專利名稱：酮衍生物及其醫(yī)藥用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及酮衍生物和以酮衍生物或其可藥用鹽為有效成分的藥物，特別是血細胞增加劑。
背景技術：
作為本發(fā)明涉及的酮衍生物的類似化合物，已經報道的有3-(1-苯基-2-乙酰基)-4-羥基吡喃酮類似物和3-(1-苯基-2-乙?；?-4-羥基香豆素類似物，但由于沒有酰胺鍵，因此于本發(fā)明涉及的酮衍生物是不同的。
作為內酯類的用途，已知例如特開平5-43568及EP0508690記載的化合物用作具有抑制磷脂酶活性的抗炎劑，和《藥學進展》Archivedes Pharmazie(Weinhelm，Ger.)(1983).316(2)，115-120中記載的化合物用作抗凝固劑，以及《抗生素雜志》J.Antibiot.47(2)，143-7(1994).中記載的化合物用作具有抑制HIV蛋白酶活性的抗艾滋病藥。作為內酰胺的用途，已知例如《化學與藥學通報》Chem.Pharm.Bull.，32(10)，4197-4204(1984)中記載的化合物用作具有抗菌活性的藥物，以及《抗生素雜志》J.Antibiot.，33(2)，173-181(1980)中記載的化合物用作厭氧性抗生素。
但是，具有增加血細胞作用的酮衍生物還根本沒有。本發(fā)明的目的在于提供一種具有優(yōu)良的增加血細胞作用的酮衍生物。
發(fā)明的公開上述目的是按照下述本發(fā)明達到的。
也就是說本發(fā)明涉及下述通式(I)所表示的酮衍生物

(其中A代表通式(II)或(III)

m為1～2的整數，R1～R11分別獨立地表示氫原子或其取代基，n為0或1)，特別是R1～R7分別獨立的表示選自下述基團的取代基氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、1～19碳的烷基、1～19碳的鏈烯基、6～12碳的芳基、具有1～19碳烷基的6～12碳的芳基、具有6～12碳芳基的1～19碳的烷基、具有2～19碳鏈烯基的6～12碳的芳基、具有6～12碳芳基的2～19碳的鏈烯基、羥基、1～10碳的烷氧基、硝基、羧基、2～10碳的烷氧羰基、氰基、或R1與R2在一起形成-CH＝CH-CH＝CH-、R5與R6在一起形成-CH＝CH-CH＝CH-或-(CH2)q(q為2～5的整數)、R6與R7連在一起形成-(CH2)r-(r為2～5的整數)，R8及R9分別獨立地表示選自下述基團的取代基氫原子、1～6碳的烷基、1～6碳的鏈烯基、6～12碳的芳基、具有1～19碳烷基的6～12碳的芳基、具有6～12碳芳基的1～19碳的烷基、具有2～19碳鏈烯基的6～12碳的芳基、具有6～12碳芳基的2～19碳的鏈烯基、2～10碳的烷氧羰基、或R8與R9連在一起形成-(CH2)4-或-(CH2)5-，R10表示氟原子、氯原子或溴原子，R11表示1～6碳的烷基、6～12碳的芳基或R10與R11連在一起形成-CH＝CH-CH＝CH-或-(CH2)t-(t為2～5整數)的酮衍生物或其藥理上可接受的鹽，以及含有通式(I)所表示的酮衍生物或其藥理上可接受鹽的藥物，特別是血細胞增加劑。
附圖的簡要說明

