專利名稱：應(yīng)用質(zhì)子惰性芳族溶劑制備噻二唑乙酰胺類衍生物化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于乙酰胺除草劑合成領(lǐng)域。更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及制備、回收和分離N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)-2-[(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-氧基]乙酰胺的方法。
已知一些通式為R-O-CH(R1)-CO-N(R2)(R3)的唑基氧基羧酸的酰胺和雜芳基氧基乙酰胺具有除草活性(參見(jiàn)USP4,756,741和5,101,034)。USP5,101,034公開(kāi)了一類特定的雜芳基氧基乙酰胺，即具有除草活性的噻二唑乙酰胺。此類噻二唑乙酰胺是通過(guò)使噻二唑砜與羥基-N-乙酰基苯胺在丙酮中反應(yīng)而制備的。和本發(fā)明特別相關(guān)的是已經(jīng)公開(kāi)的制備N-甲基-2-[(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-氧基]-N-乙酰基苯胺的合成步驟。根據(jù)該合成步驟，使2-(甲基磺?；?-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑與N-甲基-2-羥基-N-乙酰基苯胺、碳酸鉀和四乙基溴化銨進(jìn)行反應(yīng)，丙酮被用做反應(yīng)溶劑，在20℃-25℃下反應(yīng)20小時(shí)。過(guò)濾出不溶解的鹽并用丙酮洗滌。真空除去濾液中的溶劑，將得到的殘余物溶于乙醚，用稀鹽酸洗滌、干燥和過(guò)濾。在除去濾液的溶劑后由油性殘余物結(jié)晶出目的產(chǎn)物。報(bào)告的產(chǎn)率大約為90％。
USP4,756,741和USP4,645,525公開(kāi)了N-甲基-2-[(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-氧基]-N-乙?；桨返暮铣煞椒ā０凑沾朔椒?，N-甲基-2-羥基-N-乙酰基苯胺與二甲亞砜和氧化鈣在50℃反應(yīng)1小時(shí)，然后在反應(yīng)混合物中加入5-溴-2-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑，該混合物于50℃攪拌40小時(shí)。之后將混合物傾入水，沉淀的油用二氯甲烷萃取。蒸出二氯甲烷后以大約90％的產(chǎn)率得到目的產(chǎn)物。
USP4,585,471公開(kāi)了制備2-[(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-氧基]乙酸N-?；?2-乙基哌啶和2-[(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-氧基]乙酸N-酰基-2-甲基哌啶的合成路線和方法。按照此合成方法，N-?；一哙せ衔锸窃谟惺宥〈尖洿嬖谙?，于20-30℃使N-(羥基乙酰)-2-乙基哌啶與2-氯-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑在叔丁醇中反應(yīng)3小時(shí)而制備的，N-?；?甲基哌啶化合物是在有氫氧化鈉存在下，使N-(羥基乙酰)-2-甲基哌啶與2-氯-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑在甲苯中反應(yīng)而制備的。在兩種情況下，均可以通過(guò)將反應(yīng)混合物用鹽酸酸化、干燥、除去溶劑和結(jié)晶來(lái)回收目的產(chǎn)物。報(bào)告中目的產(chǎn)物的產(chǎn)率為66％(N-酰基-乙基哌啶)和54％(N-?；?甲基哌啶)。
USP4,968,342和USP5,090,991公開(kāi)了N-(3-氯苯基)-N-(1-甲基乙基)-[(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-氧基]乙酰胺的合成方法。按照此方法，使2-(甲基磺?；?-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑溶于丙酮，并使其與N-(3-氯苯基)-N-(1-甲基乙基)-2-羥基乙酰胺在氫氧化鈉和水存在下，于-20℃反應(yīng)3小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入水，通過(guò)結(jié)晶以85％的產(chǎn)率得到目的產(chǎn)物結(jié)晶。
由此可知，制備乙酰胺除草劑的已知方法的產(chǎn)率低(54％-85％)，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)(20-40小時(shí))，或者使用的溶劑(丙酮)有問(wèn)題。因此，在此領(lǐng)域仍然需要制備能夠避免現(xiàn)有技術(shù)中存在的問(wèn)題的這類除草劑的實(shí)用方法。
