專利名稱：自體乳化劑形式的親脂性化合物的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及自體乳化劑形式的新的藥物組合物，該組合物對(duì)于吡喃酮化合物可提供高濃度和高口服生物利用度，吡喃酮化合物是逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶的抑制劑。
背景技術(shù)：
最近發(fā)現(xiàn)某些吡喃酮化合物抑制逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶，因此它們可用于治療人免疫缺陷病毒(HIV)感染的患者，該病毒導(dǎo)致獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)。尤其發(fā)現(xiàn)式I吡喃酮化合物是一種特別有效的逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶抑制劑。
然而，象其它的許多HIV蛋白酶抑制劑一樣，這些化合物是親脂性的，它們的水溶性較差。例如式I化合物在pH 6.5(接近腸道pH)緩沖液中的水溶性約為1μg/ml，可認(rèn)為其水溶性極差，預(yù)計(jì)其游離酸的口服生物利用度也將非常低。通過(guò)任何途徑給藥的活性藥物或治療劑希望通過(guò)全身吸收產(chǎn)生治療反應(yīng)必須具備一定的水溶性，這是公知常識(shí)。水溶性差的化合物常表現(xiàn)出不完全吸收或不穩(wěn)定吸收，因此在所需劑量只能產(chǎn)生微小反應(yīng)。
曾嘗試確認(rèn)能夠改善水溶性的固體形式的吡喃酮化合物的鹽。但仍存在無(wú)法克服的缺陷，即鹽形式的制劑在胃腸道中易于沉淀為母體游離酸，因此不能提供所需的高濃度劑量以方便服用，同時(shí)也不能提供所需標(biāo)準(zhǔn)的生物利用度。
認(rèn)識(shí)到了這些問(wèn)題，本發(fā)明旨在提供一種自體乳化劑形式的藥物組合物，該組合物對(duì)于吡喃酮化合物可提供高濃度和高口服生物利用度。尤其發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的組合物可制備含高達(dá)約400mg/g超高濃度的吡喃酮逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶抑制劑的自體乳化劑，方便口服，同時(shí)獲得了改善的生物利用度，該生物利用度比其游離酸水懸浮液至少高兩倍。
參考文獻(xiàn)國(guó)際公開(kāi)WO 95/30670公開(kāi)了用于治療逆轉(zhuǎn)錄病毒感染的吡喃酮化合物。
國(guó)際公開(kāi)WO 96/39142公開(kāi)了提高蛋白酶抑制劑的生物利用度的組合物。
英國(guó)專利申請(qǐng)GB 2222770A公開(kāi)了含環(huán)孢菌素的微型乳劑預(yù)濃縮物或微型乳劑形式的藥物組合物。
英國(guó)專利申請(qǐng)GB2228198A公開(kāi)了一種藥物組合物，它含環(huán)孢菌素活性成分、脂肪酸甘油三酸酯、甘油脂肪酸偏酯或丙二醇或山梨醇的全酯或偏酯以及HLB至少為10的表面活性劑。
英國(guó)專利GB2257359B公開(kāi)了適于口服的藥物組合物，它含有環(huán)孢菌素、1，2-丙二醇、混合的甘油一酸酯、二酯和三酯以及親水性表面活性劑。
美國(guó)專利4230702公開(kāi)了易為腸吸收的藥理活性物質(zhì)的藥物組合物，它本身的腸吸收性較差。
發(fā)明概述本發(fā)明的目的是提供一種含有式I、II、III或IV的吡喃酮化合物的藥物組合物，它具有高口服生物利用度。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種含高藥物負(fù)載量的式I、II、III或IV的吡喃酮化合物的藥物組合物，以便于服用。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種自體乳化劑形式的藥物組合物，它表現(xiàn)出足夠的物理和化學(xué)穩(wěn)定性。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種適用于彈性軟膠囊的液體組合物。
