專利名稱：吡咯化合物,其制備及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有抗真菌活性的新吡咯化合物、其制備及其用途。
背景技術(shù)：
到目前為止已公知多種具有抗真菌活性的吡咯化合物。例如，日本專利公開平6-293740披露了一種下式表示的吡咯化合物

(式中Ar是取代的苯基；R1和R2獨(dú)立地為氫原子或低級(jí)烷基，或R1和R2可結(jié)合在一起形成低級(jí)亞烷基；R3是通過(guò)碳原子結(jié)合的基團(tuán)；R4是氫原子或?；籜是氮原子或次甲基；Y和Z獨(dú)立地是氮原子或次甲基，其可被低級(jí)烷基任選取代)或其鹽。日本專利公開平8-104676披露了一種下式表示的化合物

(式中Ar是任選取代的苯基；R1和R2是相同的或不同的基團(tuán)，為氫原子或低級(jí)烷基，或R1和R2可結(jié)合在一起形成低級(jí)亞烷基；R3是氫原子或?；?；Y是氮原子或次甲基；A是通過(guò)第一個(gè)氮原子結(jié)合的任選取代的飽和環(huán)酰胺基)及其鹽。WO 9625410A1(相當(dāng)于日本專利公開平9-183769)披露了由下式表示的化合物
或其鹽。
另一方面，到目前為止已公知一系列稱為軟藥物的化合物是酶催化和/或非酶催化水解的吡咯(咪唑、三唑)化合物的季銨鹽型衍生物。例如，1-甲基咪唑的季銨鹽衍生物在醫(yī)藥化學(xué)雜志(Journal of Medicinal Chemistry)，第23卷，第469頁(yè)，1980年(抗真菌活性)，出處同上，第23卷，第566頁(yè)，1980年(抗腫瘤活性)，出處同上，第23卷，第474頁(yè)，1980年(抗膽鹼能活性)和出處同上，第32卷，第493頁(yè)，1989年(乙酰膽鹼酯酶復(fù)能活性)中作了報(bào)導(dǎo)，這些季銨鹽本身具有生物活性，并且特征之一是其水解迅速發(fā)生。另一方面，作為一種前藥的吡咯化合物的季銨鹽型衍生物已在藥物研究(Pharmaceutical Research)，第9卷，第372頁(yè)，1992年(抗青光眼藥物)和Entomologia Experimentalis et Aplicata，第44卷，第295頁(yè)，1987年(殺昆蟲劑)中有報(bào)導(dǎo)。另外，用作吡咯的季銨鹽型衍生物的合成中間體的實(shí)例在化學(xué)會(huì)志佩金I(Journal of Chemical Society Perkin I)，第1341頁(yè)，1979和新化學(xué)雜志(New Journal of Chemistry)，第16卷，第107頁(yè)，1992年作了報(bào)導(dǎo)。而且，一系列季銨鹽型衍生物在美國(guó)專利4 061 722和4 160 099中作了描述。但是，人們還未曾知道具有抗真菌活性的吡咯化合物的酶催化和/或非酶催化水解的季銨鹽衍生物。
關(guān)于具有上述抗真菌活性的吡咯化合物，用作注射制劑的在水中的溶解性通常是不充分的，很難說(shuō)對(duì)于表現(xiàn)高的治療效果的內(nèi)部吸收來(lái)說(shuō)是充分的。因此，需要對(duì)水中的溶解性進(jìn)行改進(jìn)而且內(nèi)部吸收有改進(jìn)。
發(fā)明公開內(nèi)容本發(fā)明人對(duì)這些情況進(jìn)行了廣泛的研究。結(jié)果是，本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)將吡咯化合物的1H-咪唑-1-基或1H-1，2，4-三唑-1-基中所含的氮原子進(jìn)行季化而制備的衍生物在水中的溶解性得到了改進(jìn)，將該衍生物進(jìn)行酶催化和/或非酶催化水解以產(chǎn)生具有1H-咪唑-1-基或1H-1，2，4-三唑-1-基并具有抗真菌活性的化合物。因此，在上述發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上完成了本發(fā)明。
也就是說(shuō)，本發(fā)明涉及含有季化氮的咪唑-1-基或1，2，4-三唑-1-基化合物，其中構(gòu)成吡咯環(huán)的一個(gè)氮原子被一個(gè)能在體內(nèi)消除的取代基季化，該取代基能在體內(nèi)消除以轉(zhuǎn)變?yōu)榭拐婢倪量┗衔?；還涉及其制備方法；以及含有該吡咯化合物的藥物組合物。
上述“含有季化氮的咪唑-1-基或1，2，4-三唑-1-基化合物，其中構(gòu)成吡咯環(huán)的一個(gè)氮原子被一個(gè)能在體內(nèi)消除的取代基季化，該取代基能在體內(nèi)消除以轉(zhuǎn)變?yōu)榭拐婢倪量┗衔颷下文有時(shí)稱為化合物(I)]”是分子中具有咪唑-1-基或1，2，4-三唑-1-基的化合物，其中氮原子被咪唑-1-基的3-位的氮原子以及1，2，4-三唑-1-基的2-位或4-位的氮原子中的取代基季化，該取代基在體內(nèi)水解而被消除，從而轉(zhuǎn)變成具有沒(méi)有季氮原子的咪唑-1-基或1，2，4-三唑-1-基的化合物，并具有抗真菌作用。
這類化合物的實(shí)例包括由下式代表的化合物

(式中Q表示咪唑-1-基或1，2，4-三唑-1-基，其中構(gòu)成吡咯環(huán)的一個(gè)氮原子被一個(gè)能在體內(nèi)消除的取代基季化；Ar表示一個(gè)任選取代的苯基；A表示一個(gè)任選取代的烴基或一個(gè)任選取代的雜環(huán)基；X1表示氧原子或亞甲基；X2表示任選氧化的硫原子；m和p分別表示0或1；Y-表示一個(gè)陰離子；和1)R3，R4和R5可以是相同或不同的基團(tuán)，表示氫原子或低級(jí)烷基，或2)R3表示氫原子或低級(jí)烷基，和R4和R5結(jié)合在一起表示低級(jí)亞烷基，或3)R5表示氫原子或低級(jí)烷基，R3和R4結(jié)合在一起表示低級(jí)亞烷基)或其鹽[下文有時(shí)稱為化合物(Ia)]。
由Q表示的“咪唑-1-基或1，2，4-三唑-1-基化合物，其中構(gòu)成吡咯環(huán)的一個(gè)氮原子被一個(gè)能在體內(nèi)消除的取代基季化”中的“能在體內(nèi)消除的取代基”可以是任何在體內(nèi)消除的基團(tuán)，由Q表示的基團(tuán)包括由下式(II)表示的那些基團(tuán)

(其中R1表示任選取代的烴基或雜環(huán)基；R2表示氫原子或低級(jí)烷基；X表示氮原子或次甲基；n表示0或1)。
由R1表示的“任選取代的烴基”中的“烴基”的實(shí)例包括脂族烴基、芳族烴基和芳族-脂族烴基。脂族烴基的實(shí)例包括烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烯基和炔基。烷基的實(shí)例包括具有1-20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基等，其中具有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等)是特別優(yōu)選的。環(huán)烷基的實(shí)例包括具有3-10個(gè)碳原子的環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、金剛烷基等，其中具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基(如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等)是特別優(yōu)選的。環(huán)烷基烷基的實(shí)例包括具有4-12個(gè)碳原子的那些，如環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基等，其中具有6-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基(如環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基等)是特別優(yōu)選的。烯基的實(shí)例包括具有2-4個(gè)碳原子的那些，如乙烯基、丙烯基、丁烯基等，其中具有2-3個(gè)碳原子的烯基(如乙烯基、丙烯基等)是特別優(yōu)選的。炔基的實(shí)例包括具有2-4個(gè)碳原子的那些，如乙炔基、丙炔基、丁炔基等，其中具有2-3個(gè)碳原子的炔基(如乙炔基、丙炔基等)是特別優(yōu)選的。
芳族烴的實(shí)例包括具有6-14個(gè)碳原子的那些，如苯基、萘基、聯(lián)苯基、蒽基、茚基等，其中具有6-10個(gè)碳原子的芳基(如苯基、萘基等)是特別優(yōu)選的。
芳族-脂族烴基的實(shí)例包括具有7-15個(gè)碳原子的芳烷基，如芐基、苯乙基、苯丙基、萘甲基、2，3-二氫化茚基、2，3-二氫化茚基甲基、1，2，3，4-四氫萘基、1，2，3，4-四氫萘甲基等，其中具有7-11個(gè)碳原子的芳烷基(如芐基、苯乙基、萘甲基等)是特別優(yōu)選的。
由R1表示的“任選取代的雜環(huán)基”的“雜環(huán)基”是通過(guò)除去連接到雜環(huán)上的一個(gè)氫原子而得到的基團(tuán)，這樣的雜環(huán)表示含有1-7，優(yōu)選1-4個(gè)雜原子(如氮原子(任選氧化的)、氧原子、硫原子等)的5-或8-節(jié)環(huán)或其稠合的環(huán)。雜環(huán)基的具體實(shí)例包括吡咯基、吡唑基、咪唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、吡咯烷基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌啶基、哌嗪基、吲哚基、吡喃基、噻喃基、二喔星基(dioxinyl)、間二氧雜環(huán)戊烯基、喹啉基、吡啶并[2，3-d]嘧啶基、1，5-，1，6-，1，7-，1，8-，2，6-或2，7-(1，5-二氮雜萘基)、噻吩并[2，3-d]吡啶基、苯并吡喃基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、二氧戊環(huán)基、二氧雜環(huán)己基等。
由R1表示的“任選取代的烴基”和“任選取代的雜環(huán)基”中的取代基的實(shí)例包括雜環(huán)基、氧代、羥基、C1-6烷氧基、C3-10環(huán)烷氧基、C6-10芳氧基、C7-19芳烷氧基、雜環(huán)-氧基、巰基、C1-6烷基硫代(硫原子可以被氧化)、C3-10環(huán)烷基硫代(硫原子可以被氧化)、C6-10芳基硫代(硫原子可以被氧化)、C7-19芳烷基硫代(硫原子可以被氧化)、雜環(huán)-硫代、雜環(huán)-亞磺?；㈦s環(huán)-磺?；?、氨基、單C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、三-C1-6烷基氨基、C3-10環(huán)烷基氨基、C6-10芳基氨基、C7-19芳烷基氨基、雜環(huán)-氨基、環(huán)狀氨基、硝基、鹵素原子、氰基、羧基、C1-10烷氧基-羰基、C6-10芳氧基-羰基、C7-19芳烷氧基-羰基、C6-10芳基-羰基、C1-6烷?；?、C3-5烯酰基、C6-10芳基-羰氧基、C2-6烷酰氧基、C3-5烯酰氧基、任選取代的氨基甲?；?、任選取代的硫代氨基甲?；⑷芜x取代的氨基甲酰氧基、C1-6烷酰基氨基、C6-10芳基-羰基氨基、C1-10烷氧基-甲酰氨基、C6-10芳氧基-甲酰氨基、C7-19芳烷氧基-甲酰氨基、C1-10烷氧基-羰氧基、C6-10芳氧基-羰氧基、C7-19芳烷氧基-羰氧基、C3-10環(huán)烷氧基-羰氧基、任選取代的脲基等，它們可以是相同或不同的基團(tuán)，可以存在1-4個(gè)取代基?！癈1-6烷氧基”的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等；“C3-10環(huán)烷氧基”的實(shí)例包括環(huán)丙氧基、環(huán)己氧基等；“C6-10芳氧基”的實(shí)例包括苯氧基、萘氧基等；“C7-19芳烷氧基”的實(shí)例包括芐氧基、1-苯基乙氧基、2-苯基乙氧基、二苯甲氧基等；“C1-6烷基硫代(硫原子可以被氧化)”的實(shí)例包括甲基硫代、乙基硫代、正丙基硫代、正丁基硫代、甲基亞磺?；?、甲基磺?；?；“C3-10環(huán)烷基硫代(硫原子可以被氧化)”的實(shí)例包括環(huán)丙基硫代、環(huán)己基硫代、環(huán)戊基亞磺?；?、環(huán)己基磺酰基等；“C6-10芳基硫代(硫原子可以被氧化)”的實(shí)例包括苯基硫代、萘基硫代、苯基亞磺酰基、苯基磺酰基等；“C7-19芳烷基硫代(硫原子可以被氧化)”的實(shí)例包括芐基硫代、苯乙基硫代、二苯甲基硫代、芐基亞磺?；⑵S基磺?；?；“單C1-6烷氨基”的實(shí)例包括甲氨基、乙氨基、正丙基氨基、正丁基氨基等；“二-C1-6烷氨基”的實(shí)例包括二甲氨基、二乙氨基、甲基乙基氨基、二正丙基氨基、二正丁基氨基等；“三C1-6烷氨基”的實(shí)例包括三甲氨基等；“C3-10環(huán)烷基氨基”的實(shí)例包括環(huán)丙基氨基、環(huán)戊基氨基、環(huán)己基氨基等；“C6-10芳基氨基”的實(shí)例包括苯氨基、N-甲基苯氨基等；“C7-19芳烷基氨基”的實(shí)例包括芐基氨基、1-苯乙基氨基、2-苯乙基氨基、二苯甲基氨基等；“環(huán)狀氨基”的實(shí)例包括1-吡咯烷基、哌啶子基、1-哌嗪基、嗎啉代、硫代嗎啉代等；“鹵素原子”的實(shí)例包括氟、氯、溴、碘等；“C1-10烷氧基-羰基”的實(shí)例包括甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、異丙氧羰基、正丁氧羰基、異丁氧羰基、叔丁氧羰基、環(huán)戊氧羰基、環(huán)己氧羰基、降冰片氧羰基等；“C6-10芳氧基-羰基”的實(shí)例包括苯氧羰基、萘氧羰基等；“C7-19芳烷氧基-羰基”的羰基包括芐氧基羰基、二苯甲氧基羰基等；“C6-10芳基-羰基”的實(shí)例包括苯甲?；⑤良柞；?、苯乙?；龋弧癈1-6烷?；钡膶?shí)例包括甲?；⒁阴；⒈；?、丁?；?、戊酰基、新戊?；?；“C3-5烯?；钡膶?shí)例包括丙烯?；?、丁烯?；?；“C6-10芳基-羰氧基”的實(shí)例包括苯甲酰氧基、萘甲酰氧基、苯乙酰氧基等；“C2-6烷酰氧基”的實(shí)例包括乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基、新戊酰氧基等；“C3-5烯酰氧基”的實(shí)例包括丙烯酰氧基、丁烯酰氧基等；“任選取代的氨基甲?；钡膶?shí)例包括可以被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的氨基甲酰基，該取代基選自C1-4烷基(如甲基、乙基等)、苯基、C1-7?；?如乙?；⒈；⒈郊柞；?和C1-4烷氧基-苯基(如甲氧基苯基等)和環(huán)狀氨基羰基，其具體實(shí)例包括氨基甲酰基、N-甲基氨基甲?；-乙基氨基甲?；?、N，N-二甲基氨基甲?；?、N，N-二乙基氨基甲?；?、N-苯基氨基甲酰基、N-乙?；被柞；-苯甲?；被柞；?、N-(對(duì)-甲氧基苯基)氨基甲酰基、1-吡咯烷基羰基、哌啶子基羰基、1-哌嗪基羰基、嗎啉代羰基等；“任選取代的硫代氨基甲?；钡膶?shí)例包括可以被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的硫代氨基甲酰基，該取代基選自C1-4烷基(如甲基、乙基等)、苯基，其具體實(shí)例包括硫代氨基甲?；?、N-甲基硫代氨基甲?；?、N-苯基硫代氨基甲酰基等；“任選取代的氨基甲酰氧基”的實(shí)例包括可以被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的氨基甲酰氧基，該取代基選自C1-4烷基(如甲基、乙基等)、苯基，其具體實(shí)例包括氨基甲酰氧基、N-甲基氨基甲酰氧基、N，N-二甲基氨基甲酰氧基、N-乙基氨基甲酰氧基、N-苯基氨基甲酰氧基等；“C1-6烷酰基氨基”的實(shí)例包括乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、戊酰氨基、新酰氨基等；“C6-10芳基-羰基氨基”的實(shí)例包括苯甲酰氨基、萘甲酰氨基、苯二甲酰亞氨基等；“C1-10烷氧基-甲酰氨基”的實(shí)例包括甲氧基甲酰氨基(CH3OCONH-)、乙氧基甲酰氨基、叔丁氧基甲酰氨基等；“C6-10芳氧基-甲酰氨基”的實(shí)例包括苯氧基甲酰氨基(C6H5OCONH-)等；“C7-19芳烷氧基-甲酰氨基”的實(shí)例包括苯甲氧基甲酰氨基(C6H5CH2OCONH-)、二苯甲氧基甲酰氨基等；“C1-10烷氧基-羰氧基”的實(shí)例包括甲氧基羰氧基、乙氧基羰氧基、正丙氧基羰氧基、異丙氧基羰氧基、正丁氧基羰氧基、叔丁氧基羰氧基、正戊氧基羰氧基、正己氧基羰氧基等；“C6-10芳氧基-羰氧基”的實(shí)例包括苯氧基羰氧基、萘氧基羰氧基等；“C7-19芳烷氧基-羰氧基”的實(shí)例包括苯甲氧基羰氧基、1-苯基乙氧基羰氧基、2-苯基乙氧基羰氧基、二苯甲氧基羰氧基等；“C3-10環(huán)烷氧基-羰氧基”的實(shí)例包括環(huán)丙氧基羰氧基、環(huán)己氧基羰氧基等；“任選取代的脲基”的實(shí)例包括可以被1-3個(gè)取代基取代的脲基，該取代基選自C1-4烷基(如甲基、乙基等)、苯基等，其具體實(shí)例包括脲基、1-甲基脲基、3-甲基脲基、3，3-二甲基脲基、1，3-二甲基脲基、3-苯基脲基等。
除前面描述的那些取代基外，使用如C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C4-7環(huán)烷基烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C6-10芳基、C7-11芳烷基等作為由R1表示的“任選取代的雜環(huán)基”的取代基。“C1-6烷基”的實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等；“C3-6環(huán)烷基”的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等；“C4-7環(huán)烷基烷基”的實(shí)例包括環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基甲基等；“C2-3烯基”的實(shí)例包括乙烯基、丙烯基等；“C2-3炔基”的實(shí)例包括乙炔基、丙炔基等；“C6-10芳基”的實(shí)例包括苯基、萘基等；“C7-11芳烷基”的實(shí)例包括苯甲基、苯乙基、萘甲基等。由R1表示的“任選取代的烴基”和“任選取代的雜環(huán)基”的這些取代基的數(shù)目不限于1個(gè)，取代基可以相同或不同的二個(gè)以上(2-4)的取代基。
“烴基”和“雜環(huán)基”的取代基中的雜環(huán)基、雜環(huán)-氧基、雜環(huán)-硫代、雜環(huán)-亞磺酰基、雜環(huán)-磺酰基和雜環(huán)-氨基中的雜環(huán)基分別表示通過(guò)除去連接到雜環(huán)上的一個(gè)氫原子得到的基團(tuán)，這類雜環(huán)表示含有1至幾個(gè)、優(yōu)選1-4個(gè)雜原子(如氮原子(任選氧化)、氧原子、硫原子等)的5-至8-節(jié)環(huán)，或其稠環(huán)。雜環(huán)基的實(shí)例包括吡咯基、吡唑基、咪唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、吡咯烷基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌啶基、哌嗪基、吲哚基、吡喃基、噻喃基、二喔星基(dioxinyl)、間二氧雜環(huán)戊烯基、喹啉基、吡啶并[2，3-d]嘧啶基、1，5-，1，6-，1，7-，1，8-，2，6-或2，7-二氮雜萘基、噻吩并[2，3-d]吡啶基、苯并吡喃基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、二氧戊環(huán)基、二氧雜環(huán)己基等。這些雜環(huán)基可以被1-3個(gè)取代基取代，該取代基選自C1-4烷基(如甲基、乙基等)、羥基、氧代和C1-4烷氧基(如甲氧基、乙氧基等)。
在由R1表示的任選取代的烴基或雜環(huán)基中，作為“任選取代的烴基”可以被1-3個(gè)取代基取代的C1-6烷基(C1-6烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基等)是優(yōu)選的，該取代基選自羥基、C1-6烷氧基、C7-19芳烷氧基、C1-6烷基硫代、C1-6烷基磺?；?、C1-6烷?；被1-10烷氧基-羰基、C7-19芳烷氧基-羰基、任選取代的氨基甲?；?、C1-10烷氧基-甲酰氨基、C7-19芳烷氧基-甲酰氨基和雜環(huán)基(被任選取代的)，其實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-苯甲氧基乙基、3-苯甲氧基丙基、1，3-二苯甲氧基-2-丙基、羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙基、3-羥丙基、2，3-二羥基丙基、1，3-二羥基-2-丙基、甲基硫代甲基、甲磺?；一⒁阴０被谆?、1-乙酰氨基乙基、2-乙酰氨基乙基、甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、叔丁氧基羰基甲基、1-乙氧基羰基乙基、2-乙氧基羰基乙基、1-甲氧基羰基-1-甲基乙基、1-乙氧基羰基-1-甲基乙基、1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙基、1-苯甲氧基羰基乙基、1-苯甲氧基羰基-1-甲基乙基、氨基甲?；谆?、N，N-二甲基氨基甲酰基甲基、甲氧基甲酰氨基甲基、乙氧基甲酰氨基甲基、叔丁氧基甲酰氨基甲基、苯甲氧基甲酰氨基甲基、2-乙氧基甲酰氨基乙基、2-呋喃基甲基、2-四氫呋喃基甲基、1，3-二氧戊環(huán)-2-基甲基、1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲基、2-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲基、2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲基、1，3-二氧六環(huán)-5-基甲基、1-乙氧基羰基-1-(2，3，4-三羥苯基)甲基、1-乙酰氨基-2-乙氧基羰基、1-乙酰氨基-3-乙氧基羰基丙基、2-乙酰氨基-2-乙氧基羰基乙基、3-乙酰氨基-3-乙氧基羰基丙基、1-乙酰氨基-2-氨基甲?；一?、1-乙酰氨基-3-氨基甲酰基丙基等。
上述可以被1-3個(gè)取代基取代的C1-6烷基中，最優(yōu)選的那些包括直鏈或支鏈的C1-4烷基如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基等；被羥基、C1-6烷氧基、C1-10烷氧基-羰基、雜環(huán)基(任選取代的)等取代的直鏈或支鏈的C1-4烷基，如2-羥乙基、3-羥丙基、2，3-二羥基丙基、1，3-二羥基-2-丙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、3-苯甲氧基丙基、乙氧基羰基甲基、1-乙氧基羰基乙基、1-苯甲氧基羰基乙基、2-呋喃基甲基、2-四氫呋喃基甲基、1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲基、2-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲基、2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲基等。
在由R1表示的任選取代的烴基或雜環(huán)基中，作為“任選取代的雜環(huán)基”，被1-3個(gè)取代基取代的雜環(huán)基是優(yōu)選的，該取代基選自氧代、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基等，其具體實(shí)例包括呋喃基、噻吩基、吡喃基、噻喃基、二喔星基(dioxinyl)、間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并吡喃基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、二氧戊環(huán)基、二氧雜環(huán)己基、甲基呋喃基、羥基呋喃基、甲基噻吩基、甲氧基呋喃基、2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯基、2，2-二甲基-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯基、2-氧代-1，3-二氧戊環(huán)基、2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)基、2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)己基、2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)己基等。其中，呋喃基、噻吩基、二氧雜環(huán)己基、2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)己基、2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)己基是特別優(yōu)選的。
由R2表示的低級(jí)烷基的實(shí)例包括具有1-4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基(如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等)，甲基是特別優(yōu)選的。
作為R2，氫原子或甲基是特別優(yōu)選的。
X表示氮原子或次甲基，氮原子是優(yōu)選的。
由X2表示的任選氧化的硫原子的實(shí)例包括硫代、亞磺?；突酋；?。
m和p分別表示0或1的整數(shù)，兩者都為0是優(yōu)選的。
由Ar表示的“任選取代的苯基”中的取代基的實(shí)例包括鹵素(如氟、氯、溴、碘等)、鹵代的低級(jí)(C1-4)烷基(如氟代甲基、三氟甲基、氯代甲基、1-氟代乙基、2-氟代乙基、1，1-二氟代乙基、1，2-二氟代乙基等)和鹵代低級(jí)(C1-4)烷氧基(如氟代甲氧基、三氟甲氧基、氯代甲氧基、1-氟代乙氧基、2-氟代乙氧基、1，1-二氟代乙氧基、1，2-二氟代乙氧基、1，1，2，2-四氟代乙氧基、2，2，2-三氟代乙氧基、2，2，3，3-四氟代丙氧基、2，2，3，3，3-五氟代丙氧基等)。取代基優(yōu)選是鹵素(如氟、氯、溴、碘等)，最優(yōu)選是氟。取代基的數(shù)目?jī)?yōu)選是1-3，更優(yōu)選是1-2。
Ar的優(yōu)選實(shí)例包括鹵代苯基、鹵代低級(jí)(C1-4)烷基苯基、鹵代低級(jí)(C1-4)烷氧基苯基等。鹵代苯基的實(shí)例包括2，4-二氟苯基、2，4-二氯苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、2-氟苯基、2-氟-4-氯苯基、2-氯-4-氟苯基、4-溴苯基等。鹵代低級(jí)(C1-4)烷基苯基的實(shí)例包括4-三氟甲基苯基等。鹵代低級(jí)(C1-4)烷氧基苯基的實(shí)例包括4-三氟甲氧基苯基、4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基、4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基、4-(2，2，3，3-四氟代丙氧基)苯基、4-(2，2，3，3，3-五氟代丙氧基)苯基等。
Ar的具體優(yōu)選的實(shí)例是被1-2個(gè)鹵原子取代的苯基，如2，4-二氟苯基、2，4-二氯苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、2-氟苯基、2-氟-4-氯苯基、2-氯-4-氟苯基、2，4，6-三氟苯基、4-溴苯基等。其中，被1-2個(gè)氟原子取代的苯基，如4-氟苯基、2-氟苯基、2，4-二氟苯基等是特別優(yōu)選的，2-氟苯基和2，4-二氟苯基是更加優(yōu)選的。
由Y-表示的陰離子是通過(guò)除去有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸上的一個(gè)質(zhì)子而得到的，有機(jī)酸的實(shí)例包括乙酸、丙酸、甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸等，無(wú)機(jī)酸的實(shí)例包括鹽酸、硫酸、磷酸、氫氟酸、氫溴酸、氫碘酸、水等。作為Y-，通過(guò)除去無(wú)機(jī)酸上的一個(gè)質(zhì)子而得到的陰離子是優(yōu)選的。其中，除去氫鹵酸如鹽酸、氫氟酸、氫溴酸、氫碘酸中的一個(gè)質(zhì)子而得到的陰離子是優(yōu)選的，除去鹽酸、氫溴酸、氫碘酸中的一個(gè)質(zhì)子而得到的陰離子是特別優(yōu)選的。Y-可定義為具有負(fù)電荷的基團(tuán)，其優(yōu)選的實(shí)例包括Cl-、F-、Br-、I-、HSO3-、HSO4-、H2PO4-、OH-等。其中，Cl-、F-、Br-、I-是優(yōu)選的，Cl-、Br-、I-是特別優(yōu)選的。
由R3、R4和R5表示的低級(jí)烷基的實(shí)例包括具有1-4個(gè)碳原子的直鏈和支鏈的烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等。其中，甲基是特別優(yōu)選的。
當(dāng)R3和R4，或R4和R5相結(jié)合形成低級(jí)亞烷基時(shí)，低級(jí)亞烷基的實(shí)例包括具有1-4個(gè)碳原子的那些基團(tuán)，如亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基等。當(dāng)R3和R4相結(jié)合形成低級(jí)亞烷基時(shí)，亞甲基和亞乙基是優(yōu)選的。當(dāng)R4和R5相結(jié)合形成低級(jí)亞烷基時(shí)，亞乙基是優(yōu)選的。
R3優(yōu)選是氫原子。優(yōu)選的是，R4和R5同時(shí)是氫原子或甲基，或其中之一是氫原子，另一個(gè)是甲基。更優(yōu)選的是，R4和R5中的一個(gè)是氫原子，另一個(gè)是甲基。
由A表示的“任選取代的烴基”或“任選取代的雜環(huán)基”的實(shí)例包括與所述的用于R1的基團(tuán)相同。A優(yōu)選是具有下式的基團(tuán)

