專利名稱：萘啶羧酸衍生物的鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及外消旋性7-(3-氨甲基-4-甲氧亞胺吡咯烷-1-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-1，8-萘啶-3-羧酸之鹽及相關(guān)水合物，其制法，包含它們的醫(yī)藥用組合物，及其于抗菌治療之用途。
背景技術(shù)：
EP 688772(相當(dāng)于韓國專利公開公報(bào)No.96-874)揭示具有抗菌活性之新穎喹啉(萘啶)羧酸衍生物，包含下式I之無水7-(3-氨甲基-4-甲氧亞胺吡咯烷-1-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-1，8-萘啶-3-羧酸。

發(fā)明公開內(nèi)容根據(jù)本發(fā)明，提供7-(3-氨甲基-4-甲氧亞胺吡咯烷-1-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-1，8-萘啶-3-羧酸甲磺酸鹽。
7-(3-氨甲基-4-甲氧亞胺吡咯烷-1-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-1，8-萘啶-3-羧酸甲磺酸鹽(下文稱為“該甲磺酸鹽”)可制為無水物或水合物，即，甲磺酸鹽·nH2O。
該甲磺酸鹽之水合物中，以n在1至4間者為較佳。該甲磺酸鹽之特別水合物，可提及的是其中n為1、1.5、2、2.5、3、3.5及4者。特佳化合物為其中n為1.5至3者，而以n＝1.5者為最佳。
該甲磺酸鹽水合物之含水率隨水合分子之水合數(shù)(n)而不同。該甲磺酸鹽分子量為485.5，因此其水合物經(jīng)計(jì)算之含水率于n為1、1.5、2、2.5、3、3.5及4時(shí)，分別為3.6％、5％、6.9％、8.5％、10.0％、11.5％及12.9％。然而，視包含再結(jié)晶條件及干燥條件等多項(xiàng)因素而定，該甲磺酸鹽水合物之實(shí)際含水率可能與計(jì)算值不同。n為1、1.5、2、2.5、3、3.5及4之該甲磺酸鹽水合物之含水率觀測值示于表1表1

含水率不同之甲磺酸鹽水合物得以混合在一起而得到具有中間含水率之物質(zhì)。
較佳之甲磺酸鹽水合物具有4至6％或9至11％之含水率，特別是4至6％之含水率。
該甲磺酸鹽一直被視為于相當(dāng)大之水合數(shù)范圍內(nèi)呈穩(wěn)定水合物存在。該水合物之穩(wěn)定性涉及其對喪失或獲得化合物中所含水分子之抗性。該甲磺酸鹽水合物于寬的相對濕度范圍內(nèi)維持恒定之含水率n＝3之水合物于從至少23至75％之相對濕度下，具有恒定之含水率，及n＝1.5之水合物于從23至64％之相對濕度下，具有恒定之含水率(見圖3與圖4)。對照之下，無水物之吸濕性隨著相對濕度而大為不同。
于水性懸浮液中，無水物及n＝3水合物均轉(zhuǎn)化成n＝1.5水合物，顯示后者于熱力學(xué)上較穩(wěn)定。n＝1.5水合物于相對濕度11至64％時(shí)，為一個(gè)半水合物。相對濕度75％以上時(shí)，吸收水分至10％以上，且其XRD(X-射線繞射)圖譜改變。于相對濕度93％時(shí)，得自n＝1.5水合物之新水合物(n＝3之另一型式，其物化性質(zhì)與實(shí)施例2之n＝3水合物不同)于相對濕度較低時(shí)不穩(wěn)定，相對濕度35％以下時(shí)，即轉(zhuǎn)化回n＝1.5水合物。
由于無水物的含水率視環(huán)境例如相對濕度，調(diào)配添加物等而容易改變，因此于貯存或調(diào)配期間需要小心處理，例如定量程序之操作需于干燥室進(jìn)行。水合物之含水率不會(huì)如此易變，因此可得到長期貯存及調(diào)配均穩(wěn)定之產(chǎn)品。由于化合物所含的水本身可作為粘合劑用，因此水合物不需添加水即可制片劑，而在相同壓力下，則不可能將無水物制片劑。
本發(fā)明也提供用于制備7-(3-氨甲基-4-甲氧亞胺吡咯烷-1-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-1，8-萘啶-3-羧酸甲磺酸鹽及其水合物之方法，包括使7-(3-氨甲基-4-甲氧亞胺吡咯烷-1-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-1，8-萘啶-3-羧酸與甲磺酸反應(yīng)，及自溶液中使生成之甲磺酸鹽結(jié)晶化，希望或需要時(shí)，則調(diào)整化合物之水合作用。
