專利名稱：磺酰胺取代的化合物、其制法、用途及含有它們的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式Ⅰ化合物、其制備方法及其用途，特別是其作為藥物的用途
其中R(1)、R(2)、R(3)、R(4)、R(5)、R(6)、R(7)和R(8)的含義如下文所述。
所述化合物對環(huán)腺苷酸(cAMP)打開的鉀通道或者Iks通道產(chǎn)生影響，并且明顯適于用作藥物活性化合物，例如用于預(yù)防和治療心血管疾病、特別是心率失常，用于治療胃腸潰瘍或治療腹瀉。
近幾年來已經(jīng)對4-酰氨基苯并二氫吡喃類衍生物的藥物化學(xué)進(jìn)行了深入研究。該類物質(zhì)最具有代表性的是式A的cromakalim(J.Chem.Soc.Perlin Trans.1,1991,63-70)
Cromakalim以及其他相關(guān)的4-酰氨基苯并二氫吡喃類衍生物是對平滑肌器官具有松弛作用的化合物，因此它們適用于通過使血管肌肉松弛從而降低升高的血壓，并且適用于通過使呼吸道的平滑肌系統(tǒng)松弛從而治療氣喘。這些制劑通常在細(xì)胞水平發(fā)揮作用，例如作用于平滑肌細(xì)胞，并由此打開特定的ATP-敏感的K+通道。由K+離子外流引起的細(xì)胞中負(fù)電荷的增加(超極化)通過第二機(jī)制對抗細(xì)胞內(nèi)Ca+濃度的增加，從而使細(xì)胞活化，因而導(dǎo)致例如肌肉收縮。
文獻(xiàn)中公開了與式Ⅰ化合物結(jié)構(gòu)類似的所謂吡喃并吡啶類化合物(式B)。但是在此我們著重提及4-酰氨基衍生物，它們同樣具有K-ATP通道阻滯性質(zhì)。
本發(fā)明的式Ⅰ化合物的結(jié)構(gòu)不同于這些酰氨基衍生物，特別是酰氨基被磺酰氨基置換。盡管Cromakalim(式A)和類似的酰氨基化合物用作ATP-敏感的K+通道開啟劑，但是具有磺酰氨基結(jié)構(gòu)的本發(fā)明式Ⅰ化合物卻不具有任何打開K+(ATP)通道的作用，而是出人意料地對環(huán)腺苷酸(cAMP)打開的、并且與上面提及的K+(ATP)通道根本不同的K+通道顯示出強(qiáng)的、特異性的阻滯(關(guān)閉)作用。近期的研究表明，結(jié)腸組織中的K+(cAMP)通道非常小，甚或與心肌中的IKs通道相同。事實(shí)上，本發(fā)明的式Ⅰ化合物可以對豚鼠心肌細(xì)胞中的IKs通道以及非洲蟾蜍卵母細(xì)胞中的IsK通道顯示出強(qiáng)的阻滯作用。由于這種對K+(cAMP)通道或IKs通道的阻滯作用，本發(fā)明化合物在活體內(nèi)顯示出具有很高治療價(jià)值的藥學(xué)作用。
本發(fā)明涉及式Ⅰ化合物及其生理耐受的鹽
其中R(1)和R(2)彼此獨(dú)立為氫、CF3、C2F5、C3F7、具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基或苯基，它們是未取代的或者被1或2個(gè)選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、磺酰氨基和甲磺?；娜〈〈换蛘逺(1)和R(2)一起為具有2、3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)碳原子的亞烷基鏈；其中亞烷基鏈上的一個(gè)CH2基團(tuán)可以被-O-、-CO-、-S-、-SO-、-SO2-或-NR(10)-置換；R(10)是氫或具有1、2或3個(gè)碳原子的烷基；R(3)是R(12)-CaH2a[NR(13)]m-；R(12)是氫或具有3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、CF3、C2F5或C3F7；a是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；m是0或1；R(13)是氫或具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基；或者R(12)和R(13)一起為具有4、5、6、7或8個(gè)碳原子亞烷基，其中亞烷基鏈上的一個(gè)CH2基團(tuán)可以被-O-、-[SO0、1或2]-、-CO-或-NR(10)-置換；R(10)是氫或具有1、2或3個(gè)碳原子的烷基；R(4)是R(14)-CrH2r；r是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；R(14)是氫、具有3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、哌啶基、1-吡咯烷基、N-嗎啉代、N-甲基哌嗪子基、CF3、C2F5、C3F7、吡啶基、噻吩基、咪唑基或苯基，它們是未取代的或者被1或2個(gè)選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、磺酰氨基、甲磺?；图谆酋０被娜〈〈?；其中在CrH2r基團(tuán)中的一個(gè)CH2基團(tuán)可以被-O-、-CH=CH-、-C≡C-、-CO-、-CO-O-、-CO-NR(11)-、-[SO0、1或2]-、或-NR(11)-置換；R(11)是氫或-(CaH2a)-R(10)；其中在CaH2a基團(tuán)中的一個(gè)CH2基團(tuán)可以被-O-、-CH=CH-、-C≡C-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、NR(10)-或-CONR(10)置換；R(10)是氫或具有1、2或3個(gè)碳原子的烷基；或者R(3)與R(4)一起為具有3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的亞烷基，其中在亞烷基鏈上的一個(gè)CH2基團(tuán)可以被-O-、-[SO0、1或2]-、-CO-或-NR(11)-置換；R(11)是氫或-(CaH2a)-R(10)，其中在CaH2a基團(tuán)中的一個(gè)CH2基團(tuán)可以被-O-、-CH=CH-、-C≡C-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、NR(10)-或-CONR(10)-置換；R(10)是氫或具有1、2或3個(gè)碳原子的烷基；R(5)和R(6)為-CR(15)=CR(16)-CR(17)=N-,-CR(15)=CR(16)-N=CR(17)-,-CR(15)=N-CR(17)=N-,-CR(15)=N-N=CR(17)-,-N=CR(16)-CR(17)=N-或-S-CR(15)=CR(16)-；R(15)、R(16)和R(17)彼此獨(dú)立為氫、F、Cl、Br、I、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、具有3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、CN、CF3、C2F5、C3F7、N3、NO2、-CONR(19)R(21)、-COOR(21)、R(22)-CsH2s-Z-或苯基，它們是未取代的或者被1或2個(gè)選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、磺酰氨基和甲磺?；娜〈〈籖(19)是氫或具有1、2、或3個(gè)碳原子的烷基；R(21)是氫、甲基、乙基、苯基或-CuH2u-NR(19)R(20)；其中苯基是未取代的或者被1或2個(gè)選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、磺酰氨基和甲磺?；娜〈〈籖(20)是氫或具有1、2或3個(gè)碳原子的烷基；u是2或3；R(22)是氫、具有3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、-COOR(21)、CONR(19)R(21)、噻吩基、咪唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、哌啶基、1-吡咯烷基、N-嗎啉代、N-甲基哌嗪子基、CF3、C2F5、C3F7或苯基，它們是未取代的或者被1或2個(gè)選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、磺酰氨基和甲磺?；娜〈〈籹是0、1、2、3、4、5或6；Z是-[S(O)0、1或2]-、-CO-、-SO(0、1或2)-NR(11)-、-SO2-O-、-O-、-NR(11)-或-[CO-NR(11)]-；R(7)是氫、羥基、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的酰氧基、Cl、Br、F、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基；R(8)是氫或具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基。
