專利名稱：4－取代－3－鹵代－1,4－苯并氧氮雜∴衍生物及其鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及4-取代-3-鹵代-1,4-苯并氧氮雜衍生物及其鹽的制備方法，該衍生物或其鹽可作為藥物或作為藥物合成的起始原料或中間體。
4-取代-3-鹵代-1,4-苯并氧氮雜衍生物是一個非常有用的化合物，其可以用作治療精神神經(jīng)(機能)病的藥物，例如焦慮性神經(jīng)官能癥，恐怖，強迫觀念與行為癥，精神分裂癥，心創(chuàng)傷后的緊張失調(diào)，抑郁，身心失調(diào)，功能失調(diào)，例如進食失調(diào)，絕經(jīng)失調(diào)，嬰兒孤獨癥以及嘔吐或伴隨有大腦梗塞和大腦出血的涉及大腦循環(huán)系統(tǒng)的功能失調(diào)，其也可以作為合成的起始原料或藥物中間體等等。但其在可操作性和產(chǎn)率上能十分令人滿意的工業(yè)規(guī)模的制備生產(chǎn)在本領(lǐng)域還是未知的。
在國際公開WO96-24594中公開了4-取代-3-鹵代-1,4-苯并氧氮雜衍生物的制備方法。該方法包含使苯并氧氮雜衍生物與酰氯進行反應(yīng)，例如，三氯氧磷(POCl3)，硫酰氯(SOCl2)，如有所需，可以加入酸(例如鹽酸)或堿(如N,N-二乙基苯胺)。然而在該方法中和反應(yīng)用于處理和分解過量酰氯的過程中，由于大量地使用酰氯，可能伴隨有鹽酸氣產(chǎn)生、溫度突然升高以及暴沸現(xiàn)象出現(xiàn)的危險，因此對于工業(yè)生產(chǎn)來說有困難。進一步地，就產(chǎn)率來說，為30-60％，不能稱之為好。進一步的問題是相當(dāng)量的苯并氧氮雜衍生物起始原料會留在反應(yīng)溶液中，很難將起始原料與目標(biāo)化合物分離開。
就這點來說，尚無適用于工業(yè)化生產(chǎn)的制備4-取代-3-鹵代-1,4-苯并氧氮雜衍生物的方法。因此需要尋找一種新的制備4-取代-3-鹵代-1,4-苯并氧氮雜衍生物的方法。
因此本發(fā)明的目的是提供一種新的制備4-取代-3-鹵代-1,4-苯并氧氮雜衍生物及其鹽的方法，其應(yīng)操作方便，可進行工業(yè)化生產(chǎn)并具有較好的產(chǎn)率。
本發(fā)明的另一個目的是利用上述方法，提供一種滿意的可工業(yè)化生產(chǎn)制備4-取代-3-鹵代-1,4-苯并氧氮雜衍生物及其鹽的方法。
本發(fā)明提供了具式(Ⅰ)的4-取代-3-鹵代-1,4-苯并氧氮雜衍生物
其中，R為氫原子，鹵原子，C1-C4低級烷基，C1-C4低級烷氧基，或羥基，優(yōu)選的是氫原子或鹵原子，A代表C2-C5鹵代烷基或具式(Ⅲ)的基團
其中n代表2-5的整數(shù)，虛線代表有或無一個鍵，W代表碳原子，次甲基，亞甲基或氮原子，其中當(dāng)W為氮原子，Z與W鍵合以及虛線代表無鍵存在，Z代表可被取代的芳香烴基團或可被取代的雜環(huán)基團，優(yōu)選的是C2-C5鹵代烷基或具有式(ⅩⅩⅥ)或(ⅩⅩⅦ)的基團
其中n代表2-5的整數(shù)，Ar代表苯基，2-吡啶基團或2-嘧啶基團，X為氯原子或溴原子，優(yōu)選的是氯原子，該化合物可以用堿對式(Ⅱ)的苯并氧氮雜衍生物進行脫質(zhì)子反應(yīng)
其中R和A的定義同上，然后再使脫質(zhì)子產(chǎn)物與鹵化磷進行反應(yīng)，生成具式(Ⅳ)的中間體
其中R和A的定義同上，R1和R2獨立代表C1-C2低級烷基或苯基，或R1和R2一起代表亞乙基(-CH1CH2-)，然后使這個中間體(Ⅳ)與選自下列的試劑(ⅰ)三(C1-C4)烷基膦，三芳基膦，或苯基二(C1-C4)烷基膦與氯或溴的復(fù)合物，(ⅱ)三(C1-C4)烷基膦，三芳基膦，或苯基二(C1-C4)烷基膦以及氯氣或液溴，(ⅲ)三(C1-C4)烷基膦，三芳基膦，或苯基二(C1-C4)烷基膦以及四氯甲烷或四溴甲烷，或(ⅳ)鹵代亞磷酸酯進行反應(yīng)，生成具式(Ⅰ)的4-取代-3-鹵代-1,4-苯并氧氮雜衍生物。
基于上述情況，為了找到工業(yè)化制備4-取代-3-鹵代-1,4-苯并氧氮雜衍生物的方法，本發(fā)明進行了深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用具式(Ⅱ)的起始物可以衍生出具式(Ⅳ)的磷酸酯，然后使該中間體與選自下列的試劑(ⅰ)三(C1-C4)烷基膦(例如Me3P,Et3P,Pr3P,Bu3P)，三芳基膦(優(yōu)選的是三苯基磷)，或苯基二(C1-C4)烷基膦(優(yōu)選的是PhPMe2,PhPEt2)與氯或溴的復(fù)合物，(ⅱ)三(C1-C4)烷基膦，三芳基膦，或苯基二(C1-C4)烷基膦以及氯氣或液溴，(ⅲ)三(C1-C4)烷基膦，三芳基膦，或苯基二(C1-C4)烷基膦以及四氯甲烷或四溴甲烷，或(ⅳ)鹵代(優(yōu)選的是氯代或溴代)亞磷酸酯進行反應(yīng)，即可以容易地得到具式(Ⅰ)的4-取代-3-鹵代-1,4-苯并氧氮雜衍生物，并有較好的收率。
具式(Ⅱ)的起始物可以采用國際公開WO96-24594中公開的方法來制備。用堿，例如叔丁醇鉀，雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鉀，雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鈉，氫化鈉，三乙胺，雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰等，將具式(Ⅱ)的化合物進行脫質(zhì)子反應(yīng)，然后使生成的產(chǎn)物與氯化磷化合物(例如氯代磷酸二乙酯，氯代磷酸二苯酯或2-氯-1,3,2-二氧雜磷雜環(huán)戊烷(phospholane)-2-氧化物)進行反應(yīng)，可以制備得到具式(Ⅳ)的化合物。
使上述得到的具式(Ⅳ)的化合物與可通過市售得到的三苯基膦-氯復(fù)合物，三苯基膦-溴復(fù)合物，或三苯基膦以及四鹵代甲烷(例如CCl4)合并，可以得到所需的具式(Ⅰ)的4-取代-3-鹵代-1,4-苯并氧氮雜衍生物。
根據(jù)本發(fā)明方法的改進，可避免伴隨著試劑的中和及分解而產(chǎn)生的溫度突然升高以及暴沸的危險，并且與國際公開WO96-24594中公開的常規(guī)方法相比，可以獲得更好的分離效果和產(chǎn)率。進一步地，其解決了起始物與目標(biāo)化合物的分離問題，從而使得工業(yè)化生產(chǎn)變得容易了。由此提供了一種新的具式(Ⅰ)的4-取代-3-鹵代-1,4-苯并氧氮雜衍生物及其鹽的制備方法。采用此方法，可從工業(yè)制備的角度上獲得國際公開WO96-24594中所描述方法得到的苯并氧氮雜衍生物及其鹽。
Ⅰ)具上述式(Ⅳ)的中間體的制備方法在制備具上述式(Ⅳ)中間體的方法中使用的鹵代磷優(yōu)選的是氯代磷酸二甲酯，氯代磷酸二乙酯，氯代磷酸二苯酯或2-氯-1,3,2-二氧雜磷雜環(huán)戊烷-2-氧化物，更為優(yōu)選的是氯代磷酸二乙酯，氯代磷酸二苯酯或2-氯-1,3,2-二氧雜磷雜環(huán)戊烷-2-氧化物，最優(yōu)選的是氯代磷酸二乙酯。這些鹵代磷酸酯的用量優(yōu)選的是1-3當(dāng)量，更為優(yōu)選的是1-1.2當(dāng)量于上述具式(Ⅱ)的化合物。
