專利名稱：2－(甲硫基)－5－(三氟甲基)－1,3,4－噻二唑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的領(lǐng)域是噻二唑類的合成。更具體地說，本發(fā)明涉及使用三氟乙酸和二硫代肼基甲酸甲酯(methyldithiocarbazinate)制備2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑的改進(jìn)方法。
現(xiàn)在用于制備2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑的方法由于將實(shí)驗(yàn)室的方法應(yīng)用到工業(yè)規(guī)模上所導(dǎo)致的過高成本而受到限制。許多現(xiàn)有的報(bào)導(dǎo)都是根據(jù)實(shí)驗(yàn)室研究作出的，因此，幾乎沒有提供關(guān)于反應(yīng)條件特別是反應(yīng)物將影響產(chǎn)品的產(chǎn)率和純度的資料。另外，在實(shí)驗(yàn)室中研究出的方法和反應(yīng)不能直接地應(yīng)用于工業(yè)規(guī)模的生產(chǎn)中，因?yàn)檫@類實(shí)驗(yàn)室方法典型包含使用昂貴的反應(yīng)物和/或昂貴的技術(shù)(例如分離和純化方法)。
US3,562,284公開了一種用于制備某類2-(烷基硫基)-5-(鹵代烷基)-1,3,4-噻二唑類例如2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑的方法，該方法是使二硫代肼基甲酸甲酯與一種羧酸酐(例如三氟乙酸酐)或羧酸(例如三氟乙酸)在溶劑(例如甲苯)中反應(yīng)。該反應(yīng)可以在三氯化磷和吡啶的存在下并添加硫酸的條件下進(jìn)行(DE-A-3,422,861)，或者使用碳酰氯類(例如三氟乙酰氯)和二乙二醇二甲醚以及吡啶和硫酸來進(jìn)行(DE-A-3,722,320)。
上述第一種方法不適用于工業(yè)的大規(guī)模生產(chǎn)，因?yàn)槠浞磻?yīng)物(酐)是昂貴的并且它們按過量使用。另外，由于使用酐時(shí)，其反應(yīng)部分只有一半被使用。與羧酸、三氯化亞磷、吡啶、硫酸和碳酰氯的反應(yīng)要求一個(gè)延長的完成工序，在該工序中將吡啶分離出來并加以回收。另外，三氯化磷形成一種只能少量地溶解的反應(yīng)產(chǎn)物，它使混合操作發(fā)生困難，并且產(chǎn)生的廢物量大得難以接受。最后，用這類方法獲得的產(chǎn)率低得不能接受。
用于制備2-(取代基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑的其他方法包括在磷酰氯或多磷酸的存在下使羧酸(例如三氟乙酸)和二硫代肼基甲酸酯(dithiocarbazic ester)反應(yīng)例如，見US5,162,539以及Gyoefi和Csavassy，匈牙利科學(xué)院化學(xué)學(xué)報(bào)(Acta Chimica AcademiaeScientiarum Hungaricae),82卷(1):91-97,1974]。這類磷化合物的使用導(dǎo)致形成一種含有難以接受的大量磷酸鹽的廢物，因此產(chǎn)生了危害環(huán)境的問題。而且，該方法要求使用干燥的二硫代肼基甲酸甲酯(一種痙攣毒劑)。在干燥狀態(tài)下該物質(zhì)產(chǎn)生一種嚴(yán)重的工業(yè)衛(wèi)生問題。
因此，在技術(shù)上需要一種有效、高產(chǎn)率、實(shí)用和安全的方法來用于2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑的工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。而本發(fā)明就提供了這樣一種方法。
本發(fā)明提供了一種用于制備2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑的方法。該方法包括使二硫代肼基甲酸甲酯在溶劑中與過量的三氟乙酸反應(yīng)并除去水分和過剩三氟乙酸的步驟。
