專利名稱：取代的(1,3－雙(環(huán)己基甲基)－1,2,3,6－四氫－2,6－二氧代－9h－嘌呤－8－基)苯基 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及苯基黃嘌呤衍生物的復(fù)雜的酯和酰胺，它們的制備方法，含有它們的藥用制劑，它們在醫(yī)藥中的用途，尤其是治療和預(yù)防膿毒性休克、炎性疾病以及免疫紊亂中的用途。
膿毒性休克是由一序列涉及疾病反應(yīng)的許多不同的路徑和遞質(zhì)的復(fù)雜事件誘導(dǎo)的(見例如，The Lancet，Vol.338(1991)，p732-739，及Annals Of Internal Medicine Vol.115(1991)，p457-469)，包括特別是花生四烯酸代謝產(chǎn)物和血小板聚集。
循環(huán)中的白細(xì)胞對血管內(nèi)皮的粘附是炎癥反應(yīng)發(fā)病機(jī)理的至關(guān)重要的事件。炎性和免疫遞質(zhì)可通過激活、上行調(diào)節(jié)或誘導(dǎo)細(xì)胞表面的各種粘附分子增加白細(xì)胞或內(nèi)皮細(xì)胞的粘附性而刺激粘附過程。
目前可以使用的抗炎藥效果有限，且往往伴有副作用。試驗(yàn)性地用于抗粘附療法的單克隆抗體對于治療慢性疾病在理論上仍有缺點(diǎn)。因此，發(fā)現(xiàn)和開發(fā)特異性阻斷或抑制白細(xì)胞和血管內(nèi)皮的粘附作用的小分子是治療介入的一個(gè)誘人的領(lǐng)域。
PCT申請?zhí)朑B 9501808描述了下式的化合物
其鹽、溶劑化物和藥學(xué)上可接受的酯和酰胺；及它們在治療膿毒性休克、過敏及炎性疾病中的用途，其中m和n獨(dú)立為0-10的整數(shù)；X和Y獨(dú)立為氧或硫；(-Q-)為(-CH2-)p或(-CH＝CH-)p，其中p為1-4的整數(shù)；及A和B獨(dú)立為甲基、支鏈C3-6烷基、C3-8環(huán)烷基或C3-8環(huán)烯基。已發(fā)現(xiàn)上述化合物抑制5-脂氧合酶、環(huán)氧合酶、及l(fā)yso-PAF乙酰輔酶A乙?；D(zhuǎn)移酶中的一種或多種酶。
目前，我們已驚奇地發(fā)現(xiàn)了一系列選擇的苯基黃嘌呤的復(fù)雜的酯和酰胺衍生物，它們在極低的濃度即可抑制人的臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)單細(xì)胞層上的粘附分子的表達(dá)，因而適于治療炎性疾病和免疫紊亂。
根據(jù)本發(fā)明提供式(I)化合物或其溶劑化物
其中X為-O-或-NH-；Q為(-CH2-)p、(-CH＝CH-)p、(-C≡C-)p，其中p是0-4的整數(shù)；R1為氫或甲基；R2和R3獨(dú)立表示O或S，n是1-50的整數(shù)；及R為氫或甲基。
根據(jù)另一方面，本發(fā)明提供如上定義的式(I)化合物，其中X為-O-或-NH-和R1為H；在這些化合物中，優(yōu)選其中n為8-20的整數(shù)的化合物，最優(yōu)選其中n為8-15的整數(shù)的化合物。
便利地R3表示O和R2表示O或S，但最優(yōu)選R3和R2均表示O。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，P優(yōu)選表示0或1。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供如上定義的式(I)化合物，其中Q為(-CH＝CH-)p。
優(yōu)選
取代基在對位與苯環(huán)連接。
本發(fā)明還包括式(I)化合物的任何比例的混合物，例如其中n在相同的樣品中變化。
特別的一個(gè)亞組化合物為式1a化合物或其溶劑化物
其中X為-O-或-NH-；Q為(-CH2-)p或(-CH＝CH-)p，其中p是1-4的整數(shù)；R1為氫或甲基；n是1-50的整數(shù)；及R為氫或甲基。
本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物包括(E)-4-(1，3-雙(環(huán)己基甲基)-1，2，3，6-四氫-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸十聚乙二醇甲醚酯；(E)-4-(1，3-雙(環(huán)己基甲基)-1，2，3，6-四氫-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸九聚乙二醇甲醚酯；(E)-3-[1，3-雙(環(huán)己基甲基)-1，2，3，6-四氫-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基]肉桂酸九聚乙二醇甲醚酯；(E)-4-[1，3-雙(環(huán)己基甲基)-1，2，3，6-四氫-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基]肉桂酸九聚乙二醇甲醚酰胺及(E)-4-[1，3-雙(環(huán)己基甲基)-1，2，3，6-四氫-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基]苯甲酸九聚乙二醇甲醚酯；或其溶劑化物。
本發(fā)明化合物能夠以幾何和旋光異構(gòu)體存在。所有這些異構(gòu)體，單獨(dú)的及為混合物的，均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。Q含有雙鍵時(shí)，優(yōu)選E-幾何異構(gòu)體形式的化合物。
如上所述，式(I)化合物及其溶劑化物具有如下文生物學(xué)測定所證實(shí)的治療和預(yù)防炎性疾病和免疫紊亂的用途，在這些測定中，本發(fā)明的代表性的化合物已顯示出其活性。
炎性疾病或免疫紊亂的實(shí)例為肺、關(guān)節(jié)、眼睛、腸道、皮膚和心臟的疾病；尤其是與白細(xì)胞浸潤到炎癥組織有關(guān)的疾病。肺部的疾病包括哮喘、成人呼吸窘迫綜合征、支氣管炎和囊性纖維化(這些疾病還可另外涉及或者僅涉及腸或其它組織)。關(guān)節(jié)的疾病包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和其它關(guān)節(jié)炎疾病。炎性眼病包括眼色素層炎(包括虹膜炎)和結(jié)膜炎。炎性腸道疾病包括Crohn’s病、潰瘍性結(jié)腸炎和遠(yuǎn)端直腸炎。皮膚疾病包括與細(xì)胞增生有關(guān)的疾病，例如牛皮癬、濕疹和皮炎(無論是否過敏性起因)。心臟疾病包括冠狀梗塞性損害。其它炎性疾病和免疫紊亂包括慢性炎癥的組織壞死、內(nèi)毒素性休克、平滑肌增生紊亂(例如血管成形術(shù)后的再狹窄)和移植手術(shù)后的組織排斥反應(yīng)。
因此，本發(fā)明提供治療或預(yù)防哺乳動物(例如人)的炎性疾病或免疫紊亂的方法，其包括給予治療有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的溶劑化物。本發(fā)明還提供治療或預(yù)防哺乳動物(例如人)的膿毒性休克的方法，其包括給予治療有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的溶劑化物。
或者，還提供用于醫(yī)學(xué)治療的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的溶劑化物；特別是用于治療或預(yù)防哺乳動物(例如人)的炎性疾病或免疫紊亂。本發(fā)明還提供用于治療或預(yù)防膿毒性休克的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的溶劑化物。
式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的溶劑化物達(dá)到所需生物學(xué)效應(yīng)的量取決于多種因素如使用的目的、給藥方式和接受治療者。治療膿毒性休克的常用日劑量例如，可預(yù)計(jì)在0.005mg/kg-100mg/kg范圍內(nèi)，優(yōu)選在0.5-100mg/kg，最優(yōu)選在0.5-20mg/kg范圍內(nèi)。該劑量可以作為單一的單位劑量給予，或作為幾個(gè)分開的單位劑量給予，或者靜脈輸注給予。靜脈給藥的劑量預(yù)計(jì)在0.0025mg/kg-200mg/kg范圍內(nèi)，通常作為靜脈輸注給藥?？刹捎妙愃频膭┝恐委熎渌膊?。對于用氣溶膠經(jīng)肺部吸入給藥的化合物的量應(yīng)足以在接受者氣管表面液體中達(dá)到約2-1000μmol的濃度。
因此，在本發(fā)明的另一方面，提供了藥用組合物，其包含作為活性成分的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，并與至少一種藥用載體或賦形劑混合。這些藥用組合物可以用于治療和預(yù)防諸如膿毒性休克、炎性疾病以及免疫紊亂的疾病。所述載體對接受者而言，必須是藥學(xué)上可接受的，并且必須與組合物中的其它成分相容，即對這些成分無有害影響。載體可以是固體或液體，優(yōu)選配制成單位劑量制劑，例如含有0.05-95％(重量)活性成分的片劑。如果需要，其它生理學(xué)的活性成分也可以加入本發(fā)明的組合物中。
可能的制劑包括適于口服、舌下、頰下、胃腸外(如皮下、肌內(nèi)或靜脈)、直腸、局部包括透皮、鼻內(nèi)和吸入給藥。對于具體的患者而言，最適的給藥方式將取決于所治疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度以及活性化合物的性質(zhì)，但是只要可能，靜脈給藥是治療例如膿毒性休克的優(yōu)選方式。然而，對于治療諸如哮喘之類的疾病，口服或吸入將是優(yōu)選的給藥途徑。
適合于口服給藥的制劑可以作為分開的單位提供，例如片劑、膠囊、扁囊劑、錠劑，每一單位含有預(yù)定量的活性化合物；如粉末或顆粒劑；在含水或非水液體中的溶液或懸浮液；或如水包油或油包水的乳劑。
適于舌下或頰下給藥的制劑包括含有活性成分和常用的矯味基質(zhì)如糖和阿拉伯膠或黃蓍膠的錠劑以及在惰性基質(zhì)如明膠和甘油或阿拉伯糖中含有活性成分的軟錠劑。
適于胃腸外給藥的制劑通常包括含有預(yù)定濃度活性化合物的無菌水溶液；優(yōu)選與擬給予的接受者血液等滲的溶液。盡管這樣的溶液優(yōu)選經(jīng)靜脈給予，它們也可以通過皮下或肌內(nèi)注射給予。
適于直腸給藥的制劑優(yōu)選作為單劑量栓劑提供，其包括在一種或多種固體載體形成的栓劑基質(zhì)如可可脂中的活性成分。
適于局部或鼻內(nèi)使用的制劑包括軟膏劑、霜劑、洗劑、貼劑、凝膠、噴霧劑、氣溶膠和油劑。用于此類制劑的適合的載體包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、乙醇及其組合物。存在于此類制劑中的活性成分的濃度通常為0.1-15％w/w。
本發(fā)明的制劑可以通過任何合適的方法制備，通常是將活性成分與液體或細(xì)分散的固體載體或兩者接所需的比例均勻和緊密地混合，然后，如果需要，將所得的混合物使成形為所需的形狀。
例如，通過將由粉末或顆粒狀的活性成分和一種或多種任選的成分如粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、或表面活性分散劑組成的緊密的混合物壓片可以制備片劑。
水溶液一般通過將活性成分溶于已加入環(huán)糊精的鹽水中而制備。
經(jīng)吸入給藥的合適的制劑包括微細(xì)顆粒塵或霧，這些塵或霧可以通過各種類型的計(jì)量的增壓氣溶膠、噴霧器或吸入器產(chǎn)生。
對于經(jīng)口腔的肺部給藥，粉末或小滴的粒度通常在0.5-10μm范圍內(nèi)，優(yōu)選1-5μm，以確保能釋放至支氣管樹內(nèi)。對于鼻內(nèi)給藥，優(yōu)選粒度范圍在10-500μm，以確保滯留在鼻腔內(nèi)。
計(jì)量吸入器為增壓的氣溶膠分配器，通常含有在液化拋射劑中的活性成分的懸浮液或溶液制劑。使用時(shí)，這些裝置通過連接于釋放器的閥將制劑按計(jì)量體積(通常為10-150μl)釋放，產(chǎn)生含有活性成分的微細(xì)顆粒霧。適當(dāng)?shù)膾伾鋭┌承┞却鸁N化合物，例如，二氯二氟甲烷、三氯氟代甲烷、二氯四氟乙烷及其混合物。所述制劑可以另外含有一種或多種共溶劑，例如，乙醇表面活性劑如油酸或脫水山梨醇三油酸酯、抗氧化劑和合適的矯味劑。
噴霧器為從商業(yè)獲得的裝置，它可使壓縮氣體(通常為空氣或氧氣)加速通過一狹窄的文丘里(venturi)出口，或經(jīng)超聲攪拌將活性成分的溶液或懸浮液轉(zhuǎn)化為治療性的氣溶膠霧。用于噴霧器的合適的制劑由在液體載體中的活性成分組成，并占該制劑的40％w/w，優(yōu)選少于20％w/w。所述載體一般為水或稀的醇水溶液，優(yōu)選通過加入如氯化鈉制成與體液等滲的溶液。如果制劑未制成無菌的，則任選的添加劑包括防腐劑如羥基-苯甲酸甲酯、抗氧化劑、矯味劑、揮發(fā)油、緩沖劑和表面活性劑。
吸入給藥的合適的制劑包括細(xì)粉碎的粉末，該粉末可通過吸入器或經(jīng)鼻吸入到鼻腔給藥。在吸入器中，將所述粉末裝入通常由明膠或塑料制成的膠囊或藥筒中，所述膠囊或藥筒可以裂開或原位打開，粉末可經(jīng)吸入時(shí)通過該裝置的氣流抽吸或經(jīng)手動泵傳遞。用于吸入器中的粉末可僅由活性成分組成，或由活性成分、合適的粉末稀釋劑如乳糖和任選的表面活性劑的混合粉末組成。所述活性成分通常為制劑的0.1-100w/w。
因此，根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的溶劑化物在制備治療和預(yù)防炎性疾病以及免疫紊亂的藥物制備中的用途。
