專利名稱：2－氨磺酰苯甲酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及兼具白三烯D4(以下略稱為L(zhǎng)TD4)受體拮抗作用和凝血噁烷A2(以下略稱為TXA2)受體拮抗作用的新穎的2-氨磺酰苯甲酸衍生物，其合成中間體及其鹽，以及含有上述化合物的醫(yī)藥品。
背景技術(shù)：
在治療以支氣管哮喘為代表的過(guò)敏性疾病時(shí)，一般使用組胺受體拮抗劑、來(lái)自肥大細(xì)胞的介質(zhì)的游離抑制劑等抗過(guò)敏劑和類固醇類物質(zhì)。對(duì)于支氣管哮喘，除了上述藥劑之外，還可使用黃嘌呤衍生物、β交感神經(jīng)受體激動(dòng)劑等支氣管擴(kuò)張劑。
近年，過(guò)敏性疾病從其病理表現(xiàn)來(lái)看被歸為過(guò)敏性炎癥，其與各種炎癥細(xì)胞和介質(zhì)的關(guān)系也已清楚。以支氣管哮喘為例，已認(rèn)為其特征是因受到各種刺激而出現(xiàn)呼吸道的反應(yīng)性亢進(jìn)，是一種伴有可逆性呼吸道狹窄、呼吸道粘膜水腫、粘液分泌亢進(jìn)、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)呼吸道壁等病變的疾病。
而且，還暗示有關(guān)介質(zhì)LTD4具有強(qiáng)支氣管收縮作用以及呼吸道血管通透性亢進(jìn)和粘液分泌作用，而TXA2不僅具有強(qiáng)支氣管收縮作用，還控制著呼吸道的過(guò)敏性。
在對(duì)以支氣管哮喘為代表的過(guò)敏性疾病進(jìn)行治療研究的過(guò)程中，LTD4受體拮抗劑、TXA2合成阻斷劑、TXA2受體拮抗劑相繼面市，它們與傳統(tǒng)的抗過(guò)敏劑相比，療效更好。
但是，以支氣管哮喘為首的過(guò)敏性疾病如上所述是各種介質(zhì)同時(shí)參與而引起病變的，所以，僅靠對(duì)單一介質(zhì)的受體拮抗作用和合成阻斷作用，治療效果是很有限的。因此，希望開(kāi)發(fā)出通過(guò)同時(shí)抑制作為過(guò)敏性疾病主要介質(zhì)的LTD4和TXA2，預(yù)期具有更好的療效的新穎的抗過(guò)敏劑。
作為同時(shí)對(duì)LTD4和TXA2這兩種介質(zhì)具有受體拮抗作用的化合物，日本專利公開(kāi)公報(bào)平3-258759號(hào)、日本專利公開(kāi)公報(bào)平4-154757號(hào)、日本專利公開(kāi)公報(bào)平4-154766號(hào)、日本專利公開(kāi)公報(bào)平5-262736號(hào)、日本專利公開(kāi)公報(bào)平5-279336號(hào)、日本專利公開(kāi)公報(bào)平6-41051號(hào)、WO96/11916都有所揭示，但這些化合物的結(jié)構(gòu)與本發(fā)明化合物不同，而且，從對(duì)認(rèn)為是支氣管收縮的主要介質(zhì)的LTD4的受體的拮抗作用強(qiáng)度，以及對(duì)LTD4和TXA2這兩者的拮抗作用的相對(duì)活性比來(lái)看，認(rèn)為作為抗過(guò)敏劑不能夠獲得充分的治療效果。
本發(fā)明鑒于上述過(guò)敏性疾病的治療和治療研究的現(xiàn)狀而完成。本發(fā)明的目的是提供對(duì)過(guò)敏性疾病的發(fā)病起主要作用的LTD4和TXA2這兩種介質(zhì)都具有強(qiáng)力受體拮抗作用、預(yù)期治療效果更好的新穎化合物及以此為有效組分的醫(yī)藥品。
發(fā)明的揭示本發(fā)明者們?cè)谶^(guò)敏性疾病的治療和上述研究動(dòng)向中，為達(dá)到上述目的進(jìn)行了認(rèn)真研究，其結(jié)果是發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的2-氨磺酰苯甲酸衍生物對(duì)過(guò)敏性疾病的發(fā)病起主要作用的LTD4和TXA2這兩種介質(zhì)都具有受體拮抗作用，與上述單一介質(zhì)受體拮抗劑或合成阻斷劑相比，顯現(xiàn)出更好的治療效果，從而完成了本發(fā)明。
即本發(fā)明提供了通式(I)表示的2-氨磺酰苯甲酸衍生物、其鹽、其水合物或其溶劑合物，

式中，R1和R2表示相同或不同的氫原子、C3～8環(huán)烷基、可取代的C1～6烷基、可取代的芳基，或R1和R2與環(huán)

一起形成

表示的稠環(huán)，這些稠環(huán)可被可取代的C1～6烷基、氨基、氰基、硝基、羥基、鹵原子或C1～5烷氧基取代，X表示氧原子、氮原子、硫原子或-CH＝CH-，R3表示可取代的苯磺酰氨基、可取代的苯磺?；⒖扇〈谋交鶃嗧炕?，R4表示氫原子或酯殘基，n表示2～6的整數(shù)，A表示-O-B-、-B-O-、-S-B-、-B-S-或-B-，B表示C1～6亞烷基或C2～5亞鏈烯基。但是，R1為C1～6烷基、C3～8環(huán)烷基或苯基，R2為氫原子，A為亞乙烯基，X為硫原子的情況除外。
作為其制備中間體，提供了有用的通式(II)表示的芐胺衍生物或其鹽，

式中，R1和R2表示相同或不同的氫原子、C3～8環(huán)烷基、可取代的C1～6烷基、可取代的芳基，或R1和R2與環(huán)

一起形成

表示的稠環(huán)，這些稠環(huán)可被可取代的C1～6烷基、氨基、氰基、硝基、羥基、鹵原子或C1～5烷氧基取代，X表示氧原子、氮原子、硫原子或-CH＝CH-，R3表示可取代的苯磺酰氨基、可取代的苯磺?；?、可取代的苯基亞砜基，n表示2～6的整數(shù)，A表示-O-B-、-B-O-、-S-B-、-B-S-或-B-，B表示C1～6亞烷基或C2～5亞鏈烯基。但是，R1為C1～6烷基、C3～8環(huán)烷基或苯基，R2為氫原子，A為亞乙烯基，X為硫原子的情況除外。
通式(IIIa)表示的苯甲醛衍生物或其鹽，

式中，R1和R2表示相同或不同的氫原子、C3～8環(huán)烷基、可取代的C1～6烷基、可取代的芳基，或R1和R2與環(huán)

一起形成

表示的稠環(huán)，這些稠環(huán)可被可取代的C1～6烷基、氨基、氰基、硝基、羥基、鹵原子或C1～5烷氧基取代，A’表示-B’-O-或-B’-，B’表示C1～6亞烷基。
通式(IV)表示的苯甲腈或其鹽，

式中，R1和R2表示相同或不同的氫原子、C3～8環(huán)烷基、可取代的C1～6烷基、可取代的芳基，或R1和R2與環(huán)

