專利名稱：用作hiv逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的4,4－二取代的－3,4－二氫－2(1h)－喹唑啉酮類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明通常涉及可用作HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的4，4-二取代的-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮、含有同一物質(zhì)的藥用組合物和診斷試劑盒，使用該物質(zhì)治療病毒感染或用作檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)品或試劑的方法，以及用于制備該物質(zhì)的中間體和制備方法。
本發(fā)明背景兩種獨(dú)特的反轉(zhuǎn)錄病毒即人類免疫缺陷病毒(HIV)1-型(HIV-1)或2-型(HIV-2)，與免疫抑制性疾病、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的病因?qū)W有聯(lián)系。HIV血清陽(yáng)性的個(gè)體初期是無(wú)癥狀的，但常常逐步顯現(xiàn)出AIDS相關(guān)復(fù)征(ARC)，隨后發(fā)展為AIDS。被感染的個(gè)體出現(xiàn)嚴(yán)重的免疫抑制，使他們趨于衰弱并且最終引起致命的機(jī)會(huì)感染。
所述疾病AIDS是隨著HIV-1或HIV-2病毒自身復(fù)雜的生活周期而致的最終結(jié)果。該病毒顆粒的生活周期始于病毒顆粒本身通過(guò)該病毒顆粒的保護(hù)性外殼的表面上的糖蛋白與淋巴細(xì)胞上的CD4糖蛋白結(jié)合而粘附于宿主人T-4淋巴免疫細(xì)胞上。一旦粘附上，該病毒顆粒即脫去其糖蛋白外殼，穿透宿主細(xì)胞膜進(jìn)入宿主細(xì)胞內(nèi)，并脫出其RNA。該病毒顆粒酶，即逆轉(zhuǎn)錄酶，指導(dǎo)將所述RNA轉(zhuǎn)錄到單鏈DNA的過(guò)程。該病毒RNA降解并產(chǎn)生第二條DNA鏈。新生成的雙鏈DNA整合到人類細(xì)胞的基因中，而且這些基因被用于病毒繁殖。
在這一點(diǎn)上，RNA聚合酶將整合的DNA轉(zhuǎn)錄到病毒的RNA中。將該病毒RNA翻譯為前體gag-pol融合多蛋白前體。然后通過(guò)HIV蛋白酶裂解所述多蛋白產(chǎn)生成熟的病毒蛋白。因此，HIV蛋白酶負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)-連串的裂解過(guò)程，從而導(dǎo)致病毒顆粒成熟為具有完全傳染性的病毒。
由于病毒感染并殺滅了免疫系統(tǒng)的T細(xì)胞，使通常的人類免疫系統(tǒng)反應(yīng)(殺滅侵入病毒顆粒)難以發(fā)生。此外，用于產(chǎn)生新的病毒顆粒的病毒逆轉(zhuǎn)錄酶并不是非常特異的，并且可引起轉(zhuǎn)錄錯(cuò)誤，導(dǎo)致病毒的保護(hù)性外殼表面上的糖蛋白連續(xù)地改變。這種特異性的缺乏降低了免疫系統(tǒng)的功效，因?yàn)獒槍?duì)一種糖蛋白所產(chǎn)生的特異性抗體可能對(duì)另一種蛋白無(wú)用，因此減少了能抵抗病毒的抗體的數(shù)量。在免疫反應(yīng)系統(tǒng)持續(xù)衰弱的時(shí)候，該病毒不斷繁殖。最終，所述HIV大大地占據(jù)了對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)的自由統(tǒng)治地位，使機(jī)會(huì)感染得以發(fā)生，如果沒(méi)有給予抗病毒藥、免疫調(diào)節(jié)劑或兩者，就可導(dǎo)致死亡。
在病毒的生活周期中至少有三個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)，其已被確定為抗病毒藥物的可能的目標(biāo)(1)病毒顆粒與T-4淋巴細(xì)胞或巨噬細(xì)胞位點(diǎn)的初始的粘附，(2)病毒RNA到病毒DNA的轉(zhuǎn)錄(逆轉(zhuǎn)錄酶，RT)，以及(3)通過(guò)HIV蛋白酶產(chǎn)生gag-pol蛋白的過(guò)程。
在第二個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)即病毒RNA到病毒DNA轉(zhuǎn)錄過(guò)程，對(duì)病毒的抑制已提供了許多用于治療AIDS的通用療法。病毒顆粒繁殖必須有這種轉(zhuǎn)錄，因?yàn)樵摬《绢w粒的基因在RNA中編碼，而宿主細(xì)胞只讀取DNA。通過(guò)采用阻止逆轉(zhuǎn)錄酶完成病毒DNA形成的藥物，就能阻止HIV-1復(fù)制。
已開發(fā)了許多干擾病毒復(fù)制的化合物來(lái)治療AIDS。例如，核苷類似物，如3’-疊氮基-3’-脫氧胸苷(AZT)，2’，3’-二脫氧胞苷(ddC)，2’，3’-二脫氧胸苷(d4T)，2’，3’-二脫氧肌苷(ddI)和2’，3’-二脫氧-3’-硫代-胞苷(3TC)在逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)階段阻止HIV復(fù)制的過(guò)程中已顯示出相當(dāng)?shù)男в谩?br> 研究的活躍領(lǐng)域是在于非核苷HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的發(fā)現(xiàn)。例如，已發(fā)現(xiàn)某些苯并噁嗪酮和喹唑啉酮在HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的抑制、HIV感染的預(yù)防和治療以及AIDS的治療中具有活性。
U.S.5,519,021描述了逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，其是下述式的苯并噁嗪酮
其中X是鹵素，Z可以是O。
EP0,530,994和WO93/04047描述了HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，其是所述式A的喹唑啉酮
其中G是各種基團(tuán)，R3和R4可以是H，Z可以是O，R2可以是未取代的烷基、未取代的鏈烯基、未取代的炔基、未取代的環(huán)烷基、未取代的雜環(huán)和任選的取代的芳基，以及R1可以是包括取代的烷基的各種基團(tuán)。
WO95/12583也描述了式A的HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。在這一申請(qǐng)中，G是各種基團(tuán)，R3和R4可以是H，Z可以是O，R2是取代的鏈烯基或取代的炔基，和R1是環(huán)烷基、炔基、鏈烯基或氰基。WO95/13273說(shuō)明了WO95/12583的所述化合物之一(S)-(-)-6-氯代-4-環(huán)丙基-3，4-二氫-4((2-吡啶基)乙炔基)-2(1H)-喹唑啉酮的不對(duì)稱合成方法。
像以上所描述的那些制備喹唑啉酮的合成的方法在下列參考文獻(xiàn)中均有詳細(xì)描述Houpis等，Tetr.Lett.1994年，35(37)，6811-6814；Tucker等，J.Med.Chem.1994年，37，2437-2444；和Huffman等，J.Org.Chem.1995年，60，1590-1594。
DE4,320,347說(shuō)明了下式的喹唑啉酮
其中R是苯基、碳環(huán)或雜環(huán)。這類化合物并不認(rèn)為是本發(fā)明的一部分。
即使是目前成功的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，也已發(fā)現(xiàn)HIV患者能對(duì)單一的抑制劑產(chǎn)生抵抗。因此，需要開發(fā)另外的抑制劑以進(jìn)一步對(duì)抗HIV感染。
本發(fā)明概述因此，本發(fā)明的目的之一就是提供新的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是為治療HIV感染提供一個(gè)新的方法，其包含給予需要這種治療的宿主治療有效量的至少一種本發(fā)明的所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是為治療HIV感染提供一個(gè)新的方法，其包含給予需要的宿主治療有效的下列組合，(a)本發(fā)明的所述化合物之一和(b)一種或多種選自HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和HIV蛋白酶抑制劑的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供具有逆轉(zhuǎn)錄酶抑制活性的藥用組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體和治療有效量的至少一種本發(fā)明的所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種抑制存在于體液樣品中的HIV的方法，其包含用有效劑量的本發(fā)明的化合物處理該體液樣品。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種含有至少一種本發(fā)明的所述化合物的試劑盒或容器，該化合物在試驗(yàn)或檢測(cè)中以有效的劑量作為標(biāo)準(zhǔn)品或試劑使用，用于測(cè)定對(duì)HIV逆轉(zhuǎn)錄酶、HIV生長(zhǎng)或?qū)Χ叩囊种频臐撛谒幬锬芰Α?br> 通過(guò)本發(fā)明者的發(fā)現(xiàn)已達(dá)到這些和其它的目的，其將在下列詳細(xì)描述中得以表明，所發(fā)現(xiàn)的式(I)的化合物其立體異構(gòu)體形式、立體異構(gòu)體形式的混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽形式是有效的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，所述式(I)如下
其中R1、R2、R3和R8是以下所定義的。優(yōu)選實(shí)施方案的詳述[1]因此，在第一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種新的式I化合物或其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中R1是由1-7個(gè)鹵素取代的C1-3烷基；R2選自由1-2個(gè)R4取代的C1-5烷基、由1-2個(gè)R4取代的C2-5鏈烯基和由1個(gè)R4取代的C2-5炔基；R3在每處出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立地選自C1-4烷基、OH、C1-4烷氧基、F、Cl、Br、I、NR5R5a、NO2、CN、C(O)R6、NHC(O)R7和NHC(O)NR5R5a；或者，如果存在兩個(gè)R3并且與鄰近的碳連接時(shí)，則它們可結(jié)合形成-OCH2O-；R4選自由0-2個(gè)R3取代的C3-5環(huán)烷基，由0-5個(gè)R3取代的苯基和含有選自O(shè)、N及S的1-3個(gè)雜原子并由0-2個(gè)R3取代的5-6元雜環(huán)環(huán)系；R5和R5a獨(dú)立地選自H和C1-3烷基；R6選自H、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基和NR5R5a；R7選自C1-3烷基和C1-3烷氧基；R8選自H、C3-5環(huán)烷基和C1-3烷基；以及n選自0、1、2、3和4。[2]在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種新的式I化合物，其中R1是由1-7個(gè)鹵素取代的C1-3烷基；R2選自由1個(gè)R4取代的C1-5烷基、由1個(gè)R4取代的C2-5鏈烯基和由1個(gè)R4取代的C2-5炔基；R3在每處出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立地選自C1-4烷基、OH、C1-4烷氧基、F、Cl、Br、I、NR5R5a、NO2、CN、C(O)R6、NHC(O)R7和NHC(O)NR5R5a；或者，如果存在兩個(gè)R3并且與鄰近的碳連接時(shí)，則它們可結(jié)合形成-OCH2O-；R4選自由0-2個(gè)R3取代的C3-5環(huán)烷基，由0-2個(gè)R3取代的苯基和含有選自O(shè)、N及S的1-3個(gè)雜原子并由0-1個(gè)R3取代的5-6元雜環(huán)環(huán)系；R5和R5a獨(dú)立地選自H、CH3和C2H5；R6選自H、OH、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5和NR5R5a；R7選自CH3、C2H5、OCH3和OC2H5；R8選自H、環(huán)丙基、CH3和C2H5；以及n選自0、1、2和3。[3]在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種新的式I化合物，其中R1選自CF3和C2F5；R2選自由1個(gè)R4取代的C1-3烷基、由1個(gè)R4取代的C2-3鏈烯基和由1個(gè)R4取代的C2-3炔基；R3在每處出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立地選自C1-3烷基、OH、C1-3烷氧基、F、Cl、Br、I、NR5R5a、NO2、CN、C(O)R6、NHC(O)R7和NHC(O)NR5R5a；或者，如果存在兩個(gè)R3并且與鄰近的碳連接時(shí)，則它們可結(jié)合形成-OCH2O-；R4選自由0-2個(gè)R3取代的C3-5環(huán)烷基，由0-2個(gè)R3取代的苯基和含有選自O(shè)、N及S的1-3個(gè)雜原子并由0-1個(gè)R3取代的5-6元雜環(huán)環(huán)系；R5和R5a獨(dú)立地選自H、CH3和C2H5；R6選自H、OH、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5和NR5R5a；R7選自CH3、C2H5、OCH3和OC2H5；R8選自H、CH3和C2H5；以及n選自0、1和2。[4]在甚至更優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種新的式I化合物，其中R1選自CF3；R2選自由1個(gè)R4取代的C1-3烷基、由1個(gè)R4取代的C2-3鏈烯基和由1個(gè)R4取代的C2-3炔基；R3在每處出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立地選自C1-3烷基、OH、C1-3烷氧基、F、Cl、NR5R5a、NO2、CN、C(O)R6、NHC(O)R7和NHC(O)NR5R5a；或者，如果存在兩個(gè)R3并且與鄰近的碳連接時(shí)，則它們可結(jié)合形成-OCH2O-；R4選自由0-1個(gè)R3取代的環(huán)丙基，由0-2個(gè)R3取代的苯基和含有選自O(shè)、N及S的1-3個(gè)雜原子并由0-1個(gè)R3取代的5-6元雜環(huán)環(huán)系，其中所述雜環(huán)環(huán)系選自2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-噁唑基、2-噻唑基、4-異噁唑基和2-咪唑基；R5和R5a獨(dú)立地選自H、CH3和C2H5；R6選自H、OH、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5和NR5R5a；R7選自CH3、C2H5、OCH3和OC2H5；R8選自H、CH3和C2H5；以及n選自1和2。[5]在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，其中所述化合物是式Ia的化合物 在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，其中所述化合物是式Ib的化合物 在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述式I的化合物選自下列化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽(+/-)-6-氯代-4-環(huán)丙基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮；(+/-)-6-氯代-4-(2-吡啶基)乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮；(+/-)-6-氯代-4-苯基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮；(+/-)-4-環(huán)丙基乙炔基-6-甲氧基-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮；(+/-)-6-甲氧基-4-(2-吡啶基)乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮；(+/-)-6-甲氧基-4-苯基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮；(+/-)-4-環(huán)丙基乙炔基-5，6-二氟代-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮；(+/-)-5，6-二氟代-4-(2-吡啶基)乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮；(+/-)-5，6-二氟代-4-苯基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮；(+/-)-4-環(huán)丙基乙炔基-6-氟代-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮；(+/-)-6-氟代-4-(2-吡啶基)乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮；(+/-)-6-氟代-4-苯基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮；(+/-)-6-氟代-4-(2’-2-吡啶基)乙基-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮；(+/-)-6-氟代-4-苯乙基-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮；(-)-6-氯代-4-環(huán)丙基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮；(+)-6-氯代-4-環(huán)丙基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮；(+)-4-環(huán)丙基乙炔基-5，6-二氟代-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮；(-)-4-環(huán)丙基乙炔基-5，6-二氟代-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮；(+)-4-E-環(huán)丙基乙烯基-5，6-二氟代-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮；和(-)-6-氯代-4-E-環(huán)丙基乙烯基-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮。[8]在第二個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種新的式II化合物或其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中R2是C≡C-R4a；R3選自C1-4烷基、OH、C1-4烷氧基、F、Cl、Br、I、NR5R5a、NO2、CN、C(O)R6、NHC(O)R7和NHC(O)NR5R5a；R4a選自甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、異-丁基、叔-丁基和異-戊基；R5和R5a獨(dú)立地選自H和C1-3烷基；R6選自H、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基和NR5R5a；R7選自C1-3烷基和C1-3烷氧基；R8選自H、C3-5環(huán)烷基和C1-3烷基；以及n選自0、1、2、3和4。[9]在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種新的式II化合物，其中R2是C≡C-R4a；R3選自C1-4烷基、OH、C1-4烷氧基、F、Cl、Br、I、NR5R5a、NO2、CN、C(O)R6和NHC(O)R7；R4a選自甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、異-丁基、叔-丁基和異-戊基；R5和R5a獨(dú)立地選自H、CH3和C2H5；R6選自H、OH、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5和NR5R5a；R7選自CH3、C2H5、OCH3和OC2H5；R8選自H、環(huán)丙基、CH3和C2H5；以及n選自0、1和2。[10]在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，其中所述化合物是式IIa的化合物 在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，其中所述化合物是式IIb的化合物 在另一更優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述式II的化合物選自下列化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽(+/-)-6-氯代-4-異丙基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮；(+/-)-6-氯代-4-乙基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮；(+/-)-4-異丙基乙炔基-6-甲氧基-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮；(+/-)-5，6-二氟代-4-異丙基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮；(+/-)-5，6-二氟代-4-乙基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮；(+/-)-5，6-二氟代-4-異戊基-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮；(+/-)-6-氟代-4-異丙基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮；(+/-)-6-氟代-4-乙基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮；(-)-5，6-二氟代-4-異丙基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮；(+)-5，6-二氟代-4-異丙基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮；(-)-5，6-二氟代-4-乙基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮；和(+)-5，6-二氟代-4-乙基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮。
