專利名稱：二環(huán)己基并18冠6的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種二環(huán)己基并18冠6的制備方法，屬有機化學技術(shù)領(lǐng)域。
冠醚是一類大環(huán)多醚類化合物。其合成方法大體上是利用一些眾所周知的類型反應(yīng)而成環(huán)。簡單的脂肪族或芳香族冠醚一般是借Williamson合成醚的方法進行環(huán)化，酯型或酰胺型冠醚的合成則是利用酰氯與醇或胺發(fā)生?；耐瑫r環(huán)化的反應(yīng)。此外，還有其它一些環(huán)化方法。而且，隨著冠醚化學及其應(yīng)用研究的迅速開展，大量的大環(huán)化合物迅速地被合成出來，種類日益增多，合成方法也不斷地發(fā)展。
冠醚合成的基本原料和中間體有二酚、多甘醇二鹵化物、多甘醇二對甲苯磺酸酯等。二酚和二醇在堿性條件下作為親核試劑，而與作為烷化劑的二鹵化物或二對甲苯磺酸酯相反應(yīng)。此外，在酯型和酰胺型冠醚的合成中，則需要用多甘酸的酰氯作為?；瘎?，穴醚的合成還需要用多甘胺(二胺)作為親核劑。這些原料和中間體有的已有商品化學試劑出售，有的則需要自制。
作為冠醚合成的基本原料多甘醇二鹵化物，不論是生產(chǎn)商品化學試劑時所采用的方法，還是化學家們在科學研究工作中所采用的合成方法，均是依照C.J.Pedersen在1967年時所提出的合成方法(參見C.J.Pedersen,J.Am.Chem.Soc.,1967,89,2495,7017)，該方法是將相應(yīng)的多甘醇與亞硫酰氯在苯中吡啶存在下反應(yīng)制成的，反應(yīng)化學式為
其中n為大于或等于1的整數(shù)。
這個方法也適用于二甘醇二氯化物(即雙(2-氯乙基)醚，簡稱二氯乙醚)，產(chǎn)率一般較高。具體方法是采用苯作溶劑，以吡啶作酸性副產(chǎn)物的吸收劑，以保證反應(yīng)在堿性環(huán)境下進行(從反應(yīng)機理上來說，吡啶實際上也參與了反應(yīng)過程)，反應(yīng)化學式如下
這個反應(yīng)進行得很緩慢，一般需要15～16小時才能進行得比較完全。反應(yīng)完全以后，用鹽酸酸化，分出有機相，干燥，過濾，然后常壓蒸餾蒸除溶劑苯，再減壓蒸餾得到目標產(chǎn)品。
由于苯和吡啶有強烈的刺激性氣味，都是易揮發(fā)的強致癌物質(zhì)，因此上述方法的操作環(huán)境毒性很大。另外，反應(yīng)完全以后，目標產(chǎn)品的分離提純程序單元較多，增加了操作的復(fù)雜性，從經(jīng)濟性上來說也是不劃算的。
芳香族冠醚的合成一般是用二元酚和多甘醇二氯化物或二對甲苯磺酸酯為原料，在苛性堿溶液中氮保護下回流反應(yīng)制得。在這些反應(yīng)中，常用堿金屬氫氧化物(MOH)先與鄰苯二酚反應(yīng)生成酚鹽，然后與多甘醇二氯化物發(fā)生親核取代反應(yīng)。反應(yīng)體系中的M+同時起著模板劑的作用而促使環(huán)化反應(yīng)的進行。以雙(2-氯乙基)醚、鄰苯二酚和氫氧化鈉在正丁醇溶劑中氮氣保護下回流反應(yīng)，可以生成二苯并18冠6，反應(yīng)實際上是分兩步進行的，反應(yīng)式如下
因此，將多甘醇二氯化物分段加入，會有助于二苯并冠醚產(chǎn)率的提高。由于正丁醇是質(zhì)子溶劑，對鄰苯二酚鹽的陰離子有溶劑化作用，故陰離子的反應(yīng)活性不高，因此本反應(yīng)需要長時間的回流反應(yīng)，一般需20小時。把正丁醇換成正戊醇，在回流下反應(yīng)時，由于反應(yīng)溫度較高，可以縮短反應(yīng)時間。如用二甲亞砜代替正丁醇，在120～130℃，反應(yīng)在1～2小時內(nèi)即可完成，但產(chǎn)率稍低于Pedersen的結(jié)果。這是因為二甲亞砜是強極性非質(zhì)子溶劑，它基本上不溶劑化二酚鹽的陰離子，所以二酚鹽陰離子的活性高，反應(yīng)快，但是Na+在二甲亞砜中會溶劑化，可能因此使得作為模板劑的金屬離子的有效濃度不高，從而使冠醚的產(chǎn)率受到一些影響。