此反應(yīng)中所用的堿優(yōu)選的是氫化鈉，雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鈉，雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鉀，雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰，氨基化鈉，二異丙基氨基化鋰，更優(yōu)選的是雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鈉，雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鉀，雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰或二異丙基氨基化鋰，最優(yōu)選的是雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鈉，雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鉀。這些堿的用量優(yōu)選的是1-2當(dāng)量，更為優(yōu)選的是1-1.2當(dāng)量于上述具式(Ⅱ)的化合物。
反應(yīng)的溫度并不特別限制，較優(yōu)選的是-100℃--室溫，更為優(yōu)選的是-78-0℃。進一步地，反應(yīng)通常在有機溶劑的存在下進行。較優(yōu)選的有機溶劑是四氫呋喃，乙醚或乙二醇乙醚，更為優(yōu)選的是四氫呋喃或乙醚。
Ⅱ)從具式(Ⅳ)的中間體制備上述具式(Ⅰ)化合物的方法用于4-取代-3-鹵代-1,4-苯并氧氮雜衍生物(其中，具式(Ⅰ)的化合物中的X=Cl)制備方法中的反應(yīng)產(chǎn)物優(yōu)選的是三苯基膦-氯復(fù)合物，氯與三苯基膦共存物，四氯化碳與三苯基膦共存物，氯代磷酸二乙酯或氯化氧磷，更為優(yōu)選的是三苯基膦-氯復(fù)合物，氯與三苯基膦共存物，四氯化碳與三苯基膦共存物或氯代磷酸二乙酯，最為優(yōu)選的是三苯基膦-氯復(fù)合物。
用于4-取代-3-鹵代-1,4-苯并氧氮雜衍生物(其中，具式(Ⅰ)的化合物中的X=Br)制備方法中的反應(yīng)產(chǎn)物優(yōu)選的是三苯基膦-溴復(fù)合物，溴與三苯基膦共存物，四溴化碳與三苯基膦共存物，更為優(yōu)選的是三苯基膦-溴復(fù)合物或四溴化碳與三苯基膦共存物，最為優(yōu)選的是三苯基膦-溴復(fù)合物。
這些試劑的用量優(yōu)選的是1-10當(dāng)量，更為優(yōu)選的是1-5當(dāng)量最為優(yōu)選的是1-2當(dāng)量于上述具式(Ⅳ)的化合物。
反應(yīng)的溫度并不特別限制，較優(yōu)選的是0-80℃，更為優(yōu)選的是室溫-80℃。進一步地，反應(yīng)通常在有機溶劑的存在下進行。較優(yōu)選的有機溶劑是四氫呋喃，乙醚或乙二醇乙醚，乙腈，二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，己烷或二甲基甲酰胺，更為優(yōu)選的是四氫呋喃或乙醚，乙腈，二氯甲烷，1,2-二氯乙烷。
Ⅲ)從式(Ⅰ)化合物上帶有鹵代烷基A基團的式(Ⅰb)化合物制備式(Ⅰ)化合物上帶有式(Ⅲ)A基團的苯并氧氮雜衍生物(Ⅰb)的方法。
具式(Ⅰb)的化合物可以采用普通的縮合方法，使具式(Ⅰa)的中間體
其中A’代表鹵代烷基，R和X的定義同上，
其中，R和X的定義同上，n為整數(shù)2-5，虛線代表有或無鍵，W代表C,CH，或CH，或N，其中，W為氮原子，Z與W鍵合以及虛線代表無鍵，且Z代表可取代的芳香烴環(huán)狀基團或可取代的雜環(huán)基團時，與具式(Ⅸ)的中間體進行縮合
其中W和Z的定義同上。
進一步地，在本發(fā)明提供的具有式(Ⅰa)的中間體中，作為優(yōu)選的其式中帶有A’的鹵代烷基，可舉例提及的有氯代戊基，溴代戊基，碘代戊基，氯代丁基。溴代丁基，碘代丁基，氯代丙基，溴代丙基，碘代丙基。較為優(yōu)選的是氯代丁基。溴代丁基，碘代丁基。在式中，作為基團X的優(yōu)選實施例是氯原子和溴原子。氯原子更為優(yōu)選?；鶊FR的優(yōu)選實施例為氫原子，鹵原子，C1-C2低級烷基，C1-C2低級烷氧基，以及羥基。較為優(yōu)選的是氫原子，氟原子，氯原子，甲基，甲氧基。
Ⅳ)具下式(Ⅴ)的苯并氧氮雜衍生物的制備方法
其中，n,R,X以及Z的定義同上。
具式(Ⅴ)的化合物可以通過具式(Ⅰa)的苯并氧氮雜衍生物與具式(Ⅹ)的哌啶衍生物
其中Z的定義同上進行縮合制得，如有所需，可以使用堿(如三乙胺)或催化劑(如碘化鈉或其它催化劑)。
Ⅴ)具式(Ⅵ)的苯并氧氮雜衍生物的制備方法具式(Ⅵ)的化合物
其中，n,R,X以及Z的定義同上，虛線代表有或無一個鍵，Z’代表可被取代的雜環(huán)基團，可以通過采用普通方法，使具式(Ⅰa)的苯并氧氮雜衍生物與具式(Ⅺ)的中間體進行縮合制得
其中Z’的定義同上。
Ⅵ)具式(Ⅷ)的苯并氧氮雜衍生物的制備方法
其中，R,n,X以及Z’的定義同上，X1代表鹵原子。這些都是合成具式(Ⅰb)或(Ⅵ)的苯并氧氮雜衍生物及其鹽類十分有用的中間體。
具式(Ⅷ)的苯并氧氮雜衍生物可以按照以下方法來制備使具式(Ⅰa)的苯并氧氮雜衍生物與具式(Ⅶ)的吡啶衍生物進行縮合
其中Z’的定義如同普通方法中的定義。
下面，將用實施例來詳細說明本發(fā)明中提供的具式(Ⅰb),(Ⅴ)，以及(Ⅵ)的化合物的具體實施方案，當(dāng)然，它們不應(yīng)限制本發(fā)明。
在具式(Ⅰb),(Ⅴ)，以及(Ⅵ)的化合物中，式中整數(shù)n的優(yōu)選實施例是3-5,4最為優(yōu)選。式(Ⅰb),(Ⅴ)，以及(Ⅵ)中的X基團的優(yōu)選實施例為氯原子和溴原子，氯原子更為優(yōu)選?；鶊FR的優(yōu)選實施例為氫原子，鹵原子，C1-C2低級烷基，C1-C2低級烷氧基，以及羥基。較為優(yōu)選的是氫原子，氟原子，氯原子，甲基以及甲氧基。進一步地，作為基團Z的優(yōu)選實施例，可以提及的有單或多環(huán)芳香基團或雜環(huán)基團，它們選自可被氫，C1-C4低級烷基，C1-C4低級烷氧基，羥基，氨基，和/或鹵原子取代的苯基，萘基，吡啶基團，嘧啶基團，吡嗪基(pyradinyl)基團，噠嗪基團，喹啉基團，異喹啉基團，喹喔啉基團，喹唑啉基團，2-噻唑基團，2-噁唑基團，2-苯并噻唑基團，2-苯并噁唑基團，3-異噻唑基團，2-噻吩基團，以及3-噻吩基團。較為優(yōu)選的是可被氫，甲基，甲氧基，羥基，氨基，氯原子，和/或氟原子取代的苯基，萘基，吡啶基團，嘧啶基團，喹喔啉基團，喹啉基團，異喹啉基團，喹唑啉基團。進一步地，作為基團Z’的優(yōu)選實施例，可以提及的有氫，單或多環(huán)雜環(huán)基團，它們可以被C1-C4低級烷基，C1-C4低級烷氧基，羥基，氨基，和/或鹵原子取代，上述雜環(huán)選自吡啶基團，嘧啶基團，吡嗪基(pyradinyl)基團，噠嗪基團，喹啉基團，異喹啉基團，喹喔啉基團，喹唑啉基團，2-噻唑基團，2-噁唑基團，2-苯并噻唑基團，2-苯并噁唑基團，3-異噻唑基團，2-噻吩基團，以及3-噻吩基團。其中較為優(yōu)選的是，可被氫，甲基，甲氧基，羥基，氨基，氯原子，和/或氟原子取代的吡啶基團，嘧啶基團，喹喔啉基團，喹啉基團，異喹啉基團以及喹唑啉基團。
用于制備具式(Ⅵ)化合物的式(Ⅺ)中間體可按如下方法制備。即式(Ⅺ)化合物為具式(Ⅻ)的嘧啶衍生物