一起形成

表示的稠環(huán)，這些稠環(huán)可被可取代的C1～6烷基、氨基、氰基、硝基、羥基、鹵原子或C1～5烷氧基取代，X表示氧原子、氮原子、硫原子或-CH＝CH-。
通式(V)表示的胺衍生物或其鹽，H2N-(CH2)n-R3式中，n表示2～6的整數(shù)，R3表示可取代的苯磺酰氨基、可取代的苯磺?；⒖扇〈谋交鶃嗧炕?。以及以通式(I)表示的2-氨磺酰苯甲酸衍生物、其鹽、其水合物或其溶劑合物為有效組分的醫(yī)藥品、抗過(guò)敏劑及白三烯和凝血噁烷A2雙重拮抗劑。
上述通式(I)、(II)、(IIIa)、(IV)和(V)中的“C3～8環(huán)烷基”包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等，較好的是環(huán)丙基和環(huán)丁基。
“C1～6烷基”包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、正己基等直鏈或支鏈烷基，較好的是異丙基和叔丁基。
“可取代的芳基”是指烴環(huán)芳基，具體包括苯基、萘基等，其取代基包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等鹵原子，甲基和乙基等C1～6烷基，甲氧基和乙氧基等C1～5烷氧基，較好的是氟原子、氯原子、溴原子、甲基和甲氧基。
“鹵原子”包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
“C1～5烷氧基”包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基，較好的是甲氧基和乙氧基。
“可取代的苯磺酰氨基”、“可取代的苯磺?；?、“可取代的苯基亞砜基”的取代基包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等鹵原子，甲基和乙基等C1～5烷基，甲氧基和乙氧基等C1～5烷氧基，較好的是氟原子、氯原子、溴原子、甲基和甲氧基。取代位置可以是鄰位、間位或?qū)ξ唬^好是對(duì)位取代。
“酯殘基”是指C1～6烷基、芐基、苯乙基、1-萘基等的酯殘基或在機(jī)體內(nèi)代謝而水解的酯殘基，如乙酰氧基甲基等低級(jí)烷酰氧基低級(jí)烷基、乙烯基羰基甲基等低級(jí)鏈烯?；图?jí)烷基、環(huán)丙基羰基氧基甲基等環(huán)烷基羰基氧基低級(jí)烷基、乙烯基羰基氧基甲基等低級(jí)鏈烯酰基氧基低級(jí)烷基、甲氧基甲基等低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基、甲氧基甲氧基甲基等低級(jí)烷氧基低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基、甲氧基羰基氧基甲基甲基等低級(jí)烷氧基羰基氧基低級(jí)烷基、苯酰氧基甲基等苯酰氧基低級(jí)烷基、2-氧代四氫呋喃-5-基、2-氧代-5-低級(jí)烷基-1，3-二噁茂烷-4-基甲基等。這里的“低級(jí)”是指碳原子數(shù)為1～6的直鏈或支鏈碳鏈。
“C1～6亞烷基”包括亞甲基、亞乙基、甲基亞甲基、1，3-亞丙基、亞丙基、二甲基亞甲基、1，4-亞丁基、1-甲基-1，3-亞丙基、2-甲基-1，3-亞丙基、3-甲基-1，3-亞丙基、1-乙基亞乙基、2-乙基亞乙基、2，2-二甲基亞乙基、1，1-二甲基亞乙基、乙基甲基亞甲基、1，5-亞戊基、1-甲基-1，4-亞丁基、2-甲基-1，4-亞丁基、3-甲基-1，4-亞丁基、4-甲基-1，4-亞丁基、1，1-二甲基-1，3-亞丙基、2，2-二甲基-1，3-亞丙基、3，3-二甲基-1，3-亞丙基、1，3-二甲基-1，3-亞丙基、2，3-二甲基-1，3-亞丙基、1，2-二甲基-1，3-亞丙基、1，1，2-三甲基亞乙基、二乙基亞甲基、1，6-亞己基、1-甲基-1，5-亞戊基、1，1-二甲基-1，4-亞丁基、2，2-二甲基-1，4-亞丁基等直鏈或支鏈亞烷基，較好的是亞甲基、亞乙基、亞丙基、甲基亞甲基、二甲基亞甲基。
“C2～5亞鏈烯基”包括亞乙烯基、亞丙烯基、亞丁烯基等，較好的是亞乙烯基。
通式(I)、(II)、(IIIa)、(IV)和(V)表示的本發(fā)明化合物中有時(shí)存在1個(gè)或1個(gè)以上手性碳，其外消旋體、非對(duì)映異構(gòu)體及各種光學(xué)異構(gòu)體也都包括在本發(fā)明中。此外，存在幾何異構(gòu)體時(shí)，(E)體和(Z)體及它們的混合物也都包括在本發(fā)明中。
通式(I)、(II)、(IIIa)、(IV)和(V)表示的本發(fā)明化合物的鹽包括氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽等氫鹵酸鹽，硝酸鹽、高氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽等無(wú)機(jī)酸鹽，甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽等低級(jí)烷磺酸鹽，苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽等芳基磺酸鹽，乙酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、馬來(lái)酸鹽等羧酸鹽，甘氨酸鹽、丙氨酸鹽、谷氨酸鹽、天冬氨酸鹽等氨基酸鹽，鈉鹽、鉀鹽等堿金屬鹽等。溶劑合物包括其與丙酮、2-丁醇、2-丙醇、乙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙醚等形成的溶劑合物。
通式(I)、(II)、(IIIa)、(IV)和(V)表示的本發(fā)明化合物可通過(guò)以下所示的制備方法制得。
通式(I)和(II)表示的本發(fā)明化合物的制法，

式中，R1、R2、X、R3、n和A如前所述，R4a表示酯殘基。
步驟1是利用通式(V)表示的胺使通式(III)表示的醛以常法還原胺化，獲得通式(II)表示的芐胺衍生物。
本步驟中，一般通式(III)表示的醛先與通式(V)表示的胺反應(yīng)生成通式(II’)表示的亞胺中間體，然后通過(guò)適當(dāng)?shù)倪€原劑使其還原就可獲得產(chǎn)物。亞胺中間體的生成過(guò)程中的反應(yīng)溶劑只要對(duì)本反應(yīng)無(wú)明顯妨礙即可，對(duì)其沒(méi)有特別的限定，較好的是甲醇、乙醇、異丙醇或苯、甲苯等。反應(yīng)溫度較好為20℃～140℃，反應(yīng)時(shí)間較好為1～24小時(shí)。還原亞胺中間體時(shí)所用的還原劑是將亞氨基還原為氨基的常用還原劑，對(duì)其沒(méi)有特別的限定，例如較好的是硼氫化鈉、氫化鋰鋁等。反應(yīng)時(shí)各組分用量較好是對(duì)應(yīng)于通式(III)的化合物，通式(V)的化合物用1～5當(dāng)量，對(duì)應(yīng)于通式(III)的化合物，還原劑用1～5當(dāng)量。反應(yīng)溶劑只要對(duì)本反應(yīng)無(wú)明顯妨礙即可，對(duì)其沒(méi)有特別的限定，較好的是甲醇、乙醇、異丙醇。反應(yīng)溫度較好為0℃～70℃，反應(yīng)時(shí)間較好為30分鐘～12小時(shí)。
步驟2是在堿存在下，通過(guò)常用方法，利用2-氯磺酰苯甲酸酯使步驟1所得的芐胺衍生物(II)磺酰胺化，獲得通式(I)中的R4為酯殘基的2-氨磺酰苯甲酸衍生物(Ia)。所用堿較好為脂肪族胺、芳香族胺中的任一種，例如，三乙胺、吡啶等。反應(yīng)時(shí)各組分的用量較好是對(duì)應(yīng)于芐胺衍生物(II)，2-氯磺酰苯甲酸酯為1～3當(dāng)量，對(duì)應(yīng)于芐胺衍生物(II)，堿為1～5當(dāng)量。反應(yīng)溶劑只要對(duì)本反應(yīng)無(wú)明顯妨礙即可，對(duì)其，沒(méi)有特別的限定，較好為氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷等。反應(yīng)溫度較好為0℃～100℃，反應(yīng)時(shí)間較好為30分鐘～12小時(shí)。
步驟3是利用常用方法使步驟2所得的通式(Ia)表示的化合物水解，從而獲得R4為氫原子的通式(Ib)表示的本發(fā)明化合物。該反應(yīng)中，較理想的是采用堿存在下的水解方法。所用堿較好為金屬氫氧化物及碳酸金屬鹽等，例如，氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀等。反應(yīng)時(shí)各組分的用量較好是對(duì)應(yīng)于酯化合物(Ia)，堿為1～50當(dāng)量。反應(yīng)溶劑只要對(duì)本反應(yīng)無(wú)明顯妨礙即可，對(duì)其沒(méi)有特別的限定，較好為水、甲醇、乙醇、四氫呋喃及它們的混合溶劑。反應(yīng)溫度較好為0℃～100℃，反應(yīng)時(shí)間較好為30分鐘～24小時(shí)。
使本發(fā)明化合物(Ib)酯化就可獲得本發(fā)明化合物(Ia)。本步驟中，采用亞硫酰氯、草酰氯、亞硫酰溴等鹵化劑，使本發(fā)明化合物(Ib)轉(zhuǎn)化為?；u，在堿存在下或無(wú)堿狀態(tài)下與醇反應(yīng)就可制得本發(fā)明化合物(Ia)。獲得酰基鹵的過(guò)程中所用的反應(yīng)溶劑只要對(duì)本反應(yīng)無(wú)明顯妨礙即可，對(duì)其沒(méi)有特別的限定，較好為二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷、甲苯等。反應(yīng)溫度較好為0℃～100℃，反應(yīng)時(shí)間較好為1～12小時(shí)。
酯化過(guò)程中所用的堿較好為脂肪族胺和芳香族胺中的任一種，例如，三乙胺、吡啶等。反應(yīng)時(shí)各組分的用量較好是對(duì)應(yīng)于?；u，醇為1～10當(dāng)量，對(duì)應(yīng)于?；u，堿為1～5當(dāng)量。反應(yīng)溶劑只要對(duì)本反應(yīng)無(wú)明顯妨礙即可，對(duì)其沒(méi)有特別的限定，包括二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷、甲苯或酯化所用的醇。反應(yīng)溫度較好為0℃～80℃，反應(yīng)時(shí)間較好為30分鐘～12小時(shí)。
使本發(fā)明化合物(Ib)與二環(huán)己基碳化二亞胺、1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺、1，1’-羰基二咪唑等縮合劑及醇類反應(yīng)，也能夠制得本發(fā)明化合物(Ia)。對(duì)應(yīng)于本發(fā)明化合物(Ib)，縮合劑的用量較好為1～2當(dāng)量。所用反應(yīng)溶劑只要對(duì)本反應(yīng)無(wú)明顯妨礙即可，對(duì)其沒(méi)有特別的限定，較好為N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、四氫呋喃、二噁烷、二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷等。反應(yīng)溫度較好為0℃～70℃，反應(yīng)時(shí)間較好為1～48小時(shí)。根據(jù)反應(yīng)溶劑的種類，預(yù)先加入當(dāng)量以上的N-羥基琥珀酰亞胺和N-羥基苯并三唑等，可使反應(yīng)順利進(jìn)行。
通式(III)中的X為硫原子、A為-CH2O-的化合物(IIIb)的制法，

