專利名稱：1－氯羰基－4－哌啶子基哌啶或其鹽酸鹽的生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生產(chǎn)1-氯羰基-4-哌啶子基哌啶或其鹽酸鹽的新方法，而這一化合物是酰胺基的重要中間體，可用于制藥等領(lǐng)域。
1-氯羰基-4-哌啶子基哌啶及其鹽酸鹽是酰胺基部分的重要中間體，廣泛用于制藥等領(lǐng)域。
S.Sawada報道了一個生產(chǎn)1-氯羰基-4-哌啶子基哌啶或其鹽酸鹽的方法的實例(S.Sawada，Chem.Pharm.Bull.，39，1446(1991))，這一方法的特征在于將4-哌啶子基哌啶與二聚光氣(TCF)反應(yīng)，除去部分未反應(yīng)的二聚光氣，得到1-氯羰基-4-哌啶子基哌啶鹽酸鹽，必要時，用弱堿如碳酸氫鈉或碳酸鉀的水溶液處理此鹽酸鹽。
然而，由于二聚光氣毒性相當(dāng)高，必須在特定的操作區(qū)域內(nèi)用特殊的裝置處理，而且對其運輸有嚴(yán)格的限制，因此這一方法不適于大規(guī)模生產(chǎn)1-氯羰基-4-哌啶子基哌啶及其鹽酸鹽。而且，此產(chǎn)品是以類似瓊脂形式的鹽酸鹽沉淀出來，未反應(yīng)的二聚光氣要很長時間才能濾出，使得操作人員暴露在毒性很高的二聚光氣中，風(fēng)險極大。此外，這一方法的收率很低，因為沉淀出的鹽酸鹽是直接溶解到水溶液中，在水溶液的弱堿性的條件下進行水解，所以不是每一部分的鹽酸鹽都能轉(zhuǎn)化成1-氯羰基-4-哌啶子基哌啶。
因此，本發(fā)明的目標(biāo)是提供一種高安全性、高收率且易于操作的生產(chǎn)1-氯羰基-4-哌啶子基哌啶或其鹽酸鹽的方法。
鑒于以上情況，本發(fā)明人為達到上述目標(biāo)進行了廣泛的研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過將4-哌啶子基哌啶進行三烷基甲硅烷基化，并把所得的化合物與二氧化碳氣體反應(yīng)，再與亞硫酰氯等反應(yīng)，并任選用強堿處理，能夠方便、安全、高收率地得到1-氯羰基-4-哌啶子基哌啶或其鹽酸鹽，由此完成了本發(fā)明。
本發(fā)明可以用下面的反應(yīng)方案表示
其中R1、R2和R3相同或者不同，各表示直鏈或支鏈C1-6烷基。
對本發(fā)明的更具體的描述是，本發(fā)明提供了一種生產(chǎn)式(4)所示的1-氯羰基-4-哌啶子基哌啶鹽酸鹽或者式(5)所示的1-氯羰基-4-哌啶子基哌啶的方法，該方法包括(步驟1)將式(1)所示的4-哌啶子基哌啶與三烷基鹵硅烷反應(yīng)得到式(2)所示的4-哌啶子基哌啶基三烷基甲硅烷(4-piperidinopiperidinyl trialkylsilyl)，(步驟3)將所得的化合物與二氧化碳氣反體應(yīng)生成式(3)所示的4-哌啶子基哌啶基三烷基甲硅烷基氨基甲酸酯衍生物，再將得到的衍生物與一種或多種選自亞硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、草酰氯和磷酰氯的物質(zhì)反應(yīng)得到式(4)所示的1-氯羰基-4-哌啶子基哌啶鹽酸鹽，然后任選用強堿處理所得的鹽酸鹽。
下文是按照步驟順序?qū)Ρ景l(fā)明的方法進行的描述。(1)步驟1與4-哌啶子基哌啶反應(yīng)的三烷基鹵硅烷具有這樣的結(jié)構(gòu)硅原子與三個烷基和一個鹵原子相鍵連。所述烷基的實例包括直鏈和支鏈C1-6烷基。三個烷基彼此可以相同或者不同，具體實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、仲戊基、叔戊基和環(huán)戊基。在本發(fā)明中特別優(yōu)選C1-4烷基。鹵原子的實例包括氯、溴和碘，特別優(yōu)選氯原子。
將三烷基鹵硅烷和4-哌啶子基哌啶分別溶解在合適的溶劑如二氯甲烷、苯或乙腈中。將一種所得的溶液進行攪拌的同時，在室溫或更低溫度下將另一種溶液逐滴加入到其中，由此開始反應(yīng)。繼續(xù)攪拌30分鐘至6小時，得到4-哌啶子基哌啶基三烷基甲硅烷(2)。反應(yīng)優(yōu)選在(例如)氮氣氛下進行。此外，加入的三烷基鹵硅烷的量(摩爾比)優(yōu)選大于4-哌啶子基哌啶的量。(2)步驟2將步驟1中得到的溶液進行攪拌的同時，向溶液中通入二氧化碳氣體，由此生成4-哌啶子基哌啶基三烷基甲硅烷基氨基甲酸酯衍生物(3)。優(yōu)選在室溫及大氣壓下，在30分鐘-6小時內(nèi)通入溶液中的二氧化碳氣的量(摩爾比)是4-哌啶子基哌啶的兩倍。(3)步驟3在室溫或更低的溫度下，向步驟2中得到的溶液里滴加一種或多種選自亞硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、磷酰氯和草酰氯的物質(zhì)。滴加結(jié)束后，繼續(xù)攪拌大約1-48小時。