根據(jù)有機(jī)化學(xué)的任何適當(dāng)?shù)姆椒?，可以制備根?jù)本發(fā)明的化合物。因此，根據(jù)本發(fā)明的又一方面，提供了制備式(I)化合物或其溶劑化物的方法，該方法包括使式(II)化合物
或其活性衍生物與式(III)化合物反應(yīng)，
其中Q、X、R1、R、R2和R3及n如上定義，并任選使如此形成的式(I)化合物轉(zhuǎn)化為不同的式(I)化合物或轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的溶劑化物。
當(dāng)X為氧時(shí)，經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)方法，例如使用酸催化劑并任選使用惰性溶劑如甲苯、苯或二甲苯可以進(jìn)行酯化。適合的酸催化劑包括無機(jī)酸如硫酸、鹽酸和磷酸，有機(jī)酸例如甲磺酸或甲苯磺酸。酯化反應(yīng)通常在升高的溫度下，例如50-150℃時(shí)進(jìn)行，優(yōu)選除去蒸餾形成的水。
當(dāng)X為氧或-NH-時(shí)，該反應(yīng)可以通過首先制備式(II)化合物的活性衍生物而進(jìn)行。適當(dāng)?shù)幕钚匝苌锇ɑ罨孽セ蝓｛u并可以在與式(III)化合物反應(yīng)之前分離，或原位制備。式(II)化合物的特別有用的活化酯為酰基咪唑，它可通過式(II)化合物與N，N1-羰基二咪唑的反應(yīng)而很容易制備。
在惰性溶劑中，最好在非親核堿如叔-丁醇鉀、氫化鈉，或非親核有機(jī)堿如1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯存在下，可將式(II)化合物的活性衍生物轉(zhuǎn)化為式(I)化合物。
式(II)化合物可如PCT申請?zhí)朑B 9501808所述制備。
式(III)化合物可從商業(yè)獲得或通過文獻(xiàn)的方法制備。例如，R.A.Bartsch等，J.Org.Chem.1989，54857-860和J.M.Harris，Macromol.J.Sci.Rev.Polymer Phys.Chem.1985，C25(3)325-373和S.Zalopsky，Bioconjugate Chem.1995，6150-165。
或者，通過使式(IV)化合物或其乙縮醛衍生物
其中Q、X、R1、n和R如上定義，與1，3-雙(環(huán)己基甲基)-5，6-二氨基尿嘧啶(可如實(shí)施例中所述制備)縮合可以制備式(I)化合物。該縮合適合如PCT申請?zhí)朑B 9501808所述在極性溶劑中，在非極限溫度(non-extreme temperature)下進(jìn)行。
通過使式(III)化合物與適當(dāng)?shù)聂人崤伎梢灾苽涫?IV)化合物。PCT申請?zhí)朑B 9501808描述了進(jìn)行這種偶合及制備羧酸的方法。
通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法可使式(I)化合物轉(zhuǎn)化為其溶劑化物。
下列實(shí)施例僅僅是通過說明來描述本發(fā)明。
對比實(shí)施例實(shí)施例1(E)-4-[1，3雙(環(huán)己基甲基)-1，2，3，6-四氫-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基]肉桂酸(a)1，3-雙(環(huán)己基甲基)脲冷卻(-10℃)下，劇烈攪拌環(huán)己烷甲胺(Aldrich，68.66g)和5N氫氧化鈉(Fisher，200ml)的混合物，同時(shí)快速加入光氣(30.0g)的甲苯(600ml)溶液。攪拌20分鐘后，過濾生成的混合物，用水(約1500ml)洗滌沉淀的固體并干燥(0.5Torr)得到為白色粉末的1，3-雙(環(huán)己基甲基)脲(72.72g，95％)，m.p.150-152℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ5.74(br t.J＝5.8Hz，2，2 NH)，2.81(t，J＝6.3Hz，4，2 NCH2)，1.62，1.25，和0.85(全部為m，22，2環(huán)己基)。
C15H28N2O的分析計(jì)算值C，71.38；H，11.38；N，11.10。實(shí)測值C，71.22；H，11.17；N，11.15。
(b)6-氨基-1，3-雙(環(huán)己基甲基)尿嘧啶將氰基乙酸(Aldrich，21.0g)溶于乙酸酐(260ml)中。將該溶液加入1，3-雙(環(huán)己基甲基)脲(得自步驟(a)，54.5g)中，于80℃、氮?dú)庀拢S持該溶液2小時(shí)。真空除去揮發(fā)物，通過蒸發(fā)數(shù)份10％水-乙醇(3×400ml)干燥殘留的油。于80℃將殘留的固體溶于乙醇(600ml)-水(300ml)中并通過加入10％碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至10。用水(75ml)稀釋熱的溶液并冷卻至室溫。濾除形成的無色結(jié)晶，用水(3×500ml)洗滌，于0.5 Torr干燥得到6-氨基-1，3-雙(環(huán)己基甲基)尿嘧啶(64.98g，94％)，m.p.138-141℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ6.73(br s，2，NH2)，4.63(s，1，H-5)，3.67(d，J＝7.3Hz，2，NCH2)，3.57(d，J＝7.3Hz，2，NCH2)，，1.55和1.09(兩者均為m，22，2環(huán)己基)。
C18H29N3O2·H2O的分析計(jì)算值C，64.07；H，9.26；N，12.45。實(shí)測值C，63.98；H，9.27；N，12.48。
(c)6-氨基-1，3-雙(環(huán)己基甲基)-5-亞硝基尿嘧啶回流下，將6-氨基-1，3-雙(環(huán)己基甲基)尿嘧啶(得自步驟(b)，25.0g)溶于冰醋酸(440ml)、水(440ml)和乙醇(440ml)。向該溶液加入亞硝酸鈉(5.65g)。攪拌生成的混合物并緩慢冷卻至室溫。濾除熏衣草沉淀物，用1∶1水-乙醇洗滌，干燥得到為淡紫色結(jié)晶的6-氨基-1，3-雙(環(huán)己基甲基)-5-亞硝基尿嘧啶(23.46g，86％)，m.p.240-243℃分解伴有起泡；1H-NMR(DMSO-d6)δ13.23(br s，1，＝NOH)，9.00(br s，1，＝NH)，3.73(br t，J＝6.86，4，2 NCH2)，2.0-1.6和1.7-1.1(兩者均為m，22，2環(huán)己基)。
C18H28N4O3的分析計(jì)算值C，62.05；H，8.10；N，16.08。實(shí)測值C，62.13；H，8.12；N，16.03。
(d)(E)-4-[1，3雙(環(huán)己基甲基)-1，2，3，6-四氫-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基]肉桂酸通過J.Perutmattam(Syn.Commun.1989，193367-3370)的方法由1，3-雙(環(huán)己基甲基)-5，6-二氨基尿嘧啶制備標(biāo)題化合物。在氫氣(50psi)下，通過將在甲醇(250ml)-水(25ml)中的6-氨基1，3-雙(環(huán)己基甲基)-5-亞硝基尿嘧啶(得自步驟(c)，5.00g)與10％鈀炭(0.50g)的混合物在Parr振蕩器中振搖2小時(shí)制備新鮮的1，3-雙(環(huán)己基甲基)-5，6-二氨基尿嘧啶。濾除(硅藻土)催化劑，將無色濾液濃縮至25ml。將4-甲?；夤鹚?Aldrich，2.53g，14.35mmol)加入上述1，3-雙(環(huán)己基甲基)-5，6-二氨基尿嘧啶的溶液中，濃縮生成的黃色混合物，經(jīng)蒸發(fā)數(shù)份無水乙醇干燥殘留的黃色固體。于60℃(油浴)，將生成的黃色粉末(席夫堿中間體)與碘(4.0g)在二甲氧基乙烷(115ml)中攪拌20小時(shí)。將飽和的硫代硫酸鈉水溶液加入溫?zé)岬姆磻?yīng)混合物中直至碘完全褪色。濾出淡黃色沉淀物，用水洗滌，于0.5 Torr干燥得到為淡黃色粉末的(E)-4-[1，3雙(環(huán)己基甲基)-1，2，3，6-四氫-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基]肉桂酸(6.73g，91％)，m.p.＞300℃。通過將其溶于1N氫氧化鈉水溶液中，進(jìn)一步純化該樣品，通過硅藻土過濾生成的混濁的溶液，用鹽酸酸化澄清的濾液。過濾生成的沉淀并用水洗滌，得到為淡黃色粉末的標(biāo)題化合物，m.p.＞300℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ13.80和12.40(兩者均為br m，各為1，CO2H和NH)，8.12(d，J＝8.3Hz，2，2苯基CH)，7.84(d，J＝8.4Hz，2，2苯基CH)，7.64(d，J＝16.0Hz，1，CH＝)，6.64(d，J＝16.0Hz，1，CH＝)，3.93(d，J＝7.0Hz，2，CH2N)，3.79(d，J＝6.8Hz，2，CH2N)，2.0-1.4和1.3-0.85(兩者均為br m，全部為22，2環(huán)己基)。
C28H34N4O4的分析計(jì)算值C，68.55；H，6.99；N，11.42。實(shí)測值C，68.45；H，6.98；N，11.48。
合成實(shí)施例實(shí)施例2(E)-4-(1，3-雙(環(huán)己基甲基)-1，2，3，6-四氫-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸三聚乙二醇甲醚酯于125℃、氮?dú)饬飨?，通過蒸發(fā)數(shù)份二甲苯(3×50ml)干燥三聚乙二醇單甲醚(Aldrich，80.0g)。然后將(E)-4-[1，3雙(環(huán)己基甲基)-1，2，3，6-四氫-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基]肉桂酸(得自實(shí)施例1步驟(d)，4.00g)加入乙二醇中，通過蒸發(fā)二甲苯(40ml)進(jìn)一步干燥該混合物。將硫酸(0.41g)加入反應(yīng)混合物中，然后加熱至190℃。按每份50ml加入二甲苯以代替蒸發(fā)除去的二甲苯。2小時(shí)后，用另外的硫酸(0.2g)處理該反應(yīng)混合物。在這段時(shí)間內(nèi)，繼續(xù)替換二甲苯，于140℃另外的3小時(shí)后，使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，引起大量固體從棕色溶液中沉淀出來。用氯仿(200ml)稀釋該混合物，用水(4×50ml)洗滌。干燥(硫酸鈉)并濃縮有機(jī)層獲得黃色固體，將其經(jīng)硅膠層析。用1-4％的在乙酸乙酯中的甲醇洗脫標(biāo)題化合物，并通過加入己烷使其從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到為白色粉末的標(biāo)題化合物(3.2g，62％)，m.p.189-192℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.16(d，J＝8.0Hz，2，2苯基CH)，7.88(d，J＝8.3Hz，2，2苯基CH)，7.70(d，J＝16.1Hz，1，CH＝)，6.77(d，J＝16.1Hz，1，CH＝)，4.28(m，2，CO2CH2)，3.92(d，J＝6.8Hz，2，CH2N)，3.78(d，J＝6.8Hz，2，CH2N)，3.68(m，2，CH2O)，3.6-3.5(m，6，3 CH2O)，3.40(2，CH2O)，3.23(s，3，CH3)，2.0-1.5和1.3-0.9(兩者均為br m，全部為22，2環(huán)己基)。
C35H48N4O7的分析計(jì)算值C，66.02；H，7.60；N，8.80。實(shí)測值C，65.91；H，7.58；N，8.76。
實(shí)施例3(E)-4-(1，3-雙(環(huán)己基甲基)-1，2，3，6-四氫-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸聚乙二醇(n＝7.2)甲醚酯于1 Torr下，將(E)-4-[1，3雙(環(huán)己基甲基)-1，2，3，6-四氫-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基]肉桂酸(得自實(shí)施例1步驟(d)，0.50g)在含有硫酸(51mg)的聚(聚乙二醇)單甲醚(Aldrich，平均分子量350，21g，用前通過蒸發(fā)甲苯干燥)中的淤漿攪拌15分鐘。然后于190℃(油浴)、1 Torr下，將上述黃色反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)。在此期間，固體溶解，留下棕色溶液。冷卻至室溫后，將深色溶液傾入水(100ml)中。攪拌該含水混合物1.75小時(shí)，然后用二氯乙烷(3×30ml)萃取。然后干燥(硫酸鈉)合并的萃取物，濃縮至蠟樣固體。將其經(jīng)C-18反相硅膠(EM SaparationsLiChroprep RP-18)層析。用10％水-甲醇至純甲醇的梯度液洗柱；在純甲醇中洗脫的粗產(chǎn)物為黃色蠟樣固體，將其在水(25ml)中制成淤漿。然后減壓蒸發(fā)水，提供為黃色蠟樣固體的標(biāo)題化合物(620mg，61％)，m.p.147-154℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.15(d，J＝8.1Hz，2，2苯基CH)，7.88(d，J＝8.2Hz，2，2苯基CH)，7.70(d，J＝16.0Hz，1，CH＝)，6.77(d，J＝16.0Hz，1，CH＝)，4.28(m，2，CO2CH2)，3.91(d，J＝7.0Hz，2，CH2N)，3.78(d，J＝7.1Hz，2，CH2N)，3.68(m，2，CH2O)，3.6-3.38(m，約25，約12.5 CH2O)，3.22(s，3，CH3)，2.0-1.5和1.3-0.9(兩者均為br m，全部為22，2環(huán)己基)。
