專利名稱：2－取代的苯甲?；h(huán)烷基－1－羧酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及2-(取代的苯甲?；?-環(huán)烷基-1-羧酸衍生物，涉及它們的制備方法，含有它們的藥物組合物以及它們的治療應(yīng)用。
本發(fā)明化合物可作為犬尿氨酸-3-羥基酶(KYN-OH)抑制劑，所述酶能構(gòu)成犬尿氨酸代謝途徑的一部分。
已知通過犬尿氨酸的途徑，如

圖1所示，色氨酸代謝一條途徑是可形成3-羥基犬尿氨酸(3-OHKYN)和喹啉酸(QUIN)，另一條途徑是形成犬尿喹啉酸(KYNA)(見說明書試驗(yàn)部分最后一頁(yè)圖1)。KYNA具有神經(jīng)保護(hù)功能(神經(jīng)科學(xué)雜志(J.Neurosci.)，1990，10，2965-2973)，而QUIN是強(qiáng)神經(jīng)毒素，在各種神經(jīng)疾病的病理中都涉及到該毒素(生命科學(xué)(Life Sci.)，1984，35，19-32；自然(Nature)，1986，321，168-171；科學(xué)(Sciene)，1983，219，316-318)。
在伴有許多感染和炎癥的神經(jīng)病學(xué)類的疾病，包括獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的疾病中QUIN濃度的提高也起到一定作用(Ann.Neurol.，1991，29，202-209)。
主要的方法之一，是要求抑制犬尿氨酸(KYN)途徑的關(guān)鍵酶，其目的是阻斷3-OHKYN和QUIN的產(chǎn)生以及提高KYNA的產(chǎn)生量以改變KYNA/QUIN的平衡，在所述的關(guān)鍵酶中犬尿氨酸-3-羥基酶是第一重要的。
因此，在治療中需要有能夠抑制此酶的化合物。
本發(fā)明化合物滿足了這種需求。
相應(yīng)地，本發(fā)明提供了下式(I)的2-(取代的苯甲?；?-環(huán)烷基-1-羧酸化合物和其藥用鹽
其中E是C1-C4亞烷基鏈，其中的碳原子選擇性的被＝CH2、1或2個(gè)C1-C4烷基或者1或2個(gè)鹵原子取代；各個(gè)R和R1相同或不同，是氫、鹵素、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、苯基、芐基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、SOR4或SO2R4，其中R4是C1-C6烷基或-N(R5R6)，其中的R5和R6各自獨(dú)立地是氫、C1-C6烷基、甲酰基或C2-C6烷?；?；R2是氫或-N(R7R8)，其中的R7和R8各自獨(dú)立地是氫、C1-C6烷基、芐基、苯基、羥基、C1-C6烷氧基、芐氧基，或者R7和R8之一是氫，另一個(gè)是COR9，其中R9是氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基或R9是-N(R10R11)，其中R10和R11各自獨(dú)立地是氫或C1-C6烷基；R3是羥基、C1-C6烷氧基、苯氧基、芐氧基或-N(R12R13)基團(tuán)，其中R12和R13如上文R7和R8定義，或者R12和R13之一是氫，另一個(gè)是SO2R9，其中R9如上文定義。
烷基和烷氧基可以是直鏈或支鏈基團(tuán)。
作為C1-C4亞烷基鏈E基團(tuán)優(yōu)選為C1-C2亞烷基鏈，特別是亞甲基(-CH2-)基團(tuán)。當(dāng)這些亞烷基鏈被取代時(shí)，優(yōu)選被＝CH2或者1或2個(gè)鹵原子取代，特別是被氟或1或2個(gè)甲基基團(tuán)取代。
C1-C6烷基有代表性的實(shí)例包括C1-C4烷基，如甲基，乙基，正或異丙基，正、異、仲和叔丁基。
C1-C6烷氧基有代表性的實(shí)例包括C1-C4烷氧基，如甲氧基和乙氧基。
C1-C6烷硫基有代表性的實(shí)例包括C1-C4烷硫基，如甲硫基和乙硫基。
C1-C6烷?；写硇缘膶?shí)例包括C1-C4烷酰基，如乙?；捅；?。
C1-C6烷氧羰基有代表性的實(shí)例包括C1-C4烷氧羰基，如甲氧羰基和乙氧羰基。
鹵原子是氟、氯、溴或碘，特別是氯或氟。
本發(fā)明化合物的藥用鹽包括與無機(jī)酸如硝酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、高氯酸和磷酸的酸加成鹽，或是與有機(jī)酸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、草酸、丙二酸、蘋果酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸和水楊酸的酸加成鹽，以及與無機(jī)堿的鹽，無機(jī)堿如堿金屬堿，特別是鈉或鉀的堿，堿土金屬堿，特別是鈣或鎂的堿，或與有機(jī)堿的鹽，有機(jī)堿如無環(huán)或環(huán)胺，優(yōu)選甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺或哌啶。
本發(fā)明化合物有不對(duì)稱碳原子，因此存在著外消旋混合物或單個(gè)的光學(xué)異構(gòu)體(對(duì)映異構(gòu)體)。但本發(fā)明化合物也有E-或Z-異構(gòu)體，或其E-，Z-的混合物。
當(dāng)然，在本發(fā)明化合物的范圍內(nèi)還包括所有可能的異構(gòu)體和它們的混合物，以及本發(fā)明化合物的代謝物和藥學(xué)上可接受的生物前體(也稱為前藥)。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物是具有下述定義的式(I)化合物和其藥用鹽E是-CH2-或-(CH2)2-基團(tuán)，選擇性地被＝CH2、1或2個(gè)鹵原子或者1或2個(gè)C1-C4烷基取代；各個(gè)R和R1相同或不同，是氫、鹵素、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、SOR4或SO2R4，其中R4是C1-C4烷基或-N(R5R6)，其中的R5和R6各自獨(dú)立地是氫、C1-C4烷基或甲?；?；R2是氫或-N(R7R8)，其中的R7和R8各自獨(dú)立地是氫、C1-C4烷基、芐基、苯基、羥基、C1-C4烷氧基或芐氧基，或者R7和R8之一是氫，另一個(gè)是COR9，其中R9是氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苯基或R9是-N(R10R11)基團(tuán)，其中R10和R11各自獨(dú)立地是氫或C1-C4烷基；R3是羥基、C1-C4烷氧基、芐氧基、羥氨基或-N(R12R13)基團(tuán)，其中R12和R13之一是氫，另一個(gè)是氫、C1-C4烷基、芐基、苯基或SO2R9基團(tuán)，其中的R9是苯基。
更優(yōu)選的本發(fā)明化合物是具有下述定義的式(I)化合物和其藥用鹽E是亞甲基，選擇性地被＝CH2、1或2個(gè)鹵原子或者1或2個(gè)C1-C4烷基取代；各個(gè)R和R1相同或不同，是氫或鹵素；R2是氫；R3是羥基、C1-C4烷氧基、羥基氨基或-N(R12R13)基團(tuán)，其中R12和R13之一是氫，另一個(gè)是氫、C1-C4烷基、芐基、苯基或SO2R9基團(tuán)，其中的R9是苯基。
最優(yōu)選的本發(fā)明化合物是具有下述定義的式(I)化合物和其藥用鹽E是亞甲基，選擇性地被＝CH2、1或2個(gè)鹵原子或者1或2個(gè)C1-C4烷基取代；R和R1都是鹵素；R2是氫；R3是羥基、C1-C4烷氧基、羥基氨基或-N(R12R13)基團(tuán)，其中R12和R13之一是氫，另一個(gè)是氫、C1-C4烷基、芐基、苯基或SO2R9基團(tuán)，其中的R9是苯基。
本發(fā)明優(yōu)選化合物的實(shí)例如下2-(3-氯苯甲?；?-環(huán)丙烷-1-羧酸；2-(3-氟苯甲?；?-環(huán)丙烷-1-羧酸；2-(3-溴苯甲?；?-環(huán)丙烷-1-羧酸；2-(3，4-二氯苯甲?；?-環(huán)丙烷-1-羧酸；2-(3，4-二氟苯甲?；?-環(huán)丙烷-1-羧酸；2-(3，4-二氯苯甲酰基)-1-氨基-環(huán)丙烷-1-羧酸；2-(3，4-二氯苯甲酰基)-3-亞甲基-環(huán)丙烷-1-羧酸；2-(3，4-二氯苯甲?；?-3，3-二甲基-環(huán)丙烷-1-羧酸；
2-(3，4-二氯苯甲酰基)-3，3-二氟-環(huán)丙烷-1-羧酸；2-(3，4-二氯苯甲酰基)-3-甲基-環(huán)丙烷-1-羧酸；2-(3，4-二氯苯甲?；?-環(huán)戊烷-1-羧酸；2-(3，4-二氯苯甲?；?-環(huán)丙烷-1-羧酰胺；2-(3，4-二氯苯甲?；?-環(huán)丙烷-1-N-甲基-羧酰胺；2-(3，4-二氯苯甲酰基)-環(huán)丙烷-1-N-芐基-羧酰胺；2-(3，4-二氯苯甲?；?-環(huán)丙烷-1-N-苯基-羧酰胺；2-(3，4-二氯苯甲?；?-環(huán)丙烷-1-異羥肟酸；2-(3，4-二氯苯甲?；?-環(huán)丙烷-1-N-苯基磺?；?甲酰胺；2-(3，4-二氯苯甲酰基)-環(huán)丁烷-1-羧酸；以及，它們的C1-C6烷基酯，優(yōu)選C1-C4烷基酯；或者是單個(gè)的E-或Z-異構(gòu)體，和/或單個(gè)的光學(xué)異構(gòu)體或它們的混合物，和適當(dāng)?shù)臅r(shí)候是它們的藥用鹽。
本發(fā)明的另一目的是提供了上述的2-取代的苯甲酰基-環(huán)烷基-1-羧酸化合物或其藥用鹽作為治療活性成分的應(yīng)用，特別是作為犬尿氨酸-3-羥基酶的酶抑制劑。
本發(fā)明的再一個(gè)目的是上述式(I)化合物或其藥用鹽在制備用作犬尿氨酸-3-羥基酶的酶抑制劑的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明還提供了哺乳動(dòng)物，包括人在需要犬尿氨酸-3-羥基酶的酶抑制劑時(shí)的治療方法，該方法包括給其施用治療有效量的上述式(I)化合物或其藥用鹽。
本發(fā)明化合物和其鹽可用例如下述方法獲得，該方法包括a)使式(II)化合物
其中R和R1如上文定義；與式(III)化合物進(jìn)行反應(yīng)
其中R2如上文定義，而R3是C1-C6烷氧基，得到其中R3是C1-C6烷氧基和E是未取代的C1亞烷基(-CH2-)基團(tuán)的式(I)化合物；或b)使式(IV)化合物
其中E如上文定義，R12是C1-C6烷基而X是鹵素；與式(V)化合物進(jìn)行反應(yīng)
其中R和R1如上文定義；得到其中R3是C1-C6烷氧基和R2是氫的式(I)化合物；或c)使式(VI)化合物進(jìn)行脫?；饔?
