專利名稱：3－脒基苯胺衍生物,活化血凝固因子x抑制劑和制備這些物質(zhì)的中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的3-脒基苯胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，它們可用作藥物。
背景技術(shù)：
抗凝療法被廣泛地用于預(yù)防和治療由加速血凝導(dǎo)致的血栓栓塞疾病，目前，諸如肝素和華法令鉀的藥物常用作抗凝劑。
但是，業(yè)已知道，肝素會(huì)導(dǎo)致出血傾向，因?yàn)樗哂锌鼓富钚院突罨耗桃蜃覺(jué)抑制活性。
華法令鉀是一種抗凝劑，它能控制維生素K-依賴的凝血因子的生物合成，但由于它的作用機(jī)理，當(dāng)該藥物用來(lái)預(yù)防和治療血栓栓塞疾病時(shí)，難以控制抗凝固能力。因此，該藥物極難用于臨床。
近年來(lái)，已經(jīng)開(kāi)發(fā)出了特異性的凝血酶抑制劑，并已用于臨床。但是，由于凝血酶在血液凝固串聯(lián)反應(yīng)和血小板活化和聚集中的纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白里起至關(guān)重要的作用，從諸如出血傾向的安全性來(lái)看，這些凝血酶抑制劑也有著與肝素相似的問(wèn)題，業(yè)已報(bào)道，它們的效果也不足夠。
另一方面，活化血液凝固因子X(jué)作為外在和內(nèi)在的血液凝固系列反應(yīng)的連接點(diǎn)，處于凝血酶的上游，結(jié)果比凝血酶抑制劑更易于發(fā)生凝固抑制反應(yīng)，因此活化的血液凝固因子X(jué)抑制劑，因?yàn)檫@類藥物可能有效地抑制凝血系統(tǒng)而引起了大眾的注意。
此外，近年來(lái)由于人們的生活方式變得接近歐洲人和美洲人和老齡化人群增加，諸如心肌梗塞和動(dòng)靜脈阻塞的血栓栓塞疾病的發(fā)病率會(huì)逐漸增加，因此，對(duì)開(kāi)發(fā)出更有效的抗凝劑的需求和它們治療的社會(huì)重要性在逐漸地增加。
發(fā)明闡述為了發(fā)現(xiàn)具有優(yōu)秀活化血液凝固因子X(jué)抑制活性的新穎化合物，本發(fā)明者作了廣泛的研究。結(jié)果出乎意料地發(fā)現(xiàn)，某些3-脒基苯胺衍生物具有有效的、選擇性的活化血液凝固因子X(jué)抑制活性，因此形成了本發(fā)明的基礎(chǔ)。
因此，本發(fā)明涉及下列通式的3-脒基苯胺衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽
。
本發(fā)明涉及一種藥物組合物，它包含由上式(I)代表的3-脒基苯胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明涉及一種活化的血液凝固因子X(jué)抑制劑，它包含由上式(I)代表的3-脒基苯胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性組分。
本發(fā)明涉及預(yù)防或治療血栓栓塞疾病的方法，它包括給予由式(I)代表的3-脒基苯胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明涉及上式(I)3-脒基苯胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備預(yù)防或治療血栓栓塞疾病的藥物組合物里的應(yīng)用。
本發(fā)明涉及制備用于預(yù)防或治療血栓栓塞疾病的藥物組合物的方法，其特征在于，使用上式(I)代表的3-脒基苯胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為所述藥物組合物的必不可少的組分。
本發(fā)明涉及下式的3-氰基苯胺衍生物或其鹽
。
在本發(fā)明上式代表的化合物(I)中，術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”表示有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、己基等(條件是，當(dāng)取代基R是羥基取代的低級(jí)烷基時(shí)，所述的羥基不在α-位)，術(shù)語(yǔ)“低級(jí)鏈烯基”表示有2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基，如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基烯丙基、3-甲基-2-丁烯基等(條件是取代基R在1-位上沒(méi)有雙鍵)。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷氧基”表示有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊基氧基、叔戊基氧基、己氧基等，術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷基”表示在非α-位有上述的低級(jí)烷氧基的上述烷基，術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷氧基羰基”表示有2-7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基羰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、異戊氧基羰基、新戊氧基羰基、叔戊氧基羰基、己氧基羰基等。
術(shù)語(yǔ)“芳基”表示芳族烴基，如苯基，萘基等，術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”表示3-7元環(huán)烷基。
術(shù)語(yǔ)“鹵原子”包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子，術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基磺?；北硎居?-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基磺?；?，如甲磺?；?、乙磺?；取?br> 術(shù)語(yǔ)“低級(jí)亞烷基”表示有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，如亞甲基、亞乙基、三亞甲基、亞丙基等。
術(shù)語(yǔ)“與苯稠合，環(huán)中含1個(gè)或2個(gè)氮原子的6-元芳雜環(huán)基”表示雙環(huán)芳雜環(huán)基，如5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基和8-喹啉基、5-異喹啉基、6-異喹啉基、7-異喹啉基、8-異喹啉基、5-(2，3-二氮雜萘)基、6-(2，3-二氮雜萘)基、5-喹喔啉基、6-喹喔啉基、5-喹唑啉基、6-喹唑啉基、7-喹唑啉基、8-喹唑啉基、5-噌啉基、6-噌啉基、7-噌啉基、8-噌啉基等。
可這樣制備本發(fā)明通式(I)化合物如使下式3-氰基苯胺衍生物
，轉(zhuǎn)化為由下式代表的3-脒基苯胺衍生物
，需要時(shí)，除去氨基保護(hù)基團(tuán)，按需使所得的化合物與下式烷基亞氨基醚化合物反應(yīng)

