專利名稱：對(duì)映異構(gòu)純的聯(lián)芳基酮羧酸的制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種連續(xù)制備對(duì)映異構(gòu)純的聯(lián)芳基酮羧酸的方法。聯(lián)芳基酮羧酸——特別是取代的聯(lián)芳基-4-酮羧酸——是基體金屬蛋白酶類的酶的抑制劑。通過(guò)抑制上述酶，能夠防治例如骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和轉(zhuǎn)移瘤。
合成得到的聯(lián)芳基酮羧酸是外消旋體，這些在WO 96/15096中有描述。藥理學(xué)活性的對(duì)映體是從外消旋體中分離的，其在外消旋體中含量為50％。因此活性對(duì)映體的分離是非常值得的，在盡可能高產(chǎn)率的情況下，形成的活性對(duì)映體至少僅為理論量的50％。
為了分離對(duì)映體，要使用旋光活性助劑，它與要分離的對(duì)映體形成非對(duì)映體鹽。優(yōu)選非對(duì)映體鹽比其它反應(yīng)組分更難溶，從而可以容易地分離。優(yōu)選甚至在制備時(shí)應(yīng)得到高對(duì)映體純的非對(duì)映體鹽，從而使后繼需要的附加純化步驟盡可能地少，以達(dá)到高產(chǎn)率。優(yōu)選旋光活性助劑是具有固定含量的化學(xué)純形式，并且應(yīng)易于得到和價(jià)格低。優(yōu)選僅使用50％旋光活性助劑，從而僅與所需要的對(duì)映體形成非對(duì)映體鹽。
在前技術(shù)是用辛可寧拆分聯(lián)芳基酮羧酸，例如在WO 96/15096中所述的使用4-氯聯(lián)苯基-4-氧代-2-苯硫基亞甲基丁烷羧酸。為了達(dá)到超過(guò)99％的對(duì)映體純度，需要4個(gè)反應(yīng)步驟；如果使用的量增加，甚至需要使用6個(gè)反應(yīng)步驟。公認(rèn)該活性對(duì)映體的非對(duì)映體鹽比非活性非對(duì)映體要不易溶解，但每個(gè)反應(yīng)步驟的旋光純度不令人滿意。特別不利的是在每次分離后酸必須從鹽中釋放，這不得不再次與辛可寧反應(yīng)。每批的產(chǎn)率僅有28％。純化步驟如下1外消旋體與辛可寧反應(yīng)生成鹽；2釋放酸；對(duì)映體比例86∶14；3富集的酸與辛可寧反應(yīng)生成鹽；4釋放酸；對(duì)映體比例96∶4；5富集的酸與辛可寧反應(yīng)生成鹽；6釋放酸；對(duì)映體比例99.5∶0.5。
旋光純度差的原因尤其是由于在此使用了旋光活性助劑堿辛可寧。辛可寧是不均勻的天然物質(zhì)，含有5-30％二氫辛可寧。辛可寧僅能限量地獲得并且非常昂貴。
用其它旋光活性輔助堿，諸如布魯辛、士的寧、奎寧、辛可尼丁和去氫松香胺，只能提供油、均勻溶液或鹽，對(duì)映體比例與1∶1稍有差異。
本發(fā)明中，描述了一種有效的采用容易得到并且不昂貴的輔助堿S-苯基乙基胺的4-氯聯(lián)苯基-4-氧代-2-苯硫基亞甲基丁烷羧酸對(duì)映體分離方法。
非常驚奇地發(fā)現(xiàn)，使用結(jié)構(gòu)非常簡(jiǎn)單的輔助堿S-苯基乙基胺，甚至在非對(duì)映體鹽的制備中就能達(dá)到97-99％的對(duì)映體純度。一方面，活性對(duì)映體的非對(duì)映體鹽溶解性非常低，另一方面，其能以如此高的對(duì)映體純度結(jié)晶出來(lái)，這些是不可預(yù)見(jiàn)的。另一優(yōu)點(diǎn)是，如果需要，非對(duì)映體鹽通過(guò)簡(jiǎn)單的重結(jié)晶(即，無(wú)需預(yù)先釋放酸，然后再與輔助堿反應(yīng))可達(dá)到99-100％的對(duì)映體純度。產(chǎn)率為40％，即，理論量的80％。再一優(yōu)點(diǎn)是，用比溶解非對(duì)映體鹽混合物所需的量少的溶劑可溶解出非活性對(duì)映體的非對(duì)映體鹽。在該工藝中產(chǎn)率提高到42％，即，理論量的84％。
