專利名稱：(e)－4,6－二氯－3－(2－氧代－1－苯基吡咯烷－3－亞基甲基)－1h－吲哚－2－甲酸 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及興奮性氨基酸拮抗劑(E)-4，6-二氯-3-(2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-亞基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸的鈉鹽，其生產(chǎn)、分離以及在治療中的應(yīng)用。
WO95/1057描述了式(1)化合物及其生理可接受的鹽，
該化合物在對馬錢子堿不敏感的與N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體復(fù)合物有關(guān)的甘氨酸結(jié)合位點上是有效的拮抗劑。式(I)化合物及其鹽如鈉鹽可用于治療或預(yù)防神經(jīng)毒性損傷或神經(jīng)變性疾病。因此，該化合物可用于治療大腦中風(fēng)、血栓栓塞性中風(fēng)、出血性中風(fēng)、大腦局部缺血、大腦血管痙攣、低血糖、記憶缺失、低氧癥、缺氧癥、產(chǎn)期窒息心臟停跳后的神經(jīng)毒性損傷。該化合物可用于治療慢性神經(jīng)變性疾病，例如杭廷頓氏舞蹈病、早老性癡呆、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化、戊二酸酸血癥、多梗塞性癡呆。它們還可用于治療或預(yù)防癲癇持續(xù)狀態(tài)、挫傷性損傷(例如脊髓損傷和頭部損傷)、病毒感染引起的神經(jīng)變性(例如AIDS、腦病)、Down’s綜合征、癲癇、精神分裂癥、抑郁、焦慮、疼痛、偏頭痛、神經(jīng)原性膀胱障礙、刺激性膀胱障礙、藥物依賴，包括乙醇、可卡因、鴉片制劑、尼古丁、苯并二氮的戒斷癥狀、嘔吐。
式(I)化合物的鈉鹽非常重要，因為使用鈉鹽可以將化合物方便地配制成用于對患者給藥的形式。因此需要生產(chǎn)盡可能純的和盡可能高度結(jié)晶的式(I)化合物的鈉鹽，以滿足藥品所需的苛刻標(biāo)準(zhǔn)。
生產(chǎn)式(I)化合物鈉鹽的方法還需要在工廠規(guī)模上可以方便地進行，并且從該方法中可以方便地分離出產(chǎn)物。
WO95/1057描述了通過冷凍干燥的方法從式(I)化合物的鈉鹽水溶液制備和分離固體形式的式(I)化合物的鈉鹽。該方法在工廠規(guī)模使用時不很方便，并且由此得到的產(chǎn)品不是所需的高度結(jié)晶的產(chǎn)品。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，式(I)化合物的鈉鹽可以以結(jié)晶水合物的形式制備和分離，所述水合物形式可以方便地以所需的高純度得到并具有良好的穩(wěn)定性，從而滿足了藥品所需的苛刻標(biāo)準(zhǔn)。
因此，本發(fā)明提供式(I)化合物鈉鹽的新的結(jié)晶水合物形式。更具體地講，本發(fā)明提供如下結(jié)晶水合物，經(jīng)分析，該水合物含有2.5-3.1％(重量)的水、優(yōu)選2.6-2.9(重量)的水，例如2.6-2.8％。
以上給出的新的結(jié)晶水合物形式的水含量是已被有效干燥至恒重的產(chǎn)品的水含量；例如在真空下(1-5mmHg)于40-45℃干燥最多達4天。
式(I)化合物鈉鹽的結(jié)晶水合物的特征可以用其以粉末形式在礦物油中測得的紅外光譜表示，或用其X-射線粉末衍射圖型表示。
因此，本發(fā)明提供如下式(I)化合物鈉鹽的結(jié)晶水合物形式，其特征在于，以粉末形式在礦物油中測得的和用KBr片測得的紅外光譜顯示如下峰值(cm-1)3308 1539 1349328 1500 13311668 1480 13051655 1482 12841639 1449 12441587 1435 8341550 1407 814690本發(fā)明還提供如下式(I)化合物鈉鹽的結(jié)晶水合物形式，其特征在于具有如下用2θ值表示X-射線粉末衍射圖型，所述的值是在使用CuKα輻射(1.541)的Philips X1Part MPD Theta-2θ衍射儀上以0.04°/秒的步長和1秒的計數(shù)時間測得的。