其中R和R1如上文定義，而BOC是指叔丁氧羰基，如此可得到其中R2是-NHCOR9，其中R9是叔丁氧基，且R3是甲氧基，E是未取代的C1亞烷基鏈的式(I)化合物；如果需要，可將式(I)化合物轉(zhuǎn)化成另一種式(I)化合物，和/或，如果需要，可將式(I)化合物轉(zhuǎn)化成它們的鹽，和/或，如果需要，可將式(I)化合物的鹽，轉(zhuǎn)化成游離的式(I)化合物，和/或，如果需要，將式(I)化合物的異構(gòu)體混合物分離為單個(gè)的異構(gòu)體。
上述的各種方法a)、b)和c)都是相似方法，可按照本領(lǐng)域已知的方法完成。
化合物(II)與化合物(III)的反應(yīng)可在例如適當(dāng)?shù)娜軇┤缫颐阎?，在適當(dāng)?shù)慕饘購(gòu)?fù)合物如二乙酸鈀(II)存在下，于大約-78℃至室溫的溫度下進(jìn)行大約1小時(shí)至大約24小時(shí)。
在化合物(IV)中鹵原子X優(yōu)選是氯或溴。
化合物(IV)與化合物(V)的反應(yīng)可按照已知方法進(jìn)行；例如，按照下述文獻(xiàn)中所報(bào)道的方法進(jìn)行Sommerville L.F.，有機(jī)合成(Organic Synthesis)，Coll.，Vol.2，81(1943)；Child R.G.，Arzneim.-Forsch./藥物研究(Drug Res.)，30，695-702(1980)；Quallich G.J.，有機(jī)化學(xué)雜志(J Org.Chem.)，55，4971-4973(1990)；Thyes M.，藥物化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)，26，800-807(1983)；Hester J.B.，J.Med.Chem.，34，308-315(1991)；和Saaqui-Sannes，Pharm.Acta Helv.，66，7，189-192(1991)。
例如，此反應(yīng)可在適當(dāng)?shù)穆芬姿顾岽呋瘎┐嬖谙?，在惰性溶劑如二氯甲烷?，2-二氯乙烷中，或在適當(dāng)?shù)姆紵N如氯苯、硝基苯中，或在過量的式(V)化合物本身之中進(jìn)行；可選擇性地存在共溶劑，如硝基甲烷。
適當(dāng)?shù)穆芬姿顾崂缈梢允菬o水三氯化鋁，無水二氯化鋅，典型的是無水三氯化鋁。
式(VI)化合物的脫酰化可用適當(dāng)?shù)拿擋；噭┤缢想逻M(jìn)行處理來完成，反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┤鐭o水甲醇中進(jìn)行。該反應(yīng)于大約0℃至大約30℃的溫度下進(jìn)行大約0.5小時(shí)至大約24小時(shí)。
選擇地將式(I)化合物轉(zhuǎn)化成其它式(I)化合物的反應(yīng)可按照相應(yīng)的已知方法進(jìn)行。
例如，按照本領(lǐng)域已知的方法水解其中R3是C1-C6烷氧基的式(I)化合物可得到R3是羥基的式(I)化合物。舉例來說，此反應(yīng)可在水或水醇(hydroalcoholic)的堿溶液，如濃度范圍為0.01和12N之間的氫氧化鈉之中，于-20℃至回流溫度下完成；或進(jìn)行酸性水解，例如用氫鹵酸，典型的是使用鹽酸，在適當(dāng)?shù)娜軇┤缫宜嶂?，于大約0℃至回流溫度的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行水解。
通過常規(guī)的烷基化方法，可將其中R3是羥基的式(I)化合物轉(zhuǎn)化成R3是C1-C6烷氧基、苯氧基或芐氧基的式(I)化合物，所述方法例如是在堿如碳酸氫鉀存在下，于適當(dāng)?shù)娜軇┤缍谆柞０分?，于大約0℃至大約60℃的溫度范圍內(nèi)，用適宜的烷基化試劑，優(yōu)選碘衍生物進(jìn)行處理。
通過常規(guī)方法，可將其中R3是羥基的式(I)化合物轉(zhuǎn)化成其中R3是-N(R7R8)的其它式(I)化合物，所述常規(guī)方法例如通常在肽化學(xué)中常用的方法。特別是通過文獻(xiàn)中已知的烷基化方法使R3是-N(R7R8)，其中R7和R8都是氫的式(I)化合物轉(zhuǎn)化成其中R7和R8各自獨(dú)立地是C1-C6烷基、芐基或苯基的式(I)化合物。
使式(I)化合物選擇性的成鹽，和將鹽轉(zhuǎn)化成游離化合物，以及用常規(guī)方法將異構(gòu)體混合物分離成為單個(gè)的異構(gòu)體。
如上所述，本發(fā)明化合物具有不對(duì)稱碳原子，并可有E/Z異構(gòu)體。相應(yīng)的，可以先以異構(gòu)體混合物的形式合成，然后用常規(guī)技術(shù)分離成所需異構(gòu)體，或者可以用已知的立體有擇合成方法制備得到單一的異構(gòu)體化合物。
如上文定義的式(II)化合物可按例如下述的方法得到，使式(VII)化合物
其中R1和R2如上文定義，與重氮甲烷反應(yīng)，例如在適當(dāng)?shù)娜軇┤缫颐阎校?78℃至室溫的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)1至24小時(shí)。
式(III)和式(VII)化合物是已知化合物，或可按照已知方法制備。
式(IV)化合物可通過多步驟方法獲得，該方法包括使式(VIII)化合物
其中R12和E如上文定義，與堿試劑反應(yīng)得到式(IX)化合物
其中R12和E如上文定義，然后使式(IX)化合物與鹵化試劑反應(yīng)得到如上文定義的式(IV)化合物。
由式(VIII)化合物制備式(IX)化合物的反應(yīng)可通過堿性水解完成，所述水解就是用堿金屬氫氧化物的醇溶液，典型的是氫氧化鉀在適當(dāng)?shù)耐榇冀橘|(zhì)，如甲醇中的溶液，在適當(dāng)?shù)臏囟?，例如?℃至55℃反應(yīng)適當(dāng)?shù)臅r(shí)間，如2-24小時(shí)。
由式(IX)化合物制備式(VI)化合物的反應(yīng)可與適當(dāng)?shù)柠u化劑，如草酰氯、草酰溴或亞硫酰氯，典型的是草酰氯反應(yīng)而制得，反應(yīng)在有或沒有溶劑的情況下，于適當(dāng)?shù)臏囟热?-40℃反應(yīng)適當(dāng)?shù)臅r(shí)間，如1-6小時(shí)。
式(V)和式(VIII)化合物是已知化合物。
式(VI)化合物可通過多步驟方法得到，該方法包括使式(X)化合物進(jìn)行酸氧化
其中R和R1如上文定義，得到式(XI)化合物
其中R和R1如上文定義。
式(X)化合物的酸氧化例如可用濃氫溴酸的二甲亞砜(DMSO)溶液，如48％的氫溴酸溶液來完成。
該反應(yīng)在大約25℃至大約100℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行大約2至大約48小時(shí)。
可將式(XI)化合物轉(zhuǎn)化成式(XII)化合物
其中R和R1如上文定義，該轉(zhuǎn)化在適當(dāng)?shù)孽；瘎┤缫宜狒嬖谙?，用適當(dāng)?shù)鸟R尿酸(hyppuric acid)衍生物處理來完成。反應(yīng)可在大約50℃至大約200℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行大約0.5至大約24小時(shí)。
如果需要，可將式(XII)化合物轉(zhuǎn)化成其異構(gòu)體式(XIIa)化合物
將式(XII)化合物轉(zhuǎn)化成式(XIIa)化合物的反應(yīng)可用適當(dāng)?shù)臍潲u酸溶液，如用干燥氫溴酸氣體飽和的48％的氫溴酸溶液，在適當(dāng)?shù)臏囟?，如大約-20℃至大約25℃的范圍內(nèi)反應(yīng)適當(dāng)?shù)臅r(shí)間，如大約15分鐘至大約24小時(shí)。
使式(XII)或式(XIIa)化合物環(huán)丙烷化分別得到式(XIII)和式(XIIIa)化合物
其中R和R1如上文定義。
該反應(yīng)是用重氮甲烷醚溶液分別處理式(XII)或式(XIIa)化合物而完成的。反應(yīng)在大約-78℃至大約25℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行大約2至大約48小時(shí)。
然后將式(XIII)和式(XIIIa)化合物分別轉(zhuǎn)化成式(XIV)或式(XIVa)化合物
其中R和R1如上文定義。
該反應(yīng)可通過在甲醇中用二甲氨基吡啶(DMAP)進(jìn)行處理來完成。反應(yīng)可在大約0℃至大約50℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行大約10分鐘至大約48小時(shí)。
式(XIV)或式(XIVa)化合物與二叔丁基碳酸酯和DMAP的后續(xù)反應(yīng)是在適當(dāng)?shù)娜軇┤鐭o水二氯甲烷中進(jìn)行，得到式(VI)化合物，它們可用各自的兩個(gè)異構(gòu)體化合物式(XV)或式(XVa)來表示
其中R和R1如上文定義。
該反應(yīng)在大約0℃至大約50℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行大約1至大約24小時(shí)。在本文中通常將式(XV)或式(XVa)的異構(gòu)體化合物表示為式(VI)化合物。
式(X)化合物和馬尿酸衍生物是已知的化合物。
當(dāng)本發(fā)明化合物和中間體中存在著能干擾反應(yīng)的基團(tuán)時(shí)，可在反應(yīng)之前將它們保護(hù)起來，在反應(yīng)之后再使其脫保護(hù)。
例如，羥基、氨基和/或羧基基團(tuán)可能就需要保護(hù)起來，在反應(yīng)之后，按照肽化學(xué)中的常規(guī)技術(shù)使其脫保護(hù)。
本發(fā)明化合物具有犬尿氨酸-3-羥基酶的酶抑制劑活性，因此可用于預(yù)防和/或治療與喹啉酸和/或3-羥基犬尿氨酸的不正常生成有關(guān)的神經(jīng)病理過程，所述喹啉酸和/或3-羥基犬尿氨酸的不正常生成是由于興奮性氨基酸受體和/或氧化應(yīng)激物介導(dǎo)的神經(jīng)傳遞活動(dòng)過度而造成的。這些神經(jīng)病理過程的實(shí)例是神經(jīng)變性病理，包括亨廷頓舞蹈病、早老性癡呆、帕金森病、橄欖體腦橋小腦萎縮、非早老性癡呆的癡呆癥、包括由艾滋病(AIDS)引起的類似癡呆癥的綜合癥、多梗塞癡呆癥、大腦肌萎縮性外側(cè)硬化、腦缺血、腦低氧、脊柱和頭部創(chuàng)傷以及癲癇。
因此，需要犬尿氨酸-3-羥基酶酶抑制劑的人或動(dòng)物可用下述方法治療，該方法包括施用治療有效量的本發(fā)明化合物或其鹽。人或動(dòng)物的癥狀可因此得到緩解。
本發(fā)明化合物抑制犬尿氨酸-3-羥基酶的效力可用例如下述的方法評(píng)價(jià)大鼠肝的線粒體萃取物，評(píng)價(jià)按照“分析生物化學(xué)(AnalyticalBiochem.)，(1992)，205，257-262”中描述的方法進(jìn)行，只是要作小的改動(dòng)。