圖1表示實施例11增加紅細胞的作用。
發(fā)明的最佳實施方式本發(fā)明的通式(I)中的Z為氫原子時，包含下式的酮基烯醇互變異構體。

其中，通式(I)的1～19碳的烷基可以是直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十二烷基、正十四烷基、正十五烷基、正十六烷基、正十七烷基、15-甲基十六烷基、7-甲基十六烷基、正十八烷基、正十九烷基、二十烷基(イコシル)、二十四烷基、24-甲基二十四烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)己基等。1～19碳的鏈烯基可以是直鏈狀或支鏈狀的，另外包括與雙鍵有關的異構體(E、Z體)，例如乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、2-己烯基、2-庚烯基、2-辛烯基、2-壬烯基、2-癸烯基、3-丁烯基、3-戊烯基、3-己烯基、3-庚烯基、3-辛烯基、3-壬烯基、3-癸烯基、4-戊烯基、4-己烯基、4-庚烯基、4-辛烯基、4-壬烯基、4-癸烯基、1，3-丁二烯基、1，3-戊二烯基、1，3-己二烯基、1，3-庚二烯基、1，3-辛二烯基、1，3-壬二烯基、1，3-癸二烯基、1，4-戊二烯基、1，4-己二烯基、1，4-庚二烯基、1，4-辛二烯基、1，4-壬二烯基、1，4-癸二烯基、1，3，5-己三烯基、1，3，5-庚三烯基、1，3，5-辛三烯基、1，3，5-壬三烯基、1，3，5-癸三烯基等。
芳基也可以被氯原子、溴原子、氟原子等鹵素原子，羥基、硝基、甲氧基、乙氧基等烷氧基，羧基，甲氧甲?；?、乙氧甲?；韧檠跫柞；杌?，三氟甲基，甲硫基等烷硫基，或苯硫基中的一種以上取代。
6～12碳的芳基可以舉出的例子有苯基、萘基、聯苯基等，此外還有被氯原子、溴原子、氟原子、羥基、硝基、甲氧基、乙氧基、羧基、乙氧甲?；?、甲氧甲酰基、氰基、三氟甲基甲硫基或苯硫基等的任意單取代得到的基團，例如2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-羥基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-甲氧甲酰基苯基、3-甲氧甲酰基苯基、4-甲氧甲?；交龋〈玫降幕鶊F例如2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，3-二羥基苯基、2，4-二羥基苯基、3，4-二羥基苯基、2，3-二甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2-氯-3-溴苯基、2-氯-3-羥基苯基、2-氯-3-氰基苯基、2-氯-3-甲氧基苯基、2-羥基-3-氯苯基、2-甲氧基-3-氯苯基等，三取代得到的基團例如2，3，4-三氯苯基、2，3，4-三溴苯基、2，3，4-三氟苯基、2-氯-3-羥基-4-甲氧基苯基、2-羥基-3-羥基-4-甲氧基苯基等芳基。
具有1～19碳烷基的6～12碳的芳基，可以舉出的例子有2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、2-丁基苯基、2-戊基苯基、2-己基苯基、2-庚基苯基、2-辛基苯基、2-壬基苯基、2-癸基苯基、2-十二烷基苯基、2-十四烷基苯基、2-十五烷基苯基、2-十六烷基苯基、2-十七烷基苯基、15-甲基十六烷基苯基、2-二十烷基苯基、二十四烷基苯基、3-戊基苯基、3-己基苯基、3-庚基苯基、3-辛基苯基、3-壬基苯基、3-癸基苯基、3-十二烷基苯基、3-十四烷基苯基、3-十五烷基苯基、3-十六烷基苯基、3-十七烷基苯基、3-甲基十六烷基苯基、3-二十烷基苯基、3-二十四烷基苯基、4-戊基苯基、4-己基苯基、4-庚基苯基、4-辛基苯基、4-壬基苯基、4-癸基苯基、4-十二烷基苯基、4-十四烷基苯基、4-十五烷基苯基、4-十六烷基苯基、4-十七烷基苯基、15-甲基十六烷基苯基、4-二十烷基苯基、4-二十四烷基苯基等，此外還有被氯原子、溴原子、氟原子、羥基、硝基、甲氧基、乙氧基、羧基、乙氧甲?；?、甲氧甲?；?、氰基、三氟甲基、甲硫基或苯硫基等任意單取代得到的基團，例如2-甲基-3-氯苯基、2-甲基-4-氯苯基、2-甲基-5-氯苯基、3-甲基-2-氯苯基、3-甲基-4-氯苯基、3-甲基-5-氯苯基、4-甲基-2-氯苯基、4-甲基-2-氯苯基、4-甲基-3-氯苯基、4-甲基-5-氯苯基、2-甲基-3-溴苯基、2-甲基-4-溴苯基、2-甲基-5-溴苯基、3-甲基-2-溴苯基、3-甲基-4-溴苯基、3-甲基-5-溴苯基、4-甲基-2-溴苯基、4-甲基-3-溴苯基、4-甲基-5-溴苯基、2-甲基-3-甲氧基苯基、2-甲基-4-甲氧基苯基、2-甲基-5-甲氧基苯基、3-甲基-2-甲氧基苯基、3-甲基-4-甲氧基苯基、3-甲基-5-甲氧基苯基、4-甲基-2-溴苯基、4-甲基-3-甲氧基苯基、4-甲基-5-甲氧基苯基、2-乙基-3-氯苯基、2-乙基-4-氯苯基、2-乙基-5-氯苯基、3-乙基-2-氯苯基、3-乙基-4-氯苯基、3-乙基-5-氯苯基、4-乙基-2-氯苯基、4-乙基-3-氯苯基、4-乙基-5-氯苯基、2-乙基-3-溴苯基、2-乙基-4-溴苯基、2-乙基-5-溴苯基、3-乙基-2-溴苯基、3-乙基-4-溴苯基、3-乙基-5-溴苯基、4-乙基-2-氯苯基、4-乙基-3-溴苯基、4-乙基-5-溴苯基、2-乙基-3-甲氧基苯基、2-乙基-4-甲氧基苯基、2-乙基-5-甲氧基苯基、3-乙基-2-甲氧基苯基、3-乙基-4-甲氧基苯基、3-乙基-5-甲氧基苯基、4-乙基-2-甲氧基苯基、4-乙基-3-甲氧基苯基、4-乙基-5-甲氧基苯基等，二取代得到的基團例如2-甲基-3-氯-4-氯苯基、2-甲基-3-溴-4-氯苯基、2-甲基-3-甲氧基-5-氯苯基、3-甲基-2-氯-4-羥基苯基等帶有芳基的烷基芳基。
具有6～12碳芳基的1～19碳的烷基，可以舉出的例子有芐基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、苯戊基、苯己基、苯庚基、苯辛基、苯壬基、苯癸基、苯基十二烷基、苯基十四烷基、苯基十五烷基、苯基十六烷基、苯基十七烷基、苯基十八烷基、苯基二十烷基、苯基二十四烷基等，此外還有被氯原子、溴原子、氟原子、羥基、硝基、甲氧基、乙氧基、羧基、乙氧甲?；?、甲氧甲酰基、氰基、三氟甲基、甲硫基或苯硫基等任意取代得到的基團，例如2-苯基-3-氯-乙基、2-苯基-4-氯-乙基、2-苯基-5-氯-乙基、2-苯基-3-溴-乙基、2-苯基-4-溴-乙基、2-苯基-5-溴-乙基、2-苯基-3-甲氧基-乙基、2-苯基-4-甲氧基-乙基、3-苯基-2-氯～乙基、3-苯基-4-氯-乙基、3-苯基-5-氯-乙基、3-苯基-2-溴-乙基、3-苯基-4-溴-乙基、3-苯基-5-溴-乙基、3-苯基-4-甲氧基-乙基、2-苯基-4-甲氧基-乙基等具有芳基的芳基烷基。
具有2～19碳鏈烯基的6～12碳的芳基，包括涉及雙鍵的異構體(E、Z體)，例如2-乙烯基苯基、3-乙烯基苯基、2-(1-丙烯基)苯基、3-(1-丙烯基)苯基、2-(3-丙烯基)苯基、3-(3-丙烯基)苯基、2-戊烯基苯基、2-己烯基苯基、2-庚烯基苯基、2-辛烯基苯基、2-壬烯基苯基、2-癸烯基苯基、2-十二烯基苯基、2-十四烯基苯基、2-十五烯基苯基、2-十六烯基苯基、2-十七烯基苯基、2-二十烯基(イコシニル)苯基、3-戊烯基苯基、3-己烯基苯基、3-庚烯基苯基、3-辛烯基苯基、3-壬烯基苯基、3-癸烯基苯基、3-十二烯基苯基、3-十四烯基苯基、3-十五烯基苯基、3-十六烯基苯基、3-十七烯基苯基、3-二十烯基苯基、4-戊烯基苯基、4-己烯基苯基、4-庚烯基苯基、4-辛烯基苯基、4-壬烯基苯基、4-癸烯基苯基、4-十二烯基苯基、4-十四烯基苯基、4-十五烯基苯基、4-十六烯基苯基、4-十七烯基苯基、4-二十烯基苯基等，此外還有被氯原子、溴原子、氟原子、羥基、硝基、甲氧基、乙氧基、羧基、乙氧甲?；?、甲氧甲酰基、氰基、三氟甲基、甲硫基或苯硫基等任意取代得到的基團，例如2-戊烯基-3-氯苯基、2-己烯基-4-溴苯基、2-庚烯基-3-甲氧基苯基、2-辛烯基-4-羥基苯基、2-壬烯基-5-氰基苯基、2-癸烯基-3-氯苯基、2-十二烯基-4-溴苯基、2-十四烯基-5-甲氧基苯基、2-十五烯基-3-乙氧基苯基、2-己基-3-氰基癸烯基苯基(2-ヘキサ-3-シアノデセニルフエニル)、2-十七烯基-3-羥基苯基、2-二十烯基-4-氟苯基、3-戊烯基-4-氯苯基、4-戊烯基-2-氯苯基、4-己烯基-2-甲氧基苯基、4-庚烯基-3-羥基苯基、4-辛烯基-5-乙氧基苯基、4-壬烯基-2-氟苯基、4-癸烯基-5-溴苯基、4-十二烯基-2-氰基苯基、4-四-3-羧基癸烯基苯基(4-テトラ-3-カルボキシデセニンフエニル)、4-十五烯基-2-甲氧羰基苯基、4-十六烯基-5-乙氧羰基苯基、4-十七烯基-2-甲硫基苯基、4-二十烯基-3-苯硫基苯基等。
具有2～19碳鏈烯基的6～12碳的芳基，包括涉及雙鍵的異構體(E、Z體)，可以舉出的例子有2-苯基乙烯基、1-苯基乙烯基、3-苯基-2-丙烯基、3-苯基-1-丙烯基、2-苯基丁烯基、2-苯基戊烯基、2-苯基己烯基、2-苯基庚烯基、2-苯基辛烯基、2-苯基壬烯基、2-苯基癸烯基、3-苯基丁烯基、3-苯基戊烯基、3-苯基己烯基、3-苯基庚烯基、3-苯基辛烯基、3-苯基壬烯基、3-苯基癸烯基、4-苯基戊烯基、4-苯基己烯基、4-苯基庚烯基、4-苯基辛烯基、4-苯基壬烯基、4-苯基癸烯基等，此外還有被氯原子、溴原子、氟原子、羥基、硝基、甲氧基、乙氧基、羧基、乙氧甲?；?、甲氧甲酰基、氰基、三氟甲基、甲硫基或苯硫基等任意取代得到的基團，例如2-苯基-3-氯-乙烯基、2-苯基-4-氯-乙烯基、2-苯基-5-氯-乙烯基、2-苯基-3-溴-乙烯基、2-苯基-4-溴-乙烯基、2-苯基-5-溴-乙烯基、2-苯基-3-甲氧基-乙烯基、2-苯基-4-甲氧基-乙烯基、3-苯基-2-氯-乙烯基、3-苯基-4-氯-乙烯基、3-苯基-5-氯-乙烯基、3-苯基-2-溴-乙烯基、3-苯基-4-溴-乙烯基、3-苯基-5-溴-乙烯基、3-苯基-4-甲氧基-乙烯基、2-苯基4-甲氧基-乙烯基、2-氯-3-苯基丁烯基、2-溴-3-苯基戊烯基、2-甲氧基-3-苯基己烯基、2-羥基-3-苯基庚烯基、2-甲硫基-3-苯基辛烯基、2-羧基-3-苯基壬烯基、2-甲氧羰基-3-苯基癸烯基、2-氯-4-苯基戊烯基、3-溴-4-苯基己烯基、5-氰基-4-苯基庚烯基、3-甲硫基-4-苯基辛烯基、2-苯硫基-4-苯基壬烯基、3-乙氧基-4-苯基癸烯基等。
1～10碳的烷氧基可以舉出的例子有甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基等。2～10碳的烷氧羰基可以舉出的例子有甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基、庚氧基羰基等。
通式(I)中的X表示O、S、CH2或NH，優(yōu)選O或CH2。
更優(yōu)選的是，在通式(I)中R1～R11分別獨立的表示氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、1～5碳的烷基，1～5碳的烷基可以是直鏈狀的也可以是支鏈狀的，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、叔戊基等。
藥理上可接受的鹽可以舉出堿加成鹽或酸加成鹽的例子。堿加成鹽是保持游離堿的生物學有效性及特性，從生物學或其它方面來看沒有不利因素的鹽，包括從無機堿，例如鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂等制得的鹽。此外當然還包括從有機堿制得的鹽。例如伯胺、仲胺、叔胺、天然取代胺、環(huán)狀胺和以堿性離子交換樹脂為代表的取代胺，具體的說，包括由異丙胺、三甲胺、二乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、トリメタミン、二環(huán)己基胺、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、普魯卡因、哈胺(ヒドラバシン)、膽堿、甜菜堿、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可堿、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、鳥氨酸、聚胺樹脂等制得的鹽。另外，酸加成鹽是保持游離酸的生物學有效性及特性，從生物學或其它方面來看沒有不利因素的鹽，例如鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽、氟硼酸鹽、磷酸鹽、高氯酸鹽等無機酸鹽，或草酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、醋酸鹽等有機酸鹽等。但是，本發(fā)明藥理上可接受的鹽并不僅限于此。
本發(fā)明的化合物中，分子內具有不對稱碳原子時存在各種光學異構體，而且具有至少兩個手性碳時存在各種非對映異構體。本發(fā)明包括這些光學異構體以及各種異構體。另外，本發(fā)明也包括立體異構體。
本發(fā)明的化合物可以配合公知的方法進行制備，例如通過式(IV)所表示的化合物與式(V)所表示的化合物中(式(V)中Q表示氯原子或羥基等)進行反應可以很容易的合成，但合成方法并不僅限于此。

