專利名稱：哌啶羧酰胺衍生物的制備方法
背景技術：
本發(fā)明涉及作為血清素拮抗劑、抗血小板藥等或其中間體有效的哌啶羧酰胺衍生物的制備方法。
患心肌梗塞、腦栓塞等缺血性疾病與血栓有很大關系，特別是對動脈血栓，血小板起重要作用，因此，各種抗血小板藥被陸續(xù)開發(fā)。例如在特開平8-3135中記載有作為血清素拮抗藥、抗血小板藥有效的化合物。對于這些化合物中具有哌啶羧酰胺結(jié)構(gòu)的化合物公開如下所示的制備方法。
但是，其中所使用的2-胺乙基溴化物是有毒物質(zhì)，而且，反應中還有可能產(chǎn)生致癌物質(zhì)氮雜環(huán)丙烷，因此，并不是利于工業(yè)上使用的方法，強烈期待更具有穩(wěn)定性的制備方法。

發(fā)明的公開本發(fā)明以提供哌啶羧酰胺衍生物的工業(yè)上有利的制備方法為目的。
本發(fā)明提供新的哌啶羧酰胺衍生物。
本發(fā)明的其他目的可由以下的記載和實施例明示。
本發(fā)明者經(jīng)精密研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)2-噁唑啉系化合物與目的物質(zhì)的前體哌啶衍生物在酸的存在下反應后，在安全，且較溫和的條件下可獲得高收率的該哌啶羧酰胺衍生物，進而完成了本發(fā)明。
亦即，本發(fā)明提供特征在于通式(1)表示的2-噁唑啉系化合物與通式(2)表示的哌啶衍生物或其鹽在酸共存下反應，制備通式(9)表示的哌啶羧酰胺衍生物的方法。

〔式中，X表示可帶有取代基的雜環(huán)、可帶取代基的碳原子數(shù)為1～10的烷基、可帶有取代基的碳原子數(shù)為1～10的烷氧基，可帶有取代基的碳原子數(shù)為3～10的環(huán)烷基、可帶有取代基的碳原子數(shù)為2～10的烯基，可帶有取代基的烷基部分的碳原子數(shù)為1～6的碳原子數(shù)7～12的芳烷基或苯基〕。

〔式中，Y表示氫原子或鹵原子，Z表示下式(3)、(4)、(5)、(6)、(7)和(8)的任意一個的有機基〕-CH＝CH- -S-CH2- -O-CH2-(3) (4) (5)-S- -O- -CH2-CH2-(6) (7) (8)

〔式中，X、Y和Z與上述意義相同〕。
本發(fā)明提供通式(10)表示的哌啶羧酰胺衍生物。

〔實施本發(fā)明的最佳形態(tài)〕作為本發(fā)明所使用的通式(1)表示的2-噁唑啉系化合物X，可例舉具有可帶取代基的雜環(huán)、可帶取代基的碳原子數(shù)1～10的烷基、可帶有取代基的碳原子數(shù)1～10的烷氧基，可帶有取代基的碳原子數(shù)3～10的環(huán)烷基、可帶有取代基的碳原子數(shù)2～10的烯基，可帶有取代基的烷基部分的碳原子數(shù)為1～6的碳原子數(shù)7～12的芳烷基或苯基。
作為上述雜環(huán)，可例舉吡啶基、哌啶基、1-哌啶基、嗎啉基、嗎啉代基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉代基、哌嗪基、噻吩基、呋喃基等等。
作為上述碳原子數(shù)1～10的烷基，可以是直鏈或者分枝狀的，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等等。
作為上述碳原子數(shù)1～10的烷氧基，可以是直鏈或分枝狀的，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基等。