優(yōu)選的式Ⅰ化合物是如下的化合物及其生理耐受的鹽，其中R(1)和R(2)彼此獨(dú)立為氫、CF3、C2F5、C3F7、具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基或苯基，它們是未取代的或者被1或2個(gè)選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、磺酰氨基和甲磺?；娜〈〈?；或者R(1)和R(2)一起為具有2、3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)碳原子的亞烷基；其中亞烷基鏈上的一個(gè)CH2基團(tuán)可以被-O-、-CO-、-S-、-SO-、-SO2-或-NR(10)-置換；R(10)是氫或具有1、2或3個(gè)碳原子的烷基；R(3)是R(12)-CaH2a[NR(13)]m-；R(12)是氫或具有3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、CF3、C2F5或C3F7；a是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；m是0或1；R(13)是氫或具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基；R(4)是R(14)-CrH2r；r是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；R(14)是氫、具有3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、哌啶基、1-吡咯烷基、N-嗎啉代、N-甲基哌嗪子基、CF3、C2F5、C3F7、吡啶基、噻吩基、咪唑基或苯基，它們是未取代的或者被1或2個(gè)選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、磺酰氨基、甲磺?；图谆酋０被娜〈〈?；其中在CrH2r基團(tuán)中的一個(gè)CH2基團(tuán)可以被-O-、-CH=CH-、-C≡C-、-CO-、-CO-O-、-CO-NR(11)-、-[SO0、1或2]-或-NR(11)-置換；R(11)是氫或-(CaH2a)-R(10)；其中在CaH2a基團(tuán)中的一個(gè)CH2基團(tuán)可以被-O-、-CH=CH-、-C≡C-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、NR(10)-或-CONR(10)-置換；a是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；R(5)和R(6)為-CR(15)=CR(16)-CR(17)=N-,-CR(15)=CR(16)-N=CR(17)-,-CR(15)=N-CR(17)=N-,-CR(15)=N-N=CR(17)-,-N=CR(16)-CR(17)=N-或-S-CR(15)=CR(16)-；R(15)、R(16)和R(17)彼此獨(dú)立為氫、F、Cl、Br、I、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、具有3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、CN、CF3、C2F5、C3F7、N3、NO2、-CONR(19)R(21)、-COOR(21)、R(22)-CsH2s-Z-或苯基，它們是未取代的或者被1或2個(gè)選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、磺酰氨基和甲磺?；娜〈〈?；R(19)是氫或具有1、2、或3個(gè)碳原子的烷基；R(21)是氫、甲基、乙基、苯基或-CuH2u-NR(19)R(20)；u是2或3；R(20)是氫或具有1、2或3個(gè)碳原子的烷基；其中苯基是未取代的或者被1或2個(gè)選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、磺酰氨基或甲磺酰基的取代基取代；R(22)是氫、具有3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、-COOR(21)、CONR(19)R(21)、噻吩基、咪唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、哌啶基、1-吡咯烷基、N-嗎啉代、N-甲基哌嗪子基、CF3、C2F5、C3F7或苯基，它們是未取代的或者被1或2個(gè)選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、磺酰氨基和甲磺?；娜〈〈?；s是0、1、2、3、4、5或6；Z是-[S(O)0、1或2]-、-CO-、-SO2-NR(11)-、-SO2-O-、-O-、-NR(11)-或-[CO-NR(11)]-；R(7)是氫、羥基、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的酰氧基、Cl、Br、F、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基；R(8)是氫或具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基。
特別優(yōu)選的式Ⅰ化合物是如下的化合物及其生理耐受的鹽，其中R(1)和R(2)彼此獨(dú)立為氫、CF3、C2F5、C3F7、具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基或苯基，它們是未取代的或者被1或2個(gè)選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、磺酰氨基和甲磺?；娜〈〈?；或者R(1)和R(2)一起為具有2、3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)碳原子的亞烷基；其中亞烷基鏈上的一個(gè)CH2基團(tuán)可以被-O-、-CO-、-S-、-SO-、-SO2-或-NR(10)-置換；R(10)是氫或具有1、2或3個(gè)碳原子的烷基；R(3)是R(12)-CaH2a[NR(13)]m-；R(12)是氫或具有3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、CF3、C2F5或C3F7；a是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；m是0或1；R(13)是氫或具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基；R(4)是R(14)-CrH2r；r是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；R(14)是氫、具有3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、哌啶基、1-吡咯烷基、N-嗎啉代、N-甲基哌嗪子基、CF3、C2F5、C3F7、吡啶基、噻吩基、咪唑基或苯基，它們是未取代的或者被1或2個(gè)選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、磺酰氨基、甲磺?；图谆酋０被娜〈〈?；其中在CrH2r基團(tuán)中的一個(gè)CH2基團(tuán)可以被-O-、-CH=CH-、-C≡C-、-CO-、-CO-O-、-CO-NR(11)-、-[SO0、1或2]-或-NR(11)-置換；R(11)是氫或-(CaH2a)-R(10)；其中在CaH2a基團(tuán)中的一個(gè)CH2基團(tuán)可以被-O-、-CH=CH-、-C≡C-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、NR(10)-或-CONR(10)-置換；R(5)和R(6)為-CR(15)=CR(16)-CR(17)=N-或-CR(15)=CR(16)-N=CR(17)-；R(15)、R(16)和R(17)彼此獨(dú)立為氫、F、Cl、Br、I、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、具有3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、CN、CF3、C2F5、C3F7、N3、NO2、-CONR(19)R(21)、-COOR(21)、R(22)-CsH2s-Z-或苯基，它們是未取代的或者被1或2個(gè)選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、磺酰氨基和甲磺?