該甲磺酸鹽及其水合物可通過由添加甲磺酸至游離堿中予以制備，該游離堿可如EP 688772所述制備。較佳為，添加0.95至1.5摩爾當(dāng)量甲磺酸至該游離堿中，或添加溶于適當(dāng)溶劑中之1摩爾當(dāng)量甲磺酸至該游離堿中。制備該甲磺酸鹽及其水合物之適當(dāng)溶劑包含該甲磺酸鹽實(shí)質(zhì)上不溶于其中之任何溶劑，適當(dāng)溶劑包含C1-C4鹵烷類、C1-C8醇類及水，或其混合物。二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、丙醇及水，或其混合物，為較佳之溶劑。若需要，則可于添加甲磺酸之前，加熱溶劑中之游離堿幫助溶解，替代地，甲磺酸可添加至游離堿于溶劑之懸浮液或部分懸浮液中。添加甲磺酸之后，較佳為于-10至40℃之溫度下，令反應(yīng)混合液靜置或攪拌1至24小時(shí)。生成之甲磺酸鹽為固體，可過濾分離或減壓排除溶劑。
通過由改變制備該甲磺酸鹽所用之再結(jié)晶條件可制得不同之水合物，此等條件為熟習(xí)此項(xiàng)技藝者悉知之習(xí)用方法所確知。
本發(fā)明也提供用于制備7-(3-氨甲基-4-甲氧亞胺吡咯烷-1-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-1，8-萘啶-3-羧酸甲磺酸鹽水合物之方法，包括使該甲磺酸鹽無水物或其溶劑化物暴露于高相對濕度。
該甲磺酸鹽無水物或其溶劑化物較佳為暴露于至少75％之相對濕度。
該甲磺酸鹽無水物或其溶劑化物可通過由使?jié)駶櫟獨(dú)馔ㄟ^該甲磺酸鹽無水物或其溶劑化物或通過由使該甲磺酸鹽無水物或其溶劑化物靜置于高相對濕度下而暴露于高相對濕度。
此方法所用之濕潤氮?dú)?，例如濕度至?5％之氮?dú)?，可通過由習(xí)知方法予以制造。于此方法中，希望溫度維持于可發(fā)生濕氣凝結(jié)的范圍之上。同時(shí)，特別是在大規(guī)模生產(chǎn)中，當(dāng)濕潤氮?dú)馔ㄟ^時(shí)，最好徹底攪拌試樣。若通過由使甲磺酸鹽無水物或其溶劑化物靜置于高相對濕度下，例如至少75％之相對濕度下，而制備水合物，則最好將試樣散布得盡可能地薄，以提高轉(zhuǎn)化效率。
根據(jù)本發(fā)明此觀點(diǎn)之方法可用的甲磺酸鹽無水物之溶劑化物包含具有一或多個(gè)有機(jī)溶劑之溶劑化物。較佳之溶劑包含C1-C4鹵烷類及C1-C8醇類，例如選自包括乙醇、二氯甲烷、異丙醇及2-甲基-2-丙醇之組群者。
該甲磺酸鹽無水物之溶劑化物屬新穎化合物，因此，根據(jù)本發(fā)明又一方面提供7-(3-氨甲基-4-甲氧亞胺吡咯烷-1-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-1，8-萘啶-3-羧酸甲磺酸鹽之具有一或多個(gè)有機(jī)溶劑之溶劑化物。
該甲磺酸鹽溶劑化物通過由再結(jié)晶法制備及以再結(jié)晶體系之條件控制之。
該甲磺酸鹽及其水合物具有EP 688772揭示的對應(yīng)游離堿相同之有效抗菌活性。與該游離堿及其其它鹽類相較下，該甲磺酸鹽及其水合物也具有符合所需之物化性質(zhì)，包含增進(jìn)之溶解度及不顧周圍相對濕度而恒定之含水率。該甲磺酸鹽及其水合物因此較該游離堿及其其它鹽類更為容易處理，品質(zhì)控制及調(diào)配。
如上所述，該甲磺酸鹽及其水合物具有抗菌活性，根據(jù)與其它抗生素有關(guān)技藝中本身已知之技術(shù)及方法，可將該甲磺酸鹽及其水合物調(diào)配成可以任何習(xí)用方式投藥而用于人類或獸醫(yī)用藥，本發(fā)明因此于其范圍內(nèi)包含一種藥物組合物，包括7-(3-氨甲基-4-甲氧亞胺吡咯烷-1-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-1，8-萘啶-3-羧酸甲磺酸鹽及其水合物，以及醫(yī)藥上可接受之載劑或賦形劑。
該組合物可調(diào)配成可通過由任何適當(dāng)途徑而投藥，例如經(jīng)口、非經(jīng)腸或局部敷用。該組合物可呈片劑、膠囊、粉劑、粒劑、錠劑、霜?jiǎng)┗蛞后w制劑之型式，例如口服或無菌非經(jīng)腸溶液或懸浮液。供口服投藥之片劑及膠囊可為單位劑量呈現(xiàn)型及可含有習(xí)用賦形劑例如粘合劑，如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、阿拉伯膠糖漿、明膠、山梨糖醇、黃蓍膠、或聚乙烯基吡咯烷酮；填充劑，如微晶纖維素、乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸鈣、山梨糖醇或甘油；制片潤滑劑，如硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇或二氧化硅；崩解劑，如淀粉乙醇酸酯鈉、交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮或馬鈴薯淀粉；或可接受之潤濕劑例如十二烷基硫酸酯鈉。