在第三個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種新的藥用組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體和治療有效量的式I或II的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在第四個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明為治療HIV感染提供了一種新的方法，其包含給予需要這種治療的宿主治療有效量的式I或II的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在第五個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種治療HIV感染的新的方法，其包含以組合的形式給予需要的宿主治療有效量的(a)式I或II的化合物；和(b)至少一種選自HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和HIV蛋白酶抑制劑的化合物。
在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑選自AZT、3TC、ddI、ddC、d4T、delavirdine、TIBO衍生物、BI-RG-587、nevirapine、L-697,661、LY73497、Ro18,893、loviride、trovirdine、MKC-442和HBY097，而所述蛋白酶抑制劑選自saquinavir、ritonavir、indinavir、VX-478、nelfinavir、KNI-272、CGP-61755、U-140690和ABT-378。
在甚至更優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑選自AZT和3TC，所述蛋白酶抑制劑選自saquinavir、ritonavir、nelfinavir和indinavir。
在更進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是AZT。
在另一更進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述蛋白酶抑制劑是indinavir。
在第六個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種用于治療HIV感染的藥盒，其包含治療有效量的(a)式I或II的化合物；和
(b)至少一種選自HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和HIV蛋白酶抑制劑的化合物，并將其置于一個(gè)或多個(gè)無(wú)菌容器中。
在第七個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種抑制存在于體液樣品中的HIV的新方法，其包含用有效劑量的式I或II的化合物處理該體液樣品。
在第八個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種新的試劑盒或容器，其包含在試驗(yàn)或檢測(cè)中以有效的劑量作為標(biāo)準(zhǔn)品或試劑使用的式I或II的化合物，用于測(cè)定對(duì)HIV逆轉(zhuǎn)錄酶、HIV生長(zhǎng)或?qū)Χ叩囊种频臐撛谒幬锬芰?。定義如此處所應(yīng)用的，下述術(shù)語(yǔ)和詞句具有指定意義?？梢岳斫獗景l(fā)明的化合物含有不對(duì)稱取代的碳原子，并且可以旋光的或外消旋的形式分離出。在本領(lǐng)域中已熟知如何制備旋光活性形式，如通過(guò)外消旋形式的拆分或通過(guò)由旋光活性的原料合成。除非特別指明具體的立體化學(xué)或異構(gòu)體形式，否則所有手性的、非對(duì)映體的、外消旋的形式和所有幾何異構(gòu)形式的結(jié)構(gòu)都包括。
期望將本發(fā)明的方法至少在多克級(jí)、公斤級(jí)、多公斤級(jí)或產(chǎn)業(yè)化級(jí)規(guī)模付諸實(shí)施。此處所用的多克級(jí)規(guī)模，優(yōu)選為其中至少一種原料為10克或更多的規(guī)模，更優(yōu)選至少50克或更多，甚至更加優(yōu)選至少100克或更多的規(guī)模。此處所用的多公斤規(guī)模意指為其中至少一種原料的應(yīng)用超過(guò)一公斤的規(guī)模。此處所用的產(chǎn)業(yè)化級(jí)規(guī)模意指大于實(shí)驗(yàn)室規(guī)模并且可為臨床實(shí)驗(yàn)或顧客享用提供足夠的產(chǎn)物的規(guī)模。
如此處所應(yīng)用的，“烷基”意欲包括具有特定的碳原子數(shù)的支鏈和直鏈兩種飽和脂族烴基團(tuán)。烷基的實(shí)例包括(但不限于)甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基和仲-戊基?！胞u代烷基”意欲包括具有特定的碳原子數(shù)、由1個(gè)或多個(gè)鹵素取代的支鏈和直鏈兩種飽和脂族烴基團(tuán)(例如-CvFw，其中v＝1到3，而w＝1到(2v+1))。鹵代烷基的實(shí)例包括(但不限于)三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基和五氯乙基。“烷氧基”代表如上述所定義的具有指定的碳原子數(shù)通過(guò)氧橋連接的烷基基團(tuán)。烷氧基的實(shí)例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異-丙氧基、正-丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基、正-戊氧基和仲-戊氧基。“環(huán)烷基”意欲包括飽和環(huán)基團(tuán)，如環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基?！版溝┗币庥ㄖ辨溁蛑ф湗?gòu)型以及一個(gè)或多個(gè)不飽和的碳-碳鍵的烴鏈，該碳-碳鍵可發(fā)生在沿所述鏈的任何穩(wěn)定的位點(diǎn)上，如乙烯基、丙烯基等等?！叭不币庥ㄖ辨溁蛑ф湗?gòu)型以及一個(gè)或多個(gè)三價(jià)碳-碳鍵的烴鏈，該碳-碳鍵可發(fā)生在沿所述鏈的任何穩(wěn)定的位點(diǎn)上，如乙炔基、丙炔基等等。
此處所用的“鹵代”或“鹵素”指氟、氯、溴和碘?！跋喾措x子”用于表示小的帶陰電荷的物質(zhì)，如氯離子、溴離子、氫氧根、乙酸根、硫酸根等等。
如此處所應(yīng)用的，“芳基”或“芳族基”意指含有特定碳原子數(shù)的芳族部分，如苯基或萘基。此處所用的“碳環(huán)”或“碳環(huán)基”意指任何穩(wěn)定的3-到5-元單環(huán)，其可能是飽和的或部分不飽和的。這種碳環(huán)的實(shí)例包括(但不限于)環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、聯(lián)苯基、萘基、3，3-二氫化茚基、金鋼烷基或四氫化萘基(1，2，3，4-四氫化萘)。
如此處所應(yīng)用的，術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”或“雜環(huán)環(huán)系”意指穩(wěn)定的5-到6-元單環(huán)雜環(huán)，其是飽和的、部分不飽和的或不飽和的(芳族的)，并且它是由碳原子和獨(dú)立地選自N、O及S的1到3個(gè)雜原子組成。所述氮和硫雜原子可任選氧化。所述雜環(huán)可在任何產(chǎn)生穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)的雜原子或碳原子上與側(cè)鏈連接。如果產(chǎn)生的化合物是穩(wěn)定的，此處所描述的雜環(huán)就可以在碳或氮原子上取代。如果特別注明，在雜環(huán)中的氮就可任選被季銨化。優(yōu)選當(dāng)在雜環(huán)中的S和O原子的總數(shù)超過(guò)1時(shí)，那么這些雜原子相互間不相鄰。優(yōu)選在雜環(huán)中的S和O原子的總數(shù)不超過(guò)1。此處所應(yīng)用的術(shù)語(yǔ)“芳族雜環(huán)環(huán)系”意指穩(wěn)定的5-到6-元單環(huán)雜環(huán)芳族環(huán)，其是由碳原子和獨(dú)立地選自N、O及S的1到3個(gè)雜原子組成。優(yōu)選在芳族雜環(huán)中的S和O原子的總數(shù)不超過(guò)1。
雜環(huán)的實(shí)例包括(但不限于)2-吡咯烷酮基、2H-吡咯基、4-哌啶酮基、6H-1，2，5-噻二嗪基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、異噁唑基、嗎啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、四氫呋喃基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基和1，3，4-三唑基。優(yōu)選的雜環(huán)包括(但不限于)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基和噁唑烷基。也包括含有如上所述的雜環(huán)的稠合環(huán)和螺環(huán)化合物。
此處所應(yīng)用的“HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑”意指核苷和非核苷兩種HIV逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)的抑制劑。核苷RT抑制劑的實(shí)例包括(但不限于)AZT、ddC、ddI、d4T和3TC。非核苷RT抑制劑的實(shí)例包括(但不限于)delavirdine(Pharmacia和Upjohn U90152S)、TIBO衍生物、BI-RG-587、nevirapine(Boehringer Ingelheim)、L-697,661、LY73497、Ro18,893(Roche)、loviride(Janssen)、trovirdine(Lilly)、MKC-442(Triangle)和HBY097(Hoechst)。
此處所應(yīng)用的“HIV蛋白酶抑制劑”意指抑制HIV蛋白酶的化合物。實(shí)例包括(但不限于)saquinavir(Roche，Ro31-8959)、ritonavir(Abbott，ABT-538)、indinavir(Merck，MK-639)、VX-478(Vertex/GlaxoWellcom)、nelfinavir(Agouron，AG-1343)、KNI-272(Japan Energy)、CGP-61755(Ciba-Geigy)、U-140690(Pharmacia和Upjohn)和ABT-378。另外的實(shí)例包括在WO93/07128、WO94/19329、WO94/22840和PCT申請(qǐng)?zhí)朥S96/03426中公開的環(huán)蛋白酶抑制劑。
此處所應(yīng)用的“藥學(xué)上可接受的鹽”指所述公開的化合物的衍生物，其中將所述母體化合物通過(guò)制成其酸或堿鹽來(lái)修飾。藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例包括(但不限于)堿性殘基如胺的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸鹽；酸性殘基如羧酸的堿金屬或有機(jī)鹽等等。所述藥學(xué)上可接受的鹽包括母體化合物形成的常規(guī)的非毒性鹽或季銨鹽，如，由無(wú)毒性的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸形成的該鹽。例如，這種常規(guī)的非毒性鹽包括那些得自無(wú)機(jī)酸的鹽，如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等等的鹽，和由有機(jī)酸制備的鹽，如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、撲酸、馬來(lái)酸、羥基馬來(lái)酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、磺胺酸、2-乙酸基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羥乙磺酸等等。
本發(fā)明的所述藥學(xué)上可接受的鹽能通過(guò)常規(guī)化學(xué)方法由含有堿性或酸性部分的母體化合物合成。一般而言，在水中或在有機(jī)溶劑中，或在二者的混合物中，一般優(yōu)選乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈這樣的非水介質(zhì)，通過(guò)使這些化合物的游離酸或堿的形式與化學(xué)計(jì)算量的合適的堿或酸反應(yīng)來(lái)制備這種鹽。在Remington’sPharmaceutical Sciences(第17版，Mack出版公司，Easton，PA，1985年，1418頁(yè))中可發(fā)現(xiàn)合適的鹽的目錄，此處所公開的目錄通過(guò)引用結(jié)合到本文中。
此處使用的短語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的”表示那些在正確的醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)范圍內(nèi)適合與人類和動(dòng)物的組織接觸的化合物、原料、組合物和/或劑型，并且它們沒(méi)有過(guò)量的毒性、刺激性、過(guò)敏反應(yīng)或者與合理的利/弊比相當(dāng)?shù)钠渌膯?wèn)題或并發(fā)癥。
“前體藥物”意欲包括任何共價(jià)鍵結(jié)合的載體，當(dāng)這種前體藥物給予哺乳動(dòng)物受試者時(shí)，該載體在體內(nèi)釋放符合式(I)或其它化學(xué)式的活性母體藥物或本發(fā)明的化合物。本發(fā)明的化合物如式(I)的前體藥物，可通過(guò)修飾存在于所述化合物中的功能基團(tuán)來(lái)制備，所述修飾可以常規(guī)處理方式或在體內(nèi)裂解出母體化合物。前體藥物包括本發(fā)明的化合物，其中羥基或氨基基團(tuán)與任何基團(tuán)結(jié)合，當(dāng)將前體藥物給予哺乳動(dòng)物患者時(shí)，該基團(tuán)裂解分別形成游離羥基或游離氨基。前體藥物的實(shí)例包括(但不限于)本發(fā)明的所述化合物中的醇官能團(tuán)的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物和胺官能團(tuán)的乙酸鹽、甲酸鹽和苯甲酸鹽衍生物等。
“穩(wěn)定的化合物”和“穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)”意指足以穩(wěn)定從反應(yīng)混合物中將分離至有用的純度，并制備成有效的治療藥劑的化合物。只有穩(wěn)定的化合物才是本發(fā)明所包括的化合物。
“取代的”意指在使用“取代的”詞句中所指定的原子上的一個(gè)或多個(gè)氫選自指定基團(tuán)的基團(tuán)取代，條件是所指定的原子的正常價(jià)是不超出的，并且該取代產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物。當(dāng)取代基是酮基(即＝O)基團(tuán)時(shí)，在原子上的2個(gè)氫被取代。
“治療有效量”意欲包括需要有效地抑制宿主HIV感染或治療HIV感染癥狀的所要求的本發(fā)明化合物的劑量或化合物的組合的劑量?；衔锏慕M合優(yōu)選為協(xié)同組合。例如由Chou和Talalay(Adv.Enzyme Regul.2227-55(1984))所描述的，協(xié)同作用發(fā)生在當(dāng)聯(lián)合給予時(shí)該化合物的效用(在本例中即為HIV復(fù)制的抑制)大于作為單一藥物單獨(dú)給予時(shí)所述化合物的疊加效用。一般而言，在最適度以下濃度的化合物能最清楚地證明協(xié)同效用。協(xié)同作用意味著較低的細(xì)胞毒性、增加的抗病毒效用或與單獨(dú)成份相比組合的某些其它的有益作用。合成本發(fā)明的化合物能以許多方法制備，這些方法是有機(jī)合成領(lǐng)域中的技術(shù)人員所熟知的。采用以下所描述的方法，結(jié)合合成有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域中已知的合成方法，或通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員所采用的有關(guān)其變更的方法，能夠合成本發(fā)明的化合物。優(yōu)選的方法包括(但不限于)以下所描述的那些方法。以下引述的每篇參考文獻(xiàn)均通過(guò)引用結(jié)合到本文中。
流程1
流程1說(shuō)明了從適當(dāng)取代的2-氨基苯甲酸制備酮-苯胺的方法。將所述酸轉(zhuǎn)化為其N-甲氧基-N-甲基酰胺衍生物，然后將其取代獲得R1-取代的酮。該酮-苯胺是本權(quán)利要求的化合物的有用的中間體。
流程2
流程2描述了另一種制備酮-苯胺的方法，該方法是由適當(dāng)取代的苯胺制備。在碘化作用和氨基保護(hù)以后，使用強(qiáng)堿和三氟乙酸乙酯引入一個(gè)基團(tuán)如三氟甲基。脫保護(hù)得到酮-苯胺。本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知另外的制備酮-苯胺的方法，如，Houpis等，Tetr.Lett.1994年，35(37)，6811-6814，其內(nèi)容通過(guò)引用結(jié)合到本文中。
流程3
流程3顯示了另一種制備2-三氟乙酰苯胺的方法。在形成保護(hù)的苯胺以后，將酰胺還原并加入三氟甲基基團(tuán)。用氧化劑如MnO2氧化，得到有用的中間體。
流程4
使用在流程4中所述的通用方法，能夠制備本發(fā)明的化合物。在二甲基氨基吡啶存在下，于無(wú)水四氫呋喃中，用三甲硅烷基異氰酸酯處理酮-苯胺1(其可通過(guò)在流程1和2中所描述的方法制備)，隨后由氟化四丁銨處理獲得羥基脲2。然后將該羥基脲2在回流的甲苯或二甲苯中用脫水劑如4_分子篩脫水，獲得酮亞胺3。通過(guò)使用乙炔化鋰(它是通過(guò)在無(wú)水四氫呋喃中使相應(yīng)的取代的乙炔與正-丁基鋰反應(yīng)，在分離容器中制備)處理該酮亞胺3，引入取代的乙炔R2基團(tuán)，獲得所述4，4-二取代的3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮4，一種式I的化合物。所述化合物4的炔鍵可以被還原，如通過(guò)催化氫化作用，得到相應(yīng)的鏈烯基基團(tuán)(未顯示)或飽和的化合物5。
也可在Lewis酸催化劑如BF3醚合物存在或缺乏時(shí)，通過(guò)使亞胺3與鋰鹽R2Li或格利雅試劑R2MgX直接反應(yīng)，引入其它的R2基團(tuán)。也參見(jiàn)Huffman等，J.Org.Chem.1995年，60卷，1590-1594頁(yè)，其內(nèi)容通過(guò)引用結(jié)合到本文中。
