專利名稱：吡嗪化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病和紊亂的吡嗪類化合物，以及這些化合物的藥學(xué)上可接受的衍生物、含有這些化合物的藥用組合物，涉及這些化合物在治療此類紊亂方面的應(yīng)用、以及這些化合物的制備方法。
先有技術(shù)已報(bào)道了眾多的苯基吡嗪類衍生物。例如，synthesis(1987)，(10)，914～915，報(bào)道了苯基吡嗪類衍生物，包括，尤其是3-(4-氯苯基)-吡嗪胺。但先有技術(shù)文獻(xiàn)中沒有關(guān)于藥學(xué)應(yīng)用的報(bào)道。
本發(fā)明涉及一系列作為鈉通道阻斷劑的吡嗪衍生物。這些化合物具很好的抗驚厥作用，因而適用于治療諸如癲癇的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
為此，本發(fā)明提供式(I)所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的衍生物
其中R1選自一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的苯基、萘基和一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的萘基；R2選自-NH2和-NHC(＝O)Ra；R3選自-NRbRc、-NHC(＝O)Ra和氫；R4選自氫原子、-C1-4烷基(優(yōu)選甲基)、一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的-C1-4烷基(優(yōu)選甲基)、-CN、-CH2OH、-CH2ORd和-CH2S(O)xRd。其中Ra代表C1-4烷基或C3-7環(huán)烷基，及Rb和Rc可以相同或不同，它們選自氫和與C1-4烷基，或與它們所連結(jié)的氮原子一起形成含氮的六元雜環(huán)，此雜環(huán)可進(jìn)一步由一個(gè)或多個(gè)C1-4烷基取代；Rd選自C1-4烷基或由一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的C1-4烷基；X為0、1或2的整數(shù)；條件是當(dāng)R2是-NH2且R3和R4均為氫時(shí)，R1不能代表
藥學(xué)上可接受的衍生物指式(I)化合物的任何藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，或其它任何通過(guò)服藥者服用而能直接或間接地提供式(I)化合物或其活性代謝物或殘基(例如藥物前體)的化合物。下文所述的式(I)化合物包括式(I)化合物以及它們的藥學(xué)上可接受的衍生物。
適當(dāng)?shù)乃幬锴绑w在本領(lǐng)域內(nèi)已所知甚詳，包括N-酰基衍生物(比如連于式(I)化合物的任何一個(gè)氮原子上)，例如簡(jiǎn)單的?；苌?如乙酰酚、丙?；?或基團(tuán)如R-O-CH2-N或R-O-C(O)-N。
這里采用的術(shù)語(yǔ)鹵原子包括氟、氯、溴、碘。
這里采用的術(shù)語(yǔ)C1-4烷基包括含1到4個(gè)碳原子的直鏈和支鏈烷基，尤其包括甲基和異丙基。
這里采用的術(shù)語(yǔ)C3-7環(huán)烷基包括含3到7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，尤其包括環(huán)丙基。
這里采用的術(shù)語(yǔ)雜環(huán)包括至少含有一個(gè)氮雜原子的6元雜環(huán)，優(yōu)選含2個(gè)氮雜原子。尤其適合的雜環(huán)是哌嗪基。
R1適當(dāng)?shù)剡x自來(lái)取代的萘基和由1個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的苯基。R1尤指被一個(gè)以上鹵原子取代的苯基，如二-或三-鹵代苯基。優(yōu)選R1中的鹵取代基為氯代。R1適合選自2，3，5-三氯苯基、2，3-二氯苯基基、2，5-二氯苯基基、1-萘基和2-萘基。R1尤指2，3，5-三氯苯基。
R2適合選自-NH2、異丙基碳酰氨基和環(huán)丙碳酰氨基。R2優(yōu)選-NH2。
R3適當(dāng)?shù)剡x自氫、-NH2、二甲基氨基、4-甲基-1-哌嗪基、乙酰氨基、異丙碳酰氨基、環(huán)丙碳酰氨基。R3優(yōu)選-NH2。
R4適當(dāng)?shù)剡x自氫原子、-CN、-CH2OH或甲基。R4優(yōu)選-CH2OH或更優(yōu)選氫。
更優(yōu)選R2和R3同為-NH2。
一類優(yōu)選的式(I)化合物包括那些R1，R2和R3如上定義，而R4選自氫、-C1-4烷基(優(yōu)選甲基)和由一或多個(gè)鹵原子取代的-C1-4烷基(優(yōu)選甲基)的化合物。
優(yōu)選的式(I)化合物為其中R1為2，3，5-三氯苯基；R2為-NH2；R3是-NH2；且R4為氫的化合物。
根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方案的特例，提供式(1a)化合物以及它們的藥學(xué)上可接受的衍生物
其中Hal代表選自氟、氯、溴和碘的鹵原子；n為2或3；R2選自-NH2或-NHC(＝O)Ra；R3選自-NRbRc、-NHC(＝O)Ra和氫；R4選自氫、-C1-4烷基(優(yōu)選甲基)、1個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的-C1-4烷基(優(yōu)選甲基)、-CN、-CH2OH、CH2ORd和-CH2S(O)xRd；其中Ra代表C1-4烷基或C3-7環(huán)烷基，及Rb和Rc可以相同或不同，選自氫和C1-4烷基，或和它們所連接的氮原子形成一個(gè)含氮的六元雜環(huán)，其雜環(huán)可進(jìn)一步由一個(gè)或多個(gè)C1-4烷基取代；Rd選自C1-4烷基或1個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的C1-4烷基。X為0、1或2的整數(shù)。
應(yīng)該明確的是上述式(Ia)定義的R2，R3和R4基本上與前文所述的式(I)中對(duì)應(yīng)的基團(tuán)相同。
結(jié)構(gòu)式(1a)中尤其優(yōu)選R2和R3均代表-NH2。R4代表-CN、甲基或更適合為-CH2OH、或最適合為氫。
在結(jié)構(gòu)式(1a)中Hal適合為氯。N適合為3，適當(dāng)?shù)娜?取代化合物為下式(1b)化合物以及它們的藥學(xué)上可接受的衍生物
其中R2，R3和R4基本上與結(jié)構(gòu)式(1a)所定義的相同。
本發(fā)明中優(yōu)選的化合物是2，6-二氨基-3-(2，3-二氯苯基基)吡嗪；2，6-二氨基-3-(2，5-二氯苯基基)吡嗪；2，6-二氨基-3-(1-萘基)吡嗪；2，6-二氨基-3-(2-萘基)吡嗪；2-氨基-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-(2，3，5-三氯苯基)吡嗪；2-氨基-6-二甲基氨基-3-(2，3-二氯苯基基)吡嗪；2-氨基-6-二甲基氨基-3-(1-萘基)吡嗪；2，6-二環(huán)丙基碳酰氨基-3-(2，3，5-三氯苯基)吡嗪；2-氨基-6-環(huán)丙基碳酰氨基-3-(2，3，5-三氯苯基)吡嗪；2，6-二異丙基碳酰氨基-3-(2，3，5-三氯苯基)吡嗪；2-氨基-6-異丙基碳酰氨基-3-(2，3，5-三氯苯基)吡嗪；2-異丙基碳酰氨基-6-氨基-3-(2，3，5-三氯苯基)吡嗪；2-環(huán)丙基碳酰氨基-6-氨基-3-(2，3，5-三氯苯基)吡嗪；2-氨基-6-乙?；被?3-(2，3，5-三氯苯基)吡嗪；2-氨基-6-乙?；被?3-(2，5-二氯苯基基)吡嗪；2-氨基-6-乙?；被?3-(2-萘)吡嗪；5-甲基-2，6-二氨基-3-(2，3，5-三氯苯基)吡嗪；5-氰基-2，6-二氨基-3-(2，3，5-三氯苯基)吡嗪；及它們的藥學(xué)上可接受的衍生物。