作為上述碳原子數(shù)3-10的環(huán)烷基，可例舉環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)癸基等。
作為上述碳原子數(shù)為2～10的烯基，可以是直鏈或分枝狀的，如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等。
作為具有該烷基部分的碳原子數(shù)為1～6的碳原子數(shù)7～12的芳烷基，其烷基部分可以是分枝狀或直鏈的，如苯甲基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、苯戊基、苯己基等。
這些基團可以帶有取代基，也可以是沒有取代基的，在X帶有苯基時，或雜環(huán)、環(huán)烷基時，環(huán)上的取代位置是任意的，取代基可以是上述烷基、烷氧基、烯基。
通式(1)表示的2-噁唑啉系化合物可以通過Journal ofAmerican Chemical Society(J.Am.Chem.Soc)，第82卷、第2032頁，1960年所載方法簡單制備例如2-(1-甲?；?4-哌啶基)-2-噁唑啉是通過1-甲酰異哌啶酸與由2-氨基乙醇所制備的酰胺化合物在堿性條件下，用對甲苯磺酰氯化物作用后制備的。X是甲基的2-甲基-4，5-二氫-1，3-噁唑和X是乙基的2-乙基-4，5-二氫-1，3-噁唑等可以在市場上以較便宜的價格購買。
本發(fā)明所使用的通式(2)表示的哌啶衍生物的Y表示氫原子或鹵原子，Z表示下式(3)～(8)任意一個的有機基。
-CH＝CH--S-CH2- -O-CH2-(3) (4)(5)-S- -O- -CH2-CH2-(6) (7)(8)通式(2)表示的哌啶衍生物是Journal of medicinalChemistry、第8卷、第829頁、1965年，特開昭50-18478號公報，特開平3-12835號公報和特開平5-208976號公報等中所記載的公知化合物，可以由特開平3-128354號公報和特開平5-208976號公報等中所記載的方法輕易制備。例如4-(5H二苯并〔a，d〕環(huán)庚烯-5-亞基)-1-哌啶是4-(5H二苯并〔a，d〕環(huán)庚烯-5-亞基)-1-甲基哌啶與氯甲酸乙酯等相互反應，用乙氧羰基取代甲基之后，用氫氧化鉀等使乙氧羰基脫離后制得的。
本發(fā)明所使用的酸可舉出路易斯酸BF3·(CH3CH2)2O、氯化鋅、氫核酸對甲苯磺酸、甲磺酸、硫酸、硝酸等。但是，為了抑制副產(chǎn)物或提高收率，對甲苯磺酸或其水和物為最佳選擇。酸的用量可采用較大的范圍，一般相對于2-噁唑啉系化合物為3～75摩爾％，優(yōu)選4～70摩爾％，更優(yōu)選6～60摩爾％，最優(yōu)選5～50摩爾％，最最優(yōu)選為8～25摩爾％，最佳為10～17摩爾％。小于5摩爾％則反應收率降低，而大于100摩爾％則不但不經(jīng)濟，其收率亦不佳。
本發(fā)明的反應溫度依其原料種類、溶劑種類、其他條件不同而異，一般為50℃～140℃，優(yōu)選70℃～130℃，更優(yōu)選80～125℃。大于140℃時，因原料、溶劑等的氣化，需要使用壓力容器，而小于50℃時，反應速度明顯下降，于工業(yè)上實施有困難，均不理想。
本發(fā)明所使用的反應溶劑可以使用例如氯仿、四氯化碳等鹵化烴基類、苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類、庚烷、己烷等烴類。水、醇類易導致2-噁唑啉的分解，故不理想。另外亦可不使用溶劑進行反應。