；娜〈〈?；R(19)是氫或具有1、2、或3個(gè)碳原子的烷基；R(21)是氫、甲基、乙基、苯基或-CuH2u-NR(19)R(20)；u是2或3；R(20)是氫或具有1、2或3個(gè)碳原子的烷基；其中苯基是未取代的或者被1或2個(gè)選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、磺酰氨基或甲磺?；娜〈〈籖(22)是氫、具有3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、-COOR(21)、CONR(19)R(21)、噻吩基、咪唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、哌啶基、1-吡咯烷基、N-嗎啉代、N-甲基哌嗪子基、CF3、C2F5、C3F7或苯基，它們是未取代的或者被1或2個(gè)選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、磺酰氨基或甲磺?；娜〈〈?；s是0、1、2、3、4、5或6；Z是-[S(O)0、1或2]-、-CO-、-SO2-NR(11)-、-SO2-O-、-O-、-NR(11)-或-[CO-NR(11)]-；R(7)是氫、羥基、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基；R(8)是氫或具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基。
最優(yōu)選的式Ⅰ化合物是如下的化合物及其生理耐受的鹽，其中R(1)和R(2)彼此獨(dú)立為氫、CF3、C2F5、C3F7、具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基或苯基，它們是未取代的或者被1或2個(gè)選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、磺酰氨基和甲磺?；娜〈〈换蛘逺(1)和R(2)一起為具有2、3、4、5或6個(gè)碳原子的亞烷基鏈；其中亞烷基鏈上的一個(gè)CH2基團(tuán)可以被-O-、-CO-、-S-、-SO-、-SO2-或-NR(10)-置換；R(10)是氫或具有1、2或3個(gè)碳原子的烷基鏈；R(3)是R(12)-CaH2a-；R(12)是氫或具有3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、CF3、C2F5或C3F7；a是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；R(4)是R(14)-CrH2r；r是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13；R(14)是氫、具有3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、哌啶基、1-吡咯烷基、N-嗎啉代、N-甲基哌嗪子基、CF3、C2F5、C3F7、吡啶基、噻吩基、咪唑基或苯基，它們是未取代的或者被1或2個(gè)選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、磺酰氨基、甲磺?；图谆酋０被娜〈〈?；其中在CrH2r基團(tuán)中的一個(gè)CH2基團(tuán)可以被-O-、-CH=CH-、-C≡C-、-CO-、-CO-O-、-CO-NR(11)-、-[SO0、1或2]-或-NR(11)-置換；R(11)是氫或-(CaH2a)-R(10)；其中在CaH2a基團(tuán)中的一個(gè)CH2基團(tuán)可以被-O-、-CH=CH-、-C≡C-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、NR(10)-或-CONR(10)-置換；R(10)是氫或具有1、2或3個(gè)碳原子的烷基；R(5)和R(6)為-CR(15)=CR(16)-CR(17)=N-或-CR(15)=CR(16)-N=CR(17)-；R(15)、R(16)和R(17)彼此獨(dú)立為氫、F、Cl、Br、I、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、具有3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、CN、CF3、C2F5、C3F7、N3、NO2、-CONR(19)R(21)、-COOR(21)、R(22)-CsH2s-Z-或苯基，它們是未取代的或者被1或2個(gè)選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、磺酰氨基和甲磺酰基的取代基取代；R(19)是氫或具有1、2、或3個(gè)碳原子的烷基；R(21)是氫、甲基、乙基或苯基，其中苯基是未取代的或者被1或2個(gè)選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、磺酰氨基或甲磺?；娜〈〈?；R(22)是氫；s是0、1、2、3、4、5或6；Z是-[S(O)0、1或2]-、-CO-、-SO2-NR(11)-、-SO2-O-、-O-、-NR(11)-或-[CO-NR(11)]-；R(7)是氫、羥基、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基；R(8)是氫或具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基。
如果化合物Ⅰ含有酸性或堿性基團(tuán)或堿性雜環(huán)，則本發(fā)明還涉及相應(yīng)的藥理學(xué)或毒理學(xué)耐受的鹽。因此，帶有一個(gè)或多個(gè)COOH基團(tuán)的化合物Ⅰ可以以堿金屬鹽例如鈉鹽或鉀鹽的形式使用。帶有堿性、可質(zhì)子化基團(tuán)或含有堿性雜環(huán)基團(tuán)的化合物Ⅰ還可以以其有機(jī)或無機(jī)藥理學(xué)和毒理學(xué)耐受的酸加成鹽的形式使用，所述酸加成鹽是例如鹽酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、蘋果酸鹽、葡糖酸鹽等。如果化合物Ⅰ在同一分子中含有酸性和堿性基團(tuán)，那么除了上述鹽之外，本發(fā)明還包括內(nèi)鹽，所謂的甜菜堿。
如果被適當(dāng)取代，則式Ⅰ化合物可以以立體異構(gòu)形式存在。如果式Ⅰ化合物含有一個(gè)或多個(gè)不對稱中心，它們可以彼此獨(dú)立地具有S構(gòu)型或R構(gòu)型。本發(fā)明包括所有可能的立體異構(gòu)體，例如對映體或非對映體，以及兩種或多種立體異構(gòu)形式例如對映體和/或非對映體的任何所需比例的混合物。因此，本發(fā)明涉及對映體例如純對映體，包括左旋和右旋對映體，還涉及不同比例的兩種對映體的混合物形式或外消旋形式。如果存在順式/反式異構(gòu)體，本發(fā)明同時(shí)涉及順式和反式形式以及它們的混合物形式。如果需要，可以通過采用常規(guī)方法拆分混合物，或者例如通過立體有擇合成，制備單一的立體異構(gòu)體。如果存在可移動的氫原子，則本發(fā)明還包括所有式Ⅰ化合物的互變異構(gòu)形式。
烷基和亞烷基可以是直鏈或支鏈的。
可以采用不同的化學(xué)方法制備式Ⅰ化合物，本發(fā)明也涉及這些化學(xué)方法。
因此，通過以下方法獲得式Ⅰ化合物a)按照本身已知的方法，將式Ⅱ化合物
其中R(1)、R(2)、R(5)、R(6)、R(7)和R(8)具有上述含義，L是常規(guī)的離核離去基團(tuán)、特別是F、Cl、Br、I、MeSO2-O-、對甲苯磺酰氧基、或者R(7)和L一起為環(huán)氧化物環(huán)，與式Ⅲd磺酰胺或其鹽反應(yīng)
其中R(3)和R(4)具有上述含義，M是氫或者優(yōu)選等價(jià)的金屬、優(yōu)選鋰、鈉或鉀；或者b)將式Ⅳ化合物
其中R(1)、R(2)、R(4)、R(5)、R(6)、R(7)和R(8)具有上述含義，與式Ⅴ的磺酸衍生物反應(yīng)
其中R(3)具有上述含義，W是離核離去基團(tuán)，例如氟、溴、1-咪唑基，但是優(yōu)選氯；或者c)按照本身已知的方法，在烷基化反應(yīng)條件下，將式Ⅵ化合物
