專利名稱：去除重金屬的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種利用半胱氨酸或N-?；腚装彼釓挠袡C(jī)化合物中去除重金屬的方法，進(jìn)一步說，它涉及一種從有機(jī)化合物在與水不混溶的溶劑中形成的溶液中去除重金屬的方法。
在工業(yè)合成方法中，重金屬廣泛應(yīng)用于制備不同領(lǐng)域中所使用的化合物，其中鈀和鎳的應(yīng)用尤為普遍。
由于重金屬很容易形成絡(luò)合物，因此它們在應(yīng)用中的一個非常普遍的缺點就是經(jīng)常會在有機(jī)化合物中殘留一定的量。
這導(dǎo)致了化合物純度的降低，因而需要將這些重金屬從化合物中除去。
當(dāng)含有大量重金屬的化合物是具有藥理學(xué)活性的化合物或是制備具有藥理學(xué)活性化合物的中間產(chǎn)物時，重金屬的去除就尤為重要。
對于藥用化合物來說，重金屬的含量必須特別低，這不僅是化合物純度的要求，顯然也是治療安全的要求。
對于化學(xué)藥品工業(yè)中的重金屬雜質(zhì)，尤其是鈀，Maryanoff C.A.等人在《化學(xué)與工業(yè)(Chemistry&Industry)》(Dekker)1988，33有機(jī)反應(yīng)的催化(Catal.Org.React.)359-79一書的第十八章“有機(jī)化學(xué)家看催化普遍問題及可能的解決方法”中對這個問題進(jìn)行了闡述。
例如，作者以化合物McN-5691的合成為例，報道了去除高含量鈀的幾種嘗試(第374頁表III)，結(jié)果并不理想。這個問題只有通過徹底改變合成方案才能得到解決(第376頁

圖14)。
我們現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，用半胱氨酸或N-酰基半胱氨酸處理有機(jī)化合物溶液可以簡單而有效地將其中一定量的重金屬去除。
因此，本發(fā)明的目標(biāo)是一種從有機(jī)化合物中去除重金屬的方法，其特征在于，用下式所示的半胱氨酸衍生物處理有機(jī)化合物在不與水混溶的
溶劑中的溶液。
其中R是氫原子，直鏈或支鏈的C1-C6酰基或苯甲?；?br> 本發(fā)明方法的目標(biāo)是便于工業(yè)應(yīng)用并能有效去除重金屬，尤其是鈀。
式I的化合物是已知的，或者可以用簡單的已知方法制備，具體的例子包括半胱氨酸、N-乙酰基半胱氨酸、N-苯甲?；腚装彼?、N-新戊?；腚装彼岷蚇-丙酰基半胱氨酸。
本發(fā)明方法中優(yōu)選使用半胱氨酸或N-乙?；腚装彼?NAC)，尤其優(yōu)選使用N-乙?；腚装彼帷?br> 式I的半胱氨酸衍生物的用量根據(jù)欲去除的重金屬的量來確定，但至少應(yīng)與重金屬的摩爾量相等。一般來說，化合物I與重金屬的摩爾比為1∶1至100∶1。
化合物I重金屬的摩爾比的優(yōu)選為5∶1至15∶1。
含有重金屬雜質(zhì)的有機(jī)化合物必須溶于與水不混溶的溶劑或溶劑混合物中，該溶劑混合物中應(yīng)至少有一種溶劑是與水不混溶的。
合適的有機(jī)溶劑或溶劑混合物的選擇僅取決于欲純化的化合物的溶解特性。
這些溶劑的實施例有甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯苯、1，2-二氯苯以及脂肪烴如己烷等，可任選與質(zhì)子惰性的偶極溶劑如二甲亞砜、四氫呋喃和乙腈等結(jié)合使用。
式I所示的化合物可以以粉末的形式使用，但更優(yōu)選溶于水中，以水溶液的形式使用。
當(dāng)以粉末的形式使用時，去除重金屬是通過過濾來進(jìn)行的。
當(dāng)以水溶液的形式使用時，水溶液中式I所示的化合物的重量百分比濃度通常介于5％和70％w/w之間。
從實用性的觀點來講，優(yōu)選使用濃溶液，其重量百分比濃度優(yōu)選介于20％和60％w/w之間。
可以單獨制備式I所示化合物的水溶液，這樣就可以用這種水溶液洗滌含有該有機(jī)化合物的溶液以去除重金屬。
也可以將適量的式I所示的化合物和必要量的水分別加入到待純化的有機(jī)化合物的溶液中。
當(dāng)有機(jī)化合物溶解在含水的溶劑混合物中時，去除處理非常簡單，直接向該有機(jī)化合物溶液中加入適量的式I所示的化合物就可以了。