本發(fā)明提供了制備N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)-2-[(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-氧基]乙酰胺的方法，該方法包括以下步驟(a)使2-(甲基磺?；?-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑(“TDA-砜”)與N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)-2-羥基乙酰胺和含水的堿在質(zhì)子惰性的芳族溶劑存在下反應(yīng)，形成水相和有機(jī)相；(b)分離各相；和(c)由有機(jī)相中回收N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)-2-[(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-氧基]乙酰胺。優(yōu)選的溶劑是甲苯、二甲苯、枯烯或，更優(yōu)選甲苯；含水的堿優(yōu)選是含水的堿金屬碳酸鹽或含水的堿金屬氫氧化物，其中的堿金屬是鈉。最優(yōu)選的含水的堿是含水的氫氧化鈉。
由于使用了堿，水相的pH達(dá)到約11至約14，更優(yōu)選pH為約13。2-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑與N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)-2-羥基乙酰胺在溶劑中的反應(yīng)是在大約0℃至大約30℃，優(yōu)選在大約5℃至大約15℃進(jìn)行。2-(甲基磺?；?-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑與N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)-2-羥基乙酰胺的摩爾比為大約1.5∶1至大約1∶1.5，優(yōu)選大約1∶1。溶劑與2-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑的摩爾比為大約1∶1至大約5∶1。
在一個(gè)實(shí)施方案中，使用了堿的本發(fā)明的方法還包括在相分離之前將水相酸化的步驟。水相被酸化為pH大約2.0至大約6.0，優(yōu)選酸化至pH大約為3.0至5.0。反應(yīng)混合物用鹽酸或硫酸處理。可將反應(yīng)混合物加熱至溫度為大約10℃至大約80℃，過(guò)濾，分離水相和有機(jī)相。通過(guò)下述方法回收N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)-2-[(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-氧基]乙酰胺酸化有機(jī)相，蒸汽蒸餾或真空蒸餾除去有機(jī)相中的溶劑以形成熔融的母液混合物，并從熔融的殘余物中分離N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)-2-[(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-氧基]乙酰胺。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，制備N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)-2-[(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-氧基]乙酰胺的方法包括以下步驟在一反應(yīng)容器中，加入2-(甲基磺?；?-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑的甲苯溶液和N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)-2-羥基乙酰胺的甲苯溶液，將反應(yīng)混合物冷卻至約0℃-5℃，加入氫氧化鈉水溶液，使反應(yīng)混合物在大約5℃至大約15℃保持約1-約3小時(shí)以形成pH為大約11至大約14的水相、堿性混相和有機(jī)相，酸化水相，將各相加熱至約10-約20℃，過(guò)濾反應(yīng)混合物，分離各相，從有機(jī)相中分離出N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)-2-[(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-氧基]乙酰胺。Ⅰ．本發(fā)明本發(fā)明涉及合成，回收和分離除草劑N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)-2-[(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-氧基]乙酰胺的方法。合成方法包括在質(zhì)子惰性的芳族溶劑存在下使2-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑與N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)-2-羥基乙酰胺和氫氧化鈉水溶液進(jìn)行反應(yīng)的步驟。