本發(fā)明的目的由于本發(fā)明提供了自體乳化劑形式的藥物組合物而得以實(shí)現(xiàn)，該組合物可負(fù)載高含量的吡喃酮化合物(高達(dá)約400mg/g)，同時(shí)可獲得良好的口服生物利用度。
具體地說(shuō)，本發(fā)明提供了一種以特定油相為基礎(chǔ)的藥物組合物，它們包含(a)式I、II、III或IV的吡喃酮化合物，(b)甘油二酸酯∶甘油一酸酯的重量比為約9∶1～6∶4的甘油二酸酯與甘油一酸酯的混合物，其中的甘油二酸酯和甘油一酸酯是甘油的一或二-不飽和脂肪酸酯，其鏈長(zhǎng)為16～22個(gè)碳原子，(c)一種或多種可藥用溶劑，和(d)一種或多種可藥用表面活性劑。發(fā)明詳述依據(jù)本發(fā)明的藥物組合物是在自體乳化劑載體中含有作為藥物活性物質(zhì)的吡喃酮化合物。
為本發(fā)明的目的，術(shù)語(yǔ)“吡喃酮化合物”是指式II化合物
其中R1是H-；R2是C3-C5烷基、苯基-(CH2)2-、雜環(huán)基(het)-SO2NH-(CH2)2-、環(huán)丙基-(CH2)2-、F-苯基-(CH2)2-、雜環(huán)基-SO2NH-苯基-或F3C-(CH2)2-；或者R1和R2一起是一雙鍵；R3是R4-(CH2)n-CH(R5)-、H3C-[O(CH2)2]2-CH2-、C3-C5烷基、苯基-(CH2)2-、雜環(huán)基-SO2NH-(CH2)2-、(HOCH2)3C-NH-C(O)-NH-(CH2)3-、(HO2C)(H2N)CH-(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)3-、哌嗪-1-基-C(O)-NH-(CH2)3、HO3S(CH2)2-N(CH3)-C(O)-(CH2)6-C(O)-NH-(CH2)3-、環(huán)丙基-(CH2)2-、F-苯基-(CH2)2-、雜環(huán)基-SO2NH-苯基或F3C-(CH2)2-；n是0、1或2；R4是苯基、雜環(huán)基、環(huán)丙基、H3C-[O(CH2)2]2-、雜環(huán)基-SO2NH-、Br-、N3-或HO3S(CH2)2-N(CH3)-C(O)-(CH2)6-C(O)-NH-；R5是-CH2-CH3或-CH2-環(huán)丙基；R6是環(huán)丙基、CH3-CH2-或叔丁基；R7是-NR8SO2-雜環(huán)基、-NR8SO2-苯基(可任意被R9取代)、-CH2-SO2-苯基(可任意被R9取代)或-CH2-SO2-雜環(huán)基；R8是-H或-CH3；R9是-CN、-F、-OH或-NO2；其中雜環(huán)基是含有一至三個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的5、6或7元飽和或不飽和的雜環(huán)；并且包括其中任何上述的雜環(huán)與苯環(huán)或另一個(gè)雜環(huán)稠合的雙環(huán)(可任意被-CH3、-CN、-OH、-C(O)OC2H5、-CF3、-NH2或-C(O)-NH2取代)；或其可藥用鹽。優(yōu)選的式II化合物是式I化合物。
術(shù)語(yǔ)“吡喃酮化合物”也指式III和式IV化合物
其中R10是H-、CH3O-或CH3O-[(CH2)2O]3-；R11是環(huán)丙基或-CH2-CH(CH3)2；R12是-NR14SO2-苯基(可任意被R15取代)、-NR14SO2-雜環(huán)基、-CH2-SO2-苯基(可任意被R15取代)或-CH2-SO2-雜環(huán)基；R13是-H、-(CH2)2-CH3、-CH2-環(huán)丙基或-CH2-苯基；R14是-H或-CH3；R15是-CN、-F、-CH3、-COOH或-OH；雜環(huán)基是含一至三個(gè)選自氮、氧和硫雜原子的5、6或7元飽和或不飽和的雜環(huán)；并且包括其中任何上述的雜環(huán)與苯環(huán)或另一個(gè)雜環(huán)稠合的雙環(huán)(可任意被一個(gè)或兩個(gè)-CH3、-CN、-C(O)OC2H5或-OH取代)；或其可藥用鹽。