通過相分離，重金屬可能與式I所示的化合物絡(luò)合而留在水相中，有機(jī)化合物則留在有機(jī)相的溶液中。
處理時間是可變的，通常隨著處理時間的延長，所去除的重金屬的量會有所增加。
同樣，處理時間以及化合物I的摩爾比保持不變時，處理溫度升高會增加所去除的重金屬的量。
依照本發(fā)明的方法，去除重金屬的處理一般是在室溫和混合物的回流溫度之間進(jìn)行，優(yōu)選20℃到60℃。
依據(jù)本發(fā)明的方法的目標(biāo)，可以通過一次或多次處理達(dá)到對重金屬的處理要求(所希望達(dá)到的低含量)，這取決于重金屬的初始含量。
而且，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，依據(jù)本發(fā)明的方法，用堿性水溶液來進(jìn)行最終的洗滌可以進(jìn)一步提高重金屬的去除效果。
合適的堿性溶液包括氨的水溶液，胺如三乙胺的水溶液，以及無機(jī)堿如鈉或鉀的碳酸鹽、碳酸氫鹽及氫氧化物的水溶液。
優(yōu)選使用30％的氨水溶液，在用化合物I的水溶液處理之后、相分離之前，直接加入這種溶液。
如上文所述，本發(fā)明方法的目標(biāo)是去除若干種重金屬，如錫、鈀和其它金屬，這些重金屬常被用作試劑，它們會與有機(jī)化合物絡(luò)合而殘留下來成為雜質(zhì)。
本發(fā)明方法的優(yōu)選實施方案是去除鈀。
實際上，鈀在有機(jī)合成方法中被廣泛應(yīng)用，尤其是用作催化劑。
要全面了解鈀的用途，可以參考例如Jiro Tsuji的《鈀試劑與鈀催化劑》，John Wiley&Sons(1995)。
如上文所述，鈀也是重金屬，經(jīng)常殘留在有機(jī)化合物中，成為很難去除的雜質(zhì)。
這種用N-乙?；腚装彼崴芤簛砣コZ的優(yōu)選方法是通用的并且對多種有機(jī)化合物都是非常適用的。
例如，雜芳基苯丙氨酸是通過苯丙氨酸衍生物和雜芳基鹵化鋅偶聯(lián)制備的，反應(yīng)中使用以鈀(O)為基礎(chǔ)的催化劑(國際專利申請?zhí)朠CT/EP97/07024和PCT/EP98/00126，本申請人分別于1997年12月12日和1998年1月12日提交)。經(jīng)證明，本發(fā)明方法在去除雜芳基苯丙氨酸中高含量的鈀時特別有效。
在合成二氟苯水楊酸和合成5，8-二氫-2，4-二甲基-8-[(2’-(1H-四唑-5-基)[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]甲基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(6H)-酮時，中間產(chǎn)物中會有鈀雜質(zhì)存在。經(jīng)證明，本發(fā)明方法在去除這些鈀雜質(zhì)時同樣很有效。上面兩種有機(jī)物是分別根據(jù)歐洲專利申請0 494 419(Zambon GroupS.p.A.)與專利申請WO 96/40684(American Home Products Corporation)中介紹的方法，用以鈀(O)為基礎(chǔ)的催化劑進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)制備的。
本發(fā)明方法更優(yōu)選的實施方案如下將含有鈀的有機(jī)化合物溶液加熱到20-60℃，然后加入N-乙酰基半胱氨酸的水溶液。
幾小時以后，將該混合物冷卻到室溫，攪拌下加入30％的氨水溶液并繼續(xù)攪拌幾分鐘。
進(jìn)行相分離，將純化后的化合物從有機(jī)相中分離出來。
為了更好地闡述本發(fā)明，現(xiàn)在給出以下實施例。
鈀在有機(jī)化合物中的殘留量用原子吸收方法來確定，結(jié)果相對于有機(jī)化合物以ppm表示。
實施例1向四氫呋喃(18.2ml)，甲苯(18.2ml)和鎂(1.76g；0.0724摩爾)的混合物中加入溴乙烷(1.33g，0.0122摩爾)，溫度升高到60℃。將混合物冷卻到35℃，并在1.5小時內(nèi)加入2-溴噻唑(10g，0.061摩爾)。
將該混合物繼續(xù)攪拌1小時，冷卻后加入到無水氯化鋅(16.4g；0.12摩爾)在四氫呋喃(36.4ml)的懸浮液中，同時保持溫度在40℃以下。