C29H36N4O4(C2H4O)7.2·0.6H2O的分析計(jì)算值C，62.56；H，8.00；N，6.69。實(shí)測值C，62.62；H，8.01；N，6.69。
實(shí)施例4(E)-4-(1，3-雙(環(huán)己基甲基)-1，2，3，6-四氫-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸四聚乙二醇甲醚酯使用Chromatotron(Harrison Research)經(jīng)反復(fù)層析使(E)-4-(1，3-雙(環(huán)己基甲基)-1，2，3，6-四氫-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸聚乙二醇(n＝7.2)甲醚酯(得自實(shí)施例3，2.0g)分離成其成分。將乙酸乙酯中的等份的所述酯的混合物(250-350mg)施加于用己烷預(yù)平衡的1mm厚硅膠板上。然后，用5-20％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脫該硅膠板。分離含有分散的低聚物的部分，將從各硅膠板收集的相同的部分混合并濃縮。合并所有的混合的部分并經(jīng)再層析。按這種方法得到為白色粉末的(E)-4-(1，3-雙(環(huán)己基甲基)-1，2，3，6-四氫-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸四聚乙二醇甲醚酯(43mg)，m.p.171-174℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.18(d，J＝8.4Hz，2，2苯基CH)，7.91(d，J＝8.4Hz，2，2苯基CH)，7.72(d，J＝16.1Hz，1，CH＝)，6.80(d，J＝16.1Hz，1，CH＝)，4.30(m，2，CO2CH2)，3.94(d，J＝7.1Hz，2，CH2N)，3.80(d，J＝7.1Hz，2，CH2N)，3.71(m，2，CH2O)，3.58-3.42(m，12，6 CH2O)，3.24(s，3，CH3)，2.0-1.5和1.3-0.9(兩者均為br m，全部為22，2環(huán)己基)。
C29H36N4O4(C2H4O)4·0.6H2O的分析計(jì)算值C，64.25；H，7.75；N，8.10。實(shí)測值C，64.11；H，7.56；N，8.07。
實(shí)施例5(E)-4-(1，3-雙(環(huán)己基甲基)-1，2，3，6-四氫-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸五聚乙二醇甲醚酯如實(shí)施例4所述將(E)-4-(1，3-雙(環(huán)己基甲基)-1，2，3，6-四氫-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸聚乙二醇(n＝7.2)甲醚酯(得自實(shí)施例3，2.0g)層析分離成其成分，提供為黃色蠟樣固體的標(biāo)題化合物(92mg)，m.p.166-167℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.18(d，J＝8.2Hz，2，2苯基CH)，7.91(d，J＝8.2Hz，2，2苯基CH)，7.72(d，J＝16.0Hz，1，CH＝)，6.79(d，J＝16.1Hz，1，CH＝)，4.30(m，2，CO2CH2)，3.94(d，J＝7.0Hz，2，CH2N)，3.80(d，J＝7.0Hz，2，CH2N)，3.70(m，2，CH2O)，3.6-3.40(m，16，8 CH2O)，3.24(s，3，CH3)，2.0-1.5和1.3-0.9(兩者均為br m，全部為22，2環(huán)己基)。
C29H36N4O4(C2H4O)5·0.15H2O的分析計(jì)算值C，64.38；H，7.80；N，7.70。實(shí)測值C，64.44；H，7.90；N，7.57。
實(shí)施例6(E)-4-(1，3-雙(環(huán)己基甲基)-1，2，3，6-四氫-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸六聚乙二醇甲醚酯如實(shí)施例4所述將(E)-4-(1，3-雙(環(huán)己基甲基)-1，2，3，6-四氫-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸聚乙二醇(n＝7.2)甲醚酯(得自實(shí)施例3，2.0g)層析分離成其成分，提供為黃色蠟樣固體的標(biāo)題化合物(170mg)，m.p.160-162℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.18(d，J＝8.2Hz，2，2苯基CH)，7.91(d，J＝8.2Hz，2，2苯基CH)，7.74(d，J＝16.0Hz，1，CH＝)，6.79(d，J＝16.1Hz，1，CH＝)，4.30(m，2，CO2CH2)，3.93(d，J＝6.8Hz，2，CH2N)，3.80(d，J＝7.2Hz，2，CH2N)，3.70(m，2，CH2O)，3.6-3.40(m，20，10 CH2O)，3.24(s，3，CH3)，2.0-1.5和1.3-0.9(兩者均為br m，全部為22，2環(huán)己基)。
C29H36N4O4(C2H4O)6·0.20H2O的分析計(jì)算值C，63.74；H，7.88；N，7.25。實(shí)測值C，63.69；H，7.92；N，7.34。
實(shí)施例7(E)-4-(1，3-雙(環(huán)己基甲基)-1，2，3，6-四氫-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸七聚乙二醇甲醚酯如實(shí)施例4所述將(E)-4-(1，3-雙(環(huán)己基甲基)-1，2，3，6-四氫-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸聚乙二醇(n＝7.2)甲醚酯(得自實(shí)施例3，2.0g)層析分離成其成分，提供為黃色蠟樣固體的標(biāo)題化合物(105mg)，m.p.154-156℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.18(d，J＝8.4Hz，2，2苯基CH)，7.91(d，J＝8.4Hz，2，2苯基CH)，7.73(d，J＝16.0Hz，1，CH＝)，6.79(d，J＝16.1Hz，1，CH＝)，4.30(m，2，CO2CH2)，3.94(d，J＝7.0Hz，2，CH2N)，3.80(d，J＝7.2Hz，2，CH2N)，3.70(m，2，CH2O)，3.60-3.40(m，24，12 CH2O)，3.24(s，3，CH3)，2.0-1.5和1.3-0.9(兩者均為br m，全部為22，2環(huán)己基)。
C29H36N4O4(C2H4O)7·0.25H2O的分析計(jì)算值C，63.18；H，7.95；N，6.85。實(shí)測值C，63.15；H，7.97；N，6.93。
實(shí)施例8(E)-4-(1，3-雙(環(huán)己基甲基)-1，2，3，6-四氫-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸八聚乙二醇甲醚酯如實(shí)施例4所述將(E)-4-(1，3-雙(環(huán)己基甲基)-1，2，3，6-四氫-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸聚乙二醇(n＝7.2)甲醚酯(得自實(shí)施例3，2.0g)層析分離成其成分，提供為黃色蠟樣固體的標(biāo)題化合物(120mg)，m.p.150-151℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.18(d，J＝8.4Hz，2，2苯基CH)，7.91(d，J＝8.6Hz，2，2苯基CH)，7.73(d，J＝16.0Hz，1，CH＝)，6.79(d，J＝16.1Hz，1，CH＝)，4.30(m，2，CO2CH2)，3.94(d，J＝7.0Hz，2，CH2N)，3.80(d，J＝7.2Hz，2，CH2N)，3.70(m，2，CH2O)，3.60-3.40(m，28，14 CH2O)，3.24(s，3，CH3)，2.0-1.5和1.3-0.9(兩者均為br m，全部為22，2環(huán)己基)。
C29H36N4O4(C2H4O)8·0.25H2O的分析計(jì)算值C，62.73；H，8.01；N，6.50。實(shí)測值C，62.65；H，8.10；N，6.56。
實(shí)施例9(E)-4-(1，3-雙(環(huán)己基甲基)-1，2，3，6-四氫-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸十聚乙二醇甲醚酯(a)十聚乙二醇單甲酯用1.25小時(shí)將叔-丁醇鉀(Aldrich，95％，239.24g)分次加入三聚乙二醇單甲酯(Aldrich，300ml，1.9mol)和1，2-雙(2-氯代乙氧基)乙烷(Aldrich，500g)的溶液中。加入時(shí)，使反應(yīng)溫度維持在16-20℃(冰浴)。移去冷浴后，使反應(yīng)溫度達(dá)到30℃，然后，冷卻至室溫。于室溫下攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)，接著于110℃攪拌18小時(shí)，然后除去揮發(fā)物(19Torr，110-125℃)。再用甲苯(1.7L)稀釋粘性殘留物，硅藻土過濾。罐溫不得超過165℃，蒸餾除去甲苯，然后通過蒸餾淡棕色殘留物，分離甲基六聚乙二醇氯化物(0.6 Torr，155-190℃，95.78g，16％)。
于18℃(冰/丙酮浴)，用25分鐘將叔-丁醇鉀(Aldrich，95％，39.0g)加入四聚乙二醇(Aldrich，412.7g)和得自上面的甲基六聚乙二醇氯化物(95.8g)中。然后于120℃，將上述反應(yīng)混合物攪拌過夜。通過加入鹽酸(12N，11.7ml)將pH調(diào)至7，除去揮發(fā)物(0.48 Torr，高達(dá)185℃)。用甲苯(250ml)稀釋殘留的黑色油狀物，用氯化鈣(38.1g)處理。攪拌18小時(shí)后，通過硅藻土過濾該混合物并濃縮至黑色油狀物(102g)，將其經(jīng)分步蒸餾提供為琥珀色油狀的十聚乙二醇單甲酯(64.4g，45％)。
通過硅膠層析獲得分析的樣品，用在氯仿中的4％甲醇洗脫，提供無色油狀物；1H-NMR(DMSO-d6)δ4.58(t，J＝5.5Hz，1，OH)，3.58-3.38(m，40，20 OCH2)，3.24(s，3，OCH3)。
C21H44O11的分析計(jì)算值C，53.37；H，9.38。實(shí)測值C，53.09；H，9.47。
(b)(E)-4-(二甲氧基甲基)肉桂酸甲酯將4-甲?；夤鹚岫谆胰?Cleeland，Jr.，等，美國專利3969373)(20.00g)和無水碳酸鉀(12.44g)在無水N，N-二甲基甲酰胺(189ml)中攪拌5分鐘。加入甲基碘(12.8g)，在溫和加熱(于40℃油浴)的同時(shí)，劇烈攪拌生成的混合物18小時(shí)。真空蒸發(fā)揮發(fā)物，使殘留物在己烷(400ml)和水(100ml)中分配。干燥(硫酸鎂)己烷層并蒸發(fā)得到為淡黃色油狀的(E)-4-(二甲氧基甲基)肉桂酸甲酯(18.98g，89％)，1H-NMR(DMSO-d6)與結(jié)構(gòu)一致。
C13H16O4的分析計(jì)算值C，66.09；H，6.83。實(shí)測值C，65.96；H，6.86。
(c)4-甲?；夤鹚崾垡叶技酌氧ビ?10℃、高真空下，將4-(二甲氧基甲基)肉桂酸甲酯(得自步驟(b)，4.96g)、十聚乙二醇單甲醚(得自步驟(a)，14.87g)和異丙醇鈦(IV)(Aldrich，1.05ml)攪拌18小時(shí)。然后將生成的黑色油狀物冷卻至35℃，用鹽酸(1N，24.5ml)處理，用甲苯(3×100ml)萃取。濃縮合并的萃取物成黑色油狀物，將其經(jīng)硅膠層析。用在氯仿中的10％甲醇洗脫標(biāo)題化合物，為黃色油狀物(4.60g，34％)；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.54(s，1，CHO)，7.98(m，4，4苯基CH)，7.76(d，J＝16Hz，1，CH＝)，6.88(d，J＝16Hz，1，CH＝)，4.31(m，2，CO2CH2)，3.70(m，2，OCH2)，3.51(m，36，18 OCH2)，3.25(s，3，OCH3)。
C31H50O13·0.65H2O的分析計(jì)算值C，537.96；H，8.05。實(shí)測值C，57.95；H，7.95。