(其中，R6表示任選取代的烴基或芳族雜環(huán)基；Z表示任選取代的低級(jí)亞烷基或下式的基團(tuán)-D＝E-(D和E可以相同或不同，并表示可被一個(gè)低級(jí)烷基取代的氮原子或次甲基))。由R6表示的“任選取代的烴基”中的烴基的實(shí)例包括脂族烴基、芳族烴基和芳族-脂族烴基。
脂族烴基的實(shí)例包括烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基等。烷基的實(shí)例包括具有1-12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的基團(tuán)。其具體實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基等。其中，具有1-4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等)是特別優(yōu)選的。環(huán)烷基的實(shí)例包括具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基。其具體實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等。其中，具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基(如環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等)是特別優(yōu)選的。烯基的實(shí)例包括具有2-4個(gè)碳原子的烯基。其具體實(shí)例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基等。其中，具有2-3個(gè)碳原子的烯基(如乙烯基、丙烯基等)是特別優(yōu)選的。炔基的實(shí)例包括具有2-4個(gè)碳原子的炔基。其具體實(shí)例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基等。其中，具有2-3個(gè)碳原子的炔基(如乙炔基、丙炔基等)是特別優(yōu)選的。
芳族烴基的實(shí)例包括具有6-14個(gè)碳原子的芳基。芳基的實(shí)例包括苯基、萘基、聯(lián)苯基、蒽基、茚基等。其中，具有6-10個(gè)碳原子的芳基(如苯基、萘基等)是特別優(yōu)選的。
芳族-脂族烴基的實(shí)例包括具有7-15個(gè)碳原子的芳烷基。其具體實(shí)例包括苯甲基、苯乙基、苯丙基、萘甲基、1，2-二氫化茚基、1，2-二氫化茚基甲基、1，2，3，4-四氫化萘基、1，2，3，4-四氫化萘甲基、聯(lián)苯甲基、二苯甲基等。其中，具有7-11個(gè)碳原子的芳烷基(如苯甲基、苯乙基、萘甲基等)是特別優(yōu)選的。
由R6表示的“可以具有一個(gè)取代基的芳族雜環(huán)取代基”中的芳族雜環(huán)基的實(shí)例包括含有至少一個(gè)選自氮原子、硫原子或氧原子的雜原子的芳族雜環(huán)基。芳族雜環(huán)基可以與一個(gè)苯環(huán)或5-或6-節(jié)雜環(huán)稠合。芳族雜環(huán)基的實(shí)例包括芳族雜環(huán)基如咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、吡啶基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、噁唑基、異噁唑基等；稠合的芳族雜環(huán)基如苯并咪唑基、咪唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并噠嗪基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、吲哚基等。作為芳族雜環(huán)基，含有1-3個(gè)選自氮原子、硫原子或氧原子的雜原子的5-或6-節(jié)芳族雜環(huán)基(如咪唑基、三唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基等)是特別優(yōu)選的。
由R6表示的“可以具有一個(gè)取代基的脂族、芳族或芳族-脂族烴基，或可以具有一個(gè)取代基的芳族雜環(huán)基”中的取代基的實(shí)例包括羥基、任選酯化的羧基(如羧基、具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基羰基如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丁氧基羰基等)、硝基、氨基、酰氨基(如具有1-10個(gè)碳原子的烷酰基氨基，如乙?；被?、丙?；被?、丁?；被?、用具有1-10個(gè)碳原子的烷基單取代或二取代的氨基(如甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丁基氨基等)、任選取代的5-或6-節(jié)環(huán)狀氨基(如吡咯烷基、嗎啉代、哌啶子基、吡唑烷基、全氫氮雜基、哌嗪基、4-苯甲基哌嗪基、4-乙?；哙夯?、4-(4-三氟甲氧基苯基)-1-哌嗪基、4-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基)]-1-哌嗪基、4-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基)]-1-哌嗪基、4-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)]-1-哌嗪基、4-[4-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)苯基)]-1-哌嗪基、4-(4-三氟甲基苯基)-1-哌嗪基等)、具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等)、鹵素原子(如氟、氯、溴等)、具有1-6個(gè)碳原子的烷基(如甲基、丙基、丁基等)、具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基(如環(huán)丙基、環(huán)戊基等)、具有1-6個(gè)碳原子的鹵代烷基(如三氟甲基、二氯甲基、三氟乙基等)、具有1-6個(gè)碳原子的鹵代烷氧基(如三氟甲氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2，2，3，3-四氟丙氧基、2，2，3，3，3-五氟丙氧基、2，2，3，3，4，4，5，5-八氟戊氧基、2-氟乙氧基等)、氧代、硫代、巰基、具有1-6個(gè)碳原子的烷基硫代(如甲基硫代、乙基硫代、丁基硫代等)、具有1-6個(gè)碳原子的烷基磺酰基(如甲磺?；⒁一酋；⒍』酋；?、具有1-10個(gè)碳原子的烷酰基(如乙?；?、甲酰基、丙?；⒍□；?、5-或6-節(jié)芳族雜環(huán)基(如吡咯基、吡唑基、咪唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、呋咱基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基等)和稠合的芳族雜環(huán)基(如苯并咪唑基、咪唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并噠嗪基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、吲哚基等)。其中，具有1-6個(gè)碳原子的鹵代烷氧基和5-節(jié)芳族雜環(huán)基是優(yōu)選的，1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2，3，3-四氟丙氧基、吡唑基(如1H-吡唑-1-基)、咪唑基(如1H-咪唑-1-基)、1，2，3-三唑基(如1H-1，2，3-三唑-1-基、2H-1，2，3-三唑-2-基)、1，2，4-三唑基(如1H-1，2，4-三唑-1-基)、四唑基(如1H-四唑-1-基、2H-四唑-2-基)是特別優(yōu)選的。
上述取代基的數(shù)目?jī)?yōu)選是1-3，更優(yōu)選是1-2。
由R6表示的可以具有一個(gè)取代基的脂族、芳族或芳族-脂族烴基，或可以具有一個(gè)取代基的芳族雜環(huán)基優(yōu)選是可以具有一個(gè)取代基的芳族烴基，更優(yōu)選是具有一個(gè)取代基的苯基。其中，用具有1-6個(gè)碳原子的鹵代烷氧基取代的苯基(如4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基、4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基)和用5節(jié)芳族雜環(huán)基取代的苯基[如4-(1H-吡唑-1-基)苯基、4-(1H-咪唑-1-基)苯基、4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基、4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基、4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基、4-(1H-四唑-1-基)苯基、4-(2H-四唑-2-基)苯基]是特別優(yōu)選的。
由Z表示的“任選取代的低級(jí)亞烷基”中的低級(jí)亞烷基包括那些具有1-3個(gè)碳原子的基團(tuán)，如亞甲基、亞乙基、亞丙基等。其中，亞乙基是特別優(yōu)選的?！叭芜x取代的低級(jí)亞烷基”中的取代基優(yōu)選是具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等。其中，甲基和乙基是更加優(yōu)選的，甲基是特別優(yōu)選的。
由Z表示的可以被一個(gè)低級(jí)烷基取代的亞乙基的優(yōu)選實(shí)例包括亞乙基、1-甲基亞乙基、1，1-二甲基亞乙基、1，2-二甲基亞乙基、1-乙基亞乙基、1，2-二乙基亞乙基等。其中，亞乙基是特別優(yōu)選的。
當(dāng)Z是D＝E時(shí)，由D或E表示的“可以被一個(gè)低級(jí)烷基取代的次甲基”中的低級(jí)烷基的實(shí)例包括具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等)。其中，甲基是優(yōu)選的。
由D或E表示的可以被一個(gè)低級(jí)烷基取代的次甲基的優(yōu)選實(shí)例包括次甲基、次乙基(-C(CH3)＝)、次丙基(-C(CH2CH3)＝)、次丁基(-C(CH2CH2CH3)＝)等。其中，次甲基和次乙基是優(yōu)選的，次甲基是特別優(yōu)選的。
D和E中的一個(gè)是氮原子，另一個(gè)是次甲基的情形；D和E兩者都是次甲基的情形；D和E兩者都是氮原子的情形；D和E中的一個(gè)是氮原子，另一個(gè)是次乙基的情形是優(yōu)選的。其中，D和E中的一個(gè)是氮原子，另一個(gè)是次甲基的情形；和D和E兩者都是次甲基的情形是特別優(yōu)選的。
具體地說(shuō)，Z優(yōu)選是-N＝CH-，-CH＝N-，-CH＝CH-，-N＝N-，-N＝C(CH3)-，-C(CH3)＝N-，-CH2＝CH2-等。其中，-N＝CH-，-CH＝N-，-CH＝CH-，-CH2＝CH2-等是更加優(yōu)選的，-N＝CH-，-CH2＝CH2-是最優(yōu)選的。
作為由下式表示的基團(tuán)，