更優(yōu)選的化合物是5-羥甲基-2，6-二氨基-3-(2，3，5-三氯苯基)吡嗪及其藥學(xué)上可接受的衍生物。
根據(jù)本發(fā)明的特別優(yōu)選的化合物是2，6-二氨基-3-(2，3，5-三氯苯基)吡嗪及其藥學(xué)上可接受的衍生物。
應(yīng)該明確，本發(fā)明涵蓋含上述特定和優(yōu)選基團(tuán)的所有組合。
式(I)化合物特別用作抗癲癇劑。它們因此而用于治療癲癇。它們可用于改善患者，特別是人類癲癇病患者的病情。它們可被用來(lái)減輕患者的癲癇癥狀?！鞍d癇”包括下述發(fā)作形式單純的局部發(fā)作，復(fù)合的局部發(fā)作，繼發(fā)的全身發(fā)作，包括癲癇小發(fā)作、肌陣攣性發(fā)作、陣攣性發(fā)作、強(qiáng)直性發(fā)作、強(qiáng)直陣攣性發(fā)作和馳緩性發(fā)作的全身發(fā)作。
此外，式(I)化合物在治療雙相性精神障礙或稱躁狂抑郁癥方面也有作用?？芍委烮型或II型雙相性精神障礙。因此這些化合物可用于改善雙相性精神障礙患者的病情。它們可用于減緩雙相性精神障礙患者的癥狀。式(I)化合物也可用于治療單相精神抑郁癥。
式(I)化合物是有用的鎮(zhèn)痛劑。因而它們可用于治療或預(yù)防疼痛。它們可用于改善患者，尤其是人類患者的疼痛狀況。它們可用于減輕患者疼痛。因此，式(I)化合物可作為預(yù)防性止疼劑用于治療急性疼痛諸如肌肉骨骼疼痛、手術(shù)后疼痛和外科疼痛，慢性疼痛諸如慢性炎癥性疼痛(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎)、神經(jīng)性疼痛(例如皰疹后神經(jīng)痛、三又神經(jīng)痛和交感神經(jīng)持續(xù)性疼痛)以及與癌癥和肌纖維疼痛相關(guān)的疼痛。式(I)化合物還可用于治療或預(yù)防與偏頭痛相關(guān)的疼痛。
式(I)化合物還可用于治療腸機(jī)能紊亂，包括非潰瘍性消化不良、非心源性胸痛、特別是腸過(guò)敏性綜合征。腸過(guò)敏性綜合征是一種胃腸機(jī)能紊亂，其特征是腹部疼痛和沒有任何器質(zhì)性病變癥狀的腸習(xí)慣改變。式(I)化合物因此可用于減輕因過(guò)敏性腸綜合征引起的疼痛。過(guò)敏性腸綜合征患者的疼痛癥狀可能因此而改善。
式(I)化合物也可用于治療神經(jīng)變性性疾病如阿爾海默氏病，ALS，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病和帕金森氏病。式(I)化合物還可用于神經(jīng)保護(hù)和治療由休克、心臟停搏、肺分流術(shù)、腦外傷、脊髓損傷等引發(fā)的神經(jīng)變性性疾病。
式(I)化合物尚可用于預(yù)防或減緩對(duì)成癮性物質(zhì)的依賴性，或預(yù)防、減緩或逆轉(zhuǎn)對(duì)成癮性物質(zhì)的耐受性。成癮性物質(zhì)的實(shí)例包括阿片類(如嗎啡)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑(如乙醇)、神經(jīng)興奮劑(如可卡因)和尼古丁。
因此本發(fā)明進(jìn)一步提供式(I)化合物以用于制備具有治療上述疾病的用途的藥物。本發(fā)明還包括治療患有或易患上述病癥的患者的方法，該方法包括給患者服用有效量的式(I)化合物。這里采用的術(shù)語(yǔ)“治療”包括治療已確診的病癥，也包括預(yù)防這些病癥。
本發(fā)明化合物尤其適用于治療癲癇和雙相性精神障礙，特別是癲癇。
給患者，尤其是人類患者，服用式(I)化合物或其鹽類的準(zhǔn)確劑量應(yīng)由助理醫(yī)生決定。而且，決定給藥劑量的因素包括病人的年齡、性別、需治療的具體病癥及其嚴(yán)重程度、給藥途徑等。
按游離堿計(jì)算，式(I)化合物和其鹽的給藥劑量應(yīng)在0.1-10mg/kg體重/天，優(yōu)選在0.5-5mg/kg體重/天范圍內(nèi)。按游離堿計(jì)算，成人的劑量范圍一般為5-1000mg/天，比如5-200mg/天，優(yōu)選10-50mg/天。
盡管式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物可以原藥給藥，但最好使用藥物制劑。本發(fā)明的制劑由式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物與一種或多種可接受的載體或稀釋劑以及任選其它治療成份組成。載體必須是‘可接受的’，意為可與制劑中的其它成份共存并且對(duì)服用者無(wú)毒。
制劑包括適用于口服、胃腸道外給藥(包括皮下給藥如注射或包埋片劑給藥、皮內(nèi)給藥、鞘內(nèi)給藥、肌內(nèi)給藥如包埋及靜注給藥)、直腸給藥和局部給藥(包括皮膚、頰和舌下給藥)的劑型，盡管最適給藥途徑由例如服藥者的病癥和病情等因素決定。制劑可以簡(jiǎn)便地為單位劑量的形式及采用已知藥學(xué)技術(shù)中的任何一種方法制備。所有方法均包括這樣的步驟使式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的酸或鹽(“活性成份”)與載體(由一個(gè)或多個(gè)輔助成分組成)相結(jié)合。一般來(lái)說(shuō)，制劑的制備應(yīng)使活性成份與液態(tài)載體或精細(xì)固體載體或兩者均勻而細(xì)密地結(jié)合，然后根據(jù)需要將產(chǎn)物制成所希望的制劑形式。
本發(fā)明的口服制劑可以為分散的單位，諸如含預(yù)定量活性成份的膠囊劑、扁囊劑或片劑(例如特制的適于兒童服藥的咀嚼片劑)；也可以是粉劑或顆粒劑；可以是水或非水的溶液或懸濁液；還可以是水包油或油包水的乳劑?；钚猿煞菀部梢酝鑴?、糖劑或糊劑形式存在。
片劑可選擇一種或多種輔料采用壓制或模制方法制成。壓制的片劑可將諸如粉狀或粒狀的能流動(dòng)的活性成分任選與粘合劑、潤(rùn)滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分散劑混合后，采用適當(dāng)?shù)臋C(jī)器壓制成片。模制片劑可以適當(dāng)?shù)臋C(jī)器把惰性液體稀釋劑稀釋的粉狀化合物鑄模制成。這些片劑可任選包衣或劃痕，并可制成能從中緩慢或控制性地釋放活性成份的制劑。
適于胃腸道外給藥的制劑包括水和非水的滅菌注射液，其中可含有抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和使制劑與用藥者的血液等滲的溶液；水或非水的無(wú)菌懸液，其中可含有懸浮劑或增稠劑。這些制劑可以單位劑量或多劑量的形式如封裝于安瓿瓶或小玻瓶等容器中，也可在冷凍干燥(凍干)的條件下貯存，僅需在臨用前加入無(wú)菌液體，例如無(wú)菌注射用水。臨時(shí)的注射溶液和懸液可以用前述種類的無(wú)菌粉劑、粒劑和片劑制備。
用于直腸給藥的制劑可為栓劑，其常用載體有可可脂，硬脂或者聚乙二醇等。