其中，R3和R4獨立地為氫原子，鹵原子，C1-C4低級烷基，或羥基，其可以按照下法制備。具通式(Ⅻa)的嘧啶衍生物(其中在通式(Ⅻ)中，R3和R4獨立地為氫原子，虛線代表有鍵存在，2-嘧啶基團與1,2,3,6-四氫吡啶基團的4-或5位相連)
可以通過以下方法獲得，首先按照J(rèn).Sandosham等人在(四面體，vol.50,p.275,1994)中所描述的方法或相似的方法將已知的2-氯代嘧啶轉(zhuǎn)化為2-三-正-丁基錫嘧啶，然后，按照上述文件中所描述的方法或相似的方法將其轉(zhuǎn)化為嘧啶基鋰衍生物。下一步，使之與具式(ⅩⅢ)或(ⅩⅣ)的哌酮進行反應(yīng)
其中，R5為叔丁氧羰基，乙氧羰基或乙?；鶊F，得到具有式(ⅩⅤ)的哌啶基嘧啶衍生物
其中R5的定義同上，當(dāng)2-嘧啶基團與哌啶基團的3-位相連時，羥基與哌啶基團的3-位相連，當(dāng)2-嘧啶基團與哌啶基團的4-位相連時，羥基與哌啶基團的4-位相連。
所得的具有式(ⅩⅤ)的哌啶基嘧啶衍生物與酰氯衍生物進行反應(yīng)，例如亞硫酰氯，甲磺酰氯，三氟甲磺酰氯，氯化氧磷，如有所需，反應(yīng)可在堿(例如三乙胺或吡啶)存在下進行，或與Burgess試劑(E.M.Burgess等人，有機化學(xué)雜志vol.,38,p.26,1973)進行反應(yīng)，得到具式(ⅩⅤ’)的四氫嘧啶衍生物
其中R5的定義同上，式中的2-嘧啶基團與1,2,3,6-四氫吡啶基團的4或5位相連。
下一步，如果用酸(例如三氟乙酸)處理化合物，可以得到有用的合成中間體，其中式(ⅩⅢ)中，R3和R4獨立地為氫原子，虛線代表有鍵存在，其為2-(1,2,3,6-四氫吡啶基團)嘧啶衍生物(Ⅻa)。
進一步地，合成中間體(Ⅻa)可以通過直接用酸(例如三氟乙酸)對式(ⅩⅤ)哌啶基嘧啶衍生物進行處理而獲得。
具式(Ⅻb)的嘧啶衍生物(其中在式(Ⅻ)中，R3和R4獨立地為氫原子，虛線代表無鍵存在，2-嘧啶基團與哌啶基團的3-或4-位相連)可按下法合成
即在Pd/C催化劑的存在下，對具通式(ⅩⅤ’)的四氫吡啶基嘧啶衍生物進行氫化反應(yīng)，得到具式(ⅩⅤa)的哌啶基嘧啶衍生物
其中，R5的定義同上，式中2-嘧啶基團以及哌啶基團的鍵在3-或4-位上。
得到的具式(ⅩⅤa)的哌啶基嘧啶衍生物可用酸(如三氟乙酸)進行處理，得到有用的合成中間體2-哌啶基嘧啶衍生物(Ⅻb)。
進一步地，通過直接對2-(1,2,3,6-四氫吡啶基團)嘧啶衍生物(Ⅻa)進行催化還原，可以得到2-哌啶基嘧啶衍生物(Ⅻb)。
進一步地，具式(Ⅻ)的嘧啶衍生物可用下列不同的方法來合成。在式(Ⅻ)中具有式(Ⅻa)的化合物可用下述方法獲得，首先按照Fischer等人(雜環(huán)化學(xué)雜志，vol,17,p.333,1980)文件中所述的方法或類似方法將3-或4-氰基吡啶轉(zhuǎn)化為3-或4-氨基吡啶。然后此物與丙二醛，丙二醛雙(二甲基乙縮醛)等進行縮合脫水反應(yīng)，得到具式(ⅩⅥ)的嘧啶基吡啶衍生物
其中，2-嘧啶基團在吡啶基團的3-或4-位上。下一步，將取代基R6引入吡啶環(huán)，將其轉(zhuǎn)化為式(ⅩⅦ)化合物
其中，R6為C1-C4低級烷基，芐基或甲氧基芐基，X代表鹵原子，并且2-嘧啶基與吡啶鎓基團的3-或4位相連。
下一步，將其用硼氫化鈉進行還原至式(ⅩⅧ)化合物
其中，R6的定義同上，并且2-嘧啶基團與1,2,3,6-四氫吡啶基團的4-或5-位相連。
下一步，使之與氯代甲酸乙酯，氯代甲酸苯酯，氯代甲酸1-氯代乙酯，氯代甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯進行反應(yīng)，得到具式(ⅩⅨ)的化合物
其中，R7為C1-C4低級烷基，1-氯乙基，苯基，或2-三甲基甲硅烷基乙基，并且2-嘧啶基與1,2,3,6-四氫吡啶基團的4-或5-位相連。
所得到的化合物可以用醇(例如甲醇，乙醇)進行分解，或用酸(例如鹽酸，乙酸，硫酸，溴酸)或氟化物(例如四丁基銨氟化物(TBAF))進行水解，得到有用的具有嘧啶衍生物結(jié)構(gòu)(Ⅻa)的合成中間體。
進一步地，在式(Ⅻ)中，在Pd/C催化劑的存在下，對具通式(ⅩⅧ)的化合物進行氫化反應(yīng)，得到具式(Ⅻb)的化合物，如有所需，加入酸(如鹽酸)，得到具式(ⅩⅧa)的化合物
其中，R6的定義同上，2-嘧啶基與哌啶基團之間的鍵位于3-位或4位。使所得到的化合物(ⅩⅧa)與氯代甲酸乙酯，氯代甲酸苯酯，氯代甲酸1-氯代乙酯，氯代甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯等進行反應(yīng)，得到具式(ⅩⅨa)的化合物
其中，R7為C1-C4低級烷基，1-氯乙基，苯基，或2-三甲基甲硅烷基乙基，并且2-嘧啶基位于哌啶基團3-位或4位。使所得到的化合物用醇(例如甲醇，乙醇)進行分解，或用氟化物(例如四丁基銨氟化物(TBAF)或其它氟化物)進行分解，得到有用的具有嘧啶衍生物結(jié)構(gòu)(Ⅻb)的合成中間體。
進一步地，通過直接對具式(Ⅻa)的1,2,3,6-四氫嘧啶衍生物進行催化還原，可以得到具式(Ⅻb)的哌啶基嘧啶衍生物。
進一步地，嘧啶衍生物(Ⅻc)(其中，在式(Ⅻ)中，R3為烷基，例如甲基，R4為氫原子，虛線代表有鍵存在，2-嘧啶基團與1,2,3,6-四氫吡啶基團的4-或5-位相連)
可以通過下法制備，使3-或4-脒基吡啶與乙醛二甲縮醛進行縮合以及脫水反應(yīng)，得到式(ⅩⅩ)化合物
然后，按照與制備化合物(Ⅻa)同樣的方法進行操作。
進一步地，嘧啶衍生物(Ⅻd)(其中，在式(Ⅻ)中，R3為烷基，例如甲基，R4為氫原子，虛線代表無鍵存在，并且2-嘧啶基團與哌啶基團的3-或4-位相連)
可以通過對上述嘧啶衍生物(Ⅻc)進行氫化來合成，如有所需，可以使用酸(例如鹽酸)。
進一步地，嘧啶衍生物(Ⅻe)(其中，在式(Ⅻ)中，R3和R4為烷氧基，例如甲氧基，虛線代表有鍵存在，并且2-嘧啶基團與1,2,3,6-四氫吡啶基團的4-或5-位相連)
可以通過使3-或4-脒基吡啶與丙二酰二氯化合物進行縮合反應(yīng)，得到具式(ⅩⅪ)的化合物
然后將生成的產(chǎn)物進行二甲基化，得到化合物(ⅩⅫ)
然后，按照與制備化合物(Ⅻa)同樣的方法進行操作。
進一步地，嘧啶衍生物(Ⅻf)(其中，在式(Ⅻ)中，R3代表烷基，例如甲基，R4為鹵素，例如氟，虛線代表有鍵存在，并且2-嘧啶基團與1,2,3,6-四氫吡啶基團的4-或5-位相連)
可以通過使2-氟-3-氧-丁醛二甲縮醛進行縮合以及脫水反應(yīng)，得到具式(ⅩⅩⅢ)的化合物
然后按照與制備化合物(Ⅻa)同樣的方法進行操作。
在具式(Ⅺ)的中間體中，可按如下方法制備吡啶衍生物。其可用W.S.Saari等人(藥物化學(xué)雜志vol.,27,p.1172,1984)文件中所描述的方法或相似的方法來制備。
進一步地，也可以按照另一種方法來得到上述化合物。吡啶衍生物(Ⅺa)(其中，在式(Ⅺ)中，Z’代表2-吡啶基團，虛線代表有鍵存在，并且2-吡啶基團與1,2,3,6-四氫吡啶基團的4-或5-位相連)
可以按照下法合成，首先按照H.Fischer等人(雜環(huán)化學(xué)雜志vol.,17,p.333,1980)文件中所描述的方法或相似的方法將已知化合物2,4’-二吡啶基或2,3’-二吡啶基轉(zhuǎn)化為式(ⅩⅦa)化合物
其中，R6為C1-C4低級烷基，芐基或甲氧基芐基，X代表鹵原子，并且2-嘧啶基與吡啶鎓基團的3-或4位相連。