相對于二硫代肼基甲酸甲酯，三氟乙酸優(yōu)選是以10～500摩爾％的過量存在。也就是說，三氟乙酸對二硫代肼基甲酸甲酯的摩爾比從約1.1∶1至約5∶1。更優(yōu)選地，三氟乙酸對二硫代肼基甲酸甲酯的摩爾比從約1.25∶1至約3.5∶1，而特別優(yōu)選是從1.25∶1至約2.0∶1。
反應(yīng)溫度優(yōu)選是從約30℃至約150℃，更優(yōu)選是從約30℃至約140℃。當(dāng)溫度是從約80℃至約130℃時(shí)，反應(yīng)時(shí)間是從約1至約5小時(shí)。
在本方法中使用的二硫代肼基甲酸甲酯可以含有高達(dá)約50重量％的水。水在反應(yīng)混合物中的總量優(yōu)選是對0.5mol的二硫代肼基甲酸甲酯存在少于30g的水。
三氟乙酸與二硫代肼基甲酸甲酯的反應(yīng)在溶劑的存在下進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，三氟乙酸本身起溶劑的作用。然而，該溶劑優(yōu)選是一種芳香族助溶劑，例如甲苯、二甲苯、枯烯或1,3,5-三甲基苯。其中特別優(yōu)選的是甲苯。
與不用助溶劑的反應(yīng)相比，使用助溶劑可以減少三氟乙酸的用量。對于每1mol的二硫代肼基甲酸甲酯，助溶劑的用量至少約為0.5mol，優(yōu)選是從約1.5至約3.0mol，更優(yōu)選是從約2.5至約3.0mol。
在本方法中，水是一種副產(chǎn)物?？梢酝ㄟ^蒸餾將水和過剩的三氟乙酸從反應(yīng)混合物中共沸除去。
對本發(fā)明的詳細(xì)描述Ⅰ．發(fā)明點(diǎn)本發(fā)明提供了用于制備2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑(TDA)的新方法，該TDA是一種適用于制備除草劑的中間體。本發(fā)明的新方法使用二硫代肼基甲酸甲酯(MDTC)和三氟乙酸(TFA)作為主要的反應(yīng)物。該方法允許以高產(chǎn)率生產(chǎn)TDA同時(shí)能有效地除去副產(chǎn)品和回收主要的反應(yīng)物。Ⅱ．使用過剩三氟乙酸的方法一方面，本發(fā)明用于制備2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑的方法包括任選地在助溶劑的存在下使二硫代肼基甲酸甲酯與過量的三氟乙酸反應(yīng)，并除去生成的水和過剩的三氟乙酸。
按任何方法制得MDTC皆可用于本發(fā)明的方法。特別優(yōu)選的制備MDTC的方法公開在美國專利申請順序號08/743,763、08/743,764和08/743,755中，所有這些申請均在1996年11月7日提交。此處引入所有這些發(fā)明的公開內(nèi)容作為參考。TFA在市場上可以購得。
相對于MDTC,TFA優(yōu)選是以10～500mol％的過量存在。也就是說，TFA對MDTC(TFA∶MDTC)的摩爾比是從約1.1∶1至約5∶1。較優(yōu)選是TFA∶MDTC的摩爾比是從約1.25∶1至約3.5∶1，更優(yōu)選是從約1.25∶1至約2.0∶1。如下面實(shí)施例所示，增加TFA相對于MDTC的摩爾過量可以按表1所示那樣提高TDA的產(chǎn)率。
該反應(yīng)的反應(yīng)溫度優(yōu)選是約30℃至約150℃，更優(yōu)選是約30℃至約140℃。反應(yīng)時(shí)間取決于溫度。當(dāng)溫度從約80℃至約130℃時(shí)，反應(yīng)時(shí)間則從約1至約5小時(shí)。
用于本發(fā)明的MDTC可以含有水。與那些只使用于MDTC的現(xiàn)有方法相比，使用“濕”MDTC的方法具有明顯的好處。MDTC已知是一種有毒物質(zhì)，當(dāng)它以干燥狀態(tài)使用時(shí)，由于產(chǎn)生MDTC粉塵而導(dǎo)致處理廠的空氣受污染。如果允許使用濕MDTC就會使這種對環(huán)境的危害大大降低。當(dāng)用于本發(fā)明的方法中時(shí)，MDTC允許含有高達(dá)約50重量％的水。