口腔局部給藥(如頰部或舌下給藥)的制劑包括將活性成份包含于諸如蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠的調(diào)味基質(zhì)的錠劑，和將活性成份包含于諸如白明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠的基質(zhì)的軟錠劑。
本發(fā)明化合物還可制成包埋制劑，這些長(zhǎng)效制劑的給藥可采用植入法(如皮下或肌內(nèi))或肌內(nèi)注射。因此，舉例來(lái)說(shuō)，本發(fā)明化合物可與適當(dāng)?shù)木酆衔锘蚴杷?如制成可接受的油性乳劑)或離子交換樹脂，或作為難溶的衍生物(如難溶的鹽)配制成制劑。
除上述特別提到的組分外，制劑還可含有其它與所用劑型有關(guān)的本領(lǐng)域常用的物質(zhì)，例如，適于口服給藥的制劑可含調(diào)味劑。
優(yōu)選的單位劑量制劑是那些含有上文所述的有效日劑量或適當(dāng)分劑量活性成分的制劑。以游離堿計(jì)算，常用量可為5mg-1000mg，更常用的量是從5mg-200mg(如5、25和100mg)，最常用的是從10mg-50mg。
當(dāng)式(I)化合物與其它治療藥物聯(lián)合給藥時(shí)，此類化合物可以任一種方便的途徑與其它藥物按順序給藥或同時(shí)給藥。
式(I)化合物(當(dāng)然也包括結(jié)構(gòu)式(1a)和(1b)所示化合物)和其藥學(xué)上可接受的鹽及其溶劑化物可采用本領(lǐng)域已知的類似實(shí)例的制備方法制備。尤其是，式(I)化合物可以下文概略敘述方法制備，這些方法形成本發(fā)明的另一個(gè)方面。若無(wú)特別說(shuō)明，在下述制備方法中的R1，R2，R3和R4與上述結(jié)構(gòu)式(I)所定義的相同。
根據(jù)通用的制備方法(A)，式(I)化合物可采用適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件由式(II)的化合物
制備。其中Hal(B)代表鹵原子，優(yōu)選氯。例如，通過(guò)在適當(dāng)?shù)娜軇?比如乙醇溶液)中的胺的反應(yīng)可以使Hal(B)轉(zhuǎn)換成-NRbRc。
結(jié)構(gòu)式(II)所示化合物可以通過(guò)結(jié)構(gòu)式(III)所示的化合物
與式(IV)R1B(OH)2的化合物的適當(dāng)反應(yīng)制備。結(jié)構(gòu)式(IV)R1B(OH)2的實(shí)例包括2，3，5-三氯苯硼酸，2，3-二氯苯基硼酸，2，5-二氯苯基硼酸，1-萘硼酸和2-萘苯酸。應(yīng)該說(shuō)，上述式(III)中的Hal(A)的反應(yīng)活性比Hal(B)強(qiáng)，Hal(A)適合選自溴和碘，而Hal(B)適合選擇氯。式(IV)化合物可從商業(yè)途徑購(gòu)得，或適合由商業(yè)購(gòu)得的苯的同系物諸如1-溴代-2，3-二氯苯基或2-溴代-4，6-二氯苯基胺制備，制備方法在下文實(shí)施例中有更詳細(xì)敘述。
結(jié)構(gòu)式(III)所示化合物可以通過(guò)適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)由式(V)的化合物
制備，例如與鹵化劑(如N-溴代丁二酰亞胺)于室溫?cái)嚢钄?shù)小時(shí)進(jìn)行反應(yīng)。
結(jié)構(gòu)式(V)所示化合物可以通過(guò)結(jié)構(gòu)式(VI)所示的二-鹵代化合物與R2H反應(yīng)而制備，
其中Hal(B)和Hal(C)可以是相同或不同的鹵代基團(tuán)。優(yōu)選Hal(B)和Hal(C)均為氯。式(VI)化合物可從商業(yè)途徑獲得。
根據(jù)通用的方法(B)，式(I)化合物可以通過(guò)式(VII)化合物，
與上述式(IV)化合物反應(yīng)而制備其中Hal代表鹵原子，優(yōu)選氯和碘。
當(dāng)R3和R4均為氫時(shí)，結(jié)構(gòu)式(VII)所示化合物可從商業(yè)途徑獲得。此外，結(jié)構(gòu)式(VII)所示化合物可以由式(VIII)化合物制備。
其中的Y是一種易轉(zhuǎn)化成R3的基團(tuán)。例如，當(dāng)Y代表NH2時(shí)，它可在乙?；噭?如醋酸酐)存在時(shí)，通過(guò)回流轉(zhuǎn)化為-NHC(＝O)CH2。
結(jié)構(gòu)式(VIII)所示化合物可通過(guò)式(IX)化合物
與R2H在適當(dāng)反應(yīng)條件下制備。例如結(jié)構(gòu)式(IX)所示化合物與氨氣在高壓釜中反應(yīng)數(shù)小時(shí)。
結(jié)構(gòu)式(IX)所示化合物可由式(X)化合物
制備。后者則可由前述的結(jié)構(gòu)式(VI)所示的化合物制備，結(jié)構(gòu)式(VI)所示的化合物可由商業(yè)途徑獲得。
按照另一種方法(C)，R2代表NH2的式(I)化合物可按常規(guī)步驟通過(guò)結(jié)晶和氧化結(jié)構(gòu)式(XI)所示的化合物
或其鹽類制備，例如使結(jié)構(gòu)式(XI)所示化合物的鹽類中和，比如在適當(dāng)?shù)娜軇┤绱既芤?如甲醇溶液)中與氫氧化鋰中和，在自然氧化的條件下生成結(jié)構(gòu)式(I)所示的化合物。
結(jié)構(gòu)式(XI)所示的化合物可由結(jié)構(gòu)式(XII)R1C(O)H表示的化合物在氰化物(如氰化鈉)存在的情況下，與結(jié)構(gòu)式(XIII)所示的化合物
或其鹽類反應(yīng)來(lái)制備。R1為三-鹵代苯基如2，3，5-三氯苯甲醛時(shí)，結(jié)構(gòu)式(XII)所示的化合物即為已知化合物，并可按WO95/07877中所述的方法制備。R1為其它基團(tuán)時(shí)化合物為已知的，或可按制備已知化合物的已知方法制備。
結(jié)構(gòu)式(XIII)所示的化合物，例如氨基乙脒，可按已知步驟(例如Chem.Berichte，89，1185(1956)中敘述的方法)制備。
此外，按照方法D，式(I)化合物可通過(guò)適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式(I)化合物。例如，其中R3代表NHC(＝O)Ra的結(jié)構(gòu)式(I)所示的化合物通過(guò)水解反應(yīng)(如與鹽酸水溶液反應(yīng))轉(zhuǎn)化成R3代表-NH2的化合物。另外，其中R4代表氫的式(I)化合物可先與鹵化劑(如N-溴代丁二酰亞胺)進(jìn)行鹵代反應(yīng)，然后和適當(dāng)?shù)暮桦x子的化合物(如氰化鈉和氰化銅(I)混合物)反應(yīng)而轉(zhuǎn)變?yōu)镽4代表-CN的化合物。進(jìn)一步地，其中R4代表CN的式(I)化合物可由其甲酰化衍生物轉(zhuǎn)化成R4代表-CH2OH的化合物，其甲?；苌锟捎珊?CN化合物與氫化二異丁基鋁的甲苯溶液反應(yīng)，而后再進(jìn)行水解來(lái)制備。例如采用硼氫化鈉的乙醇溶液可使此甲酰化衍生物再還原成-CH2OH化合物。R4代表-CH2OH的化合物可通過(guò)烷化反應(yīng)轉(zhuǎn)化為R4代表-CH2ORd的化合物。而且，R4代表-CN的式(I)化合物還可通過(guò)其甲?；苌锒D(zhuǎn)變?yōu)镽4代表甲基的化合物，即以上述方法制備甲?；苌锖?，與對(duì)-甲苯磺酰肼反應(yīng)轉(zhuǎn)化為甲苯磺酰腙，后者再與兒荼酚硼烷的氯仿/四氫呋喃溶液反應(yīng)。