例如，

等是優(yōu)選的。其中，

等是特別優(yōu)選的。
而且，當(dāng)由A表示的任選取代的烴基或任選取代的雜環(huán)基中存在活性原子如氮原子時(shí)，下式的基團(tuán)

(其中每個(gè)符號(hào)如前面所定義)可以連接到該原子上。
當(dāng)化合物(I)的分子中具有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子時(shí)，存在兩個(gè)或多個(gè)立體異構(gòu)體，立體異構(gòu)體和其混合物也包括在本發(fā)明中。在由通式(1a)表示的化合物中，當(dāng)Q是由通式(II)表示的基團(tuán)時(shí)，A是

m和p都為0，R4是氫原子，R5是甲基、旋光化合物(其中，由Ar表示的任選取代的苯基所連接的兩個(gè)碳原子以及R5所連接的碳原子呈(R)構(gòu)型)是特別優(yōu)選的。
在式(Ia)中，當(dāng)Q是由通式(II)表示的基團(tuán)時(shí)，則式(Ia)也可以由下式表示

或

(其中每個(gè)符號(hào)如前面所定義)。
本發(fā)明的化合物可以是水合物或非水合物。本發(fā)明的化合物在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成具有抗真菌活性的化合物，由下式表示

(其中每個(gè)符號(hào)如前面所定義)。
本發(fā)明的化合物的具體實(shí)例示于表1-4中，但不限于所例舉的化合物。
表1


表2

表3

表4

本發(fā)明的化合物可以通過(guò)將一個(gè)能夠在體內(nèi)消除的基團(tuán)引入到具有1-咪唑-1-基或1，2，4-三唑-1-基的抗真菌化合物中而制備。
具有1-咪唑-1-基或1，2，4-三唑-1-基的抗真菌化合物的實(shí)例包括已知的吡咯抗真菌化合物如咪康唑、酮康唑、氟康唑、依他康唑、沙泊那唑、克霉唑、D0870、voriconazole、益康唑、異康唑、硫康唑、氯苯硫丁唑、噻康唑、聯(lián)苯芐唑、croconazole、醋苯芐肟唑、特康唑、SSY-726、KP-103、Sch-56592、 Sch-51048、UR-9746、MFB-1041、UR-9751、UR-9728、UR-9725、ER-30346、T-8581、BAY-W-9279、芬替康唑、雙醚康唑、flutrimazole、eberconazole、lanoconazole、萘替康唑、絲他康唑、genaconazole等，但不限于已知的抗真菌劑。
化合物(Ia-1)[化合物(Ia)，其中Q是由式(II)表示的基團(tuán)]，可以如通過(guò)將化合物(III)與式(IV)表示的化合物反應(yīng)而產(chǎn)生

(其中Y1表示鹵素原子，其它符號(hào)如前面所定義)[本文后面有時(shí)稱為化合物(IV)]任選將反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行陰離子交換。
由Y1表示的鹵素原子優(yōu)選是氯、溴或碘。
化合物(III)與化合物(IV)通常在有或無(wú)不抑制反應(yīng)的溶劑下進(jìn)行。作為不抑制反應(yīng)的溶劑，使用如酮(如丙酮、2-丁酮、2-戊酮等)、亞砜(如二甲基亞砜等)、醚(如二乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)等)、腈(如乙腈等)、芳族烴(如苯、甲苯、二甲苯等)、鹵代烴(如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等)、酯(如乙酸乙酯等)、酰胺(如二甲基甲酰胺、乙酰胺、二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮等)和1，3-亞脲基類(如1，3-二甲基-2-咪唑啉酮等)。這些溶劑可以單獨(dú)使用或以其合適的比例結(jié)合使用。
基于化合物(III)，化合物(IV)的用量為約1-100當(dāng)量，優(yōu)選約1-5當(dāng)量。
反應(yīng)溫度未具體限定，但通常為約0-150℃，優(yōu)選約20-120℃。
反應(yīng)時(shí)間是幾分鐘至幾百小時(shí)(如5分鐘至100小時(shí)等)。
如此得到的化合物可以通過(guò)陰離子交換任選轉(zhuǎn)變成具有所需陰離子的化合物(Ia)。陰離子交換可以通過(guò)在水、水和有機(jī)溶劑(如丙酮、乙腈、四氫呋喃、甲醇、乙醇等)的混合溶劑或有機(jī)溶劑存在下用陰離子型離子交換樹脂、或上述Y-的有機(jī)或無(wú)機(jī)酸的堿金屬(如鈉、鉀等)鹽處理而進(jìn)行。
如此得到的本發(fā)明的化合物(I)(下文有時(shí)稱為本發(fā)明的化合物(I))可以使用本身已知的方法如萃取、濃縮、中和、過(guò)濾、重結(jié)晶、柱色譜、薄層色譜等從反應(yīng)混合物中分離和純化。
當(dāng)本發(fā)明的化合物(I)的分子中具有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子時(shí)，存在兩個(gè)或多個(gè)立體異構(gòu)體，但如果需要可以單獨(dú)制備那些異構(gòu)體。例如，當(dāng)起始化合物(III)和(IV)的分子中具有不對(duì)稱碳原子時(shí)，本發(fā)明的化合物(Ia)的單一異構(gòu)體可以通過(guò)使用這類單一的異構(gòu)體進(jìn)行上述反應(yīng)而得到。另外，本發(fā)明的化合物(Ia)的單一異構(gòu)體可以通過(guò)使用起始化合物(III)的單一的異構(gòu)體進(jìn)行上述反應(yīng)而得到。而且，當(dāng)產(chǎn)物是兩種或多種異構(gòu)體的混合物時(shí)，可以使用常規(guī)的分離方法如各種色譜法和分級(jí)重結(jié)晶而分離。
當(dāng)本發(fā)明的起始化合物(III)是上述的本身已知的抗真菌劑時(shí)，制備方法是已知的，用作抗真菌劑的一系列化合物的方法是本身已知的，如日本專利公開平6-293740、日本專利公開出版號(hào)平8-104676和WO-9625410A中所述的方法。另外，其它起始化合物(IV)的生產(chǎn)方法也是已知的，該化合物可以通過(guò)合成(Synthesis)，第588頁(yè)(1971)和合成通訊(SyntheticCommunications)，第25卷，第2739頁(yè)(1995)中所述的方法，或基于該方法的方式的方法而產(chǎn)生。
由于本發(fā)明的化合物(I)具有低毒性和對(duì)下列真菌有強(qiáng)的抗真菌活性，所屬真菌是假絲酵母菌屬[如白色假絲酵母、產(chǎn)朊假絲酵母、光滑(glabrata)假絲酵母等]、組織胞漿菌屬[如莢膜組織胞漿菌屬等]、曲霉屬[如黑色曲霉、煙曲霉等]、隱球酵母屬[如新型隱球酵母等]、發(fā)癬菌屬[如深紅色發(fā)癬菌、須瘡發(fā)癬菌等]、小孢子菌屬[如石膏狀小孢子菌等]、鱗斑霉屬[如秕糠狀鱗斑霉等]，等等，它可以用于預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物(如人、家養(yǎng)動(dòng)物、家禽等)中的真菌感染[如由假絲酵母菌屬引起的粘膜念珠菌病(鵝口瘡、口角炎、外陰陰道真菌感染、念珠菌龜頭包皮炎和尿道炎)、皮膚念珠菌病(指間念珠菌病、擦爛念珠菌病、肛周念珠菌病、皮膚芽生菌濕疹病、念珠菌甲床炎、念珠菌甲溝炎、耳念珠菌病、念珠菌敗血病的皮損害、擴(kuò)散表面念珠菌病、念珠菌肉芽腫、先天性皮念珠菌病、念珠菌疹)、慢性粘膜皮膚念珠菌病和系統(tǒng)念珠菌病(呼吸道念珠菌病、胃腸道念珠菌病、念珠菌敗血病、念珠菌心內(nèi)膜炎、尿道念珠菌病、眼念珠菌病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)念珠菌病、關(guān)節(jié)和骨念珠菌病、念珠菌腹膜炎、肝念珠菌病、子宮內(nèi)念珠菌病等)；由組織胞漿菌屬引起的急性肺組織胞漿菌病、慢性肺組織胞漿菌病和散布的組織胞漿菌病等；由曲霉屬引起的呼吸道曲霉病(變應(yīng)性曲霉病、支氣管曲霉病、曲霉腫、肺曲霉病(急性侵入性肺曲霉病、慢性壞死性肺曲霉病)、曲霉積膿)、散布曲霉病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)曲霉病、曲霉心內(nèi)膜炎、曲霉心肌炎、曲霉心包炎、曲霉足分支菌病、曲霉耳真菌病、曲霉甲床炎、曲霉甲溝炎、曲霉角膜炎、曲霉眼內(nèi)炎、皮曲霉病和鼻框曲霉病等；由隱球酵母屬引起的肺隱球菌病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)隱球菌病、皮和粘膜皮膚隱球菌病、骨隱球菌病、淋巴結(jié)隱球菌病、散布隱球菌病和造血器官隱球菌病等；由發(fā)癬菌屬和小孢子菌屬引起的頭癬、黃癬、塞耳薩斯氏膿癬、須癬、斑囊發(fā)癬菌病、濕疹緣發(fā)癬菌病、迭瓦癬、汗皰樣發(fā)癬菌病、甲癬、發(fā)癬菌疹和肉芽腫發(fā)癬菌肉芽腫病等；由鱗斑霉屬引起的花斑癬等]，它也可以用于預(yù)防或治療特應(yīng)性皮炎。而且，本發(fā)明的化合物(I)可以用作農(nóng)業(yè)抗真菌劑。
當(dāng)本發(fā)明的化合物(I)給藥于人時(shí)，它可以作為藥物組合物單獨(dú)或與合適的藥物可接受的載體、賦形劑、稀釋劑等相結(jié)合安全口服或胃腸外給藥，如口服(粉劑、粒劑、片劑、膠囊劑等)、胃腸外給藥[如注射液、外用劑(如鼻內(nèi)給藥、經(jīng)皮給藥等)和栓劑(如肛門栓、陰道栓等)]。
這些制劑可以通過(guò)本身已知的制備方法中常用的方法制備。制劑中本發(fā)明的化合物(I)的比例根據(jù)其劑型而變化，可以在抗真菌劑中通常使用的范圍內(nèi)。例如，在上述口服時(shí)，該比例為約10-95％重量，在上述胃腸外給藥時(shí)，該比例為約0.001-95％重量。
例如，注射液的制備可以通過(guò)將本發(fā)明的化合物(I)與分散劑[如Tween80(由美國(guó)的Atlas Powder公司生產(chǎn))、HCO60(由Nikko化學(xué)公司生產(chǎn))、羧甲基纖維素、藻酸鈉等]、防腐劑(如羥苯甲酸甲酯、羥苯甲酸丙酯、苯甲醇、氯代丁醇等)和等滲劑(如氯化鈉、甘油、山梨醇、葡萄糖等)相混合以形成含水的注射液，或?qū)⒈景l(fā)明的化合物(I)溶解、懸浮或乳化入植物油(如橄欖油、芝麻油、花生油、棉籽油、玉米油等)、丙二醇等中以形成油狀注射液。
口服制劑的制備可以通過(guò)向本發(fā)明的化合物(I)中加入賦形劑(如乳糖、蔗糖、淀粉等)、崩解劑(如淀粉、碳酸鈣)、結(jié)合劑(如淀粉、阿拉伯樹膠、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素等)和潤(rùn)滑劑(如滑石、硬脂酸鎂、聚乙二醇6000等)，將該混合物壓模并任選進(jìn)行味覺掩蔽或用本身已知的方法包衣以賦予腸溶特性或緩釋特性。作為包衣劑，可以使用如羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚氧乙二醇、Tween 80、Pulronick P68、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、丁二酸乙酸羥甲基纖維素、Oidora kid(由Rhome Co.，West Germany生產(chǎn)，甲基丙烯酸和丙烯酸的共聚物)和顏料(如二氧化鈦、氧化鐵紅等)。
本發(fā)明的化合物(I)可以用作固體、半固體或液體外用制劑。例如，固體外用制劑的制備可以通過(guò)照原樣使用本發(fā)明的化合物(I)，或向本發(fā)明的化合物(I)中加入賦形劑(如乙二醇、甘露糖醇、淀粉、微晶纖維素等)、增稠劑(如天然膠、纖維素衍生物、丙烯酸聚合物等)等，然后混合以形成粉狀組合物。在半固體外用制劑的情況下，它優(yōu)選用作含水或油狀凝膠劑或軟膏。在液體外用制劑的情況下，它可以通過(guò)與注射液的情況幾乎相同的方式形成油狀或含水的懸浮液而制備。可以向固體、半固體或含水外用制劑中加入pH調(diào)節(jié)劑(如碳酸、磷酸、檸檬酸、鹽酸、氫氧化鈉等)和防腐劑(如對(duì)羥苯甲酸鹽、氯代丁醇、芐基二甲基氯化銨等)。具體地說(shuō)，含有凡士林、羊毛脂等作為基質(zhì)(base)和約0.1-100毫克本發(fā)明的化合物(I)的軟膏可以用于皮膚或粘液的滅菌或消毒。
本發(fā)明的化合物(I)可以形成油狀或含水的固體、半固體或液體栓劑。在制備栓劑時(shí)，油狀基質(zhì)的實(shí)例包括高級(jí)脂肪酸的甘油酯[如可可脂、witepsols(由Dynamite Nobel公司生產(chǎn))等]，中級(jí)脂肪酸[如migriolic acid(由Dynamite Nobel公司生產(chǎn))等]和植物油[如芝麻油、大豆油、棉籽油]。含水基質(zhì)的實(shí)例包括聚乙二醇、丙二醇等，含水凝膠基質(zhì)的實(shí)例包括天然膠、纖維素衍生物、乙烯聚合物、丙烯酸聚合物等。
本發(fā)明的化合物(I)的劑量根據(jù)感染的狀態(tài)和給藥途徑等而變化。在給成人(重量為50千克)病人口服給藥以治療念珠菌病時(shí)，劑量為0.01-100毫克/千克/天，優(yōu)選為0.1-50毫克/千克/天，更優(yōu)選為0.5-10毫克/千克/天。
本發(fā)明的制劑中可以使用兩種或多種本發(fā)明的化合物，本發(fā)明的化合物可以與不同于本發(fā)明的化合物的一種或多種具有抗真菌活性的化合物結(jié)合使用。當(dāng)將本發(fā)明的化合物(I)用作農(nóng)業(yè)抗真菌劑時(shí)，將本發(fā)明的化合物(I)溶解或懸浮在合適的液體載體(如溶劑)中，或與合適的固體載體(如稀釋劑、填充劑等)相混合或吸附入該載體中，如果需要，加入乳化劑、懸浮劑、鋪展劑、滲透劑、潤(rùn)濕劑、膠水、穩(wěn)定劑等以形成乳液劑、水合物、粉劑、粒劑等。這些制劑可以通過(guò)本身已知的方法制備。在控制稻枯萎病時(shí)，所用的本發(fā)明的化合物(I)的用量?jī)?yōu)選是每英畝稻田25-150克，更優(yōu)選是40-80克。本發(fā)明的化合物可以與其它農(nóng)業(yè)抗真菌劑結(jié)合使用。
作為液體載體，可以使用例如水、醇(如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、乙二醇等)、醚(如二氧六環(huán)、四氫呋喃等)、脂族烴(如煤油、燃料油等)、芳族烴(如苯、甲苯等)、鹵代烴(如二氯甲烷、氯仿等)、酰胺(如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等)、酯(如乙酸乙酯、乙酸丁酯等)和腈(乙腈、丙腈等)，這些液體載體可以單獨(dú)使用或它們可以以合適的比例結(jié)合使用。
作為固體載體，可以使用例如植物面粉(如大豆粉、煙草粉、麥粉等)、礦物粉(如高嶺土、膨潤(rùn)土等)、氧化鋁、硫粉、活性炭等，這些固體載體可以單獨(dú)使用或它們可以以合適的比例結(jié)合使用。
附圖簡(jiǎn)述[