犬尿氨酸-3-羥基酶的試驗(yàn)是基于在羥基化反應(yīng)期間氚標(biāo)記水的酶合成。在用活性炭選擇性吸收同位素底物和其代謝物之后定量測(cè)定放射性標(biāo)記的水。
大鼠肝的線粒體萃取物用作該試驗(yàn)中的酶制劑。
犬尿氨酸-3-羥基酶活性試驗(yàn)在37℃進(jìn)行大約30分鐘。反應(yīng)混合物的總體積30μl，其構(gòu)成是44μg懸浮的萃取物，100mM Tris/Cl-緩沖溶液(pH 8.1)，10mM EDTA，100mM KCl，0.8mM NADPH，0.025mM L-犬尿氨酸，0.3μCi L-(3，5-3H)犬尿氨酸(10Ci/mmol)和3μl不同濃度的抑制劑溶液。溫育后，加入300μl 7.5％(w/v)活性炭終止反應(yīng)，渦流攪拌，離心7分鐘。
把75μl等份試樣的上清液轉(zhuǎn)移至視板(optiplate)上，并加入200μl液體閃爍劑。將所述的視板渦流攪拌，用閃爍計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)。
得到的結(jié)果列于下表1，數(shù)據(jù)證明了本發(fā)明有代表性的化合物(E)-2-(3，4-二氯苯甲?；?-環(huán)丙烷-1-羧酸(內(nèi)部編碼PNU-165853)的效力。
表1KYN-3-OH的抑制作用
適合于給哺乳動(dòng)物，例如人用藥的劑量水平依賴于年齡、體重、患者的癥狀和用藥途徑；例如適合于口服施用有代表性的本發(fā)明化合物PNU 165853的劑量，劑量可以是大約10至大約500mg/劑，每天1-5次。
本發(fā)明化合物可以各自不同的劑型施用，例如口服時(shí)，可以是片劑、膠囊、糖衣片或包膜片，液體的溶液或懸浮液；直腸用藥為栓劑形式，腸胃外用藥，例如是通過肌內(nèi)、或靜脈和/或鞘內(nèi)和/或脊柱內(nèi)注射或輸注。
本發(fā)明還包括了藥物組合物，該組合物包括式(I)化合物或其藥用鹽，與藥學(xué)上可接受的賦形劑(它們可以是載體或稀釋劑)結(jié)合。
含有本發(fā)明化合物的藥物組合物通常按照常規(guī)方法制備，并以適用的藥用形式給藥。
例如，固體口服形式可含有活性化合物，同時(shí)含有稀釋劑，如乳糖、葡萄糖、蔗糖(saccharose)、蔗糖(sucrose)、纖維素、玉米淀粉或馬鈴薯淀粉；潤(rùn)滑劑，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣、和/或聚乙二醇；粘合劑，例如淀粉、阿拉伯膠、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮；崩解劑，例如淀粉、藻酸、藻酸鹽或乙醇酸淀粉鈉；發(fā)泡混合物；染料；甜味劑；濕潤(rùn)劑，例如卵磷脂、多乙氧基醚、十二烷基硫酸酯；以及通常是無毒和用于藥物制劑的，在藥學(xué)上為非活性的物質(zhì)。所述的藥物制劑可以已知的方法制備，例如，通過混合、造粒、制片、糖衣包復(fù)，或膜包衣的工藝制備。
適合于口服用藥的液體分散劑可以是糖漿、乳液和懸浮液。
糖漿中可含有蔗糖或蔗糖與甘油和/或甘露糖和/或山梨糖醇。
懸浮液和乳液可含有載體，如天然膠體、瓊脂、藻酸鈉、果膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素或聚乙烯醇。肌內(nèi)注射用的懸浮液或溶液可含有與活性化合物一起的藥學(xué)上可接受的載體，如無菌水、橄欖油、油酸乙酯、二醇如丙二醇，以及在需要時(shí)加入適量的利度卡因鹽酸鹽。適合于靜脈注射和輸注的溶液可含有載體，例如無菌水，或優(yōu)選是無菌、含水、等滲的鹽水溶液，或含有丙二醇作為載體。
栓劑可含有與活性化合物一起的藥學(xué)上可接受的載體，例如可可酯、聚乙二醇、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯表面活性劑或卵磷脂。
下面的實(shí)施例說明，但不限制本發(fā)明。
實(shí)施例1制備3，4-二氯苯甲酰氯在氮?dú)夥罩?，?，4-二氯苯甲酸(10g，52.35mmol)在亞硫酰氯(50ml)的懸浮液在磁力攪拌下回流12小時(shí)，真空除去亞硫酰氯，固體用干燥的苯洗滌(3×50ml)并減壓干燥(0.1mm/Hg)，得到10.9g3，4-二氯苯甲酰氯(100％)。
類似地，可以得到下述產(chǎn)物3-氯苯甲酰氯；3-氟苯甲酰氯；和3-溴苯甲酰氯。
實(shí)施例2制備3，4-二氯苯-C-重氮甲酮在氮?dú)夥罩?，?小時(shí)時(shí)間，將3，4-二氯苯甲酰氯(10.9g，52.35mmol)在干燥的苯(55ml)中的溶液加入磁力攪拌下的重氮甲烷溶液(370m1，含有287.9mmol重氮甲烷)，使溫度保持在-10℃至-15℃。3小時(shí)之后，于-15℃減壓過濾得到的淺黃色固體，用無水乙醚洗滌(2×50ml)，得到10.9g 3，4-二氯苯-α-重氮甲酮(97.8％％)(m.p.94.5-95.5℃)；IR(CHCl3；νmax2110cm-1)。
類似地，可以制備得到下述產(chǎn)物3-氯苯-α-重氮甲酮；3-氟苯-α-重氮甲酮；和3-溴苯-α-重氮甲酮。
實(shí)施例3制備(E)-2-(3，4-二氯苯甲?；?-環(huán)丙基-1-羧酸叔丁基酯和(Z)2-(3，4-二氯苯甲?；?-環(huán)丙基-1-羧酸叔丁基酯在氮?dú)夥罩泻痛帕嚢柘?，?小時(shí)時(shí)間在含有二氯甲烷(30ml)、丙烯酸叔丁酯(5.96ml，40.71mmol)和Pd(II)(OAc)2的懸浮液中加入3，4-二氯苯基-α-重氮甲酮(2.5g，11.63mmol)的二氯甲烷(200ml)溶液。于室溫3小時(shí)后，減壓除去二氯甲烷，使混合物經(jīng)過快速色譜處理。用輕石油醚/乙醚90∶10洗脫，得到(E)-2-(3，4-二氯苯甲?；?-環(huán)丙基-1-羧酸叔丁基酯(1g，27％)。接著用輕石油醚/乙醚8020洗脫，回收得到(0.4g，11％)(Z)-2-(3，4-二氯苯甲?；?-環(huán)丙基-1-羧酸叔丁基酯。1H-NMR(CDCl3)[(E)-2-(3，4-二氯苯甲?；?-環(huán)丙基-1-羧酸叔丁基酯]δ1.3-1.7(m，11H，COOt-3u，3-CH2)；2.3-2.5(m，1H，2-CH，J＝7Hz)；2.9-3.1(m，1H，4-CH，J＝7Hz)；7.5(d，1H，5′-CH，J＝7.5Hz)；7.9(dd，1H，6′-CH，Jo＝8.5Hz，Jm＝2Hz)；8.2(d，1H，2′-CH，Jm＝2Hz).13C-NMR(CDCl3)[(E)-2-(3，4-二氯苯甲?；?-環(huán)丙基-1-羧酸叔丁基酯]δ18.02；24.68；25.83；28.06；127.14；130.06；130.67；133.27；136.27；137.92；174.36；195.041H-NMR(CDCl3)[(Z)-2-(3，4-二氯苯甲酰基)-環(huán)丙基-1-羧酸叔丁基酯]δ1.3-1.7(m，10H，COOt-Bu，3-(H)CH)；1.7-1.9(m，1H，3-(H)CH，J＝7Hz)；2.3-2.4(m，1H，2-CH，J＝7Hz)；2.7-2.8(dd，1H，4-CH，J＝8.4Hz)；7.5(d，1H，5′CH，J＝7.5Hz)；7.8(dd，1H，6′-CH，Jo＝8.5Hz，Jm＝2Hz)；8.1(d，1H，2′-CH，Jm＝2Hz).13C-NMR(CDCl3)[(Z)-2-(3，4-二氯苯甲酰基)-環(huán)丙基-1-羧酸叔丁基酯]δ12.17；24.08；26.09；27.72；81.11；127.29；130.26；130.73；133.15；136.91；137.52；168.75；192.23.
類似地，可以制備得到下述產(chǎn)物(E)-2-(3-氯苯甲?；?-環(huán)丙基-1-羧酸叔丁基酯；(E)-2-(3-氟苯甲?；?-環(huán)丙基-1-羧酸叔丁基酯；(E)-2-(3-溴苯甲酰基)-環(huán)丙基-1-羧酸叔丁基酯；(Z)-2-(3-氯苯甲?；?-環(huán)丙基-1-羧酸叔丁基酯；(Z)-2-(3-氟苯甲酰基)-環(huán)丙基-1-羧酸叔丁基酯；和(Z)-2-(3-溴苯甲?；?-環(huán)丙基-1-羧酸叔丁基酯。
實(shí)施例4制備(E)-2-(3，4-二氯苯甲?；?-環(huán)丙基-1-羧酸在磁力攪拌下，向(E)-2-(3，4-二氯苯甲?；?-環(huán)丙基-1-羧酸叔丁基酯(0.297g，0.943mmol)的乙酸乙酯溶液(25ml)加入37％的鹽酸(5ml)，室溫2小時(shí)后，混合物用水(5ml)稀釋，分離出有機(jī)相，鹽水(2×5ml)洗滌和無水硫酸鈉干燥，真空濃縮。然后將得到的混合物用快速色譜純化，用二氯甲烷/甲醇0-10％作為洗脫劑。得到(E)-2-(3，4-二氯苯甲?；?-環(huán)丙基-1-羧酸(56.8mg，41.3％)。1H-NMR(CDCl3)[(E)-2-(3，4-二氯苯甲?；?-環(huán)丙基-1-羧酸]δ1.6-1.8(t，2H，3-CH2，J＝6Hz)；2.3-2.5(m，1H，2-CH，J＝7Hz)；3.1-3.2(m，1H，4-CH，J＝7Hz)；7.5(d，1H，5′-CH，J＝7.5Hz)；7.9(dd，1H，6′-CH，Jo＝8.5Hz，Jm＝2Hz)；8.2(d，1H，2′-CH，Jm＝2Hz)13C-NMR(CDCl3)[(E)-2-(3，4-二氯苯甲?；?-環(huán)丙基-1-羧酸]δ18.02；24.68；25.83；127.14；130.06；130.67；133.27；136.37；137.92；174.36；195.04.
類似地，可以制備得到下述產(chǎn)物(E)-2-(3-氯苯甲?；?-環(huán)丙基-1-羧酸；(E)-2-(3-氟苯甲酰基)-環(huán)丙基-1-羧酸；和(E)-2-(3-溴苯甲?；?-環(huán)丙基-1-羧酸。
實(shí)施例5
制備(Z)-2-(3，4-二氯苯甲?；?-環(huán)丙基-1-羧酸在磁力攪拌下，在(Z)-2-(3，4-二氯苯甲酰基)-環(huán)丙基-1-羧酸叔丁基酯(0.06g，0.188mmol)的乙酸乙酯溶液(5ml)中加入37％的鹽酸(1ml)，室溫2小時(shí)后，混合物用水(5ml)稀釋。分離出有機(jī)相，鹽水洗滌(2×5ml)和無水硫酸鈉干燥，真空濃縮。然后得到的混合物用快速色譜純化，以二氯甲烷/甲醇0-15％作為洗脫劑。得到(Z)-2-(3，4-二氯苯甲?；?-環(huán)丙基-1-羧酸(15mg，30.8％)。1H-NMR(CDCl3)[(Z)-2-(3，4-二氯苯甲?；?-環(huán)丙基-1-羧酸]δ1.3-1.7(t，2H，3-(H)CH，J＝6Hz)；1.7-1.9(m，1H，3-(H)CH)；2.3-2.5(m，1H，2-CH)；2.6-2.8(m，1H，4-CH)；7.4-7.5(d，1H，5′-CH)；7.6-7.8(m，1H，6′CH)；8.2(d，1H，2′-CH)13C-NMR(CDCl3)[(Z)-2-(3，4-二氯苯甲酰基)-環(huán)丙基-1-羧酸]δ13.96；24.08；26.09；127.79；130.30；130.69；133.14；136.63；138.30；171.15；194.23.
