )，其中X表示Cl或Br]，例如磺酰氯和磺酰溴；氯化磷如五氯化磷和三氯化磷；以及如氯、溴和碘。其中，優(yōu)選使用的是磺酰氯、五氯化磷、三氯化磷和氯。
對(duì)于用于制備1,2-苯并異噻唑-3-酮類(lèi)的鹵化反應(yīng)中的反應(yīng)溶劑并沒(méi)有特殊限制，只要它對(duì)反應(yīng)呈惰性。此反應(yīng)溶劑的實(shí)例包括烴，如正己烷、正庚烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、苯、甲苯和二甲苯；以及鹵代烴，如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳和一氯代苯。
上述反應(yīng)溶劑中，優(yōu)選的是甲苯、二甲苯和一氯代苯。由于整個(gè)反應(yīng)，即通過(guò)下列通式(Ⅷ)所示的鹵代苯甲酰胺與下列通式(Ⅸ)所示的硫代鏈烷醇反應(yīng)合成通式(Ⅴ)所示的2-(烷硫基)苯甲酰胺，至2-(烷硫基)苯甲酰胺與鹵化劑反應(yīng)合成1,2-苯并異噻唑-3-酮，均可以通過(guò)一鍋法非常有效地進(jìn)行。鹵代苯甲酰胺(Ⅷ)與硫代鏈烷醇(Ⅸ)之間的反應(yīng)條件與鹵代苯甲酰胺(Ⅰ)與硫代鏈烷醇(Ⅱ)之間的反應(yīng)條件相同。
R4SH (Ⅸ)所用溶劑的量通常為所用2-(烷硫基)苯甲酰胺重量的1-30倍。
反應(yīng)溫度通常為0-150℃，優(yōu)選20-120℃。反應(yīng)溫度高于150℃，則會(huì)引起副反應(yīng)；相反，如果反應(yīng)溫度低于0℃，則反應(yīng)速率會(huì)降低到不能實(shí)施的水平。反應(yīng)時(shí)間可以根據(jù)反應(yīng)溫度和反應(yīng)溶劑類(lèi)型的不同而變化，但其通常是在1-40小時(shí)范圍內(nèi)。
所需的1,2-苯并異噻唑-3-酮可以通過(guò)常規(guī)方法由所得反應(yīng)混合物中分離純化出來(lái)，即當(dāng)所需1,2-苯并異噻唑-3-酮為液體對(duì)，可以通過(guò)減壓蒸餾純化出，或者當(dāng)所需1,2-苯并異噻唑-3-酮為固體時(shí)，可以通過(guò)直接結(jié)晶或萃取以及隨后的重結(jié)晶純化出。對(duì)于這些方法并沒(méi)有限制。
經(jīng)本發(fā)明方法獲得的通式(Ⅵ)所示1,2-苯并異噻唑-3-酮類(lèi)的實(shí)例包括1,2-苯并異噻唑-3-酮、2-乙基-1,2-苯并異噻唑-3-酮、2-異丙基-1,2-苯并異噻唑-3-酮、2-(叔丁基)-1,2-苯并異噻唑-3-酮、2-己基-1,2-苯并異噻唑-3-酮、2-辛基-1,2-苯并異噻唑-3-酮、2-癸基-1,2-苯并異噻唑-3-酮、2-十二烷基-1,2-苯并異噻唑-3-酮、2-環(huán)己基-1,2-苯并異噻唑-3-酮、2-苯基-1,2-苯并異噻唑-3-酮、2-(4-甲苯基)-1,2-苯并異噻唑-3-酮、2-(4-甲氧基苯基)-1,2-苯并異噻唑-3-酮、2-(4-氯苯基)-1,2-苯并異噻唑-3-酮、2-(1-萘基)-1,2-苯并異噻唑-3-酮、2-芐基-1,2-苯并異噻唑-3-酮、7-甲基-2-苯基-1,2-苯并異噻唑-3-酮、5-丁基-2-甲基-1,2-苯并異噻唑-3-酮、2-丁基-6-甲氧基-1,2-苯并異噻唑-3-酮、7-硝基-2-苯基-1,2-苯并異噻唑-3-酮、6-氯-1,2-苯并異噻唑-3-酮、6-羧基-1,2-苯并異噻唑-3-酮和6-甲氧羰基-1,2-苯并異噻唑-3-酮。
實(shí)施例下列操作實(shí)施例和制備實(shí)施例將進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但其對(duì)本發(fā)明的范圍無(wú)限制作用。
