專利名稱：苯并咪唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的具有抗變應(yīng)性活性的苯并咪唑衍生物及含作為活性成分的該衍生物的藥物。
背景技術(shù)：
在I型變應(yīng)性相關(guān)疾病(如花粉病、蕁麻疹、特應(yīng)性皮炎、變應(yīng)性鼻炎和哮喘)的治療中，以往經(jīng)常使用的是抗組胺藥和甾類藥。然而，這些藥在臨床的有用性方面仍存在問題。上述與變應(yīng)性相關(guān)的疾病是由特定的抗原與IgE抗體的免疫反應(yīng)引起的，并通過患病部分的發(fā)炎或組織損傷而發(fā)展成慢性狀態(tài)。已有提示，在該過程中，各種化學(xué)媒介物彼此與病理進(jìn)程密切相關(guān)。其中，根據(jù)組胺的藥理作用特性，它被認(rèn)為主要與病理發(fā)展的初期有關(guān)。這被認(rèn)為是為什么抗組胺藥物在臨床有用性方面存在問題的原因。另一方面，主要用于重癥的甾類藥具有抑制各種形式的免疫-炎性反應(yīng)的一系列發(fā)展的藥理活性，并被認(rèn)為具有高水平的效用。然而，甾類藥物的問題是，有嚴(yán)重的副作用且在口服或反復(fù)用藥方面有許多限制。因此，在治療I型變應(yīng)性相關(guān)疾病的領(lǐng)域，非常需要開發(fā)一種具有新的作用機(jī)理和高水平的效用的藥物。
最近幾年，已有報(bào)道，P物質(zhì)(一種神經(jīng)多肽)具有促進(jìn)變應(yīng)性癥狀的媒介物的作用，與炎癥(尤其是在慢性階段)密切相關(guān)(TIPS，81，24(1987)；Am.J.Respir.Crit.Care Med.，151，613(1995)；J.Allergy Clin.Immunol.，92，95(1993))。因此，P物質(zhì)的拮抗劑被認(rèn)為可有效地治愈慢性階段的變應(yīng)性癥狀(尤其是慢性炎癥)。
P物質(zhì)是一種神經(jīng)激肽，已知其廣泛地參與巨噬細(xì)菌或淋巴細(xì)胞的活化及作為調(diào)節(jié)細(xì)胞因子(IL1、TNF、IL6)生產(chǎn)的因子參與免疫和炎癥，它可引起炎性癥狀(如血管通透性提高、血漿滲漏和分泌腺刺激)。而且，它起著將疼痛從末梢傳遞到中樞的作用，它控制著大腦中多巴胺和腎上腺素的傳遞系統(tǒng)。
因此，P物質(zhì)拮抗劑被認(rèn)為不僅是一種有效的抗變應(yīng)性藥劑，而且也是一種有效的鎮(zhèn)痛藥或擬精神病藥物。
而且，不僅具有P物質(zhì)拮抗活性而且具有抗組胺活性的藥物被認(rèn)為對(duì)治療從急性期至慢性期的寬范圍的變應(yīng)性癥狀是有效的，并由此而被期望能成為具有很好的臨床治療效果的藥物。
發(fā)明的公開本發(fā)明者在經(jīng)過深入的研究后發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的苯并咪唑衍生物具有P物質(zhì)拮抗活性，而且，在本發(fā)明的化合物中，許多還具有抗組胺活性。
具有抗組胺活性的苯并咪唑衍生物例如在以下文獻(xiàn)中已有揭示JP-A-59-199679、JP-A-58-79983、EP232937B、EP144101B和美國專利No.4,219,559。然而，本發(fā)明的化合物不包括在上述公開的苯并咪唑中。而且，這些現(xiàn)有技術(shù)的文獻(xiàn)并未就P物質(zhì)拮抗活性給出任何提示。
由此，業(yè)已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物作為抗變應(yīng)性藥劑是極佳的化合物，它們不僅可用作花粉病、風(fēng)疹、特應(yīng)性皮炎、變應(yīng)性鼻炎和哮喘等的預(yù)防劑或治療劑的活性成分，而且，還可有效地用于防治與P物質(zhì)相關(guān)的其它疾病，例如，眼病(如結(jié)膜炎和春季粘膜炎)、炎性疾病(如慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)、疼痛(如偏頭痛、頭痛、牙痛和伴有疼痛的各種疾病)、胃腸疾病(如潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩氏病)和精神疾病(如抑郁癥和精神抑郁癥)。本發(fā)明是在這些發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上完成的。
本發(fā)明提供式(I)的苯并咪唑衍生物或其鹽及其制備方法和含作為活性成分的該苯并咪唑衍生物或其鹽的藥學(xué)組合物

式中，A是單鍵或C1-2亞烷基(該亞烷基可任意地被C1-4烷基取代)，R6是C1-4烷基(該烷基可任意地被苯基取代)，B是C2-3亞烷基(該亞烷基可任意地被C1-4烷基取代)，X是氧原子、硫原子或NR7(其中，R7是硝基、氰基或C1-4烷氧基)，R1和R2各獨(dú)立地表示氫原子、鹵原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基，E是C1-2亞烷基(該亞烷基可任意地被C1-4烷基取代)，R3是苯基(該苯基可任意地被鹵原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代)、C1-4烷氧基或芐氧基，R4和R5各獨(dú)立地表示C1-4烷基(該烷基可任意地被苯基取代)，D是C1-2亞烷基(該亞烷基可任意地被C1-4烷基取代)，Ar是苯基(該苯基可任意地被鹵原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基取代)。
下面描述與本發(fā)明化合物相關(guān)的取代基。
在本文中，n表示正，i表示異，s表示仲，t表示叔，c表示環(huán)，Me表示甲基，Et表示乙基，Bu表示丁基，Ph表示苯基，Bn表示芐基。
C1-2亞烷基包括亞甲基和亞乙基。
C2-3亞烷基包括亞乙基和三亞甲基。
C1-4烷基可以是直鏈的、分支的或環(huán)狀的，包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基和環(huán)丁基。
C1-4烷氧基可以是直鏈的、分支的或環(huán)狀的，包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、環(huán)丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基和環(huán)丁氧基。
鹵原子包括氟、氯、溴和碘。
下面詳細(xì)描述本發(fā)明化合物(I)中的A、B、D、E、Ar、X、R1、R2、R3、R4、R5和R6。
A的具體例子包括單鍵、CH2、CHMe、CH2CH2和CH2CHMe，優(yōu)選單鍵和CH2。
B的具體例子包括CH2CH2、CH2CHMe、CHMeCH2、CHMeCHMe、CH2CH2CH2、CHMeCH2CH2、CH2CHMeCH2、CH2CH2CHMe、CHMeCHMeCH2、CHMeCH2CHMe、CH2CHMeCHMe和CHMeCHMeCHMe，優(yōu)選CH2CH2和CH2CH2CH2。
D的具體例子包括CH2、CHMe、CH2CH2和CH2CHMe，優(yōu)選CH2、CHMe和CH2CH2。
E的具體例子包括CH2、CHMe、CH2CH2和CH2CHMe，優(yōu)選CH2和CH2CH2。
Ar的具體例子包括苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-碘苯基、3-碘苯基、4-碘苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2，3-二溴苯基、2，4-二溴苯基、2，5-二溴苯基、2，6-二溴苯基、3，4-二溴苯基、3，5-二溴苯基、2，3-二碘苯基、2，4-二碘苯基、2，5-二碘苯基、2，6-二碘苯基、3，4-二碘苯基、3，5-二碘苯基、2，3-二(三氟甲基)苯基、2，4-二(三氟甲基)苯基、2，5-二(三氟甲基)苯基、2，6-二(三氟甲基)苯基、3，4-二(三氟甲基)苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、2，3-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、2，3-二甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基和2-氯-5-三氟甲基苯基，優(yōu)選苯基、2-氯苯基、2-甲氧基苯基、3，5-二甲基苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、3，5-二甲氧基苯基、2，5-二氯苯基和2-氯-5-三氟甲基苯基。
X的具體例子包括氧原子、硫原子、N-CN、N-NO2、N-OMe、N-OEt和N-OBu，優(yōu)選氧原子。
R1和R2各自的具體例子包括氫原子、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、環(huán)丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基和環(huán)丁氧基，優(yōu)選氫原子。
R3的具體例子包括苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、甲氧基、乙氧基和芐氧基，優(yōu)選4-氟苯基和乙氧基。
R4和R5各自的具體例子包括氫原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丁基和芐基，優(yōu)選氫原子、甲基和芐基。
R6的具體例子包括氫原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丁基和芐基，優(yōu)選氫原子、甲基和芐基。
下面所述的是本發(fā)明的式(I)化合物中的優(yōu)選化合物。
(1)式(I)化合物或其鹽，其中，A是單鍵、CH2、CHMe、CH2CH2或CH2CHMe，B是CH2CH2、CH2CHMe、CHMeCH2、CHMeCHMe、CH2CH2CH2、CHMeCH2CH2、CH2CHMeCH2、CH2CH2CHMe、CHMeCHMeCH2、CHMeCH2CHMe、CH2CHMeCHMe或CHMeCHMeCHMe，D是CH2、CHMe、CH2CH2或CH2CHMe，E是CH2、CHMe、CH2CH2或CH2CHMe，Ar是苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-碘苯基、3-碘苯基、4-碘苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2，3-二溴苯基、2，4-二溴苯基、2，5-二溴苯基、2，6-二溴苯基、3，4-二溴苯基、3，5-二溴苯基、2，3-二碘苯基、2，4-二碘苯基、2，5-二碘苯基、2，6-二碘苯基、3，4-二碘苯基、3，5-二碘苯基、2，3-二(三氟甲基)苯基、2，4-二(三氟甲基)苯基、2，5-二(三氟甲基)苯基、2，6-二(三氟甲基)苯基、3，4-二(三氟甲基)苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、2，3-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、2，3-二甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基或2-氯-5-三氟甲基苯基， X是氧原子、硫原子、N-CN、N-NO2、N-OMe、N-OEt或N-OBu，R1和R2各是氫原子、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、環(huán)丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基或環(huán)丁氧基，R3是苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、甲氧基、乙氧基或芐氧基，R4和R5各是氫原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丁基或芐基，R6是氫原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丁基或芐基。
(2)根據(jù)上面的(1)項(xiàng)的化合物或其鹽，其中，X是氧原子。
(3)根據(jù)上面的(2)項(xiàng)的化合物或其鹽，其中，R1和R2各是氫原子。
(4)式(I)的化合物或其鹽，其中，A是單鍵或CH2，B是CH2CH2或CH2CH2CH2，D是CH2、CHMe或CH2CH2，E是CH2或CH2CH2，Ar是苯基、2-氯苯基、2-甲氧基苯基、3，5-二甲基苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、3，5-二甲氧基苯基、2，5-二氯苯基或2-氯-5-三氟甲基苯基，X是氧原子，R1和R2各是氫原子，R3是4-氟苯基或乙氧基，R4和R5各是氫原子、甲基或芐基，R6是氫原子、甲基或芐基。
(5)根據(jù)上面的(4)項(xiàng)的化合物或其鹽，其中，E是CH2，R3是4-氟苯基。
(6)根據(jù)上面的(5)項(xiàng)的化合物或其鹽，其中，Ar是3，5-二(三氟甲基)苯基。
下面，將作為本發(fā)明化合物的式(Ia)苯并咪唑衍生物中的典型化合物列于表1，但應(yīng)理解，本發(fā)明并不限于這些具體化合物。在表1中，Q1至Q43表示下列結(jié)構(gòu)式所示的基團(tuán)