上述幾種通用方法在逐步地合成所需化合物的任何步驟中，對(duì)于引入所希望的基團(tuán)都是非常有用的，此外，應(yīng)該知道，在多步驟的合成過(guò)程中，這幾類通用方法可以不同方式聯(lián)合使用。當(dāng)然，應(yīng)該選擇多步驟的合成過(guò)程中各步反應(yīng)的順序，以使所采用的反應(yīng)條件不會(huì)影響所需終產(chǎn)物的分子中的基團(tuán)。
提供下列實(shí)施例以說(shuō)明本發(fā)明，但不應(yīng)把它們當(dāng)成是一種限制。實(shí)施例12，6-二氨基-3-(2，3，5-三氯苯基)吡嗪1. 2，3，5-三氯溴苯將亞硝酸鈉(3.88g，0.056mol)分批加入在10℃以下攪拌的濃硫酸(28.16ml)中。加入2-溴-4，6-二氯苯基胺(12g，0.05mol，Lancaster)的冰醋酸(126ml)溶液，使溫度保持在10℃以下。此混合物在10℃以下攪拌1小時(shí)，然后在室溫下緩慢地加入到不停攪拌的氯化亞銅(10.11g，0.10mol)的濃鹽酸(101.05ml)溶液中。接著將此混合物在室溫下攪拌17小時(shí)。過(guò)濾產(chǎn)物，水(3×50ml)洗，再溶于氯仿(150ml)中，以無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，真空蒸發(fā)濾液得到所需產(chǎn)物。產(chǎn)量為10g(77％)，M.P.55～57℃。2. 2，3，5-三氯苯硼酸將2，3，5-三氯溴苯(8.60g，0.033mol)的無(wú)水乙醚(33ml)溶液和溴乙烷(4.73ml，7.31g，0.067mol)在室溫下逐滴加入含鎂粉(2.80g，0.12mol)的無(wú)水乙醚(21.50ml)懸液中。將此混合物回流0.5小時(shí)并冷卻至室溫。混合物在低于-60℃及氮?dú)庵兄鸬渭尤氲饺谆鹚狨?5.16ml，5.16g，0.05mol)的無(wú)水乙醚(8.60ml)溶液中。將其溫?zé)嶂潦覝剡^(guò)夜，然后冰浴中冷卻并以2M鹽酸(10ml)處理。分離醚層，用水(2×20ml)洗，以無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，真空蒸發(fā)濾液。殘留物在40-60℃石油醚中研磨，過(guò)濾后真空蒸發(fā)。產(chǎn)量4.57g(61％)，M.P.257-260℃。路線A3. 2-氯-6-氨基-吡嗪20個(gè)大氣壓和150℃下，將2，6-二氯吡嗪(100g，0.67mol，Lancaster)的0.880氨水(50ml)懸液在玻璃管高壓釜中攪拌16小時(shí)。混合物冷卻后過(guò)濾，充分水(200ml)洗后干燥。產(chǎn)物在氯仿中重結(jié)晶。產(chǎn)量41.98g(48％)，M.P.150-152℃。4. 2-氯-3-溴-6氨基吡嗪和2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪在-5至0℃下攪拌2-氯-6-氨基吡嗪(20g，0.15mol)的氯仿(1940ml)溶液。分批加入N-溴丁二酰亞胺(27.58g，0.15mol)上述溶液中，并使溫度保持在-5至0℃間。將混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?.50小時(shí)。然后依次用飽和的碳酸氫鈉(1×300ml)和水(1×500ml)洗滌該混合物，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，真空蒸發(fā)濾液。殘留物以氯仿為洗脫劑，用“快速閃脫層析法”純化。2-氯-3-溴-6-氨基吡嗪的產(chǎn)量為13.89g(43％)，M.P.146-147℃，2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪的產(chǎn)量為4.90g(15％)，M.P.124-125℃。5. 2-氨基-6-氯-3-(2，3，5-三氯苯基)吡嗪將2，3，5-三氯苯硼酸(1.62g，7.18×10-3mol)的純乙醇(2.05ml)溶液緩慢加入2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪(1g，5.1×10-3mol)和四-(三苯膦)鈀(O)(0.334g，2.89×10-4mol)的苯(10.20ml)/2M碳酸鈉水溶液(5.50ml)中。將混合物回流17小時(shí)。冷卻后的反應(yīng)混合物經(jīng)真空蒸發(fā)并用氯仿(50ml)抽提。氯仿層水(2×30ml)洗后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并將濾液真空蒸發(fā)。殘留物在40-60℃的石油醚中研磨，過(guò)濾后真空干燥。產(chǎn)量0.205g(14％)，M.P.211-214℃。6. 2，6-二氨基-3-(2，3，5-三氯苯基)吡嗪將2-氨基-6-氯-3-(2，3，5-三氯苯基)吡嗪(0.3g，9.71×10-4mol)的純乙醚(4ml)懸液和0.880氨水(8.24ml)在180℃的高壓釜中攪拌44小時(shí)。混合物冷卻后真空蒸發(fā)，殘留物以氯仿(3×30ml)抽提。合并氯仿抽提物，以無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，真空蒸發(fā)濾液。此殘留物用‘快速閃脫層析法’純化，以氯仿至98∶2的氯仿∶甲醇為洗脫劑。產(chǎn)物在40-60℃的石油醚中研磨，過(guò)濾后真空蒸發(fā)。產(chǎn)量0.155g(56％)，M.P.178-180℃。路線B7. 2，6-二氨基-3-溴吡嗪將2-氯-3-溴-6-氨基吡嗪(15g，0.072mol)的無(wú)水乙醇(150ml)懸液和0.880氨水(375ml)在20個(gè)大氣壓和160℃的高壓釜中攪拌并加熱16個(gè)小時(shí)?；旌衔锢鋮s后真空蒸發(fā)并用熱甲醇(3×100ml)抽提。合并甲醇抽提液后真空蒸發(fā)。殘留物溶于熱氯仿，以無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并將濾液真空蒸發(fā)。殘留物在40-60℃石油醚中研磨，過(guò)濾后真空蒸發(fā)。產(chǎn)量5.51g(40％)，M.P.176-178℃。8. 2-氨基-3-溴-6-乙酰胺基吡嗪在氮?dú)庵?，?，6-二氨基-3-溴吡嗪(10.50g，0.056mol)的無(wú)水1，1-二甲氧基乙烷(168ml)溶液和乙酸酐(7.91ml，8.56g，0.084mol)的混合物回流2.50小時(shí)。冷卻混合物后真空蒸發(fā)。殘留物在乙醚中研磨、過(guò)濾后真空蒸發(fā)。產(chǎn)量10.31g(80％)，M.P.218-221℃。9. 2-氨基-6-乙酰胺基-3-(2，3，5-三氯苯基)吡嗪在室溫下，將2-氨基-3-溴-6-乙酰胺基吡嗪(7.00g，0.03mol)的苯(60.90ml)溶液與四-(三苯膦)鈀(O)的混合物在氮?dú)庵袛嚢?0分鐘。依次加入2M碳酸鈉溶液(30.24ml)和2，3，5-三氯苯硼酸溶液(6.83g，0.03mol)的無(wú)水乙醇(7.07ml)溶液后，使混合物中在氮?dú)庵谢亓?7小時(shí)。