在某些情況下，式I或II化合物的一種對(duì)映體與另一種相比顯示優(yōu)越的活性。當(dāng)需要時(shí)，可通過(guò)如在實(shí)施例27-34(流程4)中所列舉的HPLC法，采用手性柱，或通過(guò)如Thomas J.Tucker等在J.Med.Chem.1994年，37卷，2437-2444頁(yè)中描述的拆分法，采用拆分劑如camphonic chloride來(lái)完成外消旋物質(zhì)的分離。式I的手性化合物也可采用手性催化劑或手性配體直接合成，如Mark A.Huffman等J.Org.Chem.，1995年，60，1590-1594。
在下列示例性實(shí)施方案的描述過(guò)程中，本發(fā)明的其它特征將變的顯而易見(jiàn)，所給這些實(shí)施方案例是用于本發(fā)明的說(shuō)明，并不意味著僅限于此。實(shí)施例在這些實(shí)施例中使用的縮寫定義如下“℃”代表攝氏度，“d”代表雙峰，“dd”代表雙雙峰，“eq”代表當(dāng)量，“g”代表克，“mg”代表毫克，“mL”代表毫升，“H”代表氫，“hr”代表小時(shí)，“m”代表多重峰，“M”代表摩爾，“min”代表分鐘，“MHz”代表兆赫，“MS”代表質(zhì)譜，“nmr”或“NMR”代表核磁共振波譜，“t”代表三重峰，“TLC”代表薄層層析，“EDAC”代表1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，“DIPEA”代表二異丙基乙胺，“TBAF”代表氟化四丁基銨，“LAH”代表氫化鋁鋰，以及“TEA”代表三乙胺。實(shí)施例1(+/-)-6-氯代-4-環(huán)丙基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮的制備(R4＝環(huán)丙基)
步驟1.從I-a合成II-a。
向I-a化合物(4.55g，20.2mmol)的無(wú)水THF(40mL)溶液中加入二甲氨基吡啶(0.25g，2.02mmol)和三甲硅烷基異氰酸酯(6.05g，7.11mL，52.5mmol)。將該混合物在室溫?cái)嚢璐蠹s16小時(shí)，然后加入氟化四丁基銨(21mL 1M的THF溶液)。將該稠漿樣物再用THF(20mL)稀釋，并在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。在減壓下除去THF，殘余物在EtOAc(100mL)中溶解，并用1N HCl(70mL)、飽和NaHCO3水溶液(70mL)和飽和NaCl水溶液(50mL)依次洗滌。經(jīng)MgSO4干燥有機(jī)相，過(guò)濾并減壓下濃縮獲得淡黃色固體。在己烷研磨下除去黃色，獲得為白色固體的IIa(5.09g，94％)1H NMR(300MHz，丙酮-d6)δ9.06(br s，1H)，7.48(s，1H)，7.40(br s，1H)，7.34(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，6.97(d，J＝8.8Hz，1H)；19F NMR(282MHz，丙酮-d6)δ-86.33，-86.35；IR(KBr片)1724，1678，1398，1198，1174cm-1；MS(CI)m/e 266(MH+，100)。步驟2.從II-a合成III-a。
將含有4_分子篩(大約100mg)的II-a(5.09g，19.1mmol)的甲苯(150mL)混懸液在回流下加熱16小時(shí)。所得澄清黃色溶液冷卻至室溫，將沉淀的固體溶解于丙酮中，并通過(guò)真空過(guò)濾除去分子篩。該濾液在減壓下濃縮，并用己烷研磨獲得為黃色固體的III-a(4.25g，89％)1H NMR(300MHz，丙酮-d6)δ7.86-7.82(m，2H)，7.61(d，J＝8.8Hz，1H)；19F NMR(282MHz，丙酮-d6)δ-67.88。步驟3.從IIIa合成IV-a。
將環(huán)丙基乙炔(13.0mL的30wt％甲苯/THF/己烷溶液，59.0mmol)的無(wú)水THF(118mL)溶液冷卻至-78℃，用n-BuLi(32.8mL的1.6M的己烷溶液，52.4mmol)處理，在冰浴中溫?zé)岬?℃，并陳化0.5小時(shí)。在-78℃用大約10分鐘向III-a(3.12g，12.6mmol)的無(wú)水THF(66mL)溶液中加入乙炔化鋰。向其中加入三氟化硼醚合物(0.89g，0.80mL，6.28mmol)，隨后除去冷浴。使該反應(yīng)物達(dá)到室溫，并且在用1M檸檬酸(100mL)驟冷以前在室溫?cái)嚢?小時(shí)。該混合物在減壓下濃縮到原體積的1/2，用EtOAc(200mL)稀釋，除去含水相，并用飽和NaHCO3水溶液(100mL)和飽和NaCl水溶液(100mL)依次洗滌有機(jī)相。經(jīng)MgSO4干燥有機(jī)相，過(guò)濾并減壓下濃縮。該粗制產(chǎn)物通過(guò)急驟層析法(3％MeOH/CH2Cl2)純化，獲得黃色粘稠油狀物，從該物質(zhì)中獲得為白色固體的結(jié)晶IV-a(R4＝環(huán)丙基)(3.85g，97％)mp86.6-88℃；1H NMR(300MHz，丙酮-d6)δ8.95(br s，1H)，7.51(br s，1H)，7.43(br s，1H)，7.40(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.02(d，J＝8.8Hz，1H)，1.49-1.41(m，1H)，0.93-0.82(m，1H)，0.77-0.74(m，1H)；19F NMR(282MHz，丙酮-d6)δ-82.96；IR(KBr片)1696，1172cm-1；MS(CI)m/eC14H10ClF3N2O的計(jì)算值315.051201，實(shí)測(cè)值315.051626；315(MH+，51)，332(M+NH4+，100)；C14H10N2ClF3O·0.25H2O的分析計(jì)算值C，52.68；H，3.32；N，8.78；實(shí)測(cè)值C，52.61；H，3.35；N，8.28。實(shí)施例2(+/-)-6-氯代-4-異丙基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮的制備(R4＝異丙基)按照實(shí)施例1的步驟3的方法，用得自3-甲基-1-丁炔(62mg，93mL，0.905mmol)的乙炔化鋰處理III-a(50mg，0.201mmol)的溶液。所得粗制品通過(guò)急驟層析法(35％EtOAc/己烷)純化，獲得26mg(41％)所需產(chǎn)物1H NMR(300MHz，)δ9.08(br s，1H)，7.59(br s，1H)，7.53(br s，1H)，7.40(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，7.02(d，J＝8.8Hz，1H)，2.81-2.68(m，1H)，1.20(dd，J＝6.6Hz，6H)；19F NMR(282MHz，丙酮-d6)δ-83.05；MS(CI)m/e C14H12ClF3N2O的計(jì)算值317.066851，實(shí)測(cè)值317.069433；317(MH+，43)，334(M+NH4+，100)。實(shí)施例3(+/-)-6-氯代-4-(2-吡啶基)乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮的制備(R4＝2-吡啶基)按照實(shí)施例1的步驟3的方法，用得自2-乙炔基吡啶(0.19g，1.81mmol)的乙炔化鋰處理III-a(100mg，0.402mmol)的溶液。所得粗制品通過(guò)HPLC(2.5％MeOH/CH2Cl2)純化，獲得85mg(60％)所需產(chǎn)物mp105℃分解；1H NMR(300MHz，丙酮-d6)δ9.14(br s，1H)，8.64-8.61(m，1H)，7.89-7.84(m，2H)，7.70-7.66(m，2H)，7.48-7.43(m，2H)，7.09(d，J＝8.8Hz，1H)；19F NMR(282MHz，丙酮-d6)δ-82.48；IR(KBr片)1704，1430，1186cm-1；MS(CI)m/e C16H10ClF3N3O的計(jì)算值352.046450，實(shí)測(cè)值352.046956；352(MH+，100)；C16H9ClF3N3O·0.125H2O分析計(jì)算值C，54.3；H，2.56；N，11.9；實(shí)測(cè)值C，54.71；H，3.03；N，11.3。實(shí)施例4(+/-)-6-氯代-4-乙基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮的制備(R4＝乙基)按照實(shí)施例1的步驟3的方法，用得自1-丁炔(109mg，2.01mmol)的乙炔化鋰處理III-a(100mg，0.402mmol)的溶液。所得粗制品通過(guò)HPLC(2.5％MeOH/CH2Cl2)純化，獲得79mg(65％)所需產(chǎn)物1HNMR(300MHz，丙酮-d6)δ9.05(br s，1H)，7.54(br s，2H)，7.41-7.39(m，1H)，7.02(d，J＝8.4Hz，1H)，2.36-2.32(m，2H)，2.18-1.13(m，3H)；19FNMR(282MHz，丙酮-d6)δ-82.99；MS(CI)m/e C13H10ClF3N2O的計(jì)算值303.051201，實(shí)測(cè)值303.051882；303(MH+，55)，320(M+NH4+，100)。實(shí)施例5(+/-)-6-氯代-4-苯基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮的制備(R4＝苯基)按照實(shí)施例1的步驟3的方法，用得自苯乙炔(185mg，1.81mmol)的乙炔化鋰處理III-a(100mg，0.402mmol)的溶液。所得粗制品通過(guò)HPLC(2.5％MeOH/CH2Cl2)純化，獲得54mg(38％)所需產(chǎn)物1HNMR(300MHz，丙酮-d6)δ9.07(br s，1H)，7.74(br s，1H)，7.67(br s，1H)，7.62-7.58(m，2H)，7.48-7.40(m，4H)，7.08(d，J＝8.4Hz，1H)；19FNMR(282MHz，丙酮-d6)δ-82.67；IR(KBr片)1696，1186cm-1；MS(CI)m/e C17H11ClF3N2O的計(jì)算值351.051201，實(shí)測(cè)值351.051704；351(MH+，51)，368(M+NH4+，100)；C17H10ClF3N2O·0.25H2O的分析計(jì)算值C，57.48；H，2.98；N，7.89；實(shí)測(cè)值C，57.00；H，3.03；N，7.48。實(shí)施例6(+/-)-4-環(huán)丙基乙炔基-6-甲氧基-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮的制備(R4＝環(huán)丙基)
步驟1.從V-a合成VI-a。
如在實(shí)施例1的步驟1中所描述的，用二甲氨基吡啶和三甲硅烷基異氰酸酯處理V-a(0.50g，2.28mmol)的溶液，獲得0.58g(97％)所需產(chǎn)物1H NMR(300MHz，丙酮-d6)δ8.81(br s，1H)，7.17(br s，1H)，7.11(br s，1H)，7.00-6.92(m，2H)，6.83(s，1H)，3.76(s，3H)；19F NMR(282MHz，丙酮-d6)δ-85.99。步驟2.從VI-a合成VII-a。
如在實(shí)施例1的步驟2中所描述的，在甲苯中、回流下加熱VI-a(0.58g，2.21mmol)的溶液，獲得0.50g(93％)所需產(chǎn)物1H NMR(300MHz，丙酮-d6)δ7.52(br s，2H)，7.27(s，1H)，3.90(s，3H)；19F NMR(282MHz，丙酮-d6)δ-68.08。步驟3.從VII-a合成VIII-a。
按照實(shí)施例1的步驟3的方法，用得自環(huán)丙基乙炔(0.41mL的30wt％甲苯/THF/己烷溶液，1.85mmol)的乙炔化鋰處理VII-a(100mg，0.410mmol)的溶液。所得粗制品通過(guò)HPLC(2.5％MeOH/CH2Cl2)純化，獲得103mg(81％)所需產(chǎn)物1H NMR(300MHz，丙酮-d6)δ8.77(br s，1H)，7.29(br s，1H)，7.06(br s，1H)，6.99-6.90(m，2H)，3.77(s，3H)，1.46-1.38(m，1H)，0.91-0.85(m，2H)，0.79-0.72(m，2H)；19F NMR(282MHz，丙酮-d6)δ-82.61；MS(CI)m/e C15H14F3N2O2的計(jì)算值311.100738，實(shí)測(cè)值311.099970；311(MH+，100)。實(shí)施例7(+/-)-4-異丙基乙炔基-6-甲氧基-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮的制備(R4＝異丙基)按照實(shí)施例1的步驟3的方法，用得自3-甲基-1-丁炔(126mg，0.19mL，1.85mmol)的乙炔化鋰處理VII-a(100mg，0.410mmol)的溶液。所得粗制品通過(guò)急驟層析法(2.5％MeOH/CH2Cl2)純化，獲得30mg(24％)所需產(chǎn)物mp228-229℃；1H NMR(300MHz，丙酮-d6)δ8.72(br s，1H)，7.27(br s，1H)，7.10(br s，1H)，7.00-6.91(m，2H)，3.77(s，3H)，2.73-2.67(m，1H)，1.20(dd，J＝7.0，1.5Hz，6H)；19F NMR(282MHz，丙酮-d6)δ-82.71；IR(KBr片)1696，1428，1190，1176cm-1；MS(CI)m/e C15H16F3N2O2的計(jì)算值313.116388，實(shí)測(cè)值313.115871；313(MH+，100)，330(M+NH4+，15)；C15H15F3N2O2的分析計(jì)算值C，57.69；H，4.84；N，8.97；實(shí)測(cè)值C，57.74；H，5.01；N，8.57。實(shí)施例8(+/-)-6-甲氧基-4-(2-吡啶基)乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮的制備(R4＝2-吡啶基)按照實(shí)施例1的步驟3的方法，用得自2-乙炔基吡啶(0.19g，1.85mmol)的乙炔化鋰處理VII-a(100mg，0.410mmol)的溶液。所得粗制品通過(guò)急驟層析法(2.5％MeOH/CH2Cl2)純化，獲得56mg(39％)所需產(chǎn)物1H NMR(300MHz，丙酮-d6)δ8.81(br s，1H)，8.61(d，J＝4.8Hz，1H)，7.88-7.82(m，1H)，7.66(d，J＝7.7Hz，1H)，7.61(br s，1H)，7.46-7.42(m，1H)，7.23(br s，1H)，7.06-6.97(m，2H)，3.79(s，3H)；19FNMR(282MHz，丙酮-d6)δ-82.13；IR(KBr片)1698，1518，1464，1430，1244，1208，1184cm-1；MS(CI)m/e C17H13F3N3O2的計(jì)算值348.095987，實(shí)測(cè)值348.095629；348(MH+，100)；C17H12F3N3O2·0.25C3H6O的分析計(jì)算值C，58.92；H，3.76；N，11.61；實(shí)測(cè)值C，59.38；H，4.04；N，11.35。實(shí)施例9(+/-)-6-甲氧基-4-苯基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮的制備(R4＝苯基)按照實(shí)施例1的步驟3的方法，用得自苯乙炔(0.19g，1.85mmol)的乙炔化鋰處理VII-a(100mg，0.410mmol)的溶液。所得粗制品通過(guò)急驟層析法(2.5％MeOH/CH2Cl2)純化，獲得34mg(24％)所需產(chǎn)物mp206.2-207.7℃；1H NMR(300MHz，丙酮-d6)δ8.85(br s，1H)，7.60-7.57(m，3H)，7.49-7.39(m，3H)，7.21(br s，1H)，7.05-6.96(m，2H)，3.79(s，3H)；19F NMR(282MHz，丙酮-d6)δ-82.32；IR(KBr片)1696，1516，1430，1236，1204，1184，1128cm-1；MS(CI)m/e C18H14F3N2O2的計(jì)算值347.100738，實(shí)測(cè)值347.101482；347(MH+，100)，364(M+NH4+，48)；C18H13F3N2O2的分析計(jì)算值C，62.43；H，3.78；N，8.10；實(shí)測(cè)值C，62.35；H，3.58；N，7.83。實(shí)施例10(+/-)-4-環(huán)丙基乙炔基-5，6-二氟代-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮的制備(R4＝環(huán)丙基)
步驟1.從IX-a合成X-a。
如在實(shí)施例1的步驟1中所描述的，用二甲氨基吡啶和三甲硅烷基異氰酸酯處理IX-a(6.46g，28.7mmol)的溶液，獲得6.74g(88％)所需產(chǎn)物1H NMR(300MHz，丙酮-d6)δ9.13(br s，1H)，7.45-7.32(m，2H)，7.18(br s，1H)，6.85-6.80(m，1H)；19F NMR(282MHz，丙酮-d6)δ-86.6(d，17.2，3)，-137.52-137.68(m，1)，-148.47-148.59(m，1)。步驟2.從X-a合成XI-a。
如在實(shí)施例1的步驟2中所描述的，用二甲苯代替甲苯，在二甲苯中、回流下加熱X-a(6.74g，25.1mmol)的溶液，獲得6.3g(100％)所需產(chǎn)物1H NMR(300MHz，丙酮-d6)δ7.92-7.83(m，1H)，7.46-7.44(m，1H)；19F NMR(282MHz，丙酮-d6)δ-70.7(d，38.7，3)，-136.72(s，1)，-146.47-146.57(m，1)。步驟3.從XI-a合成XII-a。
按照實(shí)施例1的步驟3的方法，用得自環(huán)丙基乙炔(24.9mL的30wt％甲苯/THF/己烷溶液，0.113mol)的乙炔化鋰處理XI-a(6.28g，25.1mmol)的溶液。將所得粗制黃色油狀物溶解于丙酮中，并在減壓下濃縮得到黃色固體。從丙酮結(jié)晶獲得5.98g(75％)所需物質(zhì)mp86.5-88.5℃；1H NMR(300MHz，丙酮-d6)δ9.01(br s，1H)，7.46(br s，1H)，7.44-7.35(m，1H)，6.86-6.81(m，1H)，1.41-1.37(m，1H)，0.90-0.83(m，1H)，0.74-0.69(m，1H)；19F NMR(282MHz，丙酮-d6)δ-83.3(d，J＝12.9，1)，-136.04-136.23(m，1)，-148.14-148.26(m，1)；IR(KBr片)1706，1516，1442，1246，1214，1196cm-1；MS(CI)m/e C14H10F5N2O的計(jì)算值317.071329，實(shí)測(cè)值317.070836；317(MH+，100)，334(M+NH4+，62)；C14H9F5N2O的分析計(jì)算值C，53.17；H，2.88；N，8.87；實(shí)測(cè)值C，53.30；H，3.16；N，8.53。實(shí)施例11(+/-)-5，6-二氟代-4-異丙基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮的制備(R4＝異丙基)按照實(shí)施例1的步驟3的方法，用得自3-甲基-1-丁炔(8.87g，13.3mL，0.130mol)的乙炔化鋰處理XI-a(7.24g，28.9mmol)的溶液。所得粗制品通過(guò)急驟層析法(2.5％MeOH/CH2Cl2)純化，獲得黃色油狀物。從丙酮結(jié)晶獲得6.77g(74％)所需產(chǎn)物mp79-80℃；1H NMR(300MHz，丙酮-d6)δ9.02(br s，1H)，7.50(br s，1H)，7.44-7.35(m，1H)，6.87-6.82(m，1H)，2.69-2.65(m，1H)，1.17(d，J＝7.0Hz，6H)；19F NMR(282MHz，丙酮-d6)δ-83.4(d，J＝12.9，1)，-135.79-135.94(m，1)，-148.14-148.26(m，1)；MS(CI)m/e C14H12F5N2O的計(jì)算值319.086979，實(shí)測(cè)值319.087376；319(MH+，100)，336(M+NH4+，76)。實(shí)施例12(+/-)-5，6-二氟代-4-(2-吡啶基)乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮的制備(R4＝2-吡啶基)按照實(shí)施例1的步驟3的方法，用得自2-乙炔基吡啶(0.19g，1.80mmol)的乙炔化鋰處理XI-a(100mg，0.400mmol)的溶液。所得粗制品通過(guò)急驟層析法(4％MeOH/CH2Cl2)純化，獲得83mg(59％)所需產(chǎn)物mp219-220℃；1H NMR(300MHz，丙酮-d6)δ9.15(br s，1H)，8.61(d，J＝4.4Hz，1H)，7.88-7.82(m，2H)，7.63(dd，J＝7.0，1.1Hz，1H)，7.47-7.42(m，2H)，6.94-6.88(m，1H)；19F NMR(282MHz，丙酮-d6)δ-82.8(d，J＝12.9，3)，-135.78-135.93(m，1)，-147.86-147.98(m，1)；IR(KBr片)1712，1470，1450，1430，1416，1264，1238，1226，1198，1186cm-1；MS(CI)m/e C16H9F5N3O的計(jì)算值354.066578，實(shí)測(cè)值354.067821；354(MH+，100)。實(shí)施例13(+/-)-5，6-二氟代-4-乙基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮的制備(R4＝2-乙基)按照實(shí)施例1的步驟3的方法，用得自1-丁炔(97mg，1.80mmol)的乙炔化鋰處理XI-a(100mg，0.400mmol)的溶液。所得粗制品通過(guò)HPLC(2.5％MeOH/CH2Cl2)純化，獲得69mg(57％)所需產(chǎn)物mp191-194℃；1H NMR(300MHz，丙酮-d6)δ9.03(br s，1H)，7.50(br s，1H)，7.45-7.35(m，1H)，6.87-6.82(m，1H)，2.34-2.27(m，2H)，1.20-1.15(m，3H)；19F NMR(282MHz，丙酮-d6)δ-83.3(d，J＝12.9，3)，-135.79-135.98(m，1)，-148.16-148.29(m，1)；IR(KBr片)1704，1686，1518，1444，1244，1210，1192，1172cm-1；MS(CI)m/e C13H10F5N2O的計(jì)算值305.071329，實(shí)測(cè)值305.071146；305(MH+，100)；C13H9F5N2O的分析計(jì)算值C，51.33；H，2.98；N，9.22；實(shí)測(cè)值C，51.00；H，2.79；N，8.99。實(shí)施例14(+/-)-5，6-二氟代-4-苯基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮的制備(R4＝苯基)按照實(shí)施例1的步驟3的方法，用得自苯乙炔(0.18g，0.20mL，1.80mmol)的乙炔化鋰處理XI-a(100mg，0.400mmol)的溶液。所得粗制品通過(guò)HPLC(2.5％MeOH/CH2Cl2)純化，獲得92mg(65％)所需產(chǎn)物1H NMR(300MHz，丙酮-d6)δ9.14(br s，1H)，7.80(br s，1H)，7.57-7.54(m，2H)，7.49-7.40(m，4H)，6.92-6.87(m，1H)；19F NMR(282MHz，丙酮-d6)δ-83.0(d，J＝12.9，3)，-136.08-136.27(m，1)，-147.87-148.00(m，1)；MS(CI)m/e C17H10F5N2O的計(jì)算值353.071329，實(shí)測(cè)值353.071716；353(MH+，42)，370(M+NH4+，100)。實(shí)施例15(+/-)-5，6-二氟代-4-異戊基-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮的制備(R4＝異丙基)從XII-a合成XIII-a。