其中R(1)、R(2)、R(3)、R(5)、R(6)、R(7)、R(8)和M具有上述含義，與式Ⅶ的烷基化試劑反應(yīng)R(4)-L Ⅶ其中R(4)不是氫，L具有上述含義；或者d)如果環(huán)系R(5)-R(6)上的R(15)、R(16)、R(17)位置中的至少一個(gè)是氫，并且其他的取代基R(1)至R(8)具有上述含義，則在式Ⅰ化合物的環(huán)系R(5)-R(6)的至少一個(gè)R(15)、R(16)、R(17)位置進(jìn)行親核取代反應(yīng)
其中R(1)至R(4)、R(7)和R(8)具有上述含義。方法a)描述式Ⅲ的磺酰胺或其一種鹽與式Ⅱ的活性雜環(huán)的反應(yīng)。使用鹽形式的式Ⅲ磺酰胺進(jìn)行反應(yīng)與使用游離磺酰胺(式Ⅲ,M=H)不同，磺酰胺鹽具有更高的親核性，因此必須通過堿的作用產(chǎn)生更高的活性。如果使用游離磺酰胺(M=H)，則優(yōu)選使用那些本身不會烷基化或者僅僅輕微烷基化的堿使磺酰胺就地脫質(zhì)子形成鹽，所述堿是例如碳酸鈉、碳酸鉀、強(qiáng)位阻胺(例如二環(huán)己基胺、N,N,N-二環(huán)己基乙基胺)或其他低親核性的強(qiáng)氮堿(例如DBU、N,N＇,N-三異丙基胍等)。當(dāng)然還可以使用其他通常用于該反應(yīng)的堿，例如叔丁醇鉀、甲醇鈉、烷基金屬碳酸氫鹽、堿金屬氫氧化物(例如LiOH、NaOH或KOH)或堿土金屬氫氧化物(例如Ca(OH)2)。
該反應(yīng)優(yōu)選在極性有機(jī)溶劑中進(jìn)行，所述溶劑是例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四甲基脲、六甲基磷酰胺、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、甲苯、鹵代烴(例如氯仿或二氯甲烷)等。當(dāng)然，該反應(yīng)還可以在極性質(zhì)子溶劑中進(jìn)行，所述溶劑是例如水、甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇或其低聚物及其相應(yīng)的半醚和醚。該反應(yīng)優(yōu)選在-10℃至140℃、特別優(yōu)選20℃至100℃的溫度下進(jìn)行。還優(yōu)選方法a)在兩相催化條件下進(jìn)行。
式Ⅱ化合物可以采用文獻(xiàn)中已知的方法獲得，例如通過無機(jī)或有機(jī)過氧化物(例如H2O2、MCPBA、過乙酸)的作用，由相應(yīng)的不飽和化合物X制備
還可以通過X與NCS、NBS、氯或溴在含水溶劑中反應(yīng)引入鹵素/OH。通過用各種堿消除H-鹵素，可以由鹵化氫制備環(huán)氧化物(R(7)和L形成環(huán)氧化物環(huán))。優(yōu)選的是，該反應(yīng)在對這些鹵化或氧化劑具有足夠惰性的溶劑中進(jìn)行，例如在DMSO或鹵代烴(例如氯仿、二氯甲烷)中進(jìn)行。方法b)描述式Ⅴ的活性磺酰基化合物、特別是氯磺酰基化合物(W=Cl)與式Ⅳ的氨基衍生物的反應(yīng)，生成相應(yīng)的式Ⅰ磺酰胺衍生物，該反應(yīng)本身是已知的并且經(jīng)常使用。理論上，該反應(yīng)可以在無溶劑條件下進(jìn)行，但是此類反應(yīng)通常在溶劑中進(jìn)行。
該反應(yīng)優(yōu)選使用質(zhì)子溶劑、優(yōu)選在本身可用作溶劑的堿的存在下進(jìn)行，例如，使用三乙胺，特別是在吡啶及其同系物中進(jìn)行。同樣適用的溶劑是例如水、脂肪醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇、仲丁醇、乙二醇)及其單體和低聚單烷基和二烷基醚、四氫呋喃、二噁烷、二烷基化酰胺(例如DMF、DMA)以及TMU和HMPT。該反應(yīng)在0-160℃、優(yōu)選20-100℃的溫度下進(jìn)行。
式Ⅳ的氨基衍生物采用文獻(xiàn)中已知的方法獲得，優(yōu)選將式Ⅱ的活性化合物(其中R(1)、R(2)、R(5)、R(6)和L如上所定義)與銨或式Ⅺ的胺反應(yīng)R(4)-NHⅪ其中R(4)如上所定義。方法c)描述式Ⅵ磺酰胺或其一種鹽與式Ⅶ的烷基化試劑的烷基化反應(yīng)，該反應(yīng)本身是已知的。采用與方法a)類似的反應(yīng)，在方法a)中詳述的反應(yīng)條件適用于方法c)。
在方法b)中描述了磺酰胺衍生物Ⅵ及其前體的制備。烷基化試劑Ⅶ的制備按照與文獻(xiàn)中所述或者方法a)所述類似的方法進(jìn)行，優(yōu)選由相應(yīng)的羥基化合物(式Ⅶ，其中L是-OH)制備。方法d)描述通過在R(5)至R(8)確定的一個(gè)或多個(gè)位置(這些位置是氫)進(jìn)行親電取代反應(yīng)，將本發(fā)明的式Ⅰ化合物進(jìn)一步化學(xué)轉(zhuǎn)化為其他式Ⅰ化合物。
優(yōu)選的取代反應(yīng)是1．芳族硝化，引入一個(gè)或多個(gè)硝基，隨后將其還原成NH2-，2．芳族鹵代，特別是引入氯、溴或碘，3．通過氯磺酸的作用進(jìn)行氯磺?；?，引入氯磺?；?，4．按照文獻(xiàn)中的已知方法進(jìn)行Friedel-Crafts?；磻?yīng)，引入?；?。
在所有方法中，在某些反應(yīng)步驟中，可以將分子中的官能團(tuán)臨時(shí)保護(hù)。這種保護(hù)基技術(shù)是本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員所熟知的。所述保護(hù)基的選擇及其引入和除去方法在文獻(xiàn)中已有描述，并且如果合適并且沒有困難，它們適用于各種情況。
前面已經(jīng)述及，式Ⅰ化合物對K+通道具有出人意料的強(qiáng)的、特異性阻滯(關(guān)閉)作用，所述K+通道被環(huán)腺苷酸(cAMP)打開并且根本不同于眾所周知的K+(ATP)通道，在結(jié)腸組織中的K+(cAMP)通道非常小，甚或與心肌中的IKs通道相同。本發(fā)明的式Ⅰ化合物可以對豚鼠心肌細(xì)胞中的IKs通道以及非洲蟾蜍卵母細(xì)胞中的IsK通道顯示出強(qiáng)的阻滯作用。由于這種對K+(cAMP)通道或IKs通道的阻滯作用，本發(fā)明化合物在活體內(nèi)顯示出具有很高治療價(jià)值的藥學(xué)作用，并且特別適于用作治療和預(yù)防各種癥狀的藥物活性化合物。
因此，本發(fā)明式Ⅰ化合物是一類新的活性化合物，它們是刺激胃酸分泌的有效抑制劑。因此式Ⅰ化合物是有效的藥物活性化合物，用于治療和預(yù)防胃潰瘍和腸區(qū)潰瘍(例如十二指腸潰瘍)。由于它們的強(qiáng)烈的胃分泌-抑制作用，它們同樣適于用作治療和預(yù)防消化性食管炎的治療劑。
本發(fā)明的式Ⅰ化合物還具有止瀉作用，因此適于用作治療和預(yù)防腹瀉疾病的藥物活性化合物。
本發(fā)明的式Ⅰ化合物還適于用作治療和預(yù)防心血管病的藥物活性化合物。尤其是，它們可用于治療和預(yù)防所有類型的心率失常，包括房性、室性和室上性心率失常，特別是可以通過潛在的延長作用消除的心率失常。它們尤其可以用于治療和預(yù)防心房纖維性顫動和心房撲動，以及用于治療和預(yù)防折返性心率失常，以及用于預(yù)防由心室纖維性顫動引起的突發(fā)性心臟死亡。
盡管已經(jīng)有多種具有抗心率失?；钚缘奈镔|(zhì)上市，但是實(shí)際上沒有一種化合物在活性、應(yīng)用范圍和副作用方面是令人滿意的，因此還需要對抗心率失常藥進(jìn)行開發(fā)改進(jìn)。
所謂第Ⅲ類的各種已知抗心率失常藥的作用是以通過延長潛在的作用時(shí)間增加心肌不應(yīng)期為基礎(chǔ)的。這可以通過經(jīng)各種K+通道流出細(xì)胞的再極化K+流的程度來測定。尤為重要的是在上下文中所謂的“延遲整流器”IK，其中存在兩種亞型，快速活化的IKr和慢速活化的IKs。大多數(shù)已知的Ⅲ類抗心率失常藥(例如多非利特和d-索他洛爾)主要或?qū)ｉT阻滯IKr。然而據(jù)顯示這些化合物對過緩或正常的心率具有增高前心率失常的危險(xiǎn)性。尤其觀察到被稱為“Torsades de pointes”的心率失常(D.M.Roden；“Ⅲ類抗心率失常藥物治療的現(xiàn)狀”；美國心臟科學(xué)雜志，72(1993),44B-49B)。但在較高心率或β-受體受刺激的情況下，Ikr阻滯劑的潛在的延長作用明顯降低，這歸因于在這些條件下IKs使得再極化作用更強(qiáng)。由于這些原因，本發(fā)明用作IKs阻滯劑的物質(zhì)與已知的Ikr阻滯劑相比具有明顯的優(yōu)點(diǎn)。與此同時(shí)，也有關(guān)于IKs通道抑制作用與威脅生命的心率失常之間存在著一定的關(guān)系的描述，例如通過β-腎上腺能過度刺激(如T.J.Colatsky,C.H,Follmer和C.F.Starmer；“在抗心率失常藥物作用中的通道特異性；鉀通道阻滯的機(jī)理及其在抑制和加劇心率失常中的作用”；循環(huán)82(1990),2235-2242；A.E.BuSch,K.Malloy,W.J.Groh,M.D.Varnum,J.P.Adelman和J.Maylie；“新的Ⅲ類抗心率失常藥NE-10064和NE-10133抑制非洲蟾蜍卵母細(xì)胞中的IsK通道和豚鼠心肌細(xì)胞中的IKs通道”；生物化學(xué)和生物物理學(xué)研究通訊，202(1994),265-270)。