然后再加入等量的2，3，5-三氯苯硼酸的無(wú)水乙醇溶液，使混合物再回流7.50小時(shí)。最后，再加入等量的2，3，5-三氯苯硼酸的無(wú)水乙醇溶液至混合物中并繼續(xù)回流17小時(shí)?；旌衔锢鋮s后真空蒸發(fā)。殘留物溶于氯仿(150ml)后，依次用飽和的碳酸氫鈉(1×100ml)和水(1×100ml)洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濾液真空蒸發(fā)。殘留物以‘快速閃脫層析法’純化，以氯仿至98∶2的氯仿∶甲醇作為洗脫劑。產(chǎn)量3.02g(30％)，M.P.200-203℃。10. 2.6-二氨基-3-(2，3，5-三氯苯)吡嗪將2-氨基-6-乙酰胺基-3-(2，3，5-二氯苯基基)吡嗪(2.97g，8.96×10- 3mol)的12M鹽酸(1.31ml)和水(4.04ml)的懸液回流1.75小時(shí)?；旌衔锢鋮s后以0.880氨水(5ml)堿化并用氯仿(3×50ml)抽提。合并氯仿抽提液，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濾液于80℃下真空蒸發(fā)。產(chǎn)量2.29g(88％)，M.P.178-180℃。11. 2-{[氰基-(2，3，5-三氯苯基)-甲基]-氨基}-乙脒氫溴酸鹽在室溫下，將氨基乙脒二氫溴酸鹽(162.1g，0.774mol)分批加入2，3，5-三氯苯甲醛(200.0g，0.851mol)的甲醇(2.43升)溶液中。在每次加入后，向生成的混合物中，一次性加入氰化鉀(50.4g，0.774mol)。將此懸液在25℃下攪拌4小時(shí)后，再加熱至50℃。在50℃下攪拌混合物24小時(shí)。然后真空除去甲醇，所得固體與水(1.5升)和乙酸乙酯(2.5升)混合后過(guò)濾收集。于50℃過(guò)夜真空干燥該固體后得到所需產(chǎn)物。產(chǎn)量96.31g(33.4％)。1H nmr(d-6 DMSO)δ/ppm 8.72(3H，br，NH)；7.99(1H，d，J 2.3Hz，ArH)；7.79(1H，d，J 2.3Hz，ArH)；5.39(1H，d，J10.6Hz，ArCH(CH)NH)；4.35(1H，m，ArCH(CN)NH)；3.56(2H，d，J 6.4Hz，ArCH(CN)NHCH2C(＝NH)NH2)。12. 2，6-二氨基-3-(2，3，5-三氯苯基)吡嗪在室溫下，將2-{[氰基-(2，3，5-三氯苯基)-甲基]-氨基}乙脒氫溴酸鹽(95.36g，0.256mol)分批加入氫氧化鋰一水合物(16.11g，0.384mol)的甲醇(1.9升)溶液中。所得溶液在室溫下攪拌3個(gè)小時(shí)后真空蒸發(fā)。所得固體于水(1.15升)中制成淤漿并過(guò)濾收集。50℃真空干燥后，所得粗產(chǎn)物在甲苯中經(jīng)重結(jié)晶純化得到所希望的產(chǎn)物。產(chǎn)量69.51g(93.8％)，M.P.178-180℃。實(shí)施例22，6-二氨基-3-(2，3-二氯苯基基)吡嗪1. 2，3-二氯苯基硼酸在維持低于-65℃的溫度下，將1-溴-2，3-二氯苯基(20g，0.088mol，Aldrich)的無(wú)水四氫呋喃(44.24ml)溶液逐滴加入正丁基鋰(1.6M的已烷溶液，66.36ml，0.11mol)的無(wú)水四氫呋喃(16ml)溶液中。所得淡黃色懸液于-78℃下攪拌75分鐘。在維持低于-55℃下逐滴加入三甲基硼酸酯(13.28ml，12.16g，0.12mol)，所得淡黃色液體溫?zé)嶂潦覝叵逻^(guò)夜。以水(30ml)分解過(guò)量的正丁基鋰，然后將反應(yīng)混合物真空蒸發(fā)。所得殘留物懸溶于水中并以2M鹽酸(10ml)酸化。過(guò)濾不溶固體，用水充分洗滌后干燥。將此固體懸溶于60-80℃石油醚中，在室溫下攪拌10分鐘，過(guò)濾后真空干燥。產(chǎn)量8.42g(50％)，M.P.235-238℃。2. 2-氨基-6-氯-3-(2，3-二氯苯基)吡嗪該化合物可采用類似實(shí)施例1中路線A的方法由2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪制得。產(chǎn)量0.343g(26％)，M.P.179-181℃。2. 2，6-二氨基-3-(2，3-二氯苯基)吡嗪此化合物可采用與實(shí)施例1中路線A類似的方法，由2-氨基-6-氯-3-(2，3-二氯苯基)吡嗪與0.880氨水反應(yīng)制得。產(chǎn)量0.195g，M.P.169-170℃。實(shí)施例32，6，-二氨基-3-(2，5-二氯苯基基)吡嗪1. 2，5，-二氯苯基硼酸該化合物由2，5，-二氯溴苯(Aldrich)制備，制備方法類似實(shí)施例2。產(chǎn)量2.19g(55％)，熔點(diǎn)278-280℃。2. 2-氨基-6-乙酰胺基-3-(2，5-二氯苯基基)吡嗪該化合物由2-氨基-3-溴-6-乙酰氨基吡嗪制備，制備方法類似實(shí)施例1中的路線B。產(chǎn)量0.45g，熔點(diǎn)152-154℃。3. 2，6-二氨基-3-(2，5-二氯苯基基)吡嗪該化合物可由2-氨基-6-乙酰胺基-3-(2，5-二氯苯基基)吡嗪制備，制備方法類似實(shí)施例1中的路線B。產(chǎn)量0.123g，熔點(diǎn)159-160℃。實(shí)施例42，6，-二氨基-(1-萘)吡嗪1. 2-氨基-6-氯-3-(1-萘)吡嗪該化合物由2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪制備，制備方法類似實(shí)施例1中的路線A。產(chǎn)量0.709g(58％)，熔點(diǎn)138-139℃。2. 2，6-二氨基-(1-萘)吡嗪該化合物由2-氨基-6-氯-3-(1-萘)吡嗪和1-萘硼酸(Lancaster)與0.880氨反應(yīng)制備，制備方法類似實(shí)施例1中的路線A。產(chǎn)量0.167g(50％)，熔點(diǎn)180-183℃。實(shí)施例52，6，-二氨基-3-(2-萘)吡嗪1. 2-萘硼酸該化合物由2-溴萘(Aldrich)制備，制備方法類似實(shí)施例2。產(chǎn)量1.71g(40％)，熔點(diǎn)280-282℃。2. 2-氨基-6-乙酰胺基-3-(2-萘)吡嗪該化合物由2-氨基-3-溴-6-乙酰胺基吡嗪制備，制備方法類似實(shí)施例1中的路線B。產(chǎn)量0.46g，熔點(diǎn)235-237℃。3. 2，6-二氨基-3-(2-萘)吡嗪該化合物由2-氨基-6-乙酰胺基-3-(2-萘)吡嗪制備，制備方法類似實(shí)施例1中的路線B。產(chǎn)量0.121g，熔點(diǎn)168-170℃。實(shí)施例62-氨基-6-(4-甲基-1-哌嗪)-3-(2，3，5，-三氯苯基)吡嗪將實(shí)施例1路線A中的2-氨基-6-氯-3-(2，3，5-三氯苯基)吡嗪(0.215g，7.0×10-3mol)與1-甲基哌嗪(5ml，Aldrich)于140℃加熱1小時(shí)?；旌衔镎婵照舭l(fā)，殘留物以“快速閃脫層析法”純化，洗脫液為0-4％的乙醇∶二氯甲烷。產(chǎn)物以微量二氯甲烷溶解，緩慢加入己烷(10ml)得到黃色針晶。產(chǎn)量0.247g(95％)，熔點(diǎn)185℃。實(shí)施例72-氨基-6-二甲基氨基-3-(2，3-二氯苯基基)吡嗪該化合物以2-氨基-6-氯-3-(2，3-二氯甲基)吡嗪(實(shí)施例2)和二甲基胺(Aldrich)制備，方法與實(shí)施例6類似。