類似地，可以制備得到下述產(chǎn)物(Z)-2-(3-氯苯甲?；?-環(huán)丙基-1-羧酸；(Z)-2-(3-氟苯甲?；?-環(huán)丙基-1-羧酸；(Z)-2-(3-溴苯甲?；?-環(huán)丙基-1-羧酸；和(Z)-2-(3，4-二氟苯甲酰基)-環(huán)丙基-1-羧酸。
實(shí)施例6制備(E)(1R，2R)-2-(3，4-二氯苯甲酰基)-環(huán)丙基-1-(1R-α-苯基甘氨?；?glycinoyl))羧酰胺和(E)(1S，2S)-2-(3，4-二氯苯甲?；?-環(huán)丙基-1-(1R-α-苯基甘氨酰基)羧酰胺在氮?dú)夥罩泻痛帕嚢柘?，?E)-2-(3，4-二氯苯甲酰基)-環(huán)丙基-1-羧酸(0.175g，0.68mmol)溶于草酰氯(6ml)，于室溫放置2小時(shí)。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去草酰氯，在氮?dú)夥?，磁力攪拌?0℃下，將相應(yīng)的2-(3，4-二氯苯甲?；?-環(huán)丙基-1-羧酰氯溶于無水二噁烷(1.5ml)，在氮?dú)夥?，磁力攪拌?0℃下將其加入R-(-)-苯基甘氨醇(glycinol)(0.093g，0.68mmol)和三乙胺(0.1ml，0.7mmol)的二噁烷(3.5ml)溶液。于10℃，1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用37％鹽酸(1ml)和乙酸乙酯(10ml)進(jìn)行處理。分離出的有機(jī)相用水(3×10ml)洗滌，用鹽水(1×10ml)洗滌無水硫酸鈉干燥和真空濃縮。殘余物在硅膠Lobar柱(60-43μm)上經(jīng)中壓色譜純化，用輕石油醚/乙酸乙酯3070作為洗脫劑，分離出兩種酰胺。由文獻(xiàn)[(a)G.Helmchen，G.Nill，D.Flockerzi，W.Schühle，M.S.K.Youssef，國(guó)際化學(xué)雜志英文版(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.)，18，1979，62-63.(b)G.Helmchen，G.Nill，D.Flockerzi，M.S.K.Youssef，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，18，1979，63-65.(c)G.Helmchen，G.Nill，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，18，1979，65-66.]可知，第一個(gè)被洗出的酰胺([α]D20＝-102.6，c＝0.5CHCl3)可被確認(rèn)為是(E)(1R，2R)-2-(3，4-二氯苯甲?；?-環(huán)丙基-1-(1R-α-苯基甘氨酰基)羧酰胺，第二個(gè)被洗出的酰胺([α]D20＝+56，c＝1CHCl3)可被確認(rèn)為是(E)(1S，2S)-2-(3，4-二氯苯甲酰基)-環(huán)丙基-1-(1R-α-苯基甘氨?；?羧酰胺(86％)。1H-NMR(CDCl3)[(E)(1R，2R)-2-(3，4-二氯苯甲?；?-環(huán)丙基-1-(1R-α-苯基甘氨?；?羧酰胺]δ1.4-1.5(t，2H，3-(H)CH)；1.5-1.6(m，1H，3-(H)CH)；2.3-2.5(m，1H，2-CH)；2.9-3.2(m，1H，4-CH和OH)；)；3.8-3.9(d，1H，α-CH2OH))；5.0-5.1(m，1H，α-CH)；6.9-7.0(bd，1H，NH)；7.2-7.4(m，5H，a-C6H5)；7.2-7.4(m，1H，5′-CH，J＝7.5Hz)；7.9(dd，1H，6′-CH，Jo＝8.5Hz，Jm＝2Hz)；8.2(d，1H，2′-CH，Jm＝2Hz).13C-NMR(CDCl3)[(E)(1R，2R)-2-(3，4-二氯苯甲?；?-環(huán)丙基-1-(1R-α-苯基甘氨酰基)羧酰胺]δ18.07；25.54；26.84；29.64；56.21；66.29；126.67；127.31；127.96；130.25；130.78；133.46；136.52；138.07；138.69；170.72；195.971H-NMR(CDCl3)[(E)(1S，2S)-2-(3，4-二氯苯甲?；?-環(huán)丙基-1-(1R-α-苯基甘氨酰基)羧酰胺]δ1.40-1.5(m，1H，3-(H)CH)；1.5-1.6(m，1H，3-(H)CH)；2.35-2.45(m，1H，2-CH)；2.93.1(m，1H，4-CH和OH)；3.8-3.9(d，1H，α-CH2OH))；4.9-5.0(m，1H，α-CH)；6.9-7.0(bd，1H，NH)；7.1-7.3(m，5H，a-C6H5)；7.4(d，1H，5′-CH，J＝7.5Hz)；7.6-7.7(dd，1H，6′-CH，Jo＝8.5Hz，Jm＝2Hz)；7.9(d，1H，2′-CH，Jm＝2Hz)13C-NMR(CDCl3)[(E)(1S，2S)-2-(3，4-二氯苯甲?；?-環(huán)丙基-1-(1R-α-苯基甘氨?；?羧酰胺]δ18.04；25.44；26.87；29.64；56.22；66.29；126.70；127.31；127.96；128.88；130.25；130.74；133.43；136.49；138.03；138.76；170.66；195.92.
實(shí)施例7制備(E)(1R，2R)-2-(3，4-二氯苯甲?；?-環(huán)丙基-1-羧酸在磁力攪拌下，向(E)(1R，2R)-2-(3，4-二氯苯甲酰基)-環(huán)丙基-1-(1R-α-苯基甘氨?；?羧酰胺(50mg，0.123mmol)的二噁烷溶液(3.5ml)加入37％的鹽酸(1.5ml)，混合物于50℃放置7小時(shí)。冷卻后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(40ml)稀釋，用水(6×3ml)和鹽水(1×4ml)洗滌有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥和真空濃縮。然后將得到的殘余物用快速色譜純化，用二氯甲烷/甲醇0-10％作為洗脫劑。得到(E)(1R，2R)-2-(3，4-二氯苯甲?；?-環(huán)丙基-1-羧酸([α]D20＝-86，c＝0.36，CHCl3)(20mg，75％)。1H-NMR(CDCl3)[(E)(1R，2R)-2-(3，4-二氯苯甲?；?-環(huán)丙基-1-羧酸]δ1.5-1.7(t，2H，3-CH2，J＝6Hz)；2.3-2.5(m，1H，2-CH)；3.0-3.2(m，1H，4-CH，J＝7Hz)；7.4-7.5(d，1H，5′-CH，J＝7.5Hz)；7.7-7.9(dd，1H，6′-CH，Jo＝8.5Hz)；7.9-8.1(s，1H，2′-CH).13C-NMR(CDCl3)[(E)(1R，2R)-2-(3，4-二氯苯甲?；?-環(huán)丙基-1-羧酸]δ18.62；25.01；26.22；127.21；130.16；130.82；133.52；136.25；138.28；178.11；194.59.
實(shí)施例8制備(E)(1S，2S)-2-(3，4-二氯苯甲?；?-環(huán)丙基-1-羧酸在磁力攪拌下，向(E)(1S，2S)-2-(3，4-二氯苯甲?；?-環(huán)丙基-1-(1R-α-苯基甘氨?；?羧酰胺(50mg，0.123mmol)的二噁烷溶液(3.5ml)加入37％的鹽酸(1.5ml)，混合物于50℃放置7小時(shí)。冷卻后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(40ml)稀釋，用水(6×3ml)和鹽水(1×4ml)洗滌有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥和真空濃縮。然后將得到的殘余物用快速色譜純化，用二氯甲烷/甲醇0-10％作為洗脫劑。得到(E)(1S，2S)-2-(3，4-二氯苯甲?；?-環(huán)丙基-1-羧酸([α]D20＝+77，c＝0.65，CHCl3)(13mg，49％)。1H-NMR(CDCl3)[(E)(1S，2S)-2-(3，4-二氯苯甲?；?-環(huán)丙基-1-羧酸]δ1.6-1.8(t，2H，3-CH2，J＝7Hz)；2.3-2.5(m，1H，2-CH，J＝7Hz)；3.1-3.2(m，1H，4-CH，J＝7Hz)；7.5(d，1H，5′-CH，J＝7.5Hz)；7.8(dd，1H，6′-CH，Jo＝7.5Hz，Jm＝1.5Hz)；8.1(s，1H，2′-CH，Jm＝1.5Hz)13C-NMR(CDCl3)[(E)(1S，2S)-2-(3，4-二氯苯甲?；?-環(huán)丙基-1-羧酸]
δ18.48；24.68；26.23；127.25；130.24；130.86；133.57；136.38；138.25；177.61；194.45實(shí)施例9制備(E)-1-甲氧羰基-環(huán)丙烷-2-羧酸在室溫和磁力攪拌下，用1小時(shí)時(shí)間將氫氧化鉀(0.354g，6.32mmol)的無水甲醇溶液(4ml)滴加到(E)-1，2-環(huán)丙烷二羧酸二甲酯(1g，6.32mmol)的無水甲醇溶液(4ml)中，把得到的溶液加熱到55℃，12小時(shí)，然后將其傾入水(10ml)中。在用10％鹽酸酸化以后，水相用乙酸乙酯萃取(10×10ml)。有機(jī)相用鹽水(1×10ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥和真空濃縮。然后將得到的油狀物用快速色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脫，得到純的標(biāo)題化合物(0.556g，61％)。1H-NMR(CDCl3)；δ1.5(t，2H，2-CH2，J＝8Hz)；2.1-2.3(m，2H，1-CH和3-CH)；3.7(s，3H，COOCH3)；10.35(bs，1H，COOH).13C-NMR(CDCl3)；δ14.94；21.71；22.24；51.88；171.74；176.60.