在H2(1大氣壓)下，用10％鈀炭(35mg)處理XIII-a(R4＝異丙基)(26mg，82mmol)的乙醇(1mL)和EtOAc(0.5mL)溶液16小時(shí)。通過(guò)硅藻土真空過(guò)濾除去催化劑，濾餅用EtOAc洗滌。合并的濾液在減壓下濃縮，獲得26mg(100％)所需物質(zhì)。不需進(jìn)一步純化1H NMR(300MHz，丙酮-d6)δ8.88(br s，1H)，7.41-7.31(m，1H)，6.89-6.81(m，2H)，2.55-2.50(m，1H)，1.64-1.45(m，2H)，1.06-1.02(m，1H)，0.89(dd，J＝6.6，2.2Hz，6H)；19F NMR(282MHz，丙酮-d6)δ-83.22(d，J＝12.1，3)，-138.97-139.13(m，1)，-148.46-148.58(m，1)；IR(KBr片)1700，1678，1518，1438，1252，1188，1172cm-1；MS(CI)m/eC14H16F5N2O的計(jì)算值323.118280，實(shí)測(cè)值323.116703；323(MH+，100)，340(M+NH4+，57)。實(shí)施例16(+/-)-4-丁基-5，6-二氟代-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮的制備(R4＝乙基)按照實(shí)施例15的方法，在H2下用10％鈀炭處理XIII-a(R4＝乙基)(20mg，66mmol)的乙醇(1mL)和EtOAc(0.5mL)溶液。通過(guò)HPLC(2.5％MeOH/CH2Cl2)純化，獲得12mg(56％)所需產(chǎn)物1HNMR(300MHz，丙酮-d6)δ8.89(br s，1H)，7.41-7.32(m，1H)，6.86-6.81(m，2H)，2.57-2.47(m，1H)，1.56-1.15(m，5H)，0.88(t，J＝7.3Hz，3H)；19F NMR(282MHz，丙酮-d6)δ-83.19-83.24(m，1)，-139.14(s，1)，-148.49-148.62(m，1)；MS(CI)m/e C13H14F5N2O的計(jì)算值309.102629，實(shí)測(cè)值309.103555；309(MH+，100)，326(M+NH4+，62)。實(shí)施例17(+/-)-4-環(huán)丙基乙炔基-6-氟代-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮的制備(R4＝環(huán)丙基)
步驟1.從XIV-a合成XV-a。
如在實(shí)施例1的步驟1中所描述的，用二甲氨基吡啶和三甲硅烷基異氰酸酯處理XIII-a(3.07g，14.8mmol)的溶液，獲得2.81g(76％)所需產(chǎn)物。步驟2.從XV-a合成XVI-a。
如在實(shí)施例1的步驟2中所描述的，在甲苯中、回流下加熱XV-a(6.74g，25.1mmol)的溶液，獲得0.73g(94％)所需產(chǎn)物。步驟3.從XVI-a合成XVII-a。
按照實(shí)施例1的步驟3的方法，用得自環(huán)丙基乙炔(1.43mL的30wt％甲苯/THF/己烷溶液，1.94mmol)的乙炔化鋰處理XVI-a(100mg，0.431mmol)的溶液。所得粗制品通過(guò)HPLC(2.5％MeOH/CH2Cl2)純化，獲得44mg(34％)所需產(chǎn)物mp155℃；1H NMR(300MHz，丙酮-d6)δ8.86(br s，1H)，7.36(br s，1H)，7.30-7.27(m，1H)，7.22-7.15(m，1H)，7.04-6.99(m，1H)，1.47-1.42(m，1H)，0.90-0.87(m，2H)，0.76-0.75(m，2H)；19F NMR(282MHz，丙酮-d6)δ-82.86，-123.36-123.44；MS(CI)m/e C14H11F4N2O的計(jì)算值299.080751，實(shí)測(cè)值299.079976；299(MH+，100)。實(shí)施例18(+/-)-6-氟代-4-異丙基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮的制備(R4＝異丙基)按照實(shí)施例1的步驟3的方法，用得自3-甲基-1-丁炔(0.13g，0.20mL，1.94mmol)的乙炔化鋰處理XVI-a(100mg，0.431mmol)的溶液。所得粗制品通過(guò)HPLC(2.5％MeOH/CH2Cl2)純化，獲得24mg(18％)所需產(chǎn)物mp158℃；1H NMR(300MHz，丙酮-d6)δ9.07(br s，1H)，7.60(br s，1H)，7.32-7.30(m，1H)，7.24-7.16(m，1H)，7.05-6.99(m，1H)，2.77-2.67(m，1H)，1.20(dd，J＝7.0，2.6Hz，6H)；19F NMR(282MHz，丙酮-d6)δ-82.95，-123.41-123.49；MS(301)m/e C14H13F4N2O的計(jì)算值301.096410，實(shí)測(cè)值301.096235；301(MH+，100)。實(shí)施例19(+/-)-6-氟代-4-(2-吡啶基)乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮的制備(R4＝2-吡啶基)按照實(shí)施例1的步驟3的方法，用得自2-乙炔基吡啶(0.20g，1.94mmol)的乙炔化鋰處理XVI-a(100mg，0.431mmol)的溶液。所得粗制品通過(guò)HPLC(2.5％MeOH/CH2Cl2)純化，獲得65mg(45％)所需產(chǎn)物mp155℃；1H NMR(300MHz，丙酮-d6)δ9.02(br s，1H)，8.60(d，J＝4.0Hz，1H)，7.87-7.78(m，2H)，7.66(d，J＝7.7Hz，1H)，7.45-7.41(m，2H)，7.26-7.20(m，1H)，7.09-7.05(m，1H)；19F NMR(282MHz，丙酮-d6)δ-82.36，-122.94-123.02；MS(CI)m/e C16H10F4N3O的計(jì)算值336.076000，實(shí)測(cè)值336.074156；336(MH+，25)。實(shí)施例20(+/-)-6-氟代-4-乙基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮的制備(R4＝乙基)按照實(shí)施例1的步驟3的方法，用得自1-丁炔(0.10g，1.94mmol)的乙炔化鋰處理XVI-a(100mg，0.431mmol)的溶液。所得粗制品通過(guò)HPLC(2.5％MeOH/CH2Cl2)純化，獲得40mg(33％)所需產(chǎn)物mp190℃；1H NMR(300MHz，丙酮-d6)δ8.86(br s，1H)，7.38(br s，1H)，7.34-7.31(m，1H)，7.22-7.16(m，1H)，7.05-7.00(m，1H)，2.04-2.01(m，2H)，1.19-1.14(m，3H)；19F NMR(282MHz，丙酮-d6)δ-75.392，-123.42-123.50；MS(CI)m/e C13H11F4N2O的計(jì)算值287.080751，實(shí)測(cè)值287.080740；287(MH+，100)。實(shí)施例21(+/-)-6-氟代-4-苯乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮的制備(R4＝苯基)按照實(shí)施例1的步驟3的方法，用得自苯乙炔(0.20g，0.21mL，1.94mmol)的乙炔化鋰處理XVI-a(100mg，0.431mmol)的溶液。所得粗制品通過(guò)HPLC(2.5％MeOH/CH2Cl2)純化，獲得41mg(28％)所需產(chǎn)物mp107℃；1H NMR(300MHz，丙酮-d6)δ9.00(br s，1H)，7.69(br s，1H)，7.63-7.59(m，2H)，7.50-7.40(m，4H)，7.27-7.20(m，1H)，7.10-7.05(m，1H)；19F NMR(282MHz，丙酮-d6)δ-82.56，-122.99-123.07；MS(CI)m/e C17H11F4N2O的計(jì)算值335.080751，實(shí)測(cè)值335.082057；335(MH+，74)，352(M+NH4+，100)。實(shí)施例22(+/-)-6-氟代-4-異戊基-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮的制備(R4＝異丙基)XVII-a合成XVIII-a。
按照實(shí)施例15的方法，在H2下用10％鈀炭處理XVII-a(R4＝異丙基)(26mg，87mmol)的乙醇(1mL)和EtOAc(0.5mL)溶液，獲得15mg(58％)所需產(chǎn)物。不需進(jìn)一步純化mp179℃；1H NMR(300MHz，丙酮-d6)δ7.02-6.97(m，2H)，6.80-6.76(m，1H)，2.18-2.09(m，2H)，1.92-1.82(m，2H)，1.52-1.45(m，1H)，0.88-0.79(m，6H)；19F NMR(282MHz，丙酮-d6)δ-82.60，-123.72-123.84；MS(CI)m/e C14H17F4N2O的計(jì)算值305.127707，實(shí)測(cè)值305.126790；305(MH+，100)。實(shí)施例23(+/-)-6-氟代-4-(2’-2-吡啶基)乙基-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮的制備(R4＝2-吡啶基)按照實(shí)施例15的方法，在H2下用10％鈀炭處理XVII-a(R4＝2-吡啶基)(33mg，99mmol)的乙醇(1mL)和EtOAc(0.5mL)溶液，獲得10mg(30％)所需產(chǎn)物。不需進(jìn)一步純化mp88℃；1H NMR(300MHz，丙酮-d6)δ8.35(d，J＝4.4Hz，1H)，7.63(dt，J＝7.7，1.5Hz，1H)，7.20-7.13(m，3H)，7.04-6.98(m，1H)，6.83-6.79(m，1H)，2.84-2.78(m，1H)，2.68-2.48(m，2H)，2.27-2.06(m，1H)；19F NMR(282MHz，丙酮-d6)δ-82.58，-123.26-123.34；MS(CI)m/e C16H14F4N3O的計(jì)算值340.107300，實(shí)測(cè)值340.107719；340(MH+，100)。實(shí)施例24(+/-)-4-丁基-6-氟代-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮的制備(R4＝乙基)按照實(shí)施例15的方法，在H2下用10％鈀炭處理XVII-a(R4＝乙基)(24mg，84mmol)的乙醇(1mL)和EtOAc(0.5mL)溶液，獲得24mg(100％)所需產(chǎn)物。不需進(jìn)一步純化mp198℃；1H NMR(300MHz，丙酮-d6)δ7.03-6.97(m，2H)，6.80-6.76(m，1H)，2.18-2.11(m，1H)，1.90-1.81(m，1H)，1.30-1.19(m，3H)，0.97-0.80(m，4H)；19F NMR(282MHz，丙酮-d6)δ-82.692，-123.78-123.86；MS(CI)m/eC13H15F4N2O的計(jì)算值291.112051，實(shí)測(cè)值291.112227；291(MH+，100)。實(shí)施例25(+/-)-6-氟代-4-苯乙基-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮的制備(R4＝苯基)按照實(shí)施例15的方法，在H2下用10％鈀炭處理XVII-a(R4＝苯基)(30mg，90mmol)的乙醇(1mL)和EtOAc(0.5mL)溶液，獲得20mg(67％)所需產(chǎn)物。不需進(jìn)一步純化mp98℃；1H NMR(300MHz，丙酮-d6)δ7.18-6.99(m，7H)，6.84-6.79(m，1H)，2.68-2.60(m，1H)，2.48-2.12(m，3H)；19F NMR(282MHz，丙酮-d6)δ-82.67，-123.24-123.32；MS(CI)m/e C17H15F4N2O的計(jì)算值339.112051，實(shí)測(cè)值339.110781；339(MH+，100)。實(shí)施例26(+/-)-6-氟代-4-甲基炔丙基-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮的制備(R4＝甲基)從XVI-a合成XIX-a。
將2-丁炔(94mg，1.75mmol)的無(wú)水THF(3.5mL)溶液冷卻至0℃，用n-BuLi(0.97mL的1.6M的己烷溶液，1.55mmol)處理，并陳化0.5小時(shí)。在-78℃用5分鐘向XVI-a(90mg，0.388mmol)的無(wú)水THF(1.9mL)溶液中加入鋰陰離子，隨后加入三氟化硼醚合物(25mL，0.194mmol)。除去冷浴并使該混合物溫?zé)嶂潦覝?。在室?6小時(shí)后，通過(guò)加入1M檸檬酸(10mL)驟冷，用EtOAc(50mL)稀釋，分離各相，并用飽和NaHCO3水溶液(20mL)和飽和NaCl水溶液(20mL)依次洗滌有機(jī)相。所得物質(zhì)通過(guò)HPLC(2.5％MeOH/CH2Cl2)純化，獲得10mg(9％)所需產(chǎn)物mp181℃；1H NMR(300MHz，丙酮-d6)δ8.91(br s，1H)，7.27(d，8.4H)，7.18-7.08(m，1H)，7.02-6.97(m，2H)，3.29(dd，J＝16.8，2.6Hz，1H)，3.00(dd，J＝16.8，2.2Hz，1H)，1.61-1.59(m，3H)；19F NMR(282MHz，丙酮-d6)δ-81.86，-123.69-123.70；MS(CI)m/e C13H11F4N2O的計(jì)算值287.080751，實(shí)測(cè)值287.080340；287(MH+，75)，304(M+NH4+，100)。
流程4手性拆分
實(shí)施例27和28(-)-6-氯代-4-環(huán)丙基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮(實(shí)施例27)和(+)-6-氯代-4-環(huán)丙基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮(實(shí)施例28)的制備從IV-a拆分IV-b，c(R4＝環(huán)丙基)。
手性HPLC采用Chiralcel OD柱、3％異丙醇、5％CH2Cl2和92％己烷，在室溫用1.0mL/min的流速，并在250nm檢測(cè)，分別獲得對(duì)映體過(guò)量99％和99.4％的IV-b及IV-c的分離。IV-bmp106-109℃；[α]D25-60.34°(c＝0.274，MeOH)。IV-cmp105-107℃；[α]D25+58.33°(c＝0.288，MeOH)。實(shí)施例29和30(+)-4-環(huán)丙基乙炔基-5，6-二氟代-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮(實(shí)施例29)和(-)-4-環(huán)丙基乙炔基-5，6-二氟代-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮(實(shí)施例30)的制備從XII-a拆分XII-b，c(R4＝環(huán)丙基)。
手性HPLC采用Chiralpak AD柱、5％水和95％甲醇，在室溫用0.8mL/min的流速，并在250nm檢測(cè)，分別獲得對(duì)映體過(guò)量100％和99％的XII-b及XII-c的分離。XII-bmp187℃；[α]D25+1.46°(c＝0.274，MeOH)。XII-cmp187.5-188.8℃；[α]D25-1.45°(c＝0.278，MeOH)。實(shí)施例31和32(-)-5，6-二氟代-4-異丙基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮(實(shí)施例31)和(+)-5，6-二氟代-4-異丙基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮(實(shí)施例32)的制備從XII-a拆分XII-b，c(R4＝異丙基)。
手性HPLC采用Chiralpak AD柱、5％水和95％甲醇，在室溫用0.5mL/min的流速，并在250nm檢測(cè)，分別獲得對(duì)映體過(guò)量100％和99％的XII-b及XII-c的分離。XII-bmp155℃；[α]D25-2.14°(c＝0.280，MeOH)。XII-cmp98℃；[α]D25+4.45°(c＝0.292，MeOH)。實(shí)施例33和34(-)-5，6-二氟代-4-乙基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮(實(shí)施例33)和(+)-5，6-二氟代-4-乙基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮(實(shí)施例34)的制備從XII-a拆分XII-b，c(R4＝乙基)。
手性HPLC采用AS柱、20％乙醇和80％己烷，在室溫用1.0mL/min的流速，并在250nm檢測(cè)，分別獲得對(duì)映體過(guò)量100％和99％的XII-b及XII-c的分離。XII-bmp165-167℃。XII-cmp157-159℃。實(shí)施例35和365，6-二氟代-4-(2-羥乙基)乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮(實(shí)施例35)和5，6-二氟代-4-(1-羥乙基)乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮(實(shí)施例36)的制備
在-78℃向酮亞胺(300mg，1.20mmol)的無(wú)水THF(11mL)漿液中依次加入預(yù)冷的(0℃)硅烷基保護(hù)的乙炔化鋰(5.40mmol)溶液和BF3.OEt2(0.60mmol)。所得混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。該反應(yīng)物通過(guò)加入1M檸檬酸驟冷并用EtOAc稀釋。分離各相，用水、飽和NaHCO3水溶液和飽和NaCl水溶液洗滌有機(jī)相。該有機(jī)萃取物經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮。通過(guò)正規(guī)相HPLC層析(41.4mm Rainin Dynamax_柱，使用60_硅膠，25mL/min)純化該物質(zhì)2.5％MeOH/CH2Cl224min，用4min增加到30％MeOH/CH2Cl2，30％MeOH/CH2Cl210min，用2min折回到2.5％MeOH/CH2Cl2。所保護(hù)的中間體的產(chǎn)率分別為47％和32％。