脂環(huán)族冠醚是指環(huán)己烷并醚環(huán)的冠醚。它們在極性、低極性和非極性有機溶劑中部有較大的溶解度。因此，它們比相應(yīng)的苯并冠醚有更廣泛的用途。這類冠醚可以用苯并冠醚進行催化氫化或者以環(huán)己二醇為原料合成，后一合成方法的反應(yīng)步驟太多，沒有制備上的意義，是為了制得特定立體構(gòu)型異構(gòu)體而研究的。
Pedersen在其最早的文章中報道(參見J.Am.Chem.Soc.,1967,89.2495)合成了13個環(huán)己烷并冠醚。一般的合成法是將苯并冠醚或二苯并冠醚溶于二氧六環(huán)或正丁醇中，在高達120℃和15MPa下，用載在氧化鋁上的釘催化劑進行氫化，反應(yīng)時間長達20小時。稍后的前蘇聯(lián)專利報道，在乙醇中150～200℃和10～20MPa下，用瑞尼鎳或Ni-Al-Cr(47∶50∶3，重量％)或Ni-Al-Ti(47∶50∶3，重量％)進行二苯并18冠6的催化氫化以制備二環(huán)己基并18冠6的方法(參見Egorov E.M.,Kobrin VS.,Lubenets E.G.,Khmel’nitskii A.G.,U.S.S.R.Su,1972,1027162)。這些合成方法的反應(yīng)條件均比較苛刻。
本發(fā)明的目的是提出一種二環(huán)己基并18冠6的制備方法，使二環(huán)己基并18冠6的合成過程操作簡單，并使后續(xù)分離提純程序簡化。
本發(fā)明的二環(huán)己基并18冠6的制備方法，包括下列各步驟1)合成中間體雙(2-氯乙基)醚采用二甘醇與亞硫酰氯在攪拌下直接反應(yīng)，反應(yīng)式如下
通常二甘醇與亞硫酰氯的摩爾比為1∶2.1～3，反應(yīng)溫度為90～130℃，反應(yīng)時間為60～150分鐘，反應(yīng)結(jié)束后，直接將反應(yīng)混合物用水循環(huán)真空泵減壓蒸餾，收集108～110℃/10mmHg餾份，即為雙(2-氯乙基)醚；(2)合成中間體二苯并18冠6以正丁醇、正戊醇或二甲亞砜作溶劑，氫氧化鈉作模板劑，采用雙(2-氯乙基)醚與鄰苯二酚在回流下反應(yīng)制得二苯并18冠6，鄰苯二酚與雙(2-氯乙基)醚的摩爾比為1∶1～1.5，當采用正丁醇為溶劑時，回流時間為16～24小時，反應(yīng)溫度為115℃，當采用正戊醇為溶劑時，回流時間為8～12小時，反應(yīng)溫度為135℃，當采用二甲亞砜為溶劑時，回流時間為1～2小時，反應(yīng)溫度為125℃；(3)合成二環(huán)己基并18冠6將二苯并18冠6用釕作催化劑進行氫化反應(yīng)，1mol待反應(yīng)的二苯并18冠6中加入0.5～2g催化劑，反應(yīng)溫度為30～100℃，反應(yīng)壓力為3～10MPa，反應(yīng)時間2～5小時；(4)將上述第三步合成的二環(huán)己基并18冠6用醇-水混合溶劑，使其溶解，醇與水的比例為1∶0.5～4，然后冰鹽溶結(jié)晶，得到白色棱柱形晶體，即為本發(fā)明的目標產(chǎn)品二環(huán)己基并18冠6。