圖1]表示實(shí)施例15制備的化合物12的I型晶體(非水合物，從乙醇中結(jié)晶)的粉末X-光衍射圖(Cu，40kV，50mA)。橫軸表示衍射角(2θ)，縱軸表示峰強(qiáng)度。
表示實(shí)施例15制備的化合物12的II型晶體(水合物，從水中結(jié)晶)的粉末X-光衍射圖(Cu，40kV，50mA)。橫軸表示衍射角(2θ)，縱軸表示峰強(qiáng)度。
實(shí)施本發(fā)明的最好方式下列參考例、實(shí)施例、制備例、和實(shí)驗(yàn)例詳細(xì)描述了本發(fā)明，但不能把它們認(rèn)為是對(duì)本發(fā)明范圍的限制。
用Varian Gemini 200(200MHz)型波譜儀使用四甲基硅烷作為內(nèi)標(biāo)物測(cè)量1H-NMR波譜，所有的化學(xué)位移(δ)值用ppm表示?；旌先軇┯玫拿枋鲇?)內(nèi)的數(shù)值是每種溶劑的體積混合比。除非另外說(shuō)明，所有的百分比為重量比。硅膠色譜中的溶劑的比例表示將混合的溶劑的體積比。
實(shí)施例中的符號(hào)具有下列含義s單峰，d雙峰，t三重峰，q四重峰，dd雙雙峰，tt三重三重峰，m多重峰，br寬，J偶合常數(shù)。
參考例1將四氫糠醇(19.4克)溶解于無(wú)水醚(500毫升)中，在冰冷卻下加入吡啶(15克)后，滴加氯代甲酸氯甲酯(25克)。當(dāng)在室溫下攪拌反應(yīng)混合物17小時(shí)后，過(guò)濾除去沉積的吡啶鹽酸鹽，用醚(50毫升，2次)洗滌濾液。將洗液和濾液合并，用水(300毫升，2次)洗滌，然后在無(wú)水硫酸鎂上干燥。在減壓下蒸餾掉溶劑以得到作為無(wú)色油狀產(chǎn)物的氯甲基(2，3，4，5-四氫糠基)碳酸酯(33.9克)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.59-1.73(1H，m)，1.83-2.11(3H，m)，3.75-3.97(2H，m)，4.11-4.34(3H，m)，5.74(2H，s)將氯甲基(2，3，4，5-四氫糠基)碳酸酯(3.4克)和碘化鈉(10.46克)加入乙腈(70毫升)中，然后在60℃攪拌加熱混合物90分鐘。當(dāng)反應(yīng)液冷卻后，減壓蒸餾掉溶劑，將殘留物在醚(70毫升)和飽和的氯化鈉水溶液(50毫升)之間分配。有機(jī)層依次用5％硫代硫酸鈉水溶液(50毫升)、水(50毫升)和飽和的氯化鈉水溶液(50毫升)洗滌，然后在無(wú)水硫酸鎂上干燥。在減壓下蒸餾掉溶劑以得到作為淡黃色油狀產(chǎn)物的碘甲基(2，3，4，5-四氫糠基)碳酸酯(4.8克)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.54-1.73(1H，m)，1.84-2.11(3H，m)，3.73-3.96(2H，m)，4.10-4.32(3H，m)，5.96(2H，s)參考例2將甘油縮甲醛(14克)溶解于無(wú)水醚(400毫升)中，在-10℃下10分鐘期間加入吡啶(15克)后，滴加氯代甲酸氯甲酯(25克)的無(wú)水醚(50毫升)溶液。在室溫下攪拌反應(yīng)溶液20小時(shí)后，過(guò)濾除去沉積的吡啶鹽酸鹽。將濾液用飽和的氯化鈉水溶液(400毫升，2次)洗滌，然后在無(wú)水硫酸鎂上干燥。將減壓下蒸餾掉溶劑而得到的殘留物進(jìn)行硅膠色譜而純化(洗脫劑乙酸乙酯/己烷＝1/5→乙酸乙酯/己烷＝1/3)得到作為無(wú)色油狀產(chǎn)物的氯甲基(1，3-二氧六環(huán)-5-基)碳酸酯(1.7克)。
1H-NMR(CDCl3)δ4.05(4H，d，J＝3.2Hz)，4.67(1H，quintet，J＝3.2Hz)，4.82(1H，d，J＝6.2Hz)，4.95(1H，d，J＝6.2Hz)，5.75(2H，s).
將前面得到的化合物(1.7克)和碘化鈉(5.1克)加入乙腈(40毫升)中，然后在60℃加熱攪拌混合物2小時(shí)。將減壓蒸餾掉反應(yīng)混合物中的溶劑而得到的殘留物溶解在醚(100毫升)中。將溶液依次用5％硫代硫酸鈉水溶液(50毫升)、水(50毫升)和飽和的氯化鈉水溶液(50毫升)洗滌，然后在無(wú)水硫酸鎂上干燥。在減壓下蒸餾掉溶劑以得到作為淡黃色油狀產(chǎn)物的(1，3-二氧六環(huán)-5-基)碘甲基碳酸酯(3.2克)。
1H-NMR(CDCl3)d4.04(4H，d，J＝3.0Hz)，4.66(1H，quintet，J＝3.0Hz)，4.81(1H，d，J＝6.2Hz)，4.95(1H，d，J＝6.2Hz)，5.97(2H，s).
參考例3將(R)-甘油丙酮化合物(10克)溶解于無(wú)水醚(200毫升)中，在-10℃下10分鐘期間加入吡啶(6.6克)后，滴加氯代甲酸氯甲酯(10.7克)的無(wú)水醚(20ml)溶液。在室溫下攪拌反應(yīng)溶液20小時(shí)后，過(guò)濾除去沉積的吡啶鹽酸鹽。將濾液用飽和的氯化鈉水溶液(200毫升，2次)洗滌，然后在無(wú)水硫酸鎂上干燥。將減壓下蒸餾掉溶劑而得到的殘留物進(jìn)行硅膠色譜而純化(洗脫劑己烷→乙酸乙酯/己烷＝1/5→乙酸乙酯/己烷＝3/5)得到作為無(wú)色油狀產(chǎn)物的氯甲基[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4-基)甲基碳酸酯(17克)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.37(3H，s)，1.44(3H，s)，3.80(1H，dd，J＝8.8，5.8Hz)，4.07-4.42(4H，m)，5.74(2H，s).
將前面得到的化合物(2克)和碘化鈉(5.3克)加入乙腈(40毫升)中，然后在60℃加熱攪拌混合物2小時(shí)。將減壓蒸餾掉反應(yīng)溶液中的溶劑而得到的殘留物溶解在醚(50毫升)中。將溶液依次用5％硫代硫酸鈉水溶液(50毫升)、水(50毫升)和飽和的氯化鈉水溶液(50毫升)洗滌，然后在無(wú)水硫酸鎂上干燥。在減壓下蒸餾掉溶劑以得到作為淡黃色油狀產(chǎn)物的[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4-基)甲基碘甲基碳酸酯(2.1克)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.37(3H，s)，1.44(3H，s)，3.79(1H，dd，J＝8.0，5.0Hz)，4.06-4.41(4H，m)，5.96(2H，s).
參考例4在氮?dú)鈿夥障孪?-羥基丁酸芐酯(根據(jù)Weber等人，J.Med.Chem，1991，34，2692-2701中所描述的方法合成，5.0克)的二乙醚(100毫升)的溶液中加入吡啶(2.3毫升)，在-10℃下滴加氯代甲酸氯甲酯3.7克。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物20小時(shí)。用玻璃過(guò)濾器過(guò)濾反應(yīng)混合物，然后將濾液依次用水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌。將有機(jī)層在無(wú)水硫酸鎂上干燥，然后在減壓下蒸餾掉溶劑，將殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜，用丙酮/己烷(1/1體積/體積)洗脫得到作為無(wú)色油狀產(chǎn)物的氯甲基(3-芐氧基羰基丙基)碳酸酯(7.25克)。
1H-NMR(CDCl3)d2.02-2.12(2H，m)，2.49(2H，t，J＝7Hz)，4.28(2H，t，J＝6Hz)，5.13(2H，s)，5.71(2H，s)，7.36(5H，s).
在氮?dú)鈿夥障孪蚯懊娴玫降幕衔?2.5克)的乙腈(67毫升)溶液中加入碘化鈉(5.2克)。在60℃攪拌混合物8.5小時(shí)。減壓蒸餾掉溶劑，將殘留物溶解在二乙醚(100毫升)中。將溶液依次用5％硫代硫酸鈉水溶液、水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌。將有機(jī)層在無(wú)水硫酸鎂上干燥，然后在減壓下濃縮得到作為淡黃色油狀產(chǎn)物的(3-芐氧基羰基丙基)碘甲基碳酸酯(2.98克)。
1H-NMR(CDCl3)d2.01-2.08(2H，m)，2.49(2H，t，J＝7Hz)，4.28(2H，t，J＝6Hz)，5.14(2H，s)，5.94(2H，s)，7.36(5H，s).
參考例5在冰冷卻下40分鐘內(nèi)向(S)-乳酸乙酯(23.6克)、吡啶(15.8克)和二乙醚(400毫升)的混合物中滴加氯代甲酸氯甲酯溶液(25.6克)的二乙醚(100毫升)溶液。在室溫下攪拌反應(yīng)溶液14小時(shí)后，過(guò)濾除去所得的固體。將濾液在減壓下濃縮，將殘留物溶解在乙酸乙酯(250毫升)中。將溶液用水(150毫升，2次)和飽和的氯化鈉水溶液(150毫升)洗滌。在無(wú)水硫酸鎂上干燥后，減壓蒸餾掉溶劑得到作為無(wú)色液體的氯甲基[(1S)-1-(乙氧羰基)乙基]碳酸酯(38.5克)。1H-NMR(CDCl3)δ1.30(3H，t，J＝7.2Hz)，1.57(3H，d，J＝7.0Hz)，4.25(2H，q，J＝7.2Hz)，5.07(1H，q，J＝7.0Hz)，5.71(1H，d，J＝6.4Hz)，5.80(1H，d，J＝6.4Hz).
參考例6在冰冷卻下30分鐘內(nèi)向(S)-乳酸芐酯(30.6克)、吡啶(13.4克)和二乙醚(300毫升)的混合物中滴加氯代甲酸氯甲酯溶液(21.9克)的二乙醚(100毫升)溶液。在室溫下攪拌5小時(shí)后，過(guò)濾除去所得的殘留物。將濾液在減壓下濃縮，將殘留物溶解在乙酸乙酯(200毫升)中。將溶液用水(100毫升，2次)和飽和的氯化鈉水溶液(100毫升)洗滌。在無(wú)水硫酸鎂上干燥后，減壓蒸餾掉溶劑得到作為無(wú)色液體的[(1S)-1-(芐氧羰基)乙基]氯甲基碳酸酯(45.0克)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.57(3H，d，J＝7Hz)，5.07-5.28(3H，m)，5.69(1H，d，J＝6Hz)，5.78(1H，d，J＝6Hz)，7.36(5H，s).
將[(1S)-1-(芐氧羰基)乙基]氯甲基碳酸酯(2.7克)溶解在乙腈(4毫升)中，加入碘化鈉(6.0克)。在氬氣氣氛中60℃攪拌混合物2小時(shí)。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物后，向殘留物中加入二乙醚(100毫升)和水(100毫升)。分離二乙醚層并依次用5％硫代硫酸鈉水溶液(80毫升)、水(80毫升)和飽和的氯化鈉水溶液(80毫升)洗滌。在無(wú)水硫酸鎂上干燥后，在減壓下蒸餾掉溶劑得到作為無(wú)色液體的[(1S)-1-(芐氧羰基)乙基]碘甲基碳酸酯(3.3克)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.56(3H，d，J＝7Hz)，5.07-5.29(3H，m)，5.93(1H，d，J＝5Hz)，5.98(1H，d，J＝5Hz)，7.37(5H，s).
參考例7在冰冷卻下20分鐘內(nèi)向3-(芐氧)丙醇(根據(jù)Wei等人，J.Org.Chem.，54，5768-5774(1989)中所描述的方法合成，15.1克)和吡啶(7.18克)的二乙醚(150毫升)的溶液中滴加氯代甲酸氯甲酯溶液(11.7克)的二乙醚(50毫升)溶液。在室溫下攪拌15小時(shí)后，過(guò)濾除去所得的固體并用乙酸乙酯(100毫升)洗滌。將濾液和洗液合并，用水(100毫升，2次)和飽和的氯化鈉水溶液(50毫升)洗滌。在無(wú)水硫酸鎂上干燥溶液后，減壓蒸餾掉溶劑。將殘留物用硅膠色譜(硅膠200克，洗脫劑乙酸乙酯-己烷＝1∶4)純化得到作為無(wú)色液體的[3-(芐氧基)丙基]氯甲基碳酸酯(21.0克)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.01(2H，quintet，J＝6.2Hz)，3.57(2H，t，J＝6.0Hz)，4.36(2H，t，J＝6.4Hz)，4.51(2H，s)，5.71(2H，s)，7.33(5H，s).
將[3-(芐氧氮基)丙基]氯甲基碳酸酯(2.0克)溶解在乙腈(3毫升)中，加入碘化鈉(4.6克)。在氮?dú)鈿夥罩?0℃攪拌混合物2小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水(100毫升)中，用乙酸乙酯(100毫升)萃取。將乙酸乙酯層用5％硫代硫酸鈉水溶液(50毫升，2次)、水(50毫升，2次)和飽和的氯化鈉水溶液(50毫升)洗滌。在無(wú)水硫酸鎂上干燥后，在減壓下蒸餾掉溶劑得到作為淡黃色液體的[3-(芐氧基)丙基]碘甲基碳酸酯(2.5克)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.00(2H，quintet，J＝6.2Hz)，3.57(2H，t，J＝6.0Hz)，4.36(2H，t，J＝6.4Hz)，4.51(2H，s)，5.94(2H，s)，7.34(5H，s).
參考例8在冰冷卻下30分鐘內(nèi)向2-乙酰氨基乙醇(20.0克)、吡啶(15.3克)和四氫呋喃(100毫升)的混合物中滴加氯代甲酸氯甲酯溶液(25.2克)的四氫呋喃(50毫升)溶液。在室溫下攪拌16小時(shí)后，過(guò)濾除去所得的固體并用四氫呋喃(30毫升)洗滌。將濾液和洗液合并，在減壓下濃縮。向殘留物中加入乙酸乙酯(300毫升)和水(100毫升)，分離有機(jī)層。將含水層用乙酸乙酯(150毫升)和四氫呋喃(50毫升)的混合物萃取兩次。合并有機(jī)層，用飽和的氯化鈉水溶液(100毫升)洗滌，在無(wú)水硫酸鎂上干燥。減壓蒸餾掉溶劑。將殘留物用硅膠色譜(硅膠240克，洗脫劑乙酸乙酯-己烷＝1∶1→乙酸乙酯)純化得到作為無(wú)色油的[2-(乙酰氨基)乙基]氯甲基碳酸酯(32.4克)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.01(3H，s)，3.58(2H，q，J＝6Hz)，4.32(2H，t，J＝6Hz)，5.75(2H，s)，5.87(1H，br).
將[2-(乙酰氨基)乙基]氯甲基碳酸酯(5.0克)溶解在乙腈(15毫升)中，加入碘化鈉(15.0克)。在氬氣氣氛中60℃攪拌混合物2小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水(200毫升)中，用乙酸乙酯(200毫升)萃取。將萃取物依次用5％硫代硫酸鈉水溶液(100毫升，2次)、水(100毫升，2次)和飽和的氯化鈉水溶液(50毫升)洗滌。在無(wú)水硫酸鎂上干燥后，在減壓下蒸餾掉溶劑得到作為淡黃色油的[2-(乙酰氨基)乙基]碘甲基碳酸酯(3.5克)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.00(3H，s)，3.54(2H，q，J＝6Hz)，4.28(2H，t，J＝6Hz)，5.93(2H，s)，6.12(1H，br).
參考例9在冰冷卻下15分鐘內(nèi)向3-(甲氧基)丙醇(6.0克)、吡啶(5.3克)和二乙醚(50毫升)的混合物中滴加氯代甲酸氯甲酯溶液(8.6克)的二乙醚(10毫升)溶液。在室溫下攪拌16小時(shí)后，加入水(100毫升)和乙酸乙酯(100毫升)，分離有機(jī)層。將有機(jī)層用水(100毫升)和飽和的氯化鈉水溶液(50毫升)洗滌，在無(wú)水硫酸鎂上干燥后，減壓蒸餾掉溶劑。將殘留物用硅膠色譜(硅膠70克，洗脫劑乙酸乙酯-己烷＝1∶2)純化得到作為無(wú)色液體的氯甲基[3-(甲氧基)丙基]碳酸酯(11.0克)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.97(2H，quintet，J＝6.2Hz)，3.34(3H，s)，3.47(2H，t，J＝6.2Hz)，4.33(2H，t，J＝6.2Hz)，5.74(2H，s).
將氯甲基[3-(甲氧基)丙基]碳酸酯(3.7克)溶解在乙腈(12毫升)中，加入碘化鈉(12.0克)。在氬氣氣氛中55℃攪拌混合物4小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水(100毫升)中，用乙酸乙酯(100毫升)萃取。將乙酸乙酯層用5％硫代硫酸鈉水溶液(50毫升，2次)、水(50毫升)和飽和的氯化鈉水溶液(50毫升)洗滌。在無(wú)水硫酸鎂上干燥后，在減壓下蒸餾掉溶劑得到作為淡黃色液體的碘甲基[3-(甲氧基)丙基]碳酸酯(5.0克)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.96(2H，quintet，J＝6.2Hz)，3.35(3H，s)，3.47(2H，t，J＝6.2Hz)，4.33(2H，t，J＝6.2Hz)，5.96(2H，s).
實(shí)施例1將1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-2-咪唑啉酮(0.25克)和新戊酸氯甲酯(3.0克)的混合物在100℃攪拌24小時(shí)。在冷卻后，用二乙醚(5毫升)稀釋混合物，過(guò)濾收集所得的粉末。將粉末用十八烷基硅烷(下文簡(jiǎn)稱為ODS)柱色譜(洗脫劑甲醇/水＝3/2)純化得到作為白色粉末的1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-4-[(2，2-二甲基丙酰氧基)甲基]-1H-1，2，4-三唑鎓氯化物(化合物1，0.10克)。
1H-NMR(d6-DSMO)δ0.97(3H，d，J＝7Hz)，1.13(9H，s)，3.61～4.10(4H，m)，4.65～4.75(1H，m)，4.89(1H，d，J＝14Hz)，5.13(1H，d，J＝14Hz)，6.17(2H，s)，6.74(1H，s)，6.91～7.01(1H，m)，7.21～7.36(2H，m)，7.82～7.93(4H，m)，7.95(1H，d，J＝1.2Hz)，8.79(1H，d，J＝1.2Hz)，9.11(1H，s)，10.53(1H，s).
實(shí)施例2將1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-2-咪唑啉酮(0.25克)和新戊酸氯甲酯(3.1克)的混合物在100℃攪拌2小時(shí)。在冷卻后，用異丙醚(10毫升)稀釋混合物，過(guò)濾收集所得的粉末。將粉末進(jìn)行硅膠沖洗色譜(洗脫劑乙酸乙酯→丙酮→丙酮/乙醇＝10∶1→丙酮/乙醇＝5/1)得到作為白色粉末的1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-4-[(2，2-二甲基丙酰氧基)甲基]-1H-1，2，4-三唑鎓氯化物(化合物1，0.34克)。
實(shí)施例3將1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-2-咪唑啉酮(0.5克)和新戊酸氯甲酯(4.7克)的混合物在100℃攪拌5小時(shí)。在冷卻后，用異丙醚(10毫升)稀釋混合物，過(guò)濾收集所得的粉末。將所得的粉末進(jìn)行CHP-20P柱色譜(洗脫劑水→5％乙腈水溶液→30％乙腈水溶液→5％四氫呋喃水溶液→10％四氫呋喃水溶液→20％四氫呋喃水溶液)得到作為白色粉末的1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-3-[2-氧代-3-[4-[3-(2，2-二甲基丙酰氧基)甲基-1(1H)-1，2，3-三唑)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-4-[(2，2-二甲基丙酰氧基)甲基]-1H-1，2，4-三唑鎓二氯化物(化合物8，134毫克)和化合物1(141毫克)?；衔?1H-NMR(d6-DSMO)δ0.97(3H，d，J＝6.8Hz)，1.13(9H，s)，1.21(9H，s)，3.63-3.66(1H，m)，3.98-4.15(3H，m)，4.62-4.78(1H，m)，4.88(1H，d，J＝14Hz)，5.23(1H，d，J＝14Hz)，6.17(2H，s)，6.64(2H，s)，6.88(1H，s)，6.90-7.00(1H，m)，7.21-7.36(2H，m)，7.98(2H，d，J＝9.8Hz)，8.05(2H，d，J＝9.8Hz)，9.10(1H，s)，9.34(1H，d，J＝2.0Hz)，9.68(1H，d，J＝2.0Hz)，10.64(1H，s).
實(shí)施例4將1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-咪唑啉酮(0.48克)和丙酮(10毫升)的混合物中加入新戊酸氯甲酯(2.9毫升)，在回流下攪拌混合物。88小時(shí)后，向混合物中加入新戊酸氯甲酯(1.45毫升)。在回流下將混合物再攪拌14小時(shí)。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物。向殘留物中加入二乙醚(8毫升)，過(guò)濾收集所得的粉末。將粉末進(jìn)行ODS柱色譜(洗脫劑甲醇/水＝3/2)得到作為白色粉末的1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-4-[(2，2-二甲基丙酰氧基)甲基]-1H-1，2，4-三唑鎓氯化物(化合物2，0.25克)。1H-NMR(d6-DSMO)δ0.97(3H，d，J＝7Hz)，1.13(9H，s)，3.61～4.09(4H，m)，4.65～4.75(1H，m)，4.88(1H，d，J＝14Hz)，5.14(1H，d，J＝14Hz)，6.16(2H，s)，6.75(1H，s)，6.91～7.01(1H，m)，7.21～7.37(2H，m)，7.90(4H，s)，9.10(1H，s)，10.07(1H，s)，10.53(1H，s).