實(shí)施例35-中間體。Mp62.9-64℃；1H NMR(300MHz，丙酮-d6)δ8.98(br s，1H)，7.41-7.32(m，2H)，6.83-6.78(m，1H)，3.74(t，J＝6.6Hz，2H)，2.47(t，J＝6.6Hz，2H)，0.81(s，9H)，0.00(s，6H)；19F NMR(282MHz，丙酮-d6)δ-83.17，-135.16--135.31，-148.09--148.22；MS(CI)C19H24F5N2O2Si的計(jì)算值m/z435.152723，實(shí)測(cè)值435.151149；435(MH+，94)，452(M+NH4+，100)；C19H23F5N2O2Si的分析計(jì)算值C，52.52；H，5.35；N，6.46；實(shí)測(cè)值C，52.65；H，5.29；N，6.31。
實(shí)施例36-中間體。1H NMR(300MHz，丙酮-d6)δ8.96(br s，1H)，7.50(br s，1H)，7.37-7.28(m，1H)，6.79-6.74(m，1H)，4.61(q，J＝13.2，6.6Hz，1H)，1.30(d，J＝6.6Hz，3H)，0.78(s，9H)，0.01(s，6H)；19F NMR(282MHz，丙酮-d6)δ-82.88--82.95，-135.20--135.42，-148.06--148.23；MS(CI)C19H24F5N2O2Si的計(jì)算值m/z435.152723，實(shí)測(cè)值435.152927；435(MH+，51)，452(M+NH4+，100)；C19H23F5N2O2Si的分析計(jì)算值C，52.52；H，5.35；N，6.46；實(shí)測(cè)值C，52.54；H，5.34；N，6.69。
向?qū)嵤├?5保護(hù)的中間體(0.56mmol)的THF(1.1mL)溶液中加入TBAF(0.62mL的1.0M THF溶液)。所得混合物在室溫?cái)嚢?h，用EtOAc稀釋，用1N HCl、飽和NaHCO3水溶液和飽和NaCl水溶液洗滌。該有機(jī)萃取物經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮。通過(guò)正規(guī)相HPLC層析(41.4mm Rainin Dynamax_柱，使用60_硅膠，25mL/min)純化該物質(zhì)2.5％MeOH/CH2Cl224min，用4min增加到30％MeOH/CH2Cl2，30％MeOH/CH2Cl210min，用2min折回到2.5％MeOH/CH2Cl2。以82％產(chǎn)率分離出實(shí)施例35。
實(shí)施例35。Mp190-192℃；1H NMR(300MHz，丙酮-d6)δ9.05(brs，1H)，7.53(br s，1H)，7.45-7.36(m，1H)，6.88-6.83(m，1H)，4.01-3.98(m，1H)，3.68-3.64(m，2H)，2.50(t，J＝6.6Hz，2H)；19F NMR(282MHz，丙酮-d6)δ-83.3，-135.68--135.88，-148.10--148.22；MS(CI)C13H10F5N2O2的計(jì)算值m/z321.066244，實(shí)測(cè)值321.066479；321(MH+，100)；C13H9F5N2O2的分析計(jì)算值C，48.76；H，2.83；N，8.76；實(shí)測(cè)值C，49.05；H，3.23；N，8.38。
用類似方法合成實(shí)施例36，以88％的產(chǎn)率得到所述標(biāo)題化合物。Mp190-191℃；1H NMR(300MHz，丙酮-d6)δ9.06(br s，1H)，7.56(br s，1H)，7.46-7.37(m，1H)，6.88-6.83(m，1H)，4.58-4.57(m，2H)，1.39(d，J＝5.5Hz，3H)；19F NMR(282MHz，丙酮-d6)δ-83.15，-135.40，-135.60，-148.08--148.20；MS(CI)C13H10F5N2O2的計(jì)算值m/z321.066244，實(shí)測(cè)值321.065983；321(MH+，58)，338(M+NH4+，100)；C13H9F5N2O2的分析計(jì)算值C，48.76；H，2.83；N，8.76；實(shí)測(cè)值C，48.84；H，2.76；N，8.63。實(shí)施例37(+)-4-E-環(huán)丙基乙烯基-5，6-二氟代-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮的制備在室溫向XII-b(200mg，0.632mmol)的無(wú)水THF(1.3mL)溶液中加入氫化鋁鋰(1.3mL的1.0M THF溶液)溶液。所得混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。通過(guò)加入10％NaOH(3mL)和水(3mL)驟冷該反應(yīng)物。用EtOAc(30mL)稀釋該混合物并分離各相。有機(jī)相用飽和NaCl水溶液洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮。所述標(biāo)題化合物通過(guò)正規(guī)相HPLC層析(41.4mm Rainin Dynamax_柱，使用60_硅膠)純化2.5％MeOH/CH2Cl224min，用4min增加到30％MeOH/CH2Cl2，30％MeOH/CH2Cl210min，用2min折回到2.5％MeOH/CH2Cl2。Mp80-83℃；1H NMR(300MHz，丙酮-d6)d 9.07(br s，1H)，7.33(q，J＝8.8Hz，1H)，6.94(br s，1H)，6.84-6.79(m，1H)，6.27(dd，J＝15.6，7.5Hz，1H)，5.67(dd，J＝15.2，9.4Hz，1H)，1.65-1.56(m，1H)，0.80-0.71(m，2H)，0.50-0.42(m，2H)；19F NMR(282MHz，丙酮-d6)d-82.68，-135.05，-148.49；MS(CI)C14H12F5N2O的計(jì)算值m/z319.086979，實(shí)測(cè)值319.087755；319(MH+，100)；[α]D20+72.77°(c＝0.382，MeOH)；C14H11F5N2O的分析計(jì)算值C，52.84；H，3.48；N，8.80；實(shí)測(cè)值C，53.02；H，3.48；N，8.61。實(shí)施例38(-)-6-氯代-4-E-環(huán)丙基乙烯基-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮的制備按照實(shí)施例37所描述的方法制備所述標(biāo)題化合物(從IV-b開始)，但是采用Chiralcel OD柱，以1.5mL/min流速，用0.5％EtOH/20％CH2Cl2/79.5％己烷洗脫純化。Mp87-89℃；1H NMR(300MHz，丙酮-d6)d9.08(brs，1H)，7.40-7.25(m，2H)，7.04-6.90(m，2H)，6.28-6.18(m，1H)，5.64-5.52(m，1H)，1.68-1.55(m，1H)，0.83-0.71(m，2H)，0.53-0.41(m，2H)；19F NMR(282MHz，丙酮-d6)d-81.67；MS(CI)C14H13ClF3N2O的計(jì)算值m/z317.066851，實(shí)測(cè)值317.065857；317(MH+，100)；[α]D20-6.81°(c＝0.382，MeOH)；C14H12ClF3N2O·0.27C3H6O的分析計(jì)算值C，53.52；H，4.13；N，8.43；實(shí)測(cè)值C，53.90；H，4.07；N，8.80。
表 1*
除非指明，否則立體化學(xué)是(+/-)。
表 2*
實(shí)施例 R3R1R2R81 6-Cl CF3C≡CCH2CH2OH H2 6-Cl CF3C≡C-CH(OH)MeH3 6-Cl CF3C≡C-(2-Cl)PhH4 6-Cl CF3C≡C-(3-Cl)PhH5 6-Cl CF3C≡C-(4-Cl)PhH6 6-Cl CF3C≡C-(2-F)Ph H7 6-Cl CF3C≡C-(3-F)Ph H8 6-Cl CF3C≡C-(4-F)Ph H9 6-Cl CF3C≡C-(2-OH)PhH10 6-Cl CF3C≡C-(3-OH)PhH11 6-Cl CF3C≡C-(4-OH)PhH12 6-Cl CF3C≡C-(2-OMe)Ph H13 6-Cl CF3C≡C-(3-OMe)Ph H14 6-Cl CF3C≡C(4-OMe)PhH15 6-Cl CF3C≡C-(2-CN)PhH16 6-Cl CF3C≡C-(3-CN)PhH17 6-Cl CF3C≡C-(4-CN)PhH18 6-Cl CF3C≡C-(2-NO2)Ph H19 6-Cl CF3C≡C-(3-NO2)Ph H20 6-Cl CF3C≡C-(4-NO2)Ph H21 6-Cl CF3C≡C-(2-NH2)Ph H22 6-Cl CF3C≡C-(3-NH2)Ph H23 6-Cl CF3C≡C-(4-NH2)Ph H24 6-Cl CF3C≡C-(2-NMe2)Ph H25 6-Cl CF3C≡C-(3-NMe2)Ph H26 6-Cl CF3C≡C-(4-NMe2)Ph H27 6-Cl CF3C≡C-3-吡啶基H28 6-Cl CF3C≡C-4-吡啶基H29 6-Cl CF3C≡C-2-呋喃基H30 6-Cl CF3C≡C-3-呋喃基H31 6-Cl CF3C≡C-2-噻吩基H32 6-Cl CF3C≡C-3-噻吩基H33 6-Cl CF3C≡C-2-噁唑基H34 6-Cl CF3C≡C-2-噻唑基H35 6-Cl CF3C≡C-4-異噁唑基 H36 6-Cl CF3C≡C-2-咪唑基H37 6-Cl CF3C＝CCH2CH2OH H38 6-Cl CF3C＝C-CH(OH)MeH39 6-Cl CF3C＝C-(2-Cl)PhH40 6-Cl CF3C＝C-(3-Cl)PhH41 6-Cl CF3C＝C-(4-Cl)PhH42 6-Cl CF3C＝C-(2-F)Ph H43 6-Cl CF3C＝C-(3-F)Ph H44 6-Cl CF3C＝C-(4-F)Ph H45 6-Cl CF3C＝C-(2-OH)PhH46 6-Cl CF3C＝C-(3-OH)PhH47 6-Cl CF3C＝C-(4-OH)PhH48 6-Cl CF3C＝C-(2-OMe)Ph H49 6-Cl CF3C＝C-(3-OMe)Ph H50 6-Cl CF3C＝C-(4-OMe)Ph H51 6-Cl CF3C＝C-(2-CN)PhH52 6-Cl CF3C＝C-(3-CN)PhH53 6-Cl CF3C＝C-(4-CN)PhH54 6-Cl CF3C＝C-(2-NO2)Ph H55 6-Cl CF3C＝C-(3-NO2)Ph H56 6-Cl CF3C＝C-(4-NO2)Ph H57 6-Cl CF3C＝C-(2-NH2)Ph H58 6-Cl CF3C＝C-(3-NH2)Ph H59 6-Cl CF3C＝C-(4-NH2)PhH60 6-Cl CF3C＝C-(2-NMe2)Ph H61 6-Cl CF3C＝C-(3-NMe2)Ph H62 6-Cl CF3C＝C-(4-NMe2)Ph H63 6-Cl CF3C＝C-3-吡啶基 H64 6-Cl CF3C＝C-4-吡啶基 H65 6-Cl CF3C＝C-2-呋喃基 H66 6-Cl CF3C＝C-3-呋喃基 H67 6-Cl CF3C＝C-2-噻吩基 H68 6-Cl CF3C＝C-3-噻吩基 H69 6-Cl CF3C＝C-2-噁唑基 H70 6-Cl CF3C＝C-2-噻唑基 H71 6-Cl CF3C＝C-4-異噁唑基H72 6-Cl CF3C＝C-2-咪唑基 H73 6-Cl CF3CH2CH2-環(huán)Pr H74 6-Cl CF3CH2CH2CH2CH2OHH75 6-Cl CF3CH2CH2-CH(OH)Me H76 6-Cl CF3CH2CH2-PhH77 6-Cl CF3CH2CH2-(2-Cl)Ph H78 6-Cl CF3CH2CH2-(3-Cl)Ph H79 6-Cl CF3CH2CH2-(4-Cl)Ph H80 6-Cl CF3CH2CH2-(2-F)Ph H81 6-Cl CF3CH2CH2-(3-F)Ph H82 6-Cl CF3CH2CH2-(4-F)Ph H83 6-Cl CF3CH2CH2-(2-OH)Ph H84 6-Cl CF3CH2CH2-(3-OH)Ph H85 6-Cl CF3CH2CH2-(4-OH)Ph H86 6-Cl CF3CH2CH2-(2-OMe)Ph H87 6-Cl CF3CH2CH2-(3-OMe)Ph H88 6-Cl CF3CH2CH2-(4-OMe)Ph H89 6-Cl CF3CH2CH2-(2-CN)Ph H90 6-Cl CF3CH2CH2-(3-CN)Ph H91 6-Cl CF3CH2CH2-(4-CN)Ph H92 6-Cl CF3CH2CH2-(2-NO2)PhH93 6-Cl CF3CH2CH2-(3-NO2)PhH94 6-Cl CF3CH2CH2-(4-NO2)PhH95 6-Cl CF3CH2CH2-(2-NH2)PhH96 6-Cl CF3CH2CH2-(3-NH2)PhH97 6-Cl CF3CH2CH2-(4-NH2)PhH98 6-Cl CF3CH2CH2-(2-NMe2)Ph H99 6-Cl CF3CH2CH2-(3-NMe2)Ph H100 6-Cl CF3CH2CH2-(4-NMe2)Ph H101 6-Cl CF3CH2CH2-2-吡啶基 H102 6-Cl CF3CH2CH2-3-吡啶基 H103 6-Cl CF3CH2CH2-4-吡啶基 H104 6-Cl CF3CH2CH2-2-呋喃基 H105 6-Cl CF3CH2CH2-3-呋喃基 H106 6-Cl CF3CH2CH2-4-呋喃基 H107 6-Cl CF3CH2CH2-3-噻吩基 H108 6-Cl CF3CH2CH2-2-噁唑基 H109 6-Cl CF3CH2CH2-2-噻唑基 H110 6-Cl CF3CH2CH2-4-異噁唑基H111 6-Cl CF3CH2CH2-2-咪唑基 H112 6-Cl CF3C≡C-環(huán)Pr CH3113 6-Cl CF3C≡C-PhCH3114 6-Cl CF3C≡C-2-吡啶基 CH3115 6-Cl CF3C≡C-3-吡啶基 CH3116 6-Cl CF3C≡C-4-吡啶基 CH3117 6-Cl CF3C≡C-2-呋喃基 CH3118 6-Cl CF3C≡C-3-呋喃基 CH31196-Cl CF3C≡C-2-噻吩基 CH31206-Cl CF3C≡C-3-噻吩基 CH31216-Cl CF3C＝C-環(huán)Pr CH31226-Cl CF3C＝C-Ph CH31236-Cl CF3C＝C-2-吡啶基 CH31246-Cl CF3C＝C-3-吡啶基 CH31256-Cl CF3C＝C-4-吡啶基 CH31266-Cl CF3C＝C-2-呋喃基 CH31276-Cl CF3C＝C-3-呋喃基 CH31286-Cl CF3C＝C-2-噻吩基 CH31296-Cl CF3C＝C-3-噻吩基 CH31306-Cl CF3CH2CH2-環(huán)Pr CH31316-Cl CF3CH2CH2-Ph CH31326-Cl CF3CH2CH2-2-吡啶基 CH31336-Cl CF3CH2CH2-3-吡啶基 CH31346-Cl CF3CH2CH2-4-吡啶基 CH31356-Cl CF3CH2CH2-2-呋喃基 CH31366-Cl CF3CH2CH2-3-呋喃基 CH31376-Cl CF3CH2CH2-2-噻吩基 CH31386-Cl CF3CH2CH2-3-噻吩基 CH31396-Cl CF3C≡C-環(huán)Pr CH2CH31406-Cl CF3C≡C-Ph CH2CH31416-Cl CF3C≡C-2-吡啶基 CH2CH31426-Cl CF3C≡C-3-吡啶基 CH2CH31436-Cl CF3C≡C-4-吡啶基 CH2CH31446-Cl CF3C≡C-2-呋喃基 CH2CH31456-Cl CF3C≡C-3-呋喃基 CH2CH31466-Cl CF3C≡C-2-噻吩基 CH2CH31476-Cl CF3C≡C-3-噻吩基 CH2CH31486-Cl CF3C＝C-環(huán)Pr CH2CH31496-Cl CF3C＝C-PhCH2CH31506-Cl CF3C＝C-2-吡啶基 CH2CH31516-Cl CF3C＝C-3-吡啶基 CH2CH31526-Cl CF3C＝C-4-吡啶基 CH2CH31536-Cl CF3C＝C-2-呋喃基 CH2CH31546-Cl CF3C＝C-3-呋喃基 CH2CH31556-Cl CF3C＝C-2-噻吩基 CH2CH31566-Cl CF3C＝C-3-噻吩基 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CF3C＝C-2-噻吩基 H1499 7-ClCF3C＝C-3-噻吩基 H1500 5，6-OCH2O-CF3C＝C-環(huán)Pr H1501 5，6-OCH2O-CF3C＝CCH2CH2OH H1502 5，6-OCH2O-CF3C＝C-CH(OH)Me H1503 5，6-OCH2O-CF3C＝C-PhH1504 5，6-OCH2O-CF3C＝C-(2-Cl)Ph H1505 5，6-OCH2O-CF3C＝C-(3-Cl)Ph H1506 5，6-OCH2O-CF3C＝C-(4-Cl)Ph H1507 5，6-OCH2O-CF3C＝C-(2-F)Ph H1508 5，6-OCH2O-CF3C＝C-(3-F)Ph H1509 5，6-OCH2O-CF3C＝C-(4-F)Ph H1510 5，6-OCH2O-CF3C＝C-(2-OH)Ph H1511 5，6-OCH2O-CF3C＝C-(3-OH)Ph H1512 5，6-OCH2O-CF3C＝C-(4-OH)Ph H1513 5，6-OCH2O-CF3C＝C-(2-OMe)Ph H1514 5，6-OCH2O-CF3C＝C-(3-OMe)Ph H1515 5，6-OCH2O-CF3C＝C-(4-OMe)Ph H1516 5，6-OCH2O-CF3C＝C-(2-CN)Ph H1517 5，6-OCH2O-CF3C＝C-(3-CN)Ph H1518 5，6-OCH2O-CF3C＝C-(4-CN)Ph H1519 5，6-OCH2O-CF3C＝C-(2-NO2)PhH1520 5，6-OCH2O-CF3C＝C-(3-NO2)PhH1521 5，6-OCH2O-CF3C＝C-(4-NO2)PhH1522 5，6-OCH2O-CF3C＝C-(2-NH2)PhH1523 5，6-OCH2O-CF3C＝C-(3-NH2)PhH1524 5，6-OCH2O-CF3C＝C-(4-NH2)PhH1525 5，6-OCH2O-CF3C＝C-(2-NMe2)Ph H1526 5，6-OCH2O-CF3C＝C-(3-NMe2)Ph H1527 5，6-OCH2O-CF3C＝C-(4-NMe2)Ph H1528 5，6-OCH2O-CF3C＝C-2-吡啶基 H1529 5，6-OCH2O-CF3C＝C-2-吡啶基 H1530 5，6-OCH2O-CF3C＝C-3-吡啶基 H1531 5，6-OCH2O-CF3C＝C-4-吡啶基 H1532 5，6-OCH2O-CF3C＝C-2-呋喃基 H1533 5，6-OCH2O-CF3C＝C-3-呋喃基 H1534 5，6-OCH2O-CF3C＝C-2-噻吩基 H1535 5，6-OCH2O-CF3C＝C-3-噻吩基 H1536 5，6-OCH2O-CF3C＝C-2-噁唑基 H1537 5，6-OCH2O-CF3C＝C-2-噻唑基 H1538 5，6-OCH2O-CF3C＝C-4-異噁唑基 H1539 5，6-OCH2O-CF3C＝C-2-咪唑基 H1540 5，6-OCH2O-CF3CH2CH2-環(huán)Pr H1541 5，6-OCH2O-CF3CH2CH2CH2CH2OH H1542 5，6-OCH2O-CF3CH2CH2-CH(OH)Me H1543 5，6-OCH2O-CF3CH2CH2Ph H1544 5，6-OCH2O-CF3CH2CH2-(2-Cl)Ph H1545 5，6-OCH2O-CF3CH2CH2-(3-Cl)Ph H1546 5，6-OCH2O-CF3CH2CH2-(4-Cl)Ph H1547 5，6-OCH2O-CF3CH2CH2-(2-F)Ph H1548 5，6-OCH2O-CF3CH2CH2-(3-F)Ph H1549 5，6-OCH2O-CF3CH2CH2-(4-F)Ph H1550 5，6-OCH2O-CF3CH2CH2-(2-OH)Ph H1551 5，6-OCH2O-CF3CH2CH2-(3-OH)Ph H1552 5，6-OCH2O-CF3CH2CH2-(4-OH)Ph H1553 5，6-OCH2O-CF3CH2CH2-(2-OMe)Ph H1554 5，6-OCH2O-CF3CH2CH2-(3-OMe)Ph H1555 5，6-OCH2O-CF3CH2CH2-(4-OMe)Ph H1556 5，6-OCH2O-CF3CH2CH2-(2-CN)Ph H1557 5，6-OCH2O-CF3CH2CH2-(3-CN)Ph H1558 5，6-OCH2O-CF3CH2CH2-(4-CN)Ph H1559 5，6-OCH2O-CF3CH2CH2-(2-NO2)Ph H1560 5，6-OCH2O-CF3CH2CH2-(3-NO2)Ph H1561 5，6-OCH2O-CF3CH2CH2-(4-NO2)Ph H1562 5，6-OCH2O-CF3CH2CH2-(2-NH2)Ph H1563 5，6-OCH2O-CF3CH2CH2-(3-NH2)Ph H1564 5，6-OCH2O-CF3CH2CH2-(4-NH2)Ph