本發(fā)明中制備中間體雙(2-氯乙基)醚的方法，具有很多優(yōu)點。首先，反應(yīng)時間大大縮短其次，由于不使用苯和吡啶，從而避免了在毒性很大的環(huán)境下操作反應(yīng)完全以后的分離提純簡單，目標產(chǎn)品可以直接從反應(yīng)混合物中減壓蒸餾得到在以上合成試劑中，吡啶最貴，由于避免了對吡啶和苯的使用，直接降低產(chǎn)品的試劑成本，并且由于反應(yīng)時間大大縮短，以及產(chǎn)品的純化處理操作簡化，采用本發(fā)明提供的方法合成雙(2-氯乙基)醚可使成本大幅度降低。
本發(fā)明中合成二環(huán)己基并18冠6的制備方法中，氫化反應(yīng)采用Pichler釕作催化劑，反應(yīng)式如下
通常1mol待反應(yīng)的二苯并18冠6需加入0.5～2g催化劑，優(yōu)選為0.8～1.5g。在很溫和的條件下，反應(yīng)仍很易于進行。反應(yīng)溫度為30～100℃，優(yōu)選為50～70℃。反應(yīng)壓力為3～10MPa，優(yōu)選為5～8MPa。反應(yīng)時間大大縮短，通常為2～5小時，優(yōu)選為3～4小時。
反應(yīng)完全以后，由于反應(yīng)體系是澄清的液態(tài)，所述催化劑將沉積于釜底，回收率高達98％，也可以汲出上清液后不取出催化劑，將其直接用于下一次反應(yīng)。
二環(huán)己基并18冠6合成產(chǎn)品的分離提純是其合成過程中的主要難點之一，一般方法是首先減壓蒸餾蒸除溶劑后經(jīng)柱層析，洗出液再經(jīng)濃縮后靜置結(jié)晶。但我們的實踐表明，即使這樣，在室溫下它們也很難結(jié)晶，通常只能得到粘稠的糊狀物質(zhì)。其原因是催化氫化制得的二環(huán)己基并18冠6是立體異構(gòu)體A(cis-syn-cis,mp69～70℃)和異構(gòu)體B(cis-anti-cis,mp83～84℃)的混合物，其熔點很低，約30～50℃，晶核成長緩慢，室溫下很難從粘稠狀液態(tài)中結(jié)晶，加晶種效果亦不明顯，必須在低溫下經(jīng)很長時間的靜置才能結(jié)晶。本發(fā)明將反應(yīng)混合物常壓蒸餾使其濃縮后，用一種醇-水混合溶劑使其在稍高于室溫下溶解，然后冰鹽浴結(jié)晶，得到了白色棱柱形晶體。此方法簡便快速，并且避免了費時費力而不適合于規(guī)?；a(chǎn)的柱層析分離方法。
在上述的醇-水混合溶劑中的醇優(yōu)選使用甲醇和乙醇，更優(yōu)選為使用甲醇，它與去離子水的比例一般可以選為1∶0.5～6，優(yōu)選為1∶0.5～2。
采用本發(fā)明所述方法，可以在相對溫和的反應(yīng)條件下得到二環(huán)己基并18冠6，并且由于所使用的含釘催化劑活性較高，使反應(yīng)進行得非常理想，也促進了后續(xù)分離提純工作的相對簡化。
實施例1中間產(chǎn)物雙(2-氯乙基)醚的制備在裝有攪拌器、回流冷凝器、控溫溫度計、恒壓滴液漏斗的500ml四口瓶中放入二甘醇190ml(2.0mol)，在攪拌下滴加亞硫酰氯294ml(4.1mol)，逸出氣體用堿液吸收。30min滴加完畢，迅速升溫至110℃，反應(yīng)100min至無氣體逸出。減壓蒸餾收集108～110℃/10mmHg餾份232g(無色液體)，產(chǎn)率81.7％。產(chǎn)品折光率n20D=1.4563(計算值1.4560)質(zhì)譜142(理論值142)紅外光譜未發(fā)現(xiàn)-OH峰，在752cm-1處有C-Cl強峰；元素分析C％33.6,33.7(理論值33.8)，H％5.7,5.5(理論值5.6)1H NMR符合目標產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)特征。