由本發(fā)明的制備方法所制成的反應生成物可以單離精制自由體或其鹽。單離精制可通過萃取、濃縮、蒸餾、結(jié)晶化、各種色譜法進行。
采用本發(fā)明制備方法所制備的通式(9)表示的哌啶羧酰胺衍生物的一部分由特開平8-3135號公報等已知作為血清素拮抗劑，抗血小板藥等是有效的。如在特開平8-3135號公報中公開了通式(9)中，Y代表氫原子或鹵原子，Z是下式(3)、(4)、(6)和(8)中任意一個的有機基，-CH＝CH--S-CH2-(3) (4)-S- -CH2-CH2-(6) (8)X為可帶有取代基的雜環(huán)(優(yōu)選可帶有取代基的吡啶基、哌啶基、1-哌啶基、嗎啉基、嗎啉代基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉代基或哌嗪基)，帶取代基的碳原子數(shù)1～8烷基，帶有取代基的碳原子數(shù)4～8的環(huán)烷基或可帶有取代基的碳原子數(shù)1-8的烷氧基的化合物。根據(jù)所公開的，X所具有的取代基為如下(11)、(12)之一的為好。
R2-CO- (11)

上述取代基中，R2表示氫原子、碳原子數(shù)1～6的烷基或烷氧基、烷基可被取代的氨基或酰胺烷基，R3和R4為相同或不同，表示氫原子、碳原子數(shù)1～6的烷基、?；蛲檠跆蓟蛲榛蝗〈陌诽蓟?。
X所帶取代基的具體例有甲?；?、乙酰基、丙?；?、丁?；惗□；⑽祯；愇祯；⑷谆阴?、氨基甲?；?、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-丙基氨基甲?；?、N，N-二甲基氨基甲?；?、N-甲酰甘氨酰基、N-乙酰甘氨?；?、N-甲酰基-β-氨基丙?；?、N-乙酰基-β-氨基丙?；?、N-甲基-N-甲酰基、N-甲基-N-乙?；?、N-甲基-N-丙?；?、N-乙基-N-甲?；騈-乙基-N-乙酰基等例。
在Z具有式(5)、(7)時，與X為帶取代基的碳原子數(shù)2～10的烯基、帶取代基的烷基部分的碳原子數(shù)為1～6的碳原子數(shù)7～12的芳烷基或苯基的情況相同。
作為上述其自身血清素拮抗劑，抗血小板藥等有效的公知化合物可按照本發(fā)明方法經(jīng)一般反應簡易制備。
另外，通式(9)表示的哌啶羧酰胺，上述以外的化合物，如X沒有取代基的碳原子數(shù)為1～10的烷基，沒有取代基的碳原子數(shù)3～10的環(huán)烷基、沒有取代基的碳原子數(shù)2～10的脂烯基、沒有取代基的烷基部分的碳原子數(shù)為1～6的碳原子數(shù)7～12的芳烷基或苯基時(優(yōu)選沒有取代基的碳原子數(shù)1～10的烷基，特別優(yōu)選沒有取代基的碳原子數(shù)1～3的烷基)的化合物作為前述血清素拮抗劑、抗血小板藥等的中間體是有效的。作為中間體使用時，通式(9)表示的哌啶羧酰胺衍生物被酸，如10％硫酸水溶液等水解，生成通式(13)表示的化合物之后，X的羧酸衍生物，如與1-甲酰異哌啶酸(14)等縮聚，可生成作為血清素拮抗藥、抗血小板藥的有效的哌啶羧酰胺衍生物，如通式(15)表示的哌啶羧酰胺衍生物。

上述反應中，X、Y、Z與上述意義相同。
如上所述，經(jīng)過中間體時，作為中間體，從市售的2-噁唑啉系化合物可簡單合成方面來看，下述通式(10)表示的哌啶羧酰胺衍生物為特別優(yōu)選。

式中，R1表示甲基或乙基、Y及Z與上述意義相同。