式中，R1和R2如前所述，但不形成稠環(huán)，Hal表示溴原子或氯原子。
首先，在堿存在下，使式(a)表示的化合物和化合物(b)反應(yīng)獲得化合物(c)。反應(yīng)所用堿較好為碳酸鉀、碳酸鈉等碳酸金屬鹽，以及氫化鈉和氫化鉀等金屬氫化物等。反應(yīng)溶劑只要對(duì)本反應(yīng)無(wú)明顯妨礙即可，對(duì)其沒(méi)有特別的限定，包括N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜和丙酮等，反應(yīng)溫度較好為0℃～100℃，反應(yīng)時(shí)間較好為30分鐘～8小時(shí)。然后，使所得化合物(c)與二硫代磷酸O，O-二乙酯(d)反應(yīng)，獲得化合物(e)。對(duì)應(yīng)于化合物(c)，反應(yīng)所用二硫代磷酸O，O-二乙酯較好為1～5當(dāng)量。反應(yīng)溶劑只要對(duì)本反應(yīng)無(wú)明顯妨礙即可，對(duì)其沒(méi)有特別的限定，較好為水或有機(jī)溶劑/水的混合溶劑。所用有機(jī)溶劑較好為二甲氧基乙烷、四氫呋喃和丙酮等。反應(yīng)溫度較好為25℃～100℃，反應(yīng)時(shí)間較好為30分鐘～8小時(shí)。使所得化合物(e)與式(f)表示的溴酮反應(yīng)，能夠獲得通式(IIIb)表示的化合物。反應(yīng)時(shí)各組分用量較好是對(duì)應(yīng)于化合物(e)，式(f)表示的溴酮為1～2當(dāng)量。反應(yīng)溶劑只要對(duì)本反應(yīng)無(wú)明顯妨礙即可，對(duì)其沒(méi)有特別的限定，包括甲醇、乙醇和異丙醇等低級(jí)醇類。反應(yīng)溫度較好為25℃～100℃，反應(yīng)時(shí)間較好為30分鐘～24小時(shí)。
通式(III)中的A為-CH2O-的化合物(IIIc)的制法，

式中，R1、R2、X及Hal如前所述。
在堿存在下，使式(g)表示的化合物與化合物(b)進(jìn)行烷基化反應(yīng)，可獲得通式(IIIc)表示的化合物。反應(yīng)所用的堿較好為碳酸鉀、碳酸鈉等碳酸金屬鹽，以及氫化鈉、氫化鉀等金屬氫化物等。所用的堿量對(duì)應(yīng)于化合物(b)，較好為1～10當(dāng)量。反應(yīng)溶劑只要對(duì)本反應(yīng)無(wú)明顯妨礙即可，對(duì)其沒(méi)有特別的限定，包括N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜和丙酮等。反應(yīng)溫度較好為30℃～100℃，反應(yīng)時(shí)間較好為30分鐘～8小時(shí)。
通式(III)中的A為亞乙基的化合物(IIId)及通式(IV)表示的本發(fā)明化合物的制法，

式中，R1、R2、X及Hal如前所述。
在堿存在下，使式(h)表示的化合物與化合物(i)反應(yīng)，獲得通式(IV)表示的化合物。所用堿較好為正丁基鋰、叔丁基鋰和二異丙基胺鋰和叔丁醇鉀等烷基金屬鹽。所用堿量對(duì)應(yīng)于式(h)表示的化合物較好為1～5當(dāng)量。反應(yīng)溶劑只要對(duì)本反應(yīng)無(wú)明顯妨礙即可，對(duì)其沒(méi)有特別的限定，較好為四氫呋喃、乙醚和甲苯等。反應(yīng)溫度較好為-100℃～50℃，反應(yīng)時(shí)間較好為30分鐘～12小時(shí)。然后，利用還原劑將所得通式(IV)表示的化合物中的氰基還原為醛基，獲得通式(IIId)表示的化合物。所用還原劑只要可將氰基還原為醛基即可，對(duì)其沒(méi)有特別的限定，較好為金屬氫化物，其中特別好的是氫化二異丙基鋁。其用量對(duì)應(yīng)于通式(IV)的化合物較好為1～2當(dāng)量。反應(yīng)溶劑只要對(duì)本反應(yīng)無(wú)明顯妨礙即可，對(duì)其沒(méi)有特別的限定，包括四氫呋喃、乙醚和甲苯等，反應(yīng)溫度較好為-100℃～50℃，反應(yīng)時(shí)間較好為30分鐘～12小時(shí)。
通式(III)中的A為亞乙基的化合物(IIId)的制法，

式中，R1、R2和X如前所述。
在催化劑存在下，使通式(IIIe)表示的化合物進(jìn)行加氫反應(yīng)，獲得通式(IIId)的化合物。用于加氫反應(yīng)的催化劑較好為5％鈀炭、10％鈀炭、30％鈀炭、氧化鉑、威爾金森催化劑等。催化劑用量較好是化合物(IIIe)重量的1/10～等量。所用氫氣壓力較好為1～5個(gè)大氣壓。反應(yīng)溶劑只要對(duì)本反應(yīng)無(wú)明顯妨礙即可，對(duì)其沒(méi)有特別的限定，較好為甲醇、乙醇、乙酸乙酯和四氫呋喃等。反應(yīng)溫度較好為25℃～70℃，反應(yīng)時(shí)間較好為1～72小時(shí)。
通式(V)中R3為可取代的苯磺?；幕衔?Va)的制法，

式中，n及Hal如前所述，P表示保護(hù)基團(tuán)，Z表示氫原子、鹵原子、C1～6烷基或C1～5烷氧基。
將式(k)表示的氨基醇化合物的氨基保護(hù)起來(lái)，獲得通式(l)表示的化合物。對(duì)氨基的保護(hù)可通過(guò)常用方法利用鄰苯二甲酰亞胺基、叔丁氧基羰基、芐氧基羰基等保護(hù)基團(tuán)來(lái)實(shí)現(xiàn)。用鹵原子取代所得式(l)的化合物的羥基，就可獲得式(m)的化合物。鹵化反應(yīng)可通過(guò)三溴化磷、四溴化碳/三苯基膦等溴化或亞硫酰氯、五氯化磷等氯化等常用方法來(lái)完成。使所得式(m)的化合物與式(n)表示的硫酚反應(yīng)獲得式(o)的化合物。取代反應(yīng)可利用碳酸鉀或氫化鈉等堿來(lái)完成。氧化所得式(o)的化合物，獲得式(p)表示的化合物，最后，進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)，獲得通式(Va)的化合物。氧化反應(yīng)時(shí)可使用間氯過(guò)苯甲酸等氧化劑。脫保護(hù)反應(yīng)可根據(jù)保護(hù)基團(tuán)的種類采用常用方法進(jìn)行。
通式(V)的R3為可取代的苯磺酰基氨基的化合物(Vb)的制法，