這些化合物抑制逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶，因此抑制病毒的復(fù)制。它們用于治療由人逆轉(zhuǎn)錄病毒感染的患者，所述病毒是例如人免疫缺陷病毒(HIV-1或HIV-2菌株)或人T細(xì)胞白血病病毒(HTLV-I或HTLV-II)，它們導(dǎo)致獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)和/或相關(guān)疾病。式I、II、III和IV化合物已在國(guó)際申請(qǐng)PCT/US 95/05219(引入本文以供參考)中公開(kāi)并要求保護(hù)，它們可按照國(guó)際公開(kāi)WO 95/30670中描述的方法制備。尤其發(fā)現(xiàn)式I化合物是特別有效的逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶抑制劑。
本文采用的術(shù)語(yǔ)“自體乳化劑”是指經(jīng)與足量的水性介質(zhì)混合可生成乳液或微型乳劑的濃縮組合物。
由本發(fā)明生成的乳液或微型乳劑是含有親水相和親脂相的常規(guī)溶液。微型乳劑還具有熱力學(xué)穩(wěn)定、有透光性和平均液滴直徑微小的特性，其液滴直徑通常小于約0.15微米。
術(shù)語(yǔ)“自體乳化劑載體”是指含有甘油二酸酯∶甘油一酸酯的重量比為約9∶1～6∶4的甘油二酸酯和甘油一酸酯混合物的組合物，其中的甘油二酸酯和甘油一酸酯是甘油的一或二-不飽和脂肪酸酯，其鏈長(zhǎng)為16～22個(gè)碳原子；一種或多種可藥用溶劑；和一種或多種可藥用表面活性劑。自體乳化劑載體還可任選地含有一種堿性胺。
本發(fā)明的甘油二酸酯是指結(jié)構(gòu)式為HOCH2-CH(O2CR)-CH2(O2CR)或(RCO2)CH2-CH(OH)-CH2(O2CR)的甘油脂肪酸酯，其中R是具有15～21個(gè)碳原子的一-不飽和或二-不飽和烷基。優(yōu)選的甘油二酸酯是甘油二油酸酯(R是具有17個(gè)碳原子的一-不飽和烷基)、甘油二亞油酸酯(R是具有17個(gè)碳原子的二-不飽和烷基)或甘油二油酸酯和甘油二亞油酸酯的混合物。最優(yōu)選甘油二酸酯是甘油二油酸酯。
本發(fā)明的甘油一酸酯是指結(jié)構(gòu)式為HOCH2-CH(OH)-CH2(O2CR)或HOCH2-CH(O2CR)-CH2OH的甘油脂肪酸酯，其中R是具有15～21個(gè)碳原子的一-不飽和或二-不飽和烷基。優(yōu)選的甘油一酸酯是甘油一油酸酯(R是具有17個(gè)碳原子的一-不飽和烷基)、甘油一亞油酸酯(R是具有17個(gè)碳原子的二-不飽和烷基)或甘油一油酸酯和甘油一亞油酸酯的混合物。最優(yōu)選甘油一酸酯是甘油一油酸酯。
甘油二酸酯和甘油一酸酯的混合物可通過(guò)混合適宜相對(duì)比例的各種甘油二酸酯和甘油一酸酯，或者通過(guò)甘油三酸酯的部分水解，或者用甘油對(duì)甘油三酸酯、甘油二酸酯進(jìn)行酯交換反應(yīng)來(lái)制備。
本發(fā)明的所有甘油酯是已知的，可采用常規(guī)方法制備。
組合物中的活性成分的量可以變化，或根據(jù)給藥途徑、使用的特定活性成分的效力、逆轉(zhuǎn)錄病毒感染的嚴(yán)重程度和所需的濃度加以調(diào)整。如果需要，作為逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶抑制劑的吡喃酮化合物可以高達(dá)約400mg/g的量存在于本發(fā)明自體乳化劑載體中，該組合物具有極好的分散性，在大鼠體內(nèi)的典型口服生物利用度可高達(dá)70-84％。
具有高口服生物利用度(大鼠中為84％)的本發(fā)明組合物在用水稀釋時(shí)，呈幾乎透明或半透明溶液，這表明形成了微型乳劑。