(d)(E)-4-(1，3-雙(環(huán)己基甲基)-1，2，3，6-四氫-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸十聚乙二醇甲醚酯通過J.Perutmattam(Syn.Commun.1989，193367-3370)的方法由1，3-雙(環(huán)己基甲基)-5，6-二氨基尿嘧啶制備標(biāo)題化合物。按實(shí)施例1步驟(d)的方法，將6-氨基-1，3-雙(環(huán)己基甲基)-5-亞硝基尿嘧啶(得自實(shí)施例1步驟(c)，2.00g)轉(zhuǎn)化為1，3-雙(環(huán)己基甲基)-5，6-二氨基尿嘧啶，然后再使其與在乙醇(50ml)中的4-甲?；夤鹚崾垡叶紗渭酌氧?得自步驟(c)，3.62g)結(jié)合。濃縮生成的黃色混合物，經(jīng)蒸發(fā)數(shù)份無水乙醇干燥殘留的黃色半-固體。于50℃(油浴)，將生成的黃色半-固體(席夫堿中間體)與碘(1.60g，6.31mmol)在二甲氧基乙烷(60ml)中攪拌18小時(shí)。將充分飽和的硫代硫酸鈉水溶液加入溫?zé)岬姆磻?yīng)混合物中以使碘完全褪色。濃縮含水混合物至20ml體積，用水(50ml)稀釋，用氯仿(4×50ml)萃取。然后干燥(硫酸鎂)合并的有機(jī)層并濃縮得到油狀固體，將其經(jīng)硅膠層析。用在氯仿中的6％甲醇洗脫為黃色油狀物的標(biāo)題化合物(3.6g)，將其在氯仿(150ml)和水(50ml)之間分配。濃縮有機(jī)層，提供加入己烷從二氯甲烷中沉淀生成的油，通過為黃色粉末的標(biāo)題化合物，將其用己烷洗滌后，于56℃真空干燥(2.57g，47％)，m.p.143-145℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.16(d，J＝8.4Hz，2，2苯基CH)，7.88(d，J＝8.5Hz，2，2苯基CH)，7.70(d，J＝16.0Hz，1，CH＝)，6.78(d，J＝16.0Hz，1，CH＝)，4.29(m，2，CO2CH2)，3.92(d，J＝7.1Hz，2，CH2N)，3.78(d，J＝7.1Hz，2，CH2N)，3.69(t，J＝4.6Hz，2，CH2O)，3.60-3.35(m，36，18 CH2O)，3.23(s，3，CH3)，2.0-1.5和1.3-0.9(兩者均為br m，全部為22，2環(huán)己基)。
C49H76N4O14的分析計(jì)算值C，62.28；H，8.10；N，5.93。實(shí)測值C，62.14；H，8.06；N，6.02。
實(shí)施例10(E)-4-(1，3-雙(環(huán)己基甲基)-1，2，3，6-四氫-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸九聚乙二醇甲醚酯(a)九聚乙二醇單甲醚于100℃(油浴)、氮?dú)庀?，將六聚乙二?Aldrich，100g)和芐基溴(Aldrich，12g)在氫氧化鈉水溶液(50％(w/w)，80ml)中的混合物攪拌2小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水稀釋至總體積500ml，用乙醚(200ml)萃取以除去二芐基化產(chǎn)物。將氯化鈉(100g)加入水層，再用乙醚(6×100ml)萃取。合并醚萃取物，干燥(硫酸鈉)，并濃縮得到為油狀物的六聚乙二醇一芐基醚(25g，20％基于乙二醇)，1H-NMR(CDCl3)δ7.30(m，5，5苯基CH)，4.53(s，2，芐基CH2)，3.69-3.54(m，22，11 OCH2)，3.06(br s，3，OH和CH2O)。
于0℃(冰浴)，將甲苯磺酰氯(Aldrich，38g)和三聚乙二醇單甲醚(Aldrich，16.4g)的無水吡啶(150ml)溶液攪拌4小時(shí)，接著室溫下攪拌18小時(shí)。將溶液傾入冰水(500ml)中并用乙醚(3×300ml)萃取。合并醚萃取物，用鹽酸(3N)和水洗滌，干燥(硫酸鈉)，并濃縮提供無色油狀的三聚乙二醇甲基對甲苯磺?；?20.0g，62％基于乙二醇)，1H-NMR(CDCl3)δ7.75(d，J＝8.0Hz，2，2苯基CH)，7.30(d，J＝8.1Hz，2，2苯基CH)，4.11(t，J＝4.8Hz，2，CH2OS)，3.65-3.41(m，10，5CH2O)，3.32(s，3，CH3O)和2.40(s，3，芐基的(benzylic)CH3)。
將得自上面的六聚乙二醇一芐基醚(22.3g)的無水THF(100ml)的溶液加入50％ NaH(3.5g)的無水THF(100ml)溶液中。于室溫下攪拌該懸浮液30分鐘，然后滴加得自上面的三聚乙二醇甲基對甲苯磺?；?22.0g)的THF(100ml)懸浮液。在氮?dú)庀禄亓髟摶旌衔镞^夜，冷卻至室溫，用水(500ml)淬滅，用乙醚(3×300ml)萃取。合并醚萃取物，干燥(硫酸鈉)，并真空濃縮得到為油狀物的九聚乙二醇芐基甲醚(27g，88％)，1H-NMR(CDCl3)δ7.31(m，5，5苯基CH)，4.54(s，2，芐基CH2)，3.62-3.52(m，36，18 CH2O)，3.35(s，3，CH3)。
在Parr裝置中，于氫氣(50psi)下，將得自上面的九聚乙二醇芐基甲醚(38g)的甲醇(200ml)的溶液與10％的鈀炭(Aldrich，1.0g)振搖過夜。濾除(硅藻土)催化劑，真空濃縮濾液，提供為油狀的九聚乙二醇單甲醚(23g，74％)，1H-NMR(CDCl3)δ3.67-3.47(m，36，18 OCH2)，3.32(s，3，CH3)。
C19H40O10的分析計(jì)算值C，53.26；H，9.41。實(shí)測值C，53.25；H，9.41。
(b)(E)-4-(1，3-雙(環(huán)己基甲基)-1，2，3，6-四氫-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸九聚乙二醇單甲醚酯將4-甲?；夤鹚?Aldrich，22.0g)、九聚乙二醇單甲醚(得自步驟(a)，60.0g)和甲苯磺酸(Aldrich，10g)的無水二甲苯(600ml)的混合物回流4小時(shí)(油浴)直至在迪安-斯達(dá)克榻分水器收集到約2.0ml(110mmol)水。然后濃縮反應(yīng)混合物至約100ml，冷卻至室溫，并過硅膠柱。用氯仿∶丙酮(60∶40)洗脫4-甲?；夤鹚峋啪垡叶技酌氧?，為油狀物(72g，97％)，1H-NMR(CDCl3)δ10.01(s，1，CHO)，7.89(d，J＝8.1Hz，2，2苯基CH)，7.71(d，J＝16.1Hz，1，CH＝)，7.66(d，J＝8.0Hz，2，2苯基CH)，6.57(d，J＝16.1Hz，1，CH＝)，4.37(m，2，CO2CH2)，3.77(m，2，CH2O)，3.67-3.52(m，32，16 CH2O)，3.35(s，3，CH3)。
通過J.Perutmattam(Syn.Commun.1989，193367-3370)的方法由1，3-雙(環(huán)己基甲基)-5，6-二氨基尿嘧啶制備標(biāo)題化合物。按實(shí)施例9步驟(d)的方法，將1，3-雙(環(huán)己基甲基)-5，6-二氨基尿嘧啶(得自實(shí)施例1步驟(d)，10.4g)與得自上面的4-甲?；夤鹚峋啪垡叶紗渭酌?18.0g)縮合，提供為淡黃色固體的標(biāo)題化合物(20.0g，74％)，m.p.143-145℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.28(d，J＝8.3Hz，2，2苯基CH)，7.74(d，J＝16.2Hz，1，CH＝)，7.67(d，J＝8.4Hz，2，2苯基CH)，6.55(d，J＝15.9Hz，1，CH＝)，4.40(m，2，CO2CH2)，4.08(d，J＝6.9Hz，2，CH2N)，4.00(d，J＝7.3Hz，2，CH2N)，3.80(m，2，CH2O)，3.72-3.52(m，32，16CH2O)，3.35(s，3，CH3)，2.05-1.03(m，22，2環(huán)己基)。
C47H72N4O13的分析計(jì)算值C，62.65；H，8.05；N，6.32。實(shí)測值C，62.40；H，7.92；N，6.42。
實(shí)施例11(E)-4-(1，3-雙(環(huán)己基甲基)-1，2，3，6-四氫-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸聚乙二醇(n＝11.7)甲醚酯于1 Torr下，將(E)-4-(1，3雙(環(huán)己基甲基)-1，2，3，6-四氫-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸(得自實(shí)施例1步驟(d)，5.50g)在含有硫酸(0.57g)的聚(聚乙二醇)單甲醚(Aldrich，平均分子量550，365g，用前通過蒸發(fā)甲苯干燥)中的淤漿攪拌15分鐘。然后于190℃(油浴)和1 Torr下，將上述黃色反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)。在此期間，固體溶解，留下棕色溶液。冷卻至室溫后，將深色溶液傾入水(150ml)中。攪拌該含水混合物1.5小時(shí)，然后用二氯乙烷(3×120ml)萃取。然后用水(150ml)洗滌合并的有機(jī)萃取物，通過加入濃氫氧化銨將水層的pH值調(diào)至6.5。干燥(硫酸鈉)后，濃縮萃取物并將生成的油狀物經(jīng)C-18反相硅膠(EMSaparations LiChroprep RP-18)層析。用30％水-甲醇至純甲醇的梯度液洗柱；在純甲醇中洗脫粗產(chǎn)物。將橙色蠟樣固體進(jìn)一步經(jīng)硅膠層析。用1-5％甲醇洗脫標(biāo)題化合物，為黃色蠟樣固體，然后將其溶于氯仿中并通過加入己烷沉淀，提供為淡黃色蠟樣固體的標(biāo)題化合物(6.34g，56％)，m.p.140-143℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.15(d，J＝8.5Hz，2，2苯基CH)，7.88(d，J＝8.5Hz，2，2苯基CH)，7.70(d，J＝16.0Hz，1，CH＝)，6.77(d，J＝16.1Hz，1，CH＝)，4.28(m，2，CO2CH2)，3.92(d，J＝7.0Hz，2，CH2N)，3.78(d，J＝17.2Hz，2，CH2N)，3.70(m，2，CH2O)，3.6-3.35(m，約42，約10.5 CH2CH2O)，3.23(s，3，CH3)，2.0-1.5和1.3-0.9(兩者均為br m，全部為22，2環(huán)己基)。
C29H36N4O4(C2H4O)11.6·0.4H2O的分析計(jì)算值C，61.30；H，8.20；N，5.48。實(shí)測值C，61.24；H，8.26；N，5.54。
實(shí)施例12(E)-4-(1，3-雙(環(huán)己基甲基)-1，2，3，6-四氫-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸六聚乙二醇酯(a)4-甲?；夤鹚崃垡叶减ビ谑覝叵?，將(E)-4-(二甲氧基甲基)肉桂酸甲酯(得自實(shí)施例9步驟(b)，16.1g，68.1mmol)和異丙醇鈦(Aldrich，6.34g)在過量的粗品六聚乙二醇一(四氫吡喃基)醚(J.W.Cornforth，E.D.Morgan，K.T.Potts，R.J.W.Rees，Tetrahedron 1973，291659-1667，52.76g)中攪拌3天。然后于120℃真空(2 Torr)攪拌該溶液4小時(shí)。使該溶液冷卻至32℃，加入鹽酸(1N，80ml，80mmol)。于32-40℃攪拌生成的水溶液1.5小時(shí)，然后用水(10ml)稀釋。再攪拌該溶液30分鐘，然后加入另外10ml水。2.5小時(shí)后，使該溶液冷卻至室溫并用甲苯(3×100ml)萃取。合并甲苯萃取物，干燥(硫酸鈉)并濃縮成油狀物(33.81g)，經(jīng)硅膠層析。用在乙酸乙酯中的10％甲醇洗脫標(biāo)題化合物，經(jīng)蒸發(fā)乙醇干燥，得到為黃色蠟樣固體的標(biāo)題化合物(8.80g，29％)；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.06(s，1，CHO)，7.98(m，4，4苯基CH)，7.77(d，J＝16.0Hz，1，CH＝)，6.88(d，J＝16.0Hz，1，CH＝)，4.60(m，1，OH)，4.31(m，2，CO2CH2)，3.71(m，2，CH2O)，3.51(m，20，10 CH2O)。
C22H32O9·0.35H2O·0.25C2H6O的分析計(jì)算值C，58.97；H，7.52。實(shí)測值C，58.43；H，7.40。
(b)(E)-4-(1，3-雙(環(huán)己基甲基)-1，2，3，6-四氫-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸六聚乙二醇酯通過J.Perutmattam(Syn.Commun.1989，193367-3370)的方法由1，3-雙(環(huán)己基甲基)-5，6-二氨基尿嘧啶制備標(biāo)題化合物。按實(shí)施例9步驟(d)的方法，將1，3-雙(環(huán)己基甲基)-5，6-二氨基尿嘧啶(得自實(shí)施例1步驟(d)，7.68g)與得自上面的4-甲?；夤鹚崃垡叶减?得自步驟(a)，10.52g)縮合，提供為淡黃色固體的標(biāo)題化合物(8.0g，45％)，m.p.165-168℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.17(d，J＝8.4Hz，2，2苯基CH)，7.90(d，J＝8.4Hz，2，2苯基CH)，7.78(d，J＝16.0Hz，1，CH＝)，6.80(d，J＝16.0Hz，1，CH＝)，4.60(m，1，OH)，4.30(m，2，CO2CH2)，3.93(d，J＝6.9Hz，2，CH2N)，3.80(d，J＝7.2Hz，2，CH2N)，3.71(m，2，CH2O)，3.65-3.40(m，20，10 CH2O)，2.1-1.5和1.6-0.9(兩者均為br m，全部為22，2環(huán)己基)。
C40H58N4O10·0.9H2O的分析計(jì)算值C，62.30；H，7.82；N，7.27。實(shí)測值C，62.33；H，7.80；N，7.26。