角度(°2θ)5.170 18.32525.3955.435 18.77526.5359.585 19.22526.92011.74520.82027.63014.63521.19528.23015.59022.92530.37016.36523.97030.870另一方面，本發(fā)明提供制備式(I)化合物鈉鹽的新結(jié)晶水合形式的方法，該方法包括，從鏈烷醇(例如乙醇、IMS(乙醇/甲醇95/5)或異丙醇)和水的混合物中結(jié)晶。優(yōu)選該結(jié)晶方法在55℃至回流的溫度下進行，適宜在60-80℃下進行。
因此，在該方法的一個實施方案中，可將酸在加熱下溶于含有氫氧化鈉水溶液的鏈烷醇如異丙醇或IMS中。如需要，可將熱的溶液用水稀釋以引發(fā)結(jié)晶并隨后冷卻。
在該方法的另一個實施方案中，式(I)化合物鈉鹽的新的結(jié)晶水合形式可以通過如下方法制備和分離直接將式(I)化合物的烷基酯如C1-C4烷基酯如甲酯或乙酯與氫氧化鈉水溶液和鏈烷醇如乙醇、IMS(乙醇/甲醇95/5)或異丙醇一起加熱進行水解，然后隨需要加入水。
通常，式(I)化合物的烷基酯可以通過將相應(yīng)的3-甲?；?4，6-二氯吲哚-2-甲酸的烷基酯與三丁基(2-氧代-1-苯基吡咯烷-1-基)溴化鏻在溶劑如鏈烷醇如異丙醇中、在堿如1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯的存在下反應(yīng)制得。
本發(fā)明還提供式(I)化合物鈉鹽的新結(jié)晶水合物形式在治療中的應(yīng)用，特別是用作拮抗興奮性氨基酸對NMDA受體復(fù)合物之作用的藥物。
本發(fā)明還提供式(I)化合物鈉鹽的新結(jié)晶水合物形式在制備用于拮抗興奮性氨基酸對NMDA受體復(fù)合物之作用的藥物中的應(yīng)用。
另一方面，本發(fā)明提供拮抗興奮性氨基酸對NMDA受體復(fù)合物之作用的方法，該方法包括，向所需患者施用拮抗劑量的式(I)化合物鈉鹽的新結(jié)晶水合物形式。因此，本發(fā)明提供治療或預(yù)防疼痛的方法，該方法包括向所需患者施用有效量的式(I)化合物鈉鹽的新結(jié)晶水合物形式。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，本文所指的治療包括預(yù)防以及治療已經(jīng)確定的疾病或癥狀。
還應(yīng)當(dāng)理解，治療所需的本發(fā)明化合物的用量會隨著待治療病情的性質(zhì)、給藥途徑以及患者的年齡和狀況而改變，并最終應(yīng)由主治醫(yī)師決定。但在對成人進行治療時，根據(jù)給藥途徑，所用劑量通常在2-800mg/天的范圍內(nèi)。
因此，對于胃腸外給藥，每日劑量通常在20-100mg/天、優(yōu)選60-80mg/天的范圍內(nèi)。對于口服給藥，每日劑量通常在100-800mg/天、例如200-600mg/天的范圍內(nèi)。
所需劑量通常以單一劑量提供，或以分開的劑量以適宜的間隔給藥，例如每天兩個、三個、四個或多個亞劑量。
盡管在治療中可以將本發(fā)明化合物以原料化合物的形式給藥，但優(yōu)選是作為藥物制劑中的活性成分。
因此，本發(fā)明還提供含有式(I)化合物鈉鹽的新結(jié)晶水合物形式以及一種或多種可藥用載體和選擇性的其它治療和/或預(yù)防成分的藥物制劑。從與制劑中其它成分的相容性以及不會對其使用者有害的意義上講，所述載體必需是“可接受的”。
本發(fā)明的組合物包括配制成用于口服、頰部、胃腸外、吸入或吹入、植入或直腸給藥的形式。