Q33 Q34Q35Q36-CHMeCH2- -CH2CHMe- -CHMeCHMe--CH2CH2CH2-Q37 Q38Q39-CHMeCH2CH2- -CH2CHMeCH2--CH2CH2CHMe-Q40 Q41Q42-CHMeCHMeCH2- -CHMeCH2CHMe--CH2CHMeCHMe-Q43-CHMeCHMeCHMe-而且，表中的M具有以下含義

式中，R4、R5和X的定義同上。
表1

ABDEM ArR1R2R3R5- Q32 CH2CH2Q10 Q1H H Q3Me- Q32 CH2CH2Q10 Q2H H Q3Me- Q32 CH2CH2Q10 Q3H H Q3Me- Q32 CH2CH2Q10 Q4H H Q3Me- Q32 CH2CH2Q10 Q5H H Q3Me- Q32 CH2CH2Q10 Q6H H Q3Me- Q32 CH2CH2Q10 Q7H H Q3Me- Q32 CH2CH2Q10 Q8H H Q3MeCH2Q32 CH2CH2Q10 Q1H H Q3MeCH2Q32 CH2CH2Q10 Q2H H Q3MeCH2Q32 CH2CH2Q10 Q3H H Q3MeCH2Q32 CH2CH2Q10 Q4H H Q3MeCH2Q32 CH2CH2Q10 Q5H H Q3MeCH2Q32 CH2CH2Q10 Q6H H Q3MeCH2Q32 CH2CH2Q10 Q7H H Q3MeCH2Q32 CH2CH2Q10 Q8H H Q3Me- Q36 CH2CH2Q10 Q1H H Q3Me- Q36 CH2CH2Q10 Q2H H Q3Me- Q36 CH2CH2Q10 Q3H H Q3Me- Q36 CH2CH2Q10 Q4H H Q3Me- Q36 CH2CH2Q10 Q5H H Q3Me- Q36 CH2CH2Q10 Q6H H Q3Me- Q36 CH2CH2Q10 Q7H H Q3Me
表1(續(xù))ABDEM ArR1R2R3R5- Q36 CH2CH2Q10 Q8HHQ3MeCH2Q36 CH2CH2Q10 Q1HHQ3MeCH2Q36 CH2CH2Q10 Q2HHQ3MeCH2Q36 CH2CH2Q10 Q3HHQ3MeCH2Q36 CH2CH2Q10 Q4HHQ3MeCH2Q36 CH2CH2Q10 Q5HHQ3MeCH2Q36 CH2CH2Q10 Q6HHQ3MeCH2Q36 CH2CH2Q10 Q7HHQ3MeCH2Q36 CH2CH2Q10 Q8HHQ3Me- Q32 CH2CH2Q10 Q1HHPhMe- Q32 CH2CH2Q10 Q2HHPhMe- Q32 CH2CH2Q10 Q3HHPhMe- Q32 CH2CH2Q10 Q4HHPhMe- Q32 CH2CH2Q10 Q5HHPhMe- Q32 CH2CH2Q10 Q6HHPhMe- Q32 CH2CH2Q10 Q7HHPhMe- Q32 CH2CH2Q10 Q8HHPhMeCH2Q32 CH2CH2Q10 Q1HHPhMeCh2Q32 CH2CH2Q10 Q2HHPhMeCH2Q32 CH2CH2Q10 Q3HHPhMeCH2Q32 CH2CH2Q10 Q4HHPhMeCH2Q32 CH2CH2Q10 Q5HHPhMeCH2Q32 CH2CH2Q10 Q6HHPhMe
表1(續(xù))A BDEMArR1R2R3R5CH2Q32 CH2CH2Q10 Q7H H PhMeCH2Q32 CH2CH2Q10 Q8H H PhMe- Q36 CH2CH2Q10 Q1H H PhMe- Q36 CH2CH2Q10 Q2H H PhMe- Q36 CH2CH2Q10 Q3H H PhMe- Q36 CH2CH2Q10 Q4H H PhMe- Q36 CH2CH2Q10 Q5H H PhMe- Q36 CH2CH2Q10 Q6H H PhMe- Q36 CH2CH2Q10 Q7H H PhMe- Q36 CH2CH2Q10 Q8H H PhMeCH2Q36 CH2CH2Q10 Q1H H PhMeCH2Q36 CH2CH2Q10 Q2H H PhMeCH2Q36 CH2CH2Q10 Q3H H PhMeCH2Q36 CH2CH2Q10 Q4H H PhMeCH2Q36 CH2CH2Q10 Q5H H PhMeCH2Q36 CH2CH2Q10 Q6H H PhMeCH2Q36 CH2CH2Q10 Q7H H PhMeCH2Q36 CH2CH2Q10 Q8H H PhMe- Q32 CH2CH2Q10 Q1H H Q4Me- Q32 CH2CH2Q10 Q2H H Q4Me- Q32 CH2CH2Q10 Q3H H Q4Me- Q32 CH2CH2Q10 Q4H H Q4Me- Q32 CH2CH2Q10 Q5H H Q4Me
表1(續(xù))ABDEM ArR1R2R3R5- Q32 CH2CH2Q10 Q6H H Q4Me- Q32 CH2CH2Q10 Q7H H Q4Me- Q32 CH2CH2Q10 Q8H H Q4MeCH2Q32 CH2CH2Q10 Q1H H Q4MeCH2Q32 CH2CH2Q10 Q2H H Q4MeCH2Q32 CH2CH2Q10 Q3H H Q4MeCH2Q32 CH2CH2Q10 Q4H H Q4MeCH2Q32 CH2CH2Q10 Q5H H Q4MeCH2Q32 CH2CH2Q10 Q6H H Q4MeCH2Q32 CH2CH2Q10 Q7H H Q4MeCH2Q32 CH2CH2Q10 Q8H H Q4Me- Q36 CH2CH2Q10 Q1H H Q4Me- Q36 CH2CH2Q10 Q2H H Q4Me- Q36 CH2CH2Q10 Q3H H Q4Me- Q36 CH2CH2Q10 Q4H H Q4Me- Q36 CH2CH2Q10 Q5H H Q4Me- Q36 CH2CH2Q10 Q6H H Q4Me- Q36 CH2CH2Q10 Q7H H Q4Me- Q36 CH2CH2Q10 Q8H H Q4MeCH2Q36 CH2CH2Q10 Q1H H Q4MeCH2Q36 CH2CH2Q10 Q2H H Q4MeCH2Q36 CH2CH2Q10 Q3H H Q4MeCH2Q36 CH2CH2Q10 Q4H H Q4Me
表1(續(xù))ABQEMArR1R2R3R5CH2Q36 CH2CH2Q10 Q5H H Q4MeCH2Q36 CH2CH2Q10 Q6H H Q4MeCH2Q36 CH2CH2Q10 Q7H H Q4MeCH2Q36 CH2CH2Q10 Q8H H Q4Me- Q32 CH2CH2Q10 Q1H H Q3H- Q32 CH2CH2Q10 Q2H H Q3H- Q32 CH2CH2Q10 Q3H H Q3H- Q32 CH2CH2Q10 Q4H H Q3H- Q32 CH2CH2Q10 Q5H H Q3H- Q32 CH2CH2Q10 Q6H H Q3H- Q32 CH2CH2Q10 Q7H H Q3H- Q32 CH2CH2Q10 Q8H H Q3HCH2Q32 CH2CH2Q10 Q1H H Q3HCH2Q32 CH2CH2Q10 Q2H H Q3HCH2Q32 CH2CH2Q10 Q3H H Q3HCH2Q32 CH2CH2Q10 Q4H H Q3HCH2Q32 CH2CH2Q10 Q5H H Q3HCH2Q32 CH2CH2Q10 Q6H H Q3HCH2Q32 CH2CH2Q10 Q7H H Q3HCH2Q32 CH2CH2Q10 Q8H H Q3H- Q36 CH2CH2Q10 Q1H H Q3H- Q36 CH2CH2Q10 Q2H H Q3H- Q36 CH2CH2Q10 Q3H H Q3H
表1(續(xù))ABDEMArR1R2R3R5- Q36 CH2CH2Q10 Q4H H Q3H- Q36 CH2CH2Q10 Q5H H Q3H- Q36 CH2CH2Q10 Q6H H Q3H- Q36 CH2CH2Q10 Q7H H Q3H- Q36 CH2CH2Q10 Q8H H Q3HCH2Q36 CH2CH2Q10 Q1H H Q3HCH2Q36 CH2CH2Q10 Q2H H Q3HCH2Q36 CH2CH2Q10 Q3H H Q3HCH2Q36 CH2CH2Q10 Q4H H Q3HCH2Q36 CH2CH2Q10 Q5H H Q3HCH2Q36 CH2CH2Q10 Q6H H Q3HCH2Q36 CH2CH2Q10 Q7H H Q3HCH2Q36 CH2CH2Q10 Q8H H Q3H- Q32 CH2CH2Q9Q1H H Q3Me- Q32 CH2CH2Q9Q2H H Q3Me- Q32 CH2CH2Q9Q3H H Q3Me- Q32 CH2CH2Q9Q4H H Q3Me- Q32 CH2CH2Q9Q5H H Q3Me- Q32 CH2CH2Q9Q6H H Q3Me- Q32 CH2CH2Q9Q7H H Q3Me- Q32 CH2CH2Q9Q8H H Q3MeCH2Q32 CH2CH2Q9Q1H H Q3MeCH2Q32 CH2CH2Q9Q2H H Q3Me
表1(續(xù))ABDEM ArR1R2R3R5CH2Q32 CH2CH2Q9 Q3H H Q3MeCH2Q32 CH2CH2Q9 Q4H H Q3MeCH2Q32 CH2CH2Q9 Q5H H Q3MeCH2Q32 CH2CH2Q9 Q6H H Q3MeCH2Q32 CH2CH2Q9 Q7H H Q3MeCH2Q32 CH2CH2Q9 Q8H H Q3Me- Q36 CH2CH2Q9 Q1H H Q3Me- Q36 CH2CH2Q9 Q2H H Q3Me- Q36 CH2CH2Q9 Q3H H Q3Me- Q36 CH2CH2Q9 Q4H H Q3Me- Q36 CH2CH2Q9 Q5H H Q3Me- Q36 CH2CH2Q9 Q6H H Q3Me- Q36 CH2CH2Q9 Q7H H Q3Me- Q36 CH2CH2Q9 Q8H H Q3MeCH2Q36 CH2CH2Q9 Q1H H Q3MeCH2Q36 CH2CH2Q9 Q2H H Q3MeCH2Q36 CH2CH2Q9 Q3H H Q3MeCH2Q36 CH2CH2Q9 Q4H H Q3MeCH2Q36 CH2CH2Q9 Q5H H Q3MeCH2Q36 CH2CH2Q9 Q6H H Q3MeCH2Q36 CH2CH2Q9 Q7H H Q3MeCH2Q36 CH2CH2Q9 Q8H H Q3Me- Q32 CH2CH2Q11 Q1H H Q3Me
表1(續(xù))ABDEMArR1R2R3R5- Q32 CH2CH2Q11 Q2H H Q3Me- Q32 CH2CH2Q11 Q3H H Q3Me- Q32 CH2CH2Q11 Q4H H Q3Me- Q32 CH2CH2Q11 Q5H H Q3Me- Q32 CH2CH2Q11 Q6H H Q3Me- Q32 CH2CH2Q11 Q7H H Q3Me- Q32 CH2CH2Q11 Q8H H Q3MeCH2Q32 CH2CH2Q11 Q1H H Q3MeCH2Q32 CH2CH2Q11 Q2H H Q3MeCH2Q32 CH2CH2Q11 Q3H H Q3MeCH2Q32 CH2CH2Q11 Q4H H Q3MeCH2Q32 CH2CH2Q11 Q5H H Q3MeCH2Q32 CH2CH2Q11 Q6H H Q3MeCH2Q32 CH2CH2Q11 Q7H H Q3MeCH2Q32 CH2CH2Q11 Q8H H Q3Me- Q36 CH2CH2Q11 Q1H H Q3Me- Q36 CH2CH2Q11 Q2H H Q3Me- Q36 CH2CH2Q11 Q3H H Q3Me- Q36 CH2CH2Q11 Q4H H Q3Me- Q36 CH2CH2Q11 Q5H H Q3Me- Q36 CH2CH2Q11 Q6H H Q3Me- Q36 CH2CH2Q11 Q7H H Q3Me- Q36 CH2CH2Q11 Q8H H Q3Me
表1(續(xù))ABDEMArR1R2R3R5CH2Q36 CH2CH2Q11 Q1H H Q3MeCH2Q36 CH2CH2Q11 Q2H H Q3MeCH2Q36 CH2CH2Q11 Q3H H Q3MeCH2Q36 CH2CH2Q11 Q4H H Q3MeCH2Q36 CH2CH2Q11 Q5H H Q3MeCH2Q36 CH2CH2Q11 Q6H H Q3MeCH2Q36 CH2CH2Q11 Q7H H Q3MeCH2Q36 CH2CH2Q11 Q8H H Q3Me- Q32 CH2CH2Q12 Q1H H Q3Me- Q32 CH2CH2Q12 Q2H H Q3Me- Q32 CH2CH2Q12 Q3H H Q3Me- Q32 CH2CH2Q12 Q4H H Q3Me- Q32 CH2CH2Q12 Q5H H Q3Me- Q32 CH2CH2Q12 Q6H H Q3Me- Q32 CH2CH2Q12 Q7H H Q3Me- Q32 CH2CH2Q12 Q8H H Q3MeCH2Q32 CH2CH2Q12 Q1H H Q3MeCH2Q32 CH2CH2Q12 Q2H H Q3MeCH2Q32 CH2CH2Q12 Q3H H Q3MeCH2Q32 CH2CH2Q12 Q4H H Q3MeCH2Q32 CH2CH2Q12 Q5H H Q3MeCH2Q32 CH2CH2Q12 Q6H H Q3MeCH2Q32 CH2CH2Q12 Q7H H Q3Me
表1(續(xù))ABD EM ArR1R2R3R5CH2Q32 CH2CH2Q12 Q8H H Q3Me- Q36 CH2CH2Q12 Q1H H Q3Me- Q36 CH2CH2Q12 Q2H H Q3Me- Q36 CH2CH2Q12 Q3H H Q3Me- Q36 CH2CH2Q12 Q4H H Q3Me- Q36 CH2CH2Q12 Q5H H Q3Me- Q36 CH2CH2Q12 Q6H H Q3Me- Q36 CH2CH2Q12 Q7H H Q3Me- Q36 CH2CH2Q12 Q8H H Q3MeCH2Q36 CH2CH2Q12 Q1H H Q3MeCH2Q36 CH2CH2Q12 Q2H H Q3MeCH2Q36 CH2CH2Q12 Q3H H Q3MeCH2Q36 CH2CH2Q12 Q4H H Q3MeCH2Q36 CH2CH2Q12 Q5H H Q3MeCH2Q36 CH2CH2Q12 Q6H H Q3MeCH2Q36 CH2CH2Q12 Q7H H Q3MeCH2Q36 CH2CH2Q12 Q8H H Q3Me- Q32 CHMe CH2Q10 Q1H H Q3Me- Q32 CHMe CH2Q10 Q2H H Q3Me- Q32 CHMe CH2Q10 Q3H H Q3Me- Q32 CHMe CH2Q10 Q4H H Q3Me- Q32 CHMe CH2Q10 Q5H H Q3Me- Q32 CHMe CH2Q10 Q6H H Q3Me
表1(續(xù))ABD EM ArR1R2R3R5- Q32 CHMe CH2Q10 Q7H H Q3Me- Q32 CHMe CH2Q10 Q8H H Q3MeCH2Q32 CHMe CH2Q10 Q1H H Q3MeCH2Q32 CHMe CH2Q10 Q2H H Q3MeCH2Q32 CHMe CH2Q10 Q3H H Q3MeCH2Q32 CHMe CH2Q10 Q4H H Q3MeCH2Q32 CHMe CH2Q10 Q5H H Q3MeCH2Q32 CHMe CH2Q10 Q6H H Q3MeCH2Q32 CHMe CH2Q10 Q7H H Q3MeCH2Q32 CHMe CH2Q10 Q8H H Q3Me- Q36 CHMe CH2Q10 Q1H H Q3Me- Q36 CHMe CH2Q10 Q2H H Q3Me- Q36 CHMe CH2Q10 Q3H H Q3Me- Q36 CHMe CH2Q10 Q4H H Q3Me- Q36 CHMe CH2Q10 Q5H H Q3Me- Q36 CHMe CH2Q10 Q6H H Q3Me- Q36 CHMe CH2Q10 Q7H H Q3Me- Q36 CHMe CH2Q10 Q8H H Q3MeCH2Q36 CHMe CH2Q10 Q1H H Q3MeCH2Q36 CHMe CH2Q10 Q2H H Q3MeCH2Q36 CHMe CH2Q10 Q3H H Q3MeCH2Q36 CHMe CH2Q10 Q4H H Q3MeCH2Q36 CHMe CH2Q10 Q5H H Q3Me
