專利名稱：新的羧酸衍生物,它們的制備以及在癌癥治療方面的用途的制作方法
對(duì)于癌癥來(lái)說(shuō)，有許多很有效的治療方法，然而，由于各種類型癌癥的流行及其造成的嚴(yán)重影響，需要有更有效的治療方法，尤其是那些比現(xiàn)有方法具較少副作用的治療方法。
本發(fā)明涉及新的羧酸衍生物，它們的制備以及在哺乳動(dòng)物(例如人類)癌癥治療方面的用途，上述癌癥中存在內(nèi)皮素失調(diào)。
內(nèi)皮素是由21個(gè)氨基酸組成的多肽，其由血管內(nèi)皮合成和釋放。內(nèi)皮素存在三種異型，ET-1，ET-2和ET-3。這里所用的術(shù)語(yǔ)“內(nèi)皮素”或“ET”是指內(nèi)皮素的一種或所有的異型。內(nèi)皮素是一個(gè)很強(qiáng)的血管收縮劑，并且對(duì)管音(vessel tone)具有較強(qiáng)的作用。人們已知這種血管收縮作用是由內(nèi)皮素與其受體結(jié)合產(chǎn)生的(Nature，332(1988)411-415；FEBS Letters，231，(1988)440-444以及Biochem.Biophys.Res.Commun.，154，(1988)868-875)。
內(nèi)皮素釋放的增加或異?？梢砸鸪掷m(xù)性的外周、腎及腦血管的血管收縮，它們可以導(dǎo)致疾病。文獻(xiàn)中已有報(bào)道，在患有高血壓、急性心肌梗塞、肺高血壓、Raynaud’s綜合癥、動(dòng)脈粥樣硬化以及呼吸道哮喘等疾病的患者血清中，內(nèi)皮素的水平有所提高(日本高血壓雜志，12，(1989)79，J.Vascular Med.Biology.2，(1990)207，J.Am.Med.Association 264，(1990)2868)。
因此，專一抑制內(nèi)皮素和受體結(jié)合的物質(zhì)也應(yīng)該可以拮抗內(nèi)皮素的上述各種生理作用，并因此是有價(jià)值的藥物。例如本發(fā)明化合物可以用于治療高血壓，肺高血壓，心肌梗塞，心絞痛，急性腎衰竭，腎功能不全，腦血管痙攣，腦局部缺血，蛛網(wǎng)膜下出血，偏頭疼，哮喘，動(dòng)脈粥樣硬化，內(nèi)毒素休克，內(nèi)毒素誘導(dǎo)的器官衰竭，血管內(nèi)凝血，血管成形術(shù)后的再狹窄，輕微的前列腺增殖，或高血壓，或者由局部缺血或中毒引起的腎衰竭，正如WO96/11914和WO95/26716中所述的。上述文獻(xiàn)在這里被全文引入，作為參考文獻(xiàn)。
我們發(fā)現(xiàn)一些作為內(nèi)皮素受體抑制劑的式I或Ia羧酸衍生物也可以用來(lái)治療癌癥，例如前列腺癌。這里描述了這些羧酸衍生物，并可以參見(jiàn)WO96/11914和WO95/26716。上述文獻(xiàn)在這里被全文引入，作為參考文獻(xiàn)。
本發(fā)明涉及治療個(gè)體癌癥患者(例如人類)的方法，其中癌癥是內(nèi)皮素失調(diào)的腫瘤(例如前列腺腫瘤，肺腫瘤，乳腺腫瘤，腦腫瘤，胃腫瘤，結(jié)腸腫瘤，子宮內(nèi)膜腫瘤，睪丸，甲狀腺腫瘤，粘液腫瘤，膀胱腫瘤，腎腫瘤，胰腺腫瘤，以及腦脊膜腫瘤)。治療的含義是通過(guò)給予個(gè)體患者有效劑量的下述一或多種式I和/或Ia化合物，抑制(部分或全部)內(nèi)皮素失調(diào)的固體腫瘤的形成，逆轉(zhuǎn)內(nèi)皮素失調(diào)的固體腫瘤的發(fā)展或降低其進(jìn)一步的發(fā)展。這里所用的術(shù)語(yǔ)有效劑量是指足夠抑制(部分或全部)內(nèi)皮素失調(diào)的固體腫瘤生長(zhǎng)、逆轉(zhuǎn)內(nèi)皮素失調(diào)的固體腫瘤的發(fā)展或降低其進(jìn)一步的發(fā)展的劑量。在本發(fā)明中，式Ia化合物是式I化合物的亞組。
一或多種式I和Ia化合物可以根據(jù)所需給藥途徑單獨(dú)或與制藥上可接受的載體或稀釋劑一起給藥。給藥可以采用制藥學(xué)上方便的任意途徑進(jìn)行，優(yōu)選的是腫瘤制劑，包括口服和非腸道途徑，例如皮下，靜脈內(nèi)，肌內(nèi)，腹膜內(nèi)，鼻腔或直腸給藥。
哺乳動(dòng)物(例如人類)的給藥劑量包括有效劑量的式I或Ia化合物。對(duì)于特殊治療條件或方法。給藥劑量可以采用已知的方法由經(jīng)驗(yàn)決定，并且取決于如下因素生物活性；毒性情況；給藥方法；接受者的年齡、性別、健康狀況和體重；癥狀的性質(zhì)和程度；治療頻率；是否給予其它治療劑；以及預(yù)期的效果。
對(duì)于口服給藥而言，式I或Ia化合物的典型每日劑量約為0.5-5000mg/kg體重，對(duì)于非腸道途徑給藥而言，約為0.1-1000mg/kg體。在一個(gè)非腸道途徑給藥的實(shí)施方案中，每日劑量為50-500mg/kg體重，在一個(gè)特定的非腸道途徑給藥的實(shí)施方案中，每日劑量為100-300mg/kg體重(例如100，150或200mg/kg體重)。
新的化合物可用于常規(guī)的固體或液體藥物劑型，例如未包衣或(膜)包衣的片劑，膠囊，粉劑，顆粒劑，栓劑，溶液，軟膏劑，霜?jiǎng)┗驀婌F劑。這些制劑可用常規(guī)的方法制備?？捎糜诖四康牡幕钚晕镔|(zhì)可與常規(guī)的制藥輔助劑一起進(jìn)行加工，例如片劑粘合劑，填充劑，防腐劑，崩解劑，流動(dòng)調(diào)節(jié)劑，增塑劑，加濕劑，分散劑，乳化劑，溶劑，緩釋劑，抗氧劑和/或推進(jìn)氣體(cf.H.Sucker等PharmazeutischeTechnologie，Thieme-Verlag，Stuttgart，1991)。用這種方式獲得的給藥劑型含有0.1-90％的活性成分(重量比)。
本發(fā)明方法中使用的羧酸衍生物為式I化合物
其中R為甲酰基，四唑基，氰基，COOH基團(tuán)或可以被水解至COOH的基團(tuán)，且其它基團(tuán)具有下列含義R2為氫，羥基，NH2，NH(C1-C4-烷基)，N(C1-C4-烷基)2，鹵素，C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基或C1-C4-烷硫基；X為氮或CR14，其中R14為氫或C1-C5-烷基，或CR14與CR3一起形成5-或6-元亞烷基或亞鏈烯基環(huán)，該環(huán)可以被一或兩個(gè)C1-4-烷基取代，并且其中在每一種情況下，亞甲基基團(tuán)可以被氧，硫，-NH或-N C1-4-烷基取代；R3為氫，羥基，NH2，NH(C1-C4-烷基)，N(C1-C4-烷基)2，鹵素，C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基，-NH-O-C1-C4-烷基，C1-C4-烷硫基，或如上所述，CR3與CR14相連形成5-或6-元環(huán)；R4和R5可以相同或不同，且為苯基或萘基，其可被下列一或多個(gè)基團(tuán)取代鹵素，硝基，氰基，羥基，C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基，苯氧基，C1-C4-烷硫基，氨基，C1-C4-烷氨基或C1-C4-二烷基氨基；或苯基或萘基，其可通過(guò)直接連接在鄰位與亞甲基，亞乙基或亞乙烯基，氧或硫原子或SO2-，NH-或N-烷基基團(tuán)，或C3-C7-環(huán)烷基相連；或R4為C1-C10-烷基，其可以攜帶一至五個(gè)鹵原子和/或下列基團(tuán)之一C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷硫基，氰基，C1-C8-烷基羰基，C1-C8-烷氧羰基，苯基，苯氧基或苯基羰基，其中的苯基基團(tuán)反過(guò)來(lái)可以攜帶一至五個(gè)鹵原子和/或一至三個(gè)下列基團(tuán)C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基和/或C1-C4-烷硫基；C1-C10-烷基，其可以攜帶一至五個(gè)鹵原子和下列基團(tuán)之一5元芳香雜環(huán)，其中含有一至三個(gè)氮原子和/或一個(gè)硫原子或氧原子，并且其可以攜帶一至四個(gè)鹵原子和/或一或兩個(gè)下列基團(tuán)C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基，C1-C4-烷硫基和/或苯基；C3-C12-環(huán)烷基或C3-C12-環(huán)鏈烯基，其中的每一個(gè)可以含一個(gè)氧或硫原子，并且可以攜帶一至五個(gè)鹵原子和/或下列一個(gè)基團(tuán)C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷硫基，氰基，C1-C8-烷基羰基，C1-C8-烷氧羰基，苯基，苯氧基或苯基羰基，其中苯基反過(guò)來(lái)可以攜帶一至五個(gè)鹵原子和/或一至三個(gè)下列基團(tuán)C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基和/或C1-C4-烷硫基；C3-C6-鏈烯基或C3-C6-鏈炔基，其中的每一個(gè)可以攜帶一至五個(gè)鹵原子和/或下列基團(tuán)之一C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷硫基，氰基，C1-C8-烷基羰基，C1-C8-烷氧羰基，苯基，苯氧基或苯基羰基，其中苯基反過(guò)來(lái)可以攜帶一至五個(gè)鹵原子和/或一至三個(gè)下列基團(tuán)C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基和/或C1-C4-烷硫基；5或6元芳香雜環(huán)，其可含有一至三個(gè)氮原子和/或一個(gè)硫原子或氧原子，并且其可以攜帶一至四個(gè)鹵原子和/或一或兩個(gè)下列基團(tuán)C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基，C1-C4-烷硫基，苯基，苯氧基或苯基羰基，其中苯基反過(guò)來(lái)可以攜帶一至五個(gè)鹵原子和/或一至三個(gè)下列基團(tuán)C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基和/或C1-C4-烷硫基；R4和R5與相鄰的碳原子一起形成3-至8-元環(huán)，其可以含一個(gè)氧或硫原子，并可以攜帶一至三個(gè)下列基團(tuán)C1-C4-烷基，鹵素，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基和/或C1-C4-烷硫基[sic]；R5為氫，C1-C4-烷基，C3-C6-鏈烯基，C3-C6-鏈炔基，C3-C6-環(huán)烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧烷基，C1-C4-烷硫基烷基，苯基或如上所述R5與R4一起形成3-至8元環(huán)；R6為氫，C1-C8-烷基，C3-C6-鏈烯基，C3-C6-鏈炔基，C3-C6-環(huán)烷基，這些基團(tuán)之中的每一個(gè)可被下列基團(tuán)取代一或多次鹵素，硝基，氰基，C1-C4-烷氧基，C3-C6-鏈烯氧基，C3-C6-鏈炔氧基，C1-C4-烷硫基，C1-C4-鹵代烷氧基，C1-C4-烷基羰基，C1-C4-烷氧羰基，C3-C8-烷基羰基烷基，C1-C4-烷基氨基，二-C1-C4-烷基氨基，苯基或可被鹵素，硝基，氰基，C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基，或C1-C4-烷硫基取代一或多次，例如1-3次，的苯基或苯氧基。