實(shí)施例5將1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-咪唑啉酮(0.5克)、新戊酸氯甲酯(15.7克)和乙腈(2.4克)的混合物在100℃攪拌6.5小時(shí)。在冷卻后，用異丙醚(10毫升)稀釋混合物，過(guò)濾收集所得的粉末。將粉末進(jìn)行硅膠柱色譜(洗脫劑乙酸乙酯→丙酮→丙酮/乙醇＝10∶1→丙酮/乙醇＝5/1)得到作為白色粉末的1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-4-[(2，2-二甲基丙酰氧基)甲基]-1H-1，2，4-三唑鎓氯化物(化合物2，0.32克)。將上述化合物2從乙酸乙酯(20毫升)中結(jié)晶得到化合物2的白色晶體(0.3克)。
熔點(diǎn)196-197℃(分解)元素分析C28H32ClF2N9O4計(jì)算值(％)C，53.21；H，5.10；N，19.94實(shí)驗(yàn)值(％)C，53.17；H，5.15；N，19.76。
實(shí)施例6將1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-1，2，3-四唑-1-基)苯基]-2-咪唑啉酮(0.30克)和乙酸氯甲酯(1.35克)的混合物在100℃攪拌24小時(shí)。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物。將殘留物進(jìn)行ODS柱色譜(洗脫劑甲醇/水＝3/2)得到作為白色粉末的4-乙酰氧甲基1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-1H-1，2，4-三唑鎓氯化物(化合物3，45毫克)。1H-NMR(d6-DSMO)δ0.97(3H，d，J＝7Hz)，2.08(3H，s)，3.61～4.08(4H，m)，4.65～4.75(1H，m)，4.86(1H，d，J＝14Hz)，5.11(1H，d，J＝14Hz)，6.07～6.20(2H，m)，6.69(1H，s)，6.96～7.05(1H，m)，7.25～7.36(2H，m)，7.82～7.95(5H，m)，8.78(1H，s)，9.06(1H，s)，10.46(1H，s).
實(shí)施例7向1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-2-咪唑啉酮(0.63克)和乙腈(20毫升)的混合物中加入異丁酸氯甲酯(1.71克)，在回流下攪拌混合物130小時(shí)。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物。向殘留物中加入異丙醚(10毫升)，過(guò)濾收集所得的粉末。將粉末進(jìn)行ODS柱色譜(洗脫劑甲醇/水＝3/2)，將洗脫液進(jìn)行真空濃縮。將殘留物溶解在水(20毫升)中。將溶液凍干得到作為白色粉末的1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-4-[(2-甲基丙酰氧基)甲基]-1H-1，2，4-三唑鎓氯化物(化合物4，0.35克)。1H-NMR(d6-DSMO)δ0.97(3H，d，J＝7Hz)，1.07(6H，d，J＝7Hz)，2.59(1H，quintet，J＝7Hz)，3.60～4.09(4H，m)，4.65～4.75(1H，m)，4.87(1H，d，J＝14Hz)，5.10(1H，d，J＝14Hz)，6.10～6.22(2H，m)，6.69(1H，s)，6.93～7.02(1H，m)，7.23～7.35(2H，m)，7.82～7.93(4H，m)，7.95(1H，s)，8.78(1H，s)，9.08(1H，s)，10.48(1H，s).
實(shí)施例8向1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-咪唑啉酮(0.50克)和丙酮(20毫升)的混合物中加入異丁酸氯甲酯(1.37克)，在回流下攪拌混合物50小時(shí)。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物。向殘留物中加入二異丙醚(10毫升)，過(guò)濾收集所得的粉末。將粉末進(jìn)行ODS柱色譜(洗脫劑甲醇/水＝3/2)。將洗脫液進(jìn)行真空濃縮。將殘留物溶解在水(20毫升)中。將溶液凍干得到作為白色粉末的1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-4-[(2-甲基丙酰氧基)甲基]-1H-1，2，4-三唑鎓氯化物(化合物5，0.15克)。1H-NMR(d6-DSMO)δ0.97(3H，d，J＝7Hz)，1.07(6H，d，J＝7Hz)，2.59(1H，quintet，J＝7Hz)，3.61～4.08(4H，m)，4.65～4.75(1H，m)，4.87(1H，d，J＝14Hz)，5.11(1H，d，J＝14Hz)，6.14～6.22(2H，m)，6.69(1H，s)，6.92～7.03(1H，m)，7.22～7.37(2H，m)，7.90(4H，s)，9.09(1H，s)，10.08(1H，s)，10.48(1H，s).
將產(chǎn)物(50毫克)從飽和的氯化鈉水溶液(1毫升)中結(jié)晶得到化合物5的白色粉末狀晶體(41毫克)。
熔點(diǎn)217-219℃(分解)元素分析C27H30ClF2N9O4·0.5H2O計(jì)算值(％)C，51.72；H，4.98；N，20.10實(shí)驗(yàn)值(％)C，51.79；H，4.83；N，20.04。
實(shí)施例9向1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-2-咪唑啉酮(100毫克)和碳酸1-氯乙基乙酯(1.0克)的混合物中加入乙腈(0.5毫升)，在85℃攪拌混合物60小時(shí)。在冷卻后，將混合物用異丙醚(4毫升)稀釋，過(guò)濾收集所得的粉末。將粉末進(jìn)行ODS柱色譜(洗脫劑甲醇/水＝3/2)。將洗脫液進(jìn)行真空濃縮。將殘留物溶解在水(10毫升)中，并凍干得到作為白色粉末的1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-4-[(2-乙氧基羰基氧)乙基]-1H-1，2，4-三唑鎓氯化物(化合物6，36毫克)。1H-NMR(d6-DSMO)δ0.97(3H，d，J＝7Hz)，1.21，1.22(3H，t，J＝7Hz)，1.80(3H，d，J＝6Hz)，3.61～4.25(6H，m)，4.63～5.09(3H，m)，6.67～6.83(2H，m)，6.94～7.03(1H，m)，7.21～7.37(2H，m)，7.82～8.05(5H，m)，8.79(1H，s)，9.22(0.5H，s)，9.27(0.5H，s)，10.70(0.5H，s)，10.80(0.5H，s).
實(shí)施例10向1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-咪唑啉酮(0.61克)和碳酸1-氯乙基乙酯(3.7克)的混合物中加入乙腈(1毫升)，在95℃攪拌混合物38小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物。向混合物中加入二異丙醚(10毫升)，過(guò)濾收集所得的粉末。將粉末進(jìn)行ODS柱色譜(洗脫劑甲醇/水＝3/2)。將洗脫液進(jìn)行真空濃縮。將殘留物溶解在水(10毫升)中，并凍干得到作為白色粉末的1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-4-[1-(乙氧基羰基氧)乙基]-1H-1，2，4-三唑鎓氯化物(化合物7，90毫克)。1H-NMR(d6-DSMO)δ0.97(3H，d，J＝7Hz)，1.21，1.22(3H，t，J＝7Hz)，1.79，1.80(3H，d，J＝6Hz)，3.62～4.23(6H，m)，4.65～5.10(3H，m)，6.69～6.82(2H，m)，6.94～7.04(1H，m)，7.26～7.38(2H，m)，7.90(4H，s)，9.23(0.5H，s)，9.27(0.5H，s)，10.08(1H，s)，10.72(0.5H，s)，10.82(0.5H，s).
實(shí)施例11將1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-2-咪唑啉酮(0.5克)和碳酸氯甲基異丙酯(3.2克)和乙腈(1毫升)的混合物在100℃下攪拌25小時(shí)。冷卻后，用二異丙醚(10毫升)稀釋，過(guò)濾收集所得的粉末，進(jìn)行硅膠柱色譜(洗脫劑乙酸乙酯→丙酮→丙酮/乙醇＝10∶1→丙酮/乙醇＝5/1)。減壓蒸餾掉溶劑，將殘留物從乙酸乙酯中結(jié)晶。將晶體溶解在水(10毫升)中。將水溶液凍干得到作為白色粉末的1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-4-[(異丙氧基羰基氧)甲基]-1H-1，2，4-三唑鎓氯化物(化合物9，0.18克)。1H-NMR(d6-DSMO)δ0.98(3H，d，J＝7Hz)，1.24(6H，d，J＝6.4Hz)，3.52-3.67(1H，m)，3.93-4.00(3H，m)，4.69(1H，q，J＝7Hz)，4.80(1H，quintet，J＝6.4Hz)，4.88(1H，d，J＝13.8Hz)，5.05(1H，d，J＝13.8Hz)，6.12(1H，d，J＝10.8Hz)，6.20(1H，d，J＝10.8Hz)，6.98-7.03(1H，m)，7.23-7.36(2H，m)，7.84(2H，d，J＝8Hz)，7.91(2H，d，J＝8Hz)，7.94(1H，d，J＝1H，z)，8.77(1H，d，J＝1H，z)，9.10(1H，s)，10.38(1H，s).將前面得到的化合物9的凍干的產(chǎn)物(0.05克)從乙腈(3毫升)中重結(jié)晶得到化合物9的白色晶體。
元素分析C28H31ClF2N8O5·H2O計(jì)算值(％)C，51.65；H，5.11；N，17.21實(shí)驗(yàn)值(％)C，51.64；H，4.68；N，17.06。
實(shí)施例12向1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-2-咪唑啉酮(0.5克)和乙腈(10毫升)的混合物中加入乙酸溴甲酯(0.1毫升)，將混合物在50℃下攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)混合物進(jìn)行硅膠沖洗色譜(硅膠25克，洗脫劑乙酸乙酯→丙酮→丙酮/乙醇＝10∶1)而純化。將純化的殘留物從乙醇中結(jié)晶得到作為無(wú)色晶體的4-乙酰氧甲基-1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-1H-1，2，4-三唑鎓溴化物(化合物10，0.135克)。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.98(3H，d，J＝7Hz)，2.08(3H，s)，3.62-4.08(4H，m)，4.66-4.75(1H，m)，4.87(1H，d，J＝14Hz)，4.99(1H，d，J＝14Hz)，6.07-6.21(2H，m)，6.34(1H，s)，6.96-7.07(1H，m)，7.24-7.35(2H，m)，7.83-7.94(5H，m)，8.80(1H，s)，9.09(1H，s)，10.24(1H，s)
實(shí)施例13向1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-咪唑啉酮(0.5克)和乙腈(10毫升)的混合物中加入乙酸溴甲酯(0.2毫升)，將混合物在50℃下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物進(jìn)行硅膠沖洗色譜(硅膠25克，洗脫劑乙酸乙酯→丙酮→丙酮/乙醇＝10∶1)而純化。將純化的殘留物從乙醇中結(jié)晶得到作為無(wú)色晶體的4-乙酰氧甲基-1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-1H-1，2，4-三唑鎓溴化物(化合物11，0.39克)。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.99(3H，d，J＝7Hz)，2.09(3H，s)，3.64-4.08(4H，m)，4.68-4.72(1H，m)，4.86(1H，d，J＝14Hz)，5.01(1H，d，J＝14Hz)，6.07-6.21(2H，m)，6.35(1H，s)，7.00-7.09(1H，m)，7.28-7.38(2H，m)，7.91(4H，s)，9.10(1H，s)，10.08(1H，s)，10.28(1H，s)實(shí)施例14向1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-咪唑啉酮(0.5克)和乙腈(10毫升)的混合物中加入碳酸碘甲基(2，3，4，5-四氫糠基)酯(0.594克)，將混合物在50℃下攪拌15小時(shí)。將反應(yīng)混合物進(jìn)行硅膠沖洗色譜(洗脫劑乙酸乙酯→丙酮→丙酮/乙醇＝10∶1)，將含有所需化合物的餾分在減壓下濃縮。將殘留物進(jìn)行ODS柱色譜(洗脫劑甲醇/水＝3/2)。將含有所需化合物的餾分濃縮，將殘留物凍干得到作為無(wú)色粉末的1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-4-(2，3，4，5-四氫糠基)氧羰基氧甲基]-1H-1，2，4-三唑鎓碘化物(化合物30，0.4克)。將產(chǎn)物溶解在水(15毫升)中，將溶液經(jīng)受離子交換樹脂[Dowex 1×8(Cl-型)]處理。將含有所需化合物的餾分在減壓下濃縮，并凍干得到作為無(wú)色粉末的1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-4-(2，3，4，5-四氫糠基)氧羰基氧甲基]-1H-1，2，4-三唑鎓氯化物(化合物21，0.24克)。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.97(3H，d，J＝7Hz)，1.52-1.99(4H，m)，3.61-4.17(9H，m)，4.67-4.82(1H，m)，4.86(1H，d，J＝14Hz)，5.10(1H，d，J＝14Hz)，6.11-6.25(2H，m)，6.65(1H，s)，6.69-7.06(1H，m)，7.28-7.39(2H，m)，7.90(4H，s)，9.10(1H，s)，10.08(1H，s)，10.47(1H，s)
實(shí)施例15將4-乙酰氧甲基-1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-1H-1，2，4-三唑鎓溴化物(化合物11，0.81克)經(jīng)受離子交換樹脂[Dowex 1×8(Cl-型)](洗脫劑水)處理。將洗脫液凍干得到作為白色粉末的4-乙酰氧甲基-1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-1H-1，2，4-三唑鎓氯化物(化合物12，0.61克)。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.97(3H，d，J＝7.4Hz)，2.08(3H，s)，3.62-3.66(1H，m)，3.90-4.07(3H，m)，4.69(1H，q，J＝7.4Hz)，4.85(1H，d，J＝14.6Hz)，5.04(1H，d，J＝14.6Hz)，6.09(1H，d，J＝11H，z)，6.16(1H，d，J＝11H，z)，6.55(1H，s)，6.98-7.06(1H，m)，7.23-7.38(2H，m)，7.90(4H，s)，9.06(1H，s)，10.06(1H，s)，10.34(1H，s).
將前面得到的化合物12的凍干產(chǎn)物(1.1克)從乙醇(20毫升)中進(jìn)行重結(jié)晶得到作為白色晶體的化合物12(1克)。
元素分析C25H26ClF2N9O4計(jì)算值(％)C，50.89；H，4.44；N，21.37；Cl，6.01實(shí)驗(yàn)值(％)C，50.61；H，4.38；N，21.24；Cl，5.80。
將化合物12的晶體(0.63克)溶解在水(10毫升)中，將溶液在0℃靜置過(guò)夜得到作為白色晶體的化合物12的水合物(0.61克)。
元素分析C25H26ClF2N9O4·H2O計(jì)算值(％)C，49.39；H，4.64；N，20.73實(shí)驗(yàn)值(％)C，49.56；H，4.64；N，20.85。
實(shí)施例16將4-乙酰氧甲基-1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-1H-1，2，4-三唑鎓溴化物(化合物11，0.5克)溶解在四氫呋喃(100毫升)中。向該溶液中加入氯化鈉的飽和水溶液(100毫升)。搖動(dòng)混合物并分離有機(jī)層。重復(fù)用氯化鈉溶液搖動(dòng)隨后分離有機(jī)層5次。在硫酸鎂上干燥有機(jī)層并蒸餾掉溶劑。將殘留物從乙醇(5毫升)中重結(jié)晶得到作為白色粉末的4-乙酰氧甲基-1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-1H-1，2，4-三唑鎓氯化物(化合物12，0.28克)。該產(chǎn)物的理化性質(zhì)與由實(shí)施例15中從乙醇中結(jié)晶而得到的化合物12的晶體性質(zhì)相同。
實(shí)施例17將1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-咪唑啉酮(1克)、乙酸碘甲酯(0.8克)和乙腈(15毫升)的混合物在50-55℃下攪拌15小時(shí)。蒸餾掉溶劑，將殘留物溶解在四氫呋喃(100毫升)中。將溶液用含有少量硫代硫酸鈉的氯化鈉的飽和水溶液(100毫升)洗滌，然后用氯化鈉的飽和水溶液(100毫升)洗滌四次。在硫酸鎂上干燥有機(jī)層并在減壓下蒸餾掉溶劑。將殘留物經(jīng)受硅膠色譜處理(洗脫劑乙酸乙酯→丙酮→丙酮/乙醇＝10/1→丙酮/乙醇＝5/1)。蒸餾掉溶劑，將殘留物從乙醇(10毫升)中結(jié)晶得到作為白色晶體的4-乙酰氧甲基-1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-1H-1，2，4-三唑鎓氯化物(化合物12，0.44克)。該產(chǎn)物的理化性質(zhì)與由實(shí)施例15中從乙醇中結(jié)晶而得到的化合物12的晶體性質(zhì)相同。
實(shí)施例18將4-乙酰氧甲基-1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-1H-1，2，4-三唑鎓溴化物(化合物10，0.03克)經(jīng)受離子交換樹脂[Dowex 1×8(Cl-型)](洗脫劑水)處理。將洗脫液凍干得到作為白色粉末的4-乙酰氧甲基-1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-1H-1，2，4-三唑鎓氯化物(化合物3，0.02克)。
元素分析C26H27ClF2N8O4·2H2O計(jì)算值(％)C，49.96；H，5.00；N，17.93；Cl，5.67實(shí)驗(yàn)值(％)C，49.98；H，4.57；N，17.95；Cl，6.04。
實(shí)施例19將1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-咪唑啉酮(0.5克)、碳酸氯甲基丙酯(3.2克)和乙腈(1毫升)的混合物在100℃下攪拌12小時(shí)。冷卻后，將混合物用二異丙醚(10毫升)稀釋，過(guò)濾收集所得的粉末。將粉末經(jīng)受硅膠色譜(洗脫劑乙酸乙酯→丙酮→丙酮/乙醇＝10/1→丙酮/乙醇＝5/1)處理。蒸餾掉溶劑，將殘留物經(jīng)受ODS柱色譜(洗脫劑甲醇/水＝3/2)處理得到作為白色粉末的1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-4-丙氧基羰基氧甲基-1H-1，2，4-三唑鎓氯化物(化合物19，0.02克)。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.88(3H，t，J＝7.8Hz)，0.97(3H，d，J＝7.0Hz)，1.62(2H，tq，J＝7.8Hz)，3.63-3.67(1H，m)，3.80-4.05(3H，m)，4.09(2H，t，J＝7.8Hz)，4.69(1H，q，J＝7.0Hz)，4.88(1H，d，J＝14.4Hz)，5.05(1H，d，J＝14.4Hz)，6.13(1H，d，J＝10.6Hz)，6.21(1H，d，J＝10.6Hz)，6.52(1H，s)，6.94-7.02(1H，m)，7.24-7.33(2H，m)，7.90(4H，s)，9.10(1H，s)，10.05(1H，s)，10.39(1H，s).