具有中高生物利用度(大鼠中為60-70％)的本發(fā)明組合物在用水稀釋時(shí)，通常表現(xiàn)為可見(jiàn)的細(xì)白乳液，但看不到藥物沉淀，這表明形成了乳液。
一方面，本發(fā)明具體提供了一種以特定油相為基礎(chǔ)的藥物組合物，它包含(a)作為藥物活性物質(zhì)的式I、II、III或IV的吡喃酮化合物，(b)甘油二酸酯∶甘油一酸酯的重量比為約9∶1～6∶4的甘油二酸酯與甘油一酸酯的混合物，其中的甘油二酸酯和甘油一酸酯是甘油的一或二-不飽和脂肪酸酯，其鏈長(zhǎng)為16～22個(gè)碳原子，(c)一種或多種可藥用溶劑，和(d)一種或多種可藥用表面活性劑。
此外，組合物還可含有可藥用堿性胺。
本文采用的術(shù)語(yǔ)“可藥用”是指基于藥理學(xué)和毒理學(xué)的觀點(diǎn)，與被治療者生物相容的那些性質(zhì)。
本發(fā)明的溶劑是指丙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇(如PEG 300、400、600等)、甘油、乙醇、三醋精、異山梨醇二甲酯、糖糠醛(glycofurol)、碳酸異丙烯酯、水、二甲基乙酰胺或它們的混合液。
優(yōu)選的溶劑是丙二醇或含丙二醇和95％(v/v)乙醇(下文稱乙醇)的混合液。在丙二醇和乙醇的混合液中，丙二醇的量為約50％～約95％。
本發(fā)明的表面活性劑是指非離子表面活性劑，包括各種商品名下銷售的聚烴氧基40氫化蓖麻油，其中有Cremophor RH40；各種商品名下銷售的聚烴氧基35蓖麻油，其中有Cremophor EL或CremophorEL-P；多乙氧基醚；Solutol HS-15；Tagat TO；Peglicol 6-油酸酯；聚氧乙烯硬脂酸酯；飽和聚乙二醇甘油酯(Saturated PolyglycolyzedGlycerides)；或聚羥體(Poloxamers)；所有這些均由市售。優(yōu)選的表面活性劑是Cremophor RH40或Cremophor EL。
本文使用的Saturated Polyglycolyzed Glycerides包括Gelucire44/14或Gelucire 50/13。
本文使用的聚氧乙烯硬脂酸酯包括聚羥氧基6硬脂酸酯、聚羥氧基8硬脂酸酯、聚羥氧基12硬脂酸酯和聚羥氧基20硬脂酸酯。
本文使用的Poloxamers包括Poloxamers124和Poloxamers188。
本文使用的多乙氧基醚包括多乙氧基醚20、多乙氧基醚40、多乙氧基醚60和多乙氧基醚80。
本文采用的術(shù)語(yǔ)“堿性胺”是指低級(jí)烷基胺，例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲基氨基乙醇、三(羥甲基)氨基甲烷或乙二胺；季銨，例如膽堿氫氧化物；堿性氨基酸，例如精氨酸、賴氨酸或胍。優(yōu)選的低級(jí)烷基胺是二甲基氨基乙醇或三(羥甲基)氨基甲烷。
本發(fā)明的代表性組合物包含(a)占組合物總重約1％～約40％的式I、II、III或IV的吡喃酮化合物，(b)占組合物總重的約5％～約35％的甘油二酸酯與甘油一酸酯的混合物，其中甘油二酸酯∶甘油一酸酯的重量比為約9∶1～6∶4，其中甘油二酸酯和甘油一酸酯是甘油的一或二-不飽和脂肪酸酯，其鏈長(zhǎng)為16～22個(gè)碳原子，(c)占組合物總重的約10％～約30％的一種或多種可藥用溶劑，和(d)占組合物總重的約10％～約50％的可藥用表面活性劑。
上述組合物還可任選地含有占組合物總重約0.1％～約10％的堿性胺。
本發(fā)明的優(yōu)選組合物包含(a)占組合物總重約20％～約30％的式I、II、III或IV的吡喃酮化合物，(b)占組合物總重的約5％～約20％的甘油二油酸酯與甘油一油酸酯的混合物，其中甘油二油酸酯∶甘油一油酸酯的重量比為約9∶1，(c)占組合物總重的約15％～約25％的溶劑，所述溶劑包括丙二醇或丙二醇和乙醇的混合液，和(d)占組合物總重的約30％～約45％表面活性劑，所述表面活性劑包括Cremophor RH40或Cremophor EL。