表1(續(xù))ABD EM ArR1R2R3R5CH2Q36 CHMe CH2Q10 Q6H H Q3MeCH2Q36 CHMe CH2Q10 Q7H H Q3MeCH2Q36 CHMe CH2Q10 Q8H H Q3Me- Q32 CH2CH2Q13 Q1H H Q3Me- Q32 CH2CH2Q13 Q2H H Q3Me- Q32 CH2CH2Q13 Q6H H Q3MeCH2Q32 CH2CH2Q13 Q1H H Q3MeCH2Q32 CH2CH2Q13 Q2H H Q3MeCH2Q32 CH2CH2Q13 Q6H H Q3Me- Q36 CH2CH2Q13 Q1H H Q3Me- Q36 CH2CH2Q13 Q2H H Q3Me- Q36 CH2CH2Q13 Q6H H Q3MeCH2Q36 CH2CH2Q13 Q1H H Q3MeCH2Q36 CH2CH2Q13 Q2H H Q3MeCH2Q36 CH2CH2Q13 Q6H H Q3Me- Q32 CH2CH2Q14 Q1H H Q3Me- Q32 CH2CH2Q14 Q2H H Q3Me- Q32 CH2CH2Q14 Q6H H Q3MeCH2Q32 CH2CH2Q14 Q1H H Q3MeCH2Q32 CH2CH2Q14 Q2H H Q3MeCH2Q32 CH2CH2Q14 Q6H H Q3Me- Q36 CH2CH2Q14 Q1H H Q3Me- Q36 CH2CH2Q14 Q2H H Q3Me
表1(續(xù))ABDEM ArR1R2R3R5- Q36 CH2CH2Q14 Q6H H Q3MeCH2Q36 CH2CH2Q14 Q1H H Q3MeCH2Q36 CH2CH2Q14 Q2H H Q3MeCH2Q36 CH2CH2Q14 Q6H H Q3Me- Q32 CH2CH2Q15 Q1H H Q3Me- Q32 CH2CH2Q15 Q2H H Q3Me- Q32 CH2CH2Q15 Q6H H Q3MeCH2Q32 CH2CH2Q15 Q1H H Q3MeCH2Q32 CH2CH2Q15 Q2H H Q3MeCH2Q32 CH2CH2Q15 Q6H H Q3Me- Q36 CH2CH2Q15 Q1H H Q3Me- Q36 CH2CH2Q15 Q2H H Q3Me- Q36 CH2CH2Q15 Q6H H Q3MeCH2Q36 CH2CH2Q15 Q1H H Q3MeCH2Q36 CH2CH2Q15 Q2H H Q3MeCH2Q36 CH2CH2Q15 Q6H H Q3Me- Q32 CH2CH2Q16 Q6H H Q3MeCH2Q32 CH2CH2Q16 Q6H H Q3Me- Q36 CH2CH2Q16 Q6H H Q3MeCH2Q36 CH2CH2Q16 Q6H H Q3Me- Q32 CH2CH2Q17 Q6H H Q3MeCH2Q32 CH2CH2Q17 Q6H H Q3Me- Q36 CH2CH2Q17 Q6H H Q3Me
表1(續(xù))ABDEM ArR1R2R3R5CH2Q36 CH2CH2Q17 Q6H H Q3Me- Q32 CH2CH2Q18 Q6H H Q3MeCH2Q32 CH2CH2Q18 Q6H H Q3Me- Q36 CH2CH2Q18 Q6H H Q3MeCH2Q36 CH2CH2Q18 Q6H H Q3Me- Q32 CH2CH2Q19 Q6H H Q3MeCH2Q32 CH2CH2Q19 Q6H H Q3Me- Q36 CH2CH2Q19 Q6H H Q3MeCH2Q36 CH2CH2Q19 Q6H H Q3Me- Q32 CH2CH2Q20 Q6H H Q3MeCH2Q32 CH2CH2Q20 Q6H H Q3Me- Q36 CH2CH2Q20 Q6H H Q3MeCH2Q36 CH2CH2Q20 Q6H H Q3Me- Q32 CH2CH2Q21 Q6H H Q3MeCH2Q32 CH2CH2Q21 Q6H H Q3Me- Q36 CH2CH2Q21 Q6H H Q3MeCH2Q36 CH2CH2Q21 Q6H H Q3Me- Q32 CH2CH2Q22 Q6H H Q3MeCH2Q32 CH2CH2Q22 Q6H H Q3Me- Q36 CH2CH2Q22 Q6H H Q3MeCH2Q36 CH2CH2Q22 Q6H H Q3Me- Q32 CH2CH2Q23 Q6H H Q3MeCH2Q32 CH2CH2Q23 Q6H H Q3Me
表1(續(xù))ABDEM ArR1R2R3R5- Q36 CH2CH2Q23 Q6H H Q3MeCH2Q36 CH2CH2Q23 Q6H H Q3Me- Q32 CH2CH2Q24 Q6H H Q3MeCH2Q32 CH2CH2Q24 Q6H H Q3Me- Q36 CH2CH2Q24 Q6H H Q3MeCH2Q36 CH2CH2Q24 Q6H H Q3Me- Q32 CH2CH2Q25 Q6H H Q3MeCH2Q32 CH2CH2Q25 Q6H H Q3Me- Q36 CH2CH2Q25 Q6H H Q3MeCH2Q36 CH2CH2Q25 Q6H H Q3Me- Q32 CH2CH2Q26 Q6H H Q3MeCH2Q32 CH2CH2Q26 Q6H H Q3Me- Q36 CH2CH2Q26 Q6H H Q3MeCH2Q36 CH2CH2Q26 Q6H H Q3Me- Q32 CH2CH2Q27 Q6H H Q3MeCH2Q32 CH2CH2Q27 Q6H H Q3Me- Q36 CH2CH2Q27 Q6H H Q3MeCH2Q36 CH2CH2Q27 Q6H H Q3Me- Q32 CH2CH2Q28 Q6H H Q3MeCH2Q32 CH2CH2Q28 Q6H H Q3Me- Q36 CH2CH2Q28 Q6H H Q3MeCH2Q36 CH2CH2Q28 Q6H H Q3Me- Q32 CH2CH2Q29 Q6H H Q3Me
表1(續(xù))ABDEM ArR1R2R3R5CH2Q32 CH2CH2Q29 Q6H H Q3Me- Q36 CH2CH2Q29 Q6H H Q3MeCH2Q36 CH2CH2Q29 Q6H H Q3Me- Q32 CH2CH2Q30 Q6H H Q3MeCH2Q32 CH2CH2Q30 Q6H H Q3Me- Q36 CH2CH2Q30 Q6H H Q3MeCH2Q36 CH2CH2Q30 Q6H H Q3Me- Q32 CH2CH2Q31 Q6H H Q3MeCH2Q32 CH2CH2Q31 Q6H H Q3Me- Q36 CH2CH2Q31 Q6H H Q3MeCH2Q36 CH2CH2Q31 Q6H H Q3Me- Q33 CH2CH2Q10 Q6H H Q3MeCH2Q33 CH2CH2Q10 Q6H H Q3Me- Q34 CH2CH2Q10 Q6H H Q3MeCH2Q34 CH2CH2Q10 Q6H H Q3Me- Q35 CH2CH2Q10 Q6H H Q3MeCH2Q35 CH2CH2Q10 Q6H H Q3Me- Q37 CH2CH2Q10 Q6H H Q3MeCH2Q37 CH2CH2Q10 Q6H H Q3Me- Q38 CH2CH2Q10 Q6H H Q3MeCH2Q38 CH2CH2Q10 Q6H H Q3Me- Q39 CH2CH2Q10 Q6H H Q3MeCH2Q39 CH2CH2Q10 Q6H H Q3Me
表1(續(xù))A BDEM ArR1R2R3R5-Q40 CH2CH2Q10 Q6H H Q3MeCH2Q40 CH2CH2Q10 Q6H H Q3Me-Q41 CH2CH2Q10 Q6H H Q3MeCH2Q41 CH2CH2Q10 Q6H H Q3Me-Q42 CH2CH2Q10 Q6H H Q3MeCH2Q42 CH2CH2Q10 Q6H H Q3Me-Q43 CH2CH2Q10 Q6H H Q3MeCH2Q43 CH2CH2Q10 Q6H H Q3MeQ32 Q32 CH2CH2Q10 Q6H H Q3MeCHMe Q32 CH2CH2Q10 Q6H H Q3MeQ32 Q36 CH2CH2Q10 Q6H H Q3MeCHMe Q36 CH2CH2Q1Q6H H Q3MeQ32 Q33 CH2CH2Q10 Q6H H Q3MeCHMe Q33 CH2CH2Q10 Q6H H Q3MeQ32 Q34 CH2CH2Q10 Q6H H Q3MeCHMe Q34 CH2CH2Q10 Q6H H Q3MeQ32 Q35 CH2CH2Q10 Q6H H Q3MeCHMe Q35 CH2CH2Q10 Q6H H Q3MeQ32 Q37 CH2CH2Q10 Q6H H Q3MeCHMe Q37 CH2CH2Q10 Q6H H Q3MeQ32 Q38 CH2CH2Q10 Q6H H Q3MeCHMe Q38 CH2CH2Q10 Q6H H Q3MeQ32 Q39 CH2CH2Q10 Q6H H Q3Me
表1(續(xù))A BDEM ArR1R2R3R5CHMe Q39 CH2CH2Q10 Q6H H Q3MeQ32 Q40 CH2CH2Q10 Q6H H Q3MeCHMe Q40 CH2CH2Q10 Q6H H Q3MeQ32 Q41 CH2CH2Q10 Q6H H Q3MeCHMe Q41 CH2CH2Q10 Q6H H Q3MeQ32 Q42 CH2CH2Q10 Q6H H Q3MeCHMe Q42 CH2CH2Q10 Q6H H Q3MeQ32 Q43 CH2CH2Q10 Q6H H Q3MeCHMe Q43 CH2CH2Q10 Q6H H Q3Me-Q32 CH2CH2Q10 Q6H H Q3BnCH2Q32 CH2CH2Q10 Q6H H Q3Bn-Q36 CH2CH2Q10 Q6H H Q3BnCH2Q36 CH2CH2Q10 Q6H H Q3Bn-Q32 Q32 CH2Q10 Q6H H Q3MeCH2Q32 Q32 CH2Q10 Q6H H Q3Me-Q36 Q32 CH2Q10 Q6H H Q3MeCH2Q36 Q32 CH2Q10 Q6H H Q3Me-Q32 CH2Q32 Q10 Q6H H OMe MeCH2Q32 CH2Q32 Q10 Q6H H OMe Me-Q36 CH2Q32 Q10 Q6H H Ome MeCH2Q36 CH2Q32 Q10 Q6H H OMe Me-Q32 CH2Q32 Q10 Q6H H OEt MeCH2Q32 CH2Q32 Q10 Q6H H OEt Me
表1(續(xù))ABDEM Ar R1R2R3R5- Q36 CH2Q32 Q10 Q6H H OEt MeCH2Q36 CH2Q32 Q10 Q6H H OEt Me- Q32 CH2CH2Q10 Q65-F H Q3MeCH2Q32 CH2CH2Q10 Q65-F H Q3Me- Q36 CH2CH2Q10 Q65-F H Q3MeCH2Q36 CH2CH2Q10 Q65-F H Q3Me- Q32 CH2CH2Q10 Q66-F H Q3MeCH2Q32 CH2CH2Q10 Q66-F H Q3Me- Q36 CH2CH2Q10 Q66-F H Q3MeCH2Q36 CH2CH2Q10 Q66-F H Q3Me- Q32 CH2CH2Q10 Q65-Cl H Q3MeCH2Q32 CH2CH2Q10 Q65-Cl H Q3Me- Q36 CH2CH2Q10 Q65-Cl H Q3MeCH2Q36 CH2CH2Q10 Q65-Cl H Q3Me- Q32 CH2CH2Q10 Q66-Cl H Q3MeCH2Q32 CH2CH2Q10 Q66-Cl H Q3Me- Q36 CH2CH2Q10 Q66-Cl H Q3MeCH2Q36 CH2CH2Q10 Q66-Cl H Q3Me- Q32 CH2CH2Q10 Q65-Br H Q3MeCH2Q32 CH2CH2Q10 Q65-Br H Q3Me- Q36 CH2CH2Q10 Q65-Br H Q3MeCH2Q36 CH2CH2Q10 Q65-Br H Q3Me- Q32 CH2CH2Q10 Q66-Br H Q3Me
表1(續(xù))ABDEM ArR1R2R3R5CH2Q32 CH2CH2Q10 Q66-Br H Q3Me- Q36 CH2CH2Q10 Q66-Br H Q3MeCH2Q36 CH2CH2Q10 Q66-Br H Q3Me- Q32 CH2CH2Q10 Q65-F 6-F Q3MeCH2Q32 CH2CH2Q10 Q65-F 6-F Q3Me- Q36 CH2CH2Q10 Q65-F 6-F Q3MeCH2Q36 CH2CH2Q10 Q65-F 6-F Q3Me- Q32 CH2CH2Q10 Q65-Cl 6-Cl Q3MeCH2Q32 CH2CH2Q10 Q65-Cl 6-Cl Q3Me- Q36 CH2CH2Q10 Q65-Cl 6-Cl Q3MeCH2Q36 CH2CH2Q10 Q65-Cl 6-Cl Q3Me- Q32 CH2CH2Q10 Q65-Br 6-Br Q3MeCH2Q32 CH2CH2Q10 Q65-Br 6-Br Q3Me- Q36 CH2CH2Q10 Q65-Br 6-Br Q3MeCH2Q36 CH2CH2Q10 Q65-Br 6-Br Q3Me- Q32 CH2CH2Q10 Q65-Me H Q3MeCH2Q32 CH2CH2Q10 Q65-Me H Q3Me- Q36 CH2CH2Q10 Q65-Me H Q3MeCH2Q36 CH2CH2Q10 Q65-Me H Q3Me- Q32 CH2CH2Q10 Q66-Me H Q3MeCH2Q32 CH2CH2Q10 Q66-Me H Q3Me- Q36 CH2CH2Q10 Q66-Me H Q3MeCH2Q36 CH2CH2Q10 Q66-Me H Q3Me
表1(續(xù))ABDEM ArR1R2R3R5- Q32 CH2CH2Q10 Q65-OMe H Q3MeCH2Q32 CH2CH2Q10 Q65-OMe H Q3Me- Q36 CH2CH2Q10 Q65-OMe H Q3MeCH2Q36 CH2CH2Q10 Q65-OMe H Q3Me- Q32 CH2CH2Q10 Q66-OMe H Q3MeCH2Q32 CH2CH2Q10 Q66-OMe H Q3Me- Q36 CH2CH2Q10 Q66-OMe H Q3MeCH2Q36 CH2CH2Q10 Q66-OMe H Q3Me- Q32 CH2CH2Q10 Q65-Me 6-MeQ3MeCH2Q32 CH2CH2Q10 Q65-Me 6-MeQ3Me- Q36 CH2CH2Q10 Q65-Me 6-MeQ3MeCH2Q36 CH2CH2Q10 Q65-Me 6-MeQ3Me- Q32 CH2CH2Q10 Q65-OMe 6-OMe Q3MeCH2Q32 CH2CH2Q10 Q65-OMe 6-OMe Q3Me- Q36 CH2CH2Q10 Q65-OMe 6-OMe Q3MeCH2Q36 CH2CH2Q10 Q65-OMe 6-OMe Q3Me
本發(fā)明的式(I)化合物在本發(fā)明中以游離型或藥用鹽的形式使用。這樣的酸加成鹽可以是例如無機(jī)酸鹽(如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽或磷酸二氫鹽)、有機(jī)酸鹽(如甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、丙二酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、谷氨酸鹽、天冬氨酸鹽、苦味酸鹽或碳酸鹽)、或磺酸鹽(如甲磺酸鹽、苯磺酸鹽或甲苯磺酸鹽)。
下面描述本發(fā)明化合物的制備方法。
作為本發(fā)明化合物的式(I)的苯并咪唑衍生物可通過下面的反應(yīng)流程圖(1)至(7)所示的方法進(jìn)行制備。反應(yīng)流程圖(1)