式中，n和Z如前所述。
使式(q)表示的二胺化合物與式(r)表示的苯磺酰氯反應(yīng)，能夠獲得通式(Vb)的化合物。反應(yīng)時(shí)各組分的用量較好是對(duì)應(yīng)于式(r)的化合物，二胺化合物(q)為1～20當(dāng)量。對(duì)反應(yīng)溶劑無(wú)特別限定，包括氯仿、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷和1，1，2，2-四氯乙烷等。反應(yīng)溫度較好為0℃～50℃，反應(yīng)時(shí)間較好為1～8小時(shí)。
利用上述制備方法制得的本發(fā)明化合物及中間體可作為游離化合物、其鹽、其水合物或乙醇合物等各種溶劑合物或多晶型物質(zhì)分離精制。本發(fā)明化合物的制藥學(xué)上允許的鹽可通過(guò)常用的成鹽反應(yīng)制得。分離精制可采用萃取分離、結(jié)晶化、各種分離層析法等化學(xué)操作來(lái)完成。此外，通過(guò)選擇合適的原料化合物或利用外消旋化合物的旋光拆分法能夠使光學(xué)異構(gòu)體轉(zhuǎn)變?yōu)榱Ⅲw化學(xué)上純粹的異構(gòu)體。
以上獲得的通式(I)的2-氨磺酰苯甲酸衍生物由于兼具LTD4受體拮抗作用和TXA2受體拮抗作用，所以，具有良好的抗過(guò)敏作用，作為過(guò)敏性支氣管哮喘、鼻炎及結(jié)膜炎、特應(yīng)性皮炎、腸胃炎、大腸炎、春季粘膜炎、腎炎等各種過(guò)敏性疾病的預(yù)防劑及治療劑顯現(xiàn)出很好的效果。此外，作為與白三烯類及TXA2有關(guān)的疾病的預(yù)防劑及治療劑也很有用。例如，廣泛適用于局部缺血性心·腦疾病、血栓癥、心絞痛、炎癥性消化性潰瘍、肝病的預(yù)防及治療。
本發(fā)明的2-氨磺酰苯甲酸衍生物可單獨(dú)使用，也可利用公知的制劑方法制成各種劑型再使用。例如，可制成片劑、膠囊劑、顆粒劑、細(xì)粒劑、散劑、溶液劑、糖漿劑等經(jīng)口制劑，注射劑、滴鼻劑、滴眼劑、滴注劑、軟膏劑、栓劑、吸入劑、經(jīng)皮吸收劑和貼劑等非經(jīng)口制劑。
本發(fā)明的醫(yī)藥品對(duì)人體的給藥量根據(jù)患者癥狀、年齡、體重、治療效果、給藥方法、給藥時(shí)間而有所不同，通常經(jīng)口給藥時(shí)，成人最好每天在0.1mg～10g的范圍內(nèi)。
實(shí)施發(fā)明的最佳形態(tài)[實(shí)施例]以下，列舉實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的化合物及制備方法進(jìn)行更為詳細(xì)的說(shuō)明，但本發(fā)明并不僅限于這些實(shí)施例。1H-NMR譜以四甲基甲硅烷(TMS)為內(nèi)標(biāo)，利用JNM-EX270型光譜測(cè)定儀(270MHz、日本電子株式會(huì)社制)進(jìn)行測(cè)定，δ值以ppm表示。DI-EI質(zhì)譜由QP1000EX型光譜測(cè)定儀((株)島津制作所制)測(cè)定。FAB質(zhì)譜由JMN-HX110A型高分辨質(zhì)譜儀(日本電子株式會(huì)社制)測(cè)定。
3-[(4-異丙基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲醛的制備將間羥基苯甲醛50g(0.41mol)和溴乙腈49g(0.41mol)溶于300ml N，N-二甲基甲酰胺中，然后添加碳酸鉀85g(0.62mol)和碘化鈉6.0g(0.04mol)，于室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。減壓蒸去溶劑，加入水和乙酸乙酯進(jìn)行萃取。用飽和食鹽水洗凈乙酸乙酯層后，用硫酸鎂干燥，減壓蒸去溶劑，殘?jiān)霉枘z柱色譜法(洗脫液為氯仿)精制，以88％的收率獲得3-氰基甲氧基苯甲醛58g。
1H-NMR(CDCl3)4.86(2H，s)7.25-7.30(1H，m)7.44-7.64(3H，m)10.01(1H，s)然后，將3-氰基甲氧基苯甲醛50g(0.31mol)溶于1，2-二甲氧基乙烷500ml中，添加5.6ml(0.31mol)水和二硫代磷酸O，O-二乙酯52ml(0.31mol)，于70℃攪拌3小時(shí)。減壓蒸去溶劑，殘?jiān)靡颐严磧艉鬄V取，以51％的收率獲得3-(硫代氨基甲酰甲氧基)苯甲醛31g。
質(zhì)譜(m/z)195(M+)160 1211H-NMR(CDCl3)4.91(2H，s)7.20-7.29(1H，m)7.44-7.58(3H，m)7.97(2H，br)9.99(1H，s)然后，將甲基異丙基甲酮32.9g(0.38mol)溶于291ml甲醇中，在冰冷條件下加入25％HBr-AcOH 2.9ml，再在冰冷卻下滴加溴溶液18.7ml(0.36mol)，攪拌2小時(shí)。接著，加水室溫?cái)嚢?0分鐘，再添加3-(硫代氨基甲酰甲氧基)苯甲醛，室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。然后，加入水和飽和碳酸氫鈉，將pH值調(diào)整為80，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用飽和食鹽水洗凈后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸去溶劑，殘?jiān)霉枘z柱色譜法(洗脫液，正己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)精制，以68％的收率獲得64.3g標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)1.33(6H，d，J＝6.9Hz)3.12(1H，)5.40(2H，s)6.92(1H，d，J＝0.99Hz)7.26-7.31(1H，m)7.47-7.54(3H，m)9.98(1H，s)與實(shí)施例1同樣操作，獲得實(shí)施例2和實(shí)施例3所示化合物。
3-[(4-環(huán)丁基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲醛質(zhì)譜(m/z)273(M+)254 1521H-NMR(CDCl3)1.90-2.10(2H，m)2.20-2.43(4H，m)3.68(1H，quint)5.40(2H，s)6.94(1H，s)7.26-7.30(1H，m)7.47-7.54(3H，m)9.98(1H，s)[實(shí)施例3]3-[(4-環(huán)丙基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲醛1H-NMR(CDCl3)0.86-1.00(4H，m)2.06(1H，m)5.35(2H，s)6.87(1H，s)7.24-7.31(1H，m)7.44-7.53(3H，m)9.98(1H，s)[實(shí)施例4]3-[2-(4-環(huán)丁基-2-噻唑基)乙基]苯甲腈的制備將4-環(huán)丁基-2-甲基噻唑766mg(5mmol)溶于15ml無(wú)水四氫呋喃中，然后加入561mg(5mmol)叔丁醇鉀，于-78℃滴加正丁基鋰(1.68M的己烷溶液)3ml(5mmol)。同溫度下攪拌3小時(shí)后，將3-溴甲基苯甲腈1270mg(6mmol)溶于3ml無(wú)水四氫呋喃，并將其滴加到上述反應(yīng)液中，再攪拌1小時(shí)40分鐘。接著，添加飽和氯化銨水溶液，用乙醚萃取2次，有機(jī)層用飽和食鹽水洗凈，并用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓蒸去溶劑。殘?jiān)霉枘z柱色譜法(洗脫液，正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制，以64％的收率獲得876mg為黃色油狀物的標(biāo)題化合物。
質(zhì)譜(m/z)268(M+)1H-NMR(CDCl3)1.84-2.11(2H，m)2.15-2.42(4H，m)3.11-3.19(2H，m)3.25-3.52(2H，m)3.57-3.70(1H，m)6.75(1H，s)7.35-7.52(4H，m)[實(shí)施例5]3-[2-(4-環(huán)丁基-2-噻唑基)乙基]苯甲醛的制備將3-[2-(4-環(huán)丁基-2-噻唑基)乙基]苯甲腈875mg(3.3mmol)溶于20ml甲苯中，于-78℃滴加1.01M氫化二異丁基鋁(甲苯溶液)3.6ml(3.60mmol)后，將溫度升至室溫，攪拌2小時(shí)。然后先后添加飽和氯化銨水溶液和2N鹽酸，攪拌1小時(shí)，有機(jī)層先后用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗凈，并用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓蒸去溶劑。殘?jiān)霉枘z柱色譜法(洗脫液，正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制，以89％的收率獲得792mg為無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物。
質(zhì)譜(m/z)271(M+)2421H-NMR(CDCl3)1.84-2.42(6H，m)3.20(2H，m)3.32(2H，m)3.64(1H，quint)6.74(1H，d，J＝0.66Hz)7.47(2H，m)7.73(2H，m)9.99(1H，s)[實(shí)施例6]3-[2-(2-喹啉基)乙基]苯甲醛的制備將3-[2-(2-喹啉基)乙烯基]苯甲醛5.5g(21.2mmol)溶于500ml中，然后加入10％鈀炭1.1g，常壓下進(jìn)行加氫反應(yīng)，于室溫?cái)嚢?0小時(shí)。用硅藻土過(guò)濾10％鈀炭，濾液減壓蒸餾，殘?jiān)霉枘z柱色譜法(洗脫液，正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)精制，以51％的收率獲得2.8g(10.7mmol)標(biāo)題化合物。
質(zhì)譜(m/z)261(M+)1561H-NMR(CDCl3)7.46-7.60(3H，m)7.65-7.91(6H，m)8.05-8.17(3H，m)10.07(1H，s)[實(shí)施例7]5-(4-氯苯基磺酰)戊胺的制備將5-氨基-1-戊醇10g(96.9mmol)溶于300ml甲苯中，添加17.2g(116mmol)鄰苯二甲酸酐，于120℃回流24小時(shí)。減壓蒸去溶劑，殘?jiān)霉枘z柱色譜法(洗脫液為氯仿)精制，以74％的收率獲得5-鄰苯二甲酰亞胺基-1-戊醇16.6g。
質(zhì)譜(m/z)233(M+)203 1601H-NMR(CDCl3)1.37-1.48(2H，m)1.58-1.78(4H，m)3.62-3.73(4H，m)7.68-7.74(2H，m)7.81-7.87(2H，m)然后，將5-鄰苯二甲酰亞胺基-1-戊醇16.2g溶于350ml乙醚中，在0℃下滴加4.3ml三溴化磷，室溫?cái)嚢?小時(shí)。用飽和碳酸氫鈉中和后，有機(jī)層用飽和食鹽水洗凈，再用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸去溶劑后，殘?jiān)霉枘z柱色譜法(洗脫液，正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)精制，以45％的收率獲得1-溴-5-鄰苯二甲酰亞胺基戊烷9.2g。
質(zhì)譜(m/z)296(M+)216 1601H-NMR(CDCl3)1.44-1.55(2H，m)1.63-1.77(2H，m)1.86-2.00(2H，m)3.37-3.42(2H，m)3.67-3.73(2H，m)7.68-7.75(2H，m)7.81-7.88(2H，m)然后，將1-溴-5-鄰苯二甲酰亞胺基戊烷9.2g(31mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺100ml中，添加碳酸鉀8.6g(62mmol)和碘化鈉465mg(3.1mmol)及4-氯苯硫酚4.5g(31mmol)后，室溫?cái)嚢?5小時(shí)。減壓蒸去溶劑，加入水和乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層用飽和食鹽水洗凈，并用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓蒸去溶劑，殘?jiān)眉和橄磧?，?6％的收率獲得1-(4-氯苯硫基)-5-鄰苯二甲酰亞胺基戊烷9.6g。
質(zhì)譜(m/z)359(M+)216 1601H-NMR(CDCl3)1.47-1.51(2H，m)1.64-1.72(4H，m)2.88(2H，t，J＝7.26Hz)3.68(2H，t，J＝7.26Hz)7.23(4H，s)7.71-7.23(2H，m)7.82-7.86(2H，m)然后，將1-(4-氯苯硫基)-5-鄰苯二甲酰亞胺基戊烷9.4g(26.1mmol)溶于1，2-二氯乙烷350ml中，添加間氯過(guò)苯甲酸9.9(57.4mmol)，室溫?cái)嚢?8小時(shí)。用5％硫代硫酸鈉、3％碳酸氫鈉和飽和食鹽水洗凈后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸去溶劑，以95％的收率獲得1-(4-氯苯磺酰)-5-鄰苯二甲酰亞胺基戊烷9.7g。
質(zhì)譜(m/z)391(M+)216 1601H-NMR(CDCl3)1.37-1.48(2H，m)1.61-1.81(4H，m)3.05-3.11(2H，m)3.62-3.93(3H，m)7.52-7.57(2H，m)7.69-7.75(2H，m)7.80-7.86(2H，m)然后，將1-(4-氯苯磺酰)-5-鄰苯二甲酰亞胺基戊烷4.0g(10.2mmol)溶于120ml二氯甲烷和20ml乙醇中，添加80％水合肼6ml，室溫?cái)嚢?6小時(shí)。濾除不溶物，濾液減壓蒸餾，獲得3.2g標(biāo)題化合物。
4-(4-氯苯磺酰氨基)丁胺的制備將1，4-二氨基丁烷26.4g(0.3mol)溶于1，2-二氯乙烷100ml中，添加4-氯苯磺酰氯6.3g(0.03mol)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。添加氯仿，用硅藻土過(guò)濾，濾液水洗3次后，用飽和食鹽水洗凈，并用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸去溶劑，以65％的收率獲得5.1g標(biāo)記題合物。