本發(fā)明的另一種優(yōu)選組合物包含(a)占組合物總重約20％～約30％的式I、II、III或IV的吡喃酮化合物，(b)占組合物總重的約5％～約20％的甘油二油酸酯與甘油一油酸酯的混合物，其中甘油二油酸酯∶甘油一油酸酯的重量比為約8∶2，(c)占組合物總重的約15％～約25％的溶劑，所述溶劑包括丙二醇或丙二醇和乙醇的混合液，和(d)占組合物總重的約30％～約45％表面活性劑，所述表面活性劑包括Cremophor RH40或Cremophor EL。
優(yōu)選的組合物還可任選地含有占組合物總重的約0.1％～約7％的堿性胺。
在本發(fā)明的優(yōu)選組合物中，更優(yōu)選的組合物含有占組合物總重的約20％～約30％的式I的吡喃酮化合物。
在本發(fā)明的優(yōu)選組合物中，丙二醇和乙醇的混合液中二者的比例為1∶1。
在本發(fā)明的優(yōu)選組合物中，更優(yōu)選的組合物含有占組合物總重的約0.1％～約7％的三(羥甲基)氨基甲烷或二甲氨基乙醇。
在本發(fā)明的優(yōu)選組合物中，更優(yōu)選的組合物含有重量比為約8∶2的甘油二油酸酯和甘油一油酸酯的混合物。
特別是，本發(fā)明的最優(yōu)選組合物含有式I的吡喃酮化合物。
本發(fā)明的組合物可以液體形式，以填充口服的彈性軟膠囊或硬明膠膠囊。該組合物還可以是口服，經(jīng)非胃腸、直腸或局部給藥的液體溶液形式。優(yōu)選的藥劑形式是填充彈性軟膠囊的液體形式。
如果需要，本發(fā)明的組合物還可含有常規(guī)的藥物添加劑，例如輔助表面活性劑(例如，月桂基硫酸鈉)、著色劑、調(diào)味劑、芳香劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、抗氧劑和/或增稠劑。
本發(fā)明的組合物可以常規(guī)方式制備，例如通過(guò)將活性物質(zhì)溶于溶劑，然后加入油相、表面活性劑和任選的堿性胺。然后采用已知的制造技術(shù)，將所得的溶液配制為所需的藥劑形式，例如彈性軟膠囊或硬明膠膠囊。
聯(lián)系下列實(shí)施例，很容易理解本發(fā)明的藥物組合物，這些實(shí)施例的目的在于說(shuō)明，而非限制本發(fā)明的范圍。相信，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員根據(jù)前面的描述和下列實(shí)施例提供的信息而無(wú)需進(jìn)一步花費(fèi)創(chuàng)造性勞動(dòng)，就可完全實(shí)現(xiàn)本發(fā)明。A、制備本發(fā)明組合物的通用方法將藥物置于容器中。將包括丙二醇或選自乙醇(95％)和丙二醇的混合液(重量比為1∶1)的溶劑加入并蓋緊。將該容器置于約60℃的水浴中，輕輕振搖直至藥物完全溶解。待容器冷卻至室溫后，將適宜量的甘油二酸酯(例如甘油二油酸酯)和甘油一酸酯(例如甘油一油酸酯)、表面活性劑(例如Cremophor RH40或Cremophor EL)和任選的堿性胺(例如乙醇胺或二乙醇胺)加到該容器中。將該容器密封，置于約60℃的水浴中，輕輕振搖直至澄清溶液形成。該容器置于室溫以供進(jìn)一步使用。實(shí)施例1
實(shí)施例2
實(shí)施例3
實(shí)施例4
實(shí)施例5
實(shí)施例6
實(shí)施例7
實(shí)施例8
實(shí)施例9
實(shí)施例10
實(shí)施例11
實(shí)施例12
實(shí)施例13<
>實(shí)施例14<
>實(shí)施例15<
實(shí)施例16
實(shí)施例17
實(shí)施例18
實(shí)施例19
實(shí)施例20
B、口服生物利用度試驗(yàn)(i)選擇Sprague-Dawley雄性大鼠進(jìn)行體內(nèi)口服生物利用度研究。通過(guò)在上腔靜脈手術(shù)植入埋藏套管將每只大鼠準(zhǔn)備好。重量為300～400g的每只大鼠在給藥前禁食過(guò)夜。將各種制劑以20mg/kg的劑量口服施用于各組大鼠(n＝3)。含高濃度式I化合物的制劑(典型地為200～300mg/g)用水稀釋100倍，采用經(jīng)口飼喂法直接注射到大鼠的胃中。在給藥后0.25，0.5，1，2，4，6，8，12和24小時(shí)從埋藏的套管獲取每份0.25ml的系列血樣。用HPLC具體分析這些血樣中的式I化合物。用試驗(yàn)大鼠血液中的藥物濃度對(duì)通過(guò)靜脈(i.v.)或口途徑給藥后的時(shí)間作圖，并用梯形規(guī)則將AUC(血漿濃度-時(shí)間曲線下面積)積分，計(jì)算絕對(duì)生物利用度，如表1所示。