式中，A、B、D、E、X、Ar、R1、R2、R3、R4、R5和R6的定義同上，Y是離去基團(tuán)(如氯、溴或碘等鹵原子，甲磺酰氧基，對(duì)甲苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基)。
反應(yīng)流程圖(1)是通過將化合物(IIa)與化合物(IIIa)反應(yīng)制備本發(fā)明的化合物的方法。
該反應(yīng)通常在有或無無機(jī)堿或有機(jī)堿的存在下進(jìn)行。
無機(jī)堿包括碳酸金屬鹽(如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鋰、碳酸氫鉀和碳酸氫鈉)、金屬氫氧化物(如氫氧化鋰、氫氧化鈉和氫氧化鉀)、金屬氫化物(如氫化鈉、氫化鉀和正丁基鋰)、金屬烷氧化物(如甲醇鈉、乙醇鈉和叔丁醇鈉)和金屬氨基化物(氨基鈉、二異丙氨基鋰、1，6-亞己基二硅氨基鋰、1，6-亞己基二硅氨基鈉)和2，2，6，6-四甲基哌啶鈉。
有機(jī)堿包括例如三甲胺、三乙胺、吡啶和二異丙基乙胺。
反應(yīng)溶劑可以是任何溶劑，只要它不參與反應(yīng)即可，它可以是例如烴類溶劑(如苯、甲苯或己烷)、醚類溶劑(如四氫呋喃、乙醚或1，4-二噁烷)、酰胺類溶劑(如甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮)、醇類溶劑(如甲醇、乙醇或丙醇)、含鹵素類溶劑(如氯仿、二氯甲烷或二氯乙烷)、其它溶劑(如乙腈或二甲亞砜)、水、或上述溶劑的混合液。然而，反應(yīng)可以在沒有溶劑的情況下進(jìn)行。
反應(yīng)溫度可以在-78℃至反應(yīng)所用溶劑的沸點(diǎn)之間。
起始物質(zhì)的摩爾比可任意設(shè)定，但相對(duì)于1摩爾的化合物(IIa)，所用化合物(IIIa)的量可以為0.8-10摩爾。反應(yīng)流程圖(2)