苯基或萘基，其可被下列一或多個(gè)基團(tuán)取代鹵素，硝基，氰基，羥基，氨基，C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基，苯氧基，C1-C4-烷硫基，C1-C4-烷氨基或C1-C4-二烷基氨基，亞甲基二氧基或亞乙基二氧基；5或6元芳香雜環(huán)，其可含有一至三個(gè)氮原子和/或一個(gè)硫原子或氧原子，并且其可以攜帶一至四個(gè)鹵原子和/或一或兩個(gè)下列基團(tuán)C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基，C1-C4-烷硫基，苯基，苯氧基或苯基羰基，其中苯基反過(guò)來(lái)可以攜帶一至五個(gè)鹵原子和/或一至三個(gè)下列基團(tuán)C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基和/或C1-C4-烷硫基；條件是當(dāng)Z不為單鍵時(shí)R6僅可以為氫；Y為硫或氧或單鍵；Z為硫或氧或單鍵。
在具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明方法中使用的羧酸衍生物為式Ia化合物，其為式I的亞組
其中R為甲?；?，四唑基，氰基，COOH基團(tuán)或可以被水解至COOH的基團(tuán)，且其它取代基具有下列含義R2為氫，羥基，NH2，NH(C1-C4-烷基)，N(C1-C4-烷基)2，鹵素，C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基或C1-C4-烷硫基；X為氮或CR14，其中R14為氫或C1-C5-烷基，或CR14與CR3一起形成5-或6-元亞烷基或亞鏈烯基環(huán)，其可以被一或兩個(gè)C1-4-烷基取代，并且其中在每一種情況下，亞甲基基團(tuán)可以被氧，硫，-NH或-N C1-4-烷基取代；R3為氫，羥基，NH2，NH(C1-C4-烷基)，N(C1-C4-烷基)2，鹵素，C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基，-NH-O-C1-C4-烷基，C1-C4-烷硫基，或如上所述，CR3與CR14相連形成一個(gè)5-或6-元環(huán)；R4和R5可以相同或不同，且為苯基或萘基，其可被下列一或多個(gè)基團(tuán)取代鹵素，硝基，氰基，羥基，C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基，苯氧基，C1-C4-烷硫基，氨基，C1-C4-烷氨基或C1-C4-二烷基氨基；或苯基或萘基，其可通過(guò)直鍵在鄰位與亞甲基，亞乙基或亞乙烯基基團(tuán)，氧或硫原子或SO2-，NH-或N-烷基基團(tuán)，或C3-C7-環(huán)烷基相連；R6為氫，C1-C8-烷基，C3-C6-鏈烯基，C3-C6-鏈炔基，C3-C6-環(huán)烷基，這些基團(tuán)之中的每一個(gè)可被下列基團(tuán)取代一或多次鹵素，硝基，氰基，C1-C4-烷氧基，C3-C6-鏈烯氧基，C3-C6-鏈炔氧基，C1-C4-烷硫基，C1-C4-鹵代烷氧基，C1-C4-烷基羰基，C1-C4-烷氧羰基，C3-C8-烷基羰基烷基，C1-C4-烷基氨基，二-C1-C4-烷基氨基，苯基或苯氧基，可被鹵素，硝基，氰基，C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基，或C1-C4-烷硫基一或多次取代，例如1-3次，的苯基或苯氧基。
苯基或萘基，其可被下列一或多個(gè)基團(tuán)取代鹵素，硝基，氰基，羥基，氨基，C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基，苯氧基，C1-C4-烷硫基，C1-C4-烷氨基或C1-C4-二烷基氨基，亞甲基二氧基或亞乙基二氧基；5或6元芳香雜環(huán)，其可含有一至三個(gè)氮原子和/或一個(gè)硫原子或氧原子，并且其可以攜帶一至四個(gè)鹵原子和/或一或兩個(gè)下列基團(tuán)C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基，C1-C4-烷硫基，苯基，苯氧基或苯基羰基，其中的苯基反過(guò)來(lái)可以攜帶一至五個(gè)鹵原子和/或一至三個(gè)下列基團(tuán)C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基和/或C1-C4-烷硫基；條件是當(dāng)Z不為單鍵時(shí)R6僅可以為氫；Y為硫或氧或單鍵；
Z為硫或氧或單鍵。
用于制備式I和Ia化合物的化合物及中間體，例如式IV和VI，可以具有一或多個(gè)不對(duì)稱取代的碳原子。這類化合物可以純的對(duì)映體或純的非對(duì)映體或它們的混合物形式存在。優(yōu)選的是使用對(duì)映體純的化合物作為活性物質(zhì)。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及上述羧酸衍生物用于制備藥物的用途，特別是制備內(nèi)皮素受體抑制劑的用途。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及對(duì)映體純的式IV化合物的制備。已知將兩個(gè)苯基取代基與烯烴進(jìn)行對(duì)映選擇性環(huán)氧化(J.Org.Chem.59，1994，4378-4380)。
根據(jù)本發(fā)明，其中Z為硫或氧的化合物的制備是從環(huán)氧化物IV開(kāi)始的，式IV化合物可用常規(guī)的方法制得，例如按照J(rèn).March，AdvancedOrganic Chemistry，第二版，1983，p862和p750中所述的方法，從酮II或烯III開(kāi)始
使通式IV環(huán)氧化物(例如R＝COOR10)與通式V醇或硫醇(其中R6和Z的含義同上)進(jìn)行反應(yīng)，可以得到通式VI羧酸衍生物。
為了實(shí)現(xiàn)此目的，將式IV化合物與式V化合物一起加熱至50-200℃，優(yōu)選的是80-150℃，兩者的摩爾比約為1∶1至1∶7，優(yōu)選的是1-3。
反應(yīng)可以在稀釋劑的存在下發(fā)生。所有不與反應(yīng)試劑發(fā)生反應(yīng)的溶劑均可用于此目的。
這類溶劑或稀釋劑的實(shí)施例有水，脂肪，脂環(huán)和芳香烴類，在每種情況下它們可被氯代，例如己烷，環(huán)己烷，石油醚，石腦油，苯，甲苯，二甲苯，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，氯乙烷以及三氯乙烯，醚類，例如二異丙醚，二丁基醚，甲基叔丁基醚，氧化丙烯，二噁烷以及四氫呋喃，酮類，例如丙酮，甲乙酮，甲基異丙酮以及甲基異丁酮，腈類，例如乙腈和丙腈，醇類，例如甲醇，乙醇，異丙醇，丁醇和乙二醇，酯類，例如乙酸乙酯和乙酸戊酯，酰胺類，例如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺以及N-甲基吡咯烷酮，亞砜和砜類，例如二甲基亞砜和環(huán)砜烷，堿例如吡啶，環(huán)尿類，例如1，3-二甲基咪唑烷-2-酮和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮。
反應(yīng)優(yōu)選在0℃至溶劑或溶劑混合物的沸點(diǎn)下進(jìn)行。
催化劑的存在是有利的，合適的催化劑是強(qiáng)有機(jī)和無(wú)機(jī)酸以及Lewis酸。這類催化劑的實(shí)施例包括硫酸，鹽酸，三氟乙酸，對(duì)甲苯磺酸，三氟化硼醚溶液以及鈦(IV)醇化物。
使VI化合物(其中R4和R5為苯基，萘基，或如上述的取代苯基或萘基)進(jìn)行親核氫化反應(yīng)，可以制備式VI化合物(其中R4和R5為環(huán)烷基)。
使對(duì)映體純的式IV化合物與式V化合物按照所述方式進(jìn)行反應(yīng)，可以得到對(duì)映體純的式VI化合物。
進(jìn)一步地，采用合適的對(duì)映體純的堿(例如蕃木鱉堿，馬錢(qián)子堿，奎寧，奎尼丁，辛可尼定，辛可尼，育亨賓，嗎啡，脫氫樅酸基胺，麻黃堿(-)，(+)，脫氧麻黃堿(+)，(-)，蘇-2-氨基-1-(對(duì)硝基苯基)-1，3-丙二醇(+)，(-)，蘇-2-(N，N-二甲基氨基)-1-(對(duì)硝基苯基)-1，3-丙二醇(+)，(-)，α-(2-萘基)乙基胺(+)，(-)，氨基甲基蒎烷，N，N-二甲基-1-苯基乙基胺，N-甲基-1-苯基乙基胺，4-硝基苯基乙基胺，偽麻黃堿，去甲麻黃堿，去甲偽麻黃堿，，氨基酸衍生物，肽衍生物)對(duì)式VI化合物的外消旋體或非對(duì)映體化合物進(jìn)行經(jīng)典的外消旋拆分，也可以獲得對(duì)映體純的式VI化合物。
使具通式VI的羧酸衍生物(其中取代基的定義同前)與通式VII化合物進(jìn)行反應(yīng)
其中R15為鹵素或R16-SO2-，其中的R16可以為C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基或苯基，可以制備得到本發(fā)明化合物(其中Y為氧，其余取代基含義如式I和Ia中所述)。優(yōu)選地，反應(yīng)在室溫至溶劑的沸點(diǎn)下于上述一種惰性稀釋劑中進(jìn)行，同時(shí)要加入合適的堿，該堿可使中間體VI脫質(zhì)子。
式VII化合物是已知的，其可以購(gòu)得，也可以用已知方法來(lái)制備。
可以用作堿的化合物包括堿金屬或堿土金屬氫化物，例如氫化鈉，氫化鉀或氫化鈣，碳酸鹽，例如堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉或碳酸鉀，堿金屬或堿土金屬氫氧化物，例氫氧化鈉或氫氧化鉀，有機(jī)金屬化合物，例如丁基鋰，或堿金屬氨化物，例如二異丙基氨化鋰。
使具通式VIII的羧酸衍生物(其可用已知的方法從通式VI化合物來(lái)制備，并且其中取代基的定義同前)與通式IX進(jìn)行反應(yīng)(其中R2為和R3以及X的含義如式I和Ia中定義)，可以制備本發(fā)明化合物(其中Y為硫，其余取代基的含義同通式I和Ia)。
優(yōu)選地，反應(yīng)在室溫至溶劑的沸點(diǎn)下，于上述一種惰性稀釋劑中進(jìn)行，同時(shí)要加入合適的堿，該堿可使中間體IX脫質(zhì)子。
可以用作堿的化合物除了上述提及的堿之外，還有有機(jī)堿，例如三乙胺，吡啶，咪唑或二氮雜雙環(huán)十一碳烯。
使式IV環(huán)氧化物與式XI銅酸鹽進(jìn)行反應(yīng)
可以制得式VIa羧酸衍生物(式VI中的Z＝直接連接)。
上述銅酸鹽可用Tetrahedron Letters23，(1982)3755中所述的方法來(lái)制備。