實施例2中間產(chǎn)物雙(2-氯乙基)醚的制備在同實施例1的裝置中加入二甘醇190ml(2.0mol)，在攪拌下60min內(nèi)滴加亞硫酰氯294ml(4.1mol)。迅速升溫至70℃，反應(yīng)20min，再升溫至100℃，反應(yīng)60min至無氣體逸出。減壓蒸餾收集108～109℃/10mmHg餾份218g(無色液體)，產(chǎn)率76.8％。產(chǎn)品折光率n20D=1.4561(計算值1.4560)；質(zhì)譜142(理論值142)；紅外光譜未發(fā)現(xiàn)-OH峰，在752cm-1處有C-Cl強峰；元素分析C％33.7(理論值33.8)，H％5.6(理論值5.6)；1H NMR符合目標產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)特征。
實施例3中間產(chǎn)物雙(2-氯乙基)醚的制備在同實施例1的裝置中加入二甘醇285ml(3.0mol)，在攪拌下70～75℃時滴加亞硫酰氯438ml(6.1mol)，逸出氣體用堿液吸收。60min滴加完畢，迅速升溫至110℃，反應(yīng)90min至無氣體逸出。減壓蒸餾收集107～109℃/10mmHg餾份339.5g(無色液體)，產(chǎn)率79.7％。產(chǎn)品折光率n20D=1.4562(計算值1.4560)；質(zhì)譜142(理論值142)；紅外光譜未發(fā)現(xiàn)-OH峰，在752cm-1處有C-Cl強峰；元素分析C％33.6(理論值33.8),H％5.7(理論值5.6)；1H NMR符合目標產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)特征。
實施例4二環(huán)己基并18冠6(DCH18C6)的制備1、中間產(chǎn)物雙(2-氯乙基)醚的制備依實施例1所述方法制備雙(2-氯乙基)醚。2、中間產(chǎn)物二苯并18冠6(DB18C6)的制備在裝有機械攪拌器、回流冷凝器、控溫溫度計、導(dǎo)氣管和滴液漏斗的1L四口瓶中，加入66g(0.6mol)鄰苯二酚和400ml正丁醇。攪拌，通氮氣，加入24.4g(0.61mol)粒狀氫氧化鈉。迅速加熱回流(約115℃)，在半小時內(nèi)滴加44.4g(0.31mol)雙(2-氯乙基)醚和30ml正丁醇配成的溶液。繼續(xù)回流攪拌1小時。冷卻至90℃，再加入24.4g(0.61mol)粒狀氫氧化鈉，攪拌回流半小時，在半小時內(nèi)滴加44.4g(0.31mol)雙(2-氧乙基)醚和30ml正丁醇配成的溶液，繼續(xù)反應(yīng)16小時。用鹽酸酸化，常壓蒸餾快速蒸出正丁醇約200ml，往蒸餾瓶中滴加去離子水，其滴加速度使蒸餾瓶中混合物體積保持不變。繼續(xù)蒸餾，直至蒸汽溫度達到100℃后再蒸餾10分鐘為止。冷卻至30～40℃，用100ml丙酮稀釋余下的漿狀物，攪拌，抽濾得粗產(chǎn)品。將粗品與400ml水混合，攪拌，抽濾；再與200ml丙酮攪拌后抽濾，用100ml丙酮洗滌，抽濾，干燥，得到55.1g(產(chǎn)率51％)白色纖維狀晶體，其熔點161～163℃。用苯作溶劑重結(jié)晶，進一步純化得到白色纖維狀晶體。產(chǎn)物熔點163～164℃(文獻值164℃)；質(zhì)譜360(計算值360.1)；紅外光譜(KBr壓片)2860～2940cm-1(CH2伸縮振動)，1320cm-1，1360cm-1(CH2彎曲振動)，1060～1250cm-1(醚環(huán)上C-O伸縮振動)1H NMR符合目標結(jié)構(gòu)；元素分析C％66.5,66.5(計算值66.67),H％6.7,6.8(計算值6.67)。3、目標產(chǎn)品二環(huán)己基并18冠6(DCH18C6)的制備在0.5L不銹鋼高壓釜中加入60g(0.167mol)二苯并18冠6,200ml正丁醇，0.2g Pichler釕催化劑。