用于口服給藥的片劑和膠囊可以含有常規(guī)的賦形劑如粘合劑，例如糖漿、阿拉伯膠(accacia)、明膠、山梨醇、黃蓍膠、淀粉膠漿或聚乙烯吡咯烷酮；填料，例如乳糖、糖、微晶纖維素、玉米淀粉、磷酸鈣或山梨醇；潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、聚乙二醇或二氧化硅；崩解劑，例如土豆淀粉或淀粉乙醇酸鈉；或濕潤劑如十二烷基硫酸鈉。片劑可用本領(lǐng)域熟知的方法包衣?？诜后w制劑可以是例如含水或油混懸液、溶液、乳液、糖漿或酏劑的形式，或者可以是用于在使用前用水或其它適宜的載體構(gòu)建的干燥產(chǎn)品形式。所述液體制劑可以含有常規(guī)的添加劑如助懸劑，例如山梨醇糖漿、甲基纖維素、葡萄糖/蔗糖糖漿、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化食用脂肪；乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨醇單油酸酯或阿拉伯膠；非水載體(包括食用油)，例如杏仁油、分餾椰子油、油狀酯、丙二醇或乙醇；增溶劑如表面活性劑例如聚山梨醇酯或其它試劑如環(huán)糊精；防腐劑，例如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯或抗壞血酸。組合物還可以配制成栓劑的形式，例如含有常規(guī)栓劑基質(zhì)如可可脂或其它甘油酯的栓劑。
對于經(jīng)頰給藥，本發(fā)明的組合物可以是以常規(guī)方法制備的片劑或錠劑的形式。
本發(fā)明的組合物還可以配制成用于通過注射或連續(xù)輸注進行胃腸外給藥的形式。注射用制劑可以以單劑量形式存在于安瓿中，或是存在于含有防腐劑的多劑量容器中。該組合物可以是例如在油或含水載體中的混懸液、溶液、或乳液的形式，并且可以含有配制用試劑如助懸劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑?；蛘?，活性成分可以是用于在臨用前用適宜的載體如無菌、無熱源的水構(gòu)成的粉末形式。
對于吸入給藥，通常將本發(fā)明的化合物以氣霧劑的形式分散，所述氣霧劑由加壓的包裝釋放或從噴霧器釋放，在所述的加壓包裝中使用了適宜的拋射劑如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它適宜的拋射劑。對于加壓氣霧劑，可以通過提供閥門釋放定量計量來確定單位劑量。
或者，對于吸入或吹入給藥，本發(fā)明化合物可以是干粉組合物的形式，例如化合物與適宜的載體如乳糖或淀粉的粉末混合物的形式。粉末組合物可以是例如明膠膠囊或藥筒的或突泡單位劑量包裝形式，從該包裝中可以借助吸入器或吹入器施用粉末。
本發(fā)明的組合物還可以配制成儲庫制劑的形式。這種長效制劑可以通過植入(例如皮下或肌肉內(nèi))或肌肉內(nèi)注射給藥。因此，可將本發(fā)明化合物用適宜的聚合物或疏水性材料(例如在可接受的油中的乳液形式)或離子交換樹脂配制，或以微溶的衍生物例如微溶的鹽的形式配制。
本發(fā)明的組合物可以含有0.1-99％的活性成分，對于片劑和膠囊，通常為30-95％，對于液體制劑為3-50％。
式(I)化合物或其烷基酯可以按照WO95/1057中描述的方法制備?；蛘?，式(I)化合物的烷基酯可以通過下述實施例中具體描述的方法制備。
為了更清楚地說明本發(fā)明，僅以說明的方式給出如下實施例。
在實施例中，溫度以℃給出。水含量通過Karl Fisher法測定。中間體1三丁基(2-氧代-1-苯基吡咯烷-1-基)溴化鏻將N，N，N1，N1-四甲基乙二胺(23.3ml)加入到N-苯基吡咯烷酮(5g)的二氯甲烷(50ml)溶液中。將溶液冷卻至0-5℃，于大約20分鐘內(nèi)加入三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯(triflate)(8.4ml)并使溫度保持在0-5℃的范圍內(nèi)。將得到的溶液攪拌10分鐘，然后在大約20分鐘內(nèi)加入過溴溴化吡啶鎓(13g)的乙腈(20ml)溶液，保持溫度在0-10℃的范圍內(nèi)。將得到懸浮液于0-5℃攪拌約60分鐘。小心加入碳酸氫鈉水溶液(50ml)。將混合物攪拌約5分鐘，然后分層。將含水相用水(20ml)稀釋并用二氯甲烷(20ml)反相萃取。將合并的有機相用碳酸氫鈉溶液(50ml)、2M鹽酸(2×50ml)和水(50ml)萃取，將各洗滌液用二氯甲烷(10ml)反相萃取。