可以從相應(yīng)的羧酸起始來(lái)制備式I和Ia化合物，起始化合物中R為COOH，首先用常規(guī)的方法將它們轉(zhuǎn)化為活性形式例如鹵化物，酸酐或咪唑烷(imidazolide)，然后使后者與合適的羥基化合物HOR10進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)可在常規(guī)的溶劑中進(jìn)行，通常需要加入堿，在這種情況下，上述提及的那些堿是合適的。這兩步反應(yīng)也可以簡(jiǎn)化，例如在脫水劑(例如碳化二亞胺)的存在下，使羧酸與羥基化合物發(fā)生作用。
另外，也可以從相應(yīng)羧酸的鹽起始來(lái)制備式I化合物，上述羧酸鹽來(lái)源于式I和Ia化合物(其中的R為COR1，且R1為OM，其中的M為堿金屬陽(yáng)離子或堿土金屬陽(yáng)離子的等價(jià)物)。這些鹽可與許多式R1-A化合物進(jìn)行反應(yīng)(其中的A為常規(guī)的離核離去基團(tuán))，例如鹵素，如氯、溴、碘，或芳基或烷基磺?；?，其未被取代或被鹵素、烷基或鹵代烷基所取代，例如甲苯磺?；约凹谆酋；蚱渌喈?dāng)?shù)碾x去基團(tuán)。帶有活性取代基A的式R1-A化合物是已知的，并且運(yùn)用一般的專業(yè)知識(shí)很容易獲得。反應(yīng)可在常規(guī)的溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選的是加入堿，在這種情況下，上述提及的那些堿是合適的。
式I和Ia中的基團(tuán)可以在一個(gè)廣泛的范圍內(nèi)變化，例如，R為基團(tuán)
其中R1具有下列含義a)氫；b)琥珀酰亞胺基氧基；c)與氮原子相連的5-元芳香雜環(huán)，例如吡咯基，吡唑基，咪唑基和三唑基，其可以攜帶一或兩個(gè)鹵原子，特別是氟和氯和/或一或兩個(gè)下列基團(tuán)C1-C4-烷基，例如甲基，乙基，1-丙基，2-丙基，2-甲基-2-丙基，2-甲基-1-丙基，1-丁基，2-丁基；C1-C4-鹵代烷基，特別是C1-C2-鹵代烷基，例如氟代甲基，二氟代甲基，三氟甲基，氯代二氟甲基，二氯代氟甲基，三氯甲基，1-氟乙基，2-氟乙基，2，2-二氟乙基，2，2，2，-三氟乙基，2-氯-2，2-二氟乙基，2，2-二氯-2-氟乙基，2，2，2-三氯乙基以及五氟乙基；C1-C4-鹵代烷氧基，特別是C1-C2-鹵代烷氧基，例如二氟代甲氧基，三氟代甲氧基，氯代二氟甲氧基，1-氟乙氧基，2-氟乙氧基，2，2-二氟乙氧基，1，1，2，2-四氟乙氧基，2，2，2，-三氟乙氧基，2-氯-1，1，2-三氟乙氧基以及五氟乙氧基，特別是三氟甲氧基；C1-C4-烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，1-甲基乙氧基，丁氧基，1-甲基丙氧基，2-甲基丙氧基，1，1-二甲基乙氧基，特別是甲氧基，乙氧基，1-甲基乙氧基；C1-C4-烷硫基，例如甲硫基，乙硫基，丙硫基，1-甲基乙硫基，丁硫基，1-甲基丙硫基，2-甲基丙硫基，1，1-二甲基乙硫基，特別是甲硫基和乙硫基；
其中m為0或1且R7和R8(其可以相同也可不同)具有下列含義氫，C1-C8-烷基，特別是如上所述的C1-C4-烷基；C3-C6-鏈烯基，例如2-丙烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，1-甲基-2-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，1-甲基-2-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-甲基-3-丁烯基，2-甲基-3-丁烯基，3-甲基-3-丁烯基，1，1-二甲基-2-丙烯基，1，2-二甲基-2-丙烯基，1-乙基-2-丙烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基，5-己烯基，1-甲基-2-戊烯基，2-甲基-2-戊烯基，3-甲基-2-戊烯基，4-甲基-2-戊烯基，3-甲基-3-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基，1-甲基-4-戊烯基，2-甲基-4-戊烯基，3-甲基-4-戊烯基，4-甲基-4-戊烯基，1，1-二甲基-2-丁烯基，1，1-二甲基-3-丁烯基，1，2-二甲基-2-丁烯基，1，2-二甲基-3-丁烯基，1，3-二甲基-2-丁烯基，1，3-二甲基-3-丁烯基，2，2-二甲基-3-丁烯基，2，3-二甲基-2-丁烯基，2，3-二甲基-3-丁烯基，1-乙基-2-丁烯基，1-乙基-3-丁烯基，2-乙基-2-丁烯基，2-乙基-3-丁烯基，1，1，2-三甲基-2-丙烯基，1-乙基-1-甲基-2-丙烯基以及1-乙基-2-甲基-2-丙烯基，尤其是2-丙烯基，2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基和3-甲基-2-戊烯基。
C3-C6-鏈炔基，例如2-丙炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-甲基-2-丙炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，1-甲基-3-丁炔基，2-甲基-3-丁炔基，1-甲基-2-丁炔基，1，1-二甲基-2-丙炔基，1-乙基-2-丙炔基，2-己炔基，3-己炔基，4-己炔基，5-己炔基，1-甲基-2-戊炔基，1-甲基-2-戊炔基，1-甲基-3-戊炔基，1-甲基-4-戊炔基，2-甲基-3-戊炔基，2-甲基-4-戊炔基，3-甲基-4-戊炔基，4-甲基-2-戊炔基，1，1-二甲基-2-丁炔基，1，1-二甲基-3-丁炔基，1，2-二甲基-3-丁炔基，2，2-二甲基-3-丁炔基，1-乙基-2-丁炔基，1-乙基-3-丁炔基，2-乙基-3-丁炔基以及1-乙基-1-甲基-2-丙炔基，優(yōu)選的是2-丙炔基，2-丁炔基，1-甲基-2-丙炔基以及1-甲基-2-丁炔基，特別是2-丙炔基。
C3-C8-環(huán)烷基，例如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基，環(huán)辛基，其中這些烷基，環(huán)烷基，鏈烯基和鏈炔基基團(tuán)均可以攜帶1-5個(gè)鹵原子，特別是氟或氯和/或1-或2個(gè)下列基團(tuán)如上所述的C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷硫基，C1-C4-鹵代烷氧基，C3-C6-鏈烯氧基，C3-C6-鏈烯硫基，C3-C6-鏈炔氧基，C3-C6-鏈炔硫基，存在于這些基團(tuán)中的鏈烯基和鏈炔基優(yōu)選地具有上述含義；C1-C4-烷基羰基，例如甲基羰基，乙基羰基，丙基羰基，1-甲基乙基羰基，丁基羰基，1-甲基丙基羰基，2-甲基丙基羰基，1，1-二甲基乙基羰基；C1-C4-烷氧羰基，例如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，1-甲基乙氧羰基，丁氧羰基，1-甲基丙氧羰基，2-甲基丙氧羰基，1，1-二甲基乙氧羰基；C3-C6-鏈烯羰基，C3-C6-鏈炔羰基，C3-C6-鏈烯氧羰基和C3-C6-鏈炔氧羰基，其中的鏈烯基和鏈炔基優(yōu)選地具有上述詳細(xì)含義；未取代或被下列基團(tuán)取代一或多次(例如1-3次)的苯基鹵素，硝基，氰基，C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基或C1-C4-烷硫基，例如2-氟苯基，3-氯苯基，4-溴苯基，2-甲基苯基，3-硝基苯基，4-氰基苯基，2-三氟甲基苯基，3-甲氧苯基，4-三氟乙氧苯基，2-甲硫基苯基，2，4-二氯苯基，2-甲氧-3-甲基苯基，2，4-二甲氧苯基，2-硝基-5-氰基-苯基，2，6-二氟苯基；二-C1-C4-烷基氨基，例如二甲基氨基，二丙基氨基，N-丙基-N-甲基氨基，N-丙基-N-乙基氨基，二異丙基氨基，N-異丙基-N-甲基氨基，N-異丙基-N-乙基氨基，N-異丙基-N-丙基氨基；R7和R8進(jìn)一步為苯基，其可被下列一或多個(gè)基團(tuán)取代(例如1-3個(gè))如上所定義的鹵素，硝基，氰基，羥基，C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基或C1-C4-烷硫基；或R7和R8一起構(gòu)成C4-C7-亞烷基鏈，其合在一起形成環(huán)，其為未取代或取代的，例如可被C1-C4-烷基取代，并可以含選自氧，硫或氮的雜原子，例如-(CH2)4-，-(CH2)5-，-(CH2)6-，-(CH2)7-，-(CH2)2-O-(CH2)2-，-(CH2)2-S-(CH2)3-，-(CH2)2-O-(CH2)3-，-NH-(CH2)3-，-CH2-NH-(CH2)2-，-CH2-CH＝CH-CH2，-CH＝CH-(CH2)3-；R1進(jìn)一步為下式基團(tuán)
其中K為0，1和2，P為1，2，3和4，R9為C1-4烷基，C1-4鹵代烷基，C3-6鏈烯基，C3-6鏈炔基，或取代或未取代苯基，具體如上定義。
f)R1進(jìn)一步為基團(tuán)OR10，其中R10為氫，堿金屬陽(yáng)離子如鋰，鈉，鉀，或堿土金屬陽(yáng)離子如氦，鎂和鋇或具有環(huán)保兼容性的有機(jī)銨離子，例如叔C1-C4-烷基銨或銨離子；上述提及的C3-C8-環(huán)烷基，其可攜帶1-3個(gè)C1-C4-烷基；C1-C8-烷基，例如甲基，乙基，丙基，1-甲基乙基，丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，1，2-二甲基丙基，1，1-二甲基丙基，2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，1，1，2-三甲基丙基，1，2，2-三甲基丙基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，1-乙基-2-甲基丙基，其可以攜帶1-5個(gè)鹵原子，特別是氟或氯和/或下列基團(tuán)之一C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷硫基，氰基，C1-C4-烷基羰基，C3-C8-環(huán)烷基，C1-C4-烷氧羰基，苯基，苯氧基或苯基羰基，如上所述，其中的芳香基團(tuán)反過(guò)來(lái)可以攜帶一至五個(gè)鹵原子和/或一至三個(gè)下列基團(tuán)硝基，氰基，C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基和/或C1-C4-烷硫基；如上所述的C1-C8-烷基，其可以攜帶1-5個(gè)鹵原子，特別是氟或氯，并且可以攜帶下列基團(tuán)之一含有1-3個(gè)氮原子的5-元芳香雜環(huán)，或含有氮原子和氧原子或硫原子的5-元芳香雜環(huán)，其可以攜帶1-4個(gè)鹵原子和/或1-2個(gè)下列基團(tuán)硝基，氰基，C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，苯基，C1-C4-鹵代烷氧基和/或C1-C4-烷硫基。特別值得提及的是1-吡唑基，3-甲基-1-吡唑基，4-甲基-1-吡唑基，3，5-二甲基-1-吡唑基，3-苯基-1-吡唑基，4-苯基-1-吡唑基，4-氯-1-吡唑基，4-溴-1-吡唑基，1-咪唑基，1-苯并咪唑基，1，2，4-三唑-1-基，3-甲基-1，2，4-三唑-1-基，5-甲基-1，2，4-三唑-1-基，1-苯并三唑基，3-異丙基-5-異噁唑基，3-甲基-5-異噁唑基，2-噁唑基，2-噻唑基，2-咪唑基，3-乙基-5-異噁唑基，3-苯基-5-異噁唑基，3-叔丁基-5-異噁唑基；C2-C6-烷基，其可以在2-位上攜帶一個(gè)下列基團(tuán)C1-C4-烷氧亞氨基，C3-C6-鏈炔氧亞氨基，C3-C6-烷氧基，C1-C4-鹵代鏈烯氧亞氨基或芐氧亞氨基；C3-C6-鏈烯基或C3-C6-鏈炔基，這些基團(tuán)反過(guò)來(lái)可以攜帶1至5個(gè)鹵原子；R10進(jìn)一步為苯基，其可以攜帶1至5個(gè)鹵原子和/或1-3個(gè)下列基團(tuán)硝基，氰基，C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，如上所述，特別是C1-C4-鹵代烷氧基和/或C1-C4-烷硫基；通過(guò)氮原子相連的5-元芳香雜環(huán)，其含有1-3個(gè)氮原子并可以攜帶1-2個(gè)鹵原子和/或一或兩個(gè)下列基團(tuán)C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，苯基，C1-C4-鹵代烷氧基和/或C1-C4-烷硫基；特別值得提及的是1-吡唑基，3-甲基-1-吡唑基，4-甲基-1-吡唑基，3，5-二甲基-1-吡唑基，3-苯基-1-吡唑基，4-苯基-1-吡唑基，4-氯-1-吡唑基，4-溴-1-吡唑基，1-咪唑基，1-苯并咪唑基，1，2，4-三唑-1-基，3-甲基-1，2，4-三唑-1-基，5-甲基-1，2，4-三唑-1-基，1-苯并三唑基，3，4-二氯咪唑基；R10進(jìn)一步為基團(tuán)
