專(zhuān)利名稱(chēng)：制備手性3,4－脫氫脯氨酸類(lèi)化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備手性3，4-脫氫脯氨酸類(lèi)化合物的方法。
手性3，4-脫氫脯氨酸類(lèi)化合物從4-羥基脯氨酸開(kāi)始通過(guò)Chugaev反應(yīng)制備(P.Grogg，Angew.Chem.92(1980)761)。除了產(chǎn)率較差(64％)外，該方法還要求使用高毒性化合物諸如二硫化碳、碘甲烷和甲硫醇。在180-190℃和12托下的熱解分解需要很大的工業(yè)開(kāi)支。
也可以代替黃原酸鹽(或酯)通過(guò)熱分解轉(zhuǎn)化相應(yīng)的碘化物、硫氧化物或硒氧化物(J.-R.Dormoy，Synthesis(1982)752)。然而，這并沒(méi)有解決毒性和工業(yè)開(kāi)支的那些基本問(wèn)題。
非手性合成通常是從吡咯羧酸開(kāi)始，用碘化鏻/碘化氫進(jìn)行還原(J.W.Scott，Synth.Commun.10(1980)529)。然后通過(guò)用手性胺(S.S.Kerwar，J.Biol.Chem.251(1976)503；US4,066,658)或酒石酸(A.Corbella，Chem.Ind.(1969)583)進(jìn)行結(jié)晶來(lái)拆分外消旋體。該合成方法的缺點(diǎn)是使用了高毒性的膦和在外消旋體的拆分中最高產(chǎn)率是50％。
在未先公開(kāi)的德國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)19630082.7中，描述了消除羥基脯氨酸酯的磺酸酯和隨后酶促外消旋體拆分。所述的消除伴隨著脯氨酸的不對(duì)稱(chēng)中心的外消旋化。原則上經(jīng)典的和酶促的外消旋體拆分的可能的最高產(chǎn)率都是50％。這只有通過(guò)用很大費(fèi)用循環(huán)未拆分的對(duì)映體來(lái)改進(jìn)。
A.G.Schultz(J.Am.Chem.Soc.110(1988)7828)和T.Kinoshita(J.Heterocycl.Chem.33(1996)1313)分別描述了使苯甲酸衍生物和呋喃羧酸衍生物進(jìn)行烷基化不對(duì)稱(chēng)Birch還原。
直到現(xiàn)在，吡咯衍生物的Birch還原還是未知的。T.J.Donohoe首次在J.Org.Chem.61(1996)7664中描述了吡咯-2-羧酸衍生物的非手性Birch還原反應(yīng)。迄今為止，已經(jīng)可以?xún)H通過(guò)經(jīng)典的或酶促的外消旋體拆分將他們拆分成對(duì)映體。
現(xiàn)在，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，手性3，4-脫氫脯氨酸類(lèi)化合物可以通過(guò)非對(duì)映選擇的Birch還原獲得。
本發(fā)明涉及制備式(I)的手性3，4-脫氫脯氨酸類(lèi)化合物的方法
式中R是一個(gè)手性基團(tuán)，R’是氫或C1-6烷基、C2-7鏈烯基、C7-9芳基烷基或三-C1-4烷基甲硅烷基，和R”是一個(gè)保護(hù)基，該方法包括，使式(II)的吡咯羧酸衍生物在氨中與堿金屬或堿土金屬反應(yīng)，然后與一種含水鹽溶液或化合物(III)反應(yīng)，
R′-X III，式中X是一個(gè)離去基團(tuán)。
特別適合的手性基團(tuán)R的來(lái)源是式RH的非芳族的手性仲胺和非芳族的手性醇。具體可以提及的是下列化合物
(R＝C1-4-烷基，優(yōu)選甲基)其中，化合物D是特別優(yōu)選的。
R’優(yōu)選是氫、C1-3烷基、烯丙基或芐基。作為三-C1-4烷基甲硅烷基應(yīng)該特別提及三甲基甲硅烷基。
對(duì)R”可以列舉的保護(hù)基是Boc、C1-6?；⒓谆酋；⒈交酋；图妆交酋；瑑?yōu)選Boc。
對(duì)X來(lái)說(shuō)優(yōu)選的離去基團(tuán)是氯、溴、碘、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基(triflate)。
對(duì)于反應(yīng)應(yīng)該被提及的堿金屬和堿土金屬是鎂和特別是鋰、鈉和鉀。反應(yīng)在液體或超臨界氨中進(jìn)行，其中也可以加入惰性溶劑。優(yōu)選的溶劑是THF和C1-6醇。
反應(yīng)一般在-100～+100℃范圍內(nèi)的溫度和1～200巴的壓力下進(jìn)行。優(yōu)選在反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)和1巴的條件下進(jìn)行。非常特別優(yōu)選在自生壓力下進(jìn)行反應(yīng)。
當(dāng)在反應(yīng)混合物中不再能檢測(cè)到吡咯衍生物時(shí)，反應(yīng)即完成(例如通過(guò)GC、HPLC、TLC檢測(cè))。
通常，通過(guò)常規(guī)方法如蒸餾、過(guò)濾、離心或萃取來(lái)對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行后處理。
該新方法可以分批進(jìn)行，例如在一個(gè)攪拌著的反應(yīng)器中。然而，由于步驟簡(jiǎn)單，該反應(yīng)也可以連續(xù)進(jìn)行，例如用反應(yīng)管或一組串聯(lián)的攪拌著的反應(yīng)器進(jìn)行。