此外，本發(fā)明化合物明顯改善心機(jī)能不全，特別是充血性心力衰竭，優(yōu)選這些化合物與促進(jìn)收縮的(增強(qiáng)收縮力的)活性化合物(例如磷酸二酯酶抑制劑)結(jié)合使用。
盡管通過阻滯IKs可以獲得治療可利用的優(yōu)點(diǎn)，迄今為止僅僅描述了非常少量的幾種抑制這種“延遲整流器”亞型的化合物。無可否認(rèn)，正在開發(fā)中的azimilide也對IKs具有阻滯作用，但是其主要阻滯Ikr(選擇性1∶10)。WO-A-95/14470要求保護(hù)了苯并二氮雜類化合物作為選擇性IKs阻滯劑的用途。在FEBS Letters 396(1996),271-275“特異性阻滯被色原烷醇緩慢活化的IsK通道…”以及在Pfugers Arch.-Eur.J.Physiol.429(1995),517-530“一類新的兔結(jié)腸中cAMP-介導(dǎo)的Cl-分泌抑制劑，通過降低cAMP-活化的K+傳導(dǎo)發(fā)生作用”中描述了其它的IKs阻滯劑。但是其中所述化合物的水溶性較低。
因此，本發(fā)明的式Ⅰ化合物及其生理耐受的鹽本身、它們彼此的混合物或其藥物制劑可以作為藥物用于動物、優(yōu)選哺乳動物、特別是人體中。本發(fā)明還涉及式Ⅰ化合物及其適宜用作藥物的生理耐受的鹽，它們在治療和預(yù)防上述癥狀中的應(yīng)用以及它們在制備用于上述應(yīng)用的藥物和具有K+通道阻滯作用藥物的用途。此外，本發(fā)明涉及含有有效劑量的至少一種式Ⅰ化合物和/或其生理耐受鹽作為活性成分的藥物制劑，所述活性成分添加至常規(guī)的藥學(xué)上無害的賦形劑和助劑中。該藥物制劑通常含有0.1-90％(重量)的式Ⅰ化合物和/或其生理耐受的鹽。該藥物制劑可以按照本身已知的方法制備。為此，將式Ⅰ化合物和/或其生理耐受的鹽與一種或多種固體或液體藥物賦形劑和/或助劑，并且如果需要，與其它藥物活性化合物結(jié)合，制成用作人用藥或獸藥的適于給藥的形式或劑型。
含本發(fā)明式Ⅰ化合物和/或其生理耐受鹽的藥物可以經(jīng)口、非腸道例如靜脈內(nèi)、直腸、經(jīng)吸入或局部給藥，優(yōu)選根據(jù)具體情況給藥，例如根據(jù)所治療疾病的病程給藥。
本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員根據(jù)其專業(yè)知識對適用于所需藥物制劑的助劑非常熟悉。除了溶劑、膠凝劑、栓劑基質(zhì)、片劑助劑和其它活性化合物載體之外，可以使用例如抗氧化劑、分散劑、乳化劑、消泡劑、矯味劑、防腐劑、助溶劑、達(dá)到儲存效果的試劑、緩沖物質(zhì)或著色劑。
式Ⅰ化合物還可以與其它藥物活性化合物結(jié)合以獲得有利的療效。因此在治療心血管疾病時(shí)，可以優(yōu)選將其與具有心血管活性的物質(zhì)結(jié)合。可結(jié)合使用的、對治療心血管疾病有利的這類成分是例如其它抗心率失常藥，即Ⅰ類、Ⅱ類或Ⅲ類抗心率失常藥，例如IKr通道阻滯劑，如多非利特，或者還有降壓物質(zhì)例如ACE抑制劑(例如依那普利、卡托普利、雷米普利)，血管緊張肽拮抗劑、K+通道活化劑以及α-和β-受體阻滯劑，以及擬交感神經(jīng)化合物和具有腎上腺素能活性的化合物，還有Na+/H+交換抑制劑、鈣通道拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑和其它具有增強(qiáng)收縮力活性的物質(zhì)(例如洋地黃糖苷)或利尿藥。與具有抗生素活性的物質(zhì)以及與抗?jié)兯幗Y(jié)合也是有利的，例如與H2拮抗劑(如雷尼替丁、西咪替丁、法莫替丁等)結(jié)合，尤其是在用于治療胃腸疾病時(shí)。
對于口服劑型來說，將活性化合物與適用于此的添加劑(例如賦形劑、穩(wěn)定劑或惰性稀釋劑)混合，并采用常規(guī)方法將其制成適于給藥的形式，例如片劑、包衣片、硬膠囊、水溶液、醇溶液或油溶液。可以使用的惰性賦形劑是例如阿拉伯膠、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖、葡萄糖或淀粉(尤其是玉米淀粉)。在這種情況下可以采用干或濕顆粒進(jìn)行制備。適宜的油賦形劑或溶劑是例如植物油或動物油，例如葵花籽油或鱈魚肝油。水溶液或醇溶液的適宜溶劑是例如水、乙醇或糖溶液或其混合物。適用于其它給藥形式的其它助劑是例如聚乙二醇和聚丙二醇。
對于皮下或靜脈注射給藥來說，將活性化合物(如果需要，與常用于此的物質(zhì)，例如穩(wěn)定劑、乳化劑或其它助劑一起)制成溶液、懸浮液或乳液。還可以將式Ⅰ化合物及其生理耐受的鹽凍干，并將所得凍干物用于制備注射制劑或輸注制劑。合適的溶劑是例如水、生理鹽水溶液或醇，例如乙醇、丙醇、甘油，還有糖溶液如葡萄糖或甘露糖溶液，或者使用上述各種溶劑的混合物。
適于以氣溶膠或噴霧劑形式給藥的藥物制劑是例如式Ⅰ活性化合物或其生理耐受的鹽在可藥用溶劑(例如特別是乙醇或水、或者這些溶劑的混合物)中的溶液、懸浮液或乳液。如果需要，該制劑還可以含有其它藥物助劑，例如表面活性劑、乳化劑和穩(wěn)定劑以及推進(jìn)劑。該制劑通常含有濃度約為0.1-10％(重量)、特別是0.3-3％(重量)的活性化合物。
式Ⅰ的活性化合物或其生理耐受鹽的給藥劑量取決于具體情況，通常適合于具體患者的情況，達(dá)到最佳效果。因此，所述給藥劑量取決于給藥次數(shù)和治療或預(yù)防用化合物的效力和作用時(shí)間，也取決于所治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度，并且取決于接受治療的人或動物的性別、年齡、體重和具體反應(yīng)，還取決于所述治療是急性的或是預(yù)防性的。通常，對于體重約75公斤的患者來說，每日施用式Ⅰ化合物的劑量是至少0.001毫克/公斤體重，優(yōu)選至少0.01毫克/公斤體重，更優(yōu)選至少0.1毫克/公斤體重，最多不超過約100毫克/公斤體重，優(yōu)選不超過約20毫克/公斤體重，更優(yōu)選不超過約1毫克/公斤體重。所述劑量可以單次或分成幾次(例如兩次、三次或四次)給藥。尤其是在治療急性心率失常時(shí)，優(yōu)選例如以強(qiáng)力保護(hù)單位經(jīng)非腸道注射或輸注，例如通過靜脈連續(xù)輸注。
式Ⅰ化合物及其生理耐受的鹽選擇性抑制K+(cAMP)通道和IKs通道。根據(jù)這一性質(zhì)，除了用作人用藥或獸藥的藥物活性化合物，它們還可以用作生化研究用的科學(xué)工具或助劑，在此研究中，它們將對鉀通道發(fā)生作用，還可以用于診斷目的，例如在體外診斷細(xì)胞或組織樣品。如上所述，它們還可以用作制備其它藥物活性化合物的中間體。
本文所用縮寫的說明DMA 二甲基乙酰胺HMPT六甲基磷酰胺TMU 四甲基脲Hr 小時(shí)M 摩爾MCPBA 間氯苯甲酸mM 毫摩爾min 分鐘TEA 三乙胺THF 四氫呋喃NBS N-溴琥珀酰亞胺NCS N-氯琥珀酰亞胺實(shí)施例1乙磺酸(3-羥基-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-4-基)甲基酰胺
將480毫克(3.5毫摩爾)N-甲基乙基磺酰胺在0.75毫升DMSO(二甲基亞砜)中的溶液加入27毫克(0.7毫摩爾)NaH(60％濃度)在1.5毫升DMSO中的懸浮液。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，滴加0.48克(2.7毫摩爾)2,2-二甲基-1a,7b-二氫-2H-1,3-二氧雜-6-氮雜環(huán)丙并[a]萘(按照G.Burell等在藥物化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)33(1990)3023-3027中所述類似的方法制備)在6毫升DMSO中的溶液。將該混合物在60℃加熱4小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢柽^夜。將反應(yīng)混合物加入冰水中，并用乙酸乙酯萃取。真空除去溶劑后，所得固體與庚烷和乙酸乙酯的混合物一起攪拌并吸濾。得到400毫克(67％)乙磺酸(3-羥基-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-吡喃并[3,2-c]吡啶-4-基)甲基酰胺，為固體(熔點(diǎn)163℃)。