如上所述，制備含有通式(9)表示的化合物的上述作為血清素拮抗劑、抗血小板藥有效的哌啶羧酰胺衍生物時，引入取代基X的方法可適當選擇上述經(jīng)中間體引入的方法，或者預先引入2-噁唑啉系化合物，通過一段反應，直接制備目的化合物的方法。
另外，在本發(fā)明中，在作為通式(9)表示的血清素拮抗劑、抗血小板藥的有效哌啶羧酰胺衍生物通過一段反應制備之后，將其作為中間體使用，通過上述方法，引入其他取代基，也可制備出具有其他作用的血清素拮抗劑、抗血小板藥。
實施例通過以下實施例，詳細說明本發(fā)明，但是，本發(fā)明并未僅限于實施例中。參考例12-(1-甲?；?4-哌啶基)-2-噁唑啉的制備向1-甲?；愡哙に?.02g(32.0mmol)中加入100ml甲苯，再于45℃下加入亞硫酰氯2.8ml(38.4mmol)和N，N-二甲基甲酰胺0.1ml，于60℃下攪拌30分鐘，制備酰氯化物。
向2-氨基乙醇1.95g(32.0mmol)中30℃下將乙腈100ml、三乙胺14.7ml(105.6mmol)、預先制成的酰氯依序加入，攪拌3小時。過濾不溶物后，濃縮濾液，制得精油。
將制得的油用乙腈70ml和甲苯70ml溶解。加入對甲苯磺酰氯6.10g(32.0mmol)和吡啶10.12g(128.0mmol)，在-30℃下攪拌1小時之后，加熱回流攪拌1夜。向反應液中加入乙腈35ml，過濾不溶物，濃縮濾液。將得到的精油用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝9∶1)提純，得到標題化合物2.45g(13.4mmol)(收率42％)。1H NMR(CDCl3)1.7ppm(2H，m哌啶環(huán)CH2)2.0ppm(2H，m哌啶環(huán)CH2)2.6ppm(1H，m哌啶環(huán)CH)2.9ppm(1H，m哌啶環(huán)CH2)3.2ppm(1H，m哌啶環(huán)CH2)3.7ppm(1H，m哌啶環(huán)CH2)3.9ppm(2H，t噁唑啉環(huán)CH2)4.3ppm(2H，t噁唑啉環(huán)CH2)4.3ppm(1H，m哌啶環(huán)CH2)8.1ppm(1H，s甲?；鵆HO)MS(ESI)計算值C9H14N2O2(M+)183，實測值183。實施例1N-〔2-〔4-(5H-二苯并〔a，d〕環(huán)庚烯-5-亞基)哌啶基〕乙基〕-1-甲?；?4-哌啶羧酰胺的制備將2-(1-甲酰基-4-哌啶基)-2-噁唑啉0.50g(2.7mmol)、甲苯12ml、4-(5H-二苯并〔a，d〕環(huán)庚烯-5-亞基)-1-哌啶0.50g(1.8mmol)、對甲苯磺酸一水合物0.35g(1.8mmol)加熱回流攪拌1夜。蒸餾溶劑后，接種于加入乙腈6ml、水18ml、6M氫氧化鈉水溶液0.2ml的溶液中。將析出的結(jié)晶冷卻后濾取，通過減壓干燥后，得到標題化合物0.53g(收率65％)。1H NMR(CDCl3)1.5ppm～2.6ppm(15H，m乙烯鏈CH2、哌啶環(huán)、哌啶環(huán)(異哌啶酸))2.7ppm(1H，d哌啶環(huán)(異哌啶酸))3.1ppm(1H，d哌啶環(huán)(異哌啶酸))3.3ppm(2H，q乙烯鏈CH2)3.7ppm(1H，q哌啶環(huán)(異哌啶酸))4.4ppm(1H，d哌啶環(huán)(異哌啶酸))6.2ppm(1H，br酰胺NH)6.9ppm(2H，s環(huán)庚烯環(huán)2重結(jié)合CH)7.3ppm(8H，m苯環(huán)CH)8.0ppm(1H，s甲酰基CHO)MS(ESI)計算值C29H33N3O2(M+)456，實測值456。