用硼氫化鈉對此進行還原得到式(ⅩⅧb)化合物
其中，R6的定義同上，并且2-吡啶基與1,2,3,6-四氫吡啶基團的4-或5位相連。
下一步，使所得到的化合物與氯代甲酸乙酯，氯代甲酸苯酯，氯代甲酸1-氯代乙酯，氯代甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯等進行反應(yīng)，得到具式(ⅩⅨb)的化合物
其中，R7為C1-C4低級烷基，1-氯乙基，苯基，或2-三甲基甲硅烷基乙基，并且2-吡啶基與1,2,3,6-四氫吡啶基團的4-或5位相連。使所得到的化合物用醇(例如甲醇，乙醇或其它醇)進行分解，用酸(例如鹽酸，乙酸，硫酸，氫溴酸)進行水解，或用氟化物(例如四丁基銨氟化物(TBAF))進行分解，得到有用的具有吡啶衍生物結(jié)構(gòu)(Ⅺa)的合成中間體。
進一步地，吡啶衍生物(Ⅺb)(其中，在式(Ⅺ)中，Z’代表2-吡啶基團，虛線代表無鍵存在，并且2-吡啶基團與哌啶基團的3-或4-位相連)
可以按照下法制得，在Pd/C的存在下，對具上述式(ⅩⅧb)的化合物進行氫化反應(yīng)，如有所需，可以加酸(例如鹽酸)，得到具式(ⅩⅧd)的化合物
其中，R6的定義同上，并且2-吡啶基與哌啶基團的3-或4位相連。下一步，使所得到的化合物與氯代甲酸乙酯，氯代甲酸苯酯，氯代甲酸1-氯代乙酯，氯代甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯等進行反應(yīng)，得到具式(ⅩⅨd)的化合物
其中，R7為C1-C4低級烷基，1-氯乙基，苯基，或2-三甲基甲硅烷基乙基，并且2-吡啶基位于哌啶基團3-位或4位。使所得到的化合物(ⅩⅨd)用醇(例如甲醇，乙醇)進行分解，用酸(例如鹽酸，乙酸，硫酸，溴酸)進行水解，或用氟化物(例如四丁基銨氟化物(TBAF))進行分解，得到有用的具有吡啶衍生物結(jié)構(gòu)(Ⅺb)的合成中間體。
進一步地，直接對具有上式(Ⅺa)的1,2,3,6-四氫吡啶衍生物進行催化還原可以得到哌啶基吡啶衍生物(Ⅺb)。
通過用合成中間體(Ⅰa)對具式(Ⅺ)的合成中間體進行取代縮合，可以得到具有式(Ⅵ)的最終化合物，例如，上述的合成中間體嘧啶衍生物(Ⅻ)(如上述的(Ⅻa至Ⅻf)，或上述的合成中間體吡啶衍生物(如上述的(Ⅺa至Ⅺf)，如有所需，可以使用堿(如三乙胺，碳酸鉀)或催化劑(如碘化鈉)。
合成式(Ⅵ)的最終化合物的另一個方法進一步地，具式(Ⅵ)的最終化合物可以通過化合物(ⅩⅩⅣ)來制備(其中在式(Ⅷ)中，Z’為下式(ⅩⅩⅤ)
其中Y為CH或氮原子，R3和R4獨立地為氫原子，鹵原子，C1-C4低級烷基或羥基)
其中X,R,R3,R4,Y,X1，以及n的定義同上。
在這里，具有式(ⅩⅩⅣ)的合成中間體可按下法制備。即在碘化鈉的存在下，將具有上述式(Ⅰa)的化合物與2,3’-二吡啶基衍生物，2,4’-二吡啶基衍生物，或具有上述式(ⅩⅥ)的嘧啶基吡啶衍生物反應(yīng)，得到有用的具有上述式(ⅩⅩⅣ)的合成中間體。
用硼氫化鈉對所得到的具有上述式(ⅩⅩⅣ)的合成中間體進行還原，也可以得到具式(Ⅵ)的最終化合物。
實施例現(xiàn)將用實施例進一步詳細解釋本發(fā)明，但本發(fā)明的范圍并不限于這些實施例。
實施例1磷酸4-(4-氯丁基)-5-氧-4,5-二氫-1,4-苯并氧氮雜-3-基二乙酯的合成將30g4-(4-氯丁基)-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并氧氮雜-3,5-二酮以及17.4ml(1.1當(dāng)量)氯代磷酸二乙酯溶于180ml四氫呋喃中，然后在-50℃及氬蒸汽下滴加n2ml1N雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鈉。1小時后，加水，用乙酸乙酯提取，有機層用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，蒸除溶劑，得到46g上述指定的化合物(產(chǎn)率100％)。產(chǎn)品已經(jīng)很純，但如有所需，還可以用硅膠柱層析純化。
實施例2:3-氯-4-(4-氯丁基)-4,5-二氫-1,4-苯并氧氮雜-5-酮的合成將46g實施例1產(chǎn)品溶于250ml乙腈中，加入44g(1.3當(dāng)量)三苯基膦氯復(fù)合物，混合物攪拌過夜。真空濃縮，向殘渣中加入500ml異丙醚以及500ml10％氫氧化鈉水溶液。濾除不溶物質(zhì)，濾液用10％氫氧化鈉水溶液洗滌三次，再用飽和鹽水洗滌。無水硫酸鎂干燥，蒸除溶劑，得到30g上述指定的化合物(產(chǎn)率96％)。產(chǎn)品已經(jīng)很純，但如有所需，還可以用硅膠柱層析純化。
實施例3:3-溴-4-(4-氯丁基)-4,5-二氫-1,4-苯并氧氮雜-5-酮的合成將4.6g實施例1產(chǎn)品和6.6g(2當(dāng)量)四溴化碳溶于10ml二氯甲烷中，加入5.2g(2當(dāng)量)三苯基膦氯復(fù)合物，混合物攪拌過夜。向其中加入水，氯仿提取，生成的產(chǎn)物用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，蒸除溶劑，得到粗品，其用硅膠柱層析純化(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)，得到1.5g上述指定的化合物(產(chǎn)率45％)。
實施例4:3-氯-4-(4-氯丁基)-4,5-二氫-1,4-苯并氧氮雜-5-酮的合成(合成實施例2中同樣物質(zhì)的另一個的方法)將600mg實施例1中化合物溶于10ml二氯甲烷中，加入470mg(2當(dāng)量)氯代亞磷酸二乙酯，混合物攪拌3小時。加水，用氯仿提取，生成物用10％氫氧化鈉水溶液洗滌兩次，再用飽和鹽水洗滌。無水硫酸鎂干燥，蒸除溶劑，得到350mg上述指定的化合物(產(chǎn)率82％)。產(chǎn)品已經(jīng)很純，但如有所需，還可以用硅膠柱層析純化。
實施例5:3-氯-4，5-二氫-4-(4-(4-(2-吡啶基)吡啶鎓(pyridinio)-1-基)丁基)-1,4-苯并氧氮雜-5-酮氯化物的合成將200mg實施例2化合物溶于2ml丙酮中，加入21mg(2當(dāng)量)碘化鈉和120mg(1.1當(dāng)量)2,4’-二吡啶，混合物加熱回流30小時。冷卻后濾集沉淀的結(jié)晶，用混合溶劑(甲醇，丙酮以及乙醚)進行重結(jié)晶，得到298mg上述指定的化合物(產(chǎn)率96％)。
實施例6:3-氯-4,5-二氫-4-(4-(4-(2-嘧啶基)吡啶鎓-1-基)丁基)-1,4-苯并氧氮雜-酮氯化物的合成將500mg實施例2化合物溶于10ml丙酮中，加入390mg(1.5當(dāng)量)碘化鈉和330mg(1.1當(dāng)量)4-(2-嘧啶基吡啶)，混合物加熱回流48小時。冷卻后濾集沉淀的結(jié)晶，用丙酮進行重結(jié)晶，得到860mg上述指定的化合物(產(chǎn)率100％)。