權(quán)利要求
1．式Ⅰ化合物及其生理耐受的鹽
其中R(1)和R(2)彼此獨(dú)立為氫、CF3、C2F5、C3F7、具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基或苯基，它們是未取代的或者被1或2個(gè)選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、磺酰氨基和甲磺酰基的取代基取代；或者R(1)和R(2)一起為具有2、3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)碳原子的亞烷基鏈；其中亞烷基鏈上的一個(gè)CH2基團(tuán)可以被-O-、-CO-、-S-、-SO-、-SO2-或-NR(10)-置換；R(10)是氫或具有1、2或3個(gè)碳原子的烷基；R(3)是R(12)-CaH2a[NR(13)]m-；R(12)是氫或具有3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、CF3、C2F5或C3F7；a是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；m是0或1；R(13)是氫或具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基；或者R(12)和R(13)一起為具有4、5、6、7或8個(gè)碳原子亞烷基，其中亞烷基鏈上的一個(gè)CH2基團(tuán)可以被-O-、-[SO0、1或2]-、-CO-或-NR(10)-置換；R(10)是氫或具有1、2或3個(gè)碳原子的烷基；R(4)是R(14)-CrH2r；r是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；R(14)是氫、具有3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、哌啶基、1-吡咯烷基、N-嗎啉代、N-甲基哌嗪子基、CF3、C2F5、C3F7、吡啶基、噻吩基、咪唑基或苯基，它們是未取代的或者被1或2個(gè)選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、磺酰氨基、甲磺酰基和甲磺酰氨基的取代基取代；其中在CrH2r基團(tuán)中的一個(gè)CH2基團(tuán)可以被-O-、-CH=CH-、-C≡C-、-CO-、-CO-O-、-CO-NR(11)-、-[SO0、1或2]-、或-NR(11)-置換；R(11)是氫或-(CaH2a)-R(10)；其中在CaH2a基團(tuán)中的一個(gè)CH2基團(tuán)可以被-O-、-CH=CH-、-C≡C-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、NR(10)-或-CONR(10)置換；R(10)是氫或具有1、2或3個(gè)碳原子的烷基；或者R(3)與R(4)一起為具有3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的亞烷基，其中在亞烷基鏈上的一個(gè)CH2基團(tuán)可以被-O-、-[SO0、1或2]-、-CO-或-NR(11)-置換；R(11)是氫或-(CaH2a)-R(10)，其中在CaH2a基團(tuán)中的一個(gè)CH2基團(tuán)可以被-O-、-CH=CH-、-C≡C-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、NR(10)-或-CONR(10)-置換；R(10)是氫或具有1、2或3個(gè)碳原子的烷基；R(5)和R(6)為-CR(15)=CR(16)-CR(17)=N-,-CR(15)=CR(16)-N=CR(17)-,-CR(15)=N-CR(17)=N-,-CR(15)=N-N=CR(17)-,-N=CR(16)-CR(17)=N-或-S-CR(15)=CR(16)-；R(15)、R(16)和R(17)彼此獨(dú)立為氫、F、Cl、Br、I、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、具有3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、CN、CF3、C2F5、C3F7、N3、NO2、-CONR(19)R(21)、-COOR(21)、R(22)-CsH2s-Z-或苯基，它們是未取代的或者被1或2個(gè)選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、磺酰氨基和甲磺?；娜〈〈籖(19)是氫或具有1、2、或3個(gè)碳原子的烷基；R(21)是氫、甲基、乙基、苯基或-CuH2u-NR(19)R(20)；其中苯基是未取代的或者被1或2個(gè)選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、磺酰氨基和甲磺?；娜〈〈?；R(20)是氫或具有1、2或3個(gè)碳原子的烷基；u是2或3；R(22)是氫、具有3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、-COOR(21)、CONR(19)R(21)、噻吩基、咪唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、哌啶基、1-吡咯烷基、N-嗎啉代、N-甲基哌嗪子基、CF3、C2F5、C3F7或苯基，它們是未取代的或者被1或2個(gè)選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、磺酰氨基和甲磺酰基的取代基取代；s是0、1、2、3、4、5或6；Z是-[S(O)0、1或2]-、-CO-、-SO(0、1或2)-NR(11)-、-SO2-O-、-O-、-NR(11)-或-[CO-NR(11)]-；R(7)是氫、羥基、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的酰氧基、Cl、Br、F、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基；R(8)是氫或具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基。
2．權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物及其生理耐受鹽，其中R(1)和R(2)彼此獨(dú)立為氫、CF3、C2F5、C3F7、具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基或苯基，它們是未取代的或者被1或2個(gè)選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、磺酰氨基和甲磺?；娜〈〈?；或者R(1)和R(2)一起為具有2、3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)碳原子的亞烷基；其中亞烷基鏈上的一個(gè)CH2基團(tuán)可以被-O-、-CO-、-S-、-SO-、-SO2-或-NR(10)-置換；R(10)是氫或具有1、2或3個(gè)碳原子的烷基；R(3)是R(12)-CaH2a[NR(13)]m-；R(12)是氫或具有3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、CF3、C2F5或C3F7；a是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；m是0或1；R(13)是氫或具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基；R(4)是R(14)-CrH2r；r是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；R(14)是氫、具有3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、哌啶基、1-吡咯烷基、N-嗎啉代、N-甲基哌嗪子基、CF3、C2F5、C3F7、吡啶基、噻吩基、咪唑基或苯基，它們是未取代的或者被1或2個(gè)選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、磺酰氨基、甲磺?