如果需要，所得初產(chǎn)物可以進(jìn)一步例如通過(guò)結(jié)晶、萃取或?qū)游黾兓?br> 令人驚奇的是，吡咯-2-羧酸酯和吡咯-2-酰胺，盡管有空間要求和電子多樣化手性基團(tuán)，但在一些情況下還是可以被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的脫氫脯氨酸，同時(shí)具有非常高的選擇性。特別令人驚奇的是，這不僅適用于反應(yīng)中間體的烷基化，而且適用于其質(zhì)子遷移反應(yīng)。
可以通過(guò)該新方法直接制備的式(I)的手性3，4-脫氫脯氨酸類(lèi)化合物是用來(lái)合成染料、作物保護(hù)劑或藥物，特別是例如在PCT/WO9625426中描述的凝血酶抑制劑的有價(jià)值的中間體。
實(shí)施例1合成N-Boc-3，4-脫氫脯氨酸-((S)-2-甲氧基甲基吡咯烷酰胺(pyrrolidinide))將150ml氨和50ml THF在-30℃混合。然后加入0.42g(0.06mol)的鋰。用5分鐘的時(shí)間向該混合物中滴加溶解在20ml THF中的6.17g(0.02mol)的N-Boc-吡咯-2-羧酸-((S)-2-甲氧基甲基吡咯烷酰胺)。隨后攪拌1小時(shí)后，加入10ml飽和氯化銨溶液和150ml飽和氯化鈉溶液，分相，水相用二氯甲烷萃取三次，每次用50ml。合并有機(jī)相，濃縮。得到了4.8g(0.015mol，77％)的桔黃色油狀的產(chǎn)物。1H-NMR(δ，ppm，d6-DMSO，T＝373K)1.38(1s，積分95∶5，叔丁基)。
實(shí)施例2合成N-Boc-3，4-脫氫脯氨酸-((1S)-內(nèi)-冰片基)酯將150ml氨和50ml THF在-30℃混合。然后加入0.24g(0.034mol)的鋰。用5分鐘的時(shí)間向該混合物中滴加溶解在10ml THF中的4g(0.0115mol)的N-Boc-吡咯-2-羧酸-((1S)-內(nèi)-冰片基)酯。隨后攪拌1小時(shí)后，加入2ml飽和氯化銨溶液和150ml飽和氯化鈉溶液，分相，水相用二氯甲烷萃取三次，每次用100ml。合并有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，濃縮。產(chǎn)率3.2g(0.009mol，61％)。1H-NMR(δ，ppm，d6-DMSO，T＝358K)1.4(2s，積分57∶96，叔丁基)。
實(shí)施例3合成N-Boc-3，4-脫氫脯氨酸-((1R，2S，5R)-基)酯在-30℃將0.58g(0.084mol)的鋰加到100ml氨和23ml THF中。向該混合物中滴加溶解在20ml THF中的10g(0.028mol)的N-Boc-吡咯-2-羧酸-((1R，2S，5R)-基)酯。攪拌1小時(shí)后，加入5g氯化銨、100ml的THF和7.5g的Celite，允許氨氣蒸發(fā)。過(guò)濾懸浮液，濃縮濾液。產(chǎn)率8.4g(0.024mol，85％)。1H-NMR(δ，ppm，CDCl3)1.325-1.425(各2s，積分67∶92，叔丁基)。
實(shí)施例4合成N-Boc-3，4-脫氫脯氨酸-(1S)-2，10-樟腦磺酰胺在-70℃將0.15g(0.023mol)的鋰加到100ml氨和50ml THF中。向該混合物中滴加溶解在20ml THF中的3.2g(0.0078mol)的N-Boc-吡咯-2-羧酸-(1S)-2，10-樟腦磺酰胺。攪拌1小時(shí)后，加入4g氯化銨、25ml的THF和3g的Celite，允許氨氣蒸發(fā)。過(guò)濾懸浮液，濃縮濾液。產(chǎn)率4g(仍然含有LiCl)。1H-NMR(δ，ppm，CDCl3)1.37-1.46(各2s，積分69∶30，叔丁基)。
權(quán)利要求
1.制備式(I)的手性3，4-脫氫脯氨酸類(lèi)化合物的方法
式中R是一個(gè)手性基團(tuán)，R’是氫或C1-6烷基、C2-7鏈烯基、C7-9芳基烷基或三-C1-4烷基甲硅烷基，和R”是一個(gè)保護(hù)基，該方法包括，使式(II)的吡咯羧酸衍生物在氨中與堿金屬或堿土金屬反應(yīng)，然后與一種含水鹽溶液或化合物(III)反應(yīng)，
R′-XIII，式中X是一個(gè)離去基團(tuán)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R是手性胺或手性醇的殘基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中RH是對(duì)映異構(gòu)或非對(duì)映異構(gòu)形式的下述化合物中的任何一種
(R＝C1-4-烷基)
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中反應(yīng)在惰性溶劑存在下進(jìn)行。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中反應(yīng)在1～200巴的壓力和-100～+100℃的溫度下進(jìn)行。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備式(Ⅰ)的手性3,4－脫氫脯氨酸類(lèi)化合物的方法,式(Ⅰ)中R、R’和R”具有說(shuō)明書(shū)中給出的意義。本發(fā)明的特征在于,使式(Ⅱ)的吡咯羧酸衍生物先在氨中與堿金屬或堿土金屬反應(yīng),然后與一種含水鹽溶液或化合物(Ⅲ)反應(yīng),式中X是一個(gè)離去基團(tuán)。
文檔編號(hào)C07D417/12GK1259122SQ98805882
公開(kāi)日2000年7月5日 申請(qǐng)日期1998年6月2日 優(yōu)先權(quán)日1997年6月4日
發(fā)明者B·謝菲爾 申請(qǐng)人:Basf公司