實施例7:4-(2-吡啶基)-1,2,3,6-四氫吡啶(1)的合成步驟1)N-丁氧羰基-4-羥基-4-(2-嘧啶基)哌啶的合成將4.74g2-三-正-丁基錫嘧啶溶于30ml四氫呋喃(這里用THF表示)中，然后在-78℃及氮蒸汽下滴加12ml(1.5當(dāng)量)1.6N正-丁基鋰/己烷溶液。30分鐘后，滴加3.06g(1.2當(dāng)量)N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮的30mlTHF溶液。使反應(yīng)混合物的溫度逐漸升至室溫，加冰水，用乙酸乙酯提取。生成的產(chǎn)物用水和飽和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，蒸除溶劑，得到粗品，其用硅膠柱層析純化(己烷∶乙酸乙酯=2∶1)，得到1.10g上述指定的化合物(產(chǎn)率26％)。
步驟2)N-叔丁氧羰基-4-(2-嘧啶基)-1,2,3,6-四氫吡啶的合成將2.11g實施例7步驟1中的化合物溶于30ml吡啶中，在冰冷卻下，加入1.0ml(1.4當(dāng)量)的氯化氧磷，生成的混合物攪拌15小時。減壓蒸除吡啶，用10％氫氧化鈉水溶液洗滌，二氯甲烷提取，有機層用飽和鹽水洗滌。無水硫酸鎂干燥，蒸除溶劑，得到粗品，其用硅膠柱層析純化(己烷∶乙酸乙酯=2∶1)，得到1.01g上述指定的化合物(產(chǎn)率51％)。
步驟3)4-(2-嘧啶基)-1,2,3,6-四氫吡啶的合成將500mg實施例7步驟2中的化合物溶于10ml二氯甲烷中，加入3.5ml三氟乙酸(這里用TFA來表示)，生成的混合物在室溫下攪拌30分鐘。濃縮，加入10％氫氧化鈉水溶液，氯仿提取，有機層用飽和鹽水洗滌。無水硫酸鎂干燥，蒸除氯仿，得到260mg上述指定的化合物(產(chǎn)率87％)。
實施例8:4-(2-嘧啶基)哌啶的合成步驟1)N-叔丁氧羰基-4-(2-嘧啶基)哌啶的合成將490mg實施例7步驟2中的化合物溶于10ml乙醇中，加入100mg10％的Pd/C，生成的混合物在氫蒸汽下攪拌2天。濾除催化劑，蒸除乙醇，殘渣用硅膠柱層析純化(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)得到160mg上述指定的化合物(產(chǎn)率33％)。
步驟2)4-(2-嘧啶基)哌啶的合成將1.5g實施例8步驟1中的化合物溶于30ml二氯甲烷中，加入10mlTFA，生成的混合物在室溫下攪拌30分鐘。然后按照實施例6步驟3中進行操作，得到750mg上述指定的化合物(產(chǎn)率82％)。
實施例9:4-(2-嘧啶基)-1,2,3,6-四氫吡啶(2)的合成步驟1)4-(2-嘧啶基)吡啶的合成將35mg(0.04當(dāng)量)鈉溶于5ml甲醇中，加入4.0g4-氰基吡啶。30分鐘后，加入2.0g(1當(dāng)量)氯化銨，生成的混合物攪拌24小時。濃縮溶液至一半，加入5ml丙酮，濾集析出的結(jié)晶，得到4-脒基吡啶氯化物。將其溶于2.2ml(5當(dāng)量)水中，加入5.0mL(1.2當(dāng)量)1,1,3,3-四甲氧基丙烷以及1,4-二噁烷(2ml)。生成的混合物在130℃下攪拌1小時至干，得到一個固體。使之冷卻，加入10％氫氧化鈉水溶液，乙酸乙酯提取，生成的產(chǎn)物用水和飽和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，蒸除溶劑，得到2.58g上述指定的化合物(產(chǎn)率65％)。
步驟2)1-芐基-4-(2-嘧啶基)-1,2,3,6-四氫吡啶的合成將652mg實施例9步驟1中的產(chǎn)品溶于10ml乙腈中，加入0.96ml(2當(dāng)量)氯化芐，混合物加熱回流20小時。濃縮，殘渣用乙腈和乙醚的混合溶劑重結(jié)晶，得到吡啶鎓鹽。將生成的產(chǎn)物溶于乙醇(5ml)中，加入307mg(2當(dāng)量)的硼氫化鈉。30分鐘后，加水，乙酸乙酯提取，用水和飽和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，蒸除溶劑，得到的產(chǎn)品用硅膠柱層析純化(二氯甲烷∶甲醇=30∶1)，得到968mg上述指定的化合物(產(chǎn)率95％)。
步驟3)4-(2-嘧啶基)-1,2,3,6-四氫吡啶的合成將710mg實施例9步驟2中的化合物溶于10ml二氯甲烷中，加入0.31ml(1當(dāng)量)氯代碳酸1-氯代乙酯，生成的混合物加熱回流1小時。立即濃縮，在加入甲醇，生成的混合物再加熱回流1小時。濃縮。用甲醇和乙醚的混合溶液重結(jié)晶，得到471mg上述指定化合物的氯化物(產(chǎn)率84％)。
實施例10:4-(4-甲基嘧啶-2-基)1,2,3,6-四氫吡啶的合成步驟1)1-芐基-4-(4-甲基嘧啶-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶的合成將274mg4-(4-甲基嘧啶-2-基)吡啶溶于5ml乙腈中，加入0.40ml(2當(dāng)量)氯芐，混合物加熱回流10小時。濃縮，殘渣用乙腈和乙醚的混合溶劑重結(jié)晶，得到吡啶鎓鹽。將生成的產(chǎn)物溶于乙醇(3ml)中，加入129mg(2當(dāng)量)的硼氫化鈉。30分鐘后，加水，乙酸乙酯提取，重復(fù)實施例9步驟2中的操作，純化得到409mg上述指定的化合物(產(chǎn)率94％)。
步驟2)4-(4-甲基嘧啶-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶的合成將300mg實施例10步驟1中的化合物溶于5ml二氯甲烷中，加入0.14ml(1當(dāng)量)氯代碳酸1-氯代乙酯，生成的混合物加熱回流1小時。立即濃縮，再加入甲醇，生成的混合物再加熱回流1小時。此次濃縮。用甲醇和乙醚的混合溶液重結(jié)晶，得到213mg上述指定化合物的氯化物(產(chǎn)率88％)。
實施例11:5-(2-嘧啶基)-1,2,3,6-四氫吡啶的合成步驟1)N-叔丁氧羰基-3-羥基-3-(2-嘧啶基)哌啶的合成將5.0g2-三-正-丁基錫嘧啶溶于60ml四氫呋喃(這里用THF表示)中，然后在-78℃并氮蒸汽下滴加12ml(1.5當(dāng)量)1.7N正-丁基鋰/己烷溶液。1小時后，滴加3.24g(1.2當(dāng)量)N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮的30mlTHF溶液。使反應(yīng)混合物的溫度逐漸升至室溫，加入飽和氯化銨水溶液，乙酸乙酯提取。生成的產(chǎn)物用水和飽和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，蒸除溶劑，得到的產(chǎn)品用硅膠柱層析純化(二氯甲烷∶甲醇=20∶1)，得到1.10g上述指定的化合物(產(chǎn)率29％)。
步驟2)N-叔丁氧羰基-5-(2-嘧啶基)-1,2,3,6-四氫吡啶的合成將1.56g實施例11步驟1中的化合物溶于15ml吡啶中，在冰冷卻下，加入0.8ml(1.5當(dāng)量)的氯化氧磷，生成的混合物攪拌16小時。重復(fù)實施例7步驟2中的操作，處理并純化，得到285mg上述指定的化合物(產(chǎn)率20％)。
步驟3)5-(2-嘧啶基)-1,2,3,6-四氫吡啶的合成將260mg實施例11步驟2中的化合物溶于5ml二氯甲烷中，加入2ml三氟乙酸TFA，生成的混合物在室溫下攪拌30分鐘。重復(fù)實施例7步驟3中的操作，處理并純化，得到146mg上述指定的化合物(產(chǎn)率91％)。