；图谆酋０被娜〈〈黄渲性贑rH2r基團(tuán)中的一個(gè)CH2基團(tuán)可以被-O-、-CH=CH-、-C≡C-、-CO-、-CO-O-、-CO-NR(11)-、-[SO0、1或2]-或-NR(11)-置換；R(11)是氫或-(CaH2a)-R(10)；其中在CaH2a基團(tuán)中的一個(gè)CH2基團(tuán)可以被-O-、-CH=CH-、-C≡C-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、NR(10)-或-CONR(10)-置換；a是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；R(5)和R(6)為-CR(15)=CR(16)-CR(17)=N-,-CR(15)=CR(16)-N=CR(17)-,-CR(15)=N-CR(17)=N-,-CR(15)=N-N=CR(17)-,-N=CR(16)-CR(17)=N-或-S-CR(15)=CR(16)-；R(15)、R(16)和R(17)彼此獨(dú)立為氫、F、Cl、Br、I、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、具有3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、CN、CF3、C2F5、C3F7、N3、NO2、-CONR(19)R(21)、-COOR(21)、R(22)-CsH2s-Z-或苯基，它們是未取代的或者被1或2個(gè)選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、磺酰氨基和甲磺?；娜〈〈?；R(19)是氫或具有1、2、或3個(gè)碳原子的烷基；R(21)是氫、甲基、乙基、苯基或-CuH2u-NR(19)R(20)；u是2或3；R(20)是氫或具有1、2或3個(gè)碳原子的烷基；其中苯基是未取代的或者被1或2個(gè)選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、磺酰氨基或甲磺?；娜〈〈籖(22)是氫、具有3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、-COOR(21)、CONR(19)R(21)、噻吩基、咪唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、哌啶基、1-吡咯烷基、N-嗎啉代、N-甲基哌嗪子基、CF3、C2F5、C3F7或苯基，它們是未取代的或者被1或2個(gè)選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、磺酰氨基和甲磺?；娜〈〈?；s是0、1、2、3、4、5或6；Z是-[S(O)0、1或2]-、-CO-、-SO2-NR(11)-、-SO2-O-、-O-、-NR(11)-或-[CO-NR(11)]-；R(7)是氫、羥基、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的酰氧基、Cl、Br、F、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基；R(8)是氫或具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基。
3．權(quán)利要求1或2的式Ⅰ化合物及其生理耐受鹽，其中R(1)和R(2)彼此獨(dú)立為氫、CF3、C2F5、C3F7、具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基或苯基，它們是未取代的或者被1或2個(gè)選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、磺酰氨基和甲磺?；娜〈〈?；或者R(1)和R(2)一起為具有2、3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)碳原子的亞烷基；其中亞烷基鏈上的一個(gè)CH2基團(tuán)可以被-O-、-CO-、-S-、-SO-、-SO2-或-NR(10)-置換；R(10)是氫或具有1、2或3個(gè)碳原子的烷基；R(3)是R(12)-CaH2a[NR(13)]m-；R(12)是氫或具有3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、CF3、C2F5或C3F7；a是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；m是0或1；R(13)是氫或具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基；R(4)是R(14)-CrH2r；r是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；R(14)是氫、具有3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、哌啶基、1-吡咯烷基、N-嗎啉代、N-甲基哌嗪子基、CF3、C2F5、C3F7、吡啶基、噻吩基、咪唑基或苯基，它們是未取代的或者被1或2個(gè)選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、磺酰氨基、甲磺?；图谆酋０被娜〈〈?；其中在CrH2r基團(tuán)中的一個(gè)CH2基團(tuán)可以被-O-、-CH=CH-、-C≡C-、-CO-、-CO-O-、-CO-NR(11)-、-[SO0、1或2]-或-NR(11)-置換；R(11)是氫或-(CaH2a)-R(10)；其中在CaH2a基團(tuán)中的一個(gè)CH2基團(tuán)可以被-O-、-CH=CH-、-C≡C-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、NR(10)-或-CONR(10)-置換；R(5)和R(6)為-CR(15)=CR(16)-CR(17)=N-或-CR(15)=CR(16)-N=CR(17)-；R(15)、R(16)和R(17)彼此獨(dú)立為氫、F、Cl、Br、I、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、具有3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、CN、CF3、C2F5、C3F7、N3、NO2、-CONR(19)R(21)、-COOR(21)、R(22)-CsH2s-Z-或苯基，它們是未取代的或者被1或2個(gè)選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、磺酰氨基和甲磺酰基的取代基取代；R(19)是氫或具有1、2、或3個(gè)碳原子的烷基；R(21)是氫、甲基、乙基、苯基或-CuH2u-NR(19)R(20)；u是2或3；R(20)是氫或具有1、2或3個(gè)碳原子的烷基；其中苯基是未取代的或者被1或2個(gè)選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、磺酰氨基或甲磺?；娜〈〈籖(22)是氫、具有3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、-COOR(21)、CONR(19)R(21)、噻吩基、咪唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、哌啶基、1-吡咯烷基、N-嗎啉代、N-甲基哌嗪子基、CF3、C2F5、C3F7或苯基，它們是未取代的或者被1或2個(gè)選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、磺酰氨基或甲磺?；娜〈〈?；s是0、1、2、3、4、5或6；Z是-[S(O)0、1或2]-、-CO-、-SO2-NR(11)-、-SO2-O-、-O-、-NR(11)-或-[CO-NR(11)]-；R(7)是氫、羥基、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基；R(8)是氫或具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基。