通過(guò)酸化，接著進(jìn)行的相分離和由有機(jī)相中除去溶劑可回收得到所形成的N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)-2-[(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-氧基]乙酰胺。Ⅱ．應(yīng)用質(zhì)子惰性的芳族溶劑制備N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)-2-[(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-氧基]乙酰胺的方法制備N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)-2-[(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-氧基]乙酰胺的方法包括在質(zhì)子惰性的芳族溶劑中使2-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑與N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)-2-羥基乙酰胺進(jìn)行反應(yīng)的步驟。所述溶劑優(yōu)選的是甲苯、二甲苯、枯烯或米，最優(yōu)選甲苯。
在本發(fā)明的方法中使用的2-(甲基磺?；?-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑(“TDA-砜”)與N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)-2-羥基乙酰胺(“FOE-羥基”)可用各種方法制備，制備TDA-砜的優(yōu)選方法可見(jiàn)于同時(shí)提交的，題目為“用過(guò)硼酸鹽或過(guò)碳酸鹽使亞砜進(jìn)行可控氧化合成砜類化合物”，“用鉬或鎢催化劑使2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑氧化合成2-(甲基磺?；?-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑”，和“用乙酸使2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑氧化合成2-(甲基磺?；?-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑的方法”的美國(guó)專利申請(qǐng)。制備FOE-羥基的優(yōu)選方法可見(jiàn)于同時(shí)提交的，題目為“用含水的堿使N-(4-氟苯基)-2-羥基-N-(1-甲基乙基)乙酰胺乙酸酯轉(zhuǎn)化成N-(4-氟苯基)-2-羥基-N-(1-甲基乙基)乙酰胺”，“用甲酸鈉制備N-(4-氟苯基)-2-羥基-N-(1-甲基乙基)乙酰胺的方法”，和“用水和溶劑使N-(4-氟苯基)-2-羥基-N-(1-甲基乙基)乙酰胺乙酸酯轉(zhuǎn)化成N-(4-氟苯基)-2-羥基-N-(1-甲基乙基)乙酰胺”的美國(guó)專利申請(qǐng)。這6篇專利申請(qǐng)公開(kāi)的內(nèi)容都引用作為本發(fā)明的參考。2-(甲基磺?；?-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑與N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)-2-羥基乙酰胺的摩爾比為大約1.5∶1至大約1∶1.5，優(yōu)選大約1∶1。
當(dāng)溶劑中不含有TDA-砜和FOE-羥基時(shí)，將該溶劑加入反應(yīng)混合物。溶劑(如甲苯)與TDA-砜或FOE-羥基的摩爾比為大約1∶1至大約5∶1。溶劑的摩爾量相對(duì)于TDA-砜或FOE-羥基最好是過(guò)量的。反應(yīng)優(yōu)選使用純化的反應(yīng)物，正如下文實(shí)施例中所述，使用高純度的TDA-砜和FOE-羥基會(huì)提高N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)-2-[(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-氧基]乙酰胺的純度和產(chǎn)率。優(yōu)選TDA-砜的純度高于大約95％A.I.，更優(yōu)選高于大約97.5％A.I.，甚至更優(yōu)選高于大約99.0％A.I.；優(yōu)選FOE-羥基的純度高于大約94.0％A.I.，更優(yōu)選高于大約96.0％A.I.，甚至更優(yōu)選高于大約98.0％A.I.，最優(yōu)選高于大約99.0％A.I.。
TDA-砜和FOE-羥基的反應(yīng)通常在相對(duì)較低的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選的反應(yīng)溫度是約0℃至約30℃，更優(yōu)選的反應(yīng)溫度是約0℃至約15℃，最優(yōu)選約0℃至約5℃。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，反應(yīng)是在含水的堿存在下進(jìn)行的?？闪信e的優(yōu)選的含水的堿是含水的堿金屬氫氧化物和碳酸鹽。含水的堿金屬氫氧化物和碳酸鹽是本領(lǐng)域已知的，可列舉的優(yōu)選的堿金屬是鉀、鈉和鋰，鈉是最優(yōu)選的。含水的堿(如氫氧化鈉)與基本反應(yīng)物(如TDA-砜和FOE-羥基)的摩爾比為大約1∶1至大約2∶1，優(yōu)選大約1.25∶1至大約1.75∶1。含水堿以氫氧化物或碳酸鹽水溶液的形式加入反應(yīng)混合物。優(yōu)選的堿金屬氫氧化物或碳酸鹽溶液的濃度(重量比)是大約20％至大約60％，更優(yōu)選的堿濃度(重量比)是大約25％至大約50％。