式中，A、B、D、E、X、Y、Ar、R1、R2、R3、R4、R5和R6的定義同上。
反應(yīng)流程圖(2)是通過將化合物(IIb)與化合物(IIIb)反應(yīng)制備本發(fā)明的化合物的方法。
該反應(yīng)可以在與反應(yīng)流程圖(1)類似的條件下進(jìn)行。
起始物質(zhì)的摩爾比可任意設(shè)定，但相對(duì)于1摩爾的化合物(IIIb)，所用化合物(IIb)的量可以為0.8-10摩爾。反應(yīng)流程圖(3)

式中，A、B、D、E、X、Y、Ar、R1、R2、R3、R4、R5和R6的定義同上。
反應(yīng)流程圖(3)是通過將化合物(IVa)與化合物(Va)反應(yīng)制備本發(fā)明的化合物(I)的方法。
該反應(yīng)可以在與反應(yīng)流程圖(1)類似的條件下進(jìn)行。
起始物質(zhì)的摩爾比可任意設(shè)定，但相對(duì)于1摩爾的化合物(IVa)，所用化合物(Va)的量可以為0.8-1.5摩爾。反應(yīng)流程圖(4)

式中，A、B、D、E、X、Ar、R1、R2、R3、R4、R5和R6的定義同上，W是鹵原子(如氯原子、溴原子或碘原子)、烷基(芳基)硫基(如甲硫基、芐硫基或苯硫基)或烷基(芳基)氧基(如甲氧基、芐氧基或苯氧基)。
反應(yīng)流程圖(4)是通過將化合物(IVb)與化合物(Vb)或化合物(Vc)反應(yīng)制備本發(fā)明的化合物(I)的方法。(當(dāng)使用化合物(Vc)時(shí)，化合物(I)中的R5是氫原子)。
該反應(yīng)可通過在有或無溶劑的情況下將化合物(IVb)與化合物(Vb)或化合物(IVb)與化合物(Vc)加熱或冷卻而完成，可在與反應(yīng)流程圖(1)類似的條件下進(jìn)行。
起始物質(zhì)的摩爾比可任意設(shè)定，但相對(duì)于1摩爾的化合物(IVb)，所用化合物(Vb)或化合物(Vc)的量可以為0.8-1.5摩爾。反應(yīng)流程圖(5)

式中，A、B、D、E、X、W、Ar、R1、R2、R3、R4、R5和R6的定義同上。
反應(yīng)流程圖(5)是通過將化合物(VIa)與化合物(VIIa)反應(yīng)制備本發(fā)明的化合物(I)的方法。
該反應(yīng)可通過在有或無溶劑的情況下將化合物(VIa)和與化合物(VIIa)加熱或冷卻而完成，可在與反應(yīng)流程圖(1)類似的條件下進(jìn)行。
起始物質(zhì)的摩爾比可任意設(shè)定，但相對(duì)于1摩爾的化合物(VIIa)，所用化合物(VIa)的量可以為0.8-1.5摩爾。反應(yīng)流程圖(6)

式中，A、B、D、E、X、Y、Ar、R1、R2、R3、R4、R5和R6的定義同上。
反應(yīng)流程圖(6)是通過將化合物(VIb)與化合物(VIIb)反應(yīng)制備本發(fā)明的化合物(I)的方法。
該反應(yīng)可在與反應(yīng)流程圖(1)類似的條件下進(jìn)行。
起始物質(zhì)的摩爾比可任意設(shè)定，但相對(duì)于1摩爾的化合物(VIIb)，所用化合物(VIb)的量可以為0.8-1.5摩爾。反應(yīng)流程圖(7)

式中，A、B、D、E、X、Y、Ar、R1、R2、R3、R4、R5和R6的定義同上。
反應(yīng)流程圖(7)是通過將化合物(VIII)與化合物(IX)反應(yīng)制備本發(fā)明的化合物(I)的方法。
該反應(yīng)可在與反應(yīng)流程圖(1)類似的條件下進(jìn)行。
起始物質(zhì)的摩爾比可任意設(shè)定，但相對(duì)于1摩爾的化合物(VIII)，所用化合物(IX)的量可以為0.8-1.5摩爾。
下面描述本發(fā)明化合物的起始物質(zhì)的制備方法。
在本發(fā)明化合物的起始物質(zhì)中，化合物(IIa)和化合物(IIb)可通過反應(yīng)流程圖(8)所示的方法制備。反應(yīng)流程圖(8)