熔點(diǎn)147-148℃。實(shí)施例82-氨基-6-二甲基氨基-3-(1-萘)吡嗪該化合物以2-氨基-6-氯-3-(1-萘)吡嗪(實(shí)施例4)制備，制備方法類似于實(shí)施例6。熔點(diǎn)131℃。實(shí)施例92，6-二環(huán)丙基碳酰氨基-3-(2，3，5-三氯苯基)吡嗪和2-氨基-6-環(huán)丙基碳酰氨基-3-(2，3，5-三氯苯基)吡嗪將無(wú)水吡啶(0.137ml)，4-二甲氨基吡啶(0.114g)和環(huán)丙基碳酰氯(0.33g，0.286ml，3.14×10-3mol，Aldrich)加入2，6-二氨基-3-(2，3，5-三氯苯基)吡嗪(實(shí)施例1)的無(wú)水呋喃(12ml)溶液中，所得反應(yīng)混合物于90℃回流2.50小時(shí)。所得懸液冷卻至室溫，真空蒸發(fā)。殘留物以乙酸乙酯(3×20ml)萃取，水(2×20ml)洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，真空蒸發(fā)濾液。殘留物以“快速閃脫層析法”純化，以己烷∶乙醚(15∶25至5∶35)洗脫。2，6-二環(huán)丙基碳酰氨基-3-(2，3，5-三氯苯基)吡嗪的產(chǎn)量為0.340g(51％)。熔點(diǎn)212-214℃。2-氨基-6-環(huán)丙基碳酰氨基-3-(2，3，5-三氯苯基)吡嗪的產(chǎn)量為0.174g(31％)，熔點(diǎn)240-244℃。實(shí)施例102，6-二異丙基碳酰氧基-3-(2，3，5-三氯苯基)吡嗪和2-氨基-6-異丙基碳酰氨基-3-(2，3，5-三氯苯基)吡嗪按照與實(shí)施例9類似的制備方法。從2，6-二氨基-3-(2，3，5-三氯苯基)吡嗪(實(shí)施例1)與異丁酰氯(Aldrich)反應(yīng)制備這些化合物。2，6-二異丙基碳酰氨基-3-(2，3，5-三氯苯基)吡嗪的產(chǎn)量為0.313g(46％)，熔點(diǎn)227-229℃。2-氨基6-異丙基碳酰氨基-3-(2，3，5-三氯苯基)吡嗪的產(chǎn)量為0.166g(29％)，熔點(diǎn)230-232℃。實(shí)施例112-異丙基碳酰氨基-6-氨基-3-(2，3，5-三氯苯基)吡嗪1. 2-異丙基碳酰氨基-6-乙酰胺-3-(2，3，5-三氯苯基)吡嗪該化合物的制備方法與實(shí)施例9類似，以2-二氨基-6-乙酰胺基-3-(2，3，5-三氯苯基)吡嗪(實(shí)施例1)與1當(dāng)量的異丁酰氯(Aldrich)反應(yīng)制備。產(chǎn)量為0.120g，熔點(diǎn)230-232℃。2. 2-異丙基碳酰氨基-6-氨基-3-(2，3，5-三氯苯基)吡嗪將氯化錫(0.182g，0.0096mol)加入2-異丙基碳酰氨基-6-乙酰胺基-3-(2，3，5-三氯苯基)吡嗪(0.13g，3.24×10-4mol)的無(wú)水乙醇(6.50ml)懸液中，生成的混合物在50-60℃下攪拌1小時(shí)20分鐘，冷卻反應(yīng)混合物，真空蒸發(fā)。殘留物以乙酸乙脂(3×20ml)提取，水(2×20ml)洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濾液真空蒸發(fā)。殘留物以“快速閃脫層析法”純化，以氯仿∶甲醇(99∶1)洗脫。產(chǎn)量0.046g(40％)。熔點(diǎn)105-108℃。實(shí)施例122-環(huán)丙基碳酰氨基-6氨基-3-(2，3，5-三氯苯基)吡嗪1. 2-環(huán)丙基碳酰氨基-6-乙酰胺基-3-(2，3，5-三氯苯基)吡嗪以與實(shí)施例9類似方法由2-氨基-6-乙酰胺基-3-(2，3，5-三氯苯基)吡嗪(實(shí)施例1)與環(huán)丙碳酰氯(Aldrich)反應(yīng)制備該化合物，。產(chǎn)量0.387g(61％)。N.m.r.(D6DMSO)δ0.53(2H，m)，0.7(2H，m)，1.75(1H，m)，2.18(3H，s)，7.43(1H，d)，7.87(1H，d)，9.22(1H，s)，10.36(1H，b)，10.83(1H，b)。2. 環(huán)丙基碳酰氨基-6氨基-3-(2，3，5-三氯苯基)吡嗪以與實(shí)施例11類似方法由2-環(huán)丙基碳酰氨基-6-乙酰胺基-3-(2，3，5-三氯苯基)吡嗪制備該化合物。產(chǎn)量0.120g(35％)。熔點(diǎn)188-190℃。實(shí)施例132-氨基-3-(2，3，5-三氯苯基)吡嗪將2，3，5-三氯苯硼酸(1.54g，6.82mmol)的無(wú)水乙醇溶液(1.5ml)緩慢加入2-氨基-3-氯吡嗪(0.589g，4.54mmol)和四-(三苯基膦)鈀(O)(0.299g，0.259mmol)的苯(10.5ml)/2M碳酸鈉水溶液(4.54ml)的混合液中。使混合物回流17小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻后在水和乙酸乙酯(50ml)間分配。水(2×30ml)洗有機(jī)層，干燥(硫酸鎂)，蒸發(fā)。殘留物以“快速閃脫層析法”純化，以氯仿至0.5％甲醇/氯仿液洗脫。然后使產(chǎn)物在40-60汽油中結(jié)晶。產(chǎn)量為0.15g(12％)。熔點(diǎn)142-143℃。實(shí)施例142-氨基-6-乙酰胺基-3-(2，3，5-三氯苯基)吡嗪制備方法同前文所述(見實(shí)施例1.9)。實(shí)施例152-氨基-6-乙酰胺基-3-(2，5-二氯苯基基)吡嗪制備方法同前文所述(見實(shí)施例3.2)。實(shí)施例162-氨基-6-乙酰胺基-3-(2-萘)吡嗪制備方法同前文所述(見實(shí)施例5.2)。實(shí)施例175-氰基-2，6-二氨基-3-(2，3，5-三氯苯基)吡嗪1. 5-溴-2，6-二氨基-3-(2，3，5-三氯苯基)吡嗪用20分鐘的時(shí)間，將N-溴化琥珀酰亞胺(0.194g，1.09×10-3mol)加入低于15℃的2，6-二氨基-3-(2，3，5-三氯苯基)吡嗪(0.3g，1.04×10-3mol)的二甲亞砜(10ml)和水(0.25ml)的混合液中。反應(yīng)混合物在低于15℃的溫度下攪拌1小時(shí)，倒入冰水(150ml)后以乙酸乙酯(2×75ml)抽提。提取物以2M碳酸鈉(50ml)和水(100ml)洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濾液真空蒸發(fā)。殘留物以“快速閃脫層析法”純化，以5-13％乙酸乙酯的環(huán)己烷溶液洗脫。產(chǎn)量0.183g(48％)。熔點(diǎn)222-224℃。2，5-氰基-2，6-二氨基-3-(2，3，5-三氯苯基)吡嗪將97％氰化鈉(0.064g，1.306×10-3mol)和90％氰化銅(I)(0.135g，1.306×10-3mol)的無(wú)水二甲亞砜(5ml)混合溶液攪拌加熱至130℃。向所得清澈溶液中少量分批加入5-溴-2，6-二氨基-3-(2，3，5-三氯苯基)吡嗪(0.35g，0.95×10-3mol)，溶液在140-150℃下保溫16小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻后真空蒸發(fā)。殘留物以乙酸乙脂(100ml)提取，水(100ml)和鹽水(100ml)洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，真空蒸發(fā)濾液。