類似地，可制備如下化合物(E)-1-甲氧羰基-環(huán)丁烷-2-羧酸，(E)-1-甲氧羰基-環(huán)戊烷-2-羧酸，(E)-1-甲氧羰基-環(huán)己烷-2-羧酸，(E)-1-甲氧羰基-3-亞甲基-環(huán)丙烷-2-羧酸，(E)-1-甲氧羰基-3-甲基-環(huán)丙烷-1-羧酸，(E)-1-甲氧羰基-3，3-二甲基-環(huán)丙烷-1-羧酸，和(E)-1-甲氧羰基-3，3-二氟環(huán)丙烷-1-羧酸。
實(shí)施例10制備(E)-1-甲氧羰基-環(huán)丙烷-2-羧酰氯將(E)-1-甲氧羰基-環(huán)丙烷-2-羧酸(0.556g，3.857mmol)于草酰氯(20ml)中的溶液于室溫和氮?dú)夥罩袛嚢?小時(shí)，真空濃縮該溶液2小時(shí)，含有標(biāo)題化合物的殘余油直接用于下一步驟而不需要進(jìn)一步純化。
類似地，可制備如下化合物(E)-1-甲氧羰基-環(huán)丁烷-2-羧酰氯，(E)-1-甲氧羰基-環(huán)戊烷-2-羧酰氯，(E)-1-甲氧羰基-環(huán)己烷-2-羧酰氯，(E)-1-甲氧羰基-3-亞甲基-環(huán)丙烷-2-羧酰氯，(E)-1-甲氧羰基-3-甲基-環(huán)丙烷-2-羧酰氯，(E)-1-甲氧羰基-3，3-二甲基-環(huán)丙烷-2-羧酰氯，和(E)-1-甲氧羰基-3，3-二氟環(huán)丙烷-2-羧酰氯。
實(shí)施例11制備(E)-2-(3，4-二氯苯甲?；?-環(huán)丙基-1-羧酸甲酯在磁力攪拌下，于0℃，氮?dú)夥罩校?E)-1-甲氧羰基-環(huán)丙烷-2-羧酰氯(0.627g，3.857mol)的1，2-二氯苯溶液(10ml)中滴加AlCl3(1. 542g，11.57mmol)。將得到的溶液攪拌10分鐘，然后溫?zé)嶂?5℃2小時(shí)。加入冰水(10ml)和10％的鹽酸(10ml)使反應(yīng)混合物驟冷。將如此得到的混合物用乙酸乙酯(4×25ml)萃取，合并的有機(jī)相用鹽水(1×10ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥和真空濃縮。將得到的殘余油用快速色譜純化，用輕石油醚-乙酸乙酯100∶0至85∶15洗脫。如此可得到標(biāo)題化合物油(0.610mg，58％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.6(dd，2H，2-CH2，J＝6.9Hz)；2.35-2.45(m，1-CH)；3.1-3.2(m，1H，3-CH)；3.7(s，3H，COOCH3)；7.55(d，1H，6′-CH，Jo＝8Hz)；7.85(dd，1H，5′-CH，Jo＝8Hz，Jm＝2Hz)；8.05(dd，1H，2′-CH，Jm＝2Hz).13C-NMR(CDCl3)δ17.78；24.39；25.49；51.86；127.00；129.87；130.44；133.04；136.25；137.56；171.88；194.23.
類似地，可制備下述化合物(E)-2-(3，4-二氯苯甲酰基)-環(huán)丁基-1-羧酸甲酯，(E)-2-(3，4-二氯苯甲酰基)-環(huán)戊基-1-羧酸甲酯，(E)-2-(3，4-二氯苯甲?；?-環(huán)己基-1-羧酸甲酯，(E)-2-(3，4-二氯苯甲?；?-3-亞甲基-環(huán)丙基-1-羧酸甲酯，(E)-2-(3，4-二氯苯甲酰基)-3-甲基-環(huán)丙基-1-羧酸甲酯，(E)-2-(3，4-二氯苯甲?；?-3，3-二甲基-環(huán)丙基-1-羧酸甲酯，和(E)-2-(3，4-二氯苯甲酰基)-3，4-二氟-環(huán)丙基-1-羧酸甲酯。
實(shí)施例12制備(E)-2-(3，4-二氯苯甲?；?-環(huán)丙基-1-羧酸在磁力攪拌下，向(E)-2-(3，4-二氯苯甲?；?-環(huán)丙基-1-羧酸甲酯(70mg，0.244mmol)的無水二噁烷溶液(3.5ml)加入氫氧化鈉(19.5mg，0.488mmol)的水溶液(1.5ml)，室溫，2小時(shí)后，混合物用水(10ml)稀釋，用二氯甲烷(2×2ml)萃取。水相用10％鹽酸酸化，乙酸乙酯(4×5ml)萃取，合并的有機(jī)相用鹽水(1×5ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥和真空濃縮。得到標(biāo)題化合物(50mg，79％)。1H-NMR(丙酮-d6)δ1.6(m，2H，2-CH2)；2.35-2.45(m，1-CH)；3.25(m，1H，3-CH)；7.75(d，1H，6′-CH，Jo＝8Hz)；8.05(dd，1H，5′-CH，Jo＝8Hz，Jm＝2Hz)；8.2(d，1H，2′-CH，Jm＝2Hz).13C-NMR(CDCl3)δ18.16；25.05；26.38；128.79；130.91，131.87；133.55；137.91；173.01；195.48.
類似地，可制備如下化合物(E)-2-(3，4-二氯苯甲?；?-環(huán)丁基-1-羧酸，(E)-2-(3，4-二氯苯甲酰基)-環(huán)戊基-1-羧酸，(E)-2-(3，4-二氯苯甲?；?-環(huán)己基-1-羧酸，2-(3，4-二氯苯甲酰基)-3-亞甲基-環(huán)丙基-1-羧酸，2-(3，4-二氯苯甲?；?-3-甲基-環(huán)丙基-1-羧酸2-(3，4-二氯苯甲?；?-3，3-二甲基-環(huán)丙基-1-羧酸，和2-(3，4-二氯苯甲酰基)-3，4-二氟-環(huán)丙基-1-羧酸。
實(shí)施例13制備3，4-二氯苯基乙二醛在攪拌著的3，4-二氯乙酰苯(1mmol)的DMSO(3ml)溶液中緩慢加入48％氫溴酸水溶液(3ml)，該溶液在開口燒瓶中于55℃攪拌。當(dāng)原料被消耗掉以后(24小時(shí))，把溶液傾入冰中。粗產(chǎn)物用乙酸乙酯(Et＝Ac)萃取，溶液用水洗滌，無水硫酸鈉干燥和真空濃縮。以基本純的形式回收得到標(biāo)題芳基乙二醛。
類似地，可制備如下化合物3-氯苯基乙二醛，3-氟苯基乙二醛，3-溴苯基乙二醛，和3，4-二氟苯基乙二醛。
實(shí)施例14制備(Z)-2-苯基-4-(3，4-二氯苯甲?；鶃喖谆?-噁唑-5-酮將3，4-二氯苯基乙二醛(1mmol)、粉末狀的馬尿酸(1mmol)、粉末狀的新熔融的乙酸鈉(1mmol)和高純度乙酸酐的混合物在電熱板上加熱，并在配備有氯化鈣管的設(shè)備上進(jìn)行恒定的振動(dòng)。當(dāng)材料被完全液化時(shí)盡快地將燒瓶轉(zhuǎn)移到蒸汽浴上并加熱2小時(shí)；在此期間，部分產(chǎn)品以結(jié)晶形式分離出來。在加熱結(jié)束時(shí)，在燒瓶中緩慢加入乙醇，同時(shí)使溫度保持在30℃以下。使反應(yīng)混合物放置過夜，抽濾得到結(jié)晶產(chǎn)物。收集得到的純吖內(nèi)酯，為白色固體。
類似地，制備得到下述產(chǎn)物(Z)-2-苯基-4-(3-氯苯甲酰基亞甲基)-噁唑-5-酮，(Z)-2-苯基-4-(3-氟苯甲?；鶃喖谆?-噁唑-5-酮，(Z)-2-苯基-4-(3-溴苯甲?；鶃喖谆?-噁唑-5-酮，和(Z)-2-苯基-4-(3，4-二氟苯甲?；鶃喖谆?-噁唑-5-酮。
實(shí)施例15制備(Z)-2-(3，4-二氯苯甲?；?-5-苯基-6-氧代-4-氮雜螺-[2，4]-庚-4-烯-7-酮在磁力攪拌下，將(Z)-2-苯基-4-(3，4-二氯苯甲?；鶃喖谆?-噁唑-5-酮(1mmol)的無水二氯甲烷溶液用重氮甲烷醚溶液(10mmol)進(jìn)行處理。將混合物在室溫放置過夜，用無水氯化鈣處理以破壞過量的重氮甲烷，過濾和真空濃縮。得到的油用快速色譜純化，以輕石油醚/乙酸乙酯洗脫，得到純的標(biāo)題衍生物。
類似地，制備得到下述產(chǎn)物(Z)-2-(3-氯苯甲?；?-5-苯基-6-氧代-4-氮雜螺-[2，4]-庚-4-烯-7-酮，(Z)-2-(3-氟苯甲酰基)-5-苯基-6-氧代-4-氮雜螺-[2，4]-庚-4-烯-7-酮(Z)-2-(3-溴苯甲?；?-5-苯基-6-氧代-4-氮雜螺-[2，4]-庚-4-烯-7-酮，和(Z)-2-(3，4-二氟苯甲?；?-5-苯基-6-氧代-4-氮雜螺-[2，4]-庚-4-烯-7-酮。
實(shí)施例16制備(Z)-2-(3，4-二氯苯甲?；?-1-苯甲酰胺基環(huán)丙烷-1-羧酸甲酯將DMAP(1mmol)加入(Z)-2-(3，4-二氯苯甲?；?-5-苯基-6-氧代-4-氮雜螺-[2，4]-庚-4-烯-7-酮(1mmol)于絕對(duì)甲醇中的懸浮液，得到的混合物于室溫經(jīng)磁力攪拌35分鐘。真空除去甲醇，粗產(chǎn)物用二氯甲烷和5％檸檬酸水溶液的1∶1混合物進(jìn)行處理。收集有機(jī)相，水相用附加量的二氯甲烷萃取。合并有機(jī)萃取物，無水硫酸鈉干燥，濃縮后得到標(biāo)題化合物。
類似地，制備得到下述衍生物(Z)-2-(3，4-二氟苯甲?；?-1-苯甲酰胺基環(huán)丙烷-1-羧酸甲酯，(Z)-2-(3-氯苯甲酰基)-1-苯甲酰胺基環(huán)丙烷-1-羧酸甲酯，(Z)-2-(3-氟苯甲?；?-1-苯甲酰胺基環(huán)丙烷-1-羧酸甲酯，和(Z)-2-(3-溴苯甲?；?-1-苯甲酰胺基環(huán)丙烷-1-羧酸甲酯。
實(shí)施例17制備(Z)-2-(3，4-二氯苯甲?；?-1-(N-苯甲酰基N-叔丁氧羰基氨基)-環(huán)丙烷-1-羧酸甲酯將二叔丁基二碳酸酯(2mmol)和DMAP(1mmol)加入(Z)-2-(3，4-二氯苯甲酰基)-1-苯甲酰胺基環(huán)丙烷-1-羧酸甲酯(1mmol)于無水二氯甲烷中的懸浮液，得到的混合物于室溫，氮?dú)夥罩?，在磁力攪拌下放?小時(shí)。在蒸發(fā)溶劑之后，把粗反應(yīng)產(chǎn)物溶于二氯甲烷，用5％檸檬酸和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑后得到純的標(biāo)題化合物。
類似地，制備得到下述衍生物(Z)-2-(3，4-二氯苯甲酰基)-1-(N-苯甲?；?N-叔丁氧羰基氨基)-環(huán)丙烷-1-羧酸甲酯，(Z)-2-(3，4-二氟苯甲?；?-1-(N-苯甲?；?N-叔丁氧羰基氨基)-環(huán)丙烷-1-羧酸甲酯，(Z)-2-(3-氯苯甲?；?-1-(N-苯甲?；?N-叔丁氧羰基氨基)-環(huán)丙烷-1-羧酸甲酯，(Z)-2-(3-氟苯甲?；?-1-(N-苯甲?；?N-叔丁氧羰基氨基)-環(huán)丙烷-1-羧酸甲酯，和(Z)-2-(3-溴苯甲?；?-1-(N-苯甲酰基-N-叔丁氧羰基氨基)-環(huán)丙烷-1-羧酸甲酯。
實(shí)施例18制備(Z)-2-(3，4-二氯苯甲酰基)-1-叔丁氧羰基氨基-環(huán)丙烷-1-羧酸甲酯室溫下，將水合肼(10mmol)加入用磁力攪拌著的(Z)-2-(3，4-二氯苯甲?；?-1-(N-苯甲酰基-N-叔丁氧羰基氨基)-環(huán)丙烷-1-羧酸甲酯于無水甲醇中的懸浮液，繼續(xù)攪拌1小時(shí)，然后蒸發(fā)溶劑，同時(shí)使水浴的溫度保持在低于30℃。然后殘余物用快速色譜純化，(洗脫液氯仿-甲醇，9∶1)，得到標(biāo)題化合物。