其中的R11和R12可以相同也可以不同，為如上所述的C1-C8-烷基，C3-C6-鏈烯基，C3-C6-鏈炔基，C3-C8-環(huán)烷基，這些基團(tuán)可以攜帶C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷硫基和/或未取代或取代的苯基基團(tuán)；被一或多個(gè)(例如1-3個(gè))下列基團(tuán)取代的苯基鹵素，硝基，氰基，C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基和/或C1-C4-烷硫基；特別地，這些基團(tuán)為那些上述提到的基團(tuán)；
或R11和R12一起構(gòu)成C3-C12-亞烷基鏈，其可以攜帶1-3個(gè)C1-C4-烷基，并可以含有氧，硫或氮的雜原子，特別是如上提及的R7和R8。
g)R1進(jìn)一步為基團(tuán)
其中的R13為如上所述的C1-C4-烷基，C3-C6-鏈烯基，C3-C6-鏈炔基，C3-C8-環(huán)烷基，這些基團(tuán)可以攜帶C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷硫基和/或如上提及的苯基基團(tuán)；特別是如上提及的未取代或取代的苯基。h)R1為基團(tuán)
其中的R13具有上述含義。R可以進(jìn)一步為四唑基或氰基。
在具體的實(shí)施方案中，通式I羧酸衍生物(純對(duì)映體和純非對(duì)映體或其混合物)是指那些其上取代基具有下列含義的化合物R2為氫，羥基，N(C1-C4-烷基)2，C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基或C1-C4-烷硫基以及R1中提及的鹵原子，尤其是氯，甲基，甲氧基，乙氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基；X為氮或CR14，其中R14為氫或烷基，或CR14與CR3一起形成4-或5-元亞烷基或亞鏈烯基環(huán)，其中在每一種情況下，亞甲基基團(tuán)可以被氧或硫，例如CH2-CH2-O-，-CH＝CH-O-，-CH2-CH2-CH2-O-，-CH＝CH-CH2O-取代，特別是氫，-CH2-CH2-O-，-CH(CH3)-CH(CH3)-O-，-C(CH3)＝C(CH3)-O-，-CH＝C(CH3)-O-或C(CH3)＝C(CH3)-S-，R3為氫，羥基，N(C1-C4-烷基)2，C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基，C1-C4-烷硫基以及R1中提及的鹵原子，尤其是氯，甲基，甲氧基，乙氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，或與上述R14相連，形成5-或6-元環(huán)，R4和R5為苯基或萘基，其可被一或多個(gè)基團(tuán)(例如1-3個(gè))下列基團(tuán)取代鹵素，硝基，氰基，羥基，巰基，氨基，C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基，C1-C4-烷硫基，C1-C4-烷氨基，二-C1-C4-烷基氨基，C1-C4-烷羰基，C1-C4-烷氧羰基；特別是如上述對(duì)于R7和R8的描述，和/或例如3-羥基苯基，4-二甲基氨基-苯基，2-巰基苯基，3-甲氧基羰基苯基，4-乙酰苯基，1-萘基，2-萘基，3-溴-2-萘基，4-甲基-1-萘基，5-甲氧基-1-萘基，6-三氟甲基-1-萘基，7-氯-1-萘基，8-羥基-1-萘基；或R4和R5與相鄰的碳原子一起形成3-至6-元環(huán)，其可以含有氧或硫原子，并未被取代或根據(jù)環(huán)的大小可以攜帶一至三個(gè)下列基團(tuán)如上通式中和特定情況下所述的C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-鹵代烷氧基，C1-C4-烷硫基；
苯基或萘基，其通過(guò)直鍵在鄰位與亞甲基，亞乙基或亞乙烯基，氧或硫原子或SO2-，NH-或N-烷基，或C3-C7-環(huán)烷基相連；R4為如R1中特述的C1-C10-烷基，其可以攜帶一至五個(gè)鹵原子，例如氟，氯，溴，碘，尤其是氟和氯，和/或下列基團(tuán)之一如上通式中和R1中所述的烷氧基，烷硫基，氰基，烷基羰基，烷氧羰基，苯基，苯氧基或苯基羰基，如上R1中所述的C1-C10-烷基，其可以攜帶一至五個(gè)上述鹵原子，尤其是氟和氯，并且其可以攜帶5元芳香雜環(huán)，其是未取代或被取代；C3-C12-環(huán)烷基，特別是C3-C7-環(huán)烷基，或C3-C12-環(huán)鏈烯基，特別是C4-C7-環(huán)鏈烯基，對(duì)于飽和或不飽和環(huán)上的亞甲基來(lái)說(shuō)，其可以被氧或硫原子取代，例如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，四氫呋喃基，四氫噻吩基，四氫吡喃基，四氫硫代吡喃基，環(huán)丙烯基，二氫呋喃基，二氫噻吩基，二氫吡喃基，二氫硫代吡喃基，其中的環(huán)烷基和環(huán)鏈烯基可被上述1至5個(gè)鹵原子(尤其是氟和氯)和/或下列基團(tuán)之一所取代C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷硫基，氰基，C1-C8-烷基羰基，C1-C8-烷氧羰基，苯基，苯氧基，苯基羰基，正如上面的通式中和特定情況下所述的。
如R1中所述的C3-C6-鏈烯基或C3-C6-鏈炔基，其中的每一個(gè)可以攜帶上述的一至五個(gè)鹵原子(尤其是氟和氯)和/或下列基團(tuán)之一C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷硫基，氰基，C1-C8-烷基羰基，C1-C8-烷氧羰基，苯基，苯氧基或苯基羰基，正如上面的通式中和特定情況下所述的；5或6元雜芳基，例如，呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，三唑基，異唑基，唑基，異噻唑基，噻唑基，噻二唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，三嗪基，例如，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，3-異唑基，4-異唑基，5-異唑基，3-異噻唑基，4-異噻唑基，5-異噻唑基，2-唑基，4-唑基，5-唑基，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，2-吡咯基，3-吡咯基，3-吡唑基，4-吡唑基，5-吡唑基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，氧雜-2，4-二唑基，氧雜-3，4-二唑基，硫雜-2，4-二唑基，硫雜-3，4-二唑基[sic]以及三唑基，其中的雜芳環(huán)可以攜帶上述的1至5個(gè)鹵原子(尤其是氟和氯)和/或下列基團(tuán)之一C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷硫基，氰基，硝基，C1-C8-烷基羰基，C1-C8-烷氧羰基，苯基，苯氧基，苯基羰基，正如上面的通式中和特定情況下所述的；R5為氫，C1-C4-烷基，C3-C6-鏈烯基，C3-C6-鏈炔基，C3-C8-環(huán)烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基烷基，C1-C4-烷硫基烷基或苯基，特別是如R4中所述的；R6為如上所述的C1-C8-烷基，C3-C6-鏈烯基，C3-C6-鏈炔基或C3-C8-環(huán)烷基，這些基團(tuán)之中的每一個(gè)可被下列基團(tuán)取代一或多次鹵素，羥基，硝基，氰基，C1-C4-烷氧基，C3-C6-鏈烯氧基，C3-C6-鏈炔氧基，C1-C4-烷硫基，C1-C6-鹵代烷氧基，C1-C4-烷基羰基，羥基羰基，C1-C4-鹵代烷氧基，C1-C4-烷基羰基，羥基羰基，C1-C4-烷氧羰基，C1-C4-烷基氨基，二-C1-C4-烷基氨基，或未取代或取代的苯基或苯氧基；如上R7和R4中所述的苯基或萘基，其可被下列基團(tuán)一或多次取代鹵素，硝基，氰基，羥基，氨基，C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基，苯氧基，C1-C4-烷硫基，C1-C4-烷基氨基，二C1-C4-烷基氨基，
如上R4中所述的5或6元芳香雜環(huán)，其可含有一至三個(gè)氮原子和/或一個(gè)硫原子或氧原子，并且其可以攜帶一至四個(gè)鹵原子和/或一或兩個(gè)下列基團(tuán)C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基，C1-C4-烷硫基，苯基，苯氧基或苯基羰基，其中的苯基反過(guò)來(lái)可以攜帶一至五個(gè)鹵原子和/或一至三個(gè)下列基團(tuán)C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基和/或C1-C4-烷硫基；Y為硫，氧或單鍵；Z為硫，氧，-SO-，SO2-或單鍵。