將該混合物繼續(xù)攪拌1小時，然后加熱到50℃，依次加入N-(叔丁氧羰基)-4-碘-L-苯丙氨酸甲酯(19.1g；0.047摩爾)、醋酸鈀(0.15g；0.67毫摩爾)和三苯膦(0.36g；1.37毫摩爾)。
將所得混合物繼續(xù)攪拌1.5小時，將該懸浮液冷卻到30℃后倒入水(45ml)、甲苯(30ml)和2N的鹽酸(10ml)中。
進(jìn)行相分離，將有機(jī)相(含3400ppm的鈀)用水(20ml)洗滌，然后加入N-乙酰基半胱氨酸(5g)與水(20ml)的溶液。將該懸浮液在50℃下攪拌1小時。
在25℃下冷卻后，加入28％的氨水(25ml)。進(jìn)行相分離(鈀的殘留量為800ppm)。
重復(fù)用N-乙?；腚装彼岷桶彼礈?。
有機(jī)相在真空下處理得到殘留物。殘留物中鈀的含量為550ppm。
實施例2將四氫呋喃(11ml)，甲苯(5ml)和鋅(1.56g，0.0238摩爾)的混合物加熱回流，并在約1.5小時內(nèi)加入2-溴噻唑(3.6g，0.022摩爾)。
將混合物回流攪拌1小時，并在50℃下冷卻，依次加入N-甲?；?4-碘-L-苯丙氨酸甲酯(5.8g；0.0174摩爾)、醋酸鈀(0.035g；0.15毫摩爾)和三苯膦(0.092g；0.35毫摩爾)。
將所得混合物繼續(xù)攪拌1小時，將該懸浮液在30℃下冷卻后，倒入水(10ml)中。加入醋酸(0.5ml)，進(jìn)行相分離。
有機(jī)相在真空下處理得到得到殘留物，殘留物(含有3290ppm的鈀)溶于二氯甲烷(25ml)中。加入N-乙酰半胱氨酸(0.8g)在水(1.8ml)中的溶液。將所得懸浮液在30℃下攪拌1小時。
冷卻到25℃后，加入28％的氨水(3ml)和水(10ml)。進(jìn)行相分離，并重復(fù)用N-乙?；腚装彼岷桶彼礈?鈀的殘留量為1100ppm)。再用N-乙酰半胱氨酸洗滌重復(fù)一次，有機(jī)相在真空下處理得到殘留物。殘留物中鈀的含量為360ppm。
實施例3在一個帶外夾套、溫度計、回流冷凝器和機(jī)械攪拌器的250毫升反應(yīng)器中，在氮氣氛下加入8-[2’-(3-叔丁基-2H-四唑-5-基)-聯(lián)苯基-4-基甲基]-2，4-二甲基-5，8-二氫-6H-吡啶并[2，3-d]-嘧啶-7-酮(20.0g；0.0428摩爾；鈀的含量＝777ppm)結(jié)晶和甲苯(87.1g)。
將得到的溶液在攪拌下加熱到40℃。加入由N-乙?；腚装彼?1.2g；7.36毫摩爾)與水(10.0g)制備的溶液。
24小時以后，將該反應(yīng)混合物冷卻到室溫，并加入30％的氨水(4.0g)。
在相分離之前，將混合物攪拌30分鐘。
鈀在甲苯相中的含量為Pd＜16ppm。
實施例4用半胱氨酸代替N-乙?；腚装彼嶂貜?fù)實施例3的步驟。
鈀的含量從初始時的777ppm降為31ppm。
實施例5在一個帶有外夾套、底閥門、溫度計、回流冷凝器以及機(jī)械攪拌器的2升的反應(yīng)器中，在室溫和氮氣氛下加入8-[2’-(3-叔丁基-2H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基甲基]-2，4-二甲基-5，8-二氫-6H-吡啶并[2，3-d]-嘧啶-7-酮(20.0g；0.0428摩爾；Pd含量＝777ppm)在甲苯和四氫呋喃混合物中的濃度為18％的有機(jī)溶液(1240g；相當(dāng)于0.477摩爾的有機(jī)化合物；鈀的含量為3700ppm)。
將內(nèi)部溫度升高到60℃，攪拌下加入N-乙?；腚装彼?15.7g；0.0962摩爾)和水(8.0g)。
將混合物在60℃下繼續(xù)攪拌8小時，而后冷卻到35-40℃，再加入水(48.7g)和30％的氨水(56.7g；0.99摩爾)。
將所得混合物在40℃下攪拌30分鐘，然后停止攪拌，靜置15分鐘。
在40℃下進(jìn)行相分離，直接評估鈀在有機(jī)溶液中的濃度(390ppm)。
實施例6在一個250毫升的無水反應(yīng)器中，在氮氣氛下加入鎂屑(9.9g；0.406摩爾)、四氫呋喃(60g)和甲苯(60g)。
將所得混合物在70℃下加熱，然后依次加入4-溴苯甲醚(7.5g；0.04摩爾)和1，2-二溴乙烷(0.3g；0.0016摩爾)。