類似地，制備得到下述衍生物(Z)-2-(3，4-二氟苯甲?；?-1-叔丁氧羰基氨基-環(huán)丙烷-1-羧酸甲酯，(Z)-2-(3-氯苯甲?；?-1-叔丁氧羰基氨基-環(huán)丙烷-1-羧酸甲酯，(Z)-2-(3-氟苯甲?；?-1-叔丁氧羰基氨基-環(huán)丙烷-1-羧酸甲酯，和(Z)-2-(3-溴苯甲酰基)-1-叔丁氧羰基氨基-環(huán)丙烷-1-羧酸甲酯。
實(shí)施例19制備(Z)-2-(3，4-二氯苯甲?；?-1-氨基-環(huán)丙烷-1-羧酸甲酯將12N鹽酸加入(Z)-2-(3，4-二氯苯甲?；?-1-叔丁氧羰基氨基-環(huán)丙烷-1-羧酸甲酯的乙酸乙酯溶液，得到的混合物于室溫下磁力攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，分離出有機(jī)相，水相用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑后得到標(biāo)題的甲酯化合物。
類似地，制備得到下述衍生物(Z)-2-(3-氯苯甲酰基)-1-氨基-環(huán)丙烷-1-羧酸甲酯，(Z)-2-(3-氟苯甲?；?-1-氨基-環(huán)丙烷-1-羧酸甲酯，(Z)-2-(3-溴苯甲酰基)-1-氨基-環(huán)丙烷-1-羧酸甲酯，和(Z)-2-(3，4-二氟苯甲?；?-1-氨基-環(huán)丙烷-1-羧酸甲酯。
實(shí)施例20制備(Z)-2-(3，4-二氯苯甲酰基)-1-氨基-環(huán)丙烷-1-羧酸將1N氫氧化鋰一水合物加入(Z)-2-(3，4-二氯苯甲酰基)-1-氨基-環(huán)丙烷-1-羧酸甲酯的二噁烷溶液，得到的混合物于室溫下磁力攪拌過夜。然后將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，殘余物用水稀釋和用1N鹽酸中和。用離子交換色譜在Dowex 50×2 200上純化，用10％吡啶洗脫，得到標(biāo)題化合物。
類似地，制備得到下述衍生物(Z)-2-(3-氯苯甲酰基)-1-氨基-環(huán)丙烷-1-羧酸，(Z)-2-(3-氟苯甲酰基)-1-氨基-環(huán)丙烷-1-羧酸，(Z)-2-(3-溴苯甲?；?-1-氨基-環(huán)丙烷-1-羧酸，(Z)-2-(3，4-二氟苯甲?；?-1-氨基-環(huán)丙烷-1-羧酸。
類似地，以所有上述實(shí)施例所述的烷基酯為原料可得到各自的游離1-羧酸。
實(shí)施例21制備(E)-2-苯基-4-(3，4-二氯苯甲?；鶃喖谆?-噁唑-5-酮將(Z)-2-苯基-4-(3，4-二氯苯甲?；鶃喖谆?-噁唑-5-酮于48％氫溴酸中的懸浮液在0℃，并在磁力攪拌下將其用干燥的溴化氫氣體飽和30分鐘，放置在冰箱中過夜。把產(chǎn)物傾入碎冰，過濾出固體(E)氮雜內(nèi)酯，用冰水洗滌和五氧化二磷干燥。
類似地，制備得到下述衍生物(E)-2-苯基-4-(3-氯苯甲?；鶃喖谆?-噁唑-5-酮，(E)-2-苯基-4-(3-氟苯甲?；鶃喖谆?-噁唑-5-酮，(E)-2-苯基-4-(3-溴苯甲?；鶃喖谆?-噁唑-5-酮，和(E)-2-苯基-4-(3，4-二氟苯甲酰基亞甲基)-噁唑-5-酮。
實(shí)施例22制備(E)-2-(3，4-二氯苯甲酰基)-5-苯基-6-氧代-4-氮雜螺-[2，4]-庚-4-烯-7-酮在磁力攪拌下，將(E)-2-苯基-4-(3，4-二氯苯甲?；鶃喖谆?-噁唑-5-酮(1mmol)的無水二氯甲烷溶液用重氮甲烷醚溶液(10ml)進(jìn)行處理。將混合物在室溫放置過夜，用無水氯化鈣處理以破壞過量的重氮甲烷，過濾和真空濃縮。得到的油用快速色譜純化，以輕石油醚/乙酸乙酯洗脫，得到純的標(biāo)題衍生物。
類似地，制備得到下述衍生物(E)-2-(3-氯苯甲?；?-5-苯基-6-氧代-4-氮雜螺-[2，4]-庚-4-烯-7-酮，(E)-2-(3-氟苯甲?；?-5-苯基-6-氧代-4-氮雜螺-[2，4]-庚-4-烯-7-酮(E)-2-(3-溴苯甲?；?-5-苯基-6-氧代-4-氮雜螺-[2，4]-庚-4-烯-7-酮，(E)-2-(3，4-二氟苯甲?；?-5-苯基-6-氧代-4-氮雜螺-[2，4]-庚-4-烯-7-酮。
實(shí)施例23制備(E)-2-(3，4-二氯苯甲?；?-1-苯甲酰胺基環(huán)丙烷-1-羧酸甲酯將DMAP(1mmol)加入(E)-2-(3，4-二氯苯甲?；?-5-苯基-6-氧代-4-氮雜螺-[2，4]-庚-4-烯-7-酮(1mmol)于絕對(duì)甲醇中的懸浮液，得到的混合物于室溫經(jīng)磁力攪拌30分鐘。真空除去甲醇，粗產(chǎn)物用二氯甲烷和5％檸檬酸水溶液的1∶1混合物進(jìn)行處理。收集有機(jī)相，水相用附加量的二氯甲烷萃取。合并有機(jī)萃取物，無水硫酸鈉干燥，濃縮后得到標(biāo)題化合物。
類似地，制備得到下述衍生物(E)-2-(3，4-二氟苯甲?；?-1-苯甲酰胺基環(huán)丙烷-1-羧酸甲酯，(E)-2-(3-氯苯甲?；?-1-苯甲酰胺基環(huán)丙烷-1-羧酸甲酯，(E)-2-(3-氟苯甲?；?-1-苯甲酰胺基環(huán)丙烷-1-羧酸甲酯，和(E)-2-(3-溴苯甲?；?-1-苯甲酰胺基環(huán)丙烷-1-羧酸甲酯。
實(shí)施例24制備(E)-2-(3，4-二氯苯甲酰基)-1-(N-苯甲?；鵑-叔丁氧羰基氨基)-環(huán)丙烷-1-羧酸甲酯將二叔丁基二碳酸酯(10mmol)和DMAP(0.2mmol)加入(E)-2-(3，4-二氯苯甲?；?-1-苯甲酰胺基環(huán)丙烷-1-羧酸甲酯(1mmol)于無水四氫呋喃中的懸浮液，得到的混合物于室溫，氮?dú)夥罩校诖帕嚢柘卤３?2小時(shí)。在蒸發(fā)溶劑之后，把粗反應(yīng)產(chǎn)物溶于二氯甲烷，用5％檸檬酸和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑后得到殘余物用快速色譜純化，以輕石油醚/乙酸乙酯洗脫，得到純的標(biāo)題衍生物。
類似地，制備得到下述衍生物(E)-2-(3，4-二氯苯甲?；?-1-(N-苯甲?；鵑-叔丁氧羰基氨基)-環(huán)丙烷-1-羧酸甲酯，(E)-2-(3，4-二氟苯甲酰基)-1-(N-苯甲?；鵑-叔丁氧羰基氨基)-環(huán)丙烷-1-羧酸甲酯，(E)-2-(3-氯苯甲?；?-1-(N-苯甲?；鵑-叔丁氧羰基氨基)-環(huán)丙烷-1-羧酸甲酯，(Z)-2-(3-氟苯甲?；?-1-(N-苯甲?；鵑-叔丁氧羰基氨基)-環(huán)丙烷-1-羧酸甲酯，和(E)-2-(3-溴苯甲?；?-1-(N-苯甲?；鵑-叔丁氧羰基氨基)-環(huán)丙烷-1-羧酸甲酯。
實(shí)施例25制備(E)-2-(3，4-二氯苯甲?；?-1-叔丁氧羰基氨基-環(huán)丙烷-1-羧酸甲酯室溫下，將水合肼(10mmol)加入用磁力攪拌著的(E)-2-(3，4-二氯苯甲?；?-1-(N-苯甲?；?N-叔丁氧羰基氨基)-環(huán)丙烷-1-羧酸甲酯于無水甲醇中的懸浮液，繼續(xù)攪拌15分鐘，然后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)溶劑，同時(shí)使水浴的溫度保持在低于30℃。然后殘余物用快速色譜純化，(洗脫液氯仿-甲醇，9∶1)，得到標(biāo)題化合物。
類似地，制備得到下述衍生物(E)-2-(3，4-二氟苯甲?；?-1-叔丁氧羰基氨基-環(huán)丙烷-1-羧酸甲酯，(E)-2-(3-氯苯甲?；?-1-叔丁氧羰基氨基-環(huán)丙烷-1-羧酸甲酯，(E)-2-(3-氟苯甲?；?-1-叔丁氧羰基氨基-環(huán)丙烷-1-羧酸甲酯，和(E)-2-(3-溴苯甲?；?-1-叔丁氧羰基氨基-環(huán)丙烷-1-羧酸甲酯。
實(shí)施例26制備(E)-2-(3，4-二氯苯甲酰基)-1-氨基-環(huán)丙烷-1-羧酸甲酯將12N鹽酸加入(E)-2-(3，4-二氯苯甲酰基)-1-叔丁氧羰基氨基-環(huán)丙烷-1-羧酸甲酯的乙酸乙酯溶液，得到的混合物于室溫下磁力攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，分離出有機(jī)相，水相用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑后得到標(biāo)題的甲酯化合物。
類似地，制備得到下述衍生物(E)-2-(3-氯苯甲?；?-1-氨基-環(huán)丙烷-1-羧酸甲酯，(E)-2-(3-氟苯甲?；?-1-氨基-環(huán)丙烷-1-羧酸甲酯，(E)-2-(3-溴苯甲?；?-1-氨基-環(huán)丙烷-1-羧酸甲酯，和(E)-2-(3，4-二氟苯甲?；?-1-氨基-環(huán)丙烷-1-羧酸甲酯。
實(shí)施例27制備(E)-2-(3，4-二氯苯甲?；?-1-氨基-環(huán)丙烷-1-羧酸將1N氫氧化鋰一水合物加入(E)-2-(3，4-二氯苯甲酰基)-1-氨基-環(huán)丙烷-1-羧酸甲酯的二噁烷溶液，得到的混合物于室溫下磁力攪拌過夜。然后將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，殘余物用水稀釋和用1N鹽酸中和。用離子交換色譜在Dowex 50×2 200上純化，用10％吡啶洗脫，得到標(biāo)題化合物。
類似地，制備得到下述衍生物(E)-2-(3-氯苯甲?；?-1-氨基-環(huán)丙烷-1-羧酸，(E)-2-(3-氟苯甲?；?-1-氨基-環(huán)丙烷-1-羧酸，(E)-2-(3-溴苯甲酰基)-1-氨基-環(huán)丙烷-1-羧酸，和(E)-2-(3，4-二氟苯甲?；?-1-氨基-環(huán)丙烷-1-羧酸。
實(shí)施例28制備(E)-2-(3，4-二氟苯甲?；?-環(huán)丙烷-1-羧酸甲酯在氬氣氛中將E-環(huán)丙烷-1，2-二羧酸一甲酯(1g，6.9mmol)于草酰氯(20ml)中的溶液攪拌2小時(shí)，真空濃縮。在氬氣氛中，0℃。磁力攪拌下，在得到的殘余物的鄰二氯苯(4ml)溶液中用30分鐘分批加入氯化鋁(2.76g，38.5mmol)。15分鐘后，將反應(yīng)混合物于60℃加熱90分鐘，然后傾入冰-3N鹽酸。水層用乙酸乙酯(4×50ml)萃取，合并的有機(jī)相用鹽水(1×50ml)洗滌，硫酸鈉干燥和真空濃縮。油殘余物在硅膠快速色譜純化，用輕石油醚和輕石油醚/乙酸乙酯95∶5作為洗脫劑，收集得到602mg(E)-2-(3，4-二氟苯甲?；?-環(huán)丙烷-1-羧酸甲酯(產(chǎn)率36％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.6-1.7(m；2H，3-CH2)；2.3-2.4(m，1H，1-CH)；3.0-3.1(m，1H，2-CH)；3.7(s，3H，COOCH3)；7.2-7.4(m，1H，5′CH)；7.8-7.9(m，2H，6′-CH 2′-CH).13C-NMR(CDCl3)δ17.9，24.53；25.68；52.15；117.35；117.71；125.31；134.09；147.84(d)；151.13(d)；152.83(d)156.24(d)；172.32；194.36.