在具體的實(shí)施方案中，式I和Ia化合的純對(duì)映體和純非對(duì)映體或其混合物是指那些其中取代基具有下列含義的化合物R2為C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，X為氮或CR14，其中R14為氫或烷基，或CR14與CR3一起形成4-或5-元亞烷基或亞鏈烯基環(huán)，例如-CH2-CH2-O-，-CH＝CH-O-，-CH2-CH2-CH2-O-，-CH＝CH-CH2O-，特別是氫，-CH2-CH2-O-，-CH(CH3)-CH(CH3)-O-，-C(CH3)＝C(CH3)-O-，-CH＝-C(CH3)-O-或C(CH3)＝C(CH3)-S-；R3為R1中提及的C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷硫基，或與上述R14相連形成5-或6-元環(huán)；R4和R5為苯基(其可以相同也可不同)，其可被一或多個(gè)(例如1-3個(gè))下列基團(tuán)取代鹵素，硝基，氰基，羥基，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷硫基或R4和R5為苯基基團(tuán)，其通過(guò)直鍵在鄰位與亞甲基，亞乙基或亞乙烯基，氧或硫原子或SO2，NH或N-烷基相連；或R4和R5為C3-C7-環(huán)烷基；R6為C1-C8-烷基，C3-C6-鏈烯基或C3-C8-環(huán)烷基，這些基團(tuán)之中的每一個(gè)可被下列基團(tuán)取代一或多次鹵素，羥基，硝基，氰基，C1-C4-烷氧基，C3-C6-鏈烯氧基，C1-C4-烷硫基；苯基或萘基，其可被下列一或多個(gè)基團(tuán)取代鹵素，硝基，氰基，羥基，氨基，C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基，苯氧基，C1-C4-烷硫基，C1-C4-烷氨基或C1-C4-二烷基氨基；5或6元芳香雜環(huán)，其可含有氮原子和/或硫原子或氧原子，并且其可以攜帶一至四個(gè)鹵原子和/或一或兩個(gè)下列基團(tuán)C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷硫基，苯基，苯氧基或苯基羰基，其中的苯基反過(guò)來(lái)可以攜帶1至5個(gè)鹵原子和/或一至三個(gè)下列基團(tuán)C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基和/或C1-C4-烷硫基；Y為硫，氧或單鍵；Z硫，氧，-SO-，SO2-或單鍵。
化合物有益的作用可在下列實(shí)驗(yàn)中顯示體內(nèi)生物學(xué)活性評(píng)價(jià)可以在任意的各種臨床前試驗(yàn)中對(duì)本發(fā)明化合物進(jìn)行進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)以檢驗(yàn)其體內(nèi)抗癌活性。例如采用大約50mg大小腫瘤碎片，將在裸體小鼠內(nèi)生長(zhǎng)的人類腫瘤轉(zhuǎn)移到新的接受小鼠身上。植入當(dāng)天設(shè)置為0天。5-15天以后，用受試化合物處理小鼠，其經(jīng)靜脈或腹膜內(nèi)注射給藥，每個(gè)劑量下有5-10只小鼠。，每日給予化合物(持續(xù)5、10或15天)，劑量為0.1-1000mg/kg體重。
定期地測(cè)量腫瘤直徑和體重。采用Vernier calipers方法，用測(cè)量到的直徑計(jì)算腫瘤的質(zhì)量，計(jì)算式如下(長(zhǎng)度×寬度2)/2＝腫瘤重量mg每個(gè)處理組的平均腫瘤重量是相對(duì)于未處理的對(duì)照組的腫瘤計(jì)算出的。DU-145模型是此類型分析的一個(gè)具體實(shí)例，并在下面作了描述。DU-145模型將在裸體小鼠內(nèi)生長(zhǎng)的人類前列腺腫瘤碎片(HTB81)經(jīng)套針皮下植入到新接受的裸體小鼠的背側(cè)，植入當(dāng)天設(shè)置為0天。
在植入后11天用表I中的化合物I-1開(kāi)始進(jìn)行治療，每6只為一組，并采用表XI中所述的給藥方式和給藥劑量(mg/kg體重)。如前所述，在植入11天后，每日一次給予化合物I-1，連續(xù)10天(Q1D×10∶11)。
表IX列出了所有處理組對(duì)給予化合物I-1后的反應(yīng)情況，正如％T/C平均腫瘤重量(MTW)值的降低所證明的。表IX
在DU-145前列腺腫瘤模型中使用化合物I-1
受體結(jié)合研究采用克隆的人類ETA受體表達(dá)的CHO細(xì)胞以及與ETA受體相比帶有＞60％ETB的豚鼠小腦膜進(jìn)行結(jié)合研究。
使ETA受體表達(dá)的CHO細(xì)胞在含有10％胎兒腓腸血清，1％葡糖胺，100U/ml青霉素以及0.2％鏈霉素的F12介質(zhì)(Gibco BRL，Gaithersburg，MD，USA)中生長(zhǎng)。48小時(shí)后，用PBS洗滌細(xì)胞，用005％含胰蛋白酶的PBS培養(yǎng)5分鐘。用F12介質(zhì)進(jìn)行中和，在300×g的速度下離心收集細(xì)胞。為了溶解細(xì)胞，用溶解緩沖液(5mM Tris-HCl，pH7.4，帶有10％的甘油)簡(jiǎn)要地洗滌小丸，然后在4℃下，在濃度為107個(gè)細(xì)胞/mL溶解緩沖液中培養(yǎng)30分鐘。將膜在20,000×g的速度下離心10分鐘，然后將小丸儲(chǔ)存于液氮中。
在Potter-Elvejhem勻漿器中使豚鼠小腦進(jìn)行勻化，在1000×g的速度下差異離心10分鐘，并在20,000×g的速度下對(duì)上清液重復(fù)離心10分鐘后得到膜。結(jié)合分析關(guān)于ETA和ETB受體結(jié)合分析，是將膜懸浮于培養(yǎng)緩沖液(50mMTris-HCl，5mM MnCl2，40μg/ml，且pH＝7.4；桿態(tài)菌以及0.2％BSA)中，上述膜的濃度為每個(gè)分析混合物中含有50μg蛋白質(zhì)，并于25℃下，在有或無(wú)受試物質(zhì)存在下，與25pM[125I]-ET1(ETA受體分析)或25pM[125I]-RZ3(ETB受體分析)一起進(jìn)行培養(yǎng)。采用10-7MET1進(jìn)行非特異結(jié)合測(cè)定。30分鐘后，在Skatron細(xì)胞收集器(Skatron，Lier，Norway)上，經(jīng)GF/B玻璃纖維過(guò)濾器分離游離和結(jié)合的放射配體(Whatman，England)，并且用冰冷的Tris-HCl緩沖液(pH＝7.4，帶有0.2％BSA)洗滌濾器。采用Packard 2200 CA液體閃爍計(jì)數(shù)器對(duì)收集在濾器上的放射活性物質(zhì)進(jìn)行定量。
表A中的Ki值是通過(guò)使用LIGAND程序，通過(guò)非線性回歸分析測(cè)定得到的。
表A中用實(shí)驗(yàn)中測(cè)定得到的Ki值[mol/l]給出了式I化合物的作用。表A Ki值[mol/l]<
>尋找內(nèi)皮素受體(亞型A)拮抗劑的功能性體外分析系統(tǒng)此分析系統(tǒng)是一個(gè)用于內(nèi)皮素受體的功能性并以細(xì)胞分析為基礎(chǔ)的系統(tǒng)。當(dāng)某些細(xì)胞被內(nèi)皮素1(ET1)刺激時(shí)，這些細(xì)胞的細(xì)胞內(nèi)鈣濃度也顯示有所升高。用鈣敏感染料可以對(duì)完整細(xì)胞內(nèi)的上述鈣增加進(jìn)行測(cè)定。
按照下列方法，將熒光染料Fura 2-an裝載到從大鼠中分離出來(lái)的1-成纖維細(xì)胞(其中的A亞型內(nèi)源性內(nèi)皮素受體已經(jīng)被檢測(cè)出來(lái))上受胰蛋白酶作用后，將細(xì)胞懸浮于緩沖液A中(120mM NaCl，5mM KCl，1.5mM MgCl2，1mM CaCl2，25mMHEPES，10mM葡萄糖，pH＝7.4)至密度為2×106/ml，然后在37℃黑暗處，與Fura 2-am(2μm)，Pluronics F-127(0.04％)以及DMSO(0.2％)一起培養(yǎng)30分鐘。用緩沖液A洗滌細(xì)胞兩次，并進(jìn)行再懸浮，濃度為2×106/ml。
30℃下，采用Ex/Em380/510，連續(xù)記錄來(lái)自2×105個(gè)細(xì)胞/ml的熒光信號(hào)。向細(xì)胞中加入受試化合物，培養(yǎng)3分鐘后，加入ET1，測(cè)定熒光中的最大變化。將之前未加入受試化合物的細(xì)胞對(duì)ET1的反應(yīng)做為對(duì)照，并將其值設(shè)定為100％。
表B中以實(shí)驗(yàn)中測(cè)得的IC50值[mol/l]的形式，給出了一些式I化合物的作用。表B
體內(nèi)ET拮抗劑的實(shí)驗(yàn)用異戊巴比妥對(duì)體重為250-300G的雄性SD大鼠進(jìn)行麻醉，人工換氣，切斷迷走神經(jīng)并刺毀腦脊髓。插入頸總動(dòng)脈和頸靜脈導(dǎo)管。
在對(duì)照動(dòng)物中，靜脈給予1μg/kgET1導(dǎo)致血壓的明顯升高，其可持續(xù)較長(zhǎng)的時(shí)間。
在給予ET1 5分鐘之前，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物接受靜脈注射受試化合物(1mg/kg)。為了測(cè)定ET-拮抗劑的性質(zhì)，將實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的血壓升高情況與對(duì)照動(dòng)物進(jìn)行比較。內(nèi)皮素-1-誘導(dǎo)的小鼠突然死亡本實(shí)驗(yàn)的目的是通過(guò)用內(nèi)皮素受體拮抗劑進(jìn)行預(yù)處理來(lái)抑制小鼠體內(nèi)由內(nèi)皮素引起的突然心臟死亡，上述突然心臟死亡可能是由于冠狀血管狹窄引起的。按照5ml/kg體重的體積，靜脈注射10nmol/kg內(nèi)皮素，在幾分鐘內(nèi)即可以引起動(dòng)物死亡。
在每一種情況下，對(duì)動(dòng)物小組進(jìn)行內(nèi)皮素致死劑量的檢查。如果通過(guò)靜脈給予受試化合物，在參考組中致死劑量的內(nèi)皮素-1的注射通常在其后5分鐘進(jìn)行。如果采用其它給藥方式，則上述時(shí)間可以延長(zhǎng)，合適的可達(dá)幾小時(shí)。
記錄存活率，測(cè)定可以保護(hù)50％動(dòng)物(ED50)在內(nèi)皮素引起的心臟死亡中可存活24h或更長(zhǎng)時(shí)間的有效劑量。內(nèi)皮素受體拮抗劑的血管功能性實(shí)驗(yàn)在最初的2g張力和1小時(shí)的松弛后，將兔子主動(dòng)脈的片段置于37℃且pH＝7.3-7.4的Krebs-Henseleit溶液中，首先先用K+誘導(dǎo)收縮。洗滌后，建立內(nèi)皮素劑量-反應(yīng)關(guān)系，直至最大劑量。