可以把含水堿一次加入，或在延長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)分批加入。當(dāng)堿是在大約1小時(shí)至大約3小時(shí)的時(shí)間內(nèi)緩慢地加入時(shí)，可提高所形成的N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)-2-[(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-氧基]乙酰胺的產(chǎn)率和純度。在加堿的整個(gè)時(shí)間內(nèi)，攪拌TDA-砜和FOE-羥基的混合物。
在一特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括在反應(yīng)容器中加入2-(甲基磺?；?-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑的甲苯溶液和N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)-2-羥基乙酰胺的甲苯溶液以形成反應(yīng)混合物，將反應(yīng)混合物冷卻至約0℃-5℃，用1至3小時(shí)的時(shí)間加入氫氧化鈉水溶液，并使反應(yīng)混合物在大約0℃至大約5℃下保持約1-約3小時(shí)。
使用足夠量的堿以使水相的pH提到高的11-約14，最好是把pH提高到約12-約14。確定為提高pH所需具體堿量的方法是現(xiàn)有技術(shù)中已知的。
本發(fā)明的方法還包括回收N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)-2-[(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-氧基]乙酰胺的步驟。此回收可用任何已知的回收方法完成。優(yōu)選如下所述地用酸進(jìn)行回收。本發(fā)明的方法以大于約90％的產(chǎn)率(以TDA-砜或FOE-羥基為基礎(chǔ)計(jì)算)和超過(guò)90％A.I.的純度制得了N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)-2-[(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-氧基]乙酰胺。Ⅲ．在相分離之前通過(guò)酸化回收N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)-2-[(5-(三氟甲基)-1.3.4-噻二唑-2-基)-氧基]乙酰胺在一特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，按照包括下述步驟的方法制備和回收N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)-2-[(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-氧基]乙酰胺在反應(yīng)容器中加入2-(甲基磺?；?-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑的甲苯溶液和N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)-2-羥基乙酰胺的甲苯溶液以形成反應(yīng)混合物，將反應(yīng)混合物冷卻至約0℃-5℃，加入氫氧化鈉水溶液，并使反應(yīng)混合物的溫度在大約0℃至大約15℃下保持約1-約3小時(shí)，從而得到反應(yīng)產(chǎn)物。
在分離FOE目的產(chǎn)物之前將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)化成酸性pH可能有利。根據(jù)此實(shí)施方案，在相分離之前用酸處理各相。優(yōu)選將pH降低到大約2.0至大約6.0，更優(yōu)選降低到約3.0至約5.0。
通過(guò)用適當(dāng)數(shù)量的無(wú)機(jī)酸處理反應(yīng)混合物來(lái)完成酸化。確定所需酸量的方法在本領(lǐng)域是已知的，主要依賴于所使用的酸。適當(dāng)?shù)臒o(wú)機(jī)酸包括硫酸、鹽酸和硝酸。鹽酸和硫酸是最優(yōu)選的。酸化之后分離各相，如上文第Ⅲ部分所述繼續(xù)本發(fā)明的方法。
含有FOE目的產(chǎn)物，即N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)-2-[(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-氧基]乙酰胺的有機(jī)相被酸化至pH大約為1.5至4.5，更優(yōu)選至pH大約為1.5至3.0，甚至更優(yōu)選至pH大約為1.5至2.5。確定酸化有機(jī)相所需酸量的方法在本領(lǐng)域是已知的。通過(guò)在有機(jī)相中加入濃無(wú)機(jī)酸完成酸化。適當(dāng)?shù)臒o(wú)機(jī)酸是鹽酸、硝酸和硫酸，硫酸是最優(yōu)選的。優(yōu)選硫酸的濃度是約70％(重量)。