實(shí)施例13(E)-4-(1，3-雙(環(huán)己基甲基)-1，2，3，6-四氫-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸聚乙二醇(n＝23.9)甲醚酯(a)(E)-1，3-雙(環(huán)己基甲基)-8-(4-(2-(1H-咪唑-1-基羰基)乙烯基)苯基)-9H-嘌呤-2，6(1H，3H)-二酮于氮?dú)庀?，?E)-4-[1，3雙(環(huán)己基甲基)-1，2，3，6-四氫-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基]肉桂酸(得自實(shí)施例1步驟(d)，2.97g)在無水N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中稍稍加熱至幾近回流。然后將N，N’-羰基二咪唑(Lancaster Synthesis，1.17g)加入淡黃色的淤漿中，隨著氣體的發(fā)生，該淤漿變稀并轉(zhuǎn)為橙色。數(shù)分鐘后，該淤漿變成亮黃色并增稠形成為黃色的固體。攪拌該混合物18小時(shí)，用二氯甲烷(30ml)稀釋并過濾。用二氯甲烷(30ml)洗滌亮黃色濾管，部分風(fēng)干。于0.1 Torr和40℃下干燥濕的固體，提供(E)-1，3-雙(環(huán)己基甲基)-8-(4-(2-(1H-咪唑-1-基羰基)乙烯基)苯基)-9H-嘌呤-2，6(1H，3H)-二酮，為黃色粉末(3.25g，96％)，m.p.310℃(分解)；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.74(s，1，咪唑CH)，8.20(d，J＝8.9Hz，2，2苯基CH)，8.06(d，J＝7.7Hz，2，2苯基CH)，8.03(d，J＝14.8Hz，1，CH＝)，7.93(s，1，咪唑CH)，7.72(d，J＝15.7Hz，1，CH)，7.14(s，1，咪唑CH)，3.92(d，J＝7.0Hz，2，CH2N)，3.77(d，J＝7.4Hz，2，CH2N)，2.00-1.50和1.25-0.90(兩者均為br m，全部為22，2環(huán)己基)。
C31H36N6O3·0.35C3H7NO的分析計(jì)算值C，67.98；H，6.84；N，15.71。實(shí)測值C，67.93；H，6.67；N，15.92。
(b)(E)-4-(1，3-雙(環(huán)己基甲基)-1，2，3，6-四氫-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸聚乙二醇(n＝23.9)甲醚酯于氮?dú)庀?，?E)-1，3-雙(環(huán)己基甲基)-8-(4-(2-(1H-咪唑-1-基羰基)乙烯基)苯基)-9H-嘌呤-2，6(1H，3H)-二酮(得自步驟(a)，2.25g)在無水N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中的淤漿加熱至60℃(油浴)。將聚(乙二醇)單甲酯(Shearwater聚合物，分子量1100，4.80g，用前通過蒸發(fā)甲苯干燥)加入亮黃色淤漿中，接著加入1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(Aldrich，658ml)。堿的加入產(chǎn)生深紅色的反應(yīng)混合物并引起?；溥虻耐耆芙?。于60℃攪拌紅色混合物2.5天，在此期間所有固體溶解。然后通過加入硫酸使淡紅色的溶液調(diào)至pH值為5。于0.24 Torr和47℃下從生成的淡黃色溶液中除去揮發(fā)物，提供黃色油狀物(11.37g)，將其經(jīng)C-18反相硅膠(EM Saparations LiChroprep RP-18)層析。用40％水-甲醇至純甲醇的梯度液洗柱；在純甲醇中洗脫粗產(chǎn)物得到黃色固體(10.25g)，將其進(jìn)一步經(jīng)硅膠層析。用在二氯甲烷中的4-10％甲醇洗脫標(biāo)題化合物，為淺黃色玻璃狀物體(5.73g，92％)，將其用己烷研磨，提供黃色蠟樣固體，m.p.97-98℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.18(d，J＝8.2Hz，2，2苯基CH)，7.91(d，J＝8.6Hz，2，2苯基CH)，7.72(d，J＝15.8Hz，1，CH＝)，6.79(d，J＝15.9Hz，1，CH＝)，4.30(m，2，CO2CH2)，3.94(d，J＝7.0Hz，2，CH2N)，3.80(d，J＝7.8Hz，2，CH2N)，3.70(m，2，CH2O)，3.57-3.41(m，約88，約44 CH2O)，3.25(s，3，CH3)，2.0-1.5和1.3-0.9(兩者均為br m，全部為22，2環(huán)己基)。
C29H36N4O4(C2H4O)23.4·0.30H2O的分析計(jì)算值C，59.02；H，8.53；N，3.58。實(shí)測值C，59.05；H，8.57；N，3.62。
實(shí)施例14(E)-4-(1，3-雙(環(huán)己基甲基)-1，2，3，6-四氫-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸聚乙二醇(n＝41.5)甲醚酯按照實(shí)施例13的方法，使(E)-1，3-雙(環(huán)己基甲基)-8-(4-(2-(1H-咪唑-1-基羰基)乙烯基)苯基)-9H-嘌呤-2，6(1H，3H)-二酮(得自實(shí)施例13步驟(a)，2.16g)與聚(乙二醇)單甲醚(Aldrich，平均分子量2000，9.60g)偶合，提供為黃色粉末的標(biāo)題化合物(6.80g，76％)，m.p.56-64℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.18(d，J＝8.2Hz，2，2苯基CH)，7.91(d，J＝8.2Hz，2，2苯基CH)，7.72(d，J＝16.0Hz，1，CH＝)，6.80(d，J＝16.1Hz，1，CH＝)，4.30(m，2，CO2CH2)，3.70-4.00(m，6，2 CH2N，和CH2O)，3.70-3.40(m，約160，約80 CH2O)，3.25(s，3，CH3)，2.0-1.5和1.3-0.9(兩者均為br m，全部為22，2環(huán)己基)。
C29H36N4O4(C2H4O)41.5的分析計(jì)算值C，57.67；H，8.73；N，2.40。實(shí)測值C，57.51；H，8.51；N，2.31。
實(shí)施例15(E)-4-(1，3-雙(環(huán)己基甲基)-1，2，3，6-四氫-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸聚乙二醇(n＝15)甲醚酯按照實(shí)施例13的方法，使(E)-1，3-雙(環(huán)己基甲基)-8-(4-(2-(1H-咪唑-1-基羰基)乙烯基)苯基)-9H-嘌呤-2，6(1H，3H)-二酮(得自實(shí)施例13步驟(a)，2.16g，3.84mmol)與聚(乙二醇)單甲醚(Aldrich，平均分子量750，3.30g，4.40mmol)偶合，提供為黃色蠟樣固體的標(biāo)題化合物(3.30g，74％)，m.p.124-125℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.18(d，J＝8.2Hz，2，2苯基CH)，7.91(d，J＝8.4Hz，2，2苯基CH)，7.72(d，J＝16.0Hz，1，CH＝)，6.80(d，J＝16.0Hz，1，CH＝)，4.31(m，2，CO2CH2)，3.94(m，2，CH2N)，3.80(m，2，CH2N)，3.70(m，2，CH2O)，3.6-3.4(m，約58，約29CH2O)，3.25(s，3，CH3)，1.8-1.5和1.3-0.9(兩者均為br m，全部為22，2環(huán)己基)。
C29H36N4O4(C2H4O)15·0.5H2O的分析計(jì)算值C，57.67；H，8.73；N，2.40。實(shí)測值C，57.51；H，8.51；N，2.31。
實(shí)施例16(E)-4-(1，3-雙(環(huán)己基甲基)-1，2，3，6-四氫-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸聚乙二醇(n＝32.2)酯在氮?dú)庀?，?E)-1，3-雙(環(huán)己基甲基)-8-(4-(2-(1H-咪唑-1-基羰基)乙烯基)苯基)-9H-嘌呤-2，6(1H，3H)-二酮(得自實(shí)施例13步驟(a)，1.69g)加入溶化的聚(乙二醇)(Aldrich，平均分子量1500，90.0g，60.0mmol，用前通過蒸發(fā)甲苯干燥)中。用無水N，N-二甲基甲酰胺(40ml)稀釋黃色的淤漿，并加熱至60℃(油浴)。然后加入1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(Aldrich，494ml)，產(chǎn)生深紅色的反應(yīng)混合物，并引起?；溥虻耐耆芙?。于60℃攪拌該混合物16.5小時(shí)，在此期間所有固體溶解。然后通過加入硫酸使橙色的溶液調(diào)至pH值為5。于0.7 Torr和50℃下從生成的黃色溶液中除去揮發(fā)物，殘留的黃色油狀物經(jīng)C-18反相硅膠(EM Saparations LiChroprep RP-18)層析。用40％水-甲醇至純甲醇的梯度液洗柱；在純甲醇中洗脫粗產(chǎn)物得到黃色膜狀物(8.50g)，將其進(jìn)一步經(jīng)硅膠層析。用在二氯甲烷中的6-15％甲醇洗脫標(biāo)題化合物，為淺黃色玻璃狀物體(5.83g)，將其用己烷研磨，提供黃色蠟樣固體(4.773g，83％)，m.p.83-84℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ13.92(s，1NH)，8.14(d，J＝8.4Hz，2，2苯基CH)，7.87(d，J＝8.5Hz，2，2苯基CH)，7.68(d，J＝15.7Hz，1，CH＝)，6.76(d，J＝16.1Hz，1，CH＝)，4.56(t，J＝5.5Hz，1，OH)，4.26(m，2，CO2CH2)，3.90(d，J＝73Hz，2，CH2N)，3.76(d，J＝6.9Hz，2，CH2N)，3.66(m，2，CH2O)，3.6-3.2(m，約120，約60 CH2O)，2.0-1.5和1.3-0.8(兩者均為br m，全部為22，2環(huán)己基)。
C28H34N4O4(C2H4O)32.2·0.20H2O的分析計(jì)算值C，58.02；H，8.60；N，2.93。實(shí)測值C，58.01；H，8.59；N，2.92。
實(shí)施例17(E)-4-(1，3-雙(環(huán)己基甲基)-1，2，3，6-四氫-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸聚乙二醇(n＝18.9)酯按照實(shí)施例16的方法，使(E)-1，3-雙(環(huán)己基甲基)-8-(4-(2-(1H-咪唑-1-基羰基)乙烯基)苯基)-9H-嘌呤-2，6(1H，3H)-二酮(得自實(shí)施例13步驟(a)，1.69g)與聚(乙二醇)(Aldrich，平均分子量1000，60.0g)偶合，提供為黃色蠟樣固體的標(biāo)題化合物(2.747g，85％)，m.p.＜40℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ13.88(s，1，NH)，8.11(d，J＝8.0Hz，2，2苯基CH)，7.83(d，J＝8.4Hz，2，2苯基CH)，7.66(d，J＝16.1Hz，1，CH＝)，6.73(d，J＝16.1Hz，1，CH＝)，4.55(t，J＝5.5Hz，OH)，4.26(m，2，CO2CH2)，3.87(d，J＝6.9Hz，2，CH2N)，3.74(d，J＝7.0Hz，2，CH2N)，3.66(m，2，CH2O)，3.6-3.3(m，約88，約40 CH2O，重疊的H2O)，2.1-1.5和1.3-0.9(兩者均為br m，全部為22，2環(huán)己基)。
C28H34N4O4(C2H4O)18.9·1.2H2O的分析計(jì)算值C，58.77；H，8.39；N，4.17。實(shí)測值C，58.77；H，8.28；N，4.10。
實(shí)施例18(E)-4-(1，3-雙(環(huán)己基甲基)-1，2，3，6-四氫-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸聚乙二醇(n＝13)酯按照實(shí)施例16的方法，使(E)-1，3-雙(環(huán)己基甲基)-8-(4-(2-(1H-咪唑-1-基羰基)乙烯基)苯基)-9H-嘌呤-2，6(1H，3H)-二酮(得自實(shí)施例13步驟(a)，5.553g)與聚(乙二醇)(Dow，平均分子量600，121.0g)偶合，提供為黃色蠟樣固體的標(biāo)題化合物(6.94g，64％)，m.p.142-143℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.18(d，J＝8.4Hz，2，2苯基CH)，7.90(d，J＝8.4Hz，2，2苯基CH)，7.72(d，J＝16.0Hz，1，CH＝)，6.79(d，J＝16.0Hz，1，CH＝)，4.58(t，J＝5.3Hz，OH)，4.30(m，2，CO2CH2)，3.94(d，J＝7.2Hz，2，CH2N)，3.80(d，J＝7.0Hz，2，CH2N)，3.70(m，2，CH2O)，3.61-3.42(m，約48，約24 CH2O)，2.0-1.5和1.3-0.9(兩者均為br m，全部為22，2環(huán)己基)。
C28H34N4O4(C2H4O)13·1H2O的分析計(jì)算值C，59.98；H，8.20；N，5.18。實(shí)測值C，59.96；H，8.18；N，5.13。