實(shí)施例20將1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-咪唑啉酮(1克)、碳酸碘甲基丙酯(0.9克)和乙腈(15毫升)的混合物在50-55℃下攪拌15小時(shí)。將混合物經(jīng)受硅膠色譜(洗脫劑乙酸乙酯/己烷＝5/1→乙酸乙酯→丙酮→丙酮/乙醇＝10/1→丙酮/乙醇＝5/1)處理，然后經(jīng)受ODS柱色譜(洗脫劑甲醇/水＝3/2)處理得到作為淡黃色粉末的1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-4-丙氧基羰基氧甲基-1H-1，2，4-三唑鎓碘化物(化合物20，1克)。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.88(3H，t，J＝7.2Hz)，0.98(3H，d，J＝7.2Hz)，1.61(2H，tq，J＝7.2Hz)，3.50-3.70(1H，m)，3.84-4.13(3H，m)，4.09(2H，t，J＝7.2Hz)，4.68(1H，q，J＝7.2Hz)，4.86(1H，d，J＝13.8Hz)，4.96(1H，d，J＝13.8Hz)，6.12(1H，d，J＝11H，z)，6.20(1H，d，J＝11H，z)，6.33(1H，s)，6.97-7.07(1H，m)，7.21-7.38(2H，m)，7.90(4H，s)，9.11(1H，s)，10.05(1H，s)，10.21(1H，s).
實(shí)施例21將1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-4-丙氧基羰基氧甲基-1H-1，2，4-三唑鎓碘化物(化合物20，0.3克)溶解在四氫呋喃和乙酸乙酯(3/1)(100毫升)的混合物中，將溶液用氯化鈉的飽和水溶液(50毫升)洗滌4次。將有機(jī)層在硫酸鎂上干燥，蒸餾掉溶劑。將殘留物從乙醇/丙酮中結(jié)晶得到作為白色粉末的1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-4-丙氧基羰基氧甲基-1H-1，2，4-三唑鎓氯化物(化合物19，0.09克)。
元素分析C27H30ClF2N9O5·0.5H2O計(jì)算值(％)C，50.43；H，4.86；N，19.60；Cl，5.51實(shí)驗(yàn)值(％)C，50.25；H，4.71；N，19.31；Cl，5.42。
實(shí)施例22向1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-2-咪唑啉酮(0.80克)、丙酸氯甲酯(4.07克)的混合物中加入乙腈(1.6毫升)，將混合物在氬氣氣氛下100℃攪拌12小時(shí)。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，向殘留物中加入二異丙醚(8毫升)。過(guò)濾收集所得的粉末。將粉末經(jīng)受硅膠沖洗色譜(洗脫劑乙酸乙酯→丙酮→丙酮/乙醇＝9/1→4/1)處理，將含有所需化合物的餾分在減壓下濃縮。將殘留物經(jīng)受ODS柱色譜(洗脫劑甲醇/水＝3/2)處理。將洗脫液真空濃縮，將殘留物溶解在水(10毫升)中。將溶液凍干得到作為白色粉末的1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-4-丙酰氧甲基-1H-1，2，4-三唑鎓氯化物(化合物19，0.11克)。1H-NMR(d6-DSMO)δ0.92-1.12(6H，m)，2.25-2.55(2H，m)，3.60～4.10(4H，m)，4.64～4.75(1H，m)，4.86(1H，d，J＝14Hz)，5.08(1H，d，J＝14Hz)，6.09～6.21(2H，m)，6.64(1H，s)，6.96～7.06(1H，m)，7.22～7.42(2H，m)，7.80～8.02(5H，m)，8.80(1H，brs)，9.07(1H，s)，10.42(1H，s).
實(shí)施例23向1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-咪唑啉酮(0.80克)、丙酸氯甲酯(4.07克)的混合物中加入乙腈(1.6毫升)，將混合物在氬氣氣氛下100℃攪拌10小時(shí)。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，向殘留物中加入二異丙醚(8毫升)。過(guò)濾收集所得的粉末。將粉末經(jīng)受硅膠沖洗色譜(洗脫劑乙酸乙酯→丙酮→丙酮/乙醇＝9/1→5/1)處理，將含有所需化合物的餾分在減壓下濃縮。將殘留物經(jīng)受ODS柱色譜(洗脫劑甲醇/水＝3/2)處理。將洗脫液真空濃縮，將殘留物溶解在水(10毫升)中。將溶液凍干得到作為白色粉末的1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-4-丙酰氧甲基-1H-1，2，4-三唑鎓氯化物(化合物14，0.04克)。1H-NMR(d6-DSMO)δ0.97(3H，d，J＝7Hz)，1.01(3H，t，J＝7.4Hz)，2.38(2H，q，J＝7.4Hz)，3.61～4.09(4H，m)，4.65～4.75(1H，m)，4.86(1H，d，J＝14Hz)，5.08(1H，d，J＝14Hz)，6.11(1H，d，J＝11H，z)，6.19(1H，d，J＝11H，z)，6.61(1H，s)，6.96～7.06(1H，m)，7.25～7.49(2H，m)，7.90(4H，s)，9.07(1H，s)，10.07(1H，s)，10.40(1H，s).
實(shí)施例24向1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-2-咪唑啉酮(0.50克)、碳酸氯甲基乙酯(2.9克)的混合物中加入乙腈(0.5毫升)，將混合物在100℃攪拌22小時(shí)。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物。向殘留物中加入異丙醚(10毫升)，過(guò)濾收集所得的粉末。將粉末經(jīng)受硅膠沖洗色譜(洗脫劑乙酸乙酯/丙酮＝1/1→丙酮→丙酮/乙醇＝9/1→4/1)處理，將含有所需化合物的餾分在減壓下濃縮。將殘留物經(jīng)受ODS柱色譜(洗脫劑甲醇/水＝3/2)處理。將洗脫液真空濃縮，將殘留物溶解在水(15毫升)中。將溶液凍干得到作為白色粉末的1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-4-乙氧羰基氧甲基-1H-1，2，4-三唑鎓氯化物(化合物15，0.14克)。1H-NMR(d6-DSMO)δ0.97(3H，d，J＝7Hz)，1.22(3H，t，J＝7Hz)，3.60～4.08(4H，m)，4.18(2H，q，J＝7Hz)，4.63～4.73(1H，m)，4.87(1H，d，J＝14Hz)，5.10(1H，d，J＝14Hz)，6.13(1H，d，J＝11H，z)，6.21(1H，d，J＝11H，z)，6.65(1H，s)，6.96～7.04(1H，m)，7.24～7.37(2H，m)，7.82～7.95(5H，m)，8.78(1H，d，J＝1H，z)，9.09(1H，s)，10.48(1H，s).
實(shí)施例25向1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-咪唑啉酮(1.31克)、碳酸乙基碘甲酯(1.25克)的混合物中加入乙腈(20毫升)，將混合物在氬氣氣氛下60℃攪拌14小時(shí)。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，將殘留物經(jīng)受硅膠沖洗色譜(洗脫劑乙酸乙酯→丙酮→丙酮/乙醇＝4/1)處理。將含有所需化合物的餾分在減壓下濃縮。將殘留物經(jīng)受ODS柱色譜(洗脫劑甲醇/水＝3/2)處理得到作為淡黃色粉末的1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-4-乙氧羰基氧甲基-1H-1，2，4-三唑鎓碘化物(化合物17，1.1克)。1H-NMR(d6-DSMO)δ0.99(3H，d，J＝7Hz)，1.23(3H，t，J＝7Hz)，3.64-4.05(4H，m)，4.19(2H，q，J＝7Hz)，4.64-4.74(1H，m)，4.87(1H，d，J＝14Hz)，4.97(1H，d，J＝14Hz)，6.13(1H，d，J＝11H，z)，6.21(1H，d，J＝11H，z)，6.33(1H，br)，6.99-7.07(1H，m)，7.22-7.39(2H，m)，7.91(4H，s)，9.12(1H，s)，10.06(1H，s)，10.23(1H，s).
實(shí)施例26將1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-4-乙氧羰基氧甲基-1H-1，2，4-三唑鎓碘化物(化合物17，1.10克)經(jīng)受離子交換色譜[Dowex 1×8，Cl-型，300毫升]處理。將含有所需化合物的餾分在減壓下濃縮。將殘留物從乙醇中重結(jié)晶得到作為無(wú)色粉末狀晶體的1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-4-乙氧羰基氧甲基-1H-1，2，4-三唑鎓氯化物(化合物16，0.70克)。1H-NMR(d6-DSMO)δ0.97(3H，d，J＝7Hz)，1.22(3H，t，J＝7Hz)，3.60-4.08(4H，m)，4.18(2H，q，J＝7Hz)，4.63-4.73(1H，m)，4.87(1H，d，J＝14Hz)，5.10(1H，d，J＝14Hz)，6.13(1H，d，J＝11H，z)，6.21(1H，d，J＝11H，z)，6.66(1H，s)，6.96-7.04(1H，m)，7.24-7.36(2H，m)，7.90(4H，s)，9.09(1H，s)，10.07(1H，s)，10.48(1H，s).
實(shí)施例27將1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-咪唑啉酮(0.5克)、碳酸氯甲基異丙酯(3.17克)和乙腈(1毫升)的混合物在100℃攪拌6小時(shí)。在冷卻后，用二異丙醚稀釋混合物。過(guò)濾收集所得的粉末。將粉末經(jīng)受硅膠色譜(洗脫劑乙酸乙酯→丙酮→丙酮/乙醇＝10/1→丙酮/乙醇＝5/1)處理。蒸餾掉溶劑，將殘留物從乙醇/丙酮中結(jié)晶得到作為白色粉末狀晶體的1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-4-(異丙氧羰基氧)甲基-1H-1，2，4-三唑鎓氯化物(化合物18，110毫克)。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.98(3H，d，J＝7.4Hz)，1.24(6H，d，J＝6.2Hz)，3.62-3.66(1H，m)，3.98-4.0(3H，m)，4.69(1H，q，J＝7.4Hz)，4.80(1H，quintet，J＝6.2Hz)，4.87(1H，d，J＝14.4Hz)，5.04(1H，d，J＝14.4Hz)，6.11(1H，d，J＝11H，z)，6.19(1H，d，J＝11H，z)，6.51(1H，s)，6.96-7.03(1H，m)，7.22-7.38(2H，m)，7.90(4H，s)，9.10(1H，s)，10.06(1H，s)，10.36(1H，s).
實(shí)施例28向1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-咪唑啉酮(2.5克)、碳酸(1，3-二氧六環(huán)-5-基)碘甲酯(3克)的混合物中加入乙腈(40毫升)，將混合物在50-55℃下攪拌12小時(shí)。將混合物經(jīng)受硅膠色譜(洗脫劑乙酸乙酯/己烷＝1/1→乙酸乙酯/己烷＝10/1→乙酸乙酯→丙酮→丙酮/乙醇＝5/1)處理得到作為黃色粉末的1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-4-(1，3-二氧六環(huán)-5-基)氧羰基氧甲基-1H-1，2，4-三唑鎓碘化物(化合物31，4.22克)。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.98(3H，d，J＝7Hz)，3.55-3.75(1H，m)，3.87-4.02(7H，m)，4.50-4.58(1H，m)，4.67-4.93(5H，m)，6.16(1H，d，J＝11H，z)，6.24(1H，d，J＝11H，z)，6.33(1H，s)，6.97-7.07(1H，m)，7.21-7.39(2H，m)，7.90(4H，s)，9.12(1H，s)，10.05(1H，s)，10.23(1H，s).
實(shí)施例29將1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-4-(1，3-二氧六環(huán)-5-基)氧羰基氧甲基-1H-1，2，4-三唑鎓碘化物(化合物31，1克)經(jīng)受離子交換樹脂[Dowex 1×8(Cl-型)](洗脫劑水)處理，將洗脫液凍干得到作為白色粉末的1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-4-(1，3-二氧六環(huán)-5-基)氧羰基氧甲基-1H-1，2，4-三唑鎓氯化物(化合物22，0.23克)。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.97(3H，d，J＝6.6Hz)，3.63-3.66(1H，m)，3.87-4.02(7H，m)，4.52-4.59(1H，m)，4.60-5.11(5H，m)，6.17(1H，d，J＝11H，z)，6.25(1H，d，J＝11H，z)，6.59(1H，s)，6.97-7.04(1H，m)，7.23-7.40(2H，m)，7.90(4H，s)，9.11(1H，s)，10.06(1H，s)，10.44(1H，s).
將前面得到的化合物22的凍干產(chǎn)物(0.15克)從乙醇(20毫升)中結(jié)晶得到化合物22的白色晶體(0.14克)。
元素分析C28H30ClF2N9O7計(jì)算值(％)C，49.60；H，4.46；N，18.59實(shí)驗(yàn)值(％)C，49.60；H，4.46；N，18.40。
實(shí)施例30向1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-咪唑啉酮(0.50克)和碳酸氯甲基[(1S)-1-(乙氧羰基)乙基]酯(1.09克)的混合物中加入乙腈(5毫升)，將混合物在95℃下攪拌68小時(shí)。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物。向殘留物中加入二異丙醚(6毫升)，過(guò)濾收集所得的粉末。將粉末經(jīng)受硅膠沖洗色譜(洗脫劑乙酸乙酯→乙酸乙酯/丙酮＝1/1→丙酮→丙酮/乙醇＝5/1)處理。將含有所需化合物的餾分在減壓下濃縮。將殘留物經(jīng)受ODS柱色譜(洗脫劑甲醇/水＝3/2)處理。將洗脫液真空濃縮，并溶解在水(50毫升)中。將溶液凍干得到作為白色粉末的1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-4-[(1S)-1-乙氧羰基乙氧基]羰基氧甲基]-1H-1，2，4-三唑鎓氯化物(化合物23，0.22克)。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.98(3H，d，J＝7Hz)，1.17(3H，t，J＝7Hz)，1.43(3H，d，J＝7Hz)，3.60-4.08(4H，m)，4.14(2H，q，J＝7Hz)，4.65-4.75(1H，m)，4.86(1H，d，J＝14Hz)，5.02(1H，q，J＝7Hz)，5.11(1H，d，J＝14Hz)，6.24(2H，s)，6.65(1H，s)，6.95-7.05(1H，m)，7.25-7.39(2H，m)，7.90(4H，s)，9.11(1H，s)，10.07(1H，s)，10.52(1H，s)實(shí)施例31向1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-咪唑啉酮(1.0克)和碳酸[(1S)-1-(芐氧羰基)乙基]碘甲酯(1.53克)的混合物中加入乙腈(15毫升)，將混合物在氬氣氣氛下60℃攪拌12小時(shí)。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，將殘留物經(jīng)受硅膠沖洗色譜(洗脫劑乙酸乙酯→丙酮→丙酮/乙醇＝4/1)處理。將含有所需化合物的餾分在減壓下濃縮。將殘留物經(jīng)受ODS柱色譜(洗脫劑甲醇/水＝3/2)處理，并經(jīng)受離子交換色譜(Dowex 1×8，Cl-型)處理。將含有所需化合物的餾分在減壓下濃縮得到作為白色粉末的1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-4-[(1S)-1-芐氧羰基乙氧基]羰基氧甲基]-1H-1，2，4-三唑鎓氯化物(化合物24，0.25克)。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.97(3H，d，J＝7.0Hz)，1.45(3H，d，J＝6.6Hz)，3.60-4.08(4H，m)，4.65-4.78(1H，m)，4.85(1H，d，J＝14Hz)，5.07-5.18(4H，m)，6.23(2H，s)，6.67(1H，s)，6.95-7.04(1H，m)，7.24-7.37(7H，m)，7.9(4H，s)，9.09(1H，s)，10.07(1H，s)，10.53(1H，s)實(shí)施例32向1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-咪唑啉酮(2.0克)和碳酸(3-芐氧丙基)碘甲酯(2.9克)的混合物中加入乙腈(20毫升)，將混合物在氬氣氣氛下50-55℃攪拌20小時(shí)。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物。將殘留物溶解在乙酸乙酯(100毫升)和四氫呋喃(50毫升)的混合物中。向溶液中加入氯化鈉的飽和水溶液(50毫升)和5％硫代硫酸鈉的水溶液(0.1毫升)的混合物，搖動(dòng)混合物。用氯化鈉的飽和水溶液(50毫升)洗滌有機(jī)層四次。將有機(jī)層在無(wú)水硫酸鎂上干燥，并蒸餾掉溶劑。將殘留物經(jīng)受硅膠沖洗色譜(洗脫劑乙酸乙酯→丙酮→丙酮/乙醇＝4/1)處理。將含有所需化合物的餾分在減壓下濃縮。將殘留物經(jīng)受ODS柱色譜(洗脫劑甲醇/水＝3/2)處理，然后將洗脫液經(jīng)受離子交換色譜(Dowex 1×8，Cl-型)處理。將含有所需化合物的餾分在減壓下濃縮得到作為白色粉末的1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-4-[(3-芐氧丙氧基)羰基氧甲基]-1H-1，2，4-三唑鎓氯化物(化合物25，0.79克)。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.97(3H，d，J＝7.2Hz)，1.89(2H，quintet，J＝6.4Hz)，3.47(2H，t，J＝6.2Hz)，3.60-4.09(4H，m)，4.22(2H，t，J＝6.6Hz)，4.44(2H，s)，4.65-4.75(1H，m)，4.86(1H，d，J＝14Hz)，5.09(1H，d，14Hz)，6.12(1H，d，J＝11H，z)，6.20(1H，d，J＝11H，z)，6.62(1H，s)，6.94-7.04(1H，m)，7.24-7.36(7H，m)，7.9(4H，s)，9.09(1H，s)，10.07(1H，s)，10.45(1H，s)實(shí)施例33將1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-4-[(3-芐氧丙氧基)羰基氧甲基]-1H-1，2，4-三唑鎓氯化物(化合物25，0.66克)溶解在甲醇(25毫升)中，向溶液中加入1N鹽酸(0.89毫升)和10％ Pa/C(50％水分，0.33克)。將混合物在氫氣氣氛中室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。過(guò)濾掉催化劑，將濾液在減壓下濃縮。將殘留物經(jīng)受ODS柱色譜(洗脫劑甲醇/水＝3/2)處理，從乙醇中重結(jié)晶得到作為無(wú)色粉末狀晶體的1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-4-[(3-羥基丙氧基)羰基氧甲基]-1H-1，2，4-三唑鎓氯化物(化合物26，0.19克)。1H-NMR(d6-DSMO)δ0.98(3H，d，J＝7Hz)，1.74(2H，quintet，J＝6Hz)，3.44(2H，dt，J＝6Hz，5Hz)，3.60-4.10(4H，m)，4.20(2H，t，J＝6Hz)，4.59(1H，t，J＝5Hz)，4.65-4.75(1H，m)，4.87(1H，d，J＝14Hz)，5.10(1H，d，J＝14Hz)，6.13(1H，d，J＝11H，z)，6.21(1H，d，J＝11H，z)，6.63(1H，s)，6.95-7.05(1H，m)，7.25-7.37(2H，m)，7.89(4H，s)，9.09(1H，s)，10.06(1H，s)，10.48(1H，s).