在開(kāi)始進(jìn)行內(nèi)皮素劑量-反應(yīng)關(guān)系繪圖之前15分鐘，給予同一血管其它的強(qiáng)內(nèi)皮素受體拮抗劑。將內(nèi)皮素的作用校正為K+誘導(dǎo)的收縮的％。有效的內(nèi)皮素拮抗劑導(dǎo)致了內(nèi)皮素劑量-反應(yīng)曲線的右移。式Ia化合物的合成實(shí)施例12-羥基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸甲酯將5g(19.6mmol)的3，3-二苯基-2，3-環(huán)氧丙酸甲酯溶于50ml無(wú)水甲醇中，0℃下，加入0.1ml的三氟化硼醚性溶液?；旌衔镉?℃下攪拌2小時(shí)，再于室溫下攪拌12小時(shí)。蒸除溶液，殘余物用乙酸乙酯提取，碳酸氫鈉溶液和水洗滌，硫酸鎂干燥。蒸餾除去溶劑后，得到5.5g(88％)淺黃色油狀物。實(shí)施例22-羥基-3-苯氧基-3，3-二苯基丙酸甲酯將5g(19.6mmol)的3，3-二苯基-2，3-環(huán)氧丙酸甲酯和5.6g(60mmol)苯酚一起于100℃下加熱6小時(shí)。高真空下蒸除過(guò)量的苯酚，在硅膠上通過(guò)色譜對(duì)殘余物進(jìn)行純化，以己烷/乙酸乙酯的混合物作洗脫液，得到4.9g(77％)淺黃色油狀物。實(shí)施例32-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸甲酯將2.86g(10mmol)的2-羥基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸甲酯溶于40ml二甲基甲酰胺中，加入0.3g(12mmol)氫化鈉。混合物攪拌1小時(shí)，然后加入2.2g(10mmol)4，6-二甲氧基-2-甲基磺酰基嘧啶。室溫?cái)嚢?4小時(shí)后，用10ml水小心進(jìn)行水解，用乙酸調(diào)節(jié)pH至5，高真空下蒸除溶劑。殘余物用100ml乙酸乙酯提取，水洗滌，硫酸鎂干燥，蒸除溶劑。將殘余物與10ml乙醚混合，抽濾生成的沉淀。干燥后，得到3.48g(82％)白色粉末。實(shí)施例42-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸將2.12g(5mmol)2-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸甲酯溶于50ml二噁烷中，加入10ml 1N的KOH溶液。混合物在100℃下攪拌3小時(shí)。溶液用300ml水稀釋，乙酸乙酯提取除去未反應(yīng)的酯。水相用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至1-2，乙酸乙酯提取。硫酸鎂干燥后蒸除溶劑，殘余物與酯/己烷混合物混合，抽濾生成的沉淀。干燥后，得到1.85g(90％)白色粉末。熔點(diǎn)167℃。實(shí)施例52-(4，6-二甲氧基-2-嘧啶基氧)-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸鈉將1.68g(4mmol)2-(4，6-二甲氧基-2-嘧啶基氧)-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸溶于4ml 1N NaOH+100ml水中，溶液冷凍干燥，定量地得到所用羧酸的鈉鹽。
將10g(34.9mmol)2-羥基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸甲酯溶于50ml甲醇和冰醋酸中，加入1ml RuO(OH)2的二烷溶液。于100℃，100bar的高壓釜中，用氫氣使之進(jìn)行氫化30小時(shí)。濾除催化劑，濃縮混合物，與乙醚混合，NaCl溶液洗滌，有機(jī)相干燥并濃縮，得到10.1g 3，3-二環(huán)己基-2-羥基-3-甲氧基丙酸甲酯，其為油狀物。實(shí)施例72-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基硫)-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸甲酯將7.16g(25mmol)2-羥基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸甲酯溶于50ml二氯甲烷中，加入3g(30mmol)三乙胺， 于攪拌下滴加3.2g(28mmol)甲磺酰氯，混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，水洗，硫酸鎂干燥，減壓下濃縮。殘余物用DMF提取。0℃下，向懸浮液中滴加12.9g(75mmol)4，6-二甲氧基-嘧啶-2-硫醇和8.4g(100mmol)碳酸氫鈉的100ml DMF溶液，室溫?cái)嚢?小時(shí)后，再于60℃下攪拌2小時(shí)。將混合物傾入1L冰水中，抽濾生成的沉淀。干燥后，得到3.19g(29％)白色粉末。實(shí)施例82-羥基-3，3-二苯基丁酸甲酯將1.5g(5.9mmol)3，3-二苯基-2，3-環(huán)氧丙酸甲酯溶于10ml無(wú)水乙醚中，將其滴加到銅酸鹽溶液中(其可從溶于10ml無(wú)水乙醚中的635mg(7mmol)氰化銅(I)以及8.14ml(13mmol)1.6正甲基鋰溶液來(lái)制備，并冷卻至-78℃)。溶液于-78℃下攪拌1小時(shí)后，升至室溫，用100ml乙醚和100ml水稀釋，醚層用稀檸檬酸和碳酸氫鈉溶液洗滌，硫酸鎂干燥。在硅膠上對(duì)粗品進(jìn)行色譜純化，以己烷/乙酸乙酯的混合物作洗脫液，得到250mg(16％)淺黃色油狀物。實(shí)施例92-羥基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸室溫下，將91.11g(0.5mol)二苯甲酮和45.92g(0.85mol)甲醇鈉懸浮于150ml甲基叔丁基醚(MTB)中。冷卻至-10℃，向其中加入92.24g(0.85mmol)氯代乙酸甲酯，加入方式以保持內(nèi)部溫度為40℃，而其外部繼續(xù)在-10℃的浴下進(jìn)行冷卻為宜?；旌衔镌跊](méi)有冷卻的自生溫度下攪拌1小時(shí)。在加入250ml水并大致攪拌后，分除水相。MTB相用250mL稀氯化鈉溶液洗滌。待溶劑換成甲醇后(250ml)，室溫下，向其中加入1g對(duì)甲苯磺酸的10ml甲醇溶液?；旌衔镉谧陨鷾囟认聰嚢?小時(shí)，然后加熱至回流。蒸除甲醇后，向其中滴加400g 10％強(qiáng)氫氧化鈉溶液，最后加入60ml水。蒸除甲醇，直至底部的溫度達(dá)到97℃。冷卻至55℃后，加入190ml MTB，混合物用約77mL的濃HCl酸化至pH2。冷卻至室溫后，分除水相，有機(jī)相通過(guò)蒸除60mLMTB進(jìn)行濃縮。加入500mL庚烷對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行重結(jié)晶，慢慢冷卻至室溫。抽濾濾集粗重結(jié)晶的固體，用庚烷洗滌，40℃下，在真空烤箱中干燥至恒重。產(chǎn)量108.9g(80％)，HPLC＞99.5％面積。實(shí)施例10S-2-羥基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸(用L-脯氨酸甲酯進(jìn)行外消旋拆分)室溫下，將148.8g 30％濃甲醇鈉甲醇溶液(0.826mol)滴加到240g57％的L-脯氨酸甲酯鹽酸鹽的濃甲醇溶液中(0.826mol)，加入2.4LMTB和225g(0.826mol)2-羥基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸。在蒸除2680moL MTB/甲醇混合物后(同時(shí)滴加2.4L MTB)，混合物慢慢冷卻至室溫，抽濾濾集結(jié)晶(R-2羥基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸×L-脯氨酸甲酯)，用150ml MTB洗滌固體。蒸餾濃縮濾液，除去1.5L MTB，加入1.0L水。室溫下用濃HCl酸化至pH1.2，攪拌后分層，分出水層，用0.4L MTB提取。合并有機(jī)層，用0.4L水提取。除去MTB后，將殘余物溶于650ml回流的甲苯中，產(chǎn)品通過(guò)晶種結(jié)晶并慢慢冷卻下來(lái)。抽濾，甲苯洗滌，真空烤箱中干燥，得到78.7g S-2-羥基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸(基于外消旋體，產(chǎn)率為35％)。手性HPLC100％純度HPLC99.8％實(shí)施例11S-2-羥基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸(用(S)-1-(4-硝基苯基)乙胺進(jìn)行外消旋拆分)回流下，將30.5g(0.184mol)(S)-1-(4-硝基苯基)乙胺加到100g(0.368mol)2-羥基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸的750ml丙酮和750mlMTB中。在混合物中加入晶種，回流1小時(shí)，慢慢冷卻至室溫，以使之結(jié)晶。抽濾收集結(jié)晶(S-2-羥基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸×(S)-1-(4-硝基苯基)乙胺)，用MTB洗滌。將殘余物懸浮于500ml水和350mlMTB中，室溫下用濃HCl酸化至pH1.2，攪拌后分層，分出水層，用150ml MTB提取。合并有機(jī)層，用100ml水提取。蒸除370ml MTB后，回流下加入390mL正庚烷。混合物慢慢冷卻至室溫，此過(guò)程中有結(jié)晶析出。抽濾，正庚烷洗滌，真空烤箱中干燥，得到35.0g S-2-羥基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸(基于外消旋體，產(chǎn)率為35％)。手性HPLC100％純度HPLC99.8％實(shí)施例123-甲氧基-2-(4-甲氧基-6，7-二氫-5H-環(huán)戊嘧啶-2-基氧)-3，3-二苯基丙酸芐酯將24.48g(90mmol)3-甲氧基-3，3-二苯基-2-羥基丙酸溶于150mlDMF中，加入13.7g(99mmol)碳酸鉀。室溫下將懸浮液攪拌30分鐘，在5分鐘內(nèi)，滴加10.7ml(90mmol)的溴芐，混合物攪拌1小時(shí)，在此過(guò)程中，其溫度上升至32℃。
向此混合物中依次加入24.84g(180mmol)碳酸鉀和20.52g(90mmol)2-甲磺酰-4-甲氧基-6，7-二氫-5H-環(huán)戊嘧啶，混合物在80℃下攪拌2小時(shí)。
就后處理而言，用約600mL水稀釋燒瓶中的內(nèi)容物，并用濃HCl小心地進(jìn)行酸化，加入250mL乙酸乙酯。過(guò)濾沉淀得到31.4g純產(chǎn)品。