4．權(quán)利要求1、2或3的式Ⅰ化合物及其生理耐受的鹽，其中R(1)和R(2)彼此獨(dú)立為氫、CF3、C2F5、C3F7、具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基或苯基，它們是未取代的或者被1或2個(gè)選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、磺酰氨基和甲磺?；娜〈〈?；或者R(1)和R(2)一起為具有2、3、4、5或6個(gè)碳原子的亞烷基；其中亞烷基鏈上的一個(gè)CH2基團(tuán)可以被-O-、-CO-、-S-、-SO-、-SO2-或-NR(10)-置換；R(10)是氫或具有1、2或3個(gè)碳原子的烷基；R(3)是R(12)-CaH2a-；R(12)是氫或具有3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、CF3、C2F5或C3F7；a是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；R(4)是R(14)-CrH2r；r是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13；R(14)是氫、具有3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、哌啶基、1-吡咯烷基、N-嗎啉代、N-甲基哌嗪子基、CF3、C2F5、C3F7、吡啶基、噻吩基、咪唑基或苯基，它們是未取代的或者被1或2個(gè)選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、磺酰氨基、甲磺?；图谆酋０被娜〈〈黄渲性贑rH2r基團(tuán)中的一個(gè)CH2基團(tuán)可以被-O-、-CH=CH-、-C≡C-、-CO-、-CO-O-、-CO-NR(11)-、-[SO0、1或2]-或-NR(11)-置換；R(11)是氫或-(CaH2a)-R(10)；其中在CaH2a基團(tuán)中的一個(gè)CH2基團(tuán)可以被-O-、-CH=CH-、-C≡C-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-S-、-SO-、-SO2-、NR(10)-或-CONR(10)-置換；R(10)是氫或具有1、2或3個(gè)碳原子的烷基；R(5)和R(6)為-CR(15)=CR(16)-CR(17)=N-或-CR(15)=CR(16)-N=CR(17)-；R(15)、R(16)和R(17)彼此獨(dú)立為氫、F、Cl、Br、I、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、具有3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、CN、CF3、C2F5、C3F7、N3、NO2、-CONR(19)R(21)、-COOR(21)、R(22)-CsH2s-Z-或苯基，它們是未取代的或者被1或2個(gè)選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、磺酰氨基和甲磺?；娜〈〈籖(19)是氫或具有1、2、或3個(gè)碳原子的烷基；R(21)是氫、甲基、乙基或苯基，其中苯基是未取代的或者被1或2個(gè)選自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、磺酰氨基或甲磺?；娜〈〈?；R(22)是氫；s是0、1、2、3、4、5或6；Z是-[S(O)0、1或2]-、-CO-、-SO2-NR(11)-、-SO2-O-、-O-、-NR(11)-或-[CO-NR(11)]-；R(7)是氫、羥基、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基；R(8)是氫或具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基。
5．權(quán)利要求1-4中一項(xiàng)或多項(xiàng)的式Ⅰ化合物的制備方法，包括a)按照本身已知的方法，將式Ⅱ化合物
其中R(1)、R(2)、R(5)、R(6)、R(7)和R(8)具有上述含義，L是常規(guī)的離核離去基團(tuán)、特別是F、Cl、Br、I、MeSO2-O-、對甲苯磺酰氧基、或者R(7)和L一起為環(huán)氧化物環(huán)，與式Ⅲ的磺酰胺或其鹽反應(yīng)
其中R(3)和R(4)具有上述含義，M是氫或者優(yōu)選等價(jià)的金屬、優(yōu)選鋰、鈉或鉀；或者b)將式Ⅳ化合物
其中R(1)、R(2)、R(4)、R(5)、R(6)、R(7)和R(8)具有上述含義，與式Ⅴ的磺酸衍生物反應(yīng)
其中R(3)具有上述含義，W是離核離去基團(tuán)，例如氟、溴、1-咪唑基，但是優(yōu)選氯；或者c)按照本身已知的方法，在烷基化反應(yīng)條件下，將式Ⅵ化合物
其中R(1)、R(2)、R(3)、R(5)、R(6)、R(7)、R(8)和M具有上述含義，與式Ⅶ的烷基化試劑反應(yīng)R(4)-LⅦ其中R(4)不是氫，L具有上述含義；或者d)如果環(huán)系R(5)-R(6)上的R(15)、R(16)、R(17)位置中的至少一個(gè)是氫，并且其他的取代基R(1)至R(8)具有上述含義，則在式Ⅰ化合物的環(huán)系R(5)-R(6)的至少一個(gè)R(15)、R(16)、R(17)位置進(jìn)行親電取代反應(yīng)
其中R(1)至R(4)、R(7)和R(8)具有上述含義。
6．權(quán)利要求1-4中一項(xiàng)或多項(xiàng)的式Ⅰ化合物或其生理耐受的鹽，用作藥物。
7．一種藥物制劑，其含有有效量的至少一種作為活性化合物的權(quán)利要求1-4中一項(xiàng)或多項(xiàng)的式Ⅰ化合物和/或其生理耐受的鹽，以及藥用賦形劑和添加劑，并且如果需要，附加一種或多種其它藥理活性成分。
8．如權(quán)利要求1-4的一項(xiàng)或多項(xiàng)的式Ⅰ化合物和/或其生理耐受鹽用于生產(chǎn)具有K+通道阻滯作用而用于治療和預(yù)防K+通道介導(dǎo)的疾病的藥物的用途。
9．如權(quán)利要求1-4的一項(xiàng)或多項(xiàng)的式Ⅰ化合物和/或其生理耐受鹽用于生產(chǎn)治療或預(yù)防可通過作用潛在延長消除的心率失常的藥物的用途。
10．如權(quán)利要求1的化合物Ⅰ用于生產(chǎn)治療或預(yù)防心房纖顫或心房撲動的藥物的用途。
11．如權(quán)利要求1-4的一項(xiàng)或多項(xiàng)的式Ⅰ化合物和/或其生理耐受鹽用于生產(chǎn)抑制胃酸分泌的藥物的用途。
12．如權(quán)利要求1-4的一項(xiàng)或多項(xiàng)的式Ⅰ化合物和/或其生理耐受鹽用于生產(chǎn)治療或預(yù)防胃潰瘍或腸區(qū)潰瘍的藥物的用途。
13．如權(quán)利要求1-4的一項(xiàng)或多項(xiàng)的式Ⅰ化合物和/或其生理耐受鹽用于生產(chǎn)治療或預(yù)防消化性食管炎的藥物的用途。
14．如權(quán)利要求1-4的一項(xiàng)或多項(xiàng)的式Ⅰ化合物和/或其生理耐受鹽用于生產(chǎn)治療或預(yù)防腹瀉的藥物的用途。
15．如權(quán)利要求1-4的一項(xiàng)或多項(xiàng)的式Ⅰ化合物和/或其生理耐受鹽用于生產(chǎn)治療或預(yù)防所有類型的心率失常，包括房性、室性和室上性心率失常的藥物的用途。
16．如權(quán)利要求1-4的一項(xiàng)或多項(xiàng)的式Ⅰ化合物和/或其生理耐受鹽用于生產(chǎn)治療或預(yù)防折返性心率失?；蚍乐剐氖依w顫導(dǎo)致的心猝死的藥物的用途。
17．如權(quán)利要求1-4的一項(xiàng)或多項(xiàng)的式Ⅰ化合物和/或其生理耐受鹽用于生產(chǎn)治療心機(jī)能不全，尤其是心力衰竭的藥物的用途。
18．如權(quán)利要求1-4的一項(xiàng)或多項(xiàng)的式Ⅰ化合物和/或其生理耐受鹽用于阻滯鈣通道的用途，該通道被環(huán)磷酸腺苷打開(cAMP)。
19．如權(quán)利要求1-4的一項(xiàng)或多項(xiàng)的式Ⅰ化合物和/或其生理耐受鹽用于生產(chǎn)抑制刺激性胃酸分泌，用于治療或預(yù)防胃潰瘍或腸區(qū)潰瘍、消化性食管炎、腹瀉，用于治療或預(yù)防心率失常，包括房性、室性或室上性心率失常，心房纖顫和心房撲動以及折返性心率失常，或防止心室纖顫導(dǎo)致的突發(fā)性心猝死的藥物的用途。
20．一種治療劑，含有有效量的如權(quán)利要求1-4的式Ⅰ化合物。
全文摘要
式Ⅰ化合物(其中的取代基如權(quán)利要求書中所定義)是一種具有突出活性的物質(zhì),用于生產(chǎn)預(yù)防和治療心血管疾病,尤其是心率失常,用于治療胃腸道潰瘍或用于治療腹瀉的藥物。
文檔編號C07D491/052GK1207391SQ9811675
公開日1999年2月10日 申請日期1998年8月4日 優(yōu)先權(quán)日1997年8月5日
發(fā)明者U·杰拉克, H·J·蘭, K·威德曼, J·布蘭德爾 申請人:德國赫徹斯特馬里奧羅塞爾有限公司