實(shí)施例193-{4-[1，3-雙(環(huán)己基甲基)-1，2，3，6-四氫-2，6-四氫-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基]苯基}丙酸九聚乙二醇單甲醚酯在氫氣(0.02 Bar)中，在活性炭上的10％鈀(Aldrich，40mg)存在下，將(E)-4-(1，3-雙(環(huán)己基甲基)-1，2，3，6-四氫-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸九聚乙二醇單甲醚酯(得自實(shí)施例10步驟(b)，200mg)的異丙醇(50ml)溶液在Buchi Pressflow氫氣發(fā)生器中攪拌23小時(shí)。濾除(硅藻土)催化劑，真空蒸發(fā)揮發(fā)物。從油狀殘留物中蒸發(fā)氯仿(5×10ml)，干燥(0.2mm Hg，50℃)后提供黃色蠟樣固體的標(biāo)題化合物(165mg，83％)，m.p.85-86℃；1H-NMR(DMSO-d6)與結(jié)構(gòu)一致。
C47H74N4O13(C2H4O)13的分析計(jì)算值C，62.51；H，8.26；N，6.21。實(shí)測值C，62.39；H，8.27；N，6.27。
實(shí)施例203-[4-[1，3-雙(環(huán)己基甲基)-1，2，3，6-四氫-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基]苯基]丙酸九聚乙二醇甲醚酯(a)3-[4-[1，3-雙(環(huán)己基甲基)-1，2，3，6-四氫-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基]苯基]-2，3-二溴代丙酸乙酯將0.64g(4.0mmol)溴的10ml氯仿溶液加入1.90g(3.66mmol)(E)-4-(1，3-雙(環(huán)己基甲基)-1，2，3，6-四氫-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸乙酯的25ml氯仿的攪拌溶液中。于室溫下攪拌該混合物，然后蒸發(fā)溶劑得到為白色固體的標(biāo)題化合物(2.5g，100％)，1H-NMR(CDCl3)δ8.31(d，J＝8.4Hz，苯基CH，2H)，7.56(d，J＝8.4Hz，苯基CH，2H)，5.40(d，J＝11.7Hz，CHBr，1H)，4.83(d，J＝11.7Hz，CHBr，1H)，4.38(q，J＝7.3Hz，CO2CH2，2H)，4.08(d，J＝7.2Hz，CH2N，2H)，4.03(d，J＝7.3Hz，CH2N，2H)，2.04(m，c-己基CH，1H)，1.89(m，c-己基CH，1H)，1.5-1.8(m，c-己基CH2，10H)，1.39(t，J＝7.3Hz，CH3-端，3H)，1.0-1.3(m，c-己基CH2，10H)。
(b)3-[4-[1，3-雙(環(huán)己基甲基)-1，2，3，6-四氫-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)苯基]丙酸于室溫下，將2.8g(4.1mmol)的3-[4-[1，3-雙(環(huán)己基甲基)-1，2，3，6-四氫-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)苯基]-2，3-二溴代丙酸乙酯(該樣品的一部分)加入在叔-丁醇(Aldrich)中的56ml 1M叔-丁醇鉀中。于室溫下攪拌該混合物2.5小時(shí)，然后加入0.10ml水。再攪拌該溶液1小時(shí)，然后加入在250ml水中的1g炭。再攪拌該混合物30分鐘，然后過濾。用濃鹽酸(pH＝1)酸化濾液，再攪拌生成的懸浮液15分鐘，過濾，接著用水(3×50ml)洗滌。減壓干燥該固體得到1.63g(81％)標(biāo)題化合物；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.15(d，J＝8.0Hz，苯基CH，2H)，7.73(d，J＝8.0Hz，苯基CH，2H)，3.87(d，J＝6.6Hz，CH2N，2H)，3.74(d，J＝6.8Hz，CH2N，2H)，1.88(br s，c-己基CH，1H)，1.4-1.8(m，c-己基CH，CH2，11H)，0.8-1.2(m，c-己基CH2，10H)；MS(ES)487(M-1)，443(M-1-CO2)。
(c)3-[4-[1，3-雙(環(huán)己基甲基)-1，2，3，6-四氫-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基]苯基]丙酸九聚乙二醇甲醚酯將324mg(2.0mmol)1，1’-羰基二咪唑的10ml乙腈溶液加入650mg(1.33mmol)3-[4-[1，3-雙(環(huán)己基甲基)-1，2，3，6-四氫-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基]苯基]丙酸的40ml無水四氫呋喃的攪拌溶液中。攪拌該混合物4小時(shí)，然后加入40ml乙腈，再攪拌該懸浮液30分鐘并過濾。用2×10ml乙腈洗滌該固體并減壓干燥過夜，然后與10ml無水二甲基甲酰胺混合。將九聚乙二醇單甲醚(857mg)加入該懸浮液中，在氮?dú)庀聰嚢柙搼腋∫骸５渭佣s雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(300μl)，于室溫下攪拌該紅色的溶液1小時(shí)，再于40℃攪拌1小時(shí)。使該溶液冷卻至20℃，加入100ml二氯甲烷，用1M硫酸氫鉀將pH調(diào)至5。分離各相，2×20ml二氯甲烷洗滌水相。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)相，然后過濾。減壓濃縮濾液，殘留物經(jīng)硅膠層析純化，用乙酸乙酯/乙醇(9∶1)作為洗脫劑，得到105mg(9％)標(biāo)題化合物；1H-NMR(CDCl3)δ8.27(d，J＝8.3Hz，苯基CH，2H)，7.71(d，J＝8.3Hz，苯基CH，2H)，4.41(t，J＝4.6Hz，CO2CH2，2H)，4.06(d，J＝7.3Hz，CH2N，2H)，3.97(d，J＝7.2Hz，CH2N，2H)，3.78(t，J＝4.8Hz，CH2O，2H)，3.6-3.7(m，15 CH2，30H)，3.52(m，CH2O，2H)，3.34(s，OCH3，3H)，2.04(m，c-己基CH，1H)，1.85(m，c-己基CH，1H)，1.6-1.8(m，c-己基CH，CH2，10H)；1.0-1.2(m，c-己基CH2，10H)，MS(FAB+)899(M+1)，921(M+Na)。
實(shí)施例21(E)-3-[1，3-雙(環(huán)己基甲基)-1，2，3，6-四氫-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基]肉桂酸九聚乙二醇甲醚酯(a)(E)-3-[(1，3-雙(環(huán)己基甲基)-1，2，3，6-四氫-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基]肉桂酸如實(shí)施例1部分(d)，使6-氨基1，3-雙(環(huán)己基甲基)-5-亞硝基尿嘧啶(得自實(shí)施例1步驟(c)，2.79g，8.00mmol)還原為1，3-雙(環(huán)己基甲基)-5，6-二氨基尿嘧啶，并與3-甲?；夤鹚?T.Higa，A.J.Krubsack，J.Org.Chem.1975，403037-3045，1.424g)縮合，得到(E)-3-[1，3-雙(環(huán)己基甲基)-1，2，3，6-四氫-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基]肉桂酸，為灰白色固體(1.947g，49％)，m.p.＞350℃；1H-NMR(DMSO-d6)與結(jié)構(gòu)一致。
C28H34N4O4·0.10H2O的分析計(jì)算值C，68.30；H，7.00；N，11.38。實(shí)測值C，68.33；H，6.93；N，11.34。
(b)(E)-3-[1，3-雙(環(huán)己基甲基)-1，2，3，6-四氫-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基]肉桂酸九聚乙二醇甲醚酯于氮?dú)庀拢瑢?E)-3-[(1，3-雙(環(huán)己基甲基)-1，2，3，6-四氫-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基]肉桂酸(得自步驟(a)，0.50g)在無水N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的淤漿加熱至幾近回流。然后將N，N’-羰基二咪唑(Aldrich，0.202g，1.22mmol)加入上述淡黃色的淤漿中，隨著氣體的發(fā)生，該淤漿變稀并轉(zhuǎn)為橙色。數(shù)分鐘后，該淤漿變成亮黃色并增稠形成為黃色的固體。攪拌該混合物18小時(shí)，用二氯甲烷(30ml)稀釋并過濾。用二氯甲烷(30ml)洗滌該亮黃色固體，于40℃下干燥，提供(E)-1，3-雙(環(huán)己基甲基)-8-(3-(2-(1H-咪唑-1-基羰基)乙烯基)苯基)-9H-嘌呤-2，6(1H，3H)-二酮，為黃色粉末(0.403g)。向該化合物(0.40g，0.74mmol)和九聚乙二醇單甲醚(實(shí)施例10部分(a)，0.350g)在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的混合物中加入1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(Aldrich，0.112g)。于55℃攪拌生成的溶液20小時(shí)。使該溶液冷卻至室溫，通過加入1N鹽酸將pH調(diào)至7。加入氯仿(50ml)，用水(2×20ml)洗滌該溶液。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，干燥(硫酸鎂)并減壓濃縮。殘留的蠟樣固體經(jīng)硅膠層析，用10％甲醇/氯仿洗脫，得到(E)-3-[1，3-雙(環(huán)己基甲基)-1，2，3，6-四氫-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基]肉桂酸九聚乙二醇甲醚酯，為白色蠟樣固體(0.421g，63％)；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.53(s，1，芳基CH)，8.13(d，J＝7.7，1，芳基CH)，和7.80(d，J＝8.5，1，芳基CH)，7.71(d，J＝16，1，CH＝)，7.58(m，1，芳基CH)，6.78(d，J＝15.9，1，CH＝)，4.28(m，2，CH2O)，3.91(d，J＝7.2，2，CH2N)，3.77(d，J＝7.2，CH2N)，3.68(m，2，CH2O)，3.70-3.40(m，32，16 CH2)，3.21(s，3，CH3)，2.1-1.6和1.4-1.0(m，22，環(huán)己基，CH2和CH)。
C47H72N4O13的分析計(jì)算值C，62.65；H，8.05；N，6.22。實(shí)測值C，62.57；H，7.83；N，6.50實(shí)施例22(E)-4-(1，3-雙(環(huán)己基甲基)-1，2，3，6-四氫-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基]肉桂酸九聚乙二醇甲醚酰胺(a)2，5，8，11，14，17，20，23，26-九氧代-二十八烷基-28-胺于15℃，將氫化鈉(8.6g，344mmol為95％)加入六聚乙二醇(Aldrich，100g)的無水四氫呋喃(1000ml)溶液中。攪拌生成的混合物1小時(shí)，同時(shí)溫?zé)嶂潦覝亍Ｓ?小時(shí)滴加芐基溴(Aldrich，59.9g)，于室溫下攪拌生成的混合物16小時(shí)。用水(200ml)稀釋冷卻的混合物，用乙醚(3×350ml)萃取。用水(2×100ml)洗滌合并的乙醚萃取物。合并的水層用氯化鈉飽和并用二氯甲烷(4×400ml)萃取。用飽和氯化鈉溶液(200ml)洗滌合并的二氯甲烷層并干燥(硫酸鎂)。減壓除去揮發(fā)物，留下六聚乙二醇一芐基醚(80.5g，64％)；1H-NMR與實(shí)施例10部分(a)所述的1H-NMR相同。將六聚乙二醇一芐基醚(80.0g)的無水THF(750ml)的溶液加入氫化鈉(95％，5.4g)的四氫呋喃的懸浮液中。于室溫下攪拌生成的混合物30分鐘，然后滴加三聚乙二醇甲基對甲苯磺?；?如實(shí)施例1部分(a)所述制備，68.4g)的THF(100ml)溶液。在氮?dú)庀禄亓髟摶旌衔镞^夜。加入另外的氫化鈉(2.5g)并繼續(xù)回流24小時(shí)。冷卻(冰浴)該混合物，用水(2L)淬滅，用乙醚(2×200ml)萃取。用二氯甲烷(2×250ml)洗滌水層。干燥(硫酸鎂)合并的有機(jī)層并濃縮至棕色油狀物，將其通過用二氯甲烷洗滌過的硅膠墊過濾。蒸發(fā)二氯甲烷留下為油狀物的九聚乙二醇芐基甲醚(63.1g，57％)，1H-NMR(DMSO-d3)δ7.23(m，5，5苯基CH)，4.38(s，2，芐基CH2)，3.50-3.30(m，36，18 CH2O)，3.13(s，3，CH3)。
在Parr裝置中，于氫氣(50psi)下，將九聚乙二醇芐基甲醚(10g，19.3mmol)的乙醇(200ml)的溶液與在活性炭上的10％的鈀(Aldrich，1.0g)振搖3小時(shí)。濾除(硅藻土)催化劑，真空濃縮濾液，通過蒸發(fā)甲苯干燥，提供為油狀的九聚乙二醇單甲醚(8.17g，99％)，1H-NMR(DMSO-d3)δ4.56(t，1 OH)，3.60-3.35(m，36，18 OCH2)，3.22(s，3，CH3)。