用本領(lǐng)域已知的的任何方法都可以從酸化的有機(jī)相中回收N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)-2-[(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-氧基]乙酰胺。這些回收方法的實(shí)例包括成片(flaking)、蒸餾、萃取和結(jié)晶，優(yōu)選的回收方法是如下文所述的成片。如下文實(shí)施例所述，用酸化的方法回收使產(chǎn)率超過(guò)大約90％。Ⅳ．N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)-2-[(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-氧基]乙酰胺的分離另一方面，本發(fā)明提供了一種分離N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)-2-[(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-氧基]乙酰胺的方法。按照該方法，將用任何方法得到的N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)-2-[(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-氧基]乙酰胺溶解于或懸浮于質(zhì)子惰性的芳族溶劑如甲苯中，并將它們從甲苯中分離出來(lái)。分離通常是把溶劑由N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)-2-[(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-氧基]乙酰胺的溶液中除去，從而得到無(wú)溶劑的產(chǎn)物。融化產(chǎn)物，使融化的產(chǎn)物在固體表面上展開(kāi)并結(jié)晶。
用本領(lǐng)域已知的任何方法均可以將溶劑由溶液中除去。一種優(yōu)選的去除溶劑的方法是蒸發(fā)。最好是用真空裝置在負(fù)壓下進(jìn)行蒸發(fā)。蒸發(fā)通常在大約60℃至大約85℃的溫度下進(jìn)行。然后將融化的產(chǎn)物在固體表面上展開(kāi)成薄層，冷卻至大約20℃至約30℃(室溫)，保持此溫度直到結(jié)晶完成。產(chǎn)品在冷卻的固體表面上結(jié)晶成聚集的碎片。
下面的實(shí)施例說(shuō)明了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，但是不以任何方式限制本發(fā)明的權(quán)利要求書和說(shuō)明書。實(shí)施例1N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)-2-[(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-氧基]乙酰胺(Fluthiamide)的合成在反應(yīng)容器中加入干燥的FOE-羥基、干燥的TDA-砜和循環(huán)使用的甲苯，在一定時(shí)間內(nèi)緩慢地加入氫氧化鈉，并將反應(yīng)混合物加熱一定的時(shí)間。反應(yīng)條件按照下表所示變化甲苯/FOE-羥基的摩爾比 5.90-6.60TDAS/FOE-羥基的摩爾比 1.00-1.15NaOH/FOE-羥基的摩爾比 1.25-1.75NaOH濃度(重量百分?jǐn)?shù)) 25-50NaOH的加入時(shí)間1-3小時(shí)反應(yīng)溫度 5-15℃反應(yīng)時(shí)間 1-3小時(shí)實(shí)施例2用酸回收Fluthiamide用酸回收實(shí)施例1的產(chǎn)物Fluthiamide。在實(shí)施例1的反應(yīng)混合物中加入工業(yè)用水和硫酸(70％)以達(dá)到所需的pH值。調(diào)節(jié)溫度，過(guò)濾混合物，分離各相。
上述反應(yīng)和相分離步驟得到了fluthiamide于甲苯中的酸性有機(jī)混合物?？赏ㄟ^(guò)兩種不同的方法分離fluthiamide。第一種方法是用分批常壓蒸汽蒸餾的方法除去甲苯，得到熔融fluthiamide在水中的混合物。通過(guò)酸化、過(guò)濾和干燥分離出fluthiamide。此方法得到的fluthiamide的平均A.I.為大約92％。