對于式(IV)的合成，內酯類(X為氧原子時)的制造，例如可以按照《化學會志，伯琴匯刊I》J.Chem.Soc.Perkin Trans.L，121-129(1987)、J.Org.Chem.，59，488-490(1994)、《日本化學會通報》Bull.Chem.Soc.Japan，52，3601-3605(1979)、《化學會志，伯琴匯刊I》J.Chem.Soc.Perkin Trans.L，1225-1231(1987)、《四面體快報》Terahedron Lett.，5143-5145(1983)或《化學與藥學通報》Chem.Pharm.Bull.，38，94-98(1990)等公開的方法制造，內酰胺類(X為NH的化合物)的制造，可以按照《化學與藥學通報》Chem.Pharm.Bull.，32(10)，4197-4204(1984)、《藥學》Pharmazie，43(7)，473-474(1988)、《化學月刊》Monatsh.Chem.，123(1-2)，93-98(1992)、《無機生物化學雜志》J.Inorg.Biochem.，24(3)，167-181(1985)、《美國化學會志》J.Am.Chem.Soc.，107(18)，5219-5224(1985)或《有機化學雜志》J.Org.Chem.，50(8)，1344-1346(1985)等描述的方法制造。
在臨床上給予含有有效量的本發(fā)明酮類的治療劑時，可以經口或非經口給藥。其劑型包括片劑、糖衣片、丸劑、膠囊劑、散劑、糖錠劑、液體制劑、栓劑、注射劑等，可以加入醫(yī)藥上可接受的賦形劑進行制造。作為賦形劑可以舉出以下的例子。例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、甘露醇、馬鈴薯淀粉、支鏈淀粉、其它各種淀粉、纖維素衍生物(例如羧甲基纖維素、羥乙基纖維素等)、明膠、硬脂酸鎂、聚乙烯醇、聚乙二醇、蠟、阿拉伯膠、滑石粉、二氧化鈦、橄欖油、花生油、芝麻油等植物油、石蠟油、中性脂肪基質、乙醇、丙二醇、生理鹽水、滅菌水、甘油、著色劑、矯味劑、增稠劑、穩(wěn)定劑、等滲劑、緩沖劑等，以及其它醫(yī)藥上可接受的賦形劑。
本發(fā)明涉及的血細胞增加劑，是通過將該藥劑投給人或動物而在體內誘導產生血小板、白細胞或紅細胞等，用預防或治療癌癥化療、放射線療法、骨髓移植療法、藥物療法或免疫異常、腎性貧血、出血性貧血、溶血性貧血、營養(yǎng)缺乏性貧血等貧血引起的血細胞減少癥的藥劑。另外，在例如再生障礙性貧血、血小板減少、感染或病毒性疾病、營養(yǎng)障礙等引起的白細胞減少、突發(fā)性血小板減少性紫斑病等的治療領域也可以使用本發(fā)明的血細胞增加劑。而且也可以用于自血儲血。
為了預防或治療癌癥化療、放射線療法、骨髓移植療法、藥物療法或免疫異常、腎性貧血、出血性貧血、溶血性貧血、營養(yǎng)缺乏性貧血等貧血引起的血細胞減少，本發(fā)明涉及的血細胞增加劑也可以與紅細胞增加劑EPO或白細胞增加劑G-CSF等并用。
本發(fā)明的治療劑的用量，根據癥狀、體重、年齡、給藥方法而有所不同，通常對于成人可以1日給藥0.01mg至2000mg。
實施例以下結合參考例、實施例更具體地說明本發(fā)明。實施例1化合物1的合成室溫條件下，于4-羥基-6-甲基-2-吡喃酮(5.0g、40mmol)的二氯乙烷(100ml)懸濁液中加入4-硝基苯基醋酸(7.2g、40mmol)，然后加入二環(huán)己基碳化二亞胺(8.6g、42mmol)，加入4-二甲氨基吡啶(0.97g、8.0mmol)，在室溫下放置1小時，再在50℃條件下攪拌16小時。降到室溫后過濾生成的不溶的二環(huán)己基尿素，用稀鹽酸將反應溶液洗凈后，用二氯甲烷萃取水層。將溶液濃縮后，在得到的殘渣中加入碳酸氫鈉形成鈉鹽，用醋酸乙酯洗凈。
除去有機層，在水層中加入稀鹽酸使之成為酸性，用二氯甲烷萃取。蒸去溶劑后用柱層析法分離精制，用乙醇重結晶后得到淡黃色晶體4-羥基-6-甲基-3-(4-硝基苯基乙?；?-2-吡喃酮(5.03g、44％)。在得到的該化合物(1.00g、3.46mmol)中加入四氫呋喃(50ml)、甲醇(15ml)、濃鹽酸(5ml)，然后加入Pd-C(5％、含水、200mg)進行氫取代。3小時原料消失，用氬氣置換氫氣。過濾沉淀，用熱甲醇洗凈，將濾液濃縮。得到的固體用乙醇重結晶后得到3-(4-氨基苯基乙酰基)-4-羥基-6-甲基-2-吡喃酮鹽酸鹽(760mg、74％)。在得到的該化合物(400mg、1.35mmol)的THF(10ml)溶液中加入2-噻吩基乙酰氯(0.17ml、1.5mmol)，然后加入三乙胺(0.52ml、4.1mmol)在室溫下攪拌1小時?；謴偷绞覝睾?，加入稀鹽酸用二氯甲烷萃取。有機層用無水硫酸鈉干燥，餾去溶劑后用柱層析法分離精制，用乙醇重結晶后得到化合物1淡黃色晶體(280mg、54％)。
以下是化合物1的結構式與物理學數據。