該方法的提純步驟如下1外消旋體與S-苯基乙基胺反應(yīng)生成鹽；2釋放酸；對(duì)映體比例97∶3-99∶1。
如果適當(dāng)，上述重結(jié)晶可在步驟1和2之間進(jìn)行。
另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是，外消旋體可就地進(jìn)行對(duì)映體分離，即，如下面的反應(yīng)流程圖所示，最后的化學(xué)步驟和拆分可彼此結(jié)合進(jìn)行。聯(lián)苯基丙烯酸(1)與苯硫酚在四丁基氟化銨存在下反應(yīng)生成4-氯聯(lián)苯基-4-氧代-2-苯硫基亞甲基丁烷羧酸(2)，其不分離就與S-苯基乙基胺(S-PEA)反應(yīng)生成相應(yīng)的S-苯基乙基銨鹽(3)。3可任選地進(jìn)行重結(jié)晶。然后從3釋放需要的4-氯聯(lián)苯基-4-氧代-2-苯硫基亞甲基丁烷羧酸(4)的對(duì)映體。
再一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是，整個(gè)反應(yīng)順序——即，苯硫酚加成的化學(xué)步驟、S-PEA鹽的形成、可能進(jìn)行的重結(jié)晶和所需對(duì)映體的釋放——可在單一溶劑(丙酮)中進(jìn)行。
還有一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是，僅需使用0.5-0.6當(dāng)量的旋光活性堿S-苯基乙基胺。反應(yīng)流程
反應(yīng)溶液的濃度可在2-20％，優(yōu)選12-16％。
重結(jié)晶的濃度可在2％直到飽和濃度；但是也可使用很少的溶劑。
外消旋體對(duì)輔助堿S-PEA的比例為0.45-1.00，優(yōu)選0.5-0.6。
可使用的溶劑是醚類，諸如乙醚、THF、二噁烷、乙二醇二甲醚、乙二醇單甲醚、二甘醇二甲醚；酮類，諸如丙酮、甲基乙基酮、二乙基酮、甲基異丁基酮；酯類，諸如乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙酸丁酯。THF、乙酸乙酯和丙酮是特別優(yōu)選的；最優(yōu)選丙酮。
上述溶劑也可作為混合物使用。在苯硫酚的加成、對(duì)映體分離、非對(duì)映體鹽重結(jié)晶和從鹽釋放酸時(shí)可使用相同或不同的溶劑。在與水可混溶的溶劑時(shí)可加入1-30％的水。
實(shí)施例1制備4-氯聯(lián)苯基-4-氧代-2-苯硫基亞甲基丁烷羧酸，使用重結(jié)晶開(kāi)始將246g 4-氯聯(lián)苯基-4-氧代-2-亞甲基丁烷羧酸引入2.0升丙酮。向其中加入10.1g四丁基氟化銨三水合物和92ml苯硫酚?；旌衔锘亓?.5小時(shí)，冷卻到40-42℃。然后在45分鐘期間加入在100ml中的54.5g(S)-(-)-1-苯基乙基胺。然后使混合物在2小時(shí)期間達(dá)到室溫，在室溫再攪拌1小時(shí)。抽濾固體，用500ml丙酮洗滌。在4.6升丙酮中加熱潮濕的沉淀至回流(如果適當(dāng)，需要另加入丙酮，這取決于殘余物的濕潤(rùn)情況)，溶液冷卻到46℃，放入精種。攪拌2小時(shí)(不加熱)，冷卻到5℃，再攪拌1小時(shí)。