從母液中分出乙酸乙酯相，水層再次用乙酸乙酯提取，合并的有機(jī)相進(jìn)行濃縮。對(duì)油性殘余物進(jìn)行硅膠層析純化(環(huán)己烷/乙酸乙酯＝9/1)進(jìn)一步得到10.5g純產(chǎn)品?？偖a(chǎn)量41.9g(82.2mmol)＝91％熔點(diǎn)143-147℃MSMH+＝511實(shí)施例133-甲氧基-2-(4-甲氧基-6，7-二氫-5H-環(huán)戊嘧啶-2-基氧)-3，3-二苯基丙酸將40g(78.4mmol)3-甲氧基-2-(4-甲氧基-6，7-二氫-5H-環(huán)戊嘧啶-2-基氧)-3，3-二苯基丙酸芐酯溶于400ml乙酸乙酯/甲醇(4∶1)中，加入約500mgPd/C(10％)。使混合物暴露于氫氣中，直至沒(méi)有氣體再被吸收。濾除催化劑，蒸發(fā)溶液，殘余物用乙醚進(jìn)行重結(jié)晶。實(shí)施例142S-3，3-二苯基環(huán)氧乙烷-2-甲酸乙酯將2.57g(10.2mmol)3，3-二苯基丙烯酸乙酯以及464mg 4-苯基吡啶N-氧化物溶于24ml二氯甲烷中，加入432mg(6.5mol％)(S，S)-(+)-N，N’-雙(3，5-二叔丁基亞水楊基)1，2-環(huán)己烷二氨基錳(III)氯化物。在冰冷卻下，加入6.4ml 12％濃次氯酸鈉溶液，混合物在冰浴下攪拌30分鐘，然后在室溫下過(guò)夜。用200mL水稀釋，乙醚提取，干燥并蒸發(fā)。得到2.85g無(wú)色油狀物。經(jīng)MPLC(環(huán)己烷/乙酸乙酯＝9/1)進(jìn)行純化，得到1.12g油狀物，其中對(duì)映體的比例為8∶1，S構(gòu)型為主。1H-NMR[CDCl3]，δ＝1.0(t，3H)；3.9(m，3H)；7.3(m，10H)實(shí)施例152-甲基硫-6，7-二氫-5H-環(huán)戊嘧啶-4-醇將46.9g(330mmol)環(huán)戊酮-2-甲酸甲酯和53.5g(192mmol)S-甲基異硫脲硫酸鹽依次加到29.6g(528mmol)KOH的396mL甲醇溶液中，混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，用1N鹽酸酸化，水稀釋。濾集析出的結(jié)晶并干燥。得到20g結(jié)晶。實(shí)施例164-氯-2-甲硫基-6，7-二氫-5H-環(huán)戊嘧啶將255ml氯化氧磷加到20g(110mmol)實(shí)施例15的化合物中，混合物在80℃下攪拌3小時(shí)。蒸除氯化氧磷，向殘余物中加冰，抽濾濾集析出的結(jié)晶，得到18.5g淺棕色固體。實(shí)施例174-氯-2-甲硫基-6，7-二氫-5H-環(huán)戊嘧啶將18.05g(90mmol)4-氯-2-甲硫基-6，7-二氫-5H-環(huán)戊嘧啶溶于200ml甲醇中。于45℃下向其中滴加16.7g甲醇鈉(30％甲醇濃溶液)，混合物攪拌2小時(shí)，蒸發(fā)溶液，乙酸乙酯提取，稀鹽酸酸化，蒸發(fā)乙酸乙酯提取物。得到15.5g油狀殘留物。1H-NMR[DMSO]，δ＝2.1(五重峰，3H)；2.5(s，3H)；2.8(dt，4H)；3.9(s，3H)ppm實(shí)施例182-甲硫基-4-甲氧基-6，7-二氫-5H-環(huán)戊嘧啶將15g(76.2mmol)4-甲氧基-2-甲硫基-6，7-二氫-5H-環(huán)戊嘧啶溶于160ml冰乙酸/二氯甲烷(1∶1)中。向其中加入1.3g鎢酸鈉。35℃下向其中滴加17.5ml(170mmol)30％濃雙氧水濃溶液)，混合物用500m水和100ml二氯甲烷稀釋，分出有機(jī)層，干燥并蒸發(fā)，得到14g油狀殘留物，用乙醚重結(jié)晶。1H-NMR[CDCl3]，δ＝2.2(五重峰，2H)；3.0(dt，4H)；3.3(s，3H)；4.1(s，3H)ppm實(shí)施例191-苯磺?；?3-(4，6-二甲氧基-2-嘧啶基氧)-4-甲氧基-4，4-二苯基-2-丁酮將0.37g(2.4mmol)苯基甲基砜溶于10ml干燥THF中，然后于-70℃下，向其中滴加2當(dāng)量.丁基鋰(2.94ml；1.6摩爾的己烷溶液)。1小時(shí)后，于-70℃下，將1g(2.4mmol)的2-(4，6-二甲氧基-2-嘧啶基氧)-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸甲酯的5ml THF溶液滴加到其中?；旌衔镌?70℃下攪拌1小時(shí)，于-10℃下攪拌1小時(shí)，然后升至室溫。
就后處理而言，將大約10ml的飽和氯化銨溶液滴加到其中，用乙酸乙酯進(jìn)行徹底的提取，合并的有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鈉干燥。干燥并濃縮后得到的殘余物經(jīng)硅膠層析純化(環(huán)己烷/乙酸乙酯，15％-30％)，然后在RP硅膠上進(jìn)行MPLC(乙腈/水+TFA)。得到0.3g白色無(wú)定型粉末。實(shí)施例203，3-二苯基環(huán)氧丙烷-2-腈將3.1g(54.9mmol)甲醇鈉懸浮于20ml干燥THF中，然后于-10℃下，將5g(27.4mmol)二苯甲酮和4.2g(54.9mmol)氯代乙腈滴加到其中。
反應(yīng)混合物在-10℃下攪拌2小時(shí)。將其傾入水中，用乙酸乙酯提取幾次。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，殘余物經(jīng)硅膠層析純化(正庚烷/乙酸乙酯)產(chǎn)量1.2g(20％)。1H-NMR[CDCl3]，δ＝3.9(s，1H)；7.4-7.5(m，10H)ppm實(shí)施例212-羥基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙腈將6.5g(29.4mmol)3，3-二苯基環(huán)氧乙烷-2-腈溶于60ml甲醇中，0℃下加入約2mL三氟化硼的醚溶液?；旌衔镌?℃下攪拌1小時(shí)，然后在室溫下過(guò)夜。對(duì)于后處理而言，用乙醚稀釋，飽和氯化鈉溶液洗滌，有機(jī)層用硫酸鈉干燥并濃縮。殘余物含有7.3g白色無(wú)定型粉末，其可以直接用于隨后的反應(yīng)。1H-NMR[CDCl3]，δ＝2.95(寬峰s，OH)，3.15(s，3H)；5.3(s，1H)，7.3-7.5(m，10H)ppm實(shí)施例222-(4，6-二甲氧基-2-嘧啶基氧)-3-甲氧基-3，3-二苯基丙腈將7.3g(28.8mmol)2-羥基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙腈溶于90mlDMF中，加入4g(288mmol)碳酸鉀和6.3g(28mmol)2-甲磺?；?4，6-二甲氧基嘧啶?；旌衔镉谑覝?cái)嚢杓s12小時(shí)后，將其傾入水中，乙酸乙酯提取。合并的有機(jī)層再次用水洗滌，干燥并濃縮。用此種方法得到的殘余物經(jīng)硅膠層析純化(正庚烷/乙酸乙酯)。產(chǎn)量6.9g白色無(wú)定型粉末。FAB-MS392(M+H+)1ZHZ-NMR[CDCl3]，δ＝3.3(s，3H)；4.95(s，6H)；5.85(s，1H)；6.3(s，1H)，7.3-7.5(m，10H)ppm實(shí)施例235-[1-(4，6-二甲氧基-2-嘧啶基氧)-2-甲氧基-2，2-二苯基-乙基]-1H-四唑?qū)?.5g(1.3mmol)乙腈溶于10ml甲苯中，依次加入85mg(1.3mmol)NaN3和460mg(1.4mmol)Bu3SnCl?；旌衔锘亓骷s40小時(shí)，冷卻，乙酸乙酯提取，依次用10％KF火溶液和NaCl溶液洗滌。硫酸鎂干燥并濃縮，得到1.0g黃色油狀物，其用硅膠層析進(jìn)行純化(正庚烷/乙酸乙酯)。
對(duì)組分進(jìn)行濃縮，得到60mg 1H-四唑和110mg 1-甲基四唑，它們均為無(wú)定型白色固體。5-[1-(4，6-二甲氧基-2-嘧啶基氧)-2-甲氧基-2，2-二苯基-乙基]-1H-四唑電子噴射-MS435(M+H+)1H-NMR[CDCl3]，δ＝3.28(s，3H)；3.85(s，6H)；5.75(s，1H)；7.25-7.40(m，10H)；7.50(s，1H)5-[1-(4，6-二甲氧基-2-嘧啶基氧)-2-甲氧基-2，2-二苯基-乙基]-1甲基四唑電子噴射-MS471(M+H+)1H-NMR[CDCl3]，δ＝3.0(s，3H)；3.35(s，3H)；3.80(s，6H)；5.75(s，1H)；7.30-7.40(m，11H)實(shí)施例242-(4，6-二甲氧基-2-嘧啶基氧)-3-甲磺?；?3，3-二苯基丙酸0℃下，將1.2g(2.9mmol)2-(4，6-二甲氧基-2-嘧啶基氧)-3-甲基硫-3，3-二苯基丙酸引入15ml冰乙酸中，向其中滴加294μl 30％濃雙氧水溶液?；旌衔镉谑覝叵聰嚢柽^(guò)夜，將其傾入水中，二氯甲烷提取，用硫代硫酸鈉溶液和鹽水洗滌。干燥后，分離出1g物質(zhì)，其為白色泡沫狀物。實(shí)施例252-(4，6-二甲氧基-2-嘧啶基氧)-3-甲磺?；?3，3-苯基丙酸室溫下，將0.6g(1.45mmol)2-(4，6-二甲氧基-2-嘧啶基氧)-3-甲基-亞磺?；?3，3-二苯基丙酸加入15ml冰乙酸中，向其中滴加294μl30％濃雙氧水溶液?；旌衔镉谑覝叵聰嚢柽^(guò)夜，再于50℃下加熱3小時(shí)。將其傾入水中，用硫代硫酸鈉溶液和鹽水洗滌。干燥后，分離出400mg白色固體。
可用相似的方法來(lái)制備表I中所列的化合物。
表1
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù))<
表1(續(xù)
表1(續(xù))
表1
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表1(續(xù))
表II
表IV
表IV(續(xù))
表IV(續(xù))
表IV(續(xù))
表IV(續(xù))<
>通式VI化合物的合成實(shí)施例263-甲氧基-3-(3-甲氧基苯基)-2-羥基丁酸甲酯將19.5g(88mmol)3-(3-甲氧基苯基)-2，3-環(huán)氧丁酸甲酯溶于200ml無(wú)水甲醇中，0℃下，加入0.1ml的三氟化硼醚溶液?；旌衔镉谑覝叵聰嚢?2小時(shí)。蒸除溶液，殘余物用乙酸乙酯提取，碳酸氫鈉溶液和水洗滌，硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑后，得到21.1g(88％)淺黃色殘余物。產(chǎn)率94％(1∶1非對(duì)映體混合物)實(shí)施例273-芐氧基-3-苯基-2-羥基丁酸甲酯將9.6g(50mmol)3-苯基-2，3-環(huán)氧丁酸甲酯溶于150ml芐醇中，加入0.5ml濃硫酸?；旌衔镉?0℃下攪拌6小時(shí)，使之冷卻至室溫。用碳酸氫鈉溶液中和后，高真空下蒸除過(guò)量的芐醇，用硅膠對(duì)殘余物進(jìn)行閃式層析純化(正己烷/乙酸乙酯＝9/1洗脫)。蒸除溶劑后，留下6.5g無(wú)色油狀物。產(chǎn)率43％(3∶2非對(duì)映體混合物)
可用相似的方法來(lái)制備表VI中所有提到的化合物。
表V式VI化合物的中間體(R1＝OCH3)
*非對(duì)映體比例通式I化合物的合成實(shí)施例283-芐氧基-3-苯基-2-(4，6-二甲氧基-2-嘧啶基)氧丁酸甲酯將3g(10mmol)3-芐氧基-3-苯基-2-羥基丁酸甲酯(化合物1.1)溶于40ml DMF中，加入0.3g(12mmol)氫化鈉，混合物攪拌1小時(shí)后，加入2.2g(10mmol)4，6-二甲氧基-2-甲基磺酰嘧啶?；旌衔镉谑覝叵聰嚢?4小時(shí)，用10mL水小心水解，用乙酸調(diào)節(jié)pH至5。高真空下蒸除溶劑，殘余物用100mL乙酸乙酯溶解，水洗，硫酸鈉干燥，蒸除溶劑。向殘余物中加入10mol甲基叔丁基醚，抽濾生成的沉淀。干燥后，得到2.4g白色粉末。產(chǎn)率55％(1∶1非對(duì)映體混合物)MP115-117℃實(shí)施例293-芐氧基-3-苯基-2-(4，6-二甲氧基-2-嘧啶基)氧丁酸將1.4g(3mmol)3-芐氧基-3-苯基-2-(4，6-二甲氧基-2-嘧啶基)氧丁酸甲酯(實(shí)施例3(現(xiàn)為37)溶于20ml MeOH和20mLTHF中，加入3.7g 10％NaOH溶液，混合物在60℃下攪拌6小時(shí)后，再于室溫下攪拌12小時(shí)。減壓蒸除溶劑，殘余物用100mL水溶解，用乙酸乙酯提取未反應(yīng)的酯。水相用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至1-2，用乙酸乙酯提取。硫酸鎂干燥，蒸除溶劑，向殘余物中加入少量丙酮，抽濾生成的沉淀，干燥后得到1.2g白色粉末。產(chǎn)率88％(3∶2非對(duì)映體混合物)MP165℃實(shí)施例303-苯氧基-3-苯基-2-[(4，6-二甲氧基-2-嘧啶基)硫]丁酸甲酯將11g(25mmol)3-苯氧基-3-苯基-2-羥基丁酸甲酯(化合物1.1)溶于50ml二氯甲烷中，加入3g(30mmol)三乙胺，于攪拌下滴加3.2g(28mmol)甲磺酰氯，混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，水洗，硫酸鎂干燥，減壓下濃縮。殘余物用DMF提取。0℃下，向懸浮液中滴加12.9g(75mmol)4，6-二甲氧基-嘧啶-2-硫醇和8.4g(100mmol)碳酸氫鈉的100ml DMF溶液，室溫?cái)嚢?小時(shí)后，再于60℃下攪拌2小時(shí)。將混合物傾入1L冰水中，抽濾生成的沉淀。干燥后，得到3.2g白色粉末。產(chǎn)率29％(1∶1非對(duì)映體混合物)可用與上述相似的方法來(lái)制備表VI中說(shuō)明的化合物。