實施例2N-〔2-〔(4，5H-二苯并〔a，d〕環(huán)庚烯-5-亞基)哌啶基〕乙基〕乙酰胺的制備將4-(5H-二苯并〔a，d〕環(huán)庚烯-5-亞基)-1-哌啶52.8g(193mmol)、2-甲基-2-噁唑啉25.0ml(289mmol)和對甲苯磺酸一水合物7.34g(38.6mmol)在甲苯(185ml)中加熱回流6小時。反應液冷卻后加入甲苯640ml、水405ml和6M氫氧化鈉水溶液9.7ml，在75℃下萃取后去除水層。再將有機層用162ml水水洗2次后，在65℃下接種，冷卻至10℃。過濾析出的結(jié)晶，減壓干燥后，得到標題化合物64.3g(179mmol)(收率93％)。1H NMR(CDCl3)2.0ppm(3H，s乙?；鵆H3)2.1ppm(4H，m哌啶環(huán)CH2)2.3ppm(2H，m哌啶環(huán)CH2)2.4ppm(2H，t乙烯鏈CH2)2.5ppm(2H，m哌啶環(huán)CH2)3.3ppm(2H，m乙烯鏈CH2)6.1ppm(1H，br酰胺NH)6.9ppm(2H，s環(huán)庚烯環(huán)2重結(jié)合CH)7.2ppm(8H，m苯環(huán)CH)MS(ESI)計算值C24H26N2O(M+)359，實測值359。參考例2N-2-〔4-(5H-二苯并〔a，d〕環(huán)庚烯-5-亞基)哌啶基〕乙胺的制備向N-2-〔〔4-(5H-二苯并〔a，d〕環(huán)庚烯-5-亞基)哌啶基〕乙基〕乙酰胺57.4g(160mmol)中加入560ml水及95％硫酸62ml，進行6小時的加熱回流。將反應液冷卻后，用6M氫氧化鈉水溶液410ml中和。用622ml甲苯將析出的結(jié)晶溶解后，去除水層，得到含標題化合物49.0g(155mmol)的甲苯溶液(收率96.5％)。1H NMR(CDCl3)1.4ppm(2H，br胺NH2)2.1ppm(4H，m哌啶環(huán)CH2)2.3ppm(4H，m乙烯鏈CH2、哌啶環(huán)CH2)2.6ppm(2H，m哌啶環(huán)CH2)2.7ppm(2H，m乙烯鏈CH2)6.9ppm(2H，s環(huán)庚烯環(huán)2重結(jié)合CH)7.3ppm(8H，m苯環(huán)CH)MS(ESI)計算值C22H24N2(M+)317，實測值317。參考例3N-2-〔〔4-(5H-二苯并〔a，d〕環(huán)庚烯-5-亞基)哌啶基〕乙基〕-1-甲?；?4-哌啶羧酰胺的制備向1-甲?；愡哙に?8.7g(182mmol)的甲苯懸浮液中加入氯甲酸乙酯17.4ml(182mmol)之后，在5℃滴入三乙胺25.4ml(182mmol)，攪拌1小時。向此液中滴入正-2-〔4-(5H-二苯并〔a，d〕環(huán)庚烯-5-亞基)哌啶基〕乙胺的甲苯溶液327g(15％濃度，155mmol)，攪拌1小時。將反應液用pH3的水萃取后去除有機層。再調(diào)整pH為7之后，用醋酸乙酯再萃取，去除水層。有機層經(jīng)加熱后冷卻晶析，過濾析出的結(jié)晶。減壓干燥后，得到標題化合物59.1g(134mmol)(收率86.5％)。實施例3N-2-〔〔4-(5H-二苯并〔a，d〕環(huán)庚烯-5-亞基)哌啶基〕乙基〕乙酰胺的制備將4-(5H-二苯并〔a，d〕環(huán)庚烯-5-亞基)-1-哌啶1.36g(5.0mmol)、2-甲基-2-噁唑啉0.84ml(10.0mmol)和三氟化硼酰鹵化物0.61ml(5.0mmol)在甲苯(10ml)中加熱回流3小時。