類似地，可制備得到下述化合物(E)-2-(3，4-二氯苯甲酰基)-3-亞甲基-環(huán)丙烷-1-羧酸甲酯m.p.＝81℃1H-NMR(CDCl3)δ3.1-3.2(m，1H，1-CH)；3.7-3.8(m，4H，2-CHCOOCH3)；5.5-5.7(d，2H，3-掛亞甲基)；7.6(d，1H，5′-CH，Jo＝8.5Hz)；7.7(dd，1H，6′-CH，Jo＝8.4Hz Jm＝2Hz)；8.1(d，1H，2′-CH，Jm＝2Hz).13C-NMR(CDCl3)δ25.65；29.96；52.18；105.25；127.36；130.21；130.70；133.30；136.00；137.96；169.51；190.82.(E)-2-(3，4-二氯苯甲酰基)-3，3-二甲基-環(huán)丙烷-1-羧酸甲酯m.p.＝59-60C1H-NMR(CDCl3)δ1.2(s，3H，3α-CH3)；1.3(t，3H，COOCH2CH3)；1.4(s，3H，3β-CH3)；2.5(d，1H，1-CH，J反式＝5.7Hz)；3.0(d，1H，2-CH，J反式＝5.7Hz)；4.0-4.2(m，2H，COOCH2CH3)；7.4(d，1H，5′-CH，Jo＝8.4Hz)；7.7(dd，1H，6′-CH，Jo＝8.4Hz Jm＝2Hz)；7.9(d，1H，2′-CH，Jm＝2Hz).13C-NMR(CDCl3)δ14.16；19.93；20.20；33.29；33.59；38.50；60.78；127.06；130.01；130.64；133.27；137.40；137.58；170.28；193.47.(E)-2-(3，4-二氯苯甲?；?-3-甲基-環(huán)丙烷-1-羧酸甲酯1H-NMR(CDCl3)δ1.1-1.2(d，3H，3-CH3)；2.0-2.2(m，1H，3-CH)；2.4-2.6(m，1H，2-CH)；3.0-3.3(m，1H，1-CH)；3.7(s，3H，COOCH3；7.5(d，1H，5′-CH，Jo＝8.4Hz)；7.8-7.9(dd，1H，6′-CH，Jo＝8.4Hz Jm＝2Hz)；8.0-8.1(d，1H，2′-CH，Jm＝2Hz).(E)-2-(3，4-二氯苯甲?；?-環(huán)戊烷-1-羧酸甲酯1H-NMR(CDCl3)δ1.6-2.2(m，6H，環(huán)戊烷)；3.3-3.4(m，1H，1-CH)；3.6(s，3H，COOCH3)；3.9-4.1(m，1H，2-CH)；7.5(d，1H，5′-CH，Jo＝8.7Hz)；7.7(dd，1H，6′-CH，Jo＝8.3Hz Jm＝2Hz)；8.0(d，1H，2′CH，Jm＝2Hz).13C-NMR(CDCl3)δ25.73；30.49；31.36；46.16；49.47；51.86；127.56；130.56；130.65；133.29；136.05；137.61；175.37；198.80(E)-2-(3，4-二氯苯甲?；?-環(huán)丁烷-1-羧酸甲酯1H-NMR(CDCl3)δ2.1-2.3(m，4H環(huán)丁烷)；3.4-3.6(m，1H，1-CH)；3.6(s，3H，COOCH3)；4.0-4.4(m，1H，2-CH)；7.4(d，1H，5′CH，Jo＝8.7Hz)；7.7(dd，1H，6′-CH，Jo＝8.3Hz Jm＝2Hz)；8.0(d，1H，2′-CH，Jm＝2Hz).
實(shí)施例29制備(E)-2-(3，4-二氟苯甲?；?-環(huán)丙烷-1-羧酸磁力攪拌下，將氫氧化鉀溶液(3ml)(182.5mg，3.26mmol)加入(E)-2-(3，4-二氟苯甲?；?-環(huán)丙烷-1-羧酸甲酯(522mg，2.17mmol)的二噁烷溶液(7ml)，得到的溶液于室溫?cái)嚢?0分鐘，然后用水(30ml)稀釋。水層用乙酸乙酯(3×10ml)萃取，3N鹽酸酸化和乙酸乙酯(3×20ml)萃取，合并最終的有機(jī)相，用鹽水(1×10ml)洗滌，硫酸鈉干燥和真空濃縮。收集得到471mg白色固體(E)-2-(3，4-二氟苯甲?；?-環(huán)丙烷-1-羧酸(產(chǎn)率96％)。m.p.＝81-82℃1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δ1.6-1.7(m，2H，3-CH2)；2.4-2.5(m，1H，1-CH)；3.1-3.3(m，1H，2-CH)；7.2-7.4(m，1H，5′-CH)；7.7(m，2H，6′-CH2′-CH)；9.7(bs，1H，COOH).13C-NMR(CDCl3+CD3OD)δ18.27；24.38；26.15；38.97；117.45；117.80；125.39；133.91；147.88(d)；151.24(d)；152.86(d)；156.36(d)；177.96；194.07.
類似地，可制備得到下述化合物(E)-2-(3，4-二氯苯甲?；?-3-亞甲基-環(huán)丙烷-1-羧酸m.p.＝184℃(分解)1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δ3.1-3.2(m，1H，1-CH)；3.7-3.8(m，4H，2-CH)；5.5-5.8(m，2H，3-掛亞甲基，COOH)；7.6(d，1H，5′-CH，Jo＝8.5Hz)；7.8(dd，1H，6′-CH，Jo＝8.4Hz Jm＝2Hz)；8.1(d，1H，2′-CH，Jm＝2Hz)13C-NMR(CDCl3+CD3OD)δ25.94；30.29；105.57；127.47；130.42；130.89；133.55；136.06；138.33；172.74；191.29.(E)-2-(3，4-二氯苯甲酰基)-3，3-二甲基-環(huán)丙烷-1-羧酸m.p.148-150℃.1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δ11(s，3H，3α-CH3)；1.5(s，3H，3β-CH3)；2.6(d，1H，1-CH，J反式＝5.7Hz)；3.2(d，1H，2-CH，J反式＝5.7Hz)；4.6(bs，1H，COOH)；8.0(d，1H，5′-CH，Jo＝8.4Hz)；8.2(dd，1H，6′-CH，Jo＝8.4 Jm＝2Hz)；8.5(d，1H，2′-CH，Jm＝2Hz).13C-NMR(CDCl3+CD3OD)δ19.94；20.21；27.89，28.30；33.44；38.72；127.09；130.01；130.69；133.28；137.37；137.64；172.95；193.78.(E)-2-(3，4-二氯苯甲?；?-3-甲基-環(huán)丙烷-1-羧酸m.p.＝129℃1H-NMR(丙酮D6)δ1.0-11(dd，3H，3-CH3)；2.0-2.2(m，1H，3-CH)；2.2-2.3(m，1H，2-CH)；3.1-3.2(m，1H，1-CH)；7.5(d，1H，5′-CH，Jo＝8.4Hz)；7.9-8.0(dd，1H，6′-CH，Jo＝8.4Hz Jm＝2Hz)；8.0-8.1(d，1H，2′-CH，Jm＝2Hz)；9.0(bs，1H，COOH)13C-NMR(丙酮-D6)δ11.03；27.23；28.81；33.30；128.71；130.83；131.82；133.45；137.66；138.71；173.17，193.85.(E)-2-(3，4-二氯苯甲酰基)-環(huán)丁烷-1-羧酸m.p.＝129-131℃1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δ2.1-2.4(m，4H環(huán)丁烷)；3.5-3.7(m，1H，1-CH)；4.1-4.3(m，1H，2-CH)；4.9(bs，1H，COOH)；7.5(d，1H，5′-CH，Jo＝8.4Hz)；7.7(dd，1H，6′-CH，Jo＝8.4Hz Jm＝2Hz)；8.0(d，1H，2′-CH，Jm＝2Hz)13C-NMR(CDCl3+CD3OD)δ22.19；23.23；38.97；44.30；127.92；130.84；131.21；133.71；135.06；138.23；177.01；197.63.(E)-2-(3，4-二氯苯甲?；?-環(huán)戊烷-1-羧酸m.p.＝86℃(分解)1H-NMR(丙酮-D6)δ1.6-2.2(m，6H，環(huán)戊烷)；3.3-3.4(m，1H，1-CH)；4.0-4.1(m，1H，2-CH)；7.7(d，1H，5′-CH，Jo＝8.7Hz)；7.9(dd，1H，6′-CH，Jo＝8.3Hz Jm＝2Hz)；8.1(d，1H，2′-CHJm＝2Hz).13C-NMR(丙酮-D6)δ25.73；30.49；31.36；46.16；49.47；127.56；130.56；130.65；133.29；136.05；137.61；177.07；198.80.