式中，A、E、Y、R1、R2、R3和R6的定義同上，R8例如是甲基、三氟甲基、苯基或4-甲基苯基，Z是氨基的保護(hù)基(如甲?；⒁阴；⑵S氧基羰基或叔丁氧基羰基)。
化合物(IIa)可用以下方法制得將化合物(IIaa)與化合物(IX)縮合，得到化合物(IIab)，然后鹵化(鹵化劑可以是氯化劑，如五氯化磷、亞硫酰氯、硫酰氯、氯/三苯膦、或四氯化碳/三苯膦；溴化劑，如三溴化磷、五溴化磷、亞硫酰溴、硫酰溴、溴/三苯膦、或四溴化碳/三苯膦；或碘化劑，如碘/三苯膦)，或?qū)⑵渑cR8SO2Cl反應(yīng)，或者通過將化合物(IIaa)鹵化或?qū)⑵渑cR8SO2Cl反應(yīng)，得到化合物(IIac)，然后將其與化合物(IX)縮合。
化合物(IIb)可通過以下方法制得將化合物(IIa)與化合物(Xb)縮合或?qū)⒒衔?IIa)與化合物(Xa)反應(yīng)，得到化合物(IIbb)，然后除去保護(hù)基；或者通過將化合物(IIac)與化合物(Xa)反應(yīng)，得到化合物(IIba)，然后將其與化合物(IX)反應(yīng)，得到化合物(IIbb)，然后除去保護(hù)基；或者先除去保護(hù)基，得到化合物(IIbc)，然后將其與化合物(IX)反應(yīng)；或者將化合物(IIac)與化合物(Xb)反應(yīng)，得到化合物(IIbc)，然后將其與化合物(IX)反應(yīng)；或者將化合物(IIac)保護(hù)，得到化合物(IIba)，然后將其與化合物(IX)反應(yīng)，得到化合物(IIbb)，然后除去保護(hù)基。
在本發(fā)明化合物的起始物質(zhì)中，化合物(IVa)可通過反應(yīng)流程圖(9)所示的方法制備。反應(yīng)流程圖(9)

式中，A、B、E、Y、R1、R2、R3、R6和R8的定義同上。
化合物(IVa)可用以下方法制得將化合物(IIa)與化合物(XIb)反應(yīng)，或?qū)⒒衔?IIb)與化合物(XIa)反應(yīng)，得到化合物(IVab)，然后將其鹵化或?qū)⑵渑cR8SO2Cl反應(yīng)；或者將化合物(IIac)與化合物(XIb)反應(yīng)或?qū)⒒衔?IIbc)與化合物(XIa)反應(yīng)，得到化合物(IVaa)，然后將其與化合物(IX)反應(yīng)，得到化合物(IVab)，接著將其鹵化或?qū)⑵渑cR8SO2Cl反應(yīng)。
在本發(fā)明化合物的起始物質(zhì)中，化合物(IVb)可通過反應(yīng)流程圖(10)所示的方法制備。反應(yīng)流程圖(10)

式中，A、B、E、Y、Z、R1、R2、R3、R4和R6的定義同上。
化合物(IVb)可用以下方法制得除去化合物(IVbb)的保護(hù)基或?qū)⒒衔?IIa)與化合物(XIId)反應(yīng)。中間體(IVbb)可通過以下方法制得將化合物(IIb)與化合物(XIIb)反應(yīng)，將化合物(IVa)與化合物(XIIa)反應(yīng)，將化合物(IVba)與化合物(IX)反應(yīng)，或者將化合物(IIa)與化合物(XIIc)反應(yīng)。
在本發(fā)明化合物的起始物質(zhì)中，化合物(VIa)可通過反應(yīng)流程圖(11)所示的方法制備。反應(yīng)流程圖(11)

式中，A、B、E、X、Y、W、R1、R2、R3、R4和R6的定義同上。
化合物(VIa)可用以下方法制得將化合物(IIb)與化合物(XIIIb)反應(yīng)，將化合物(IVa)與化合物(XIIIa)反應(yīng)，將化合物(VIaa)與化合物(IX)反應(yīng)，將化合物(IIa)與化合物(XIIIc)反應(yīng)，或者將化合物(IVb)與化合物(XIIId)反應(yīng)。
在本發(fā)明化合物的起始物質(zhì)中，化合物(VIb)可通過反應(yīng)流程圖(12)所示的方法制備。反應(yīng)流程圖(12)

式中，A，B、E、X、Y、W、R1、R2、R3、R4、R5和R6的定義同上。
化合物(VIb)可用以下方法制得將化合物(VIa)與化合物(XIVa)反應(yīng)，將化合物(IVa)與化合物(XIVb)反應(yīng)，將化合物(IIa)與化合物(XIVc)反應(yīng)，將化合物(IIb)與化合物(XIVd)反應(yīng)，將化合物(IVb)與化合物(XIVe)反應(yīng)，或者將化合物(IVba)與化合物(IX)反應(yīng)。
在本發(fā)明化合物的起始物質(zhì)中，化合物(VIII)可通過反應(yīng)流程圖(13)所示的方法制備。反應(yīng)流程圖(13)

式中，A、B、D、X、Y、W、Ar、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R8的定義同上。
化合物(VIII)可用以下方法制得將化合物(VIaa)與化合物(VIIa)反應(yīng)，將化合物(IIac)與化合物(IIIa)反應(yīng)，將化合物(VIba)與化合物(VIIb)反應(yīng)，將化合物(IIbc)與化合物(IIIb)反應(yīng)，除去化合物(IVba)的保護(hù)基，得到化合物(IVbc)，然后將其與化合物(Vb)反應(yīng)，或者將化合物(IVaa)鹵化，或?qū)⑵渑cR8SO2Cl反應(yīng)，得到化合物(IVac)，然后將其與化合物(Va)反應(yīng)。
公開在反應(yīng)流程圖(8)至(13)中的下列化合物的反應(yīng)，即，化合物(VIaa)和(VIIa)、(IIac)和(IIIa)、(IIbc)和(IIIb)、(VIba)和(VIIb)、(IVbc)和(Vb)、(IVac)和(Va)、(IVb)和(XIVe)、(IIb)和(XIVd)、(IIa)和(XIVc)、(VIa)和(XIVa)、(IVa)和(XIVb)、(IVa)和(XIIIa)、(IIb)和(XIIIb)、(IIa)和(XIIIc)、(IVb)和(XIIId)、(IIac)和(XIb)、(IIa)和(XIb)、(IIbc)和(XIa)、(IIb)和(XIa)、(IIb)和(XIIb)、(IVa)和(XIIa)、(IIa)和(XIIc)、(IIa)和(XIId)、(IIac)和(Xa)、(IIa)和(Xa)、(IIac)和(Xb)、(IIa)和(Xb)、(VIaa)和(IX)、(VIba)和(IX)、(IVba)和(IX)、(IVaa)和(IX)、(IIaa)和(IX)、(IIac)和(IX)、(IIba)和(IX)、及(IIbc)和(IX)的反應(yīng)可在與反應(yīng)流程圖(1)類似的條件下進(jìn)行。反應(yīng)也可在無溶劑的條件下進(jìn)行?；衔锏哪柋瓤扇我庠O(shè)定，但它們可在0.1∶1至1∶0.1之間。
公開在反應(yīng)流程圖(10)至(13)的中間體(IVba)、(IVbc)、(VIaa)和(VIba)可通過反應(yīng)流程圖(14)至(16)所示的方法制備。反應(yīng)流程圖(14)

式中，A、B、Y、Z、R1、R2、R4和R6的定義同上。
化合物(IVba)可用以下方法制得將化合物(IIbc)與化合物(XIIb)反應(yīng)，將化合物(IVac)與化合物(XIIa)反應(yīng)，或?qū)⒒衔?IIac)與化合物(XIIc)反應(yīng)。
化合物(IVbc)可用以下方法制備將化合物(IIac)與化合物(XIId)反應(yīng)；或者將化合物(IIac)與化合物(XIIc)反應(yīng)，得到化合物(IVba)，然后除去保護(hù)基。反應(yīng)流程圖(15)

式中，A、B、X、Y、W、R1、R2、R4和R6的定義同上。
化合物(VIaa)可用以下方法制得將化合物(IIbc)與化合物(XIIIb)反應(yīng)，將化合物(IVac)與化合物(XIIIa)反應(yīng)，將化合物(IIac)與化合物(XIIIc)反應(yīng)，或?qū)⒒衔?IVbc)與化合物(XIIId)反應(yīng)。反應(yīng)流程圖(16)

式中，A、B、X、Y、W、R1、R2、R4、R5和R6的定義同上。
化合物(VIba)可用以下方法制得將化合物(VIaa)與化合物(XIVa)反應(yīng)，將化合物(IVac)與化合物(XIVb)反應(yīng)，將化合物(IIac)與化合物(XIVc)反應(yīng)，將化合物(IIbc)與化合物(XIVd)反應(yīng)，或?qū)⒒衔?IVbc)與化合物(XIVe)反應(yīng)。
公開在反應(yīng)流程圖(14)至(16)中的下列化合物的反應(yīng)，即，化合物(IIac)和(XIIc)、(IIac)和(XIId)、(IIbc)和(XIIb)、(IVac)和(XIIa)、(IVac)和(XIIIa)、(IIbc)和(XIIIb)、(IIac)和(XIIIc)、(IVbc)和(XIIId)、(VIaa)和(XIVa)、(IVac)和(XIVb)、(IIac)和(XIVc)、(IIbc)和(XIVd)、及(IVbc)和(XIVe)的反應(yīng)可在與反應(yīng)流程圖(1)類似的條件下進(jìn)行。而且，反應(yīng)也可在無溶劑的條件下進(jìn)行?；衔锏哪柋瓤扇我庠O(shè)定，但它們可在0.1∶1至1∶0.1之間。
反應(yīng)流程圖(17)所示的方法可用作制備苯并咪唑結(jié)構(gòu)的方法。反應(yīng)流程圖(17)