熔點 156-157℃元素分析分子式 C20H17NO5S
計算值C，62.65；H，4.47；N，3.65；S，8.36.
實測值C，62.15；H，4.56；N，3.54；S，8.33.
NMR(ppm)(300MHz，CD300)2.31(d，J＝0.82Hz，3H)，3.92(s，2H)，4.37(s，2H)，6.17(q，J＝0.82Hz，1H)，6.99-7.05(m，2H)，7.25-7.52(m，3H)，7.52-7.55(m，2H).
IR(cm-1)(KBr)3304，1719，1663，1609，1547，1415，1257，996，696Mass(EI)383(M+)實施例2化合物2的合成在室溫條件下，于脫氫醋酸(5.00g、29.7mmol)的苯(40ml)溶液中加入4-硝基苯甲醛(4.5g、29.7mmol)，然后加入數滴哌啶，之后共沸脫水同時回流6小時。直接將大部分的苯餾出，然后在減壓條件下干燥成固體后，用乙醇重結晶得到橙色晶體4-羥基-6-甲基-3-(4-硝基苯基)丙烯酰基)-2-吡喃酮(7.3g、82％)。
在得到的該化合物(5.00g、16.6mmol)中加入四氫呋喃(250ml)、甲醇(75ml)、濃鹽酸(25ml)，然后加入Pd-C(5％、100％含水、700mg)進行氫取代。攪拌17小時后，用氬氣置換氫氣。過濾沉淀，用熱甲醇洗凈，濃縮濾液。得到的固體用乙醇重結晶后，得到3-(4-氨基苯基丙?；?-4-羥基-6-甲基-2-吡喃酮鹽酸鹽(3.66g、71％)。在得到的該化合物(800mg、2.58mmol)的THP(10ml)溶液中加入2-噻吩基乙酰氯(0.35ml、2.8mmol)，然后加入三乙胺(1.07ml、7.7mmol)，室溫下放置2小時，然后在60℃條件下攪拌4小時。加入稀鹽酸用二氯甲烷萃取。有機層用無水硫酸鈉干燥，蒸去溶劑后用柱層析法分離精制，用乙醇重結晶后得到淡黃色晶體化合物2(570mg、56％)。
以下是化合物2的結構式和物理學數據。