實(shí)施例34向1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-咪唑啉酮(1.6克)和碳酸碘甲基[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲酯(2.1克)的混合物中加入乙腈(20毫升)，將混合物在55℃攪拌15小時(shí)。將所得的混合物經(jīng)受硅膠色譜(洗脫劑乙酸乙酯→丙酮→丙酮/乙醇＝5/1)處理，然后將洗脫液經(jīng)受離子交換樹脂(Dowex 1×8，Cl-型)(洗脫劑水)處理。將洗脫液在真空中蒸發(fā)，將殘留物經(jīng)受ODS柱色譜(洗脫劑甲醇/水＝3/2)處理。在減壓下蒸餾掉溶劑并將殘留物從乙醇中結(jié)晶，得到作為白色晶體的1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-4-[[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基羰基氧甲基]-1H-1，2，4-三唑鎓氯化物(化合物27，0.4克)。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.98(3H，d，J＝7.0Hz)，1.26(3H，s)，1.30(3H，s)，3.62-3.72(2H，m)，3.97-4.34(7H，m)，4.70(1H，q，J＝7.0Hz)，4.88(1H，d，J＝14.2Hz)，5.12(1H，d，14.2Hz)，6.16(1H，d，J＝11.0Hz)，6.24(1H，d，J＝11.0Hz)，6.66(1H，s)，6.94-7.03(1H，m)，7.21-7.38(2H，m)，7.89(4H，s)，9.10(1H，s)，10.05(1H，s)，10.51(1H，s)實(shí)施例35將1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-4-[[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基羰基氧甲基]-1H-1，2，4-三唑鎓氯化物(化合物27，0.1克)溶解在四氫呋喃(1.5毫升)中，在冰冷卻下向溶液中加入1N鹽酸(1.5毫升)。將混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。將所得混合物經(jīng)受ODS柱色譜(洗脫劑甲醇/水＝3/2)處理得到作為白色粉末的1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-4-[[(2S)-2，3-二羥基丙氧基]羰基氧甲基]-1H-1，2，4-三唑鎓氯化物(化合物28，0.05克)。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.98(3H，d，J＝7.0Hz)，3.26-4.24(9H，m)，4.70(1H，q，J＝7.0Hz)，4.86(1H，d，J＝14.6Hz)，5.09(1H，d，J＝14.6Hz)，6.15(1H，d，J＝11.0Hz)，6.22(1H，d，J＝11.0Hz)，6.63(1H，s)，6.96-7.06(1H，m)，7.23-7.36(2H，m)，7.90(4H，s)，9.10(1H，s)，10.06(1H，s)，10.46(1H，s).
實(shí)施例36在氮?dú)鈿夥障孪?-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-咪唑啉酮(1.0克)的乙腈(15毫升)溶液中加入碳酸(3-芐氧羰基丙基)碘甲酯(1.0克)，將混合物在45-50℃攪拌20小時(shí)。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物。將殘留物經(jīng)受硅膠柱色譜(洗脫劑乙酸乙酯→丙酮)處理，將含有所需化合物的餾分在減壓下濃縮。將殘留物經(jīng)受ODS柱色譜(洗脫劑甲醇/水＝3/2)處理得到作為黃色粉末的4-[(3-芐氧羰基丙氧基)羰基氧甲基]-1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-1H-1，2，4-三唑鎓碘化物(化合物32，1.47克)。1H-NMR(d6-DMSO)δ1.04(3H，d，J＝7Hz)，1.83-1.97(2H，m)，2.45(2H，t，J＝7Hz)，3.57-3.69(2H，m)，3.90-4.09(2H，m)，4.18(2H，t，J＝7Hz)，4.69(1H，q，J＝7Hz)，4.87(1H，d，J＝14Hz)，4.98(1H，d，J＝14Hz)，5.08(2H，s)，6.14(1H，d，J＝11H，z)，6.22(1H，d，J＝11H，z)，6.33(1H，s)，6.99-7.08(1H，m)，7.23-7.32(2H，m)，7.35(5H，s)，7.91(4H，s)，9.12(1H，s)，10.07(1H，s)，10.24(1H，s).
實(shí)施例37將4-[(3-芐氧羰基丙氧基)羰基氧甲基]-1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-1H-1，2，4-三唑鎓碘化物(化合物32，1.47克)經(jīng)受離子交換色譜(Dowex 1×8，Cl-型，500毫升)處理，將含有所需化合物的餾分在減壓下濃縮得到作為白色粉末的4-[(3-芐氧羰基丙氧基)羰基氧甲基]-1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-1H-1，2，4-三唑鎓氯化物(化合物29，893毫克)。1H-NMR(d6-DMSO)d1.04(3H，d，J＝7Hz)，1.82-1.99(2H，m)，2.44(2H，t，J＝7Hz)，3.53-3.67(2H，m)，3.95-4.03(2H，m)，4.17(2H，t，J＝7Hz)，4.68(1H，q，J＝7Hz)，4.87(1H，d，J＝14Hz)，5.06(1H，d，J＝14Hz)，5.07(2H，s)，6.13(1H，d，J＝11H，z)，6.21(1H，d，J＝11H，z)，6.56(1H，s)，6.95-7.05(1H，m)，7.23-7.33(2H，m)，7.34(5H，s)，7.90(4H，s)，9.09(1H，s)，10.07(1H，s)，10.41(1H，s).
實(shí)施例38將4-[(3-芐氧羰基丙氧基)羰基氧甲基]-1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-1H-1，2，4-三唑鎓氯化物(化合物29，155毫克)溶解在甲醇(6毫升)中。向溶液中加入1N鹽酸(0.2毫升)和10％ Pa/C(50％水分，77毫克)。將混合物在氫氣氣氛中室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。過(guò)濾掉催化劑，向?yàn)V液中加入蒸餾水。將混合物在減壓下濃縮，將濃縮物凍干得到作為白色粉末的1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]4-[(3-羧基丙氧基)羰基氧甲基]-1H-1，2，4-三唑鎓氯化物(化合物33，122毫克)。1H-NMR(d6-DMSO)d0.98(3H，d，J＝7Hz)，1.78-1.90(2H，m)，2.29(2H，t，J＝7Hz)，3.54-3.69(2H，m)，3.94-4.04(2H，m)，4.16(2H，t，J＝7Hz)，4.69(1H，q，J＝7Hz)，4.87(1H，d，J＝14Hz)，5.06(1H，d，J＝14Hz)，6.13(1H，d，J＝11H，z)，6.21(1H，d，J＝11H，z)，6.54(1H，s)，6.95-7.10(1H，m)，7.24-7.37(2H，m)，7.90(4H，s)，8.31(1H，s)，9.09(1H，s)，10.06(1H，s)，10.34(1H，s).
實(shí)施例39將乙酸溴甲酯(2.4克)和碘化鈉(2.3克)的乙腈(75毫升)溶液在80℃下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，過(guò)濾掉所得的晶體，向?yàn)V液中加入1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-咪唑啉酮(5克)。將混合物在45℃攪拌16小時(shí)。過(guò)濾掉反應(yīng)混合物中的沉淀物，蒸餾掉溶劑。將殘留物溶解在四氫呋喃(150毫升)中。將溶液用氯化鈉的飽和水溶液(150毫升)和5％硫代硫酸鈉的水溶液(10毫升)的混合物洗滌。用氯化鈉的飽和水溶液(150毫升)洗滌有機(jī)層兩次。將四氫呋喃層在無(wú)水硫酸鎂上干燥，并蒸餾掉溶劑。向殘留物中加入乙醇(50毫升)，并蒸餾掉溶劑。向殘留物中加入丙酮(3毫升)和乙醇(1.3毫升)，將混合物在0℃靜置2小時(shí)。向所得的白色固體中加入乙醇(3毫升)。在減壓下過(guò)濾收集固體并干燥。將所得的白色粉末溶解在四氫呋喃(400毫升)和甲醇(70毫升)的混合物中。將溶液用氯化鈉的飽和水溶液(250毫升)洗滌七次。將有機(jī)層在無(wú)水硫酸鎂上干燥，減壓蒸餾掉溶劑。將殘留物溶解在乙醇(150毫升)和丙酮(50毫升)的混合物中，減壓蒸餾掉溶劑。向殘留物中加入乙醇(100毫升)，再次減壓蒸餾掉溶劑。向殘留物中加入乙醇(150毫升)和丙酮(50毫升)的混合物。蒸餾掉溶劑以使溶液的體積為20毫升，將溶液在室溫下靜置2小時(shí)。過(guò)濾收集所得的固體得到作為白色晶體的4-乙酰氧甲基-1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-1H-1，2，4-三唑鎓氯化物(化合物12，3.6克)。該產(chǎn)品的理化性質(zhì)與從實(shí)施例15的乙醇中結(jié)晶得到的化合物12的晶體性質(zhì)相同。
實(shí)施例40
向1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-咪唑啉酮(2.0克)和碳酸[2-(乙酰氨基)乙基]碘甲酯(2.9克)的混合物中加入乙腈(20毫升)，將混合物在氬氣氣氛下50-55℃攪拌20小時(shí)。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物。將殘留物溶解在乙酸乙酯(100毫升)和四氫呋喃(50毫升)的混合物中。向混合物中加入氯化鈉的飽和水溶液(50毫升)和5％硫代硫酸鈉的水溶液(0.1毫升)的混合物，搖動(dòng)混合物。用氯化鈉的飽和水溶液(50毫升)洗滌有機(jī)層四次。將有機(jī)層在無(wú)水硫酸鎂上干燥，并蒸餾掉溶劑。將殘留物經(jīng)受硅膠沖洗色譜(洗脫劑乙酸乙酯→丙酮→丙酮/乙醇＝4/1)處理。將含有所需化合物的餾分在減壓下濃縮。將殘留物經(jīng)受ODS柱色譜(洗脫劑甲醇/水＝3/2)處理，然后將洗脫液經(jīng)受離子交換色譜(Dowex 1×8，Cl-型)處理。將含有所需化合物的餾分在減壓下濃縮得到作為白色粉末的1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-4-[2-(乙酰氨基乙氧基)羰基氧甲基]-1H-1，2，4-三唑鎓氯化物(化合物34，0.50克)。
1H-NMR(d6-DMSO)δ0.97(3H，d，J＝7Hz)，1.77(3H，s)，3.30(2H，q，J＝6Hz)，3.60-3.72(1H，m)，3.92-4.08(3H，m)，4.12(2H，t，J＝6Hz)，4.65-4.75(1H，m)，4.87(1H，d，J＝14Hz)，5.10(1H，d，J＝14Hz)，6.14(1H，d，J＝11H，z)，6.23(1H，d，J＝11H，z)，6.63(1H，s)，6.95-7.05(1H，m)，7.26-7.37(2H，m)，7.90(4H，s)，8.09(1H，t，J＝6Hz)，9.10(1H，s)，10.07(1H，s)，10.49(1H，s).
實(shí)施例41向1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-咪唑啉酮(1.0克)和碳酸碘甲基[3-(甲氧基)丙基]酯(1.1克)的混合物中加入乙腈(10毫升)，將混合物在氬氣氣氛下40-50℃攪拌15小時(shí)。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物。將殘留物溶解在乙腈(5毫升)和乙酸乙酯(100毫升)的混合物中。用氯化鈉的飽和水溶液(50毫升)和5％硫代硫酸鈉的水溶液(0.1毫升)的混合物搖動(dòng)溶液。用氯化鈉的飽和水溶液(50毫升)洗滌有機(jī)層四次。將有機(jī)層在無(wú)水硫酸鎂上干燥，并在減壓下蒸餾掉溶劑。將殘留物經(jīng)受硅膠沖洗色譜(洗脫劑乙酸乙酯→丙酮→丙酮/乙醇＝4/1)處理。將含有所需化合物的餾分在減壓下濃縮。將殘留物經(jīng)受離子交換色譜(Dowex 1×8，Cl-型)處理，然后將洗脫液經(jīng)受ODS柱色譜(洗脫劑甲醇/水＝3/2)處理得到作為白色粉末的1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-4-[(3-甲氧丙氧基)羰基氧甲基]-1H-1，2，4-三唑鎓氯化物(化合物35，0.80克)。1H-NMR(d6-DMSO)δ0.97(3H，d，J＝7Hz)，1.83(2H，quintet，J＝6Hz)，3.20(3H，s)3.35(2H，t，J＝6Hz)，3.55-3.70(1H，m)，3.90-4.10(3H，m)，4.18(2H，t，J＝6Hz)，4.64-4.75(1H，m)，4.87(1H，d，J＝14Hz)，5.11(1H，d，J＝14Hz)，6.14(1H，d，J＝11H，z)，6.22(1H，d，J＝11H，z)，6.66(1H，s)，6.95-7.05(1H，m)，7.25-7.39(2H，m)，7.90(4H，s)，9.10(1H，s)，10.07(1H，s)，10.48(1H，s).
實(shí)施例42將乙酸溴甲酯(424毫克)和碘化鈉(415毫克)的乙腈(15毫升)溶液在80℃下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，過(guò)濾掉殘留的溴化鈉。向?yàn)V液中加入2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮(1克)，將混合物在45℃攪拌16小時(shí)。過(guò)濾掉反應(yīng)混合物中的沉淀物，在減壓下蒸餾掉溶劑。將殘留物溶解在四氫呋喃(30毫升)中，用氯化鈉的飽和水溶液(30毫升)和5％硫代硫酸鈉的水溶液(2毫升)的混合物洗滌，然后用氯化鈉的飽和水溶液(30毫升)洗滌有機(jī)層兩次。將四氫呋喃層在無(wú)水硫酸鎂上干燥，并在減壓下蒸餾掉溶劑。將殘留物經(jīng)受硅膠色譜(洗脫劑乙酸乙酯→乙酸乙酯/乙醇＝10/1→4/1)處理，然后經(jīng)受離子交換樹脂[Dowex 1×8(Cl-型)](洗脫劑水)處理。將含有所需產(chǎn)物的餾分凍干得到作為白色粉末的4-乙酰氧甲基-1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-3-[4，5-二氫-5-氧代-4-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-1H-1，2，4-三唑-1-基]丁基-1H-1，2，4-三唑鎓氯化物(化合物366，294毫克)。1H-NMR(d6-DMSO)δ1.22(3H，d，J＝7Hz)，2.08(3H，s)，4.66(2H，t，J＝14Hz)，4.85(1H，d，J＝14Hz)，4.89(1H，q，J＝7Hz)，4.98(1H，d，J＝14Hz)，6.09(1H，d，J＝11H，z)，6.19(1H，d，J＝11H，z)，6.26(1H，s)，6.69(1H，tt，J＝52，5Hz)，6.97-7.06(1H，m)，7.23(2H，d，J＝9Hz)，7.25-7.41(2H，m)，7.69(2H，d，J＝9Hz)，8.58(1H，s)，9.09(1H，s)，10.25(1H，s).
實(shí)施例43將1-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-2-咪唑啉酮(200毫克)和乙酸溴甲酯(77.1毫克)的乙腈(2毫升)溶液在氬氣氣氛下80℃攪拌7小時(shí)。將反應(yīng)混合物用乙腈(11毫升)稀釋，將所得的混合物在80℃攪拌直到混合物中沉淀的晶體溶解。在冷卻到室溫后，加入硅膠(400毫克)，將混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。過(guò)濾掉硅膠，用乙腈和四氫呋喃的混合物(1/1，2毫升×3)洗滌。將母液和洗液合并，加入氯化鈉的飽和水溶液(10毫升)。將所得的混合物在室溫下攪拌30分鐘，分離有機(jī)層。加入氯化鈉的飽和水溶液(10毫升)，隨后在室溫下攪拌30分鐘，接著分離有機(jī)層的相同操作再進(jìn)行3次。將有機(jī)層在無(wú)水硫酸鎂上干燥，并在減壓下蒸餾掉溶劑。將殘留物溶解在四氫呋喃(3毫升)中，讓溶液在室溫下靜置5小時(shí)。過(guò)濾收集沉淀的固體(179毫克)，并將其溶解在甲醇和四氫呋喃的混合物(1/1，4毫升)中。減壓濃縮溶液，將殘留物溶解在四氫呋喃(2毫升)中。將溶液在室溫靜置5小時(shí)。過(guò)濾收集沉淀的粉末狀晶體(167毫克)，并將其溶解在乙醇(6毫升)和丙酮(0.5毫升)的混合物中。減壓濃縮溶液至體積約2毫升，并使之在室溫靜置3小時(shí)。過(guò)濾收集沉淀的固體得到作為白色晶體的4-乙氧甲基-1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-1H-1，2，4-三唑鎓氯化物(化合物12，126毫克)。該產(chǎn)品的理化性質(zhì)與從實(shí)施例15的乙醇中結(jié)晶得到的化合物12的晶體性質(zhì)相同。
制劑1使用實(shí)施例4中所得到的化合物2，制備含有下面所述組分的注射液。
實(shí)施例4中得到的化合物2100毫克5％葡萄糖的可注射溶液 100毫升制劑2使用實(shí)施例1中所得到的化合物1，混合下面所述組分。將混合物包裝在膠囊中得到膠囊劑，每個(gè)膠囊劑含有化合物1的量為50毫克。
化合物1 50毫克乳糖 100毫克玉米淀粉40毫克硬脂酸鎂10毫克總量200毫克制劑3將實(shí)施例4中所得到的化合物2和硬脂酸鎂在可溶淀粉的水溶液中?；?。干燥所得產(chǎn)品，然后與乳糖和玉米淀粉混合。將混合物進(jìn)行壓模得到含有下述成分的片劑。
實(shí)施例4中得到的化合物2 50毫克乳糖65毫克玉米淀粉30毫克可溶淀粉35毫克硬脂酸鎂20毫克總量200毫克實(shí)驗(yàn)1方法將5周齡CrjCDF1的雌鼠靜脈感染最小致死劑量的白色假絲酵母TA。將試驗(yàn)化合物溶解在5％葡萄糖溶液中，在感染后立即將該化合物靜脈給藥于鼠?；衔锏谋Ｗo(hù)效果以有效劑量50％(ED50)表示，該劑量是使用Reed Muench的方法根據(jù)感染后第7天的存活率計(jì)算的。
結(jié)果表5中示出了化合物抗鼠內(nèi)實(shí)驗(yàn)感染的保護(hù)效果。
化合物ED50(微摩爾/千克)靜脈1 2.32 1.5實(shí)驗(yàn)2方法將5周齡CrjCDF1的雌鼠靜脈感染最小致死劑量的白色假絲酵母TA。將試驗(yàn)化合物溶解在5％葡萄糖溶液中，在感染后立即將該化合物口服給藥于鼠。化合物的保護(hù)效果以有效劑量50％(ED50)表示，該劑量是使用Reed Muench的方法根據(jù)感染后第7天的存活率計(jì)算的。
結(jié)果表6中示出了化合物抗鼠內(nèi)實(shí)驗(yàn)感染的保護(hù)效果。
化合物ED50(微摩爾/千克)口服
1 2.92 1.8實(shí)驗(yàn)3方法將5周齡CrjCDF1的雌鼠靜脈感染最小致死劑量的白色假絲酵母TA。將試驗(yàn)化合物溶解在5％葡萄糖溶液中，在感染后立即以1.04微摩爾/千克的劑量將該化合物靜脈(i.v.)或口服(p.o.)給藥于鼠。每個(gè)化合物的保護(hù)效果根據(jù)感染后第7天的存活者數(shù)目和至感染后第7天已經(jīng)死去的鼠的平均存活天數(shù)表示。
結(jié)果表7中示出了化合物抗鼠內(nèi)實(shí)驗(yàn)感染的保護(hù)效果。表7中還包括式(V)中所示的參考化合物的保護(hù)效果。參考化合物懸浮在0.5％羧甲基纖維素鈉中，在感染后立即以1.04微摩爾/千克的劑量口服給藥于鼠。