第二種方法是用分批常壓蒸汽蒸餾的方法除去甲苯，得到熔融fluthiamide在水中的混合物。分離出底部的重相，通過(guò)成片由重有機(jī)相中分離出fluthiamide。此方法得到的fluthiamide的平均A.I.為大約88％。實(shí)施例3N-(4一氟苯基)-N-(1-甲基乙基)-2-[(5-(三氟甲基)-1.3.4-噻二唑-2-基)-氧基]乙酰胺(Fluthiamide)的合成在第二系列研究中，用下述方法制備fluthiamide在反應(yīng)容器中加入干燥的FOE-羥基、TDA-砜的甲苯溶液和循環(huán)使用的甲苯，在一定時(shí)間內(nèi)緩慢地加入氫氧化鈉，并將反應(yīng)混合物加熱一定的時(shí)間。反應(yīng)條件如下表所示甲苯/FOE-羥基的摩爾比 6.00TDAS/FOE-羥基的摩爾比 1.00-1.03NaOH/FOE-羥基的摩爾比 1.30-1.35NaOH濃度(重量百分?jǐn)?shù)) 50wt.％NaOH的加入時(shí)間3小時(shí)反應(yīng)溫度 10-15℃反應(yīng)時(shí)間 0-1小時(shí)如下所述進(jìn)行fluthiamide的回收。實(shí)施例4用硫酸回收根據(jù)這種熱硫酸法，向?qū)嵤├?的反應(yīng)混合物中加入軟水和70％硫酸。分離各相的條件歸納在下表。
H2O/FPE-羥基的重量比 1.10相分離的 pH2.5相分離溫度70℃過(guò)濾 是模式 連續(xù)保留含fluthiamide的甲苯相用于分離fluthiamide。中和含硫酸的水相并將其送入廢水系統(tǒng)。實(shí)施例5用固化法分離Fluthiamide將實(shí)施例4得到的有機(jī)相用于分離Fluthiamide。在填充柱采用連續(xù)的常壓汽提法從各相中除去甲苯。將甲苯再循環(huán)到TDA-砜和fluthiamide的反應(yīng)中。在除去甲苯之后，以熔融fluthiamide/含水混合物的形式留下了fluthiamide(瓶底，重相)。通過(guò)在一盤中固化由底部的重相中得到fluthiamide。實(shí)施例6在相分離之前用酸制備fluthiamide實(shí)施方案1將0.25molTDA-砜，O.25molFOE-羥基和1.085mol甲苯一起混合并冷卻至5℃。以重量百分濃度40％溶液的形式在反應(yīng)混合物中加入0.3mol氫氧化鈉，加入時(shí)間1小時(shí)。使反應(yīng)混合物的溫度在5℃和10℃之間保持約2小時(shí)。用重量百分濃度為10％的鹽酸酸化得到的反應(yīng)混合物，使pH為5.0。分離水相和有機(jī)相。水相用甲苯萃取，將甲苯萃取液加入有機(jī)相。在除去甲苯之后用成片法分離出最終產(chǎn)物fluthiamide。按照此方案，得到的fluthiamide的純度為97.1％A.I.，凈產(chǎn)率99％。實(shí)施方案2將17mol甲苯、3molTDA-砜和3molFOE-羥基一起混合并冷卻至5℃。在混合物中加入450ml重量百分濃度為25％溶液的氫氧化鈉水溶液，加入時(shí)間1小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入大約270ml水和85.8g硫酸溶液(重量百分濃度為70％)以使pH值由13減低到2.8。然后將反應(yīng)混合物加熱至45℃，并在此溫度下保持15分鐘。攪拌反應(yīng)混合物，在65℃加熱大約30分鐘。在反應(yīng)混合物中加入50ml水并加熱至85℃。2小時(shí)后，過(guò)濾反應(yīng)混合物，分離水和有機(jī)相，從有機(jī)相中除去甲苯，用成片法分離fluthiamide。按照此方案，得到的fluthiamide的純度為99.3％A.I.，凈產(chǎn)率99.6％。實(shí)施方案3將3mol甲苯、0.5molTDA-砜和0.5molFOE-羥基一起混合并冷卻至5℃。在混合物中加入96g氫氧化鈉(以重量百分濃度為25％的溶液形式加入)，加入時(shí)間1小時(shí)，同時(shí)使反應(yīng)溫度保持在5℃。在加完氫氧化鈉后，使反應(yīng)混合物于5℃再加熱1.5小時(shí)。然后，將反應(yīng)混合物和16.3g濃鹽酸一起研磨，加入55g水。加酸和水之后，反應(yīng)混合物于45℃加熱1.5小時(shí)。然后把溫度提高到65℃并在此溫度下再保持35分鐘。然后將反應(yīng)混合物的溫度提高到85℃并在此溫度下保持約15-20分鐘。冷卻反應(yīng)混合物，過(guò)濾，分離有機(jī)相和水相。通過(guò)蒸出甲苯和用成片法分離fluthiamide由有機(jī)相中分離得到fluthiamide。按照此方案，得到的fluthiamide的純度為96.9％A.I.，凈產(chǎn)率97.7％。
雖然在前文中詳細(xì)地描述了本發(fā)明作為說(shuō)明，但應(yīng)該清楚，這些詳述僅用于說(shuō)明，除了權(quán)利要求書所限定的之外，在不違背本發(fā)明的精神和范圍的情況下本領(lǐng)域技術(shù)人員可以進(jìn)行各種改進(jìn)。
權(quán)利要求
1．制備N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)-2-[(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-氧基]乙酰胺的方法，該方法包括以下步驟(a)使2-(甲基磺?；?-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑與N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)-2-羥基乙酰胺和含水的堿在質(zhì)子惰性的芳族溶劑存在下反應(yīng)，以形成水相和有機(jī)相；(b)加入無(wú)機(jī)酸酸化混合物；(c)分離各相；和(d)由有機(jī)相中回收N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)-2-[(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-氧基]乙酰胺。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中的溶劑是甲苯、二甲苯、枯烯或。