N-[4-(4-氯苯磺酰氨基)丁基]-3-[(4-異丙基-2-噻唑基)甲氧基]芐胺(化合物編號(hào)1a)的制備將3-[(4-異丙基-2-噻唑基)甲氧基]苯甲醛2.27g(8.69mmol)和4-(4-氯苯磺酰氨基)丁胺2.27g(8.69mmol)溶于150ml乙醇，添加4.0g分子篩3A回流16小時(shí)。濾去分子篩3A，在濾液中加入873mg硼氫化鈉，室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓蒸去乙醇，添加水和乙酸乙酯，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用飽和食鹽水洗凈后，用。硫酸鎂干燥，減壓蒸去溶劑。殘?jiān)霉枘z柱色譜法(洗脫液，氯仿～氯仿∶甲醇＝98∶2)精制，獲得N-[4-(4-氯苯磺酰氨基)丁基]-3-[(4-異丙基-2-噻唑基)甲氧基]芐胺(化合物編號(hào)1a)。
同樣操作，合成編號(hào)為2a～90a的化合物。質(zhì)譜數(shù)據(jù)如表1所示。
表1









2-{N-[4-(4-氯苯磺酰氨基)丁基]-N-{3-[(4-異丙基-2-噻唑基)甲氧基]芐基}}氨磺酰苯甲酸甲酯(化合物編號(hào)1b)的制備將3.5g(6.89mmol)實(shí)施例9的生成物(化合物1a)溶于1，2-二氯乙烷150ml中，然后，添加1.4ml(10.34mmol)三乙胺和2-氯磺酰苯甲酸甲酯1.9g(8.27mmol)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓蒸去1，2-二氯乙烷，添加水和乙酸乙酯，乙酸乙酯用飽和食鹽水洗凈后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸去溶劑，殘?jiān)霉枘z柱色譜法(洗脫液∶氯仿)精制，以72％的收率獲得2-{N-[4-(4-氯苯磺酰氨基)丁基]-N-{3-[(4-異丙基-2-噻唑基)甲氧基]芐基}}氨磺酰苯甲酸甲酯(化合物編號(hào)1b)3.5g。
同樣操作，合成編號(hào)為2b～90b的化合物，質(zhì)譜數(shù)據(jù)如表2所示。表2