熔點137-139℃元素分析分子式 C21H19NO5S計算值 C，63.46；H，4.82；N，3.52；S，8.07.
實測值 C，63.12；H，4.88；N，3.47；S，8.21.
NMR(ppm)(300MHz，CD30D)2.32(d，J＝0.82Hz，3H)，4.32(s，2H)，5.95(s，2H)，6.19(q，J＝0.82Hz，1H)，6.77(br s，1H)，6.78(s，1H)，6.82(br s，1H).IR(cm-1)(KBr)1702，1686，1647，1613，1555，1518，1415，1000，706Mass(EI)397(M+)實施例3化合物3的合成在室溫條件下，向4-羥基-6-甲基-2-吡喃酮(5.00g、39.6mmol)的1，2-二氯乙烷(100ml)懸濁液中加入3-硝基苯基醋酸(7.20g、39.6mmol)，然后加入二環(huán)己基碳化二亞胺(8.6g、42mmol)，加入4-二甲氨基吡啶(0.24g、2.0mmol)，在60℃條件下放置1小時，之后加入4-二甲氨基吡啶(0.48g、4.0mmol)，在60℃條件下攪拌6小時。
趁溶液熱時過濾出二環(huán)己基尿素，用稀鹽酸(50ml)將反應溶液洗凈后，用二氯甲烷萃取水層。用無水硫酸鈉干燥后，蒸去溶劑，用柱層析法分離精制，用乙醇重結晶后得到白色晶體4-羥基-6-甲基-3-(3-硝基苯基乙?；?-2-吡喃酮(6.60g、58％)。
在得到的該化合物(5.00g、17.3mmol)中加入四氫呋喃(250ml)、甲醇(75ml)、濃鹽酸(25ml)，然后加入Pd-C(5％、100％含水、800mg)進行氫取代。經5小時原料消失，用氬氣置換氫氣。過濾出沉淀，用熱甲醇洗凈，濃縮濾液。得到的固體用乙醇重結晶后得到3-(3-氨基苯基乙酰基)-4-羥基-6-甲基-2-吡喃酮鹽酸鹽(3.9g、76％)。將得到的該化合物(500mg、1.69mmol)的氯仿(15ml)溶液用冰冷卻，加入2-噻吩基乙酰氯(0.25ml、2.0mmol)，然后加入吡啶(0.4ml、5.0mmol)攪拌3小時。恢復到室溫，攪拌7小時后加入稀鹽酸，用二氯甲烷萃取。用無水硫酸鈉干燥有機層，蒸去溶劑后用乙醇重結晶得到淡黃色晶體化合物3(295mg、46％)。
以下是化合物3的結構式和物理學數據。