實施例12:3-(2-嘧啶基)哌啶的合成步驟1)N-叔丁氧羰基-3-(2-嘧啶基)哌啶的合成將490mg實施例11步驟2中的化合物溶于10ml乙醇中，加入40mg10％的Pd/C，生成的混合物在氫蒸汽下攪拌15小時。重復(fù)實施例8步驟1中的操作，處理并純化，得到100mg上述指定的化合物(產(chǎn)率50％)。
步驟2)3-(2-嘧啶基)哌啶的合成將140mg實施例12步驟1中的化合物溶于5ml二氯甲烷中，加入2mlTFA，生成的混合物在室溫下攪拌30分鐘。然后按照實施例11步驟3中進行操作，處理并純化，得到70mg上述指定的化合物(產(chǎn)率81％)。
實施例13:3-氯-4,5-二氫-4-(3-(4-(2-嘧啶基)哌啶-1-基)丙基)-1,4-苯并氧氮雜-5-酮的合成將200mg按照國際公開WO96-24594中實施例15所述方法制備的3-氯-4-(3-氯丙基)-4,5-二氫-1,4-苯并氧氮雜-5-酮溶于6ml二甲基甲酰胺中，加入180mg(1.5當(dāng)量)1-(2-嘧啶基)哌啶，220mg(2當(dāng)量)碘化鈉以及0.21ml(2當(dāng)量)三乙胺，生成的混合物在80℃下攪拌15小時。冷卻，加水，乙酸乙酯提取兩次。整個有機層用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，蒸除溶劑，得到粗品，其可以用硅膠柱層析純化(二氯甲烷∶甲醇=30∶1)，得到140mg上述指定的化合物(產(chǎn)率48％)。可以按照普通方法來制備氯化物，并用甲醇和乙醚的混合溶劑進行重結(jié)晶。
實施例14:3-氯-4,5-二氫-4-(4-(4-(2-吡啶基)哌啶-1-基)丙基)-1,4-并氧氮雜-5-酮的合成將287mg實施例2中的化合物溶于9ml二甲基甲酰胺中，加入0.24ml(1.6當(dāng)量)1-(2-吡啶基)哌啶，300mg(2當(dāng)量)碘化鈉以及0.29ml(2當(dāng)量)三乙胺，生成的混合物在80℃下攪拌14小時。按照與實施例13同樣的方法對生成的混合物進行處理，得到167mg上述指定的化合物(產(chǎn)率41％)?？梢园凑掌胀ǚ椒▉碇苽涓获R酸酯，并用乙醇和異丙醚的混合溶劑進行重結(jié)晶。
實施例15:3-氯-4,5-二氫-4-(4-(4-(4-喹唑啉基)哌啶-1-基)丙基)-1,4-苯并氧氮雜-5-酮的合成將429mg(1.5當(dāng)量)實施例2中的化合物溶于10ml二甲基甲酰胺中，加入214mg)1-(4-奎唑啉基)哌啶，300mg(2當(dāng)量)碘化鈉以及0.28ml(2當(dāng)量)三乙胺，生成的混合物在80℃下攪拌15小時。按照與實施例13同樣的方法對生成的混合物進行處理和純化，得到380mg上述指定的化合物(產(chǎn)率83％)?？梢园凑掌胀ǚ椒▉碇苽渎然铮⒂帽M行重結(jié)晶。
實施例16:3,8-二氯-4,5-二氫-4-(4-(4-(2-吡啶基)哌啶-1-基)丁基)-1,4-苯并氧氮雜-5-酮的合成將169mg按照國際公開WO96-24594中實施例17所述方法制備的4-(4-氯代丁基)-3,8-二氯-4,5-二氫-1,4-苯并氧氮雜-5-酮溶于3ml二甲基甲酰胺中，加入129mg(1.5當(dāng)量)1-(2-吡啶基)哌啶，158mg(2當(dāng)量)碘化鈉以及106mg(2當(dāng)量)三乙胺，生成的混合物在80℃下攪拌6小時。按照與實施例13中相同的方法進行處理和純化，得到219mg上述指定的化合物(產(chǎn)率93％)?？梢园凑掌胀ǚ椒▉碇苽渎然?，并用甲醇、氯仿以及乙醚的混合溶劑進行重結(jié)晶。
實施例17:3-氯-4,5-二氫-7-甲基-4-(4-(2-嘧啶基)哌啶-1-基)丁基)-1,4-苯并氧氮雜-5-酮的合成將129mg按照國際專利申請WO96-24594中實施例19所述方法制備的3-氯-4-(4-氯代丁基)-4,5-二氫-7-甲基-1,4-苯并氧氮雜-5-酮溶于2ml二甲基甲酰胺中，加入106mg(1.5當(dāng)量)1-(2-嘧啶基)哌啶，129mg(2當(dāng)量)碘化鈉以及87mg(2當(dāng)量)三乙胺，生成的混合物在90℃下攪拌7小時。按照與實施例13中相同的方法進行處理和純化，得到152mg上述指定的化合物(產(chǎn)率83％)?？梢园凑掌胀ǚ椒▉碇苽涠然?，并用乙醚進行重結(jié)晶。
實施例18:3-氯-4,5-二氫-4-(4-(4-(2-嘧啶基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基)丁基)-1,4-苯并氧氮雜-5-酮的合成將128mg實施例7中的化合物溶于10ml二甲基甲酰胺中，加入335mg(1.5當(dāng)量)實施例2中的化合物，238mg(2當(dāng)量)碘化鈉以及0.22ml(2當(dāng)量)三乙胺，生成的混合物在80℃下攪拌14小時。按照與實施例13同樣的方法對生成的混合物進行處理，得到152mg上述指定的化合物(產(chǎn)率26％)?？梢园凑掌胀ǚ椒▉碇苽渎然铮⒂眉状己捅旌先軇┻M行重結(jié)晶。
實施例19:3-氯-4,5-二氫-4-(4-(4-(2-嘧啶基)哌啶-1-基)丁基)-1,4-苯并氧氮雜-5-酮的合成將46mg實施例8中的化合物溶于5ml二甲基甲酰胺中，加入120mg(1.5當(dāng)量)實施例2中的化合物，84mg(2當(dāng)量)碘化鈉以及0.08ml(2當(dāng)量)三乙胺，生成的混合物在80℃下攪拌12小時。按照與實施例13同樣的方法對生成的混合物進行處理，得到98mg上述指定的化合物(產(chǎn)率84％)?？梢园凑掌胀ǚ椒▉碇苽渎然?，并用甲醇和丙酮混合溶劑進行重結(jié)晶。
實施例20:3-氯-4,5-二氫-4-(4-(5-(2-嘧啶基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基)丁基)-1,4-苯并氧氮雜-5-酮的合成將70mg實施例11中的化合物溶于8ml二甲基甲酰胺中，加入150mg(1.2當(dāng)量)實施例2中的化合物，156mg(2.4當(dāng)量)碘化鈉以及0.15ml(2.4當(dāng)量)三乙胺，生成的混合物在80℃下攪拌13小時。按照與實施例13同樣的方法對生成的混合物進行處理，得到36mg上述指定的化合物(產(chǎn)率20％)。可以按照普通方法來制備氯化物，并用丙酮進行重結(jié)晶。
實施例21:3,8-二氯-4,5-二氫-4-(4-(4-(2-嘧啶基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基)丁基)-1,4-苯并氧氮雜-5-酮的合成將50mg實施例9中的化合物溶于5ml二甲基甲酰胺中，加入66mg(1.5當(dāng)量)實施例16中所用的起始化合物，62mg(2當(dāng)量)碘化鈉以及42mg(2當(dāng)量)三乙胺，生成的混合物在90℃下攪拌6小時。按照與實施例13中相同的方法進行處理和純化，得到39mg上述指定的化合物(產(chǎn)率43％)。可以按照普通方法來制備富馬酸酯，并用甲醇及乙醚的混合溶劑進行重結(jié)晶。
實施例22:3,8-二氯-4,5-二氫-4-(4-(4-(2-嘧啶基)哌啶-1-基)丁基)-1,4-苯并氧氨雜-5-酮的合成將70mg實施例8中的化合物溶于5ml二甲基甲酰胺中，加入206mg(1.5當(dāng)量)實施例16中所用的起始化合物，145mg(2.3當(dāng)量)碘化鈉以及97mg(2.3當(dāng)量)三乙胺，生成的混合物在90℃下攪拌6小時。按照與實施例13中相同的方法進行處理和純化，得到177mg上述指定的化合物(產(chǎn)率92％)?？梢园凑掌胀ǚ椒▉碇苽涓获R酸酯，并用乙醚進行重結(jié)晶，得到無定形粉末。