附帶說(shuō)明的是，所得產(chǎn)物用核磁共振法(1H-NMR)和質(zhì)譜法證實(shí)，以確認(rèn)其是否是所需產(chǎn)物。制備實(shí)施例1N-苯基-2-氯代苯甲酰胺的生產(chǎn)方法向裝有攪拌器、溫度計(jì)和冷凝器的500ml四口燒瓶中加入31.3g(0.2mol)2-氯代苯甲酸和180g甲苯。于30分鐘內(nèi)，60-65℃攪拌下向燒瓶中的上述混合物中滴加25.0g(0.21mol)亞硫酰氯，并令其再反應(yīng)約30分鐘。向上述反應(yīng)混合物中滴加溶于100g甲苯的27.gg(0.3mol)苯胺溶液，令反應(yīng)于70-75℃下再進(jìn)行30分鐘。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物冷至室溫并向上述混合物中加入70g 5％重量比的鹽酸溶液。將混合物劇烈振搖并靜置以使甲苯層和水層分開(kāi)。分出甲苯層后，將其濃縮至沉淀出白色結(jié)晶，重結(jié)晶(于水/甲醇混合物3/7)后，得到43.1g N-苯基-2-氯代苯甲酰胺(熔點(diǎn)116-117℃)。相對(duì)于2-氯代苯甲酸此產(chǎn)物的產(chǎn)率為93％。實(shí)施例1N-苯基-2-(甲硫基)苯甲酰胺的生產(chǎn)方法向裝有攪拌器、溫度計(jì)和冷凝器的500ml四口燒瓶中加46,3g(0.2mol)制備實(shí)施例1所得產(chǎn)物N-苯基-2-氯代苯甲酰胺、100g甲苯和9.3g 50％重量比的溴化四正丁基銨水溶液。另外，于氮?dú)夥障孪蛄硪蝗萜髦屑尤?2.0g(0.30mol)氫氧化鈉和113.7g水，于室溫1小時(shí)內(nèi)，向上述混合物中加入14.5g(0.30mol)甲硫醇制得140.2g甲硫醇鈉鹽溶液。于80℃攪拌下向上述含有N-苯基-2-氯代苯甲酰胺的混合物中加入如此制備的140.2g(0.3mol)甲硫醇鈉水溶液，令其于回流條件下再反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物冷至室溫以沉淀出白色結(jié)晶，將其用水洗滌，然后再用甲苯洗滌并干燥，得到46.2g N-苯基-2-(甲硫基)苯甲酰胺(熔點(diǎn)為148-149℃)。相對(duì)于N-苯基-2-氯代苯甲酰胺此產(chǎn)物的產(chǎn)率為95％。實(shí)施例2N-苯基-2-(甲基亞磺?；?苯甲酰胺的生產(chǎn)方法向裝有攪拌器、溫度計(jì)和冷凝器的1000ml四口燒瓶中加入48.6g(0.2mol)實(shí)施例1中所得的 N-苯基-2-(甲硫基)苯甲酰胺、300g甲苯和200g 10％重量比的碳酸氫鉀水溶液。于攪拌下10-15℃向燒瓶中的上述混合物中滴加32.0g(0.2mol)溴，令其再反應(yīng)約10分鐘。反應(yīng)完成后，將產(chǎn)生的白色結(jié)晶產(chǎn)物過(guò)濾，然后于水和乙醇(1∶9)的混合物中重結(jié)晶，得到48.7g N-苯基-2-(甲基亞磺?；?苯甲酰胺(熔點(diǎn)為194-195℃)。相對(duì)于N-苯基-2-(甲硫基)苯甲酰胺此產(chǎn)物的產(chǎn)率為94％。實(shí)施例3經(jīng)一鍋法由2-氯代苯甲酸生產(chǎn)N-苯基-2-(甲基亞磺?；?苯甲酰胺的方法向裝有攪拌器、溫度計(jì)和冷凝器的1000ml四口燒瓶中加31.3g(0.2mol)2-氯代苯甲酸和300g甲苯并按照制備實(shí)施例1相同的方法進(jìn)行反應(yīng)。向含有產(chǎn)物N-苯基-2-氯代苯甲酰胺的甲苯層中加入9.3g 50％重量比的溴化四正丁基銨水溶液。向此混合物中加入140.2g(0.3mol)如實(shí)施例1所述制備的甲硫醇鈉水溶液并如實(shí)施例1所述進(jìn)行相同的反應(yīng)。反應(yīng)完成后，加熱的同時(shí)分離反應(yīng)混合物并分離出甲苯層。向分離出的甲苯層中加入200g 10％重量比的碳酸氫鉀水溶液，并于10-15℃攪拌下向此混合物中滴加38.4g(0.24mol)溴，令其在與實(shí)施例2相同的條件下進(jìn)行反應(yīng)。結(jié)果經(jīng)一鍋法進(jìn)行整個(gè)反應(yīng)過(guò)程，相對(duì)于2-氯代苯甲酸，N-苯基-2-(甲基亞磺?；?苯甲酰胺的產(chǎn)率為81％。實(shí)施例42-苯基-1,2-苯并異噻唑-3-酮的生產(chǎn)方法向裝有攪拌器、溫度計(jì)和冷凝器的500ml四口燒瓶中加入48.6g(0.2mol)N-苯基-2-(甲硫基)苯甲酰胺和100g甲苯。于攪拌下20-30℃向燒瓶中的上述混合物中加入29.7g(0.22mol)磺酰氯，然后令組分加熱并于70-80℃下再反應(yīng)1小時(shí)。