將系統(tǒng)用氮氣沖洗三次后，通入氫氣沖洗三次，再通入氫氣至8MPa。攪拌，升溫至90℃氫化。約3小時后系統(tǒng)壓力不再下降，冷卻至室溫，由高壓釜的液體出料管壓出上層清液。將上清液置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮，得褐色粘稠狀物質(zhì)。將其溶于40℃甲醇和水(1∶1,v/v)的混合溶劑中，冰鹽浴冷卻結(jié)晶，得40.3g白色晶體，產(chǎn)率65％。產(chǎn)物熔點48～53℃(文獻值30～56℃)；質(zhì)譜372(計算值372.41)；紅外光譜(KBr涂片)與DB18C6的紅外譜圖比較，發(fā)現(xiàn)3075cm-1、1450cm-1、1500cm-1、1580cm-1、735cm-1、770cm-1等處苯環(huán)的特征吸收峰消失，而2860～2940cm-1處CH2伸縮振動吸收峰增強1HNMR符合目標結(jié)構(gòu)；元素分析C％64.4,64.4(計算值64.5),H％9.6,9.7(計算值9.7)。
實施例5二環(huán)己基并18冠6的制備1、中間產(chǎn)物雙(2-氯乙基)醚的制備依實施例2所述方法制備雙(2-氯乙基)醚。2、中間產(chǎn)物二苯并18冠6的制備同實施例4中第2步所述方法加料并反應(yīng)，只是將溶劑由400ml正丁醇換為400ml正戊醇，在約135℃的溫度下回流反應(yīng)10小時。得到50g(46.3％)白色晶體，熔點160～163℃。用苯作溶劑重結(jié)晶，進一步純化得到白色纖維狀晶體，產(chǎn)物熔點為162～163℃(文獻值164℃)。3、目標產(chǎn)品二環(huán)己基并18冠6的制備在0.5L不銹鋼高壓釜中加入60g(0.167mol)二苯并18冠6,200ml正丁醇，0.1g Pichler釕催化劑。將系統(tǒng)用氮氣沖洗三次后，通入氫氣沖洗三次，再通入氫氣至5MPa。攪拌，升溫至50℃氫化。約5小時后系統(tǒng)壓力不再下降，冷卻至室溫，由高壓釜的液體出料管壓出上層清液。將上清液置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮，得褐色粘稠狀物質(zhì)。將其溶于40℃甲醇和水(1∶1,v/v)的混合溶劑中，冰鹽浴冷卻結(jié)晶，得44.6g白色晶體，產(chǎn)率71.9％。產(chǎn)物熔點45～54℃(文獻值30～56℃)質(zhì)譜372(計算值372.41)紅外光譜(KBr涂片)與DB18C6的紅外譜圖比較，發(fā)現(xiàn)3075cm-1、1450cm-1、1500cm-1、1580cm-1、735cm-1、770cm-1等處苯環(huán)的特征吸收峰消失，而2860～2940cm-1處CH2伸縮振動吸收峰增強；1HNMR符合目標結(jié)構(gòu)；元素分析C％64.4(計算值64.5),H％9.6(計算值9.7)。
實施例6二環(huán)己基并18冠6的制備1、中間產(chǎn)物雙(2-氯乙基)醚的制備依實施例3所述方法制備雙(2-氯乙基)醚。2、中間產(chǎn)物二苯并18冠6的制備同實施例4中第2步所述方法加料并反應(yīng)，只是將溶劑由400ml正丁醇換為400ml二甲亞砜，在120～130℃的溫度下回流反應(yīng)2小時。得到37.8g(34.9％)白色晶體，熔點161～163℃。用苯作溶劑重結(jié)晶，進一步純化得到白色纖維狀晶體，產(chǎn)物熔點為163～164℃(文獻值164℃)。