(ii)選擇雄性Beagle犬進(jìn)行體內(nèi)口服生物利用度研究。重量為13.5～17.5kg的每只犬在給藥前禁食過(guò)夜。將各種制劑以20mg/kg的劑量口服施用于各組犬(n＝4)。含高濃度式I化合物的制劑(300mg/g)包囊在明膠膠囊中，施用。在給藥后20分鐘，40分鐘，1，2，4，6，8，12和24小時(shí)從頸靜脈獲取每份2ml的系列血樣。用HPLC具體分析這些血樣中的式I化合物。用血液中的式I化合物濃度對(duì)時(shí)間作圖，并獲得AUC，計(jì)算絕對(duì)生物利用度，結(jié)果如表2所示。
(iii)對(duì)10名健康志愿者口服施用八次150mg劑量(一次劑量為1200mg)的包囊在硬明膠膠囊中的式I化合物二鈉鹽，作為參考。數(shù)周后，對(duì)相同的該組人口服施用四次300mg劑量(一次劑量為1200mg)如實(shí)施例15所示制劑形式的式I化合物。在給藥后30分鐘，1，2，4，6，8，12和24小時(shí)從志愿者獲取系列血樣。用HPLC具體分析這些血樣中的式I化合物。用血液中的式I化合物濃度對(duì)時(shí)間作圖，獲得AUC，計(jì)算絕對(duì)生物利用度，結(jié)果如表3所示。
相對(duì)生物利用度＝AUC試驗(yàn)/AUC參考×100％由表1、2和3中絕對(duì)或相對(duì)生物利用度的提高表明本發(fā)明獲得了所需結(jié)果。表1大鼠中的絕對(duì)平均口服生物利用度
表2犬中的絕對(duì)平均口服生物利用度
表3人中的相對(duì)生物利用度(1200mg單次劑量)
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，包含(a)作為藥物活性物質(zhì)的式II吡喃酮化合物，
(b)甘油二酸酯∶甘油一酸酯的重量比為約9∶1～6∶4的甘油二酸酯與甘油一酸酯的混合物，其中的甘油二酸酯和甘油一酸酯是甘油的一或二-不飽和脂肪酸酯，其鏈長(zhǎng)為16～22個(gè)碳原子，(c)一種或多種可藥用溶劑，和(d)一種或多種可藥用表面活性劑；其中R1是H-；R2是C3-C5烷基、苯基-(CH2)2-、雜環(huán)基-SO2NH-(CH2)2-、環(huán)丙基-(CH2)2-、F-苯基-(CH2)2-、雜環(huán)基-SO2NH-苯基-或F3C-(CH2)2-；或者R1和R2一起是一雙鍵；R3是R4-(CH2)n-CH(R5)-、H3C-[O(CH2)2]2-CH2-、C3-C5烷基、苯基-(CH2)2-、雜環(huán)基-SO2NH-(CH2)2-、(HOCH2)3C-NH-C(O)-NH-(CH2)3-、(HO2C)(H2N)CH-(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)3-、哌嗪-1-基-C(O)-NH-(CH2)3、HO3S(CH2)2-N(CH3)-C(O)-(CH2)6-C(O)-NH-(CH2)3-、環(huán)丙基-(CH2)2-、F-苯基-(CH2)2-、雜環(huán)基-SO2NH-苯基或F3C-(CH2)2-；n是0、1或2；R4是苯基、雜環(huán)基、環(huán)丙基、H3C-[O(CH2)2]2-、雜環(huán)基-SO2NH-、Br-、N3-或HO3S(CH2)2-N(CH3)-C(O)-(CH2)6-C(O)-NH-；R5是-CH2-CH3或-CH2-環(huán)丙基；R6是環(huán)丙基、CH3-CH2-或叔丁基；R7是-NR8SO2-雜環(huán)基、-NR8SO2-苯基(可任意被R9取代)、-CH2-SO2-苯基(可任意被R9取代)或-CH2-SO2-雜環(huán)基；R8是-H或-CH3；R9是-CN、-F、-OH或-NO2；其中雜環(huán)基是含有一至三個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的5、6或7元飽和或不飽和的雜環(huán)；并且包括其中任何上述的雜環(huán)與苯環(huán)或另一個(gè)雜環(huán)稠合的雙環(huán)(可任意被-CH3、-CN、-OH、-C(O)OC2H5、-CF3、-NH2或-C(O)-NH2取代)；或其可藥用鹽。