將有機溶液干燥(硫酸鎂)并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。將紅/棕色固體與乙酸乙酯(50ml)一起攪拌并加熱得到溶液，將溶液冷卻并加入三丁基膦(8.5ml)。將溶液加熱至回流并保持回流2.5小時。將溶液冷卻至室溫，然后冷卻至0-5℃。將得到的懸浮液于0-5℃陳化約60分鐘。真空抽濾分離出產(chǎn)物，然后用乙酸乙酯∶叔丁基甲基醚(1∶1，40ml)洗滌并在45℃下真空干燥得到白色結(jié)晶固體狀標(biāo)題化合物(10.12g)，Mp127-128℃。中間體2(E)-4，6-二氯-3-(2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-亞基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯將1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(1.24ml)加入到3-甲酰基-4，6-二氯吲哚-2-甲酸乙酯(2g)和三丁基(2-氧代-1-苯基吡咯烷-1-基)溴化鏻(3.7g)的混合物的異丙醇(20ml)溶液中。將混合物加熱回流8小時，然后緩慢冷卻至室溫。將反應(yīng)混合物用冰水浴冷卻至約5℃，然后于0-5℃陳化2小時。真空抽濾出沉淀并用異丙醇(7.5ml)洗滌。將產(chǎn)物于40℃下真空干燥得到白色結(jié)晶固體狀的標(biāo)題化合物(1.95g)。實施例1(E)-4，6-二氯-3-(2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-亞基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸鈉鹽，水合物在不攪拌的條件下，將(E)-4，6-二氯-3-(2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-亞基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(494g)緩慢加入到由異丙醇(3458ml)和氫氧化鈉32％w/w(640ml)組成的兩相系統(tǒng)中。將反應(yīng)混合物加熱至回流(1小時20分鐘內(nèi))并攪拌1.5小時。在24分鐘內(nèi)滴加水(10374ml)(最終溫度55℃)。將反應(yīng)混合物于55/59℃攪拌30分鐘，于2小時15分鐘內(nèi)冷卻至15℃，然后將反應(yīng)混合物攪拌45分鐘，過濾(濾在27cm直徑的特氟隆濾紙上，以聚丙烯作為載體)。用異丙醇/水1/3的混合物(988ml)和水(5928ml)洗滌。將得到的固體于40℃下真空干燥22小時15分鐘得到標(biāo)題化合物(475g)。水含量2.66％(重量)。1H-NMR(400MHz)DMSO2.78δ(m，2H)，3.81δ(m，2H)，7.05δ(d，1H)，7.13δ(m，1H)，7.38δ(m，2H)，7.36δ(d，1H)，7.78δ(d，2H)，7.83δ(t，1H)，11.72δ(bs，1H).實施例2(E)-4，6-二氯-3-(2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-亞基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸鈉鹽，水合物將(E)-4，6-二氯-3-(2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-亞基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(2g)加入到14ml IMS(乙醇/甲醇95/5 v/v)中。向得到的懸浮液中加入32％w/w氫氧化鈉溶液(2.58ml)。將反應(yīng)混合物加熱至回流(50分鐘內(nèi))并攪拌1.5小時。于10分鐘內(nèi)滴加水(42ml)。將反應(yīng)混合物冷卻至15℃后攪拌2小時，過濾并用IMS/水1/3的混合物(4ml)和水(42ml)洗滌。