表VI(續(xù))
表VI(續(xù)
表VI(續(xù))<
表VI(續(xù))
表VI(續(xù))
通式VI化合物的合成實(shí)施例31將28.2g(0.3mol)的苯酚和19.2g(0.1mol)3-苯基-2，3-環(huán)氧丁酸甲酯一起于100℃下加熱6小時(shí)。高真空下蒸除過(guò)量的苯酚，用硅膠對(duì)殘余物進(jìn)行色譜純化，以己烷/乙酸乙酯的混合物作洗脫液，得到17.9g(77％)淺黃色油狀物。產(chǎn)率62.5％實(shí)施例323-(4-溴苯基)氧-3-苯基-2-羥基丁酸甲酯將51.9g(0.3mol)的4-溴苯酚和19.2g(0.1mol)3-苯基-2，3-環(huán)氧丁酸甲酯一起于100℃下加熱8小時(shí)，室溫下加熱12小時(shí)。蒸除過(guò)量的苯酚后，用硅膠對(duì)殘余物進(jìn)行閃式色譜純化(硅膠，己烷/乙酸乙酯＝9/1)，得到7.2g(77％)白色固體。產(chǎn)率20％MP.133-135℃可用相似的方法來(lái)制備表VII中給出的化合物。表VII式VI化合物的中間體(R1＝OCH3)
通式I化合物的合成實(shí)施例333-苯氧基-3-苯基-2-(4，6-二甲氧基-2-嘧啶基)氧丁酸甲酯將4.4g(15.4mmol)3-苯氧基-3-苯基-2-羥基丁酸甲酯(化合物1.1)溶于40ml DMF中，加入0.46g(18.4mmol)氫化鈉，混合物攪拌1小時(shí)后，加入3.4g(15.4mmol)4，6-二甲氧基-2-甲基磺酰嘧啶?；旌衔镉谑覝叵聰嚢?4小時(shí)，用10mL水小心水解，用乙酸調(diào)節(jié)pH至5。高真空下蒸除溶劑，殘余物用100mL乙酸乙酯溶解，水洗，硫酸鈉干燥，蒸除溶劑。向殘余物中加入甲基叔丁基醚，抽濾生成的沉淀。干燥后，得到1.6g白色粉末。產(chǎn)率24.5％MP143-145℃實(shí)施例343-苯氧基-3-苯基-2-(4，6-二甲氧基-2-嘧啶基)氧丁酸將1.3g 3-苯氧基-3-苯基-2-(4，6-二甲氧基-2-嘧啶基)氧丁酸甲酯(由實(shí)施例6變成42)溶于20ml MeOH和40mLTHF中，加入3.7g10％NaOH溶液，混合物在60℃下攪拌12小時(shí)后，減壓蒸除溶劑，殘余物用100mL水溶解，用乙酸乙酯提取未反應(yīng)的酯。水相用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至1-2，用乙酸乙酯提取。硫酸鎂干燥，蒸除溶劑，得到1.0g白色粉末。產(chǎn)率79.7％MP50-55℃實(shí)施例353-苯氧基-3-苯基-2-[(4，6-二甲氧基-2-嘧啶基)硫]丁酸甲酯將7.2g(25mmol)3-苯氧基-3-苯基-2-羥基丁酸甲酯(化合物1.1)溶于50ml二氯甲烷中，加入3g(30mmol)三乙胺，于攪拌下滴加3.2g(28mmol)甲磺酰氯，混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，水洗，硫酸鎂干燥，減壓下濃縮。殘余物用DMF提取。0℃下，向懸浮液中滴加12.9g(75mmol)4，6-二甲氧基-嘧啶-2-硫醇和8.4g(100mmol)碳酸氫鈉的100ml DMF溶液，室溫?cái)嚢?小時(shí)后，再于60℃下攪拌2小時(shí)。將混合物傾入1L冰水中，抽濾生成的沉淀。干燥后，得到4.2g白色粉末。產(chǎn)率38％可用與上述相似的方法來(lái)制備表VIII中給出的化合物。
表VIII
表VIII(續(xù))
表VIII(續(xù))
實(shí)施例36用上述的結(jié)合分析方法給出了下列化合物的受體結(jié)合數(shù)據(jù)。
結(jié)果列于表III中表III受體結(jié)合數(shù)據(jù)(Ki值)
本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到或僅僅使用常規(guī)的實(shí)驗(yàn)即可以確定，有許多與在此所述的發(fā)明相當(dāng)?shù)姆椒皟?nèi)容。這些相當(dāng)?shù)姆椒皟?nèi)容將被包括在下列權(quán)利要求中。
權(quán)利要求
1.治療需要治療的人類體內(nèi)癌癥的方法，其包括給予人類足夠劑量的式Ia化合物以抑制固體腫瘤的生長(zhǎng)，上述癌癥中存在內(nèi)皮素失調(diào)，其中的式Ia為
其中R為甲?；倪蚧?，氰基，COOH基團(tuán)或可以被水解至COOH的基團(tuán)，且其它基團(tuán)具有下列含義R2為氫，羥基，NH2，NH(C1-C4-烷基)，N(C1-C4-烷基)2，鹵素，C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基或C1-C4-烷硫基；X為氮原子或CR14，其中R14為氫或C1-C5-烷基，或CR14與CR3一起形成5-或6-元亞烷基或亞鏈烯基環(huán)，其可以被一或兩個(gè)C1-4-烷基取代，并且其中在每一種情況下，亞甲基基團(tuán)可以被氧，硫，-NH或-N C1-4-烷基取代；R3為氫，羥基，NH2，NH(C1-C4-烷基)，N(C1-C4-烷基)2，鹵素，C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基，-NH-O-C1-C4-烷基，C1-C4-烷硫基，或如上所述，CR3與CR14相連形成5-或6-元環(huán)；R4和R5可以相同或不同且為苯基或萘基，其可被下列一或多個(gè)基團(tuán)取代鹵素，硝基，氰基，羥基，C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基，苯氧基，C1-C4-烷硫基，氨基，C1-C4-烷氨基或C1-C4-二烷基氨基；或苯基或萘基，其不通過(guò)直鍵在鄰位與亞甲基，亞乙基或亞乙烯基基團(tuán)，氧或硫原子或SO2-，NH-或N-烷基基團(tuán)，或C3-C7-環(huán)烷基相連；或R6為氫，C1-C8-烷基，C3-C6-鏈烯基，C3-C6-鏈炔基，C3-C8-環(huán)烷基，這些基團(tuán)之中的每一個(gè)可被下列基團(tuán)取代一或多次鹵素，硝基，氰基，C1-C4-烷氧基，C3-C6-鏈烯氧基，C3-C6-鏈炔氧基，C1-C4-烷硫基，C1-C4-鹵代烷氧基，C1-C4-烷基羰基，C1-C4-烷氧羰基，C3-C8-烷基羰基烷基，C1-C4-烷基氨基，二-C1-C4-烷基氨基，苯基或苯氧基，其可被鹵素，硝基，氰基，C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基，或C1-C4-烷硫基一或多次取代，例如1-3次；苯基或萘基，其可被下列一或多個(gè)基團(tuán)取代鹵素，硝基，氰基，羥基，氨基，C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基，苯氧基，C1-C4-烷硫基，C1-C4-烷氨基或C1-C4-二烷基氨基，亞甲基二氧基或亞乙基二氧基；5或6元芳香雜環(huán)，其可含有一至三個(gè)氮原子和/或一個(gè)硫原子或氧原子，并且其可以攜帶一至四個(gè)鹵原子和/或一或兩個(gè)下列基團(tuán)C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基，C1-C4-烷硫基，苯基，苯氧基或苯基羰基，其中的苯基基團(tuán)反過(guò)來(lái)可以攜帶一至五個(gè)鹵原子和/或一至三個(gè)下列基團(tuán)C1-C4-烷基，C1-C4-鹵代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-鹵代烷氧基和/或C1-C4-烷硫基；條件是當(dāng)Z不為單鍵時(shí)僅R6可以為氫；Y為硫，氧或單鍵；Z為硫，氧，-SO-，-SO2或單鍵。
2.權(quán)利要求1中的方法，其中式Ia化合物中的R為COOH基團(tuán)，R2為-OMe，R3為-OMe，R4為苯基，R5為苯基，R6為甲基，X為CR14，R14為H，Y為氧，且Z為氧。
3.權(quán)利要求1中的方法，其中式Ia化合物中的R為COOH基團(tuán)，R2為甲基，R3為甲基，R4為苯基，R5為苯基，R6為甲基，X為CR14，R14為H，Y為氧，且Z為氧。
4.權(quán)利要求1中的方法，其中式Ia化合物中的R為COOH基團(tuán)，R2為甲基，R3為甲基，R4為苯基，R5為苯基，R6為甲基，X為CR14，R14為H，Y為氧，且Z為一單鍵。
5.權(quán)利要求1中的方法，其中的癌癥為前列腺癌。
6.權(quán)利要求2中的方法，其中的癌癥為前列腺癌。
7.權(quán)利要求3中的方法，其中的癌癥為前列腺癌。
8.權(quán)利要求4中的方法，其中的癌癥為前列腺癌。
9.權(quán)利要求1-4中任意一個(gè)所述的式Ia化合物用于給藥于人類，以抑制存在內(nèi)皮素失調(diào)的固體腫瘤生長(zhǎng)。
10.制備用于抑制人類體內(nèi)存在內(nèi)皮素失調(diào)的固體腫瘤生長(zhǎng)的藥物的方法，該方法的特征在于使用權(quán)利要求1-4中任意一個(gè)所述的式Ia化合物作為所述藥物的必需成分。
11.權(quán)利要求9中所述的用途或權(quán)利要求10中所述的方法，其中所述的固體腫瘤包括前列腺，肺，肝，乳腺，腦，胃，結(jié)腸，子宮內(nèi)膜，睪丸，甲狀腺，粘膜，膀胱，腎，胰腺和腦(脊)膜腫瘤。
12.權(quán)利要求11中所述的用途或方法，其中所述的固體腫瘤為前列腺腫瘤。
全文摘要
本發(fā)明提供了治療個(gè)體癌癥患者的方法,其中的癌癥是一種內(nèi)皮素失調(diào)的腫瘤(例如前列腺腫瘤,肺腫瘤,乳腺腫瘤,腦腫瘤,胃腫瘤,結(jié)腸腫瘤,子宮內(nèi)膜腫瘤,睪丸,甲狀腺腫瘤,粘液腫瘤,膀胱腫瘤,腎腫瘤,胰腺腫瘤以及腦脊膜腫瘤)。該方法包括給予個(gè)體患者有效劑量這里所述的式(Ⅰ)和式(Ⅰa)化合物。
文檔編號(hào)C07D409/12GK1251991SQ98803904
公開(kāi)日2000年5月3日 申請(qǐng)日期1998年3月9日 優(yōu)先權(quán)日1997年3月14日
發(fā)明者C·A·羅默達(dá)爾 申請(qǐng)人:巴斯福股份公司