片劑可根據(jù)平常醫(yī)藥實(shí)施中悉知之方法予以包覆?？诜后w制劑可呈，例如，水性或油性懸浮液、溶液、乳液、糖漿或酏劑之型式，或可以干燥產(chǎn)品呈現(xiàn)，而于使用前以水或其它適當(dāng)媒液復(fù)原。此等液體制劑可含有習(xí)知添加劑例如懸浮劑，如山梨糖醇、甲基纖維素、葡萄糖漿、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化食用脂；乳化劑，如卵磷脂、山梨聚糖單油酸酯、或阿拉伯膠；非水性媒液(可包含食用油)，如杏仁油、油性酯類、甘油、丙二醇、或乙醇；防腐劑，如對羥苯甲酸甲或丙酯或山梨酸；及，如果需要之習(xí)知調(diào)味劑或著色劑。栓劑含有習(xí)用之栓劑基底，如可可脂或其它甘油酯。
供非經(jīng)腸投藥之流體單位劑量型是使用該化合物及無菌媒液(以水為較佳)予以制備。視所用媒液及濃度而定，可將該甲磺酸鹽或其水合物懸浮或溶解于媒液中。制備溶液時(shí)，可將該甲磺酸鹽或其水合物溶于注射用水中，于裝填入適當(dāng)小瓶或安瓿前，予以過濾滅菌，然后密封之。較有利地，可于媒液中溶入局部麻醉劑、防腐劑及緩沖劑。為加強(qiáng)穩(wěn)定性，可冷凍干燥該組合物，將經(jīng)凍干之粉末封于小瓶中，可供應(yīng)注射用水附隨瓶，于使用前使粉劑復(fù)原。非經(jīng)腸懸浮液是以實(shí)質(zhì)上相同之法予以制備，除了該甲磺酸鹽或其水合物系懸浮而非溶于媒液中，及不能通過由過濾法達(dá)成滅菌。該甲磺酸鹽或其水合物在懸浮于無菌媒液之前，可暴露于環(huán)氧乙烷予以滅菌。較有利地，于該組合物中包含表面活性劑或潤濕劑，以幫助該甲磺酸鹽或其水合物之均勻分布。
該甲磺酸鹽或其水合物也可調(diào)配為乳房內(nèi)組合物，供獸醫(yī)學(xué)上之用途。
視投藥方法而定，該組合物可含有，以游離堿計(jì)，0.1至100重量％，較佳10至99.5重量％，更佳50至99.5重量％活性成分。由劑量單位構(gòu)成之組合物，每一單位較佳含有，以游離堿計(jì)，50～1500mg活性成分。視投藥途徑及次數(shù)而定，治療成人所用之劑量，平均每一成年病人(體重70kg)每天較佳為100mg至12g，例如每天1500mg。此劑量相當(dāng)于每天大約1.5至170mg/kg。適當(dāng)之劑量為每天1至6g。
日劑量是于24小時(shí)期間內(nèi)，通過由投藥該甲磺酸鹽或其水合物一或數(shù)次而適當(dāng)給定，例如一天一次可投藥至多達(dá)400mg，實(shí)際上，對各個(gè)病人最適當(dāng)之投藥劑量與次數(shù)將隨病人年齡、體重及反應(yīng)而不同，有時(shí)醫(yī)師會(huì)選擇較高或較低之投藥劑量及不同之給藥次數(shù)。此劑量攝取法是在本發(fā)明之范圍內(nèi)。
本發(fā)明也包含人類及動(dòng)物細(xì)菌感染之治療方法，該方法包括使用有效治療量之7-(3-氨甲基-4-甲氧亞胺吡咯烷-1-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-1，8-萘啶-3-羧酸甲磺酸鹽或其水合物。
又一方面，本發(fā)明也提供使用7-(3-氨甲基-4-甲氧亞胺吡咯烷-1-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-1，8-萘啶-3-羧酸甲磺酸鹽或其水合物制造醫(yī)藥物以供治療細(xì)菌感染之用途。
該甲磺酸鹽及其水合物對寬廣范圍之革蘭氏陽性及革蘭氏陰性細(xì)菌具有活性，可用于治療廣范圍之細(xì)菌感染，包含見于免疫上受損之病人者。
在許多其它用途中，該甲磺酸鹽及其水合物在人類皮膚、柔軟組織、呼吸道及尿道感染，及性遺傳疾病之治療上特具價(jià)值。該甲磺酸鹽及其水合物也可用于治療動(dòng)物之細(xì)菌感染，例如牛的乳腺炎。
附圖簡單說明

圖1示出實(shí)施例1之甲磺酸鹽無水物于25℃、幾個(gè)相對濕度下之吸濕特性。
圖2示出實(shí)施例1之甲磺酸鹽無水物于25℃之等溫吸濕特性。
圖3示出實(shí)施例2之甲磺酸鹽n＝3水合物于相對濕度23至75％之平衡含水率。