于0℃(冰浴)，將甲苯磺酰氯(1.35g)加入九聚乙二醇單甲醚(2.0g，4.7mmol)的吡啶(15ml)溶液中。于室溫下攪拌過夜后，使該混合物冷卻至0℃，通過加入12N鹽酸調(diào)節(jié)pH至2。加入水(200ml)，用二氯甲烷(3×50ml)洗滌。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，干燥(硫酸鎂)并濃縮提供為無色油狀物的九聚乙二醇甲基對甲苯磺酰基醚(2.7g)，1H-NMR(DMSO-d3)δ7.85和7.55(2d，4，C6H4)，4.18(m，2，CH2OTOS)，3.7-3.45(m，34，17 CH2)，3.2(s，3，OCH3)，2.40(s，3，CH3)。
將疊氮化鈉(Aldrich，0.35g)和氫化鈉(Aldrich，20mg)加入九聚乙二醇甲基對甲苯磺?；?2.6g，4.42mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的溶液中。使該溶液回流18小時(shí)，冷卻至室溫，用氯仿(50ml)稀釋。用水(2×10ml)洗滌該溶液，干燥(硫酸鎂)有機(jī)層并濃縮至無色油狀物(2.25g)，使該油狀物溶于乙醇(100ml)，在氫氣(15psi)下，在Buchi氫氣發(fā)生器中與10％的鈀炭(Aldrich，200mg)一起攪拌48小時(shí)。通過過濾(硅藻土)除去催化劑，蒸發(fā)溶劑，留下為無色油狀的2，5，8，11，14，17，20，23，26-九氧代-二十八烷基-28-胺(1.59g，77％)，1H-NMR(DMSO-d6)δ3.60-3.40(m，36，18 CH2和NH2)，3.20(3，CH3)；MS(CI)428(100％，M+1)。
(b)(E)-4-(1，3-雙(環(huán)己基甲基)-1，2，3，6-四氫-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基]肉桂酸九聚乙二醇甲醚酰胺向E)-1，3-雙(環(huán)己基甲基)-8-(4-(2-(1H-咪唑-1-基羰基)乙烯基)苯基)-9H-嘌呤-2，6(1H，3H)-二酮(實(shí)施例13部分(a)，0.5g，0.92mmol)和2，5，8，11，14，17，20，23，26-九氧代-二十八烷基-28-胺(本實(shí)施例部分(a)，0.43g，1.0mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的混合物中加入1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(Aldrich，0.168g)。于55℃攪拌生成的溶液18小時(shí)。加入另外的胺(0.43g)，再加熱20小時(shí)。使生成的溶液冷卻至室溫，通過加入1N鹽酸將pH調(diào)至7.0。加入水(25ml)，用乙酸乙酯(50ml)洗滌該溶液。用鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(硫酸鎂)并減壓濃縮。經(jīng)硅膠層析，用10％甲醇/氯仿洗脫標(biāo)題化合物。蒸發(fā)溶劑留下黃色固體的標(biāo)題化合物(64mg，8％)；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.24(t，1，NH)，8.15(d，J＝8.4，2，2芳基CH)，7.69(d，J＝8.3，2，2芳基CH)，7.47(d，J＝15.5，1，CH＝)，6.75(d，J＝15.8，1，CH＝)，3.92(d，J＝7.1，2，CH2N)，3.78(d，J＝7.2，2，CH2N)，3.6-3.3(m，36，18 CH2)，3.23(s，3，CH3)，2.0-1.5和1.25-0.95(兩者均為m，22，環(huán)己基CH2和CH)。
C47H73N5O12·0.85H2O的分析計(jì)算值C，61.67；H，8.22；N，7.65。實(shí)測值C，61.66；H，8.07；N，7.67。
實(shí)施例23(E)-3-[(1，3-雙(環(huán)己基甲基)-1，2，3，6-四氫-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基]苯甲酸九聚乙二醇甲醚酯(a)(E)-3-[(1，3-雙(環(huán)己基甲基)-1，2，3，6-四氫-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基]苯甲酸通過J.Perutmattam(Syn.Commun.1989，193367-3370)的方法，如實(shí)施例1部分(d)經(jīng)還原1，6-氨基1，3-雙(環(huán)己基甲基)-5-亞硝基尿嘧啶(2.00g)制備1，3-雙(環(huán)己基甲基)-5，6-二氨基尿嘧啶，接著立即與3-甲?；郊姿?Aldrich，1.424g)縮合，得到為灰白色固體的標(biāo)題化合物(2.27g，85％)，m.p.＞250℃；1H-NMR(DMSO-d6)與結(jié)構(gòu)一致。
C26H32N4O4的分析計(jì)算值C，67.22；H，6.94；N，12.06。實(shí)測值C，67.10；H，6.97；N，12.04。
(b)(E)-3-[(1，3-雙(環(huán)己基甲基)-1，2，3，6-四氫-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基]苯甲酸九聚乙二醇甲醚酯于氮?dú)庀?，?E)-3-[(1，3-雙(環(huán)己基甲基)-1，2，3，6-四氫-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基]苯甲酸(得自本實(shí)施例部分(a)，0.500g)在無水N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的淤漿加熱至幾近回流。然后將N，N’-羰基二咪唑(Aldrich，0.213g)加入上述淡黃色的淤漿中，隨著氣體的發(fā)生，該淤漿變稀并轉(zhuǎn)為橙色。數(shù)分鐘后，該淤漿變成亮黃色并有黃色固體沉淀。攪拌該混合物18小時(shí)，用二氯甲烷(30ml)稀釋并過濾。用二氯甲烷(30ml)洗滌該固體，于40℃下干燥，提供(E)-1，3-雙(環(huán)己基甲基)-8-(3-(2-(1H-咪唑-1-基羰基)乙烯基)苯基)-9H-嘌呤-2，6(1H，3H)-二酮，為黃色粉末(0.46g)。將該固體(0.45g)、九聚乙二醇單甲醚(得自實(shí)施例10部分(a)，0.393g)和無水碳酸鉀(0.242g)在乙腈(10ml)中的混合物回流攪拌20小時(shí)。加入氯仿(50ml)，用1N鹽酸(20ml)洗滌該溶液。用鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(硫酸鎂)并經(jīng)硅膠層析。用10％甲醇-氯仿洗脫，蒸發(fā)溶劑得到(E)-3-[1，3-雙(環(huán)己基甲基)-1，2，3，6-四氫-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基]苯甲酸九聚乙二醇甲醚酯，為白色蠟樣固體(0.262g，38％)；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.79(s)和8.43(d，J＝7.9)，8.11(d，J＝8.0)，7.57(m，各為1，C6H4)，4.50(m，2，CH2O)，3.99(d，J＝7.1，2，CH2N)，3.83(m，4，CH2N和CH2O)，3.70-3.40(m，32，16 CH2)，3.28(s，3，CH3)，2.1-1.6和1.4-1.0(兩者均為m，22，環(huán)己基CH2和CH)。
C45H70N4O13·0.52H2O的分析計(jì)算值C，61.05；H，8.10；N，6.33。實(shí)測值C，61.05；H，8.09；N，6.25。
實(shí)施例24(E)-4-[(1，3-雙(環(huán)己基甲基)-1，2，3，6-四氫-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基]苯甲酸九聚乙二醇甲醚酯(a)(E)-4-[(1，3-雙(環(huán)己基甲基)-1，2，3，6-四氫-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基]苯甲酸通過J.Perutmattam(Syn.Commun.1989，193367-3370)的方法，如實(shí)施例1部分(d)經(jīng)還原1，6-氨基1，3-雙(環(huán)己基甲基)-5-亞硝基尿嘧啶(1.00g)制備1，3-雙(環(huán)己基甲基)-5，6-二氨基尿嘧啶，接著立即與4-甲?；郊姿?Aldrich，1.424g)縮合，得到為灰白色固體的標(biāo)題化合物(720mg，54％)，m.p.＞300℃；1H-NMR(DMSO-d6)與結(jié)構(gòu)一致。
C26H32N4O4的分析計(jì)算值C，67.23；H，6.94；N，12.06。實(shí)測值C，67.29；H，6.98；N，12.04。
(b)(E)-4-[(1，3-雙(環(huán)己基甲基)-1，2，3，6-四氫-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基]苯甲酸九聚乙二醇甲醚酯于氮?dú)庀?，?E)-4-[(1，3-雙(環(huán)己基甲基)-1，2，3，6-四氫-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基]苯甲酸(得自本實(shí)施例部分(a)，0.50g)在無水N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的淤漿加熱至幾近回流。然后將N，N’-羰基二咪唑(Aldrich，0.211g)加入淡黃色的淤漿中，隨著氣體的發(fā)生，該淤漿變稀并轉(zhuǎn)為橙色。數(shù)分鐘后，該淤漿變成亮黃色并增稠而形成黃色固體沉淀。攪拌該混合物18小時(shí)，用二氯甲烷(30ml)稀釋并過濾。用二氯甲烷(30ml)洗滌該亮黃色固體，于40℃下干燥，提供(E)-1，3-雙(環(huán)己基甲基)-8-(3-(2-(1H-咪唑-1-基羰基)乙烯基)苯基)-9H-嘌呤-2，6(1H，3H)-二酮，為黃色粉末(0.32g)。將該樣品(0.32g)、九聚乙二醇單甲醚(得自實(shí)施例10部分(a)，0.277g)和無水碳酸鉀(0.170g)在乙腈(10ml)中的混合物回流20小時(shí)。加入氯仿(50ml)，用1N鹽酸(20ml)洗滌該溶液。用鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(硫酸鎂)，用10％甲醇-氯仿從硅膠柱上洗脫。蒸發(fā)溶劑留下黃色蠟樣固體，使其從乙酸乙酯-己烷中再沉淀。過濾黃色蠟樣固體并干燥為(E)-4-[1，3-雙(環(huán)己基甲基)-1，2，3，6-四氫-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基]苯甲酸九聚乙二醇甲醚酯，為白色蠟樣固體(0.355g，65％)；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.24(d，J＝8.4，2，2 CH)，8.06(d，I＝8.6，2，2 CH)，4.40(m，2，CH2O)，3.90(d，J＝7.3，2，CH2N)3.75(m，4，CH2N和CH2O)，3.70-3.40(m，32，16 CH2)，3.19(s，3，CH3)，2.1-1.6和1.4-1.0(m，22，環(huán)己基CH2和CH)。
C45H70N4O13的分析計(jì)算值C，61.77；H，8.06；N，6.40。實(shí)測值C，61.55；H，7.99；N，6.52。
實(shí)施例25(E)-2-[(1，3-雙(環(huán)己基甲基)-1，2，3，6-四氫-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基]苯甲酸九聚乙二醇甲醚酯
(a)(E)-2-[(1，3-雙(環(huán)己基甲基)-1，2，3，6-四氫-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基]苯甲酸通過J.Perutmattam(Syn.Commun.1989，193367-3370)的方法，如實(shí)施例1部分(d)經(jīng)還原1，6-氨基1，3-雙(環(huán)己基甲基)-5-亞硝基尿嘧啶(2.00g)制備1，3-雙(環(huán)己基甲基)-5，6-二氨基尿嘧啶，接著立即與2-甲?；郊姿?Aldrich，1.424g)縮合，得到為灰白色固體的標(biāo)題化合物(1.22g，46％)，m.p.271-274℃；1H-NMR(DMSO-d6)與結(jié)構(gòu)一致。
C26H32N4O4的分析計(jì)算值C，67.22；H，6.94；N，12.06。實(shí)測值C，67.25；H，6.99；N，12.11。
(b)(E)-2-[(1，3-雙(環(huán)己基甲基)-1，2，3，6-四氫-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基]苯甲酸九聚乙二醇甲醚酯通過實(shí)施例24部分(b)的方法，使(E)-2-[(1，3-雙(環(huán)己基甲基)-1，2，3，6-四氫-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基]苯甲酸(得自本實(shí)施例部分(a)，0.100g)轉(zhuǎn)化為(E)-2-[1，3-雙(環(huán)己基甲基)-1，2，3，6-四氫-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基]苯甲酸九聚乙二醇甲醚酯，為琥珀色油狀物(0.082g，43％)；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.80-7.50(m，.4，4芳族的CH)，4.20(m，2，CH2O)，3.80-3.60(m，4，2CH2N)，3.50-3.20(m，34，17 CH2)，3.20(s，3，CH3)，1.9-1.4和1.2-0.8(m，22，環(huán)己基)。