殘留物以“快速閃脫層析法”純化，以5-17％乙酸乙酯的環(huán)已烷溶液洗脫。產(chǎn)量0.152g(51％)。熔點(diǎn)277-279℃。元素分析，計(jì)算值C1lH6N5Cl30.02C6H12C，42.23；H，1.99；N，22.15。實(shí)驗(yàn)值C，42.36；H，1.78；N，21.79。實(shí)施例185-羥甲基-2，6-二氨基-3-(2，3，5-三氯苯基)吡嗪1. 5-甲?；?2，6-二氨基-3-(2，3，5-三氯苯基)吡嗪將氫化二異丁基鋁(1.5M的甲苯溶液)(2.12ml，3.18×10-3mol)在0℃氮?dú)庵兄鸬渭尤?-氰基-2，6-二氨基-3-(2，3，5-三氯苯基)吡嗪(0.5g，1.59×10-3mol)的無(wú)水甲苯溶液(70ml)中，0℃下攪拌1小時(shí)進(jìn)行反應(yīng)。然后再加入1當(dāng)量的氫化二異丁基鋁，混合物在0℃下再攪拌1小時(shí)。0℃氮?dú)庵行⌒募尤爰状?1ml)消除過(guò)量的氫化物，反應(yīng)物升至室溫。加入乙酸乙酯(100ml)后，以5％檸檬酸溶液(2×100ml)洗滌。分離有機(jī)層，鹽水(100ml)洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濾液真空蒸發(fā)得到所需產(chǎn)物。產(chǎn)量0.340g(67％)。核磁共振譜(N.m.r)(D6DMSO)δ7.53(1H，d)，7.91(1H，d)，6.90-7.80(4H，b)，9.49(1H，s)2. 5-羥甲基-2，6-二氨基-3-(2，3，5-三氯苯基)吡嗪室溫下向攪拌的5-甲?；?2，6-二氨基-3-(2，3，5-三氯苯基)吡嗪(0.198g，6.24×10-4mol)的乙醇溶液(100ml)中加入硼氫化鈉(0.035g，9.35×10-4mol)。室溫下氮?dú)庵袛嚢柙摲磻?yīng)物1小時(shí)，加入水(1ml)，溶液進(jìn)行真空蒸發(fā)。殘留物溶于乙酸乙酯(200ml)，鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過(guò)濾后真空蒸發(fā)。將該產(chǎn)物以11-40％乙酸乙酯的環(huán)己烷溶液為洗脫液進(jìn)行“快速閃脫層析”純化。產(chǎn)量0.104g(52％)。熔點(diǎn)185-186℃。核磁共振譜(N.m.r)(D6DMSO)δ4.32(2H，d)，4.98(1H，t)，5.56(2H，s)，5.85(2H，s)，7.30(1H，d)，7.76(1H，d)。實(shí)施例195-甲基-2，6-二氨基-3-(2，3，5-三氯苯基)吡嗪1. 5-甲?；?2，6-二氨基-3-(2，3，5-三氯苯基)吡嗪，對(duì)甲苯磺酰腙將5-甲?；?2，6-二氨基-3-(2，3，5-三氯苯基)吡嗪(0.330g，1.04×10- 3mol)加入對(duì)-甲苯磺酰肼(0.30g，1.61×10-3mol)的甲醇(50ml)溶液中。溶液在氮?dú)庵谢亓?小時(shí)后，冷卻至室溫，真空蒸發(fā)溶劑。殘留物以0-30％乙酸乙酯的環(huán)己烷溶液為洗脫液進(jìn)行“快速閃脫層析”純化。產(chǎn)量0.270g(53％)。質(zhì)譜(Mass)(電子噴霧)487(MH+)保留時(shí)間3.33分鐘Micromass Platform Series 25min Grad.(2mmABZ)儀器Red流速0.8ml/min洗脫液A-0.1％V/V甲酸+10mmol乙酸銨B-95％MeCN+0.05％V/V甲酸色譜柱5cm×2.1mm ID ABZ+PLUS進(jìn)樣量5μl溫度室溫(RT)時(shí)間 A％ B％0.00100 03.500.0 1005.000.0 1005.50100 02. 5-甲基-2，6-二氨基-3-(2，3，5-三氯苯基)吡嗪將鄰苯二酚硼烷(1.0M的四氫呋喃溶液)(1.09ml，1.09×10-3mol)于0℃氮?dú)庵兄鸬渭尤?-對(duì)甲苯磺酰腙-2，6-二氨基-3-(2，3，5-三氯苯基)吡嗪(0.265g，5.46×10-4mol)的無(wú)水氯仿(15ml)和四氫呋喃溶液(20ml)溶液中。0℃攪拌1小時(shí)進(jìn)行反應(yīng)，淬滅后加入三水乙酸鈉(g，5.46×10-4mol)。使混合物升至室溫，攪拌1小時(shí)，真空蒸發(fā)溶劑。殘留物溶于乙酸乙酯(100ml)，用5％碳酸鈉溶液洗滌，再以水洗滌，硫酸鎂干燥，過(guò)濾后真空蒸發(fā)濾液。殘留物以10-25％乙酸乙酯的環(huán)己烷溶液為洗脫液進(jìn)行“快速閃脫層析”純化。產(chǎn)量0.017g(10％)。核磁共振譜(N.m.r)(CDCl3)δ2.35(3H，s)，4.10(2H，b)，4.45(2H，b)，7.35(1H，d)，7.52(1H，d)。質(zhì)譜(Mass)(電子噴霧)305(MH+)保留時(shí)間 2.89分鐘(條件同實(shí)施例19.1)藥學(xué)實(shí)施例無(wú)菌制劑實(shí)施例Amg/ml本發(fā)明化合物 0.1mg氯化鈉USP9.0mg注射用水USP適量至1ml使各組分溶于一份注射用水中，并使該溶液的終體積含本發(fā)明化合物0.1mg/ml。采用所述化合物的鹽時(shí)，化合物的用量增加至可產(chǎn)生0.1mg/ml的游離堿。溶液應(yīng)分裝以便注射，例如灌裝并密封于安瓿瓶、小玻瓶或注射器中?？梢允菬o(wú)菌灌裝和/或灌裝后滅菌，例如，121℃高壓滅菌。
此外，可以類似方法制備含不同濃度的化合物的其它無(wú)菌制劑。實(shí)施例Bmg/ml本發(fā)明化合物0.5mg甘露醇 50.0mg注射用水適量至 1.0ml使各組分溶于一份注射用水中，使至所需終體積并混勻。制劑通過(guò)無(wú)菌濾膜過(guò)濾滅菌并裝入小玻瓶。冷凍干燥并封瓶。使用前再以適當(dāng)?shù)娜軇┲匦屡渲??？诜苿┮猿Ｓ梅椒ㄖ苽淦瑒?，例如直接壓片或濕粒制片。片劑可以適當(dāng)?shù)闹颇の镔|(zhì)，例如Opadry，采用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)進(jìn)行包膜。亦可選擇糖包衣。實(shí)施例C直接壓制片劑
mg/片本發(fā)明化合物 5.0mg硬脂酸鎂 4.0mg微晶纖維素(Avicel pH 102)適量至 400.0mg本發(fā)明化合物過(guò)30目篩后，與微晶纖維素及硬脂酸鎂混合。以帶有直徑為11.0mm沖頭的適當(dāng)?shù)膲浩瑱C(jī)將混合物壓制成片，使每片中含本發(fā)明化合物5mg。亦可以類似方法制備其它規(guī)格的片劑，例如含本發(fā)明化合物25或100mg/片。實(shí)施例D濕粒片劑mg/片本發(fā)明化合物 5.0mg預(yù)膠凝淀粉28.0mg羥乙酸淀粉鈉 16.0mg硬脂酸鎂 4.0mg乳糖適量至400.0mg將本發(fā)明化合物與乳糖、預(yù)膠凝淀粉及羥乙酸淀粉鈉干燥混合后以適量的純水制粒。成粒干燥后混以硬脂酸鎂。采用帶有直徑為11.0mm沖頭的適當(dāng)?shù)膲浩瑱C(jī)將干粒壓制成片，以使每片含本發(fā)明化合物5mg。
可制備其它規(guī)格的片劑，例如含本發(fā)明化合物25或100mg/片。實(shí)施例E硬明膠膠囊劑mg/粒膠囊本發(fā)明中化合物 5.0mg微晶纖維素(Avicel PH 102)適量至700.0mg