圖4示出實(shí)施例3之甲磺酸鹽n＝1.5水合物于相對濕度23至75％之平衡含水率。
圖5示出實(shí)施例1甲磺酸鹽無水物之粉末X-射線繞射圖。
圖6示出實(shí)施例2甲磺酸鹽n＝3水合物之粉末X-射線繞射圖，其特征峰為20＝7.7，11.8°。諸峰之正確位置視實(shí)驗(yàn)條件而稍有不同。
圖7示出實(shí)施例3甲磺酸鹽n＝1.5水合物之粉末X-射線繞射圖，其特征峰為20＝8.0，12.2，14.7°。諸峰之正確位置視實(shí)驗(yàn)條件而稍有不同。
圖8示出從通過潤濕氮?dú)鉃槠鹗键c(diǎn)之0、5、10、20、30及60分鐘后取出之實(shí)施例1甲磺酸鹽無水物隨著經(jīng)過時(shí)間之含水率變化。
圖9示出實(shí)施例1甲磺酸鹽無水物及實(shí)施例2甲磺酸鹽n＝3水合物之差示掃描量熱結(jié)果。
圖10示出實(shí)施例2甲磺酸鹽n＝3水合物熱重分析法之結(jié)果。
圖11示出實(shí)施例4之甲磺酸鹽溶劑化物(乙醇含量0.11％)從通過相對濕度93％之潤濕氮?dú)忾_始，隨著經(jīng)過時(shí)間之X-射線繞射圖變化。
圖12示出實(shí)施例5之甲磺酸鹽溶劑化物(乙醇含量1.9％)從靜置于93％相對濕度開始，隨著經(jīng)過時(shí)間之X-射線繞射圖變化。
圖13示出實(shí)施例5之甲磺酸鹽溶劑化物(乙醇含量0.12％)于各種相對濕度，即，93％相對濕度(1)、52％相對濕度(2)及11％相對濕度(3)之X-射線繞射圖變化。
實(shí)施本發(fā)明之最佳模式本發(fā)明人為了驗(yàn)明該甲磺酸鹽無水物及各水合物之含水率及物化性質(zhì)而從事多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)，茲將結(jié)果及關(guān)聯(lián)之圖式說明如下。
圖1示出7-(3-氨甲基-4-甲氧亞胺吡咯烷-1-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-1，8-萘啶-3-羧酸甲磺酸鹽無水物在幾個(gè)相對濕度下之吸濕速度性質(zhì)。在測試之整個(gè)相對濕度范圍內(nèi)，各相對濕度初始之吸濕進(jìn)行的速度很快，多數(shù)情形于2小時(shí)內(nèi)達(dá)到平衡。圖2示出該甲磺酸鹽無水物于25℃，依相對濕度變化之等溫吸濕性質(zhì)。Y-軸之重量增加率(％)代表平衡含水率，由此可認(rèn)知，平衡含水率因相對濕度而異。圖3示出令n＝3水合物(它是以乙醇及水之溶劑混合物再結(jié)晶而制得)于相對濕度在23至75％間靜置2周后之平衡含水率。其結(jié)果顯示該n＝3水合物仍比無水物更為穩(wěn)定，因?yàn)樵撍衔镉跍y試之相對濕度下，維持于10％左右之含水率。圖4示出n＝1.5水合物之等溫吸濕性質(zhì)。此處，其于23至64％間之相對濕度下，維持5％左右之含水率。因此，也被驗(yàn)定為穩(wěn)定之水合物。
另一方面，也驗(yàn)明該水合物與無水物之物理性質(zhì)非常不同。
舉例而言，通過由比較圖5無水物、圖6n＝3水合物及圖7n＝1.5水合物之粉末X-射線繞射圖，可看出其結(jié)晶型彼此互異。此外，使用差示掃描量熱法之熱分析顯示，由n＝3水合物中所含水分子汽化產(chǎn)生之吸熱峰在50℃附近開始，及熱分解之放熱峰見于185至220℃附近，至于無水物則僅于185至220℃附近顯示由于熱分解之放熱峰，而未見任何吸熱峰(參照圖9)。同時(shí)，熱重分析顯示在吸熱峰之溫度范圍重量減少，其程度相當(dāng)于通過Karl-Fisher法(Mettlen Toledo DL37KFCoulometer)定量之含水率(參照圖10)。因此證明DSC分析中顯示之吸熱峰歸于由于水分子之蒸發(fā)。
本發(fā)明人也比較該水合物及無水物于加熱下之化學(xué)穩(wěn)定性以驗(yàn)明水合作用是否使水合物之化學(xué)穩(wěn)定性受到任何影響。此試驗(yàn)中，將無水物及水合物各保持于70℃4周，并通過液相色譜法分析其分解程度，結(jié)果水合物與無水物間沒有分解差異，因而驗(yàn)定該水合物與該無水物具有相同程度之化學(xué)穩(wěn)定性。
如此所得之該甲磺酸鹽或其溶劑化物可于如上所述適當(dāng)條件下，轉(zhuǎn)化成水合物，此過程可通過X-射線繞射圖之變化及該化合物中有機(jī)溶劑量之減少予以檢測。此變化是由水分子新加入結(jié)晶結(jié)構(gòu)之間而引起。