(式中R4為甲基)








2-{N-[4-(4-氯苯磺酰氨基)丁基]-N-{3-[(4-異丙基-2-噻唑基)甲氧基]芐基}}氨磺酰苯甲酸(化合物編號(hào)1)的制備將3.2g(4.53mmol)實(shí)施例10的生成物(化合物編號(hào)1b)溶于70ml甲醇和70ml四氫呋喃中，添加1N氫氧化鈉50ml，于80℃攪拌3小時(shí)，減壓蒸去溶劑后，加水，添加1N鹽酸進(jìn)行中和，濾取析出的沉淀，以86％的收率獲得2.7g(3.9mmol)標(biāo)題化合物(化合物編號(hào)1)。
同樣操作，制備編號(hào)為2～90的化合物，所得化合物的物理化學(xué)性狀如表3所示。
表3






























2-{N-[4-(4-氯苯磺酰氨基)丁基]-N-{3-[(4-異丙基-2-噻唑基)甲氧基]芐基}}氨磺酰苯甲酸乙酯(化合物編號(hào)1c)的制備在2-{N-[4-(4-氯苯磺酰氨基)丁基]-N-{3-[(4-異丙基-2-噻唑基)甲氧基]芐基}}氨磺酰苯甲酸(化合物編號(hào)1)2.15g(3.11mmol)中加入1，2-二氯乙烷16ml、草酰氯0.41ml(4.7mmol)和催化量的N，N-二甲基甲酰胺，室溫?cái)嚢韬鬁p壓蒸去溶劑，再添加12ml乙醇、1，2-二氯乙烷12ml和三乙胺0.65ml(4.66mmol)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后，添加水和飽和碳酸氫鈉溶液進(jìn)行中和，再用氯仿萃取。氯仿層用飽和食鹽水洗凈后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑。殘?jiān)霉枘z柱色譜法(洗脫液，正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制，以63.5％的收率獲得標(biāo)題化合物1.42g。
1H-NMR(CDCl3)1.23-1.41(13H，m)2.82(2H，m)3.06-3.17(3H，m)4.38-4.45(4H，m)4.83(1H，t)5.26(2H，s)6.90(4H，d J＝0.66Hz)7.22(1H，m)7.45(2H，dJ＝1.98 6.6Hz)7.51-7.65(3H，m)7.74(2H，d J＝1.98 6.6Hz)7.83(1H，m)與實(shí)施例12同樣操作，制備實(shí)施例13和14的化合物。
2-{N-[4-(4-甲基苯磺酰氨基)丁基]-N-{3-[(4-環(huán)丁基-2-噻唑基)甲氧基]芐基}}氨磺酰苯甲酸乙酯(化合物編號(hào)5c)1H-NMR(CDCl3)1.22-1.41(7H，m)1.84-2.39(6H，m)2.41(3H，s)2.80(2H，m)3.16(2H，m)3.67(1H，quint)4.37-4.45(4H，m)4.61(1H，t J＝6.27Hz)5.27(2H，s)6.88-6.92(4H，m)7.22-7.29(3H，m)7.50-7.62(3H，m)7.68(2H，d J＝8.24Hz)7.82(1H，d J＝7.25Hz)[實(shí)施例14]2-{N-[4-(4-氯苯磺酰氨基)丁基]-N-{3-[(4-環(huán)丁基-2-噻唑基)乙基]芐基}}氨磺酰苯甲酸乙酯(化合物編號(hào)29c)1H-NMR(CDCl3)1.21.41(7H，m)1.87-2.39(6H，m)2.80(2H，m)3.14(2H，br s)3.22(2H，m)4.40(4H，m)5.04(1H，t J＝5.94Hz)6.75(1H，s)7.08(3H，m)7.20(1H，m)7.45(2H，dd J＝6.6 1.98Hz)7.51-7.65(3H，m)7.73(2H，d J＝8.25Hz)7.82(1H，dJ＝8.24Hz) 5-{2-{N-[4-(4-氯苯磺酰氨基)丁基]-N-{3-[(4-異丙基-2-噻唑基)甲氧基]芐基}}氨磺酰苯基}-1H-四唑(化合物編號(hào)91)的制備

將3.5g(6.4mmol)實(shí)施例9的生成物(化合物1a)的鹽酸鹽溶于1，2-二氯乙烷75ml，添加2.7ml三乙胺和2-氯磺酰苯甲腈1.7g(1.3eq)，室溫?cái)嚢?晚。有機(jī)層用水和飽和食鹽水洗凈，再用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓蒸去溶劑。殘?jiān)霉枘z柱色譜法(洗脫液，氯仿～氯仿∶甲醇＝99∶1)精制，以89％的收率獲得2-{N-[4-(4-氯苯磺酰氨基)丁基]-N-{3-[(4-異丙基-2-噻唑基)甲氧基]芐基}}氨磺酰苯甲腈(化合物編號(hào)91b)3.9g。
FAB-MS(m/z)673(M+)1H-NMR(CDCl3)1.32(6H，d，J＝6.93Hz)1.42(4H，m)2.85(2H，m)3.11(1H，m)3.29(2H，m)4.42(2H，m)4.62(1H，m)5.29(2H，s)6.84-6.89(3H，m)6.91(1H，s)7.22(1H，m)7.47(2H，dd，J＝8.58，1.82Hz)7.65-7.78(4H，m)7.88(1H，dd，J＝1.98，7.26Hz)，8.07(1H，m)將3.8g(5.6mmol)上述生成物(化合物編號(hào)91b)溶于100ml甲苯中，添加3.7ml(5.0eq)三甲基甲硅烷基疊氮和702mg(0.5eq)氧化二丁基錫，于70℃加熱攪拌28小時(shí)。減壓蒸去溶劑，在殘?jiān)屑尤?N氫氧化鈉50ml和水50ml，濾去不溶物，濾液用100ml乙醚洗凈。用6N鹽酸將水層調(diào)整為酸性，并用氯仿萃取。減壓蒸去溶劑，殘?jiān)霉枘z柱色譜法(洗脫液，氯仿～氯仿∶甲醇＝99∶1～95∶5)精制，以78％的收率獲得3.1g油狀物。將所得油狀物溶于1N氫氧化鈉8.4ml和水50ml中，并用1N鹽酸調(diào)整為酸性(pH3.0)，濾取析出的沉淀，獲得2.4g標(biāo)題化合物(化合物編號(hào)91)。
FAB-MS(m/z)716(M+)1H-NMR(CDCl3)1.16(4H，m)1.27(6H，d，J＝6.93Hz)2.73(2H，m)2.87(2H，m)3.07(1H，m)4.08(2H，s)5.30(2H，m)6.74-6.91(4H，m)7.20(1H，t，J＝7.76Hz)7.68-7.80(4H，m)7.97(1H，dd，J＝1.65，7.32Hz)8.08(1H，dd，J＝1.65，5.66Hz)[試驗(yàn)例]以下，列舉試驗(yàn)例，對(duì)本發(fā)明的2-氨磺酰苯甲酸衍生物對(duì)LTD4和TXA2這兩種介質(zhì)都具有良好的受體拮抗作用及抗過(guò)敏作用的情況進(jìn)行說(shuō)明。
對(duì)本發(fā)明化合物的抗LTD4作用、抗TXA2作用及抗哮喘作用進(jìn)行試驗(yàn)。以下說(shuō)明其試驗(yàn)方法及試驗(yàn)結(jié)果。
(抗LTD4作用)豚鼠放血致死后，摘取回腸，制成回腸標(biāo)本。向標(biāo)本通入95％O2～5％CO2混合氣體，使負(fù)重1g的標(biāo)本懸掛在裝滿2ml溫度保持在37℃的臺(tái)羅德(Tyrode)氏溶液的馬格納斯槽中，記錄由于添加LTD4而引起的收縮反應(yīng)的等張性。
待標(biāo)本穩(wěn)定后，累積以LTD40.05～3.5ng/ml進(jìn)行處理，觀察收縮反應(yīng)。如已獲得穩(wěn)定的收縮反應(yīng)，可在LTD4添加前5分鐘，以受試物質(zhì)進(jìn)行預(yù)處理，然后再累積添加LTD4，從而引起收縮反應(yīng)。pA2值可通過(guò)Van Rossum的方法算出，其結(jié)果如以下表4所示。
(抗TXA2作用)豚鼠放血致死后，摘取氣管，利用高木等的方法制成短冊(cè)型氣管肌標(biāo)本。向標(biāo)本通入95％O2～5％CO2混合氣體，使負(fù)重1g的標(biāo)本懸掛在裝滿2ml溫度保持在37℃的臺(tái)羅德(Tyrode)氏溶液的馬格納斯槽中，記錄由于添加U-46619而引起的收縮反應(yīng)的等張性。
待標(biāo)本穩(wěn)定后，累積以U-46619 10-10～10-7M進(jìn)行處理，觀察收縮反應(yīng)。如已獲得穩(wěn)定的收縮反應(yīng)，可在U-46619添加前5分鐘，以受試物質(zhì)進(jìn)行預(yù)處理，然后再累積添加U-46619，從而引起收縮反應(yīng)。pA2值可通過(guò)Van Rossum的方法算出，其結(jié)果如以下表4所示。
從以上結(jié)果可確認(rèn)，本發(fā)明的化合物對(duì)LTD4和TXA2這兩種介質(zhì)都具有良好的受體拮抗作用。
表4試驗(yàn)例1和2的結(jié)果