熔點 137-140℃元素分析分子式C20H17NO5S·0.2H2O計算值C，62.06；H，4.53；N，3.62.
實測值C，62.05；H，4.64；N，3.68.NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)2.28(d，J＝0.82Hz，3H)，3.94(s，2H)，4.39(s，2H)，5.94(q，J＝0.82Hz，1H)，7.03-7.07(m，3H)，7.24-7.32(m，3H+1H)，7.41-7.46(m，1H)，16.3(s，1H).
IR(cm-1)(KBr)3290，1721，1665，1620，1562，1547，1439，996，775，692Mass(EI)383(M+)實施例4化合物4的合成在室溫條件下，于1，3-環(huán)己二酮(5.00g、44.6mmol)的二氯乙烷(150ml)懸濁液中加入4-硝基苯基醋酸(8.1g、45mmol)，然后加入二環(huán)己基碳化二亞胺(9.7g、47mmol)，加入4-二甲氨基吡啶(0.27g、2.2mmol)，在60℃條件下放置1小時，之后加入4-二甲氨基吡啶(0.54g、4.4mmol)，在85℃條件下攪拌23小時。趁溶液熱時過濾出二環(huán)己基尿素，用稀鹽酸(50ml)將反應溶液洗凈后，用二氯甲烷萃取水層。用無水硫酸鈉干燥后，蒸去溶劑，用柱層析法分離精制，用乙醇重結晶后得到黃色晶體3-羥基-2-(4-硝基苯基乙?；?-2-環(huán)己酮(8.2g、67％)。在得到的該化合物(2.00g、7.3mmol)中加入四氫呋喃(100ml)、甲醇(35ml)、濃鹽酸(10ml)，然后加入Pd-C(5％、100％含水、300mg)進行氫取代。經4小時原料消失，用氬氣置換氫氣。過濾出沉淀，用熱甲醇洗凈，濃縮濾液。得到的固體用乙醇重結晶后得到2-(4-氨基苯基乙?；?-3-羥基-2-環(huán)己酮鹽酸鹽(1.3g、64％)。將得到的該化合物(500mg、1.77mmol)的氯仿(15ml)溶液用冰冷卻，加入2-噻吩基乙酰氯(0.26ml、2.1mmol)，然后加入吡啶(0.44ml、5.5mmol)攪拌3小時。恢復到室溫，攪拌15小時后加入稀鹽酸用二氯甲烷萃取。用無水硫酸鈉干燥有機層，蒸去溶劑后用乙醇重結晶得到淡黃色晶體化合物4(245mg、37％)。
以下是化合物4的結構式和物理學數據。

熔點127-128℃元素分析分子式C20H19NO4S計算值C，65.02；H，5.18；N，3.79.
實測值C，64.45；H，5.23；N，3.87.
NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)1.97(quint，J＝6.4Hz，2H)，2.49(t，J＝6.4Hz，2H)，2.66(t，J＝6.4Hz，2H)，3.94(s，2H)，4.32(s，2H)，7.03-7.06(m，2H)，7.21(d，J＝8.5Hz，2H)，7.29-7.32(m，2H，aromH+NH)，7.38(d，J＝8.5Hz，2H)，17.9(s，1H).IR(cm-1)(KBr)3314，1669，1562，1531，1412，1336，1301，1255，1191，1164，1021，959，714Mass(EI)369(M+)實施例5化合物5的合成在室溫條件下，于4-羥基香豆素(4.00g、24.6mmol)的1，2-二氯乙烷(160ml)懸濁液中加入4-硝基苯基醋酸(4.5g、25mmol)，然后加入二環(huán)己基碳化二亞胺(5.4g、26mmol)，加入4-二甲氨基吡啶(0.15g、1.2mmol)，在60℃條件下放置1小時，之后加入4-二甲氨基吡啶(0.30g、2.4mmol)，在85℃條件下攪拌23小時。趁溶液熱時過濾出二環(huán)己基尿素，用稀鹽酸(50ml)將反應溶液洗凈后，用二氯甲烷萃取水層。用無水硫酸鈉干燥后，蒸去溶劑、用柱層析法分離精制，用醋酸乙酯重結晶后得到黃色晶體4-羥基-3-(4-硝基苯基乙?；?香豆素(1.56g、19％)。在得到的該化合物(1.00g、3.1mmol)中加入四氫呋喃(50ml)、甲醇(18ml)、濃鹽酸(5ml)，然后加入Pd-C(5％、100％含水、150mg)進行氫取代。經4小時原料消失，用氬氣置換氫氣。
過濾出沉淀，用熱甲醇洗凈，濃縮濾液。得到的固體用乙醇重結晶后得到3-(4-氨基苯基乙?；?-4-羥基香豆素鹽酸鹽(0.85g、83％)。將得到的該化合物(400mg、1.21mmol)的氯仿(15ml)溶液用水冷卻，加入2-噻吩基乙酰氯(0.18ml、1.4mmol)，然后加入吡啶(0.30ml、3.6mmol)攪拌3小時。
恢復到室溫，攪拌15小時后加入稀鹽酸用二氯甲烷萃取。用無水硫酸鈉干燥有機層，蒸去溶劑后用乙醇重結晶得到淡黃色晶體化合物5(167mg、33％)。
以下是化合物5的結構式和物理學數據。