反應(yīng)完成后，令反應(yīng)混合物冷至室溫，并將沉淀出的白色結(jié)晶用甲苯洗滌，然后干燥，得到44.0g 2-苯基-1,2-苯并異噻唑-3-酮(熔點(diǎn)為140-141℃)。相對(duì)于本反應(yīng)所用原料N-苯基-2-(甲硫基)苯甲酰胺，此產(chǎn)物的產(chǎn)率為97％。實(shí)施例51,2-苯并異噻唑-3-酮的生產(chǎn)方法向裝有攪拌器、溫度計(jì)和冷凝器的500ml四口燒瓶中加入33.4g(0.2mol)2-(甲硫基)苯甲酰胺和150g甲苯。于攪拌下20-30℃向燒瓶中的上述混合物中加入28.3g(0.21mol)磺酰氯，然后令組分加熱并于70-80℃下再反應(yīng)1小時(shí)。
反應(yīng)完成后，令反應(yīng)混合物冷至室溫，并將沉淀出的白色結(jié)晶用甲苯洗滌，然后干燥，得到29.0g1,2-苯并異噻唑-3-酮(熔點(diǎn)為157-158℃)。相對(duì)于本反應(yīng)所用原料2-(甲硫基)苯甲酰胺，此產(chǎn)物的產(chǎn)率為96％。實(shí)施例6-181,2-苯并異噻唑-3-酮類(lèi)的生產(chǎn)方法除了用表1-3中所述的2-(烷硫基)苯甲酰胺代替N-苯基-2-(甲硫基)苯甲酰胺外，用實(shí)施例4相同的方法可以得到相應(yīng)的1,2-苯并異噻唑-3-酮。當(dāng)其中相應(yīng)的1,2-苯并異噻唑-3-酮為液體時(shí)，其可通過(guò)減壓蒸餾獲得。產(chǎn)物的熔點(diǎn)和產(chǎn)率如表1-3中所述。實(shí)施例192-苯基-1,2-苯并異噻唑-3-酮的生產(chǎn)方法除了用83.4g(0.4mol)五氯化磷代替磺酰氯外，如實(shí)施例4相同的方法進(jìn)行反應(yīng)，得到36.7g 2-苯基-1,2-苯并異噻唑-3-酮。相對(duì)于N-苯基-2-(甲硫基)苯甲酰胺，此產(chǎn)物的產(chǎn)率為81％。實(shí)施例202-苯基-1,2-苯并異噻唑-3-酮的生產(chǎn)方法向裝有攪拌器、溫度計(jì)和冷凝器的500ml四口燒瓶中加入48.6g(0.2mol)如實(shí)施例1制備的N-苯基-2-(甲硫基)苯甲酰胺和100g一氯代苯。于攪拌下40-50℃向燒瓶中的上述混合物中加入18.5g(0.26mol)氯，然后令組分加熱并于70-80℃下再反應(yīng)1小時(shí)。
反應(yīng)完成后，令反應(yīng)混合物冷至室溫，并將沉淀出的白色結(jié)晶用一氯代苯洗滌，然后干燥，得到44.5g 2-苯基-1,2-苯并異噻唑-3-酮(熔點(diǎn)為140-141℃)。相對(duì)于本反應(yīng)所用原料N-苯基-2-(甲硫基)苯甲酰胺，此產(chǎn)物的產(chǎn)率為98％。實(shí)施例211,2-苯并異噻唑-3-酮的生產(chǎn)方法向裝有攪拌器、溫度計(jì)和冷凝器的500ml四口燒瓶中加入33.4g(0.2mol)2-(甲硫基)苯甲酰胺和150g一氯代苯。于攪拌下40-50℃向燒瓶中的上述混合物中加入18.5g(0.26mol)氯，然后令組分加熱并于70-80℃下再反應(yīng)1小時(shí)。
反應(yīng)完成后，令反應(yīng)混合物冷至室溫，并將沉淀出的白色結(jié)晶用一氯代苯洗滌，然后干燥，得到29.3g1,2-苯并異噻唑-3-酮(熔點(diǎn)為157-158℃)。相對(duì)于本反應(yīng)所用原料2-(甲硫基)苯甲酰胺，此產(chǎn)物的產(chǎn)率為97％。
實(shí)施例4-21的結(jié)果見(jiàn)表1-3。表1