將得到的固體于40℃下真空干燥20小時得到標(biāo)題化合物(1.67g)。水含量2.7％(重量)。1H-NMR(500MHz)DMSO2.78δ(m，2H)，3.81δ(m，2H)，7.06δ(d，1H)，7.14δ(m，1H)，7.40δ(m，2H)，7.40δ(d，1H)，7.78δ(d，2H)，7.83δ(t，1H)，11.82δ(bs，1H).藥物實施例片劑活性成分*5.27-105.5mg乳糖 340.0mg微晶纖維素 214.1mg淀粉乙醇酸鈉 13.6mg硬脂酸鎂 6.8mg該片劑可用常規(guī)的干法混合和直接壓片法生產(chǎn)，隨后進行常規(guī)的薄膜包衣并選擇性地進行腸溶包衣。
活性成分為實施例1的化合物，其量相對于5-100mg母體游離酸。
適宜的常規(guī)薄膜包衣包括Opadry白，適宜的腸溶包衣包括Sureteric Opadry腸溶白。
權(quán)利要求
1.結(jié)晶水合物形式的(E)-4，6-二氯-3-(2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-亞基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸鈉鹽。
2.權(quán)利要求1的結(jié)晶水合物形式，其中的水含量在2.5-3.1％(重量)之間。
3.權(quán)利要求1或2的結(jié)晶水合物形式，其中的水含量在2.6-2.9(重量)之間。
4.權(quán)利要求1-3中任意一項所述的結(jié)晶水合物形式，其特征在于以粉末形式在礦物油中測得的紅外光譜顯示如下峰值(cm-1)3308 1539 13493280 1500 13311668 1480 13051655 1482 12841639 1449 12441587 1435 8341550 1407 814690
5.權(quán)利要求1-4中任意一項所述的結(jié)晶水合物形式，其特征在于具有如下用2θ值表示X-射線粉末衍射圖型，所述的值是在使用CuKα輻射(1.541)的Philips X1Part MPD Theta-2θ衍射儀上以0.04°/秒的步長和1秒的計數(shù)時間測得的角度(°2θ)5.170 18.32525.3955.435 18.77526.5359.585 19.22526.92011.74520.82027.63014.63521.19528.23015.59022.92530.37016.36523.97030.870
6.制備權(quán)利要求1-4中任意一項所定義的結(jié)晶水合物形式的方法，該方法包括，從含水鏈烷醇的溶液中結(jié)晶鈉鹽。
7.權(quán)利要求6的方法，其中，式(I)化合物的鈉鹽是通過將相應(yīng)的烷基酯與氫氧化鈉水溶液在鏈烷醇的存在下水解反應(yīng)就地制得的，然后隨需要加入水。
8.權(quán)利要求7的方法，其中的烷基酯是通過將相應(yīng)的3-甲?；?4，6-二氯吲哚-2-甲酸的烷基酯與三丁基(2-氧代-1-苯基吡咯烷-1-基)溴化鏻反應(yīng)制得的。
9.權(quán)利要求8的方法，其中的烷基酯是乙酯。
10.藥物組合物，含有權(quán)利要求1-5中任意一項所述的化合物與一種或多種可藥用載體或賦形劑的混合物。
11.在哺乳動物包括人中，拮抗興奮性氨基酸對NMDA受體復(fù)合物的作用具有治療有益效果之治療疾病的方法，該方法包括施用有效量的權(quán)利要求1-5中任意一項所述的化合物。
12.治療或預(yù)防疼痛的方法，該方法包括向所需患者施用有效量的權(quán)利要求1-5中任意一項所述的化合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了式(Ⅰ)化合物鈉鹽的結(jié)晶水合物形式,其制備方法及其在治療中的應(yīng)用。
文檔編號C07D403/06GK1249750SQ98803053
公開日2000年4月5日 申請日期1998年3月3日 優(yōu)先權(quán)日1997年3月5日
發(fā)明者Z·奇馬洛斯蒂, P·馬拉格尼 申請人:意大利葛蘭素惠爾康股份公司