H1565 5，6-OCH2O-CF3CH2CH2-(2-NMe2)Ph H1566 5，6-OCH2O-CF3CH2CH2-(3-NMe2)Ph H1567 5，6-OCH2O-CF3CH2CH2-(4-NMe2)Ph H1568 5，6-OCH2O-CF3CH2CH2-2-吡啶基 H1569 5，6-OCH2O-CF3CH2CH2-3-吡啶基 H1570 5，6-OCH2O-CF3CH2CH2-4-吡啶基 H1571 5，6-OCH2O-CF3CH2CH2-2-呋喃基 H1572 5，6-OCH2O-CF3CH2CH2-3-呋喃基 H1573 5，6-OCH2O-CF3CH2CH2-2-噻吩基 H1574 5，6-OCH2O-CF3CH2CH2-3-噻吩基 H1575 5，6-OCH2O-CF3CH2CH2-2-噁唑基 H1576 5，6-OCH2O-CF3CH2CH2-2-噻唑基 H1577 5，6-OCH2O-CF3CH2CH2-4-異噁唑基 H1578 5，6-OCH2O-CF3CH2CH2-2-咪唑基 H1579 5，6-OCH2O-CF3C≡C-環(huán)Pr CH31580 5，6-OCH2O-CF3C≡C-Ph CH31581 5，6-OCH2O-CF3C≡C-2-吡啶基 CH31582 5，6-OCH2O-CF3C≡C-3-吡啶基 CH31583 5，6-OCH2O-CF3C≡C-4-吡啶基 CH31584 5，6-OCH2O-CF3C≡C-2-呋喃基 CH31585 5，6-OCH2O-CF3C≡C-3-呋喃基 CH31586 5，6-OCH2O-CF3C≡C-2-噻吩基 CH31587 5，6-OCH2O-CF3C≡C-3-噻吩基 CH31588 5，6-OCH2O-CF3C＝C-環(huán)Pr CH31589 5，6-OCH2O-CF3C＝C-Ph CH31590 5，6-OCH2O-CF3C＝C-2-吡啶基CH31591 5，6-OCH2O-CF3C＝C-3-吡啶基CH31592 5，6-OCH2O-CF3C＝C-4-吡啶基CH31593 5，6-OCH2O-CF3C＝C-2-呋喃基CH31594 5，6-OCH2O-CF3C＝C-3-呋喃基CH31595 5，6-OCH2O-CF3C＝C-2-噻吩基CH31596 5，6-OCH2O-CF3C＝C-3-噻吩基CH31597 5，6-OCH2O-CF3CH2CH2-環(huán)PrCH31598 5，6-OCH2O-CF3CH2CH2-Ph CH31599 5，6-OCH2O-CF3CH2CH2-2-吡啶基CH31600 5，6-OCH2O-CF3CH2CH2-3-吡啶基CH31601 5，6-OCH2O-CF3CH2CH2-4-吡啶基CH31602 5，6-OCH2O-CF3CH2CH2-2-呋喃基CH31603 5，6-OCH2O-CF3CH2CH2-3-呋喃基CH31604 5，6-OCH2O-CF3CH2CH2-2-噻吩基CH31605 5，6-OCH2O-CF3CH2CH2-3-噻吩基CH31606 5，6-OCH2O-CF3C≡C-環(huán)PrCH2CH31607 5，6-OCH2O-CF3C≡C-Ph CH2CH31608 5，6-OCH2O-CF3C≡C-2-吡啶基CH2CH31609 5，6-OCH2O-CF3C≡C-3-吡啶基CH2CH31610 5，6-OCH2O-CF3C≡C-4-吡啶基CH2CH31611 5，6-OCH2O-CF3C≡C-2-呋喃基CH2CH31612 5，6-OCH2O-CF3C≡C-3-呋喃基CH2CH31613 5，6-OCH2O-CF3C≡C-2-噻吩基CH2CH31614 5，6-OCH2O-CF3C≡C-3-噻吩基CH2CH31615 5，6-OCH2O-CF3C＝C-環(huán)PrCH2CH31616 5，6-OCH2O-CF3C＝C-Ph CH2CH31617 5，6-OCH2O-CF3C＝C-2-吡啶基CH2CH31618 5，6-OCH2O-CF3C＝C-3-吡啶基CH2CH31619 5，6-OCH2O-CF3C＝C-4-吡啶基CH2CH31620 5，6-OCH2O-CF3C＝C-2-呋喃基CH2CH31621 5，6-OCH2O-CF3C＝C-3-呋喃基CH2CH31622 5，6-OCH2O-CF3C＝C-2-噻吩基CH2CH31623 5，6-OCH2O-CF3C＝C-3-噻吩基CH2CH31624 5，6-OCH2O-CF3CH2CH2-環(huán)PrCH2CH31625 5，6-OCH2O-CF3CH2CH2-Ph CH2CH31626 5，6-OCH2O-CF3CH2CH2-2-吡啶基CH2CH31627 5，6-OCH2O-CF3CH2CH2-3-吡啶基CH2CH31628 5，6-OCH2O-CF3CH2CH2-4-吡啶基CH2CH31629 5，6-OCH2O-CF3CH2CH2-2-呋喃基CH2CH31630 5，6-OCH2O-CF3CH2CH2-3-呋喃基CH2CH31631 5，6-OCH2O-CF3CH2CH2-2-噻吩基CH2CH31632 5，6-OCH2O-CF3CH2CH2-3-噻吩基CH2CH3*除非指明，否則立體化學(xué)是(+/-)。
表 3*
實(shí)施例 R3R1R2R81 6-Cl CF3C≡C-Pr H2 6-Cl CF3C≡C-Bu H3 6-Cl CF3C≡C-iBu H4 6-Cl CF3C≡C-tBu H5 6-Cl CF3C≡C-Me H6 6-Cl CF3CH2CH2CH2CH2CH3H7 6-Cl CF3CH2CH2CH(CH3)2H8 6-Cl CF3CH2CH2CH2CH3H9 6-Cl CF3CH2CH2CH3H10 6-Cl CF3CH2CH2-tBu H11 6-Cl CF3CH2C≡C-CH3H12 6-Cl CF3CH2C≡C-CH2CH3H13 6-Cl CF3C≡C-iPr CH314 6-Cl CF3C≡C-Pr CH315 6-Cl CF3C≡C-Bu CH316 6-Cl CF3C≡C-iBu CH317 6-Cl CF3C≡C-tBu CH318 6-Cl CF3C≡C-Et CH319 6-Cl CF3C≡C-Me CH320 6-Cl CF3CH2C≡C-CH3CH321 6-Cl CF3CH2C≡C-CH2CH3CH322 6-Cl CF3CH2CH2CH(CH3)2CH323 6-Cl CF3CH2CH2CH2CH3CH324 6-Cl CF3CH2CH2CH3CH325 6-Cl CF3CH2CH2-tBu CH326 6-Cl CF3C≡C-iPr CH2CH327 6-Cl CF3C≡C-Pr CH2CH328 6-Cl CF3C≡C-Bu CH2CH3296-Cl CF3C≡C-iBu CH2CH3306-Cl CF3C≡C-tBu CH2CH3316-Cl CF3C≡C-Et CH2CH3326-Cl CF3C≡C-Me CH2CH3336-Cl CF3CH2C≡C-CH3CH2CH3346-Cl CF3CH2C≡C-CH2CH3CH2CH3356-Cl CF3CH2CH2CH(CH3)2CH2CH3366-Cl CF3CH2CH2CH2CH3CH2CH3376-Cl CF3CH2CH2CH3CH2CH3386-Cl CF3CH2CH2-tBuCH2CH3396-MeO CF3C≡C-Pr H406-MeO CF3C≡C-Bu H416-MeO CF3C≡C-iBu H426-MeO CF3C≡C-tBu H436-MeO CF3C≡C-Et H446-MeO CF3C≡C-Me H456-MeO CF3CH2C≡C-CH3H466-MeO CF3CH2C≡C-CH2CH3H476-MeO CF3CH2CH2CH2CH2CH3H486-MeO CF3CH2CH2CH(CH3)2H496-MeO CF3CH2CH2CH2CH3H506-MeO CF3CH2CH2CH3H516-MeO CF3CH2CH2-tBuH526-MeO CF3CH2C≡C-CH3H536-MeO CF3CH2C≡C-CH2CH3H546-MeO CF3C≡C-iPr CH3556-MeO CF3C≡C-Pr CH3566-MeO CF3C≡C-Bu CH3576-MeO CF3C≡C-iBu CH3586-MeO CF3C≡C-tBu CH359 6-MeOCF3C≡C-EtCH360 6-MeOCF3C≡C-MeCH361 6-MeOCF3CH2C≡C-CH3CH362 6-MeOCF3CH2C≡C-CH2CH3CH363 6-MeOCF3CH2CH2CH(CH3)2CH364 6-MeOCF3CH2CH2CH2CH3CH365 6-MeOCF3CH2CH2CH3CH366 6-MeOCF3CH2CH2-tBu CH367 6-MeOCF3C≡C-iPr CH2CH368 6-MeOCF3C≡C-PrCH2CH369 6-MeOCF3C≡C-BuCH2CH370 6-MeOCF3C≡C-iBu CH2CH371 6-MeOCF3C≡C-tBu CH2CH372 6-MeOCF3C≡C-EtCH2CH373 6-MeOCF3C≡C-MeCH2CH374 6-MeOCF3CH2C≡C-CH3CH2CH375 6-MeOCF3CH2C≡C-CH2CH3CH2CH376 6-MeOCF3CH2CH2CH(CH3)2CH2CH377 6-MeOCF3CH2CH2CH2CH3CH2CH378 6-MeOCF3CH2CH2CH3CH2CH379 6-MeOCF3CH2CH2-tBu CH2CH380 5，6-二氟CF3C≡C-PrH81 5，6-二氟CF3C≡C-BuH82 5，6-二氟CF3C≡C-iBu H83 5，6-二氟CF3C≡C-tBu H84 5，6-二氟CF3C≡C-MeH85 5，6-二氟CF3CH2C≡C-CH3H86 5，6-二氟CF3CH2C≡C-CH2CH3H87 5，6-二氟CF3CH2CH2CH2CH2CH3H88 5，6-二氟CF3CH2CH2CH3H89 5，6-二氟CF3CH2CH2-tBu H90 5，6-二氟CF3C≡C-iPr CH391 5，6-二氟CF3C≡C-Pr CH392 5，6-二氟CF3C≡C-Bu CH393 5，6-二氟CF3C≡C-iBu CH394 5，6-二氟CF3C≡C-tBu CH395 5，6-二氟CF3C≡C-Et CH396 5，6-二氟CF3C≡C-Me CH397 5，6-二氟CF3C≡C-Ph CH398 5，6-二氟CF3CH2C≡C-CH3CH399 5，6-二氟CF3CH2C≡C-CH2CH3CH3100 5，6-二氟CF3CH2CH2CH(CH3)2CH3101 5，6-二氟CF3CH2CH2CH2CH3CH3102 5，6-二氟CF3CH2CH2CH3CH3103 5，6-二氟CF3CH2CH2-tBu CH3104 5，6-二氟CF3C≡C-iPr CH2CH3105 5，6-二氟CF3C≡C-Pr CH2CH3106 5，6-二氟CF3C≡C-Bu CH2CH3107 5，6-二氟CF3C≡C-iBu CH2CH3108 5，6-二氟CF3C≡C-tBu CH2CH3109 5，6-二氟CF3C≡C-Et CH2CH3110 5，6-二氟CF3C≡C-Me CH2CH3111 5，6-二氟CF3CH2C≡C-CH3CH2CH3112 5，6-二氟CF3CH2C≡C-CH2CH3CH2CH3113 5，6-二氟CF3CH2CH2CH(CH3)2CH2CH3114 5，6-二氟CF3CH2CH2CH2CH3CH2CH3115 5，6-二氟CF3CH2CH2CH3CH2CH3116 5，6-二氟CF3CH2CH2-tBu CH2CH3117 6-F CF3C≡C-Pr H118 6-F CF3C≡C-Bu H119 6-F CF3C≡C-iBu H120 6-F CF3C≡C-tBu H121 6-F CF3C≡C-Me H122 6-F CF3CH2C≡C-CH2CH3H123 6-F CF3CH2CH2CH2CH2CH3H124 6-F CF3CH2CH2CH3H125 6-F CF3CH2CH2-tBu H126 6-F CF3C≡C-iPr CH3127 6-F CF3C≡C-Pr CH3128 6-F CF3C≡C-Bu CH3129 6-F CF3C≡C-iBu CH3130 6-F CF3C≡C-tBu CH3131 6-F CF3C≡C-Et CH3132 6-F CF3C≡C-Me CH3133 6-F CF3CH2C≡C-CH3CH3134 6-F CF3CH2C≡C-CH2CH3CH3135 6-F CF3CH2CH2CH(CH3)2CH3136 6-F CF3CH2CH2CH2CH3CH3137 6-F CF3CH2CH2CH3CH3138 6-F CF3CH2CH2-tBu CH3139 6-F CF3C≡C-iPr CH2CH3140 6-F CF3C≡C-Pr CH2CH3141 6-F CF3C≡C-Bu CH2CH3142 6-F CF3C≡C-iBu CH2CH3143 6-F CF3C≡C-tBu CH2CH3144 6-F CF3C≡C-Et CH2CH3145 6-F CF3C≡C-Me CH2CH3146 6-F CF3CH2C≡C-CH3CH2CH3147 6-F CF3CH2C≡C-CH2CH3CH2CH3148 6-F CF3CH2CH2CH(CH3)2CH2CH3149 6-F CF3CH2CH2CH2CH3CH2CH3150 6-F CF3CH2CH2CH3CH2CH3151 6-F CF3CH2CH2-tBu CH2CH3152 5-Cl CF3C≡C-iPr H153 5-Cl CF3C≡C-Pr H154 5-Cl CF3C≡C-Bu H155 5-Cl CF3C≡C-iBu H156 5-Cl CF3C≡C-tBu H157 5-Cl CF3C≡C-Et H158 5-Cl CF3C≡C-Me H159 5-Cl CF3CH2C≡C-CH3H160 5-Cl CF3CH2C≡C-CH2CH3H161 5-Cl CF3CH2CH2CH2CH2CH3H162 5-Cl CF3CH2CH2CH(CH3)2H163 5-Cl CF3CH2CH2CH2CH3H164 5-Cl CF3CH2CH2CH3H165 5-Cl CF3CH2CH2-tBu H166 5-Cl CF3C≡C-iPr CH3167 5-Cl CF3C≡C-Pr CH3168 5-Cl CF3C≡C-Bu CH3169 5-Cl CF3C≡C-iBu CH3170 5-Cl CF3C≡C-tBu CH3171 5-Cl CF3C≡C-Et CH3172 5-Cl CF3C≡C-Me CH3173 5-Cl CF3CH2C≡C-CH3CH3174 5-Cl CF3CH2C≡C-CH2CH3CH3175 5-Cl CF3CH2CH2CH(CH3)2CH3176 5-Cl CF3CH2CH2CH2CH3CH3177 5-Cl CF3CH2CH2CH3CH3178 5-Cl CF3CH2CH2-tBu CH3179 5-Cl CF3C≡C-iPr CH2CH3180 5-Cl CF3C≡C-PrCH2CH3181 5-Cl CF3C≡C-BuCH2CH3182 5-Cl CF3C≡C-iBu CH2CH3183 5-Cl CF3C≡C-tBu CH2CH3184 5-Cl CF3C≡C-EtCH2CH3185 5-Cl CF3C≡C-MeCH2CH3186 5-Cl CF3CH2C≡C-CH3CH2CH3187 5-Cl CF3CH2C≡C-CH2CH3CH2CH3188 5-Cl CF3CH2CH2CH(CH3)2CH2CH3189 5-Cl CF3CH2CH2CH2CH3CH2CH3190 5-Cl CF3CH2CH2CH3CH2CH3191 5-Cl CF3CH2CH2-tBu CH2CH3192 5-F CF3C≡C-iPrH193 5-F CF3C≡C-Pr H194 5-F CF3C≡C-Bu H195 5-F CF3C≡C-iBuH196 5-F CF3C≡C-tBuH197 5-F CF3C≡C-Et H198 5-F CF3C≡C-Me H199 5-F CF3CH2C≡C-CH3H200 5-F CF3CH2C≡C-CH2CH3H201 5-F CF3CH2CH2CH2CH2CH3H202 5-F CF3CH2CH2CH(CH3)2H203 5-F CF3CH2CH2CH2CH3H204 5-F CF3CH2CH2CH3H205 5-F CF3CH2CH2-tBu H206 5-F CF3C≡C-iPrCH3207 5-F CF3C≡C-Pr CH3208 5-F CF3C≡C-Bu CH3209 5-F CF3C≡C-iBu CH3210 5-F CF3C≡C-tBu CH3211 5-F CF3C≡C-Et CH3212 5-F CF3C≡C-Me CH3213 5-F CF3CH2C≡C-CH3CH3214 5-F CF3CH2C≡C-CH2CH3CH3215 5-F CF3CH2CH2CH(CH3)2CH3216 5-F CF3CH2CH2CH2CH3CH3217 5-F CF3CH2CH2CH3CH3218 5-F CF3CH2CH2-tBuCH3219 5-F CF3C≡C-iPr CH2CH3220 5-F CF3C≡C-Pr CH2CH3221 5-F CF3C≡C-Bu CH2CH3222 5-F CF3C≡C-iBu CH2Ch3223 5-F CF3C≡C-tBu CH2CH3224 5-F CF3C≡C-Et CH2CH3225 5-F CF3C≡C-Me CH2CH3226 5-F CF3CH2C≡C-CH3CH2CH3227 5-F CF3CH2C≡C-CH2CH3CH2CH3228 5-F CF3CH2CH2CH(CH3)2CH2CH3229 5-F CF3CH2CH2CH2CH3CH2CH3230 5-F CF3CH2CH2CH3CH2CH3231 5-F CF3CH2CH2-tBuCH2CH3232 5-Cl，6-FCF3C≡C-iPr H233 5-Cl，6-FCF3C≡C-Pr H234 5-Cl，6-FCF3C≡C-Bu H235 5-Cl，6-FCF3C≡C-iBu H236 5-Cl，6-FCF3C≡C-tBu H237 5-Cl，6-FCF3C≡C-Et H238 5-Cl，6-FCF3C≡C-Me H239 5-Cl，6-FCF3CH2C≡C-CH3H240 5-Cl，6-FCF3CH2C≡C-CH2CH3H241 5-Cl，6-FCF3CH2CH2CH(CH3)2H242 5-Cl，6-FCF3CH2CH2CH2CH3H243 5-Cl，6-FCF3CH2CH2CH3H244 5-Cl，6-FCF3CH2CH2-tBu H245 5-Cl，6-FCF3C≡C-iPr CH3246 5-Cl，6-FCF3C≡C-Pr CH3247 5-Cl，6-FCF3C≡C-Bu CH3248 5-Cl，6-FCF3C≡C-iBu CH3249 5-Cl，6-FCF3C≡C-tBu CH3250 5-Cl，6-FCF3C≡C-Et CH3251 5-Cl，6-FCF3C≡C-Me CH3252 5-Cl，6-FCF3CH2C≡C-CH3CH3253 5-Cl，6-FCF3CH2C≡C-CH2CH3CH3254 5-Cl，6-FCF3CH2CH2CH(CH3)2CH3255 5-Cl，6-FCF3CH2CH2CH2CH3CH3256 5-Cl，6-FCF3CH2CH2CH3CH3257 5-Cl，6-FCF3CH2CH2-tBu CH3258 6-Cl，8-FCF3C≡C-iPr H259 6-Cl，8-FCF3C≡C-Pr H260 6-Cl，8-FCF3C≡C-Bu H261 6-Cl，8-FCF3C≡C-iBu H262 6-Cl，8-FCF3C≡C-tBu H263 6-Cl，8-FCF3C≡C-Et H264 6-Cl，8-FCF3C≡C-Me H265 6-Cl，8-FCF3CH2C≡C-CH3H266 6-Cl，8-FCF3CH2C≡C-CH2CH3H267 6-Cl，8-FCF3CH2CH2CH(CH3)2H268 6-Cl，8-FCF3CH2CH2CH2CH3H269 6-Cl，8-FCF3CH2CH2CH3H270 6-Cl，8-FCF3CH2CH2-tBuH271 6-Cl，8-FCF3C≡C-iPr CH3272 6-Cl，8-FCF3C≡C-Pr CH3273 6-Cl，8-FCF3C≡C-Bu CH3274 6-Cl，8-FCF3C≡C-iBu CH3275 6-Cl，8-FCF3C≡C-tBu CH3276 6-Cl，8-FCF3C≡C-Et CH3277 6-Cl，8-FCF3C≡C-Me CH3278 6-Cl，8-FCF3CH2C≡C-CH3CH3279 6-Cl，8-FCF3CH2C≡C-CH2CH3CH3280 6-Cl，8-FCF3CH2CH2CH(CH3)2CH3281 6-Cl，8-FCF3CH2CH2CH2CH3CH3282 6-Cl，8-FCF3CH2CH2CH3CH3283 6-Cl，8-FCF3CH2CH2-tBuCH3284 6-CH3CF3C≡C-iPr H285 6-CH3CF3C≡C-Pr H286 6-CH3CF3C≡C-Bu H287 6-CH3CF3C≡C-iBu H288 6-CH3CF3C≡C-tBu H289 6-CH3CF3C≡C-Et H290 6-CH3CF3C≡C-Me H291 6-CH3CF3CH2C≡C-CH3H292 6-CH3CF3CH2C≡C-CH2CH3H293 6-CH3CF3CH2CH2CH(CH3)2H294 6-CH3CF3CH2CH2CH2CH3H295 6-CH3CF3CH2CH2CH3H296 6-CH3CF3CH2CH2-tBuH297 6-CH3CF3C≡C-iPr CH3298 6-CH3CF3C≡C-Pr CH3299 6-CH3CF3C≡C-BuCH3300 6-CH3CF3C≡C-iBu CH3301 6-CH3CF3C≡C-tBu CH3302 6-CH3CF3C≡C-EtCH3303 6-CH3CF3C≡C-MeCH3304 6-CH3CF3CH2C≡C-CH3CH3305 6-CH3CF3CH2C≡C-CH2CH3CH3306 6-CH3CF3CH2CH2CH(CH3)2CH3307 6-CH3CF3CH2CH2CH2CH3CH3308 6-CH3CF3CH2CH2CH3CH3309 6-CH3CF3CH2CH2-tBu CH3310 6-COCH3CF3C≡C-iPrH311 6-COCH3CF3C≡C-Pr H312 6-COCH3CF3C≡C-Bu H313 6-COCH3CF3C≡C-iBuH314 6-COCH3CF3C≡C-tBuH315 6-COCH3CF3C≡C-Et H316 6-COCH3CF3C≡C-Me H317 6-NH2CF3C≡C-iPrH318 6-NH2CF3C≡C-Pr H319 6-NH2CF3C≡C-Bu H320 6-NH2CF3C≡C-iBuH321 6-NH2CF3C≡C-tBuH322 6-NH2CF3C≡C-Et H323 6-NH2CF3C≡C-Me H324 6-NMe2CF3C≡C-iPrH325 6-NMe2CF3C≡C-Pr H326 6-NMe2CF3C≡C-Bu H327 6-NMe2CF3C≡C-iBuH328 6-NMe2CF3C≡C-tBuH3296-NMe2CF3C≡C-Et H3306-NMe2CF3C≡C-Me H3317-Cl CF3C≡C-iPrH3327-Cl CF3C≡C-Pr H3337-Cl CF3C≡C-Bu H3347-Cl CF3C≡C-iBuH3357-Cl CF3C≡C-tBuH3367-Cl CF3C≡C-Et H3377-Cl CF3C≡C-Me H*除非指明，否則立體化學(xué)是(+/-)。