反應液冷卻后，用30ml二氯甲烷、40ml飽和蘇打水175℃下萃取后去除水層。將有機層濃縮干固后，得到結(jié)晶化的標題化合物1.24g(3.5mmol)(收率69％)。參考例4利用實施例3得到的化合物，通過與參考例2及3同樣方法得到N-2-〔〔4-(5H-二苯并〔a，d〕環(huán)庚烯-5-亞基)哌啶基〕乙基〕-1-甲?；?4-哌啶羧酰胺。實施例4N-2-〔〔4-(5H-二苯并〔a，d〕環(huán)庚烯-5-亞基)哌啶基〕乙基〕丙酰胺的制備將4-(5H-二苯并〔a，d〕環(huán)庚烯-5-亞基)-1-哌啶13.7g(50.0mmol)、2-乙基-2-噁唑啉7.6ml(75.0mmol)和對甲苯磺酸一水合物1.90g(10.0mmol)在甲苯(50ml)中加熱回流6小時。反應液冷卻后，加入15ml水和1M氫氧化鈉水溶液15ml。萃取后去除水層。再將有機層用30ml水水洗2次后，在65℃下接種，冷卻至10℃。過濾析出的結(jié)晶，減壓干燥，得到標題化合物17.1g(44.5mmol)(收率89％)。1H NMR(CDCl3)1.1ppm(3H，t乙基CH3)2.1ppm(4H，m哌啶環(huán)CH2)2.2ppm(2H，q乙基CH2)2.3ppm(2H，m哌啶環(huán)CH2)2.4ppm(2H，t乙烯鏈CH2)2.5ppm(2H，m哌啶環(huán)CH2)3.3ppm(2H，m乙烯鏈CH2)6.1ppm(1H，Br酰胺NH)6.9ppm(2H，s環(huán)庚烯環(huán)2重結(jié)合CH)7.2ppm(8H，m苯環(huán)CH)MS(ESI)計算值C25H28N2O(M+)373，實測值373。參考例5采用實施例4得到的化合物，通過與參考例2及3同樣的方法得到N-2-〔〔4-(5H-二苯并〔a，d〕環(huán)庚烯-5-亞基)哌啶基〕乙基〕-1-甲?；?4-哌啶羧酰胺。
本發(fā)明在穩(wěn)定且較溫和條件下可以較好的收率制得作為血清素拮抗劑、抗血小板藥等或其中間體的有效哌啶羧酰胺衍生物。
權(quán)利要求
1.一種通式(9)表示的哌啶羧酰胺衍生物的制備方法，
〔式中，X、Y和Z如下所述〕，其特征在于通式(1)
〔式中，X表示可帶取代基的雜環(huán)、可帶取代基的碳原子數(shù)1～10的烷基、可帶取代基的碳原子數(shù)1～10的烷氧基，可帶取代基的碳原子數(shù)3～10的環(huán)烷基、可帶取代基的碳原子數(shù)2～10的脂烯基，可帶有取代基的烷基部分的碳原子數(shù)為1～6的碳原子數(shù)7～12的芳烷基或苯基〕表示的2-噁唑啉系化合物，和通式(2)表示的吡啶衍生物或其鹽在酸共存下進行反應，
〔式中，Y表示氫原子或鹵原子，Z表示下式(3)、(4)、(5)、(6)、(7)和(8)的任意一個的有機基〕-CH＝CH- -S-CH2- -O-CH2-(3)(4)(5)-S--O- -CH2-CH2-(6)(7)(8) 。
2.權(quán)利要求1的制備方法，其中通式(1)的X是可帶取代基的雜環(huán)，帶取代基的碳原子數(shù)1～8的烷基，帶取代基的碳原子數(shù)4～8的環(huán)烷基，或可帶取代基的碳原子數(shù)1～8的烷氧基，帶取代基的碳原子數(shù)2～10的脂烯基，帶有取代基的烷基部分的碳原子數(shù)為1～6的碳原子數(shù)7～12的芳烷基或苯基。