實(shí)施例30制備(E)-2-(3，4-二氯苯甲?；?-環(huán)丙烷-1-羧酰胺室溫下用30％氫氧化銨水溶液(140ml)將3.5g(12.82mmol)(E)-2-(3，4-二氯苯甲?；?-環(huán)丙烷-1-羧酸甲酯的二噁烷溶液(50ml)處理3天。
蒸發(fā)后得到的殘余物由異丙醚中結(jié)晶，得到1.6g(E)-2-(3，4-二氯苯甲酰基)-環(huán)丙烷-1-羧酰胺(51％)。m.p.＝188-191℃類似地，可制備得到下述化合物(E)-2-(3，4-二氯苯甲酰基)-環(huán)丙烷-1-N-甲基羧酰胺m.p.＝127-129℃(E)-2-(3，4-二氯苯甲?；?-環(huán)丙烷-1-異羥肟酸m.p.＝61-62℃(E)-2-(3，4-二氯苯甲?；?-環(huán)丙烷-1-N-芐基羧酰胺m.p.＝151-153℃(E)-2-(3，4-二氯苯甲?；?-環(huán)丙烷-1-N-苯基羧酰胺m.p.＝156-157℃(E)-2-(3，4-二氯苯甲酰基)-環(huán)丙烷-1-N-苯磺?；弱０穖.p.＝172-173℃實(shí)施例31每個(gè)重0.23g，并含有50mg活性物質(zhì)的膠囊可按下述方法制備500個(gè)膠囊的組成(E)-2-(3，4-二氯苯甲?；?-環(huán)丙基-1-羧酸 25g乳糖 80g玉米淀粉 5g硬脂酸鎂 5g可將上述制劑裝入兩個(gè)具有兩片的硬明膠膠囊，每個(gè)膠囊重0.23g。
實(shí)施例3250mg/ml的肌內(nèi)注射液藥物注射組合物可按下述方法制備將(E)-2-(3，4-二氯苯甲?；?-環(huán)丙基-1-羧酸溶于無菌丙二醇(1000ml)，并封裝于1-5ml的安瓿中。圖1中的圖例IDO＝吲哚胺加氧酶KYN＝犬尿氨酸KYN-OH＝犬尿氨酸-3-羥基酶KYNA＝犬尿喹啉酸3-OHAA＝3-羥基氨茴酸KYNase＝犬尿氨酸酶QUIN＝喹啉酸3-HAO＝3-羥基氨茴酸脫氧酶KAT＝犬尿氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶3-OHKAT＝3-羥基犬尿氨酸
權(quán)利要求
1.下式(I)的2-(取代的苯甲?；?-環(huán)烷基-1-羧酸化合物或其藥用鹽
其中E是C1-C4亞烷基鏈，其中的碳原子選擇性的被＝CH2、1或2個(gè)C1-C4烷基或者1或2個(gè)鹵原子取代；各個(gè)R和R1相同或不同，是氫、鹵素、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、苯基、芐基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、SOR4或SO2R4，其中R4是C1-C6烷基或-N(R5R6)，其中的R5和R6各自獨(dú)立地是氫、C1-C6烷基、甲?；駽2-C6烷?；籖2是氫或-N(R7R8)，其中的R7和R8各自獨(dú)立地是氫、C1-C6烷基、芐基、苯基、羥基、C1-C6烷氧基，芐氧基，或者R7和R8之一是氫，另一個(gè)是COR9，其中R9是氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基或R9是-N(R10R11)，其中R10和R11各自獨(dú)立地是氫或C1-C6烷基；R3是羥基、C1-C6烷氧基、苯氧基、芐氧基或-N(R12R13)基團(tuán)，其中R12和R13上文R7和R8定義，或者R12和R13之一是氫，另一個(gè)是SO2R9，其中R9如上文定義。
2.按照權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽，式(I)中E是-CH2-或-(CH2)2-基團(tuán)，選擇性地被＝CH2、1或2個(gè)鹵原子或者1或2個(gè)C1-C4烷基取代；各個(gè)R和R1相同或不同，是氫、鹵素、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、SOR4或SO2R4，其中R4是C1-C4烷基或-N(R5R6)，其中的R5和R6各自獨(dú)立地是氫、C1-C4烷基或甲酰基；R2是氫或-N(R7R8)，其中的R7和R8各自獨(dú)立地是氫、C1-C4烷基、芐基、苯基、羥基、C1-C4烷氧基或芐氧基，或者R7和R8之一是氫，另一個(gè)是COR9，其中R9是氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苯基或R9是-N(R10R11)基團(tuán)，其中R10和R11各自獨(dú)立地是氫或C1-C4烷基；R3是羥基、C1-C4烷氧基、芐氧基、羥氨基或-N(R12R13)基團(tuán)，其中R12和R13之一是氫，另一個(gè)是氫、C1-C4烷基、芐基、苯基或SO2R9基團(tuán)，其中的R9是苯基。
3.按照權(quán)利要求1或2的化合物或其藥用鹽，式(I)中E是亞甲基，選擇性地被＝CH2、1或2個(gè)鹵原子或者1或2個(gè)C1-C4烷基取代；各個(gè)R和R1相同或不同，是氫或鹵素；R2是氫；R3是羥基、C1-C4烷氧基、羥氨基或-N(R12R13)基團(tuán)，其中R12和R13之一是氫，另一個(gè)是氫、C1-C4烷基、芐基、苯基或SO2R9基團(tuán)，其中的R9是苯基。
4.按照前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物或其藥用鹽，式(I)中E是亞甲基，選擇性地被＝CH2、1或2個(gè)鹵原子或者1或2個(gè)C1-C4烷基取代；R和R1都是鹵素；R2是氫；R3是羥基、C1-C4烷氧基、羥氨基或-N(R12R13)基團(tuán)，其中R12和R13之一是氫，另一個(gè)是氫，C1-C4烷基、芐基、苯基或SO2R9基團(tuán)，其中的R9是苯基。
5.按照權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自2-(3-氯苯甲?；?-環(huán)丙烷-1-羧酸；2-(3-氟苯甲?；?-環(huán)丙烷-1-羧酸；2-(3-溴苯甲?；?-環(huán)丙烷-1-羧酸；2-(3，4-二氯苯甲?；?-環(huán)丙烷-1-羧酸；2-(3，4-二氟苯甲?；?-環(huán)丙烷-1-羧酸；2-(3，4-二氯苯甲?；?-1-氨基-環(huán)丙烷-1-羧酸；2-(3，4-二氯苯甲?；?-3-亞甲基-環(huán)丙烷-1-羧酸；2-(3，4-二氯苯甲?；?-3-甲基-環(huán)丙烷-1-羧酸；2-(3，4-二氯苯甲?；?-3，3-二甲基-環(huán)丙烷-1-羧酸；2-(3，4-二氯苯甲?；?-3，3-二氟-環(huán)丙烷-1-羧酸；2-(3，4-二氯苯甲酰基)-3-甲基-環(huán)丙烷-1-羧酸；2-(3，4-二氯苯甲?；?-環(huán)戊烷-1-羧酸；2-(3，4-二氯苯甲?；?-環(huán)丙烷-1-羧酰胺；2-(3，4-二氯苯甲?；?-環(huán)丙烷-1-N-甲基-羧酰胺；2-(3，4-二氯苯甲?；?-環(huán)丙烷-1-N-芐基-羧酰胺；2-(3，4-二氯苯甲?；?-環(huán)丙烷-1-N-苯基-羧酰胺；2-(3，4-二氯苯甲?；?-環(huán)丙烷-1-異羥肟酸；2-(3，4-二氯苯甲酰基)-環(huán)丙烷-1-N-苯基磺?；?羧酰胺；2-(3，4-二氯苯甲?；?-環(huán)丁烷-1-羧酸；以及，它們的C1-C6烷基酯，和它們的藥用鹽；或者是單個(gè)的E-或Z-異構(gòu)體，和/或單個(gè)的光學(xué)異構(gòu)體或它們的混合物。
6.按照權(quán)利要求5的化合物，為C1-C4烷基酯。
7.用于人和動(dòng)物體的治療方法中的權(quán)利要求1定義的化合物。
8.按照權(quán)利要求7的化合物，是作為犬尿氨酸-3-羥基酶的酶抑制劑。
9.按照權(quán)利要求7的化合物，是用于預(yù)防和/治療神經(jīng)病病理過程。
10.按照權(quán)利要求9的化合物，其中的神經(jīng)病病理過程是神經(jīng)變性病理過程，所述病理過程選自亨廷頓舞蹈病、早老性疾呆、帕金森病、橄欖體腦橋小腦萎縮、非早老性癡呆的癡呆癥、包括由獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)引起的類似癡呆癥的綜合癥、多梗塞癡呆癥、腦肌萎縮性外側(cè)硬化、腦缺血、腦低氧、脊柱和頭部創(chuàng)傷以及癲癇。
11.權(quán)利要求1定義的化合物在制備作為犬尿氨酸-3-羥基酶的酶抑制劑的藥物上的應(yīng)用。
12.治療需要犬尿氨酸-3-羥基酶的酶抑制劑的哺乳動(dòng)物的方法，該方法包括給需要治療的哺乳動(dòng)物施用以治療有效量的權(quán)利要求1定義的化合物。
13.藥物組合物，該組合物含有權(quán)利要求1定義的化合物和藥學(xué)上可接受的載體和/或稀釋劑。
14.制備權(quán)利要求1定義的化合物的方法，該方法包括a)使式(II)化合物
其中R和R1如權(quán)利要求1定義；與式(III)化合物進(jìn)行反應(yīng)
其中R2如權(quán)利要求1定義，而R3是C1-C6烷氧基，得到其中R3是C1-C6烷氧基和E是未取代的C1亞烷基鏈(-CH2-)基團(tuán)的式(I)化合物；或b)使式(IV)化合物
其中E如權(quán)利要求1定義，R12是C1-C6烷基而X是鹵素；與式(V)化合物進(jìn)行反應(yīng)
其中R和R1如權(quán)利要求1定義；得到其中R3是C1-C6烷氧基而R2是氫的式(I)化合物；或c)使式(VI)化合物進(jìn)行去?；饔?br> 其中R和R1如權(quán)利要求1定義，BOC是指叔丁氧羰基，如此得到其中R2是-NHCOR9，其中R9是叔丁氧基，R3是甲氧基，E是未取代的C1亞烷基鏈的式(I)化合物；以及如果需要，可將式(I)化合物轉(zhuǎn)化成另一種式(I)化合物；和/或，如果需要，可將式(I)化合物酯化成其C1-C6烷基酯形式；和/或，如果需要，可將式(I)化合物轉(zhuǎn)化成它們的鹽；和/或，如果需要，可將式(I)化合物的鹽轉(zhuǎn)化成游離的式(I)化合物；和/或，如果需要，將式(I)化合物的異構(gòu)體混合物分離為單個(gè)的異構(gòu)體。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)的2－(取代的苯甲酸基)－環(huán)烷基－1－羧酸和其藥用鹽,其中E是其中的碳原子被選擇性取代的C
文檔編號(hào)C07D263/42GK1252049SQ98804144
公開日2000年5月3日 申請(qǐng)日期1998年2月16日 優(yōu)先權(quán)日1997年3月11日
發(fā)明者M·瓦拉西, A·吉爾達(dá)尼, P·派瓦萊洛, R·派利西亞里, C·司派西亞里 申請(qǐng)人:法瑪西雅厄普約翰公司