應(yīng)用本發(fā)明的化合物具有逆轉(zhuǎn)錄酶抑制活性，具體地講，具有HIV抑制效能。式(I)化合物具有HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制活性，因此在治療HIV感染和與其相關(guān)的疾病中可作為抗病毒藥應(yīng)用。式(I)化合物具有HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制活性，并且作為HIV生長(zhǎng)的抑制劑是有效的。用病毒生長(zhǎng)或感染性的標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試方法，如應(yīng)用下述試驗(yàn)方法可證明本發(fā)明的化合物抑制病毒生長(zhǎng)或感染性的能力。
本發(fā)明式(I)化合物也用于抑制來(lái)自體內(nèi)含有HIV或預(yù)期暴露于HIV的樣本。因此，本發(fā)明的化合物可用于抑制含有或懷疑含有或暴露于HIV的體液樣本(如血液或精液樣本)中存在的HIV。
本發(fā)明提供的化合物也可作為標(biāo)準(zhǔn)或參照化合物，用于測(cè)定藥物對(duì)病毒克隆復(fù)制和/或HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的抑制能力的試驗(yàn)或測(cè)試中，如在藥學(xué)研究過(guò)程中。因此，在這類測(cè)試中，本發(fā)明的化合物可被用作對(duì)照或參照化合物，并且可用作質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)?？梢允惺鬯幒谢蛉萜魈峁┍景l(fā)明的化合物，用作所述標(biāo)準(zhǔn)或參照化合物。
由于本發(fā)明的化合物顯示了對(duì)HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的特異性，所以本發(fā)明的化合物也可在檢測(cè)HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的診斷方法中，作為診斷試劑應(yīng)用。因此，通過(guò)本發(fā)明的化合物在測(cè)試(如在此所述的測(cè)試)中對(duì)逆轉(zhuǎn)錄酶活性的抑制，將指示HIV逆轉(zhuǎn)錄酶和HIV病毒的存在。
此處應(yīng)用的“μg”表示微克，“mg”表示毫克，“g”表示克，“μL”表示微升，“mL”表示毫升，“L”表示升，“nM”表示納摩爾，“μM”表示微摩爾，“mM”表示毫摩爾，“M”表示摩爾，而“nm”表示納米，“Sigma”代表Sigma-Aldrich公司(St.Louis，MO)。
HIV RNA測(cè)定DNA質(zhì)粒和體外RNA轉(zhuǎn)錄根據(jù)Erickson-Viitanen等的方法(AIDs Research and HumanRetroviruses.1989年，5,577)制備含有克隆到PTZ 19R上的BH10的gag和pol序列(113-1816堿基對(duì))的pDAB72質(zhì)粒。在體外用RiboprobeGemini System II試劑盒(Promega)和T7RNA聚合酶使RNA轉(zhuǎn)錄發(fā)生之前，用Bam HI使所述質(zhì)粒變?yōu)榫€性。經(jīng)無(wú)DNA酶的RNA酶(Promega)處理、酚-氯仿抽提和乙醇沉淀純化合成的RNA。將RNA轉(zhuǎn)錄物溶于水中，并貯存于-70℃。在A260處測(cè)定RNA的濃度。探針在Applied Biosystems(Foster City，CA)DNA合成儀上，通過(guò)向寡核苷酸的5’末端加入生物素，用生物素-亞磷酰胺試劑(Cocuzza，Tet.Lett.1989，30，6287)合成之后，通過(guò)HPLC純化生物素化的捕獲探針。所述gag生物素化的捕獲探針(5’-生物素-CTAGCTCCCTGCTTGCCCATACTA-3’)是HXB2上889-912核苷酸的互補(bǔ)片段，而pol生物素化的捕獲探針(5’-生物素-CCCTATCATTTTTGGTTTCCAT-3’)是HXB2上2374-2395核苷酸的互補(bǔ)片段。通過(guò)Syngene(San Diego，CA.)制備用作報(bào)道探針的堿性磷酸酶軛合的寡核苷酸。所述pol報(bào)道探針(5’CTGTCTTACTTTGATAAAACCTC3’)是HXB2上2403-2425核苷酸的互補(bǔ)片段。所述gag報(bào)道探針(5’CCCAGTATTTGTCTACAGCCTTCT3’)是HXB2上950-973核苷酸的互補(bǔ)片段。所有的核苷酸位點(diǎn)都是通過(guò)Genetics Computer GroupSequence Analysis Software Package存取的GenBank Genetic SequenceData Bank的核苷酸(Devereau Nucleic Acids Research.1984，12，387)。將所述報(bào)道探針用2×SSC(0.3M氯化鈉、0.03M檸檬酸鈉)、0.05MTris，pH8.8、1mg/ml牛血清白蛋白制備成0.5μM的貯備液。將所述生物素化的捕獲探針用水制備成100μM的貯備液。鏈霉親和素包被的板
從Du Pont Biotechnology System(Boston，MA)獲得鏈霉親和素包被的板。細(xì)胞和病毒貯備液將MT-2和MT-4細(xì)胞維持于含有2mM的L-谷氨酰胺和50μg/ml慶大霉素的RPMI 1640中，其中用于MT-2細(xì)胞的補(bǔ)充5％胎牛血清(FCS)，而MT-4細(xì)胞則補(bǔ)充10％FCS，所有材料得自Gibco。將HIV-1 RF用相同培養(yǎng)基在MT-4細(xì)胞中繁殖。在MT-4細(xì)胞急性感染將近10天后，制備病毒貯備液，并將等份分裝凍存于-70℃。在MT-2細(xì)胞中通過(guò)空斑試驗(yàn)(參見(jiàn)下文)，測(cè)定HIV-1(RF)貯備液的感染滴度是1-3×107PFU(空斑形成單位)/ml。用于感染的每份病毒貯備液只能凍融一次。
為評(píng)價(jià)抗病毒效能，在感染前一天，將待被感染的細(xì)胞傳代培養(yǎng)。在感染當(dāng)天，用RPMI 1640、5％FCS將細(xì)胞混懸為5×105/ml用于大量感染，或用含5％FCS的Dulbecco氏改良伊格爾培養(yǎng)基將細(xì)胞混懸為2×106/ml用于在微量滴定板中的感染。加入病毒，并在37℃下繼續(xù)培養(yǎng)3天。HIV RNA測(cè)試將細(xì)胞溶解物或在3M或5M的GED中純化的RNA與5M GED以及捕獲探針一起混合至異硫氫酸胍的終濃度為3M，而生物素寡核苷酸的終濃度為30nM。在密封的U型底部的96孔組織培養(yǎng)板(Nunc或Costar)上，于37℃下雜交16-20小時(shí)。用去離子水將RNA雜交反應(yīng)物稀釋3倍至異硫氫酸胍的終濃度為1M，并將其各等份(150μl)轉(zhuǎn)種至鏈霉親和素包被的微量滴定板的孔內(nèi)。在用DuPont ELISA板洗滌緩沖液(磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)、0.05％Tween20)洗滌所述板6次后，于室溫下使捕獲探針結(jié)合，并使捕獲探針-RNA與被固定的鏈霉親和素雜交2小時(shí)。報(bào)道探針與被固定的捕獲探針和雜交的靶RNA的配合物的第二次雜交在洗滌過(guò)的鏈霉親和素包被的孔內(nèi)進(jìn)行，向孔內(nèi)加入120μl含有4×SSC、0.66％Triton×100、6.66％去離子甲酰胺、1mg/ml牛血清白蛋白和5nM報(bào)道探針的雜交混合液。于37℃下雜交1小時(shí)后，將所述板再洗滌6次。加入100μl溶于緩沖液δ(2.5M二乙醇胺，pH8.9(JBL Scientific)、10mM氯化鎂、5mM乙酸鋅·二水合物和5mM N-羥乙基-乙二胺-三乙酸)的0.2mM 4-methylumbelliferyl phosphate(MUBP，JBL Scientific)。將所述板置于37℃孵育。將微量培養(yǎng)板熒光計(jì)(Dynateck)在365nm處激發(fā)，并檢測(cè)450nm處的熒光。在HIV-1感染的MT-2細(xì)胞中以微量培養(yǎng)板為基礎(chǔ)的對(duì)化合物的評(píng)估將需評(píng)估的化合物溶于二甲亞砜中，并用培養(yǎng)基稀釋至測(cè)定的最高濃度的兩倍，而二甲亞砜的最大濃度為2％。再直接在U型底部的微量滴定板(Nunc)上用培養(yǎng)基進(jìn)行化合物的3倍系列稀釋?；衔锵♂屩?，加入MT-2細(xì)胞50μl至終濃度為每毫升5×105(每孔1×105)。在二氧化碳培養(yǎng)箱中，將細(xì)胞與化合物一起于37℃下孵育30分鐘。為評(píng)估抗病毒的能力，將適當(dāng)稀釋的HIV-1(RF)病毒貯備液(50μl)加入到含有細(xì)胞和所述受試化合物稀釋液的培養(yǎng)孔中。每孔終體積為200μl。每板留8個(gè)不感染的孔，只加入50μl培養(yǎng)基代替病毒，同時(shí)設(shè)8個(gè)不加任何抗病毒化合物的感染孔。為評(píng)價(jià)化合物的毒性，進(jìn)行無(wú)病毒感染的平行板的培養(yǎng)。
在二氧化碳培養(yǎng)箱濕潤(rùn)的培養(yǎng)室中，于37℃下培養(yǎng)3天之后，除每孔25μl培養(yǎng)基外，將所有物質(zhì)從HIV感染的板中吸出。在每孔留存的細(xì)胞和殘留的培養(yǎng)基中，加入37μl含有生物素化的捕獲探針的GED(5M)，使終濃度為GED 3M，而捕獲探針為30nM。通過(guò)用封板膜(Costar)將所述板密封，使所述捕獲探針與細(xì)胞溶解產(chǎn)物中的HIV RNA的雜交反應(yīng)在用于病毒培養(yǎng)的相同微量板的孔中進(jìn)行，并置于37℃培養(yǎng)箱中孵育16-20小時(shí)。然后向每孔中加入蒸餾水，以將所述雜交反應(yīng)物稀釋3倍，并將150μl該稀釋的混合物轉(zhuǎn)移至鏈霉親和素包被的微量滴定板中。按上述說(shuō)明對(duì)HIV RNA進(jìn)行定量。通過(guò)向含有裂解的未感染細(xì)胞孔中加入已知量的、體外RNA轉(zhuǎn)錄的pDAB72，制備標(biāo)準(zhǔn)曲線在每塊微量滴定板上進(jìn)行(run on)，以測(cè)定感染期間病毒RNA產(chǎn)生的量。
為使用于評(píng)價(jià)化合物抗病毒活性的病毒接種物標(biāo)準(zhǔn)化，選擇用0.2μg/ml二脫氧胞苷(ddc)時(shí)可產(chǎn)生IC90值(將HIV RNA水平降低90％所需的化合物濃度)的病毒的稀釋度。當(dāng)采用該方法時(shí)，用幾個(gè)HIV-1(RF)貯備液對(duì)其它抗病毒化合物，包括效能高于和低于ddc的化合物進(jìn)行IC90值的重復(fù)測(cè)定。這些病毒的濃度相當(dāng)于每試驗(yàn)孔約3×105PFU(在MT-2細(xì)胞上通過(guò)空斑試驗(yàn)而測(cè)定)，并且一般產(chǎn)生約75％的最大病毒RNA水平，該水平在任何病毒接種物中均可達(dá)到。為進(jìn)行HIV RNA測(cè)試，通過(guò)在RNA測(cè)試中相對(duì)于同一培養(yǎng)板上未感染、未處理細(xì)胞的凈信號(hào)(8孔的平均值)的凈信號(hào)降低百分率(感染細(xì)胞樣本的信號(hào)減去未感染細(xì)胞樣本的信號(hào))測(cè)定IC90值。根據(jù)三條標(biāo)準(zhǔn)判斷個(gè)體感染的有效表現(xiàn)和RNA測(cè)試試驗(yàn)。在RNA測(cè)試中，病毒感染產(chǎn)生的信號(hào)應(yīng)等于或大于2ng pDAB72在體外RNA轉(zhuǎn)錄中產(chǎn)生的信號(hào)。在每個(gè)測(cè)試方法中測(cè)定的ddc的IC90值應(yīng)在0.1和0.3μg/ml之間。最后，通過(guò)有效的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑產(chǎn)生的病毒RNA的平臺(tái)水平應(yīng)低于未抑制的感染物所達(dá)到的水平的10％。如果發(fā)現(xiàn)某一化合物的IC90值低于20μm，則認(rèn)為其具有活性。
有關(guān)抗病毒效能的測(cè)試，隨著在單排孔中開始加入化合物溶液的2×濃度之后，在微量滴定板中用Perkin Elmer/Cetus ProPette進(jìn)行所有的操作。
蛋白質(zhì)結(jié)合和突變抗性為鑒定NNRTI類似物的臨床潛在效能的特征，對(duì)血漿蛋白抗病毒能力的效能進(jìn)行檢查，并對(duì)野生型和攜帶改變了氨基酸(在與NNRTIs結(jié)合的已知位點(diǎn)上改變)的HIV突變體的抗病毒效能進(jìn)行測(cè)定。有關(guān)該試驗(yàn)策略的基本原理有兩個(gè)方面1.許多藥物與血漿蛋白廣泛地結(jié)合。盡管大多數(shù)藥物對(duì)人血漿的主要組成，即人血清白蛋白(HSA)或α-1酸糖蛋白(AAG)的結(jié)合親和性較低，但這些主要成分在血中存在較高濃度。只有游離或未結(jié)合的藥物才能穿過(guò)感染細(xì)胞的膜，與靶位點(diǎn)(如HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶、HIV-1RT)相互作用。因此在組織培養(yǎng)中，加入的HSA+AAG在抗病毒能力方面的效能，將密切反映出臨床背景下受試化合物的效能。將依據(jù)以病毒RNA為基礎(chǔ)的敏感檢測(cè)方法所測(cè)定的對(duì)病毒復(fù)制90％抑制所需的化合物的濃度指定為IC90。然后計(jì)算受試化合物在反映體內(nèi)濃度的HSA和AAG(HSA 45mg/ml，AAG 1mg/ml)存在或加入時(shí)，表觀IC90增加的倍數(shù)。增加倍數(shù)越低，就有越多的化合物能夠與靶位點(diǎn)相互作用。
2.在感染個(gè)體中病毒高比例的復(fù)制與感染個(gè)體中準(zhǔn)種或HIV種的混合物的產(chǎn)生中，病毒反轉(zhuǎn)錄結(jié)果的低保真性的結(jié)合。這些種屬包括大多數(shù)的野生型種屬，但也包括HIV的突變體，而產(chǎn)生突變的比例將反映其相關(guān)的結(jié)合和復(fù)制比例。因?yàn)橥蛔凅w包括在感染個(gè)體的準(zhǔn)種中的類似前期存在(likely pre-exist)的病毒逆轉(zhuǎn)錄酶的氨基酸序列發(fā)生變化的突變體，在臨床背景下觀察的總效能將反映藥物不僅對(duì)野生型HIV-1，也對(duì)突變體的抑制能力。因此在已知的遺傳背景下，我們構(gòu)建了在被認(rèn)為涉及與NNRTI結(jié)合的位點(diǎn)上攜帶氨基酸替代物的HIV-1突變體，并測(cè)定了受試化合物對(duì)該突變病毒復(fù)制的抑制能力。將依據(jù)以病毒RNA為基礎(chǔ)的敏感檢測(cè)方法所測(cè)定的對(duì)病毒復(fù)制90％抑制所需的化合物的濃度指定為IC90。需要獲得對(duì)多種突變體具有高活性的化合物。劑量和制劑
本發(fā)明的抗病毒化合物可以任何方式用于病毒感染的治療，只要這些方式可使所述活性藥物在哺乳動(dòng)物體內(nèi)與藥物的作用位點(diǎn)，如病毒逆轉(zhuǎn)錄酶的接觸即可?？蓪⑺鼈円匀魏慰蛇m用于作為單獨(dú)的治療藥或作為治療藥組合的任何常規(guī)方式給予?？蓪⑺鼈儐为?dú)給予，但優(yōu)選將其與藥用載體一起給予，該藥用載體在選擇的給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)的制藥實(shí)踐上選擇。
當(dāng)然給予的劑量將依賴于各種已知因素，如具體藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特性和它的給藥方式及途徑；患者的年齡、健康狀況和體重；癥狀的性質(zhì)和程度；目前治療的種類；治療的頻率以及所需效果。預(yù)期活性成分的日劑量為每公斤體重約0.001到約1000毫克，優(yōu)選劑量為約0.1到約30mg/kg。
適于給予的組合物劑型每單位含有約1mg到約100mg的活性成分。在這些藥用組合物中，以組合物總重量計(jì)，活性成分一般以約0.5-95％的重量存在?？蓪⑺龌钚猿煞忠怨腆w劑型如膠囊劑、片劑和粉劑，或液體劑型如酏劑、糖漿劑和混懸液口服給予。也可將其以胃腸外、無(wú)菌液體劑型給予。
明膠膠囊含有所述活性成分和粉劑載體，如乳糖、淀粉、纖維素衍生物、硬脂酸鎂、硬脂酸等等。可采用類似的稀釋劑制備壓縮片劑。可將片劑和膠囊劑兩者制備成緩釋產(chǎn)物，以在幾小時(shí)內(nèi)提供藥物緩釋?？蓪嚎s片劑用糖包衣或膜包衣以掩蔽任何令人不愉快的味道，并可在空氣中保護(hù)所述片劑，或?qū)⑵淠c包衣以使其在胃腸道內(nèi)選擇性地崩解。用于口服給予的液體劑型可含著色劑和矯味劑以增加病人的接受性。
通常，水、合適的油、鹽水、右旋糖(葡萄糖)水溶液和相關(guān)糖溶液以及二醇類如丙二醇或聚乙二醇是胃腸外溶液的合適載體。用于胃腸外給藥的溶液優(yōu)選含有活性成分的水溶性鹽、合適的穩(wěn)定劑、以及必要時(shí)的緩沖物質(zhì)?？寡趸瘎┤鐏喠蛩釟溻c、亞硫酸鈉或抗壞血酸(單獨(dú)或聯(lián)合)都是合適的穩(wěn)定劑。也可采用檸檬酸及其鹽類，以及EDTA鈉。此外，胃腸外的溶液可含有防腐劑，如潔爾滅、羥苯甲酸甲酯或丙酯和氯丁醇。合適的藥用載體在Remington’sPharmaceutical Sciences(同上)中有說(shuō)明，該書是本領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)參考書。
用于本發(fā)明的化合物的給藥的藥用劑型可按下述說(shuō)明膠囊劑通過(guò)在標(biāo)準(zhǔn)的兩-截硬明膠膠囊中裝填100mg粉狀的活性成分、150mg乳糖、50mg纖維素和6mg硬脂酸鎂，可制備大量的單位膠囊。軟明膠膠囊劑在可消化的油如大豆油、棉籽油或橄欖油中制備活性成分的混合物，并通過(guò)正壓置換泵將其注入到明膠中，形成含有100mg所述活性成分的軟明膠膠囊。然后將所述膠囊洗滌并干燥。片劑用常規(guī)方法可制備大量片劑，使所述劑量單位為100mg活性成分、0.2mg膠體二氧化硅、5mg硬脂酸鎂、275mg微晶纖維素、11mg淀粉和98.8mg乳糖?？蓪?duì)其施以適當(dāng)包衣以增加可口感或延緩吸收。懸浮劑可制備用于口服給藥的水性懸浮劑，使每5ml含有25mg精細(xì)的活性成分、200mg羧甲基纖維素鈉、5mg苯甲酸鈉、1.0g山梨醇溶液(美國(guó)U.S.P.)和0.025mg香草醛。注射劑通過(guò)在10％(體積)丙二醇和水中攪拌1.5％(重量)活性成分，可制備適合于通過(guò)注射給藥的胃腸外組合物。用常規(guī)應(yīng)用技術(shù)對(duì)所述溶液進(jìn)行滅菌。成分(a)和成分(b)的結(jié)合本發(fā)明的每一種治療藥成分均可獨(dú)立地為上述說(shuō)明的任何劑型，并可經(jīng)上述說(shuō)明的多種途徑給予。下述說(shuō)明中，成分(b)被認(rèn)為是代表一或多種前述說(shuō)明中的藥物。因此，如果將成分(a)和(b)進(jìn)行同樣或獨(dú)立處理，則成分(b)的每種藥物也將進(jìn)行同樣或獨(dú)立處理。
可將本發(fā)明的成分(a)和(b)一起配制成單一劑量單位(即在同一個(gè)膠囊、片劑、粉劑或液體等中結(jié)合在一起)。當(dāng)成分(a)和(b)沒(méi)有被一起配制成單一劑量單位時(shí)，可將所述成分(a)與成分(b)同時(shí)給予或以任何順序給予；例如，可首先給予本發(fā)明的成分(a)，接著給予成分(b)，或可將它們按相反的順序給予。如果成分(b)含有一種以上的藥物，如一種RT抑制劑和一種蛋白酶抑制劑，則可將這些藥物一起或以任何順序給予。當(dāng)不在同一時(shí)間內(nèi)給予時(shí)，優(yōu)選給予成分(a)后，在約1小時(shí)內(nèi)給予(b)。優(yōu)選成分(a)和(b)的給予途徑為口服。此處應(yīng)用的術(shù)語(yǔ)口服藥物、口服抑制劑、口服化合物等等均表示可被口服給予的化合物。盡管優(yōu)選將成分(a)和成分(b)二者通過(guò)相同途徑(即如都經(jīng)口服)或相同劑型(如果需要)給予，但是也可將它們以不同的途徑(即如聯(lián)合產(chǎn)物的一種成分可通過(guò)口服給予，而另一種成分可通過(guò)靜脈給予)或劑型給予。