抽濾結(jié)晶，用250ml丙酮洗滌。潮濕的結(jié)晶溶于200ml丙酮和55ml半濃鹽酸的混合物中，用鹽酸調(diào)節(jié)溶液的pH到1-2，過(guò)濾，在30分鐘加入到冷卻到0～-5℃的有種晶的500ml 0.5N鹽酸中?；旌衔镌谠摐囟仍贁嚢?5分鐘，抽濾固體，用水洗滌，干燥。得到133g(理論量的39.6％)對(duì)映體純度超過(guò)99％的產(chǎn)品。實(shí)施例2制備4-氯聯(lián)苯基-4-氧代-2-苯硫基亞甲基丁烷羧酸，不使用重結(jié)晶開(kāi)始將246g 4-氯聯(lián)苯基-4-氧代-2-亞甲基丁烷羧酸引入2.0升丙酮中。向其中加入10.1g四丁基氟化銨三水合物和92ml苯硫酚?；旌衔锘亓?.5小時(shí)，冷卻到40-42℃。然后在45分鐘期間加入在100ml中的54.5g(S)-(-)-1-苯基乙基胺。然后使混合物在2小時(shí)期間達(dá)到室溫，在室溫再攪拌1小時(shí)。抽濾固體，用500ml丙酮洗滌。潮濕的結(jié)晶溶于200ml丙酮和55ml半濃鹽酸的混合物中，用鹽酸調(diào)節(jié)溶液的pH到1-2，過(guò)濾，在30分鐘加入到冷卻到0～-5℃的有種晶的500ml 0.5N鹽酸中。混合物在該溫度再攪拌15分鐘，抽濾固體，用水洗滌，干燥。得到135g(理論量的40.2％)對(duì)映體純度97-99％的產(chǎn)品。實(shí)施例3制備4-氯聯(lián)苯基-4-氧代-2-苯硫基亞甲基丁烷羧酸，使用提純開(kāi)始將246g 4-氯聯(lián)苯基-4-氧代-2-亞甲基丁烷羧酸引入2.0升丙酮。向其中加入10.1g四丁基氟化銨三水合物和92ml苯硫酚?；旌衔锘亓?.5小時(shí)，冷卻到40-42℃。然后在45分鐘期間加入在100ml中的54.5g(S)-(-)-1-苯基乙基胺。然后使混合物在2小時(shí)期間達(dá)到室溫，在室溫再攪拌1小時(shí)。抽濾固體，用500ml丙酮洗滌。在2.0升丙酮中保持潮濕的沉淀物回流30分鐘。將混合物冷卻到5℃并保持該溫度1小時(shí)。抽濾結(jié)晶，用250ml丙酮洗滌。潮濕的結(jié)晶溶于200ml丙酮和55ml半濃鹽酸的混合物中，用鹽酸調(diào)節(jié)溶液的pH到1-2，過(guò)濾，在30分鐘加入到冷卻到0～-5℃的有種晶的500ml 0.5N鹽酸中?；旌衔镌谠摐囟仍贁嚢?5分鐘，抽濾固體，用水洗滌，干燥。得到141g(理論量的42.0％)對(duì)映體純度超過(guò)99％的產(chǎn)品。
權(quán)利要求
1.制備對(duì)映異構(gòu)純的聯(lián)芳基酮羧酸的方法，其特征在于，在外消旋體拆分時(shí)使用S-苯基乙基胺作為輔助堿。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于制備對(duì)映異構(gòu)純的聯(lián)芳基酮羧酸的新方法,其中在外消旋體拆分中使用的輔助堿是S－苯基乙基胺。聯(lián)芳基酮羧酸－特別是取代的聯(lián)芳基－4－酮羧酸—是基體金屬蛋白酶類的酶的抑制劑。通過(guò)抑制上述酶,能夠?qū)估绻顷P(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和轉(zhuǎn)移瘤。
文檔編號(hào)C07B57/00GK1253539SQ98804521
公開(kāi)日2000年5月17日 申請(qǐng)日期1998年4月14日 優(yōu)先權(quán)日1997年4月25日
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