試驗(yàn)例3](抗哮喘作用)以被動(dòng)致敏的豚鼠的速發(fā)型哮喘反應(yīng)為例對(duì)抗哮喘作用進(jìn)行探討。即，在試驗(yàn)前一天，從豚鼠耳靜脈注入稀釋了10倍的抗DNP/卵白蛋白豚鼠血清(豚鼠PCA效價(jià)；×1024)，使其致敏。試驗(yàn)當(dāng)天，用吡拉明(美吡拉敏)(10mg/kgi.p.)進(jìn)行預(yù)處理后，根據(jù)Pennock等的方法，利用雙導(dǎo)流量描記法測(cè)定正常的呼吸道阻力值。使受試物質(zhì)(3mg/kg)溶于DMSO后，再將其溶于50％正常豚鼠血清-生理食鹽水溶液，在抗原吸入的5分鐘前，從耳靜脈注入。通過(guò)超聲霧化器使作為抗原的1％卵白蛋白生理食鹽水溶液在3分鐘內(nèi)吸入暴露，從而誘發(fā)速發(fā)型哮喘反應(yīng)，測(cè)定吸入結(jié)束后5分鐘(4～6分鐘)內(nèi)的呼吸道阻力值。其數(shù)據(jù)用下式算出的抑制率表示。
抑制率(％)＝(1-(A-B)/(C-D))×100A受試物質(zhì)組中抗原吸入后的呼吸道阻力值B受試物質(zhì)組中抗原吸入前的呼吸道阻力值C；對(duì)照組中抗原吸入后的呼吸道阻力值D對(duì)照組中抗原吸入前的呼吸道阻力值其結(jié)果如表5所示。從上述結(jié)果可確認(rèn)，本發(fā)明的化合物具有良好的抗哮喘作用。
表5試驗(yàn)例3的結(jié)果
ICR小鼠靜脈注射化合物編號(hào)為1、5、29的化合物100mg/kg，以及以1000mg/kg的量經(jīng)口給藥，均未發(fā)現(xiàn)死亡。
以下為本發(fā)明化合物的制劑例，但對(duì)它們的配方無(wú)特別限定。
根據(jù)以下配方，調(diào)制每片含100mg有效組分的片劑。
(組分) (mg)化合物編號(hào)為1的化合物 100乳糖 30玉米淀粉 40微晶纖維素 15甲基纖維素 3硬脂酸鎂 2 按照以下配方，將含有100mg有效組分的190mg混合組分填充膠囊，制得膠囊劑。
(組分) (mg)化合物編號(hào)為1的化合物 100乳糖 50玉米淀粉 30微晶纖維素 8硬脂酸鎂 2產(chǎn)業(yè)上利用的可能性本發(fā)明的通式(I)表示的新穎的2-氨磺酰苯甲酸衍生兼有LTD4受體拮抗作用和TXA2受體拮抗作用，顯現(xiàn)出良好的抗哮喘效果。所以，本發(fā)明的化合物作為對(duì)過(guò)敏性支氣管哮喘等各種過(guò)敏性疾病進(jìn)行治療及預(yù)防的抗過(guò)敏劑有用。
權(quán)利要求
1.通式(I)表示的2-氨磺酰苯甲酸衍生物、其鹽、其水合物或其溶劑合物，
式中，R1和R2表示相同或不同的氫原子、C3～8環(huán)烷基、可取代的C1～6烷基、可取代的芳基，或R1和R2與環(huán)
一起形成
表示的稠環(huán)，這些稠環(huán)可被可取代的C1～6烷基、氨基、氰基、硝基、羥基、鹵原子或C1～5烷氧基取代，X表示氧原子、氮原子、硫原子或-CH＝CH-，R3表示可取代的苯磺酰氨基、可取代的苯磺?；?、可取代的苯基亞砜基，R4表示氫原子或酯殘基，n表示2～6的整數(shù)，A表示-O-B-、-B-O-、-S-B-、-B-S-或-B-，B表示C1～6亞烷基或C2～5亞鏈烯基；但是，R1為C1～6烷基、C3～8環(huán)烷基或苯基，R2為氫原子，A為亞乙烯基，X為硫原子的情況除外。
2.如權(quán)利要求1所述的2-氨磺酰苯甲酸衍生物、其鹽、其水合物或其溶劑合物，通式(I)中的X為硫原子、A為-CH2O-或亞乙基。
3.如權(quán)利要求2所述的2-氨磺酰苯甲酸衍生物、其鹽、其水合物或其溶劑合物，通式(I)中的R1和R2為相同或不同的氫原子、C3～8環(huán)烷基、可取代的C1～6烷基或可取代的芳基。
4. 2-{N-[4-(4-氯苯磺酰氨基)丁基]-N-{3-[(4-異丙基-2-噻唑基)甲氧基]芐基}}氨磺酰苯甲酸、2-{N-[4-(4-甲基苯磺酰氨基)丁基]-N-{3-[(4-異丙基-2-噻唑基)甲氧基]芐基}}氨磺酰苯甲酸、2-{N-[4-(4-甲氧基苯磺酰氨基)丁基]-N-{3-[(4-異丙基-2-噻唑基)甲氧基]芐基}}氨磺酰苯甲酸、2-{N-[4-(4-溴苯磺酰氨基)丁基]-N-{3-[(4-異丙基-2-噻唑基)甲氧基]芐基}}氨磺酰苯甲酸、2-{N-[4-(4-氟苯磺酰氨基)丁基]-N-{3-[(4-異丙基-2-噻唑基)甲氧基]芐基}}氨磺酰苯甲酸、2-{N-[4-(4-氯苯磺酰氨基)丁基]-N-{3-[(4-環(huán)丁基-2-噻唑基)甲氧基]芐基}}氨磺酰苯甲酸、2-{N-[4-(4-溴苯磺酰氨基)丁基]-N-{3-[(4-環(huán)丁基-2-噻唑基)甲氧基]芐基}}氨磺酰苯甲酸、2-{N-[4-(4-氟苯磺酰氨基)丁基]-N-{3-[(4-環(huán)丁基-2-噻唑基)甲氧基]芐基}}氨磺酰苯甲酸、2-{N-[4-(苯磺酰氨基)丁基]-N-{3-[(4-環(huán)丁基-2-噻唑基)甲氧基]芐基}}氨磺酰苯甲酸、2-{N-[4-(4-甲基苯磺酰氨基)丁基]-N-{3-[(4-環(huán)丁基-2-噻唑基)甲氧基]芐基}}氨磺酰苯甲酸、2-{N-[4-(4-甲氧基苯磺酰氨基)丁基]-N-{3-[(4-環(huán)丁基-2-噻唑基)甲氧基]芐基}}氨磺酰苯甲酸、2-{N-[4-(4-氯苯磺酰氨基)丁基]-N-{3-[2-(4-環(huán)丙基-2-噻唑基)甲氧基]芐基}}氨磺酰苯甲酸、2-{N-[5-(4-氯苯磺?；?戊基]-N-{3-[2-(4-環(huán)丁基-2-噻唑基)甲氧基]芐基}}氨磺酰苯甲酸、2-{N-[5-(4-氯苯磺酰氨基)戊基]-N-{3-[(4-異丙基-2-噻唑基)甲氧基]芐基}}氨磺酰苯甲酸、2-{N-[4-(4-氯苯磺酰氨基)丁基]-N-{3-[2-(4-環(huán)丁基-2-噻唑基)乙基]芐基}}氨磺酰苯甲酸、2-{N-[4-(4-氟苯磺酰氨基)丁基]-N-{3-[2-(4-環(huán)丁基-2-噻唑基)乙基]芐基}}氨磺酰苯甲酸、2-{N-[4-(4-溴苯磺酰氨基)丁基]-N-{3-[2-(4-環(huán)丁基-2-噻唑基)乙基]芐基}}氨磺酰苯甲酸或它們的鹽、水合物或溶劑合物。
5.如權(quán)利要求1所述的2-氨磺酰苯甲酸衍生物、其鹽、其水合物或其溶劑合物，通式(I)中的X為-CH＝CH-，A為-CH2O-、亞乙基或亞乙烯基。
6.如權(quán)利要求5所述的2-氨磺酰苯甲酸衍生物、其鹽、其水合物或其溶劑合物，通式(I)中的R1和R2與環(huán)
一起形成以