(其中U代表低級(jí)烷氧基；W的定義同上)，以制備下式代表的化合物

(其中R2、R6、R7和Y的定義同上)，需要時(shí)，按一般方法使所得的化合物通過(guò)氫解去芐基、雙鍵還原、酯基團(tuán)水解，酯化等。
有諸如羥基、氨基、羧基等官能團(tuán)的化合物按需在引入合適的保護(hù)基團(tuán)后可進(jìn)行反應(yīng)。作為保護(hù)基團(tuán)，可使用一般用于所述官能團(tuán)保護(hù)的基團(tuán)而沒(méi)有特別的限制，例如可以列舉氨基甲酸酯類基團(tuán)(如叔丁氧基羰基和芐基氧基羰基)，烷基(如芐基、甲基和叔丁基)，甲硅烷基類基團(tuán)(如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)，縮醛基團(tuán)(如甲氧基甲基和四氫吡喃基)，?；鶊F(tuán)(如乙酰基、苯甲?；腿阴；?。
下列流程式顯示了從上述通式(II)代表的3-氰基苯胺衍生物在前述方法中產(chǎn)生通式(Ia)代表的脒基衍生物的反應(yīng)。

(其中R3、R4、R5、R6、R7和Y的定義同上)。
方法1讓上式(II)代表的3-氰基苯胺衍生物與諸如甲醇或乙醇的醇在諸如氯化氫或溴化氫的鹵化氫存在下、通常在-20℃到室溫下進(jìn)行反應(yīng)，然后使所得的亞氨酸酯與氨或諸如碳酸銨、氯化銨或乙酸銨的銨鹽反應(yīng)，以得到上式(Ia)的3-脒基苯胺衍生物。這里使用的溶劑是甲醇、乙醇、四氫呋喃、二氯甲烷等。
方法2讓上式(II)代表的3-氰基苯胺衍生物與硫化氫在諸如三乙胺或吡啶的有機(jī)堿存在下，于-20℃到室溫下進(jìn)行反應(yīng)，所得的硫代酰胺化合物與諸如碘甲烷或碘乙烷的低級(jí)烷基鹵反應(yīng)，制備硫代亞氨酸酯，然后讓所得的化合物與氨或諸如碳酸銨、氯化銨或乙酸銨的銨鹽反應(yīng)得到上式(Ia)代表的3-脒基苯胺衍生物。使用的溶劑可為甲醇、乙醇、四氫呋喃、二氯甲烷等。
在上述反應(yīng)期間不消除氨基保護(hù)基團(tuán)時(shí)，保護(hù)基團(tuán)可用普通方法容易地除去。
當(dāng)上式(II)代表的3-氰基苯胺衍生物轉(zhuǎn)化為上式(Ia)代表的3-脒基苯胺衍生物時(shí)，羧基可被所用的醇酯化，低級(jí)烷氧基羰基則可與所用的醇發(fā)生酯交換。
用氨處理亞氨酸酯化合物或硫代亞氨酸酯化合物時(shí)，低級(jí)烷氧基羰基除了轉(zhuǎn)化為脒基外，還可轉(zhuǎn)化為氨基甲?；?br> 下列流程顯示了使通式(Ia’)代表的環(huán)胺化合物與上式(III)代表的烷基亞氨基醚化合物按上述方法的反應(yīng)。