由圖11可看出，建立于該溶劑化物之X-射線繞射峰隨著潤濕氮?dú)庵ㄟ^而消失，留下建立于該水合物之諸峰。這說明所有的溶劑化物都轉(zhuǎn)變成水合物。殘留溶劑之量隨著X-射線繞射之變化同時(shí)降低至低于定量極限。圖12顯示令該溶劑化物靜置于93％相對濕度下時(shí)，建立于該溶劑化物之X-射線繞射峰即告消失。然而，令該溶劑化物靜置于11％或52％相對濕度下時(shí)，其X-射線繞射圖并沒有改變(參照圖13)。因此認(rèn)知圖12之變化不是由于殘留溶劑之自發(fā)蒸發(fā)，乃由于結(jié)晶中之有機(jī)溶劑被水分子置換之故。
根據(jù)如上說明之諸方法制備該水合物時(shí)，可通過由改變例如濕度、時(shí)間、溫度等條件或改變再結(jié)晶條件，制得水合數(shù)不同之各別水合物。此諸條件之控制需考慮起始物質(zhì)是無水物或溶劑化物，及溶劑化物之性質(zhì)而有所差異。
以下列實(shí)施例及試驗(yàn)例將本發(fā)明作更詳細(xì)之說明。然而，應(yīng)了解諸實(shí)例僅意在說明而不以任何方式對本發(fā)明之范圍有所限制。實(shí)施例17-(3-氨甲基-4-甲氧亞胺吡咯烷-1-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-1，8-萘啶-3-羧酸甲磺酸鹽無水物之合成使7-(3-氨甲基-4-甲氧亞胺吡咯烷-1-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-1，8-萘啶-3-羧酸(3.89克，10毫摩爾)懸浮于二氯甲烷與乙醇(110毫升，8∶2v/v)之混合液中。逐滴添加甲磺酸(0.94克，9.8毫摩爾)，生成之溶液于0℃攪拌1小時(shí)。過濾生成之固體，以乙醇洗滌然后干燥，得到標(biāo)題化合物(4.55克)。熔點(diǎn)195℃(分解)1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.57(1H，s)，8.02(1H，d)，7.98(3H，br)，4.58(2H，br)，4.39(1H，m)，3.91(3H，s)，3.85(1H，m)，3.71(1H，m)，3.42(1H，m)，3.20～3.10(2H，m)，1.20～1.10(4H，m)實(shí)施例27-(3-氨甲基-4-甲氧亞胺吡咯烷-1-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-1，8-萘啶-3-羧酸甲磺酸鹽n＝3水合物之合成將裝水之近程聲電定位器調(diào)至40℃，加蓋密封，接上氮?dú)馊肟诩俺隹?。?dāng)經(jīng)入口引進(jìn)之干燥氮?dú)鈮毫?0psi時(shí)，經(jīng)出口出來之氮?dú)庀鄬穸仍?3％以上。將含水率2.5％(1.0克)之實(shí)施例1之無水物引入燒結(jié)濾器中，于濾器中通過如上述產(chǎn)生之潤濕氨氣。經(jīng)0、5、10、20、30及60分鐘后，取出試樣，測定含水率。從圖8所示結(jié)果可看出，當(dāng)潤濕過程進(jìn)行約30分鐘以上后，維持于約10％之含水率。該潤濕試樣與以再結(jié)晶法制得之n＝3水合物之X-射線繞射圖相同。實(shí)施例37-(3-氨甲基-4-甲氧亞胺吡咯烷-1-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-1，8-萘啶-3-羧酸甲磺酸鹽n＝1.5水合物之合成此標(biāo)題化合物可通過由兩途徑予以制備途徑A使實(shí)施例1之無水物(1.0克)溶于水與丙酮(17毫升，10∶7v/v)之混合物中，于黑暗中使溶劑緩緩蒸發(fā)，留下呈固體之標(biāo)題化合物(0.8克)。途徑B添加實(shí)施例1之無水物(5.0克)至水(10毫升)中，加熱混合物至45℃以助溶解。添加乙醇(20毫升)，攪拌生成溶液，然后令其靜置。過濾生成之固體，以氮?dú)饬鞲稍铮玫綐?biāo)題化合物(2.6克)。實(shí)施例4以7-(3-氨甲基-4-甲氧亞胺吡咯烷-1-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-1，8-萘啶-3-羧酸甲磺酸鹽溶劑化物合成水合物(使用潤濕氮?dú)?將裝水之近程聲電定位器調(diào)至40℃，加蓋密封，接上氮?dú)馊肟诩俺隹?。?dāng)經(jīng)入口引進(jìn)之干燥氮?dú)鈮毫?0psi時(shí)，經(jīng)出口出來之氮?dú)庀鄬穸仍?3％以上。將實(shí)施例1無水物之溶劑化物(1克，乙醇0.11％)引入燒結(jié)濾器中，于濾器中通過如實(shí)施例2制備之潤濕氮?dú)猓謩e于40分鐘、3.5及6小時(shí)后取出試樣。