注*相對(duì)于2-(烷硫基)苯甲酰胺的1,2-苯并異噻唑-3-酮的產(chǎn)率。表2
注*相對(duì)于2-(烷硫基)苯甲酰胺的1,2-苯并異噻唑-3-酮的產(chǎn)率。表3
注*相對(duì)于2-(烷硫基)苯甲酰胺的1,2-苯并異噻唑-3-酮的產(chǎn)率。
本文所述的發(fā)明，顯然可以以各種方式進(jìn)行變換。這些變換不應(yīng)認(rèn)為是脫離了本發(fā)明的精神和范圍，對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的所有此類(lèi)變換都將包括在本發(fā)明權(quán)利要求的范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1．-種生產(chǎn)通式(Ⅳ)所示的烷基亞磺?；郊柞０返姆椒ǎ摲椒ò?，于多相溶劑中，將下列通式(Ⅲ)所示的烷硫基苯甲酰胺與鹵素反應(yīng)，
其中R1表示氫原子或含有1-4個(gè)碳原子的烷基、芳基或芳烷基，和R2表示含有有1-4個(gè)碳原子的烷基，得到下列通式(Ⅳ)所示的烷基亞磺?；郊柞０?，
其中R1和R2如上定義。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中通式(Ⅳ)所示化合物選自2-(甲基亞磺酰基)苯甲酰胺、2-(乙基亞磺酰基)苯甲酰胺、2-(正丙基亞磺?；?苯甲酰胺、2-(異丙基亞磺?；?苯甲酰胺、2-(正丁基亞磺?；?苯甲酰胺、2-(異丁基亞磺酰基)苯甲酰胺、2-(仲丁基亞磺酰基)苯甲酰胺、2-(叔丁基亞磺酰基)苯甲酰胺、N-乙基-2-(甲基亞磺?；?苯甲酰胺、N-苯基-2-(甲基亞磺?；?苯甲酰胺、N-4-甲苯基-2-(甲基亞磺?；?苯甲酰胺、N-芐基-2-(甲基亞磺?；?苯甲酰胺、N-乙基-2-(乙基亞磺?；?苯甲酰胺、N-苯基-2-(乙基亞磺?；?苯甲酰胺、N-4-甲苯基-2-(乙基亞磺酰基)苯甲酰胺、N-芐基-2-(乙基亞磺酰基)苯甲酰胺、4-(甲基亞磺?；?苯甲酰胺、4-(乙基亞磺?；?苯甲酰胺、N-乙基-4-(甲基亞磺?；?苯甲酰胺、N-苯基-4-(甲基亞磺?；?苯甲酰胺、N-4-甲苯基-4-(乙基亞磺酰基)苯甲酰胺、N-芐基-4-(甲基亞磺?；?苯甲酰胺。
3．一種生產(chǎn)通式(Ⅳ)所示的烷基亞磺?；郊柞０返姆椒ǎ摲椒ò?，在堿存在下，于多相溶劑中，將下列通式(Ⅰ)所示的鹵代苯甲酰胺與下列通式(Ⅱ)所示的硫代鏈烷醇反應(yīng)，
其中X表示CI或Br；R1表示氫原子或含有1-4個(gè)碳原子的烷基、芳基或芳烷基R2SH (Ⅱ)其中R2表示含有1-4個(gè)碳原子的烷基；然后向上述反應(yīng)混合物中加入鹵素以進(jìn)一步反應(yīng)，得到下列通式(Ⅳ)所示的烷基亞磺酰基苯甲酰胺
其中R1和R2如上定義。
4．根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中反應(yīng)是用一鍋法于由甲苯和水構(gòu)成的多相溶劑中進(jìn)行。
全文摘要
一種在堿存在下,于多相溶劑中,通過(guò)鹵代苯甲酰胺與硫代鏈烷醇反應(yīng)生產(chǎn)烷硫基苯甲酰胺的方法;一種在多相溶劑中,通過(guò)烷硫基苯甲酰胺與鹵素反應(yīng)生產(chǎn)烷基亞磺?；郊柞０返姆椒?一種在堿存在下,于多相溶劑中,通過(guò)鹵代苯甲酰胺與硫代鏈烷醇反應(yīng),隨后再與鹵素反應(yīng)生產(chǎn)烷基亞磺酰基苯甲酰胺的方法;和一種通過(guò)2－(烷硫基)苯甲酰胺與鹵化劑反應(yīng)生產(chǎn)1,2－苯并異噻唑－3－酮的方法
文檔編號(hào)C07C319/18GK1215721SQ98116709
公開(kāi)日1999年5月5日 申請(qǐng)日期1998年7月25日 優(yōu)先權(quán)日1993年11月24日
發(fā)明者加賀野宏和, 坂上茂樹(shù), 五田博 申請(qǐng)人:住友精化株式會(huì)社, 住友化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社