與先有技術(shù)的方法不同，水可以通過再循環(huán)的物流引入反應(yīng)中。水在反應(yīng)混合物中的總量優(yōu)選是相對于每0.5mol的MDTC含有少于約30g的水。如下面實(shí)施例所示，對每0.5mol MDTC存在30g或更少量的水對產(chǎn)品的生成沒有不利影響。將水分增加至40g或更高就會導(dǎo)致產(chǎn)品(TDA)產(chǎn)率的降低。
TFA與MDTC的反應(yīng)在溶劑的存在下進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，三氟乙酸本身起溶劑的作用。然而，優(yōu)選是使用一種質(zhì)子惰性的芳香族助溶劑。這類助溶劑在本領(lǐng)域中是熟知的。這類助溶劑的優(yōu)選例子是甲苯、二甲苯、枯烯和1,3,5-三甲基苯。其中特別優(yōu)選的是甲苯。
助溶劑的使用量可以在一個(gè)很寬的范圍內(nèi)變化，它可容易地由本領(lǐng)域的技術(shù)人員確定。當(dāng)使用助溶劑時(shí)，對于每1mol的MDTC，助溶劑的用量至少應(yīng)為約0.5mol，優(yōu)選是從約1.5至約3.0mol，更優(yōu)選是從約2.5至約3.0mol。該反應(yīng)可以通過將全部所需量的MDTC和TFA混合的方式來進(jìn)行。所有其他的添加方式也都適用。
MDTC和TFA的反應(yīng)混合物可以任選地包含催化劑。催化劑的例子有對甲苯磺酸、硫酸、磷酸或多磷酸。當(dāng)使用催化劑時(shí)，其用量相對于每1mol MDTC約為2.0g。
水作為MDTC與TFA反應(yīng)中的反應(yīng)產(chǎn)物形成。由于有再循環(huán)物流，因此附加的水也可以存在?？梢酝ㄟ^共沸蒸餾將水從反應(yīng)混合物中除去。在溶劑的存在下特別是使用甲苯作為助溶劑的情況下，水的共沸除去可以很容易地完成。在使用助溶劑時(shí)，水可以作為分離相而從冷凝液中除去。用于完成反應(yīng)的溫度足以通過蒸餾作用將水和過剩的三氟乙酸除去。因此不需要附加的處理工序。Ⅲ．反應(yīng)物化學(xué)計(jì)算配比的變化MDTC和TFA的任何合適比例都可以使用。任一種反應(yīng)物都可以按摩爾過量存在。這樣，MDTC對TFA的摩爾比范圍可以從約4∶1至約1∶5。當(dāng)MDTC以摩爾過量存在時(shí)，MDTC對TFA的優(yōu)選摩爾比從約2∶1至約1.5∶1。當(dāng)TFA以摩爾過量存在時(shí)，MDTC對TFA的優(yōu)選摩爾比從約1∶1.25至約1∶3.50。由MDTC與TFA反應(yīng)所生成的2,5-雙(甲硫基)-1,3,4-噻二唑的量隨MDTC對TFA比例的降低而降低。
如上所述，MDTC與TFA的反應(yīng)優(yōu)選在助溶劑的存在下進(jìn)行。優(yōu)選的助溶劑與上述的相同。其中最優(yōu)選的是甲苯。
下面的實(shí)施例用于解釋本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，但決不是對說明書或權(quán)利要求書的限定。實(shí)施例1使用MDTC和過量TFA制備2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑(TDA)A．一般規(guī)程將甲苯(125g)加入一個(gè)燒瓶中。向該燒瓶中加入67.9g(0.5mol)的二硫代肼基甲酸甲酯(MDTC)(90％A.I.、5％的水和5％的雜質(zhì))以形成漿液。向該漿液中加入三氟乙酸(TFA)(114g,1.0mol)并在沒有冷卻的條件攪拌10～15分鐘。在加入TFA時(shí)該混合物的溫度升至約38℃。將該混合物加熱至約70℃并將其在該溫度下維持約3小時(shí)。然后將該混合物加熱至回流(約115℃～116℃)以除去水和任何可蒸餾出的TFA。將該溫度維持約10分鐘直至沒有水相從冷凝液中分離出來為止。TDA的產(chǎn)率約為90％至93％。B．過量TFA的影響MDTC與TFA的反應(yīng)按照上面(A)項(xiàng)所述的步驟進(jìn)行，所不同的只是TFA相對于MDTC的量作了變化。對每一種TFA用量均進(jìn)行了TDA產(chǎn)率測定。所獲結(jié)果匯總于下面表1中。
表1TFA過量對TDA產(chǎn)率的影響(2.7mol甲苯/mol MDTC)