然后檢驗(yàn)其隨著時(shí)間經(jīng)過之殘留有機(jī)溶劑量及X-射線繞射圖變化。結(jié)果驗(yàn)定，3.5小時(shí)后，產(chǎn)物含有少于50ppm之有機(jī)溶劑量，建立于該溶劑化物之諸峰消失，而新出現(xiàn)建立于n＝3水合物與n＝1.5水合物混合物之諸峰。實(shí)施例5以7-(3-氨甲基-4-甲氧亞胺吡咯烷-1-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-1，8-萘啶-3-羧酸甲磺酸鹽溶劑化物合成水合物(使用高相對濕度)將飽和硝酸鉀水溶液置于干燥器中，因而使干燥器內(nèi)之相對濕度控制于93％。供11％或52％相對濕度之試驗(yàn)用時(shí)，則分別制備含有氯化鋰及硝酸鎂飽和水溶液之干燥器。于相對濕度93％之干燥器內(nèi)，引進(jìn)實(shí)施例1的水合物的含有1.9％乙醇之溶劑化物，而于相對濕度為93％、52％或11％之各干燥器內(nèi)，引進(jìn)實(shí)施例1的水合物的含有0.12％乙醇之溶劑化物。貯存于其內(nèi)之溶劑化物不要接觸到前述諸鹽溶液。經(jīng)過一段時(shí)間后，取出試樣，進(jìn)行氣相層析法以分析殘留溶劑。結(jié)果驗(yàn)明，貯存于93％相對濕度4周的溶劑化物均含有少于50ppm之有機(jī)溶劑。而且，通過由X-射線繞射圖也驗(yàn)明，建立于溶劑化物之諸峰4周后告消失。相反地，若將試樣貯存于52％或11％相對濕度下，4周后之殘留有機(jī)溶劑量及X-射線繞射圖與開始時(shí)相同。實(shí)施例6以各種7-(3-氨甲基-4-甲氧亞胺吡咯烷-1-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-1，8-萘啶-3-羧酸甲磺酸鹽溶劑化物合成n＝3水合物以干燥氮?dú)饧跋鄬穸?8至84％之潤濕氮?dú)夥謩e通入10克四種不同溶劑化物中達(dá)24小時(shí)以上，各溶劑化物有機(jī)溶劑之種類及量彼此不同。然后，測定各試樣之有機(jī)溶劑殘留量及分析其X-射線繞射圖變化，結(jié)果示于下面表2。該X-射線繞射分析顯示，通入干燥氮?dú)庵嚇尤詾樵瓉碇軇┗?，而通入潤濕氮?dú)庵嚇优c以再結(jié)晶法制得之n＝3水合物具有相同之X-射線繞射圖及結(jié)晶性。
由該實(shí)施例之結(jié)果暗示，潤濕氮?dú)庵兴肿尤〈巳軇┗镏兄袡C(jī)溶劑，且此暗示也得到了相對濕度影響之X-射線繞射圖改變的支持。
表2

實(shí)施例7含有0.11％乙醇之乙醇化物之合成添加實(shí)施例1無水物(5.0克)至乙醇(25毫升)與水(25毫升)之混合溶劑中，將其加熱至50℃以助溶解。然后，緩緩冷卻該溶液至-3℃，于該溫度令其靜置約3小時(shí)。過濾生成之固體，以乙醇與水之溶劑混合物(16.5毫升，乙醇∶水＝20.8，v/v)洗滌，定量地得到標(biāo)題化合物。試驗(yàn)例1實(shí)施例1無水物之吸濕性利用自動(dòng)式吸濕分析器(MB 300G Gravimetric SorptionAnalyzer)測定實(shí)施例1無水物之吸濕速度及平衡含水率。此儀器會(huì)在特定溫度產(chǎn)生特定之相對濕度，并利用儀器內(nèi)微天平之測量，連續(xù)記錄由于水分的吸附或解吸引起試樣之重量變化。將實(shí)施例1無水物(16毫克)置于微天平上，于50℃、干燥氮?dú)饬飨?，去除試樣中所含之水分。?分鐘5微克以下的重量變化為完全干燥之判斷標(biāo)準(zhǔn)。然后，將儀器內(nèi)之溫度調(diào)至25℃，從0至95％改變濕度，每隔5％測試試樣一次。當(dāng)重量變化為每5分鐘5微克以下時(shí)，該試樣被視為已達(dá)平衡。圖1示出吸濕速度，即試樣于各相對濕度下，達(dá)到平衡所需之時(shí)間。由圖中可看出，于測試之各相對濕度下，起始吸濕均快速進(jìn)行，多數(shù)情形下，于2小時(shí)內(nèi)達(dá)到平衡。圖2示出各相對濕度之重量增加率，亦即平衡含水率。從圖2清楚看出，無水物的平衡含水率隨相對濕度而異。試驗(yàn)例2實(shí)施例1無水物及實(shí)施例2制備的n＝3水合物之熱分析差示掃描量熱法使用METTLER TOLEDO DSC821e及METTLER TOLEDOSTARE SYSTEM。稱量試樣(3.7毫克)于鋁盤內(nèi)，然后以鋁蓋壓封。于蓋上戳三個(gè)細(xì)針孔，以每分鐘10℃之速率從常溫加熱至250℃，對試樣進(jìn)行測試。從圖9可看出，由于n＝3水合物中所含水分子汽化之吸熱峰在50℃附近開始，而由于熱分解作用之放熱峰見于180至220℃附近。對照下，無水物則僅于185至220℃顯示由于熱分解作用之放熱峰而沒有任何吸熱峰。