熔點228-230℃高分辨率質譜分子式 C23H17NO5S計算值 419.0828實測值 419.0816NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)3.94(s，3H)，4.50(s，2H)，7.03-7.06(m，2H)，7.24-7.43(m，8H，arom+NH)，7.67-7.71(m，1H)，8.03-8.07(m，1H)，17.4(s，1H)IR(cm-1)(KBr)3292，1719，1661，1609，1551，1433，1415，1236，992，766Mass(EI)419(M+)實施例6化合物6的合成在室溫條件下，于4-羥基-6-甲基-2-吡喃酮加氫得到的6-甲基-二氫-2，4-吡喃二酮(4.73g、36.9mmol)的二氯甲烷(100ml)懸濁液中加入4-硝基苯基醋酸(6.7g、37mmol)，然后加入二環(huán)己基碳化二亞胺(8.0g、39mmol)，加入4-二甲氨基吡啶(0.23g、1.9mmol)，放置1小時，之后加入4-二甲氨基吡啶(0.46g、3.8mmol)，在室溫條件下攪拌23小時。趁溶液熱時過濾出二環(huán)己基尿素，用稀鹽酸(50ml)將反應溶液洗凈后，用二氯甲烷萃取水層。用無水硫酸鈉干燥后，蒸去溶劑用柱層析法分離精制，用乙醇重結晶后得到黃色晶體4-羥基-6-甲基-3-(4-硝基苯乙?；?-5，6-二氫-2-吡喃酮(5.9g、55％)。在得到的該化合物(2.00g、6.9mmol)中加入四氫呋喃(100ml)、甲醇(35ml)、濃鹽酸(10ml)，然后加入Pd-C(5％、100％含水、300mg)進行氫取代。經4小時原料消失，用氬氣置換氫氣。過濾出沉淀，用熱甲醇洗凈，濃縮濾液。得到的固體用乙醇重結晶后得到3-(4-氨基苯乙?；?-4-羥基-6-甲基-5，6二氫-2-吡喃酮鹽酸鹽(1.43g、70％)。將得到的該化合物(500mg、1.68mmol)的氯仿(15ml)溶液用水冷卻，加入2-噻吩基乙酰氯(0.25ml、2.1mmol)，然后加入吡啶(0.41ml、5.4mmol)攪拌3小時?；謴偷绞覝兀瑪嚢?5小時后加入稀鹽酸用二氯甲烷萃取。用無水硫酸鈉干燥有機層，蒸去溶劑后用乙醇重結晶得到淡黃色晶體化合物6(317mg、49％)。
以下是化合物6的結構式和物理學數據。

熔點148-150℃元素分析分子式C20H19NO5S·0.3H2O計算值C，61.46；H，5.05；N，3.58.
實測值C，61.47；H，5.03；N，3.70.
NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)1.45(d，J＝6.2Hz，3H)，2.63-2.67(m，2H)，3.93(s，2H)，4.29(d，J＝15.0Hz，1H)，4.38(d，J＝15.0Hz，1H)，4.45-4.57(m，1H)，7.04-7.07(m，2H)，7.26(d，J＝8.5Hz，2H)，7.30-7.32(m，2H)，7.39(d，J＝8.5Hz，2H)，17.6(s，1H).
IR(cm-1)(KBr)3300，1719，1667，1599，1528，1415，1342，1296，1255，963，627Mass(EI)385(M+)實施例7化合物7的合成將3-(4-氨基苯基)-4-羥基-6-甲基-2-吡喃酮鹽酸鹽(500mg、1.68mmol)與呋喃醋酸(215mg、1.71mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液用水冷卻，加入三乙胺(0.49ml、3.5mmol)，然后加入二環(huán)己基碳化二亞胺(365mg、1.77mmol)，攪拌30分鐘?；謴偷绞覝財嚢?5小時后，加入稀鹽酸用二氯甲烷萃取。用無水硫酸鈉干燥有機層，蒸去溶劑后用柱層析法分離精制，用乙醇重結晶后得到白色晶體化合物7(150mg、24％)。
以下是化合物7的結構式和物理學數據。

熔點175-178℃高分辨率質譜分子式C20H17NO6計算值367.1056實測值367.1056NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)2.67(s，3H)，3.77(s，2H)，4.37(s，2H)，5.94(s，1H)，6.31-6.42(m，2H)，7.24(d，J＝8.5Hz，2H)，7.32(br s，1H，NH)，7.42(d，J＝8.5Hz，2H)，7.44(br s，1H).
IR(cm-1)(KBr)3294，1738，1663，1657，1560，1535，1417，1305，1253，998，919，727Mass(EI)367(M+)實施例8化合物8的合成將3-(3-氨基苯基)-4-羥基-6-甲基-2-吡喃酮鹽酸鹽(600mg、2.03mmol)與呋喃醋酸(280mg、2.2mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液用水冷卻，加入三乙胺(0.60ml、4.2mmol)，然后加入二環(huán)己基碳化二亞胺(460mg、2.2mmol)，攪拌30分鐘。恢復到室溫攪拌15小時后，加入稀鹽酸用二氯甲烷萃取。用無水硫酸鈉干燥有機層，蒸去溶劑后用柱層析法分離精制，用乙醇重結晶后得到白色晶體化合物8(156mg、22％)。
以下是化合物8的結構式和物理學數據。

熔點 151-152℃高分辨率質譜分子式C20H17NO6計算值367.1056實測值367.1057NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)2.28(d，J＝0.82Hz，3H)，3.77(s，2H)，4.39(s，2H)，5.95(q，J＝0.82Hz，1H)，6.32-6.42(m，2H)，7.02-7.06(m，1H)，7.25-7.34(m，3H)，7.45-7.48(m，2H)，16.3(s，1H).IR(cm-1)(KBr)3262，1721，1651，1562，1545，1444，1011，996，841，795，741Mass(EI)367(M+)實施例9在噻吩基乙酰氯與4-氨基苯基醋酸合成的4-(2-噻吩基-2-基-乙酰氨基)苯基醋酸(900mg、4.51mmol)與季酮酸(450mg、4.50mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中，加入二環(huán)己基碳化二亞胺(980mg、4.7mmol)，然后加入三乙胺(0.60ml、4.2mmol)放置30分鐘，加入4-二甲氨基吡啶(82mg、0.67mmol)再攪拌24小時。過濾出二環(huán)己基尿素，用稀鹽酸將反應溶液洗凈后，用二氯甲烷萃取水層。用無水硫酸鈉干燥后，蒸去溶劑后用柱層析法分離精制，用乙醇重結晶得到白色晶體化合物9(660mg、41％)。
以下是化合物9的結構式和物理學數據。