實施例23:3-氯-4,5-二氫-8-甲氧基-4-(4-(4-(2-嘧啶基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基)丁基)-1,4-苯并氧氮雜-5-酮的合成將70mg實施例9中的化合物溶于6ml二甲基甲酰胺中，加入150mg(1.1當(dāng)量)按照國際專利申請WO96-24594中實施例18中所述方法制備的3-氯-4-(4-氯丁基)-4,5-二氫-8-甲氧基-1,4-苯并氧氮雜-5-酮，142mg(2.2當(dāng)量)碘化鈉以及0.13ml(2.2當(dāng)量)三乙胺，生成的混合物在80℃下攪拌14小時。按照與實施例13同樣的方法對生成的混合物進行處理，得到60mg上述指定的化合物(產(chǎn)率32％)。可以按照普通方法來制備富馬酸酯，并用乙醚進行重結(jié)晶。
實施例24:3-氯-4,5-二氫-8-甲氧基-4-(4-(4-(2-嘧啶基)哌啶-1-基)丁基)-1,4-苯并氧氮雜-5-酮的合成將70mg實施例8中的化合物溶于6ml二甲基甲酰胺中，加入150mg(1.1當(dāng)量)按照國際專利申請WO96-24594中實施例18中所述方法制備的3-氯-4-(4-氯丁基)-4,5-二氫-8-甲氧基-1,4-苯并氧氮雜-5-酮，142mg(2.2當(dāng)量)碘化鈉以及0.13ml(2.2當(dāng)量)三乙胺，生成的混合物在80℃下攪拌15小時。按照與實施例13同樣的方法對生成的混合物進行處理，得到177mg上述指定的化合物(產(chǎn)率92％)?？梢园凑掌胀ǚ椒▉碇苽涓获R酸酯，并用丙酮和乙醚進行重結(jié)晶。
實施例25:3,8-二氯-4,5-二氫-4-(4-(4-(2-吡啶基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基)丁基)-1,4-苯并氧氮雜-5-酮的合成將200mg實施例16中的起始化合物溶于5ml二甲基甲酰胺中，加入120mg(1.2當(dāng)量)4-(2-吡啶基)-1,2,3,6-四氫吡啶，187mg(2當(dāng)量)碘化鈉以及0.17ml(2當(dāng)量)三乙胺，生成的混合物在90℃下攪拌18小時。按照與實施例13同樣的方法對生成的混合物進行處理，得117mg上述指定的化合物(產(chǎn)率43％)?？梢园凑掌胀ǚ椒▉碇苽涓获R酸酯，并用甲醇和乙醚的混合物溶劑進行重結(jié)晶。
實施例26:3,8-二氯-4,5-二氫-4-(4-(4-(2-吡啶基)-哌啶-1-基)丁基)-1,4-苯并氧氮雜-5-酮的合成將200mg實施例16中的起始化合物溶于5ml二甲基甲酰胺中，加入149mg(1.2當(dāng)量)4-(2-吡啶基)哌啶氯化物，187mg(2當(dāng)量)碘化鈉以及0.30ml(2當(dāng)量)三乙胺，生成的混合物在90℃下攪拌20小時。按照與實施例13同樣的方法對生成的混合物進行處理，得158mg上述指定的化合物(產(chǎn)率59％)?？梢园凑掌胀ǚ椒▉碇苽涓获R酸酯，并用甲醇和乙醚的混合物溶劑進行重結(jié)晶。
實施例27:3-氯-4,5-二氫-4-(3-(4-(2-吡啶基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基)丁基)-1,4-苯并氧氮雜-5-酮的合成將200mg實施例13中的起始化合物溶于5ml二甲基甲酰胺中，加入141mg(1.2當(dāng)量)4-(2-吡啶基)-1,2,3,6-四氫吡啶，220mg(2當(dāng)量)碘化鈉以及0.21ml(2當(dāng)量)三乙胺，生成的混合物在90℃下攪拌18小時。按照與實施例13同樣的方法對生成的混合物進行處理，得150mg上述指定的化合物(產(chǎn)率52％)?？梢园凑掌胀ǚ椒▉碇苽涓获R酸酯，并用甲醇和乙醚的混合物溶劑進行重結(jié)晶。
實施例28:3-氯-4,5-二氫-4-(3-(4-(2-吡啶基)-哌啶-1-基)丁基)-1,4-苯并氧氮雜-5-酮的合成將200mg實施例13中的起始化合物溶于5ml二甲基甲酰胺中，加入175mg(1.2當(dāng)量)4-(2-吡啶基)哌啶氯化物，220mg(2當(dāng)量)碘化鈉以及0.36ml(3.5當(dāng)量)三乙胺，生成的混合物在90℃下攪拌20小時。按照與實施例13同樣的方法對生成的混合物進行處理，得160mg上述指定的化合物(產(chǎn)率55％)?？梢园凑掌胀ǚ椒▉碇苽涓获R酸酯，并可制成無定形粉末。
實施例29:3-氯-4,5-二氫-4-(5-(4-(2-吡啶基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基)戊基)-1,4-苯并氧氮雜-5-酮的合成將250mg按照國際專利申請WO96-24594中實施例20所述方法制備的3-氯-4-(5-溴戊基)-4,5-二氫-1,4-苯并氧氮雜-5-酮溶于5ml乙腈中，加入139mg(1.2當(dāng)量)4-(2-吡啶)-1,2,3,6-四氫吡啶以及0.20ml(2當(dāng)量)三乙胺，生成的混合物加熱回流8小時。按照與實施例13同樣的方法對生成的混合物進行處理，得到110mg上述指定的化合物(產(chǎn)率37％)?？梢园凑掌胀ǚ椒▉碇苽涓获R酸酯，并用丙酮和乙醚的混合物溶劑進行重結(jié)晶。
實施例30:3-氯-4,5-二氫-4-(4-(4-((4-甲基)嘧啶-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基)丁基)-1,4-苯并氧氮雜-5-酮的合成將200mg實施例2化合物溶于5ml二甲基甲酰胺中，加入178mg(1.2當(dāng)量)按照國際專利申請WO96-24594中實施例28所述方法制備的4-(4-甲基嘧啶-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶氯化物，210mg(2當(dāng)量)碘化鈉以及0.34ml(3.5當(dāng)量)三乙胺，生成的混合物于90℃下攪拌20小時。按照與實施例13同樣的方法對生成的混合物進行處理，得到154mg上述指定的化合物(產(chǎn)率54％)?？梢园凑掌胀ǚ椒▉碇苽涓获R酸酯，并用甲醇和乙醚的混合物溶劑進行重結(jié)晶。
實施例31:3-氯-4,5-二氫-4-(4-(4-(2-吡啶基)-哌啶-1-基)丁基)-1,4-苯并氧氮雜-5-酮的合成將550mg實施例2中的化合物溶于10ml二甲基甲酰胺中，加入210mg(1.2當(dāng)量)4-(2-吡啶基)哌啶，390mg(2當(dāng)量)碘化鈉以及0.36m1(2當(dāng)量)三乙胺，生成的混合物在90℃下攪拌17小時。按照與實施例13同樣的方法對生成的混合物進行處理，得450mg上述指定的化合物(產(chǎn)率85％)?？梢园凑掌胀ǚ椒▉碇苽涓获R酸酯，并用丙酮重結(jié)晶。