3.權(quán)利要求1的制備方法，其中通式(1)的X是帶取代基的雜環(huán)，帶取代基的碳原子數(shù)1～8的烷基，帶取代基的碳原子數(shù)4～8的環(huán)烷基，或可帶取代基的碳原子數(shù)1～8的烷氧基。
4.權(quán)利要求3的制備方法，其中，通式(1)的Z是式(3)、(4)、(6)或(8)的有機基。
5.權(quán)利要求3的制備方法，其中通式(1)的Y是氫原子。
6.權(quán)利要求1的制備方法，其中通式(1)的X是可帶取代基的雜環(huán)，Y是氫原子，Z是式(3)的有機基。
7.權(quán)利要求6的制備方法，其中通式(1)的X是可帶取代基的吡啶基、哌啶基、1～哌啶基、嗎啉基、嗎啉代基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉代基、哌嗪基、噻吩基或呋喃基。
8.權(quán)利要求7的制備方法，其中取代基選自甲?；⒁阴；⒈；⒍□；?、異丁?；?、戊?；?、異戊酰基、三甲基乙?；?、氨基甲?；?、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-丙基氨基甲?；，N-二甲基氨基甲?；?、N-甲酰甘氨?；?、N-乙酰甘氨?；?、N-甲酰基-β-氨基丙?；-乙?；?β-氨基丙酰基、N-甲基-N-甲酰基、N-甲基-N-乙酰基、N-甲基-N-丙?；?、N-乙基-N-甲酰基和N-乙基-N-乙?；?br> 9.權(quán)利要求1的制備方法，其中通式(1)的X是不帶取代基的碳原子數(shù)1～10的烷基、不帶取代基的碳原子數(shù)3～10的環(huán)烷基、不帶取代基的碳原子數(shù)2～10的脂烯基、不帶取代基的、烷基部分的碳原子數(shù)為1～6的、碳原子數(shù)7～12的芳烷基或苯基。
10.權(quán)利要求1的制備方法，其中通式(1)的X是不帶取代基的碳原子數(shù)1～10的烷基。
11.權(quán)利要求1的制備方法，其中通式(1)的X是甲基或乙基。
12.權(quán)利要求1的制備方法，其中通式(1)的X是不帶取代基的碳原子數(shù)1～10的烷基，Y是氫原子，Z是式(3)的有機基。
13.權(quán)利要求12的制備方法，其中通式(1)的X是甲基或乙基。
14.權(quán)利要求1的制備方法，其中酸是對甲苯磺酸或其水合物。
15.權(quán)利要求14的制備方法，其中對甲苯磺酸或其水合物相對于2-噁唑啉系化合物量為8～25摩爾％。
16.一種哌啶羧酰胺衍生物，其特征在于用通式(10)表示，
〔式中，R1表示甲基或乙基，Y表示氫原子或鹵原子，Z表示下式(3)、(4)、(5)、(6)、(7)和(8)中任意一個的有機基〕-CH＝CH--S-CH2- -O-CH2-(3) (4) (5)-S- -O--CH2-CH2-(6) (7) (8)
17.權(quán)利要求16的哌啶羧酰胺衍生物，其中通式(10)中，Z用式(3)表示。
18.權(quán)利要求17的哌啶羧酰胺衍生物，其中通式(10)中，Y是氫原子。
全文摘要
提供以2－噁唑啉系化合物和哌啶衍生物在酸共存下進行反應為特征的、作為血清素拮抗劑、抗血小板藥等或其中間體的有效的哌啶羧酰胺衍生物的制備方法。該制備方法是作為血清素拮抗劑、抗血小板等或其中間體極為有效的哌啶羧酰胺衍生物在工業(yè)上極佳的制備方法。
文檔編號C07D405/04GK1252056SQ98804028
公開日2000年5月3日 申請日期1998年3月31日 優(yōu)先權(quán)日1997年4月9日
發(fā)明者新井勛, 山本崇, 直良弘一 申請人:味之素株式會社