工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明的化合物在水中的溶解性得到改善，并可有利地應(yīng)用于注射液，內(nèi)部吸收也得到了改善。因此，預(yù)期本發(fā)明的化合物對(duì)于治療疾病具有良好的效果。
權(quán)利要求
1.一種含有季化氮的咪唑-1-基或1，2，4-三唑-1-基化合物，其中構(gòu)成吡咯環(huán)的一個(gè)氮原子被一個(gè)能在體內(nèi)消除的取代基季化，該取代基能在體內(nèi)消除以轉(zhuǎn)變?yōu)榭拐婢倪量┗衔铩?br> 2.如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，它是由下式表示的化合物
(式中Q表示咪唑-1-基或1，2，4-三唑-1-基，其中構(gòu)成吡咯環(huán)的一個(gè)氮原子被一個(gè)能在體內(nèi)消除的取代基季化；Ar表示一個(gè)任選取代的苯基；A表示一個(gè)任選取代的烴或一個(gè)任選取代的雜環(huán)基；X1表示氧原子或亞甲基；X2表示任選氧化的硫原子；m和p分別表示0或1；Y表示一個(gè)陰離子；和1)R3，R4和R5可以是相同或不同的基團(tuán)，表示氫原子或低級(jí)烷基，或2)R3表示氫原子或低級(jí)烷基，和R4和R5結(jié)合在一起表示低級(jí)亞烷基，或3)R5表示氫原子或低級(jí)烷基，R3和R4結(jié)合在一起表示低級(jí)亞烷基)。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中Q是由下式(II)表示的季化的咪唑-1-基或1，2，4-三唑-1-基
(其中R1表示任選取代的烴基或任選取代的雜環(huán)基；R2表示氫原子或低級(jí)烷基；X表示氮原子或次甲基；n表示0或1)。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中X是氮原子。
5.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中R1是任選取代的烴基。
6.如權(quán)利要求5所述的化合物，其中任選取代的烴基是可以被1-3個(gè)取代基取代的C1-6烷基，該取代基選自羥基、C1-6烷氧基、C7-19芳烷氧基、C1-6烷基硫代、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷?；被?、C1-10烷氧基-羰基、C7-19芳烷氧基-羰基、任選取代的氨基甲?；1-10烷氧基-甲酰氨基、C7-10芳烷氧基-甲酰氨基和被任選取代的雜環(huán)基。
7.如權(quán)利要求5所述的化合物，其中任選取代的烴基是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-苯甲氧基乙基、3-苯甲氧基丙基、1，3-二苯甲氧基-2-丙基、羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙基、3-羥丙基、2，3-二羥基丙基、1，3-二羥基-2-丙基、甲基硫代甲基、甲磺?；一?、乙酰氨基甲基、1-乙酰氨基乙基、2-乙酰氨基乙基、甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、叔丁氧基羰基甲基、1-乙氧基羰基乙基、2-乙氧基羰基乙基、1-甲氧基羰基-1-甲基乙基、1-乙氧基羰基-1-甲基乙基、1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙基、1-苯甲氧基羰基乙基、1-苯甲氧基羰基-1-甲基乙基、氨基甲?；谆?、N，N-二甲基氨基甲?；谆⒓籽趸柞０被谆?、乙氧基甲酰氨基甲基、叔丁氧基甲酰氨基甲基、苯甲氧基甲酰氨基甲基、2-乙氧基甲酰氨基乙基、2-呋喃基甲基、2-四氫呋喃基甲基、1，3-二氧戊環(huán)-2-基甲基、1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲基、2-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲基、2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲基、1，3-二氧六環(huán)-5-基甲基、1-乙氧基羰基-1-(2，3，4-三羥苯基)甲基、1-乙酰氨基-2-乙氧基羰基、1-乙酰氨基-3-乙氧基羰基丙基、2-乙酰氨基-2-乙氧基羰基乙基、3-乙酰氨基-3-乙氧基羰基丙基、1-乙酰氨基-2-氨基甲?；一?-乙酰氨基-3-氨基甲?；?br> 8.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中R1是任選取代的雜環(huán)基。
9.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中任選取代的雜環(huán)基是呋喃基、噻吩基、吡喃基、噻喃基、二喔星基、間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并吡喃基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、二氧戊環(huán)基、二氧雜環(huán)己基、甲基呋喃基、羥基呋喃基、甲基噻吩基、甲氧基呋喃基、2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯基、2，2-二甲基-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯基、2-氧代-1，3-二氧戊環(huán)基、2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)基、2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)己基或2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)己基。
10.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中任選取代的雜環(huán)基是呋喃基、噻吩基、二氧雜環(huán)己基、2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)己基或2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)己基。
11.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中Ar是用一個(gè)鹵素原子或多個(gè)鹵素原子取代的苯基。
12.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中Ar是用一個(gè)或兩個(gè)氟原子取代的苯基。
13.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中A是由下式表示的基團(tuán)
(其中R6是任選取代的烴基或任選取代的芳族雜環(huán)基；Z是任選取代的低級(jí)亞烷基或由下式表示的基團(tuán)-D＝E-(D和E可以是相同或不同的基團(tuán)，表示可以被一個(gè)低級(jí)烷基取代的氮原子或次甲基))。
14.如權(quán)利要求13所述的化合物，其中Z是-CH2-CH2-。
15.如權(quán)利要求13所述的化合物，其中R6是任選取代的烴基。
16.如權(quán)利要求15所述的化合物，其中任選取代的烴基是任選取代的脂族烴基、任選取代的芳族烴基或任選取代的芳族-脂族烴基。
17.如權(quán)利要求15所述的化合物，其中任選取代的烴基是任選取代的脂族烴基。
18.如權(quán)利要求15所述的化合物，其中任選取代的脂族烴基是具有1-12個(gè)碳原子的任選取代的直鏈或支鏈烷基、具有3-8個(gè)碳原子的任選取代的環(huán)烷基或具有2-4個(gè)碳原子的任選取代的烯基。
19.如權(quán)利要求15所述的化合物，其中任選取代的烴基是任選取代的芳族烴基。
20.如權(quán)利要求19所述的化合物，其中任選取代的烴基是具有6-14個(gè)碳原子的任選取代的芳基。
21.如權(quán)利要求19所述的化合物，其中任選取代的烴基是苯基、萘基、聯(lián)苯基、蒽基或茚基，每個(gè)基團(tuán)可以被任選取代。
22.如權(quán)利要求19所述的化合物，其中任選取代的烴基是任選取代的苯基。
23.如權(quán)利要求15所述的化合物，其中任選取代的烴基是任選取代的芳族-脂族烴基。
24.如權(quán)利要求23所述的化合物，其中任選取代的芳族-脂族烴基是具有7-15個(gè)碳原子的任選取代的芳烷基。
25.如權(quán)利要求24所述的化合物，其中具有7-15個(gè)碳原子的任選取代的芳烷基是苯甲基、苯乙基、苯丙基、萘甲基、1，2-二氫化茚基、1，2-二氫化茚基甲基、1，2，3，4-四氫化萘基、1，2，3，4-四氫化萘甲基、聯(lián)苯甲基、二苯甲基，每個(gè)基團(tuán)可以被任選取代。
26.如權(quán)利要求13所述的化合物，其中R6是任選取代的芳族雜環(huán)基。
27.如權(quán)利要求26所述的化合物，其中“任選取代的芳族雜環(huán)基”中的芳族雜環(huán)基是含有至少一個(gè)選自氮原子、硫原子或氧原子的雜原子的芳族雜環(huán)基。
28.如權(quán)利要求26所述的化合物，其中“可以具有一個(gè)取代基的芳族雜環(huán)取代基”中的芳族雜環(huán)基是咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、吡啶基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、噁唑基、異噁唑基、苯并咪唑基、咪唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并噠嗪基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基或吲哚基。
29.如權(quán)利要求13所述的化合物，其中“任選取代的烴基”或“任選取代的芳族雜環(huán)基”中的烴基或芳族雜環(huán)基的取代基是羥基、任選酯化的羧基、硝基、氨基、酰氨基、用具有1-10個(gè)碳原子的烷基單取代或二取代的氨基、任選取代的5-或6-節(jié)環(huán)狀氨基、具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基、鹵素原子、具有1-6個(gè)碳原子的烷基、具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、具有1-6個(gè)碳原子的鹵代烷基、具有1-6個(gè)碳原子的鹵代烷氧基、氧代、硫代、巰基、具有1-6個(gè)碳原子的烷基硫代、具有1-6個(gè)碳原子的烷基磺?；?、具有1-10個(gè)碳原子的烷酰基或5-或6-節(jié)芳族雜環(huán)基。
30.如權(quán)利要求13所述的化合物，其中“任選取代的烴基”或“任選取代的芳族雜環(huán)基”中的烴基或芳族雜環(huán)基的取代基是1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2，3，3-四氟丙氧基、吡唑基、咪唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基或四唑基。
31.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中Q是4-乙酰氧甲基-1H-1，2，4-三唑鎓-1-基或4-乙氧羰基氧甲基-1H-1，2，4-三唑鎓-1-基，Ar是2，4-二氟苯基，A是2-氧代-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基，m和p分別為0，R3是氫原子，R4是甲基，R5是氫原子，Y-是陰離子。
32.如權(quán)利要求2所述的化合物，其是4-乙酰氧甲基-1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-1H-1，2，4-三唑鎓氯化物。
33.如權(quán)利要求2所述的化合物，其是4-乙酰氧甲基-1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-1H-1，2，4-三唑鎓氯化物。
34.如權(quán)利要求2所述的化合物，其是1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-4-乙氧羰基氧甲基-1H-1，2，4-三唑氯化物。
35.如權(quán)利要求2所述的化合物，其是1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]-1-咪唑啉基]丁基]-4-乙氧羰基氧甲基-1H-1，2，4-三唑鎓氯化物。
36.如權(quán)利要求2所述的化合物，其是4-乙酰氧甲基-1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-3-[4，5-二氫-5-氧代-4-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-1H-1，2，4-三唑-1-基]丁基]-1H-1，2，4-三唑鎓氯化物。
37.一種藥物組合物，其含有根據(jù)權(quán)利要求1的化合物和至少一種藥物可接受的載體、稀釋劑和賦形劑。
38.根據(jù)權(quán)利要求37的藥物組合物，其是抗真菌劑。
39.一種治療真菌感染的方法，包括向遭受真菌感染的病人給藥有效量的如權(quán)利要求1的化合物和任選的藥物可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
40.如權(quán)利要求1的化合物在生產(chǎn)藥物組合物中的應(yīng)用。
41.如權(quán)利要求40的化合物的應(yīng)用，所述藥物組合物是一種抗真菌組合物。
42.一種生產(chǎn)下式化合物的方法，
(式中R1表示一個(gè)任選取代的烴基或一個(gè)任選取代的雜環(huán)基；R2是氫原子或低級(jí)烷基；n是0或1；Ar表示一個(gè)任選取代的苯基；A表示一個(gè)任選取代的烴基或一個(gè)任選取代的雜環(huán)基；X1是氧原子或亞甲基；X是氮原子或次甲基；X2是任選氧化的硫原子；m和p分別表示0或1；Y-是一個(gè)陰離子；和1)R3，R4和R5可以是相同或不同的基團(tuán)，表示氫原子或低級(jí)烷基，或2)R3是氫原子或低級(jí)烷基，R4和R5結(jié)合在一起表示低級(jí)亞烷基，或3)R5表示氫原子或低級(jí)烷基，R3和R4結(jié)合在一起表示低級(jí)亞烷基)，其包括將下式(III)表示的化合物
(式中每個(gè)符號(hào)具有前面所給的含義)與下式(IV)表示的化合物反應(yīng)
(式中Y1是鹵素原子，其它符號(hào)具有前面所給的含義)，任選將產(chǎn)品進(jìn)行陰離子交換。
全文摘要
一種含有季化氮的咪唑－1－基或1,2,4－三唑－1－基化合物,其中構(gòu)成吡咯環(huán)的一個(gè)氮原子被能夠在體內(nèi)消除的取代基季化,所述取代基可以在體內(nèi)消除而轉(zhuǎn)變成抗真菌吡咯化合物,該化合物在水中的溶解度得到改進(jìn),其能有利地用于注射,其內(nèi)部吸收得到改善,并且預(yù)期該化合物對(duì)治療或預(yù)防疾病具有良好的效果。
文檔編號(hào)C07D403/10GK1251098SQ98803552
公開日2000年4月19日 申請(qǐng)日期1998年3月30日 優(yōu)先權(quán)日1997年3月31日
發(fā)明者伊藤克己, 北崎智幸, 小此木研二 申請(qǐng)人:武田藥品工業(yè)株式會(huì)社