熱重分析使用SEIKO TG/DTA220。稱量試樣(3.8毫克)于鋁盤內(nèi)，根據(jù)升溫程序以每分鐘10℃之速率從常溫加熱至250℃。從圖10可看出，于吸熱峰之溫度范圍，觀察到重量減少，其程度相當(dāng)于通過Karl-Fisher法(Mettler Toledo DL37KF Coulometer)測定之含水率。試驗(yàn)例3水合物平衡含水率之測定將六種飽和鹽水溶液引入各干燥器中，以控制其內(nèi)相對濕度于如表3所示之特定值。然后，于這些相對濕度下，分別測定實(shí)施例2及3之n＝3水合物及n＝1.5水合物之平衡含水率。
表3干燥器內(nèi)之飽和鹽液

將試樣(100毫克)平鋪于預(yù)先稱重之培養(yǎng)皿上，精確稱量其總重，然后于表3之各干燥器中放置三個(gè)試樣。令其于常溫靜置7天，然后取出試樣稱重。13天后，取出各干燥器內(nèi)三試樣之一，各以試驗(yàn)例2所述熱重分析法測定含水率。于各相對濕度之平衡含水率示于圖3(n＝3水合物)及圖4(n＝1.5水合物)。圖3顯示n＝3水合物于測試之整個(gè)相對溫度范圍內(nèi)，含水率維持于10％左右；圖4顯示n＝1.5水合物于23至64％之相對濕度下，含水率維持于5％左右。由于兩個(gè)水合物無論相對濕度如何變化，均維持恒定之平衡含水率，因此相當(dāng)穩(wěn)定。試驗(yàn)例4X-射線繞射分析將實(shí)施例1無水物、實(shí)施例2 n＝3水合物及實(shí)施例3 n＝1.5水合物(各50毫克)薄鋪于試樣架上，于下列條件下進(jìn)行X-射線繞射分析(35kV×20mA Rigaku Gergeflex D/max-III C)-掃描速度(2θ)5°/分鐘-取樣時(shí)間0.03秒-掃描方式連續(xù)式-2θ/θ反射-Cu-靶(Ni濾器)該無水物n＝3水合物及n＝1.5水合物之X-射線繞射分析結(jié)果示于圖5、6及7。這些繞射圖證明此三化合物結(jié)晶型不同。
根據(jù)本發(fā)明又一方面，提供了具有實(shí)際上如圖5、6或7所示X-射線繞射圖之7-(3-氨甲基-4-甲氧亞胺吡咯烷-1-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-1，8-萘啶-3-羧酸甲磺酸鹽。
本發(fā)明也提供于其X-射線繞射圖2θ＝8.0°、12.2°及14.7°處具有波峰之7-(3-氨甲基-4-甲氧亞胺吡咯烷-1-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-1，8-萘啶-3-羧酸甲磺酸鹽水合物；及于其X-射線繞射圖2θ＝7.7°及11.8°處具有波峰之7-(3-氨甲基-4-甲氧亞胺吡咯烷-1-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-1，8-萘啶-3-羧酸甲磺酸鹽水合物。
于實(shí)施例4及5中，從溶劑化物轉(zhuǎn)化成水合物其間之結(jié)晶變化通過由如上述相同條件下之X-射線繞射分析獲證(參照第11至13圖)。圖11顯示該溶劑化物之X-射線繞射圖變成n＝3-水合物之圖譜(見實(shí)施例4)；圖12示出含1.9％乙醇之溶劑化物貯存于93％相對濕度前及貯存一周、兩周、三周及四周后，其X-射線繞射圖之變化；圖13示出含0.12％乙醇之溶劑化物分別于93％、52％及11％相對濕度貯存四周后，其X-射線繞射圖之變化(見實(shí)施例5)。試驗(yàn)例5化學(xué)穩(wěn)定性高溫下，比較實(shí)施例2之n＝3水合物、實(shí)施例3之n＝1.5水合物及實(shí)施例1之無水物之化學(xué)穩(wěn)定性，以決定水合程度對化學(xué)穩(wěn)定性之影響。
將無水物及各水合物引入玻璃瓶中并維持于70℃。通過由液相層析法分析其隨著經(jīng)過時(shí)間之分解程度，所得結(jié)果示于表4。
表4隨經(jīng)過時(shí)間之熱穩(wěn)定性(于70℃，單位％)

由表4可以看出，n＝3水合物及n＝1.5水合物均顯示與無水物相同程度之化學(xué)穩(wěn)定性。試驗(yàn)例6活體外抗菌活性為了測定7-(3-氨甲基-4-甲氧亞胺吡咯烷-1-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-1，8-萘啶-3-羧酸甲磺酸鹽是否具有與其游離堿相同之抗菌活性。使用瓊脂培養(yǎng)基稀釋法測定該甲磺酸鹽之活體外抗菌活性。結(jié)果示于表5。其中最小抑制濃度(MIC，微克/毫升)僅系以重量比計(jì)算而未考慮分子量，并選定西普羅佛洛辛(ciprofloxacin)作為對照組。