式中，E、Y、R1、R2和R3的定義同上，E1是單鍵或可任意地被C1-4烷基取代的亞甲基，J是AOH、AY、ANR6H、ANR6Z、ANR6BY、ANR6BOH、ANR6BNR4H、ANR6BNR4Z、ANR6BNR4C(＝X)W、ANR6BNR4C(＝X)NR5H或ANR6BNR4C(＝X)NR5DAr(式中，A、B、D、X、Y、Z、W、Ar、R4、R5和R6的定義同上)，G是COOH、COCl、COBr、CONH2、CSNH2、CHO、CN、COOR9(式中，R9是C1-4烷基、C1-4?；?、苯基或芐基)、C(＝NH)OR10、CH(OR10)2(式中，R10是C1-4烷基、苯基或芐基)或CONHNHR9(式中，R9的定義同上)。
式(XVc)的苯并咪唑衍生物可通過將式(XVa)的二氨基苯衍生物與化合物(XVI)縮合而制得。而且，式(XVd)的苯并咪唑衍生物可通過將式(XVb)的二氨基苯衍生物與化合物(XVI)縮合或通過將化合物(XVc)與化合物(IX)反應(yīng)而制得。中間體(XVb)可通過將化合物(XVa)與化合物(IX)反應(yīng)或通過在還原條件下將化合物(IXa)縮合而制得。
關(guān)于制備條件，可參見例如下列文獻(xiàn)中公開的方法J.Org.Chem.，28，1931(1963)；J.Chem.Soc.，673(1956)；J.Am.Chem.Soc.，73，5907(1951)；J.Am.Chem.Soc.，70，2415(1948)；J.Chem.Soc.，625，(1943)；Khim.Geterotsikl.Soedin.，5，684(1982)；J.Org.Chem.，56(6)，2260(1991)；Synth.Commun.，16(1)，35(1986)；Khim.Geterotsikl.Soedin.，71(1980)；J.Chem.Soc.C.，20(1967)；Chim.Ther.，2，95(1967)；J.Org.Chem.，27，2163(1962)；Chem.Pharm.Bull.，12，773(1964)；J.Chem.Soc.，2296(1959)；J.Am.Chem.Soc.，79，4391(1957)；J.Chem.Soc.，1401，(1949)。
用上述方法，可直接從化合物(XVa)制得化合物(IIaa)、(IIac)、(IIbc)、(IIba)、(IVac)、(IVaa)、(IVbc)、(IVba)、(VIaa)、(VIba)和(VIII)。而且，可直接從化合物(XVb)制得化合物(IIab)、(IIa)、(IIb)、(IIbb)、(IVa)、(IVab)、(IVbb)、(IVb)、(VIa)、(VIb)和(I)。
化合物(XVa)和(XVb)則可使用反應(yīng)流程圖(18)所示的方法制備。反應(yīng)流程圖(18)

式中，E、Y、R1、R2和R3的定義同上。
化合物(XVa)可用以下方法制備將化合物(XVIIa)與氨反應(yīng)，得到化合物(XVIIb)，然后將其還原。而且，化合物(XVb)可用以下方法制備將化合物(XVIIa)與化合物(IXb)反應(yīng)，得到化合物(XVIIc)，然后將其還原。
如前所述，本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的式(I)化合物作為強(qiáng)效抗變應(yīng)性藥劑是極佳的化合物，它們不僅可用作花粉病、風(fēng)疹、特應(yīng)性皮炎、變應(yīng)性鼻炎和哮喘等的預(yù)防劑或治療劑的活性成分，而且，還可有效地用于防治與P物質(zhì)相關(guān)的其它疾病，例如，眼病(如結(jié)膜炎和春季粘膜炎)、炎性疾病(如慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)、疼痛(如偏頭痛、頭痛、牙痛和伴有疼痛的各種疾病)、胃腸疾病(如潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩氏病)和精神疾病(如抑郁癥和精神抑郁癥)。因此，本發(fā)明提供一種含治療這些疾病的有效量的本發(fā)明化合物的藥學(xué)組合物。
本發(fā)明化合物的給藥方式可以是胃腸外注射給藥(皮下注射、靜脈注射、肌肉注射或腹膜內(nèi)注射)，施用軟膏、栓劑或氣霧劑，或口服片劑、膠囊、粒劑、丸劑、糖漿、液體、乳液或懸浮液。
含本發(fā)明化合物的藥用或獸醫(yī)用組合物含占組合物總重量的約0.01-99.5％(較好的約為0.1-30％)的本發(fā)明化合物。
除本發(fā)明的化合物之外，可在組合物中加入其它藥用或獸醫(yī)用活性化合物。這樣的組合物可含許多本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明化合物的有效量通常為成人每日約0.003-1.5g，較好的約為0.01-0.6g，雖然其臨床劑量視患者的年齡、體重、敏感度和癥狀而定。然而，如需要，劑量可在上述范圍之外。
本發(fā)明的化合物可根據(jù)常用的制藥方法配制成各種適合給藥的制劑。
即，可用以下物質(zhì)制備口服用片劑、膠囊、粒劑或丸劑賦形劑，如蔗糖、乳糖、葡萄糖、淀粉或甘露醇；粘合劑，如羥丙基纖維素、糖漿、阿拉伯樹膠、明膠、山梨糖醇、黃蓍膠、甲基纖維素或聚乙烯基吡咯烷酮；崩解劑，如淀粉、羧甲基纖維素或其鈣鹽、微晶纖維素或聚乙二醇；光澤劑，如滑石粉、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣、二氧化硅；或潤滑劑，如月桂酸鈉或丙三醇。
注射液、溶液、乳液、懸浮液、糖漿或氣霧劑可用以下成分制備用于活性成分的溶劑，如水、乙醇、異丙醇、丙二醇、1，3-丁二醇或聚乙二醇；表面活性劑，如山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、氫化蓖麻油的聚氧乙烯醚或卵磷脂；懸浮劑，如纖維素衍生物(如羧甲基纖維素鈉或甲基纖維素)、天然橡膠(如黃蓍膠或阿拉伯樹膠)；或防腐劑，如對(duì)羥基苯甲酸酯、苯扎氯銨或山梨酸的鹽。
用于經(jīng)皮吸收的軟膏可用白軟石蠟、液體石蠟、高級(jí)醇、聚乙二醇軟膏、親水性軟膏或水凝膠類載體制備。
栓劑可用例如可可脂、聚乙二醇、羊毛脂、脂肪酸甘油三酯、椰子脂或聚山梨酸酯制備。
本發(fā)明的最近實(shí)施方式實(shí)施例下面結(jié)合實(shí)施例(包括制備實(shí)施例、制劑實(shí)施例和試驗(yàn)實(shí)施例)對(duì)本發(fā)明作更詳細(xì)的說明。但應(yīng)明白，本發(fā)明并不受這些具體實(shí)施例的限制。
符號(hào)“m.p.”是指“熔點(diǎn)”。參考實(shí)施例1N-甲基-N-(苯并咪唑-2-基)-N’-甲基-N’-叔丁氧基羰基-1，3-丙二胺將含1.1g的2-氯苯并咪唑和1.6g的N，N’-二甲基-1，3-丙二胺的溶液在120-130℃加熱2小時(shí)。冷卻后，用50mL氯仿稀釋溶液并用30mL的1N碳酸鉀水溶液洗滌。用無水硫酸鈉干燥溶液，然后減壓下餾去溶劑。將所得殘余物在溶解在50mL氯仿中，再加入5g焦碳酸二叔丁酯。將混合物在室溫靜置1小時(shí)，然后減壓下餾去溶劑。將所得殘余物用乙醚結(jié)晶，得到2.1g淺褐色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。參考實(shí)施例2N-甲基-N-(苯并咪唑-2-基)-N’-甲基-N’-叔丁氧基羰基-1，3-乙二胺按與參考實(shí)施例1的相同方式，由1.0g的2-氯苯并咪唑和4.4g的N，N’-二甲基-1，2-乙二胺得到1.1g淺褐色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。參考實(shí)施例3N-甲基-N-(苯并咪唑-2-基)甲基-N’-甲基-N’-叔丁氧基羰基-1，3-丙二胺將4.0g的2-氯甲基苯并咪唑加入到用冰冷卻下的含5.0g的N，N’-二甲基-1，3-丙二胺和30mL乙醇的溶液中，將混合物攪拌1小時(shí)。將混合物返回至室溫，攪拌過夜，然后減壓下餾去溶劑。往得到的殘余物中加入50mL水和50mL氯仿，加入碳酸鉀直至混合物成堿性。取出有機(jī)層，用無水硫酸鉀干燥，然后減壓下餾去溶劑。往得到的殘余物中加入50mL氯仿，再加入8g焦碳酸二叔丁酯。將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后減壓下餾去溶劑。將所得殘余物用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯/乙醇＝9/1)純化，得到7.0g褐色油狀的標(biāo)題化合物。參考實(shí)施例4N-甲基-N-(苯并咪唑-2-基)甲基-N’-甲基-N’-叔丁氧基羰基-1，2-乙二胺按與參考實(shí)施例3相同的方式，由8.0g N，N’-二甲基-1，2-乙二胺和5.0g的2-氯甲基苯并咪唑得到6.5g橙色油狀的標(biāo)題化合物。參考實(shí)施例5N-甲基-N-(1-(4-氟芐基)苯并咪唑-2-基)-N’-甲基-N’-叔丁氧基羰基-1，3-丙二胺將含1.0gN-甲基-N-(苯并咪唑-2-基)-N’-甲基-N’-叔丁氧基羰基-1，3-丙二胺、540mg 4-氟芐基氯、3g碳酸鉀和20mL二甲基甲酰胺的溶液在攪拌狀態(tài)下于室溫反應(yīng)過夜。然后，將其在50-60℃反應(yīng)10小時(shí)。接著，加入50mL水，用乙酸乙酯提取混合液。將提取液用無水硫酸鈉(30mL×3)干燥，然后減壓下餾去溶劑。將所得殘余物用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯)純化，得到1.4g無色油狀的標(biāo)題化合物。參考實(shí)施例6N-甲基-N-(1-(4-氟芐基)苯并咪唑-2-基)-N’-甲基-N’-叔丁氧基羰基-1，2-乙二胺按與參考實(shí)施例5相同的方式，由1.0g N-甲基-N-(苯并咪唑-2-基)-N’-甲基-N’-叔丁氧基羰基-1，2-乙二胺得到1.3g淺黃色油狀的標(biāo)題化合物。參考實(shí)施例7N-甲基-N-(1-(4-氟芐基)苯并咪唑-2-基)甲基-N’-甲基-N’-叔丁氧基羰基-1，3-丙二胺按與參考實(shí)施例5相同的方式，由6.5g N-甲基-N-(苯并咪唑-2-基)甲基-N’-甲基-N’-叔丁氧基羰基-1，3-丙二胺得到5.0g淺黃色油狀的標(biāo)題化合物。參考實(shí)施例8N-甲基-N-(1-(4-氟芐基)苯并咪唑-2-基)甲基-N’-甲基-N’-叔丁氧基羰基-1，2-乙二胺按與參考實(shí)施例5相同的方式，由6.0g N-甲基-N-(苯并咪唑-2-基)甲基-N’-甲基-N’-叔丁氧基羰基-1，2-乙二胺得到6.1g淺黃色油狀的標(biāo)題化合物。制備實(shí)施例1N-甲基-N-(1-(4-氟芐基)苯并咪唑-2-基)-N’-甲基-N’-(3，5-二(三氟甲基)芐氨基羰基)-1，3-丙二胺鹽酸鹽將2mL三氟乙酸加入到1.3g N-甲基-N-(1-(4-氟芐基)苯并咪唑-2-基)-N’-甲基-N’-叔丁氧基羰基-1，3-丙二胺中，將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后加入50mL水和50mL氯仿，再加入碳酸鉀直至混合物成堿性。取出有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥。減壓下餾去溶劑，得到970g無色油狀物。往300mg的該油狀物中加入370mg N-(3，5-二(三氟甲基)芐基)氨基甲酸苯酯，加熱混合物并在120℃攪拌2小時(shí)。冷卻后，將所得油狀物用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯/乙醇＝9/1)純化，得到500mg無色油狀物。將250mg該油狀物溶解在3mL乙醇中，再加入1mL的28％鹽酸-乙醇。減壓下餾去溶劑，用乙醚將殘余物結(jié)晶，得到280mg無色晶狀的標(biāo)題化合物。(m.p.170.0-172.0℃)制備實(shí)施例2N-甲基-N-(1-(4-氟芐基)苯并咪唑-2-基)-N’-甲基-N’-(3，5-二(三氟甲基)芐氨基羰基)-1，2-乙二胺鹽酸鹽按與制備實(shí)施例1相同的方式，由N-甲基-N-(1-(4-氟芐基)苯并咪唑-2-基)-N’-甲基-N’-叔丁氧基羰基-1，2-乙二胺得到無色晶狀的標(biāo)題化合物。(m.p.182.0-185.0℃)制備實(shí)施例3N-甲基-N-(1-(4-氟芐基)苯并咪唑-2-基)甲基-N’-甲基-N’-(3，5-二(三氟甲基)芐氨基羰基)-1，3-丙二胺鹽酸鹽按與制備實(shí)施例1相同的方式，由N-甲基-N-(1-(4-氟芐基)苯并咪唑-2-基)甲基-N’-甲基-N’-叔丁氧基羰基-1，3-丙二胺得到淺黃色油狀的標(biāo)題化合物。制備實(shí)施例4N-甲基-N-(1-(4-氟芐基)苯并咪唑-2-基)甲基-N’-甲基-N’-(3，5-二(三氟甲基)芐氨基羰基)-1，2-乙二胺鹽酸鹽按與制備實(shí)施例1相同的方式，由N-甲基-N-(1-(4-氟芐基)苯并咪唑-2-基)甲基-N’-甲基-N’-叔丁氧基羰基-1，2-乙二胺得到無色晶狀的標(biāo)題化合物。(m.p.144.0-145.0℃)制備實(shí)施例5-13按與制備實(shí)施例1相同的方式，制得鹽酸鹽形式的表2所示的化合物。
表2