(其中R6、R7、Y、W和n的定義同上)。
在諸如三乙胺或N-甲基嗎啉的堿存在下，在-20℃到50℃的溫度下，使上式(Ia’)代表的化合物與上式(III)代表的烷基亞氨基醚反應(yīng)，得到上式(Ib’)代表的化合物。所用的溶劑是乙醇、甲醇、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺等。
例如，氫解去芐基和雙鍵還原可用諸如鈀碳的鈀催化劑，在諸如醇或水的質(zhì)子傳遞溶劑里、諸如四氫呋喃或乙酸乙酯的非質(zhì)子傳遞溶劑里或其混合物里，有時(shí)在諸如鹽酸的酸催化劑存在下，通常在0℃到50℃、氫氣氛和大氣壓下進(jìn)行。
例如，通過(guò)在諸如鹽酸、硫酸或?qū)?甲苯磺酸的酸存在下，在含水溶劑里，通常在0℃到50℃下，通過(guò)處理相應(yīng)的酯衍生物使酯基團(tuán)水解，或用氫氧化鈉等使沒(méi)有烷亞氨?；南鄳?yīng)酯衍生物進(jìn)行堿水解使酯基團(tuán)水解。通過(guò)使相應(yīng)的羧酸衍生物或酯衍生物與所需的醇在諸如鹽酸、硫酸或?qū)?甲苯磺酸的酸存在下進(jìn)行反應(yīng)而進(jìn)行酯化或酯交換。
通過(guò)下列步驟A-B，可制備在上述方法中用作起始物質(zhì)的上式(II)腈化合物。
步驟A

(其中R3、R4、R5和Y的定義同上)。
步驟A用諸如二環(huán)己基碳化二亞胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽或氰基磷酸二乙酯的縮合劑，如果需要在諸如1-羥基苯并三唑的制備活性酯的試劑的存在下，在諸如乙腈或N，N-二甲基甲酰胺的非質(zhì)子傳遞溶劑里，在0℃到室溫下使上式(IV)代表的羧酸衍生物與上式(V)代表的苯胺衍生物縮合，需要時(shí)，除去保護(hù)基團(tuán)，得到上式(II)代表的3-氰基苯胺化合物。步驟B

(其中R8代表低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基，環(huán)烷基取代的低級(jí)烷基，羥基取代的低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷基，它可有芳基作為取代基，低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)鏈烯基，它可有芳基作為取代基，芳基取代的低級(jí)烷基，它可有1-3個(gè)取代基，所述的取代基選自可有保護(hù)基團(tuán)的羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基取代的低級(jí)烷氧基、芳基取代的低級(jí)烷氧基、羧基取代的低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧基羰基取代的低級(jí)烷氧基、羧基取代的低級(jí)鏈烯基、低級(jí)烷氧基羰基取代的低級(jí)鏈烯基、羧基、低級(jí)烷氧基羰基、低級(jí)烷基磺?；?、氨磺酰基和鹵原子，由下式代表的基團(tuán)

(其中A和與苯環(huán)稠合的環(huán)Z具有與上述相同的定義)，或由下式代表的基團(tuán)

(其中A、B1和D的定義同上)；X代表鹵原子；R4和R5和Y的定義同上]。
步驟B使上述步驟A得到的式(IIa)3-氰基苯胺衍生物與上式(VI)代表的鹵代化合物在諸如N-乙基二異丙基胺或三乙胺的有機(jī)堿存在下，或在諸如碳酸鉀的無(wú)機(jī)堿存在下，在諸如醇(如2-丁醇)、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亞砜或其混合物的極性溶劑里，在0℃到100℃下進(jìn)行反應(yīng)，需要時(shí)，除去保護(hù)基團(tuán)，以得到上式(IIb)代表的3-氰基苯胺化合物。
在制備通式(II)和(IIb)代表的3-氰基苯胺衍生物的前述方法里諸如包括通過(guò)氫解去芐基的去保護(hù)反應(yīng)，雙鍵還原、N，O或C-烷基化的反應(yīng)可用適當(dāng)?shù)亟M合普通方法來(lái)進(jìn)行。
通過(guò)下列步驟可制備前述步驟A里使用的通式(IV)代表的羧酸衍生物。