15分鐘后，內(nèi)部溫度升高到83℃，可以觀察到在反應(yīng)混合物中有氣體析出，并且溶液呈綠色。
而后再慢慢加入另外的4-溴苯甲醚(67.4g；共0.36摩爾)，將溫度保持在70到75℃之間。加入完畢后，將反應(yīng)混合物在74℃下攪拌5小時。最后將含有該格氏(Grignard)化合物的溶液過濾。
在此期間，在一個500ml的反應(yīng)器中，在氮氣保護(hù)下加入2，4-二氟-溴苯(73.4g；0.380摩爾)、醋酸鈀(0.256g；0.00114摩爾)以及三苯膦(1.2g；0.00457摩爾)。
將反應(yīng)混合物加熱到90℃并在4小時內(nèi)攪拌條件下將含有該格氏化合物的溶液滴加到其中。
在滴加過程中，反應(yīng)器內(nèi)部溫度保持在107℃以下。
滴加完畢后，將反應(yīng)混合物在95℃下繼續(xù)攪拌5小時，然后冷卻到85℃，在蒸餾掉四氫呋喃的同時加入水(80g)。
在相分離之前，將反應(yīng)混合物用37％的鹽酸(4.1g)酸化。
為了進(jìn)行對比，在用甲苯(100.0g)稀釋后，將有機(jī)相(152g)分成兩份，每份125g；一份用N-乙?；腚装彼?1.12g)和水(0.60g)在60℃下處理8小時，另一份用水(0.60g)在60℃處理8小時。
最后，將兩份不同的混合物在40℃下冷卻并用15％的氨水(8g)洗滌。
用N-乙酰基半胱氨酸處理的有機(jī)溶液中鈀的含量為50ppm(初始濃度的3.5％)，而對比溶液中鈀的含量為965ppm(初始濃度的68.9％)。
權(quán)利要求
1)一種從有機(jī)化合物中去除重金屬的方法，其特征在于，用式(I)
所示的半胱氨酸衍生物來處理該有機(jī)化合物在與水不混溶的溶劑中的溶液，其中R是氫原子、直鏈或支鏈的C1-C6?；虮郊柞；?。
2)根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物I與所述重金屬的摩爾比為1∶1至100∶1。
3)根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述的摩爾比為5∶1到15∶1。
4)根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中使用的是N-乙?；腚装彼帷?br> 5)根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中使用的是式I所示的化合物的水溶液。
6)根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中所述水溶液的重量百分比濃度在5％和70％w/w之間。
7)根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述溶劑選自甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯苯、1，2-二氯苯和脂肪烴，并可任選與質(zhì)子惰性的偶極溶劑結(jié)合使用。
8)根據(jù)權(quán)利要求1的方法，還包括用堿性水溶液進(jìn)行處理。
9)根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中所述的堿性水溶液為氨的水溶液。
10)一種從有機(jī)化合物中去除重金屬的方法，其特征在于，該有機(jī)化合物在與水不混溶的溶劑中的溶液先用N-乙?；腚装彼岬乃芤哼M(jìn)行處理，而后用氨的水溶液進(jìn)行處理。
11)根據(jù)權(quán)利要求10的方法，用于去除鈀。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種利用半胱氨酸或N－酰基半胱氨酸從有機(jī)化合物中去除重金屬的方法。經(jīng)過本發(fā)明方法處理,可從所得溶液中分離出重金屬(如:鈀)含量較低的有機(jī)化合物,該方法適用于制備具有藥學(xué)活性的化合物。
文檔編號C07B63/00GK1255912SQ98805030
公開日2000年6月7日 申請日期1998年5月4日 優(yōu)先權(quán)日1997年5月13日
發(fā)明者M·維拉, V·坎納塔, A·羅西, P·阿勒格里尼 申請人:薩寶集團(tuán)公司