然后過濾所得的反應(yīng)混合物除去殘留的4-哌啶子基哌啶鹽酸鹽，由此在濾液中得到本發(fā)明的1-氯羰基-4-哌啶子基哌啶鹽酸鹽。反應(yīng)優(yōu)選在(例如)氮氣氛下進行。優(yōu)選加入的亞硫酰氯等與三烷基鹵硅烷等量(摩爾比)。按照本領(lǐng)域已知的方法用水洗滌由此生成的鹽酸鹽，干燥，濃縮并重結(jié)晶，從而得到高純度的1-氯羰基-4-哌啶子基哌啶鹽酸鹽(4)。(4)步驟4將步驟3中得到的濾液加入到強堿的水溶液中。這里可使用的強堿的實例包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋇、氫氧化鎂和氫氧化銨。對這些強堿的濃度沒有特別的限制，但優(yōu)選濃度為0.5-50wt.％重量，尤其優(yōu)選1-30wt.％重量。通過這一處理，在有機層中得到1-氯羰基-4-哌啶子基哌啶。按照本領(lǐng)域中已知的方法用水洗滌由此得到的產(chǎn)品，干燥，濃縮并重結(jié)晶，從而高收率地得到高純度的1-氯羰基-4-哌啶子基哌啶(5)。在本發(fā)明中，上述步驟1-4可以在步驟1的反應(yīng)器中進行。與常規(guī)方法相比，本發(fā)明方法的產(chǎn)率有顯著的提高。
另一方面，若打算優(yōu)先合成1-氯羰基-4-哌啶子基哌啶(游離形式)，可以在步驟3中加入堿性物質(zhì)如三乙胺，將其作為鹽酸鹽清除劑使用。
實施例在下文中通過實施例對本發(fā)明進行了更詳細地描述。但是以下的實施例無論如何不應(yīng)看作是對本發(fā)明的限制。實施例11-氯羰基-4-哌啶子基哌啶(1-5)的合成將20ml(158mmol)的三甲基氯硅烷溶解在300ml的二氯甲烷中。在氮氣氛及冰冷卻下攪拌所得的溶液，同時在1小時內(nèi)向其中滴加22g(131mmol)的4-哌啶子基哌啶(1-1)溶解在100ml的二氯甲烷中的溶液。把得到的混合物室溫攪拌1小時，由此得到含有4-哌啶子基哌啶基三甲基甲硅烷(1-2)的溶液。攪拌所得的溶液，同時在2小時內(nèi)向該溶液中通入5.9升(262mmol)的二氧化碳氣體(1大氣壓)，由此得到含有4-哌啶子基哌啶基三甲基甲硅烷基氨基甲酸酯衍生物(1-3)的溶液。在氮氣氛及冰冷卻下，10分鐘內(nèi)向所得的溶液中滴加11.5ml(158mmol)的亞硫酰氯，然后室溫攪拌18小時，由此得到含有1-氯羰基-4-哌啶子基哌啶鹽酸鹽(1-4)的溶液。過濾所得的溶液，得到殘余物8.8g(33％)的4-哌啶子基哌啶鹽酸鹽。在冰冷卻下，把濾液加入到330ml的10％氫氧化鈉水溶液中。然后用水洗滌通過分相得到的有機層，用無水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。將異丙醚(50ml)加入到所得濃縮物中，從而將后者溶于前者，隨后在0℃冷卻2小時。然后過濾除去沉淀并減壓濃縮所得殘余物，用50ml的正己烷重結(jié)晶這樣得到的濃縮物，由此得到15g的目標(biāo)化合物(1-5)。這樣得到的化合物的物理性質(zhì)如下熔點63.8℃HCl滴定96.46％IR cm-11725，1409NMRδ1.0-2.1(10H，m)，2.1-3.4(7H，m)，4.1-4.6(2H，m)。
本發(fā)明的方法使得通過高安全性、易于進行的操作高收率地生產(chǎn)高純度的1-氯羰基-4-哌啶子基哌啶或其鹽酸鹽成為可能。
權(quán)利要求
1.一種生產(chǎn)以下式(4)所示的1-氯羰基-4-哌啶子基哌啶鹽酸鹽
或以下式(5)所示的1-氯羰基-4-哌啶子基哌啶的方法，
該方法包括將以下式(1)所示的4-哌啶子基哌啶
與三烷基鹵硅烷反應(yīng)，得到以下式(2)所示的4-哌啶子基哌啶基三烷基甲硅烷，
其中R1、R2和R3相同或者不同，分別獨立地表示直鏈或支鏈C1-6烷基；將所得的化合物與二氧化碳氣體反應(yīng)，得到以下式(3)所示的4-哌啶子基哌啶基三烷基甲硅烷基氨基甲酸酯衍生物，
其中R1、R2和R3的定義同上；將所得到的衍生物與一種或多種選自亞硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、草酰氯和磷酰氯的物質(zhì)反應(yīng)；以及任選與強堿反應(yīng)。
全文摘要
通過安全性高、易于進行的操作生產(chǎn)高收率的1－氯羰基－4－哌啶子基哌啶或其鹽酸鹽的方法。這一方法的特征在于將4－哌啶子基哌啶與三烷基鹵硅烷反應(yīng)得到4－哌啶子基哌啶基三烷基甲硅烷,將這一化合物與二氧化碳反應(yīng)得到4－哌啶子基哌啶基三烷基甲硅烷基氨基甲酸酯,再將這一化合物與亞硫酰氯反應(yīng)得到1－氯羰基－4－哌啶子基哌啶鹽酸鹽,必要時,用強堿處理該化合物。
文檔編號C07D211/58GK1252055SQ98804019
公開日2000年5月3日 申請日期1998年3月31日 優(yōu)先權(quán)日1997年4月11日
發(fā)明者廣田浩 申請人:株式會社益力多本社