從表1的數(shù)據(jù)可以看出，TDA的產(chǎn)率隨著TFA摩爾過量的增加而提高。當(dāng)TFA的摩爾過量由10％增加至約100％時(shí)，TDA的產(chǎn)率有最大的提高。而當(dāng)TFA的摩爾過量由約100％增加至約200％時(shí)，TDA的產(chǎn)率只有很少的提高。C．甲苯作為溶劑的影響按照上面(A)項(xiàng)所述步驟制備TDA，所不同的只是甲苯的用量相對于MDTC的用量作了變化。在這些研究中，以2mol TFA與1molMDTC進(jìn)行反應(yīng)。所獲結(jié)果匯總列于下面表2中。
表2甲苯對TDA產(chǎn)率的影響(2.0mol TFA/mol MDTC)
表2中的數(shù)據(jù)表明，TDA的產(chǎn)率隨著甲苯用量的增加而提高。當(dāng)甲苯用量相對于每1mol MDTC超過約2.7mol時(shí)，TDA的產(chǎn)率基本上不再提高。D．水含量的影響可以預(yù)料，在最初反應(yīng)中的水來自兩個(gè)主要來源。首先，在反應(yīng)中使用的MDTC可以含有水。其次，可以加入水以提高TFA的回收率。因此研究了水對TDA回收率的影響。在這些研究中，使2.0mol TFA與1mol MDTC反應(yīng)。相對于每1mol MDTC使用2.1mol甲苯。這些研究結(jié)果示于下面表3中。
表3水對TDA產(chǎn)率的影響
表3中的數(shù)據(jù)表明，相對于反應(yīng)介質(zhì)中的每1mol MDTC存在高達(dá)60g的水時(shí)對TDA的凈產(chǎn)率沒有不利影響。然而，當(dāng)用1.5mol TFA與1mol MDTC反應(yīng)時(shí)，在相對于每1mol MDTC存在30～40g水的情況下，TDA的凈產(chǎn)率有明顯的降低(見表4)。
表4水對TDA產(chǎn)率的影響
雖然前面為了解釋的目的而進(jìn)行了詳細(xì)的描述，但是應(yīng)該理解，這些詳細(xì)描述只是為了解釋的目的，本領(lǐng)域的技術(shù)人員在不背離本發(fā)明的實(shí)質(zhì)和范圍的情況下可以進(jìn)行各種變化，而本發(fā)明只由權(quán)利要求書限定。
權(quán)利要求
1．一種用于制備2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑的方法，該方法包括下列步驟(a)使二硫代肼基甲酸甲酯與過量的三氟乙酸反應(yīng)；以及(b)除去水和過剩的三氟乙酸。
2．權(quán)利要求1的方法，其中的二硫代肼基甲酸甲酯含有最高達(dá)約50重量％的水。
3．權(quán)利要求1的方法，其中，三氟乙酸對二硫代肼基甲酸甲酯的摩爾比是從約1.1∶1至約5∶1。
4．權(quán)利要求1的方法，其中，所說反應(yīng)在約30℃至約150℃的溫度下進(jìn)行。
5．權(quán)利要求1的方法，其中，所說反應(yīng)在溶劑的存在下進(jìn)行。
6．權(quán)利要求5的方法，其中的溶劑是三氟乙酸。
7．權(quán)利要求5的方法，其中使用一種質(zhì)子惰性的芳香族助溶劑。
8．權(quán)利要求7的方法，其中的助溶劑是甲苯、二甲苯、枯烯或1,3,5-三甲基苯。
9．權(quán)利要求8的方法，其中的助溶劑是甲苯，相對于每1mol二硫代肼基甲酸甲酯，甲苯的用量至少為約0.5mol。
10．權(quán)利要求1的方法，其中的水和過剩的三氟乙酸通過蒸餾除去。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種用于制備2－(甲硫基)－5－(三氟甲基)－1,3,4－噻二唑的方法。該方法包括下列步驟:(a)使二硫代肼基甲酸甲酯與摩爾過量的三氟乙酸反應(yīng);以及(b)除去水和過剩的三氟乙酸。水和過剩的三氟乙酸優(yōu)選通過蒸餾除去。
文檔編號C07D285/125GK1224719SQ98125309
公開日1999年8月4日 申請日期1998年12月11日 優(yōu)先權(quán)日1997年12月12日
發(fā)明者V·C·德塞, P·E·紐沃利斯, H·塞弗特, V·A·普拉薩德 申請人:美國拜爾公司, 拜爾公司