表示的稠環(huán)，這些稠環(huán)可被可取代的C1～6烷基、氨基、氰基、硝基、羥基、鹵原子或C1～5烷氧基取代。
7. 2-{N-[4-(4-氯苯磺酰氨基)丁基]-N-{3-[2-(2～喹啉基)乙基]芐基}}氨磺酰苯甲酸、2-{N-[4-(4-溴苯磺酰氨基)丁基]-N-{3-[2-(2-喹啉基)乙基]芐基}}氨磺酰苯甲酸、2-{N-[4-(4-氟苯磺酰氨基)丁基]-N-{3-[2-(2-喹啉基)乙基]芐基}}氨磺酰苯甲酸、2-{N-[4-(4-甲基苯磺酰氨基)丁基]-N-{3-[2-(2-喹啉基)乙基]芐基}}氨磺酰苯甲酸、2-{N-[4-(4-甲氧基苯磺酰氨基)丁基]-N-{3-[2-(2-喹啉基)乙基]芐基}}氨磺酰苯甲酸、2-{N-[4-(苯磺酰氨基)丁基]-N-{3-[2-(2-喹啉基)乙基]芐基}}氨磺酰苯甲酸、2-{N-[4-(4-氯苯磺酰氨基)丁基]-N-{3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙基]芐基}}氨磺酰苯甲酸、2-{N-[4-(4-溴苯磺酰氨基)丁基]-N-{3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙基]芐基}}氨磺酰苯甲酸、2-{N-[4-(4-氟苯磺酰氨基)丁基]-N-{3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙基]芐基}}氨磺酰苯甲酸、2-{N-[4-(4-甲基苯磺酰氨基)丁基]-N-{3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙基]芐基}}氨磺酰苯甲酸、2-{N-[4-(4-甲氧基苯磺酰氨基)丁基]-N-{3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙基]芐基}}氨磺酰苯甲酸、2-{N-[4-(苯磺酰氨基)丁基]-N-{3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙基]芐基}}氨磺酰苯甲酸、2-{N-[5-(4-氯苯磺酰氨基)戊基]-N-{3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙基]芐基}}氨磺酰苯甲酸、2-{N-[5-(4-氯苯磺酰氨基)戊基]-N-{3-[2-(2-喹啉基)乙基]芐基}}氨磺酰苯甲酸、2-{N-[4-(4-氯苯磺酰氨基)丁基]-N-{3-[(2-喹啉基)甲氧基]芐基}}氨磺酰苯甲酸、2-{N-[4-(4-氯苯磺酰氨基)丁基]-N-{3-[(7-氯-2-喹啉基)甲氧基]芐基}}氨磺酰苯甲酸、2-{N-[4-(4-氯苯磺酰氨基)丁基]-N-{3-[2-(2-喹啉基)乙烯基]芐基}}氨磺酰苯甲酸、2-{N-[4-(4-氯苯磺酰氨基)丁基]-N-{3-[(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]芐基}}氨磺酰苯甲酸，或它們的鹽、水合物或溶劑合物。
8. 2-{N-[4-(4-氯苯磺酰氨基)丁基]-N-{3-[(4-異丙基-2-噻唑基)甲氧基]芐基}}氨磺酰苯甲酸、2-{N-[5-(4-氯苯磺酰氨基)戊基]-N-{3-[(4-異丙基-2-噻唑基)甲氧基]芐基}}氨磺酰苯甲酸、2-{N-[4-(4-氯苯磺酰氨基)丁基]-N-{3-[2-(4-環(huán)丁基-2-噻唑基)乙基]芐基}}氨磺酰苯甲酸、2-{N-[5-(4-氯苯磺酰氨基)戊基]-N-{3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙基]芐基}}氨磺酰苯甲酸、2-{N-[5-(4-氯苯磺酰氨基)戊基]-N-{3-[2-(2-喹啉基)乙基]芐基}}氨磺酰苯甲酸，它們的鹽、水合物或溶劑合物。
9.通式(II)表示的芐胺衍生物或其鹽，
式中，R1和R2表示相同或不同的氫原子、C3～8環(huán)烷基、可取代的C1～6烷基、可取代的芳基，或R1和R2與環(huán)
一起形成
表示的稠環(huán)，這些稠環(huán)可被可取代的C1～6烷基、氨基、氰基、硝基、羥基、鹵原子或C1～5烷氧基取代，X表示氧原子、氮原子、硫原子或-CH＝CH-，R3表示可取代的苯磺酰氨基、可取代的苯磺?；?、可取代的苯基亞砜基，n表示2～6的整數(shù)，A表示-O-B-、-B-O-、-S-B-、-B-S-或-B-，B表示C1～6亞烷基或C2～5亞鏈烯基；但是，R1為C1～6烷基、C3～8環(huán)烷基或苯基，R2為氫原子，A為亞乙烯基，X為硫原子的情況除外。
10.通式(IIIa)表示的苯甲醛衍生物或其鹽，
式中，R1和R2表示相同或不同的氫原子、C3～8環(huán)烷基、可取代的C1～6烷基、可取代的芳基，或R1和R2與環(huán)
一起形成
表示的稠環(huán)，這些稠環(huán)可被可取代的C1～6烷基、氨基、氰基、硝基、羥基、鹵原子或C1～5烷氧基取代，A’表示-B’-O-或-B’-，B’表示C1～6亞烷基。
11.通式(IV)表示的苯甲腈衍生物或其鹽，
式中，R1和R2表示相同或不同的氫原子、C3～8環(huán)烷基、可取代的C1～6烷基、可取代的芳基，或R1和R2與環(huán)
一起形成
表示的稠環(huán)，這些稠環(huán)可被可取代的C1～6烷基、氨基、氰基、硝基、羥基、鹵原子或C1～5烷氧基取代，X表示氧原子、氮原子、硫原子或-CH＝CH-。
12.通式(V)表示的胺衍生物或其鹽，H2N-(CH2)n-R3式中，n表示2～6的整數(shù)，R3表示可取代的苯磺酰氨基、可取代的苯磺?；⒖扇〈谋交鶃嗧炕?br> 13.以權(quán)利要求1所述的2-氨磺酰苯甲酸衍生物、其鹽、其水合物或其溶劑合物為有效組分的醫(yī)藥品。
14.以權(quán)利要求1所述的2-氨磺酰苯甲酸衍生物、其鹽、其水合物或其溶劑合物為有效組分的抗過(guò)敏劑。
15.以權(quán)利要求1所述的2-氨磺酰苯甲酸衍生物、其鹽、其水合物或其溶劑合物為有效組分的白三烯及凝血噁烷A2雙重拮抗劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了兼具白三烯D
文檔編號(hào)C07D277/28GK1260783SQ9880627
公開(kāi)日2000年7月19日 申請(qǐng)日期1998年6月12日 優(yōu)先權(quán)日1997年6月17日
發(fā)明者市川祥啟, 西田時(shí)子, 中野潤(rùn), 須田昌宏, 綿貫充, 中村勉 申請(qǐng)人:科研制藥株式會(huì)社