將本發(fā)明化合物過(guò)30目篩后與微晶纖維素混合均勻。將混合物裝0EL硬明膠膠囊殼中，使膠囊含本發(fā)明化合物5.0mg/粒。以類似方法制備其它規(guī)格的膠囊劑，例如含本發(fā)明化合物25或100mg/粒。實(shí)施例F軟明膠膠囊劑mg/粒本發(fā)明化合物 10.0mg聚乙二醇 90.0mg丙二醇適量 至200.0mg將聚乙二醇和丙二醇混合，必要時(shí)加熱。攪拌均勻。加入本發(fā)明化合物并混合均勻。裝入適當(dāng)?shù)能浤z囊使每粒膠囊含制劑200mg，含本發(fā)明化合物10.0mg/粒。
以類似方法制備其它規(guī)格的軟膠囊劑，例如含本發(fā)明化合物5或25mg/粒。實(shí)施例G糖漿劑本發(fā)明化合物5.0mg山梨醇溶液 1500.0mg甘油1000.0mg苯甲酸鈉5.0mg香料12.5mg純水適量至 5.0ml將苯甲酸鈉溶 1份純水并加入山梨醇溶液。加入本發(fā)明化合物、香料和甘油并混合均勻?；旌衔镆约兯{(diào)至需要的體積。其它制劑實(shí)施例H栓劑mg/粒栓制本發(fā)明化合物10.0mg硬脂Witepsol W32，適量 至 2000.0mg約36℃的溫度下將Witepsol W32熔化。取一部分熔化的WitepsolW32，加入本發(fā)明的化合物并混合之。合并剩余熔化的Witepsol W32并混合均勻。向栓模中注入2000mg制劑物，使栓劑中含本發(fā)明化合物10.0mg/粒。實(shí)施例I透皮劑本發(fā)明化合物5.0mg液態(tài)聚硅氧烷90.9mg膠體二氧化硅5.0mg將液態(tài)聚硅氧烷與活性物混合并加入膠體二氧化硅。而后將該物質(zhì)分入隨后熱封的聚合膜，聚合膜由下列物質(zhì)組成聚合脂構(gòu)成的釋放襯墊、由聚硅氧烷或丙烯酸聚合物組成的皮膚膠粘劑、聚合烯烴(例如聚乙烯或聚乙烯乙酸酯)或聚氨基甲酸酯組成的控釋膜、及多層聚合脂構(gòu)成的不透水的反向(backing)膜。生物學(xué)資料本發(fā)明化合物已表明具有抗癲癇活性，例如在超限度的電休克模型可以抑制后肢伸展。雄性Han Wistar大鼠(150-200mg)在實(shí)驗(yàn)前2小時(shí)腹腔注射0.25％的實(shí)驗(yàn)化合物的甲基纖維素懸浮液。在共濟(jì)失調(diào)出現(xiàn)前做肉眼觀察。使用心房電極，給予200mA，200毫秒的電流刺激，觀察是否出現(xiàn)后肢伸展。
在上述實(shí)驗(yàn)中，本發(fā)明化合物的ED50的范圍為1至20mg/kg。
在上述活體實(shí)驗(yàn)中，未發(fā)現(xiàn)由本發(fā)明的化合物給藥引起的毒性作用。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的衍生物
其中R1選自一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的苯基、萘基和一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的萘基；R2選自-NH2和-NHC(＝O)Ra；R3選自-NRbRc、-NHC(＝O)Ra和氫；R4選自氫、-C1-4烷基、一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的-C1-4烷基、-CN、-CH2OH、-CH2ORd和-CH2S(O)xRd。其中Ra表示C1-4烷基或C3-7環(huán)烷基，此外Rb和Rc，可以相同或不同，選自氫原子與C1-4烷基，或與它們所連接的氮原子一起形成六元含氮雜環(huán)，該雜環(huán)可進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)C1-4烷基取代；Rd選自C1-4烷基或由一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的C1-4烷基；X是0、1或2的整數(shù)；條件是當(dāng)R2為-NH2而且R3和R4均為氫原子時(shí)，R1不代表
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為由一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的苯基。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R1為2，3，5-三氯苯基。
4.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的化合物，其中R2和R3是-NH2。
5.權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物，其中R4為氫或-CH2OH。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中R4為氫。
7.化合物為2，6-二氨基-3-(2，3，5-三氯苯基)吡嗪及其藥學(xué)上可接受的衍生物。
8.權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的化合物用于治療。
9.含有權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的化合物以及藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物。
10.權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的化合物在藥物制備中的用途，所述藥物用于治療癲癇、雙相性精神障礙或躁狂性抑郁、疼痛、功能性腸道紊亂、神經(jīng)源性疾病(neurogenerative)、神經(jīng)保護(hù)(neuroprotection)、神經(jīng)退化，預(yù)防或減少對(duì)成癮性藥物的依賴，預(yù)防或減少或逆轉(zhuǎn)對(duì)成癮性藥物的耐受。
11.治療癲癇、雙相性精神障礙或躁狂性抑郁、疼痛、功能性腸道紊亂、神經(jīng)源性疾病、神經(jīng)保護(hù)、神經(jīng)退化、依賴于成癮性藥物、或?qū)Τ砂a性藥物耐受或逆轉(zhuǎn)耐受(reverse tolerance)的患者的方法。
12.權(quán)利要求1中定義的式(I)化合物的制備方法，該方法包括(A)在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件下，使式(II)化合物反應(yīng)
其中Hal(B)表示鹵原子；(B)使式(VII)化合物
其中Hal表示鹵原子，與式(IV)R1B(OH)2表示的化合物反應(yīng)；(C)其中R2代表NH2，可根據(jù)常規(guī)步驟使式(XI)化合物
或其鹽經(jīng)環(huán)化和氧化；或(D)通過(guò)適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)方法使(I)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的(I)化合物。
全文摘要
式(Ⅰ)化合物中,R
文檔編號(hào)C07D241/20GK1253551SQ98804593
公開日2000年5月17日 申請(qǐng)日期1998年2月26日 優(yōu)先權(quán)日1997年3月1日
發(fā)明者B·科克斯, M·S·諾布斯, G·P·沙, D·D·埃德尼, M·S·洛夫特 申請(qǐng)人:葛蘭素集團(tuán)有限公司