熔點 170-173℃元素分析分子式C18H15NO5S·0.1H2O計算值C，60.19；H，4.27；N，3.90.
實測值C，60.04；H，4.22；N，3.93.
NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)3.94(s，2H)，4.15(s，2H)，4.58-4.68(br d，2H)，7.04-7.07(m，2H)，7.29-7.32(m，2H，arom+NH)，7.31(d，J＝8.5Hz，2H)，7.41(d，J＝8.5Hz，2H).IR(cm-1)(KBr)3288，1752，1661，1603，1537，1415，1257，1042，963Mass(EI)357(M+)實施例10將3-(4-氨基苯基)-4-羥基-6-甲基-2-吡喃酮鹽酸鹽(700mg、2.37mmol)與3-甲基噻吩-2-醛合成的3-甲基噻吩醋酸(390mg、2.4mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液用水冷卻，加入三乙胺(0.7ml、4.8mmol)，然后加入二環(huán)己基碳化二亞胺(515mg、2.5mmol)，再加入少量二甲氨基吡啶，在室溫下攪拌20小時。加入稀鹽酸用二氯甲烷萃取，用無水硫酸鈉干燥有機層并蒸去溶劑。用柱層析法分離精制殘渣，用乙醇重結晶后得到白色晶體化合物10(352mg、37％)。
以下是化合物10的結構式和物理學數據。

熔點 137-138℃元素分析分子式C21H19NO5S·0.5H2O計算值C，62.05；H，4.96；N，3.45.
實測值C，62.17；H，4.69；N，3.52.NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)2.27(s，3H)，2.32(d，J＝0.82Hz，3H)，3.85(s，2H)，4.38(s，2H)，6.18(q，J＝0.82Hz，1H)，6.88(d，J＝5.2Hz，1H)，7.20(d，J＝5.2Hz，1H)，7.27(d，J＝8.5Hz，2H)，7.53(d，J＝8.5Hz，2H)IR(cm-1)(KBr)3296，1742，1721，1644，1609，1562，1533，1415，1238，1183，998Mass(EI)397(M+)實施例11對正常小鼠的造血作用將被測藥物化合物1以10mg/kg的用量，對C57BL/6小鼠(6周齡、雄)連續(xù)4天靜脈給藥(n＝6)，給藥開始7天后測定末梢血的血細胞數。
相對于對照組(100％)的增加率(％)如圖1所示。
該結果表明被測藥物可以顯著的增加紅細胞，說明了本申請所述的化合物在醫(yī)藥用途方面的有用性。
工業(yè)實用性本發(fā)明的酮具有顯著增加紅細胞等血細胞的作用，作為醫(yī)藥，特別是作為預防或治療癌癥化療、放射線療法、骨髓移植療法、藥物療法或免疫異常、貧血等引起的血細胞減少病的優(yōu)良的血細胞增加劑是有效的。
權利要求
1.通式(I)所表示的酮衍生物或其藥理上可接受的鹽，
其中A代表通式(II)或(III)
m為1～2的整數，R1～R11分別獨立的表示氫原子或其取代基，X為O、S、CH2或NH，Z為氫原子或甲基，Y為O或S，n為0～1的整數。
2.如權利要求1所述的酮衍生物或其藥理上可接受的鹽，其中R1～R7分別獨立地表示選自下述基團的取代基氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、1～19碳的烷基、1～19碳的鏈烯基、6～12碳的芳基、具有1～19碳烷基的6～12碳的芳基、具有6～12碳芳基的1～19碳的烷基、具有2～19碳鏈烯基的6～12碳的芳基、具有6～12碳芳基的2～19碳的鏈烯基、羥基、1～10碳的烷氧基、硝基、羧基、2～10碳的烷氧基羰基、氰基、或R1與R2在一起形成-CH＝CH-CH＝CH-、R5與R6在一起形成-CH＝CH-CH＝CH-或-(CH2)q(q為2～5的整數)、R6與R7在一起形成-(CH2)r-(r為2～5的整數)；R8及R9分別獨立地表示選自下述基團的取代基氫原子、1～6碳的烷基、1～6碳的鏈烯基、6～12碳的芳基、具有1～19碳烷基的6～12碳的芳基、具有6～12碳芳基的1～19碳的烷基、具有2～19碳鏈烯基的6～12碳的芳基、具有6～12碳芳基的2～19碳的鏈烯基、2～10碳的烷氧基羰基、或R8與R9在一起形成-(CH2)4-或-(CH2)5-；R10表示氟原子、氯原子或溴原子，R11表示1～6碳的烷基、6～12碳的芳基，或R10與R11在一起形成-CH＝CH-CH＝CH-或-(CH2)t-(t為2～5整數)。
3.如權利要求1所述的酮衍生物或其藥理上可接受的鹽，R1～R11分別獨立地表示氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、1～5碳的烷基、苯基。
4.如權利要求1所述的酮衍生物或其藥理上可接受的鹽，其中A用通式(II)表示。
5.如權利要求1所述的酮衍生物或其藥理上可接受的鹽，其中A用通式(III)表示。
6.如權利要求1所述的酮衍生物或其藥理上可接受的鹽，其中Z為氫原子。
7.如權利要求1～6所述的酮衍生物或其藥理上可接受的鹽，X為O或CH2。
8.由權利要求1～6所述的酮衍生物或其藥理上可接受的鹽制成的醫(yī)藥。
9.血細胞增加劑，是以權利要求1～6所述的酮衍生物或其藥理上可接受的鹽作為有效成分的。
10.如權利要求9所述的血細胞增加劑，其適應癥為治療或預防血細胞減少癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及以下式代表的酮,和以該酮或其藥理上可接受的鹽為有效成分的藥物。本發(fā)明的酮可以誘導產生血小板、白細胞或紅細胞,治療或預防癌癥化療、放射線療法、骨髓移植療法、藥物療法或免疫異常、貧血等引起的血細胞減少癥。
文檔編號C07D409/12GK1242771SQ98801580
公開日2000年1月26日 申請日期1998年9月25日 優(yōu)先權日1997年9月26日
發(fā)明者松本剛, 河合英村, 岡野清, 森勝之, 足立泰基 申請人:東麗株式會社