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中的式II吡喃酮化合物是式I化合物。
3.一種藥物組合物，它含有(a)作為藥物活性物質(zhì)的式III或IV的吡喃酮化合物，
(b)甘油二酸酯∶甘油一酸酯的重量比為約9∶1～6∶4的甘油二酸酯與甘油一酸酯的混合物，其中的甘油二酸酯和甘油一酸酯是甘油的一或二-不飽和脂肪酸酯，其鏈長(zhǎng)為16～22個(gè)碳原子，(c)一種或多種可藥用溶劑，和(d)一種或多種可藥用表面活性劑；其中R10是H-、CH3O-或CH3O-[(CH2)2O]3-；R11是環(huán)丙基或-CH2-CH(CH3)2；R12是-NR14SO2-苯基(可任意被R15取代)、-NR14SO2-雜環(huán)基、-CH2-SO2-苯基(可任意被R15取代)或-CH2-SO2-雜環(huán)基；R13是-H、-(CH2)2-CH3、-CH2-環(huán)丙基或-CH2-苯基；R14是-H或-CH3；R15是-CN、-F、-CH3、-COOH或-OH；雜環(huán)基是含一至三個(gè)選自氮、氧和硫雜原子的5、6或7元飽和或不飽和的雜環(huán)；并且包括其中任何上述的雜環(huán)與苯環(huán)或另一個(gè)雜環(huán)稠合的雙環(huán)(可任意被一個(gè)或兩個(gè)-CH3、-CN、-C(O)OC2H5或-OH取代)；或其可藥用鹽。
4.權(quán)利要求1或3的藥物組合物，其中式II、III或IV化合物的量占組合物總重的約1％～約40％。
5.權(quán)利要求2的藥物組合物，其中式I化合物的量占組合物總重的約20％～約30％。
6.權(quán)利要求1或3的藥物組合物，其中所述甘油二酸酯是甘油二油酸酯、甘油二亞油酸酯或它們的混合物。
7.權(quán)利要求1或3的藥物組合物，其中所述甘油二酸酯是甘油二油酸酯。
8.權(quán)利要求1或3的藥物組合物，其中所述甘油一酸酯是甘油一油酸酯、甘油一亞油酸酯或它們的混合物。
9.權(quán)利要求1或3的藥物組合物，其中所述甘油一酸酯是甘油一油酸酯。
10.權(quán)利要求1或3的藥物組合物，其中的甘油二酸酯和甘油一酸酯混合物的量占組合物總重的約5％～約35％。
11.權(quán)利要求1或3的藥物組合物，其中的甘油二酸酯和甘油一酸酯混合物的量占組合物總重的約5％～約20％。
12.權(quán)利要求1或3的藥物組合物，其中的甘油二酸酯與甘油一酸酯的混合物的重量比(甘油二酸酯∶甘油一酸酯)為約8∶2并占組合物總重的約5％～約35％。
13.權(quán)利要求1或3的藥物組合物，其中的甘油二酸酯與甘油一酸酯的混合物的重量比(甘油二酸酯∶甘油一酸酯)為約8∶2并占組合物總重的約5％～約20％。
14.權(quán)利要求1或3的藥物組合物，其中的甘油二酸酯與甘油一酸酯的混合物的重量比(甘油二酸酯∶甘油一酸酯)為約9∶1并占組合物總重的約5％～約20％。
15.權(quán)利要求1或3的藥物組合物，其中的可藥用溶劑是丙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇、甘油、乙醇、三醋精、異山梨醇二甲酯、糖糠醛、碳酸異丙烯酯、水、二甲基乙酰胺或它們的混合液。
16.權(quán)利要求1或3的藥物組合物，其中的可藥用溶劑是丙二醇。
17.權(quán)利要求1或3的藥物組合物，其中的可藥用溶劑是丙二醇與95％(v/v)乙醇的比例為約1∶1的混合液。
18.權(quán)利要求1或3的藥物組合物，其中的可藥用溶劑占組合物總重的約10％～約30％。
19.權(quán)利要求1或3的藥物組合物，其中的可藥用溶劑占組合物總重的約15％～約25％。