3．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中的含水的堿是含水的堿金屬碳酸鹽或含水的堿金屬氫氧化物。
4．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中水相的pH值是大約8至大約14。
5．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中是將2-(甲基磺?；?-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑的甲苯溶液與N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)-2-羥基乙酰胺的甲苯溶液混合，并在大約0℃至大約30℃的溫度下加入含水的堿。
6．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中2-(甲基磺?；?-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑與N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)-2-羥基乙酰胺的摩爾比為大約1.5∶1至大約1∶1.5。
7．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中在步驟(b)中將pH值調(diào)節(jié)至大約1.0-大約6.0。
8．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中在酸化后將反應(yīng)混合物加熱至大約30℃至大約60℃，并且在加熱后進(jìn)行過(guò)濾。
9．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中通過(guò)下述方法回收N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)-2-[(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-氧基]乙酰胺加入無(wú)機(jī)酸酸化有機(jī)相，除去有機(jī)相中的溶劑以形成熔融物，并從熔融物中分離出N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)-2-[(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-氧基]乙酰胺。
10．制備N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)-2-[(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-氧基]乙酰胺的方法，該方法包括以下步驟在反應(yīng)容器中加入2-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑的甲苯溶液和N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)-2-羥基乙酰胺的甲苯溶液以形成反應(yīng)混合物，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃-5℃，向其中加入氫氧化鈉水溶液，并使反應(yīng)混合物在大約5℃至大約15℃下保持約1-約3小時(shí)，以形成pH為大約8至大約14的水相和有機(jī)相，酸化此混合物，在大約10-90℃下加熱各相，過(guò)濾反應(yīng)混合物，分離各相，從有機(jī)相中分離出N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基乙基)-2-[(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-氧基]乙酰胺。
全文摘要
本發(fā)明涉及在質(zhì)子惰性的芳族溶劑中制備N－(4－氟苯基)－N－(1－甲基乙基)－2－[(5－三氟甲基)－1,3,4－噻二唑－2－基)－氧基]乙酰胺的方法,該方法包括以下步驟:(a)使2－(甲基磺?；?－5－(三氟甲基)－1,3,4－噻二唑與N－(4－氟苯基)－N－(1－甲基乙基)－2－羥基乙酰胺和含水的堿在質(zhì)子惰性的芳族溶劑存在下反應(yīng),形成水相和有機(jī)相;(b)酸化各相;(c)分離各相;和(d)由有機(jī)相中回收N－(4－氟苯基)－N－(1－甲基乙基)－2－[(5－三氟甲基)－1,3,4－噻二唑－2－基)－氧基]乙酰胺。
文檔編號(hào)C07D285/13GK1224008SQ9812530
公開(kāi)日1999年7月28日 申請(qǐng)日期1998年12月11日 優(yōu)先權(quán)日1997年12月12日
發(fā)明者V·A·普拉薩德, J·M·阿普勒加特, P·E·紐沃利斯, K·杰利奇, D·M·瓦斯勒斯基 申請(qǐng)人:美國(guó)拜爾公司