表5活體外抗菌活性(最小抑制濃度MIC，微克/毫升)

試驗(yàn)例7實(shí)施例1無水物在水中之溶解性在25℃測定7-(3-氨甲基-4-甲氧亞胺吡咯烷-1-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-1，8-萘啶-3-羧酸之游離堿及各種鹽，包含實(shí)施例1之甲磺酸鹽，在水中之溶解度，結(jié)果示于表6。
表6水中溶解度(25℃)

由表中可看出，與酒石酸鹽、硫酸鹽及對甲苯磺酸鹽和游離堿相比較下，該甲磺酸鹽顯示增加之水中溶解度。
權(quán)利要求
1.7-(3-氨甲基-4-甲氧亞胺吡咯烷-1-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-1，8-萘啶-3-羧酸甲磺酸鹽。
2.7-(3-氨甲基-4-甲氧亞胺吡咯烷-1-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-1，8-萘啶-3-羧酸甲磺酸鹽·nH2O，其中n在1至4之范圍內(nèi)。
3.如權(quán)利要求2的化合物，其中n為1.5。
4.如權(quán)利要求2的化合物，于其X-射線繞射圖中2θ＝8.0，12.2及14.7°處具有波峰。
5.如權(quán)利要求2的化合物，具有實(shí)際上如圖7所示之X-射線繞射圖。
6.如權(quán)利要求2的化合物，其中n為3。
7.如權(quán)利要求2的化合物，于其X-射線繞射圖中2θ＝7.7及11.8°處具有波峰。
8.如權(quán)利要求2的化合物，具有基本上如圖6所示之X-射線繞射圖。
9.如權(quán)利要求2的化合物，其含水率為4至6％。
10.如權(quán)利要求2的化合物，其含水率為9至11％。
11.一種醫(yī)藥組合物，含有如前面權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，以及醫(yī)藥上可接受之載體或賦形劑。
12.如權(quán)利要求1至10項(xiàng)中任一項(xiàng)的化合物，作為醫(yī)藥物使用。
13.一種治療人類及動(dòng)物之細(xì)菌感染之方法，包括使用有效治療量之如權(quán)利要求1至10項(xiàng)中任一項(xiàng)化合物。
14.一種使用如權(quán)利要求1至10項(xiàng)中任一項(xiàng)的化合物制造醫(yī)藥物以治療細(xì)菌感染之用途。
15.一種用于制備如權(quán)利要求1至10項(xiàng)中任一項(xiàng)的化合物之方法，包括使7-(3-氨甲基-4-甲氧亞胺吡咯烷-1-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-1，8-萘啶-3-羧酸與甲磺酸反應(yīng)及自溶液中使生成之化合物結(jié)晶，及希望或需要時(shí)，則調(diào)節(jié)該化合物之水合作用。
16.一種用于制備如權(quán)利要求2至10項(xiàng)中任一項(xiàng)的化合物之方法，包括使7-(3-氨甲基-4-甲氧亞胺吡咯烷-1-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-1，8-萘啶-3-羧酸甲磺酸鹽無水物或其溶劑化物暴露于至少75％之相對濕度。
17.如權(quán)利要求16項(xiàng)的方法，其中該溶劑化物具有選自C1-C4鹵烷類及C1-C8醇類之一或多種有機(jī)溶劑。
18.一種7-(3-氨甲基-4-甲氧亞胺吡咯烷-1-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-1，8-萘啶-3-羧酸甲磺酸鹽之溶劑化物，包含一或多種有機(jī)溶劑。
全文摘要
本發(fā)明有關(guān)7(3－氨甲基－4－甲氧亞胺吡咯烷－1－基)－1－環(huán)丙基－6－氟－4－氧代－1,4－二氫－1,8－萘啶3－羧酸甲磺酸鹽及其水合物,其制法,包括它們的醫(yī)藥組合物,及其于抗菌治療之用途。
文檔編號(hào)C07D471/04GK1251101SQ98803576
公開日2000年4月19日 申請日期1998年3月20日 優(yōu)先權(quán)日1997年3月21日
發(fā)明者金愛梨, 李真和, 樸基淑, 崔鐘類, 李太熙, 蔣在爀, 南斗鉉, 崔勛 申請人:Lg化學(xué)株式會(huì)社