20.權(quán)利要求1或3的藥物組合物，其中的可藥用表面活性劑聚羥氧基40氫化蓖麻油、聚羥氧基35蓖麻油、Solutol HS-15、Tagat TO、Peglicol 6-油酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚羥體、多乙氧基醚或飽合聚乙二醇甘油酯。
21.權(quán)利要求1或3的藥物組合物，其中的可藥用表面活性劑是聚羥氧基40氫化蓖麻油或聚羥氧基35蓖麻油。
22.權(quán)利要求21的聚羥氧基40氫化蓖麻油，它是Cremophor RH40。
23.權(quán)利要求21的聚羥氧基35氫化蓖麻油，它是Cremophor EL或Cremophor EL-P。
24.權(quán)利要求1或3的藥物組合物，其中的表面活性劑的量占組合物總重的約10％～約50％。
25.權(quán)利要求1或3的藥物組合物，其中的表面活性劑的量占組合物總重的約30％～約45％。
26.權(quán)利要求1或3的藥物組合物，其中的組合物還含有堿性胺。
27.權(quán)利要求26的藥物組合物，其中的堿性胺是低級(jí)烷基胺、堿性氨基酸或膽堿氫氧化物。
28.權(quán)利要求27的藥物組合物，其中的低級(jí)烷基胺是乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、二甲基氨基乙醇或三(羥甲基)氨基甲烷。
29.權(quán)利要求27的藥物組合物，其中的堿性氨基酸是精氨酸、賴氨酸或胍。
30.權(quán)利要求26的藥物組合物，其中堿性胺的量占組合物總重的約0.1％～約10％。
31.一種藥物組合物，含有(a)占組合物總重約20％～約30％的式I吡喃酮化合物，(b)占組合物總重的約5％～約20％的甘油二油酸酯與甘油一油酸酯的混合物，其中甘油二油酸酯∶甘油一油酸酯的重量比為約9∶1，(c)占組合物總重的約15％～約25％的溶劑，所述溶劑包括丙二醇或其比例為1∶1的丙二醇和95％(v/v)乙醇的混合液，和(d)占組合物總重的約30％～約45％表面活性劑，所述表面活性劑包括Cremophor RH40或Cremophor EL。
32.一種藥物組合物，含有(a)占組合物總重約20％～約30％的式I吡喃酮化合物，(b)占組合物總重的約5％～約20％的甘油二油酸酯與甘油一油酸酯的混合物，其中甘油二油酸酯∶甘油一油酸酯的重量比為約8∶2，(c)占組合物總重的約15％～約25％的溶劑，所述溶劑包括丙二醇或其比例為1∶1的丙二醇和95％(v/v)乙醇的混合液，和(d)占組合物總重的約30％～約45％表面活性劑，所述表面活性劑包括Cremophor RH40或Cremophor EL。
33.權(quán)利要求31或32的藥物組合物，它還含有占組合物總重的約0.1％～約7％的二甲氨基乙醇或三(羥甲基)氨基甲烷。
34.權(quán)利要求1、3、31或32的藥物組合物，當(dāng)與足量的水性介質(zhì)混合時(shí)，它是可形成乳液或微型乳劑的自體乳化劑。
35.權(quán)利要求1、3、32或33的藥物組合物，它是用于彈性軟膠囊的液體形式的。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種以特定油相為基礎(chǔ)的新的藥物組合物,它們包含:作為藥物活性物質(zhì)的吡喃酮化合物,甘油二酸酯:甘油一酸酯的重量比為約9∶1～6∶4的甘油二酸酯與甘油一酸酯的混合物,其中的甘油二酸酯和甘油一酸酯是甘油的一或二—不飽和脂肪酸酯,其鏈長(zhǎng)為16～22個(gè)碳原子,一種或多種可藥用溶劑,和一種或多種可藥用表面活性劑。本發(fā)明的組合物是自體乳化劑形式的,它對(duì)于親脂性吡喃酮化合物可提供高濃度和高口服生物利用度。
文檔編號(hào)C07D405/12GK1261797SQ98806772
公開(kāi)日2000年8月2日 申請(qǐng)日期1998年7月27日 優(yōu)先權(quán)日1997年7月29日
發(fā)明者W·默羅索威克, P·高 申請(qǐng)人:法瑪西雅厄普約翰美國(guó)公司