實施例32:3-氯-4,5-二氫-4-(4-(4-(2-吡啶基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基)丁基)-1,4-苯并氧氮雜-5-酮的合成將487mg實施例2中的化合物溶于10ml二甲基甲酰胺中，加入180mg(1.2當(dāng)量)4-(2-吡啶基)-1,2,3,6-四氫吡啶，336mg(2當(dāng)量)碘化鈉以及0.31ml(2當(dāng)量)三乙胺，生成的混合物在90℃下攪拌20小時。按照與實施例13同樣的方法對生成的混合物進行處理，得到290mg上述指定的化合物(產(chǎn)率63％)?？梢园凑掌胀ǚ椒▽⑺峒映甥}制備成二氯化物，并用異丙醇和水(13∶1)的混合物溶劑對粗品進行重結(jié)晶。再用同樣的混合溶劑重復(fù)重結(jié)晶，得到上述指定化合物的二氯化物(游離胺的產(chǎn)率66％)。
實施例33:3-氯-4,5-二氫-4-(4-(5-(2-吡啶基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基)丁基)-1,4-苯并氧氮雜-5-酮的合成將102mg實施例2中的化合物溶于2ml二甲基甲酰胺中，加入52mg(0.9當(dāng)量)5-(2-吡啶基)-1,2,3,6-四氫吡啶，107mg(2當(dāng)量)碘化鈉以及66mg(2當(dāng)量)三乙胺，生成的混合物在90℃下攪拌20小時。按照與實施例13同樣的方法對生成的混合物進行處理，得到65mg上述指定的化合物(產(chǎn)率49％)?？梢园凑掌胀ǚ椒▉碇苽涓获R酸酯，并可以制成無定形粉末。
實施例34:3-氯-4,5-二氫-4-(4-(4-(2-嘧啶基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基)丁基)-1,4-苯并氧氮雜-5-酮的合成(實施例18化合物的另一個制備方法)
將560mg按照國際專利申請WO96-24594中實施例24所述方法制備的3-氯-4,5-二氫-4-(4-(4-(2-嘧啶基)吡啶鎓-1-基)丁基)-1,4-苯并氧氮雜-5-酮溶于15ml乙醇中，在冰冷卻下，加入98mg(2當(dāng)量)硼氫化鈉，生成的混合物在室溫下攪拌10分鐘。加水，乙酸乙酯提取，有機層用水和飽和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，蒸除溶劑，得到的粗品用硅膠柱層析純化(二氯甲烷∶甲醇=30∶1)，得到462mg上述指定的化合物(產(chǎn)率89％)。
實施例35:3-氯-4,5-二氫-4-(4-(4-(2-吡啶基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基)丁基)-1,4-苯并氧氮雜-5-酮的合成(實施例32化合物的另一個制備方法)將800mg實施例5化合物溶于20ml乙醇中，在冰冷卻下，加入140mg(2當(dāng)量)硼氫化鈉，生成的混合物在室溫下攪拌10分鐘。加水，乙酸乙酯提取，有機層用水和飽和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，蒸除溶劑，得到的粗品用硅膠柱層析純化(二氯甲烷∶甲醇=30∶1)，得到600mg上述指定的化合物(產(chǎn)率81％)。
表Ⅰ
表Ⅰ(續(xù))
表Ⅰ(續(xù))
表Ⅰ(續(xù))
表Ⅰ(續(xù))
表Ⅰ(續(xù))
(1)表示富馬酸酯(2)表示氯化物表Ⅰ(續(xù))
①(2)表示氯化物②(3)表示氯化物表Ⅰ(續(xù))
①(1)表示富馬酸酯表Ⅰ(續(xù))
①(1)表示富馬酸酯表Ⅰ(續(xù))
①(1)表示富馬酸酯②(2)表示氯化物表Ⅰ(續(xù))
①(1)表示富馬酸酯②(2)表示氯化物如上所解釋的，根據(jù)本發(fā)明，該方法可以工業(yè)化地進行4-取代-3-鹵代-1,4-苯并氧氮雜衍生物的制備，該化合物是一個重要的化合物，其可以用作藥物來治療精神神經(jīng)(機能)病，例如焦慮性神經(jīng)官能癥，恐怖，強迫觀念與行為癥，精神分裂癥，心創(chuàng)傷后的緊張失調(diào)，抑郁，身心失調(diào)，功能失調(diào)，例如進食失調(diào)，絕經(jīng)失調(diào)，嬰兒孤獨癥以及嘔吐或伴隨有大腦梗塞和大腦出血的涉及大腦循環(huán)系統(tǒng)的功能失調(diào)，其也可以作為合成的起始原料或藥物中間體等，并且該方法避免了采用常規(guī)方法時，在中和反應(yīng)中為了處理和分解過量的酰氯而出現(xiàn)的產(chǎn)生鹽酸氣或溫度突然升高或暴沸的危險，進一步地，其在獲得較高收率的同時，并不伴有起始物與目標(biāo)化合物分離的困難。
權(quán)利要求
1.制備4-取代-3-鹵代-1，4-苯并氧氮雜衍生物或其鹽的方法，其包括用堿將具式(Ⅱ)的苯并氧氮雜衍生物進行脫質(zhì)子反應(yīng)
其中，R為氫原子，鹵原子，C1-C4低級烷基，C1-C4低級烷氧基，或羥基，A代表C2-C5鹵代烷基或具式(Ⅲ)的基團
其中n代表2-5的整數(shù)，虛線代表有或無該鍵，W代表碳原子，次甲基，亞甲基或氮原子，其中當(dāng)W為氮原子，Z與W鍵合和虛線代表無鍵存在，Z代表可被取代的芳香烴基團或可被取代的雜環(huán)基團；然后，使脫質(zhì)子產(chǎn)物與鹵化磷酸酯進行反應(yīng)，生成具式(Ⅳ)的中間體
其中R和A的定義同上，R1和R2獨立代表C1-C2低級烷基或苯基，或R1和R2一起代表亞乙基(-CH1CH2-)；然后使這個中間體(Ⅳ)與選自下列的試劑(ⅰ)三(C1-C4)烷基膦，三芳基膦，或苯基二(C1-C4)烷基膦與氯或溴的復(fù)合物，(ⅱ)三(C1-C4)烷基膦，三芳基膦，或苯基二(C1-C4)烷基膦以及氯氣或液溴，(ⅲ)三(C1-C4)烷基膦，三芳基膦，或苯基二(C1-C4)烷基膦以及四氯甲烷或四溴甲烷，或(ⅳ)鹵代亞磷酸酯進行反應(yīng)，生成具式(Ⅰ)的4-取代-3-鹵代-1,4-苯并氧氮雜衍生物或其鹽，
其中，R和A的定義同上，X代表氯原子或溴原子。
2.權(quán)利要求1中所述的方法，其中式(Ⅰ),(Ⅱ)和(Ⅳ)中的R代表氫原子或鹵原子，X代表氯原子，A代表C2-C5鹵代烷基或具有式(ⅩⅩⅥ)或(ⅩⅩⅦ)的基團
其中n代表2-5的整數(shù)，Ar代表苯基，2-吡啶基團或2-嘧啶基團。
3.權(quán)利要求1或2中所述的方法，其中具式(Ⅱ)的化合物于有機溶劑的存在下，在-78-0℃下與1-1.2當(dāng)量的堿反應(yīng)。
4.權(quán)利要求1或2中所述的方法，其中鹵化磷酸酯的用量為1-1.2當(dāng)量于式(Ⅱ)化合物。
5.權(quán)利要求1或2中所述的方法，其中具式(Ⅳ)的中間體與1-2當(dāng)量的試劑(ⅰ),(ⅱ),(ⅲ)或(ⅳ)，在有機溶劑存在下，于室溫至80℃下進行反應(yīng)。
全文摘要
制備4－取代－3－鹵代－1,4－苯并氧氨雜衍生物或其鹽的方法,其包括用堿將具式(Ⅱ)的苯并氧氮雜衍生物進行脫質(zhì)子反應(yīng),然后,使脫質(zhì)子產(chǎn)物與鹵化磷酸酯進行反應(yīng),生成具式(Ⅳ)的中間體,再使生成的中間體與選自下列的試劑(i)膦與氯或溴的復(fù)合物,(ii)膦以及氯氣或液溴,(iii)膦以及四氯甲烷或四溴甲烷,或(iv)鹵代亞磷酸酯進行反應(yīng),生成具式(Ⅰ)的4－取代－3－鹵代－1,4－苯并氧氮雜 衍生物或其鹽,其中的X代表氯或溴原子。
文檔編號C07F9/6527GK1236363SQ98801160
公開日1999年11月24日 申請日期1998年7月14日 優(yōu)先權(quán)日1997年7月14日
發(fā)明者龜位勝秀, 前田典子, 立岡敏雄 申請人:三得利株式會社