3、目標產(chǎn)品二環(huán)己基并18冠6的制備在0.5L不銹鋼高壓釜中加入60g(0.167mol)二苯并18冠6,200ml正丁醇，0.3g Pichler釕催化劑。將系統(tǒng)用氮氣沖洗三次后，通入氫氣沖洗三次，再通入氫氣至8MPa。攪拌，升溫至100℃氫化。約2小時后系統(tǒng)壓力不再下降，冷卻至室溫，由高壓釜的液體出料管壓出上層清液。將上清液置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮，得褐色粘稠狀物質(zhì)。將其溶于40℃甲醇和水(1∶1,v/v)的混合溶劑中，冰鹽浴冷卻結(jié)晶，得38.6g白色晶體，產(chǎn)率62.2％。產(chǎn)物熔點43～53℃(文獻值30～56℃)；質(zhì)譜372(計算值372.41)；紅外光譜(KBr涂片)與DB18C6的紅外譜圖比較，發(fā)現(xiàn)3075cm-1、1450cm-1、1500cm-1、1580cm-1、735cm-1、770cm-1等處苯環(huán)的特征吸收峰消失，而2860～2940cm-1處CH2伸縮振動吸收峰增強；1HNMR符合目標結(jié)構(gòu)；元素分析C％64.4(計算值64.5),H％9.7(計算值9.7)。
權(quán)利要求
1.一種二環(huán)己基并18冠6的制備方法，其特征在于，該方法包括下列各步驟(1)合成中間體雙(2-氯乙基)醚采用二甘醇與亞硫酰氯在攪拌下直接反應(yīng)，反應(yīng)式如下
二甘醇與亞硫酰氯的摩爾比為1∶2.1～3，反應(yīng)溫度為90～130℃，反應(yīng)時間為60～150分鐘，反應(yīng)結(jié)束后，直接將反應(yīng)混合物用水循環(huán)真空泵減壓蒸餾，收集108～110℃/10mmHg餾份，即為雙(2-氯乙基)醚；(2)合成中間體二苯并18冠6以正丁醇、正戊醇或二甲亞砜作溶劑，氫氧化鈉作模板劑，采用雙(2-氯乙基)醚與鄰苯二酚在回流下反應(yīng)制得二苯并18冠6，鄰苯二酚與雙(2-氯乙基)醚的摩爾比為1∶1～1.5，當采用正丁醇為溶劑時，回流時間為16～24小時，反應(yīng)溫度為115℃，當采用正戊醇為溶劑時，回流時間為8～12小時，反應(yīng)溫度為135℃，當采用二甲亞砜為溶劑時，回流時間為1～2小時，反應(yīng)溫度為125℃；(3)合成二環(huán)己基并18冠6將二苯并18冠6用釘作催化劑進行氫化反應(yīng)，1mol待反應(yīng)的二苯并18冠6中加入0.5～2g催化劑，反應(yīng)溫度為30～100℃，反應(yīng)壓力為3～12MPa，反應(yīng)時間2～6小時；(4)將上述第三步合成的二環(huán)己基并18冠6用醇一水混合溶劑，使其溶解，醇與水的比例為1∶0.5～4，然后冰鹽溶結(jié)晶，得到白色棱柱形晶體，即為本發(fā)明的目標產(chǎn)品二環(huán)己基并18冠6。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種二環(huán)己基并18冠6的制備方法,該方法是首先用二甘醇與亞硫酰氯合成中間體雙(2－氯乙基)醚,然后用該中間體與鄰苯二酚在溶劑和模板劑中回流反應(yīng),合成中間體二苯并18冠6,最后用釕作催化劑合成二環(huán)己基并18冠6。本發(fā)明的制備方法具有合成過程操作方便,后續(xù)分離提純程序簡單、生產(chǎn)成本低等優(yōu)點。
文檔編號C07C43/12GK1224013SQ9812508
公開日1999年7月28日 申請日期1998年12月4日 優(yōu)先權(quán)日1998年12月4日
發(fā)明者童利斌, 田國新, 宋崇立, 王建晨, 張平 申請人:清華大學