如本領(lǐng)域醫(yī)務(wù)實(shí)踐技術(shù)人員所理解，本發(fā)明聯(lián)合治療的劑量依賴于多種因素，正如上述說(shuō)明的那樣，如具體藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特性和它的給藥方式及途徑；患者的年齡、健康狀況和體重；癥狀的性質(zhì)和程度；目前治療的種類；治療的頻率和所需效果。
本發(fā)明的成分(a)和(b)的合適劑量可由本領(lǐng)域的醫(yī)務(wù)實(shí)踐技術(shù)人員依據(jù)本公開內(nèi)容而容易地確定出來(lái)。作為一般指導(dǎo)原則，一般每個(gè)成分的日劑量可以為約100mg到約1.5g。如果成分(b)表示一種以上化合物時(shí)，那么成分(b)的每一種藥物的一般日劑量可以為約100mg到約1.5g。鑒于所述聯(lián)合的協(xié)同作用，作為一般指導(dǎo)原則，當(dāng)將所述成分(a)和(b)的化合物聯(lián)合給予時(shí)，可將每一成分的劑量減少，約為在治療HIV感染時(shí)所述成分以單一藥劑單獨(dú)給予時(shí)的用量的約70-80％。
對(duì)本發(fā)明的聯(lián)合產(chǎn)物進(jìn)行配制，使盡管所述活性成分被結(jié)合在一個(gè)單一劑量單位中，但是在所述活性成分之間的物理接觸是最小的。為達(dá)到最小接觸，如當(dāng)口服給予所述產(chǎn)物時(shí)，可對(duì)一種活性成分進(jìn)行腸包衣。通過(guò)對(duì)一種活性成分進(jìn)行腸包衣，不僅使所述結(jié)合的活性成分間的接觸最小成為可能，而且也使所述成分的其中一種在胃腸道內(nèi)的控釋成為可能，這樣可使這些成分的其中一種不在胃內(nèi)釋放，而在腸內(nèi)釋放。當(dāng)需要口服給予時(shí)，本發(fā)明為聯(lián)合產(chǎn)物提供了另一個(gè)實(shí)施方案，其中將所述活性成分的一種用緩釋材料包衣，該緩釋材料在整個(gè)胃腸道內(nèi)發(fā)揮緩釋作用，并使所述結(jié)合的活性成分間保持最小的物理接觸。此外，可將所述緩釋成分再進(jìn)行腸包衣，這樣使該成分的釋放只能發(fā)生在腸道內(nèi)。另一個(gè)途徑包括所述聯(lián)合產(chǎn)物的制劑，其中將所述的一種成分用緩慢和/或腸釋放聚合物包衣，而將另一個(gè)成分也用聚合物如低粘度級(jí)的羥丙基甲基纖維素或其它本領(lǐng)域已知的合適材料包衣，以便將所述活性成分更進(jìn)一步分開。所述包衣聚合物用來(lái)形成另外的阻擋層，阻止與另一種成分相互作用。在其中成分(a)和(b)之間通過(guò)包衣物或一些其它材料阻止了其接觸的每一種制劑中，成分(b)的各藥物之間的接觸也將被阻止。
本發(fā)明的聯(lián)合產(chǎn)物(其中一種活性成分是包衣的)的劑型可以是片劑形式，這樣可將腸包表成分和其它活性成分一起混合，然后壓制成片劑，或?qū)⒛c包衣的成分壓制成片劑的一層，而將其它活性成分壓制成片劑的另一層。為將所述兩層進(jìn)一步分開，可任選存在一或多層安慰劑以使安慰劑層處于所述活性成分層的之間。此外，本發(fā)明的劑型可以是膠囊劑，其中一種活性成分被壓制成片劑或是多種形式的微片、微粒、顆?；騨on-perils，然后將它們完全包被。然后將這些完全包被的微片、微粒、顆?；騨on-perils與所述其它粒化的活性成分一起裝入膠囊或壓入膠囊。
依據(jù)本公開內(nèi)容，本領(lǐng)域技術(shù)人員將明顯看出本發(fā)明的這些在聯(lián)合產(chǎn)物的成分間形成最小接觸的方法和其它方法，無(wú)論它是以單一劑型給予或同一時(shí)間不同劑型的給予，還是以同一方式在同一時(shí)刻給予。
用于治療HIV感染的藥盒也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)，該藥盒包括含有成分(a)化合物和成分(b)的一或多種化合物的藥用組合物的有效治療量，將其裝于一或多個(gè)無(wú)菌容器內(nèi)?？蓱?yīng)用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)滅菌方法進(jìn)行容器的滅菌?？蓪⒊煞?a)和成分(b)裝于同一個(gè)無(wú)菌容器或分開的無(wú)菌容器內(nèi)。根據(jù)需要，所述材料的無(wú)菌容器可包含分開的容器或一個(gè)或多個(gè)多-分格(multi-part)的容器?？蓪⒊煞?a)和成分(b)按上述說(shuō)明分開，或在物理上將其結(jié)合成單一劑型或單位。如果需要，這種藥盒可進(jìn)一步包括一種或多種不同的常規(guī)藥盒組分，例如，一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、用于混合所述成分的另外的小瓶等等，對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見(jiàn)的。無(wú)論是作為說(shuō)明書或是作為標(biāo)簽，所述藥劑盒內(nèi)也將包含對(duì)給予的所述成分的量的指示、服藥指導(dǎo)和/或混合所述組合物的指導(dǎo)的說(shuō)明書。
很明顯，根據(jù)上述教導(dǎo)對(duì)本發(fā)明的許多修飾和變化是可能的。因此可以理解，在所附的權(quán)利要求范圍內(nèi)，可以用非在此具體描述的方法實(shí)施本發(fā)明。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中R1是由1-7個(gè)鹵素取代的C1-3烷基；R2選自由1-2個(gè)R4取代的C1-5烷基、由1-2個(gè)R4取代的C2-5鏈烯基和由1個(gè)R4取代的C2-5炔基；R3在每處出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立地選自C1-4烷基、OH、C1-4烷氧基、F、Cl、Br、I、NR5R5a、NO2、CN、C(O)R6、NHC(O)R7和NHC(O)NR5R5a；或者，如果存在兩個(gè)R3并且與鄰近的碳連接時(shí)，則它們可結(jié)合形成-OCH2O-；R4選自由0-2個(gè)R3取代的C3-5環(huán)烷基，由0-5個(gè)R3取代的苯基和含有選自O(shè)、N及S的1-3個(gè)雜原子并由0-2個(gè)R3取代的5-6元雜環(huán)環(huán)系；R5和R5a獨(dú)立地選自H和C1-3烷基；R6選自H、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基和NR5R5a；R7選自C1-3烷基和C1-3烷氧基；R8選自H、C3-5環(huán)烷基和C1-3烷基；以及n選自0、1、2、3和4。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其中R1是由1-7個(gè)鹵素取代的C1-3烷基；R2選自由1個(gè)R4取代的C1-5烷基、由1個(gè)R4取代的C2-5鏈烯基和由1個(gè)R4取代的C2-5炔基；R3在每處出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立地選自C1-4烷基、OH、C1-4烷氧基、F、Cl、Br、I、NR5R5a、NO2、CN、C(O)R6、NHC(O)R7和NHC(O)NR5R5a；或者，如果存在兩個(gè)R3并且與鄰近的碳連接時(shí)，則它們可結(jié)合形成-OCH2O-；R4選自由0-2個(gè)R3取代的C3-5環(huán)烷基，由0-2個(gè)R3取代的苯基和含有選自O(shè)、N及S的1-3個(gè)雜原子并由0-1個(gè)R3取代的5-6元雜環(huán)環(huán)系；R5和R5a獨(dú)立地選自H、CH3和C2H5；R6選自H、OH、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5和NR5R5a；R7選自CH3、C2H5、OCH3和OC2H5；R8選自H、環(huán)丙基、CH3和C2H5；以及n選自0、1、2和3。
3.按照權(quán)利要求2的化合物，其中R1選自CF3和C2F5；R2選自由1個(gè)R4取代的C1-3烷基、由1個(gè)R4取代的C2-3鏈烯基和由1個(gè)R4取代的C2-3炔基；R3在每處出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立地選自C1-3烷基、OH、C1-3烷氧基、F、Cl、Br、I、NR5R5a、NO2、CN、C(O)R6、NHC(O)R7和NHC(O)NR5R5a；或者，如果存在兩個(gè)R3并且與鄰近的碳連接時(shí)，則它們可結(jié)合形成-OCH2O-；R4選自由0-2個(gè)R3取代的C3-5環(huán)烷基，由0-2個(gè)R3取代的苯基和含有選自O(shè)、N及S的1-3個(gè)雜原子并由0-1個(gè)R3取代的5-6元雜環(huán)環(huán)系；R5和R5a獨(dú)立地選自H、CH3和C2H5；R6選自H、OH、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5和NR5R5a；R7選自CH3、C2H5、OCH3和OC2H5；R8選自H、CH3和C2H5；以及n選自0、1和2。
4.按照權(quán)利要求3的化合物，其中R1是CF3；R2選自由1個(gè)R4取代的C1-3烷基、由1個(gè)R4取代的C2-3鏈烯基和由1個(gè)R4取代的C2-3炔基；R3在每處出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立地選自C1-3烷基、OH、C1-3烷氧基、F、Cl、NR5R5a、NO2、CN、C(O)R6、NHC(O)R7和NHC(O)NR5R5a；或者，如果存在兩個(gè)R3并且與鄰近的碳連接時(shí)，則它們可結(jié)合形成-OCH2O-；R4選自由0-1個(gè)R3取代的環(huán)丙基，由0-2個(gè)R3取代的苯基和含有選自O(shè)、N及S的1-3雜原子并由0-1 R3取代的5-6元雜環(huán)環(huán)系，其中所述雜環(huán)系統(tǒng)選自2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-噁唑基、2-噻唑基、4-異噁唑基和2-咪唑基；R5和R5a獨(dú)立地選自H、CH3和C2H5；R6選自H、OH、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5和NR5R5a；R7選自CH3、C2H5、OCH3和OC2H5；R8選自H、CH3和C2H5；以及n選自1和2。
5.按照權(quán)利要求4的化合物，其中所述化合物是式Ia的化合物
6.按照權(quán)利要求4的化合物，其中所述化合物是式Ib的化合物
7.按照權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自下列化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽(+/-)-6-氯代-4-環(huán)丙基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮；(+/-)-6-氯代-4-(2-吡啶基)乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮；(+/-)-6-氯代-4-苯基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮；(+/-)-4-環(huán)丙基乙炔基-6-甲氧基-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮；(+/-)-6-甲氧基-4-(2-吡啶基)乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮；(+/-)-6-甲氧基-4-苯基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮；(+/-)-4-環(huán)丙基乙炔基-5，6-二氟代-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮；(+/-)-5，6-二氟代-4-(2-吡啶基)乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮；(+/-)-5，6-二氟代-4-苯基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮；(+/-)-4-環(huán)丙基乙炔基-6-氟代-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮；(+/-)-6-氟代-4-(2-吡啶基)乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮；(+/-)-6-氟代-4-苯基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮；(+/-)-6-氟代-4-(2’-2-吡啶基)乙基-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮；(+/-)-6-氟代-4-苯乙基-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮；(-)-6-氯代-4-環(huán)丙基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮；(+)-6-氯代-4-環(huán)丙基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮；(+)-4-環(huán)丙基乙炔基-5，6-二氟代-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮；(-)-4-環(huán)丙基乙炔基-5，6-二氟代-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮；(+)-4-E-環(huán)丙基乙烯基-5，6-二氟代-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮；和(-)-6-氯代-4-E-環(huán)丙基乙烯基-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮。
8.式II化合物或其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中R2是C≡C-R4a；R3選自C1-4烷基、OH、C1-4烷氧基、F、Cl、Br、I、NR5R5a、NO2、CN、C(O)R6、NHC(O)R7和NHC(O)NR5R5a；R4a選自甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、異-丁基、叔-丁基和異-戊基；R5和R5a獨(dú)立地選自H和C1-3烷基；R6選自H、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基和NR5R5a；R7選自C1-3烷基和C1-3烷氧基；R8選自H、C3-5環(huán)烷基和C1-3烷基；以及n選自0、1、2、3和4。
9.按照權(quán)利要求8的化合物，其中R2是C≡C-R4a；R3選自C1-4烷基、OH、C1-4烷氧基、F、Cl、Br、I、NR5R5a、NO2、CN、C(O)R6和NHC(O)R7；R4a選自甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、異-丁基、叔-丁基和異-戊基；R5和R5a獨(dú)立地選自H、CH3和C2H5；R6選自H、OH、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5和NR5R5a；R7選自CH3、C2H5、OCH3和OC2H5；R8選自H、環(huán)丙基、CH3和C2H5；以及n選自0、1和2。
10.按照權(quán)利要求9的化合物，其中所述化合物是式IIa的化合物
11.按照權(quán)利要求9的化合物，其中所述化合物是式IIb的化合物
12.按照權(quán)利要求8的化合物，其中所述化合物選自下列化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽(+/-)-6-氯代-4-異丙基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮；(+/-)-6-氯代-4-乙基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮；(+/-)-4-異丙基乙炔基-6-甲氧基-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮；(+/-)-5，6-二氟代-4-異丙基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮；(+/-)-5，6-二氟代-4-乙基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮；(+/-)-5，6-二氟代-4-異戊基-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮；(+/-)-6-氟代-4-異丙基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮；(+/-)-6-氟代-4-乙基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮；(-)-5，6-二氟代-4-異丙基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮；(+)-5，6-二氟代-4-異丙基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮；(-)-5，6-二氟代-4-乙基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮；和(+)-5，6-二氟代-4-乙基乙炔基-4-三氟甲基-3，4-二氫-2(1H)-喹唑啉酮。
13.藥用組合物，它包含藥學(xué)上可接受的載體和治療有效量的權(quán)利要求1-12的一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
14.治療HIV感染的方法，它包含給予需要這種治療的宿主治療有效量的權(quán)利要求1-12的一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
15.治療HIV感染的方法，它包括以組合物的形式給予需要它的宿主治療有效量的(a)權(quán)利要求1-12的一種化合物或其立體異構(gòu)體形式、立體異構(gòu)體形式的混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；和(b)至少一種選自HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和HIV蛋白酶抑制劑的化合物。
16.按照權(quán)利要求15的方法，其中所述逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑選自AZT、3TC、ddI、ddC、d4T、delavirdine、TIBO衍生物、BI-RG-587、nevirapine、L-697,661、LY73497、Ro18,893、loviride、trovirdine、MKC-442和HBY097，所述蛋白酶抑制劑選自saquinavir、ritonavir、indinavir、VX-478、nelfinavir、KNI-272、CGP-61755、U-140690和ABT-378。
17.按照權(quán)利要求16的方法，其中所述逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑選自AZT和3TC，而所述蛋白酶抑制劑選自saquinavir、nelfinavir、ritonavir和indinavir。
18.用于治療HIV感染的藥盒，它在一個(gè)或多個(gè)無(wú)菌容器中包含治療有效量的(a)權(quán)利要求1-12的一種化合物或其立體異構(gòu)體形式、立體異構(gòu)體形式的混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；和(b)至少一種選自HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和HIV蛋白酶抑制劑的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)的4,4－二取代的－3,4－二氫－2(H)－喹唑啉酮或其立體異構(gòu)體形式、立體異構(gòu)體混合物或藥學(xué)上可接受的鹽,它們可以用作HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑,本發(fā)明還涉及含有這些物質(zhì)的藥用組合物和診斷試劑盒以及使用它們治療病毒感染或作為測(cè)定標(biāo)準(zhǔn)品或試劑的方法。
文檔編號(hào)C07D239/80GK1252063SQ98803974
公開日2000年5月3日 申請(qǐng)日期1998年4月7日 優(yōu)先權(quán)日1997年4月9日
發(fā)明者J·W·科爾貝特, S·S·科 申請(qǐng)人:杜邦藥品公司