178.6制劑實(shí)施例1片劑本發(fā)明化合物 10g乳糖 260g微晶纖維素 600g玉米淀粉 350g羥丙基纖維素 100gCMC-Ca 150g硬脂酸鎂 30g總計(jì) 1,500g用常規(guī)方法將上述成分混合，制成10,000片每片含1mg活性成分的糖包衣片。制劑實(shí)施例2膠囊本發(fā)明化合物 10g乳糖 440g微晶纖維素 1,000g硬脂酸鎂 50g總計(jì) 1,500g用常規(guī)方法將上述成分混合，填塞到明膠膠囊中，得到10,000粒每粒含1mg活性成分的膠囊。制劑實(shí)施例3軟彈性膠囊本發(fā)明化合物 10gPEG 400479g飽和脂肪酸甘油三酯 1,500g薄荷油 1g聚山梨酯80 10g總計(jì) 2,000g用常規(guī)方法將上述成分混合，然后填塞到No.3軟彈性膠囊中，得到10,000粒每粒含1mg活性成分的軟彈性膠囊。制劑實(shí)施例4軟膏本發(fā)明化合物 1.0g液體石蠟 10.0g鯨蠟醇 20.0g白軟石蠟 68.4g對(duì)羥苯甲酸乙酯 0.11-薄荷醇 0.5g總計(jì) 100.0g用常規(guī)方法將上述成分混合，得到1％軟膏。制劑實(shí)施例5栓劑本發(fā)明化合物 1gWitepsol H15*478gWitepsol W15*520g聚山梨酯80 1g總計(jì) 1,000g*甘油三酯類化合物的商品名用常規(guī)方法將上述成分熔融混合，傾入栓劑容器中，然后冷卻和固化，得到得到1,000支含1mg活性成分的1g栓劑。制劑實(shí)施例6注射劑本發(fā)明化合物 1mg注射用蒸餾水 5mL需要時(shí)，將化合物溶解在蒸餾水中制備注射劑。試驗(yàn)實(shí)施例對(duì)P物質(zhì)和組胺誘發(fā)的離體豚鼠回腸收縮的抑制作用化合物用100％二甲亞砜(DMSO)溶解和稀釋受試化合物。用蒸餾水溶解和稀釋P物質(zhì)(SP，Peninsula Laboratories或Peptide Institute產(chǎn)品)和組胺二鹽酸鹽(Wako Pure Chemicals株式會(huì)社產(chǎn)品)。器官浴液中的DMSO不超過0.25％v/v。方法突然擊打雄性Hartley豚鼠(300-400g)的頭部，將其殺死。取出回腸，用0.5g張力將回腸條(15-20mm)懸掛在含改性Tyrode溶液的20mL器官浴液中，器官浴液保持在30℃并通入95％O2+5％CO2。等張記錄應(yīng)答。將組織平衡15分鐘，然后得到對(duì)組胺(1μM)的恒定應(yīng)答。接著，在有或沒有受試化合物的情況下溫育5分鐘之后，得到P物質(zhì)(0.01μM)或組胺(0.1μM)誘發(fā)的收縮。有受試化合物時(shí)的對(duì)P物質(zhì)或組胺的收縮性應(yīng)答以沒有受試化合物時(shí)的收縮性應(yīng)答的百分比表示。IC50是抑制由P物質(zhì)或組胺引起的收縮性應(yīng)答的50％所需的受試化合物的濃度。受試化合物的編號(hào)與制備實(shí)施例的編號(hào)一致。
受試化合物 IC50P物質(zhì) 組胺10.590.2922.8 1.131.4 0.1640.950.1053.0 0.02962.7 0.02574.0 0.1083.0 0.2892.7 0.03610 2.8 0.04111 1.5 0.2012 4.1 0.04413 2.8 0.028工業(yè)上應(yīng)用的可能性本發(fā)明的化合物對(duì)P物質(zhì)具有拮抗活性，可用作抗變應(yīng)性藥劑。
權(quán)利要求
1.式(I)的苯并咪唑衍生物或其鹽
式中，A是單鍵或C1-2亞烷基(該亞烷基可任意地被C1-4烷基取代)，R6是C1-4烷基(該烷基可任意地被苯基取代)，B是C2-3亞烷基(該亞烷基可任意地被C1-4烷基取代)，X是氧原子、硫原子或NR7(其中，R7是硝基、氰基或C1-4烷氧基)，R1和R2各獨(dú)立地表示氫原子、鹵原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基，E是C1-2亞烷基(該亞烷基可任意地被C1-4烷基取代)，R3是苯基(該苯基可任意地被鹵原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代)、C1-4烷氧基或芐氧基，R4和R5各獨(dú)立地表示C1-4烷基(該烷基可任意地被苯基取代)，D是C1-2亞烷基(該亞烷基可任意地被C1-4烷基取代)，Ar是苯基(該苯基可任意地被鹵原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基取代)。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中，A是單鍵、CH2、CHMe、CH2CH2或CH2CHMe，B是CH2CH2、CH2CHMe、CHMeCH2、CHMeCHMe、CH2CH2CH2、CHMeCH2CH2、CH2CHMeCH2、CH2CH2CHMe、CHMeCHMeCH2、CHMeCH2CHMe、CH2CHMeCHMe或CHMeCHMeCHMe，D是CH2、CHMe、CH2CH2或CH2CHMe，E是CH2、CHMe、CH2CH2或CH2CHMe，Ar是苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-碘苯基、3-碘苯基、4-碘苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2，3-二溴苯基、2，4-二溴苯基、2，5-二溴苯基、2，6-二溴苯基、3，4-二溴苯基、3，5-二溴苯基、2，3-二碘苯基、2，4-二碘苯基、2，5-二碘苯基、2，6-二碘苯基、3，4-二碘苯基、3，5-二碘苯基、2，3-二(三氟甲基)苯基、2，4-二(三氟甲基)苯基、2，5-二(三氟甲基)苯基、2，6-二(三氟甲基)苯基、3，4-二(三氟甲基)苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、2，3-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、2，3-二甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基或2-氯-5-三氟甲基苯基，X是氧原子、硫原子、N-CN、N-NO2、N-OMe、N-OEt或N-OBu，R1和R2各是氫原子、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、環(huán)丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基或環(huán)丁氧基，R3是苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、甲氧基、乙氧基或芐氧基，R4和R5各是氫原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丁基或芐基，R6是氫原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丁基或芐基。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物或其鹽，其中，X是氧原子。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物或其鹽，其中，R1和R2各是氫原子。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中，A是單鍵或CH2，B是CH2CH2或CH2CH2CH2，D是CH2、CHMe或CH2CH2，E是CH2或CH2CH2，Ar是苯基、2-氯苯基、2-甲氧基苯基、3，5-二甲基苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、3，5-二甲氧基苯基、2，5-二氯苯基或2-氯-5-三氟甲基苯基，X是氧原子，R1和R2各是氫原子，R3是4-氟苯基或乙氧基，R4和R5各是氫原子、甲基或芐基，R6是氫原子、甲基或芐基。
6.如權(quán)利要求5所述的化合物或其鹽，其中，E是CH2，R3是4-氟苯基。
7.如權(quán)利要求6所述的化合物或其鹽，其中，Ar是3，5-二(三氟甲基)苯基。
8.治療與變應(yīng)性相關(guān)的疾病的藥劑，它含權(quán)利要求1的化合物或其鹽。
全文摘要
式(Ⅰ)的苯并咪唑衍生物或其鹽:式中,A是單鍵或C
文檔編號(hào)C07D235/30GK1253549SQ98804508
公開日2000年5月17日 申請(qǐng)日期1998年4月30日 優(yōu)先權(quán)日1997年5月1日
發(fā)明者谷川啟造, 上川路益昌, 廣塚三晃, 巖間武久, 山本明子, 藤田陽一郎 申請(qǐng)人:日產(chǎn)化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社