C45H70N4O13·0.85EtOAc·0.64H2O的分析計(jì)算值C，60.50；H，8.18；N，5.83。實(shí)測值C，60.50；H，8.19；N，5.83。
實(shí)施例26(E)-4-(1，3-雙(環(huán)己基甲基)-1，2，3，6-四氫-6-氧代-2-硫代-9H-嘌呤-8-基]肉桂酸九聚乙二醇甲醚酯通過實(shí)施例24部分(b)的方法，使(E)-4-(1，3-雙(環(huán)己基甲基)-1，2，3，6-四氫-6-氧代--2-硫代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸(WO96/04280，500mg，0.99mmol)與九聚乙二醇甲醚酯化，分離為黃色蠟樣固體的標(biāo)題化合物(0.145g，20％)，1H-NMR(DMSO-d6)δ8.17(d，J＝8.4，2，2芳基CH)，7.90(d，J＝8.4，2，2芳基CH)，7.69(d，J＝15.9，1，CH＝)，6.77(d，J＝16.1，1，CH＝)，4.53(d，J＝7.0，2，CH2N)，4.40(d，J＝7.0，2，CH2N)，4.25(m，2，CH2O)，3.70(m，2，CH2O)，3.6-3.3(m，32，16 CH2)，3.23(s，3，CH3)，2.4-2.0(2m，2，環(huán)己基的2CH)和1.80-1.60和1.20-1.0(兩者均為m，20，環(huán)己基CH2)。
C47H73N4O12S·0.89H2O的分析計(jì)算值C，60.49；H，7.97；N，6.00；S，3.44。實(shí)測值C，60.49；H，7.70；N，6.31；S，3.55。
實(shí)施例27(E)-4-(1，3-雙(環(huán)己基甲基)-1，2，3，6-四氫-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基]肉桂酸九聚乙二醇甲醚酯將九聚乙二醇單甲醚(得自實(shí)施例10步驟(a)，57.8g，135mmol)加入(E)-1，3-雙(環(huán)己基甲基)-8-(3-(2-(1H-咪唑-1-基羰基)乙烯基)苯基)-9H-嘌呤-2，6(1H，3H)-二酮(60.75g，0.112mol)和碳酸鉀(31.0g，0.225mol)在乙腈(650ml)中的混合物中。將該混合物回流18小時(shí)，冷卻至室溫，用氯仿(1200ml)稀釋。用1N鹽酸(800ml)、水(500ml)和鹽水(2×200ml)洗滌氯仿溶液并干燥(硫酸鎂)。蒸發(fā)氯仿留下為黃色蠟樣固體的粗品標(biāo)題化合物。將該固體經(jīng)硅膠層析兩次，第一次用10％甲醇-氯仿及第二次用10％甲醇-乙酸乙酯作為洗脫劑，得到為黃色蠟樣固體的標(biāo)題化合物。自氯仿-己烷中再次沉淀并真空干燥得到為黃色蠟樣固體的標(biāo)題化合物(64.5g，65％)。1H-NMR與實(shí)施例10部分(b)中所述樣品相同。
C47H72N4O13的分析計(jì)算值C，62.65；H，8.05；N，6.22。實(shí)測值C，62.33；H，7.94；N，6.25。
藥用制劑實(shí)施例在下面的實(shí)施例中，“活性成分”可以為任何式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物，優(yōu)選實(shí)施例2-26的化合物。
(1)片劑制劑(i)口服
mg/片A B C活性成分 25 25 25微晶纖維素 13 - 7乳糖 78 47 -淀粉(玉米) - 9 -淀粉(預(yù)膠化的，NF15) - - 32淀粉甘醇酸鈉 5 - -聚維酮 3 3 -硬脂酸鎂 1 1 112585 65(ii)舌下含片mg/片D E活性成分25 25微晶纖維素 10 -乳糖- 36甘露醇 51 57蔗糖- 3阿拉伯膠- 3聚維酮 3 -硬脂酸鎂1 190 125通過將前面六種成分與聚維酮混合制成濕粒，接著加入硬脂酸鎂并壓片制備制劑A至E。
(iii)頰含片
mg/片活性成分 25羥丙基甲基纖維素(HPMC) 25Polycarbophil39硬脂酸鎂 190通過對混合的成分直接壓片可以制備該制劑。
(2)膠囊制劑(i)粉末mg/膠囊F G活性成分 25 25微晶纖維素45 -乳糖 153 -淀粉(1500NF) - 117淀粉甘醇酸鈉 - 6硬脂酸鎂 2 2225 150通過混合活性成分并將所得混合物填充到兩節(jié)的硬明膠膠囊中可以制備制劑F和G。
(ii)液體填充mg/膠囊H I活性成分 25 25大粒凝膠4000 BP 200 -卵磷脂- 100
花生油 - 100225 225通過使大粒凝膠4000 BP熔化，將活性成分分散于熔化物中并填充到兩節(jié)的硬明膠膠囊中可以制備制劑H。通過使活性成分分散于卵磷脂和花生油中并分散填充到軟塑明膠膠囊中可以制備制劑I。
(iii)控釋mg/片活性成分25微晶纖維素 123乳糖62檸檬酸三乙酯3乙基纖維素 12225通過將前面4種成分混合并擠壓，再使壓出物團(tuán)成球狀并干燥，可以制備該制劑。干燥的微?？捎靡一w維素作為控釋膜包衣并填充到兩節(jié)的硬明膠膠囊中。
(3)靜脈注射制劑(i)％(重量)活性成分2％氫氧化鈉q.s.至pH7注射用水至100％將活性成分溶于檸檬酸鹽緩沖液中，加入足量的鹽酸使該溶液的pH調(diào)至7。使生成的溶液達(dá)到一定的體積并通過微孔過濾器過濾到無菌玻璃小瓶中并密封及全密封。
實(shí)施例G供吸入的粉末膠囊活性成分(0.5-7.0μm粉末)1.0mg乳糖(30-90μm粉末) 49.0mg將粉末混合制均勻并填充到適當(dāng)大小的硬明膠膠囊(每膠囊50mg)中。
實(shí)施例H吸入氣溶膠活性成分(0.5-7.0μm粉末)50.0mg脫水山梨醇三油酸酯 100.00mg糖精鈉(0.5-7.0μm粉末) 5.0mg甲醇2.0mg三氯氟代甲烷4.2g二氯氟代甲烷至10.0ml將脫水山梨醇三油酸酯和甲醇溶于三氯-氟代甲烷中。使糖精鈉和活性成分分散于該混合物中，然后移入合適的氣溶膠罐中，通過閥系統(tǒng)注入二氯氟代甲烷。該制劑每100μl劑量提供0.5mg活性成分。
生物學(xué)活性I)角叉藻聚糖胸膜炎測定通過Vinegar，R等(Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，1981，168，24-32)的方法，采用雄性Lewis大鼠(150±20g)，測定本發(fā)明化合物的抗炎活性。按0.075mg/鼠劑量給予角叉藻聚糖。注射角叉藻聚糖后4小時(shí)收集胸膜炎滲出液。通過對陰性(溶媒)對照組胸膜水腫和炎癥細(xì)胞(中性白細(xì)胞)的抑制來測定急性抗炎活性。
2)乙酸結(jié)腸炎測定采用Fretland，D.等(1990，255-576)的方法，采用雄性Lewis大鼠(275+25g)，在乙酸結(jié)腸炎大鼠模型中測定本發(fā)明化合物的抗炎活性。口服或直腸給予化合物24、16和4小時(shí)后，40秒鐘后，在輕度麻醉下，在結(jié)腸近端6cm處滴注3％乙酸溶液。立即用5cc鹽水洗滌該結(jié)腸。24小時(shí)后處死大鼠，切除近端結(jié)腸6cm并對水腫稱重。通過檢測自上述大鼠中刮下的結(jié)腸粘膜的MPO水平測定中性白細(xì)胞性炎癥。通過與陰性對照組(溶媒)比較對水腫形成和粘膜MPO水平的抑制來測定抗炎活性。
結(jié)果
NT＝未檢測ic＝結(jié)腸內(nèi)給藥po＝口服給藥在兩種測定中，所述母體酸(如對比實(shí)施例1的化合物)均為無活性的3)體內(nèi)膿毒性休克模型C Parvum/LPS休克對雄性CD-1小鼠(25-30g)(Charles RiverRaleigh，NC)靜脈注射(i.v.)100μμ}g滅活的C Parvum(Coparvax；Burroughs Wellcome，RTP，NC)。10天后，在鎮(zhèn)痛劑布托啡諾(butorphenol)(150μμ}g/鼠)存在下，用20μμ}g大腸桿菌026B6脂多糖(LPS；Difco Labs，Detroit，MI)對小鼠靜脈注射。
將試驗(yàn)化合物溶于二甲亞砜并稀釋到0.5％甲基纖維素中，然后在LPS給予前2小時(shí)口服給予或與LPS同時(shí)給予。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其溶劑化物
其中X為-O-或-NH-；Q為(-CH2-)p、(-CH＝CH-)p、(-C≡C-)p，其中p是0-4的整數(shù)；R1為氫或甲基；R2和R3獨(dú)立表示O或S，n是1-50的整數(shù)；及R為氫或甲基；R2和R3獨(dú)立表示＝O或＝S。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中X為-O-或-NH-和R1為H。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中n為8-20的整數(shù)。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中n為8-15的整數(shù)。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，其中R3表示O和R2表示O或S。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中R2和R3均表示O。
7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物，其中P表示0或1。
8.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物，其中Q為(-CH＝CH-)p。
9.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中
取代基在對位與苯環(huán)連接。
10.式(1a)化合物或其溶劑化物
其中X為-O-或-NH-；Q為(-CH2-)p或(-CH＝CH-)p，(-C≡C-)p，其中p是1-4的整數(shù)；R1為氫或甲基；n是1-50的整數(shù)；及R為氫或甲基。
11.權(quán)利要求1的化合物為(E)-4-(1，3-雙(環(huán)己基甲基)-1，2，3，6-四氫-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸十聚乙二醇甲醚酯；及(E)-4-(1，3-雙(環(huán)己基甲基)-1，2，3，6-四氫-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基)肉桂酸九聚乙二醇甲醚酯；(E)-3-[1，3-雙(環(huán)己基甲基)-1，2，3，6-四氫-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基]肉桂酸九聚乙二醇甲醚酯；(E)-4-[1，3-雙(環(huán)己基甲基)-1，2，3，6-四氫-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基]肉桂酸九聚乙二醇甲醚酰胺；(E)-4-[1，3-雙(環(huán)己基甲基)-1，2，3，6-四氫-2，6-二氧代-9H-嘌呤-8-基]苯甲酸九聚乙二醇甲醚酯。
12.用于治療的權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的溶劑化物。
13.含有權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的溶劑化物和藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體的藥用組合物。
14.含有權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的溶劑化物在用于治療炎性疾病和免疫紊亂的藥物生產(chǎn)中的用途。
15.對需要的患者治療炎性疾病和免疫紊亂的方法，其包括給予所述患者治療有效量的權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的溶劑化物。
16.權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的化合物或其溶劑化物的制備方法，其包括使式(II)化合物
或其活性衍生物與式(III)化合物反應(yīng)，
其中Q、X、R1、R和n如權(quán)利要求1所定義并任選使如此形成的式(I)化合物轉(zhuǎn)化為不同的式(I)化合物或轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的溶劑化物。
17.式(1)化合物的制備方法，其包括使式(IV)化合物或其乙縮醛衍生物
其中Q、X、R1、n和R如上定義，與1，3-雙(環(huán)己基甲基)-5，6-二氨基尿嘧啶縮合。
全文摘要
式(Ⅰ)化合物或其溶劑化物,其中:X為－O－或－NH－;Q為(－CH
文檔編號C07D473/06GK1252071SQ98803941
公開日2000年5月3日 申請日期1998年2月12日 優(yōu)先權(quán)日1997年2月14日
發(fā)明者S·M·達(dá)魯格, G·沃伯格, D·A·利文斯頓 申請人:葛蘭素集團(tuán)有限公司