(其中R9代表氰基，或氨基甲?；籖10代表低級(jí)烷基或芐基；R3、R4、R8和X的定義同上)。
步驟C在諸如三乙胺或吡啶的有機(jī)堿存在下，在諸如二氯甲烷的惰性溶劑或它們的混合物里，或沒(méi)有溶劑，在0℃到室溫下，使上式(VIII)代表的苯胺衍生物與三氟乙酸酐反應(yīng)。
步驟D在諸如氫化鈉或叔丁醇鉀的堿存在下，在諸如N，N-二甲基甲酰胺或四氫呋喃的極性溶劑里，或其混合物里，在室溫到100℃下，使上式(IX)代表的酰胺衍生物與上式(X)代表的溴乙酸衍生物反應(yīng)。
步驟E在諸如碳酸鉀的堿存在下，在諸如N，N-二甲基甲酰胺或二甲亞砜的溶劑里，或在其混合物里，在室溫到100℃下，有時(shí)需要加入諸如碘化鈉的活化劑后，使上式(VII)代表的苯胺衍生物與上式(X)代表的溴乙酸衍生物反應(yīng)。
步驟F在諸如氫氧化鉀的堿存在下，在諸如丙酮的極性溶劑，或其混合物里，通常在室溫到80℃下，使上式(IX)代表的酰胺衍生物與上式(VI)代表的鹵代化合物反應(yīng)。
步驟G在諸如N-乙基二異丙基胺或三乙胺的有機(jī)堿存在下，在諸如醇(如乙醇、2-丁醇)或N，N-二甲基甲酰胺的極性溶劑里，或在其混合物里，在室溫到100℃下，或者在諸如氫化鈉的無(wú)機(jī)堿存在下，在諸如N，N-二甲基甲酰胺的非質(zhì)子傳遞溶劑和極性溶劑里，在0℃到100℃下，使上式(XII)代表的甘氨酸酯衍生物與上式(VI)代表的鹵代化合物反應(yīng)。
步驟H在諸如碳酸鉀的堿存在下，在諸如二甲亞砜或N，N-二甲基甲酰胺的極性溶劑，或其混合物里，在室溫到100℃下，使上式(XI)代表的化合物與上式(X)代表的溴乙酸衍生物反應(yīng)。
步驟I在醇、水或含水的醇里，在0℃到50℃溫度下，用諸如氫氧化鈉或氫氧化鉀的堿金屬氫氧化物處理上式(XII)或(XIII)代表的甘氨酸酯衍生物。
步驟J在諸如鈀碳的鈀催化劑存在下，在諸如醇或水的質(zhì)子傳遞溶劑、諸如四氫呋喃或乙酸乙酯的非質(zhì)子傳遞溶劑、或其混合物里，在室溫到50℃下，在大氣壓的氫氣氛下，有時(shí)需要加入諸如鹽酸的酸催化劑后，使上式(XII)或(XIII)代表的甘氨酸芐酯衍生物反應(yīng)。
上述制備方法得到的本發(fā)明化合物可容易地通過(guò)常規(guī)的分離手段，如分組分重結(jié)晶、沉淀、用柱層析純化、溶劑萃取等進(jìn)行分離和純化。
本發(fā)明式(I)代表的3-脒基苯胺衍生物可用普通方法容易地轉(zhuǎn)化為它們的藥學(xué)上可接受的鹽。這類鹽的例子包括與無(wú)機(jī)酸(如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等)形成的酸加成鹽，與有機(jī)酸(如甲酸、乙酸、甲磺酸、苯磺酸、對(duì)-甲苯磺酸、丙酸、檸檬酸、琥珀酸、酒石酸、富馬酸、丁酸、草酸、丙二酸、馬來(lái)酸、乳酸、蘋(píng)果酸、碳酸、谷氨酸、天冬氨酸等)形成的酸加成鹽，與無(wú)機(jī)堿形成的鹽諸如鈉鹽和鉀鹽的，與有機(jī)胺(如，嗎啉、哌啶、賴氨酸等)形成的鹽。
另外，本發(fā)明式(I)化合物也包括它與藥學(xué)上可接受的溶劑(如乙醇)形成的水合物和溶劑合物。
在本發(fā)明式(I)化合物中，有不飽和鍵的化合物存在兩種幾何異構(gòu)形式。其順(Z)或反式(E)異構(gòu)體都可用于本發(fā)明。
在本發(fā)明式(I)化合物中，有手性碳原子的化合物存在兩種光學(xué)異構(gòu)體，(R)構(gòu)型和(S)構(gòu)型。每一種異構(gòu)體或其混合物都可用于本發(fā)明。
在本發(fā)明式(I)化合物中，存在互變異構(gòu)體的化合物可在本發(fā)明中使用互變異構(gòu)體中的一種或它們的混合物。
由本發(fā)明式(I)代表的化合物對(duì)活化的血液凝固因子X(jué)有強(qiáng)大的抑制活性，和抗凝活性。本發(fā)明式(I)化合物對(duì)凝血酶也有極弱的抑制活性，因此是高度選擇性的活化血液凝固因子X(jué)的抑制劑。
本發(fā)明式(I)化合物是選擇性的活化血液凝固因子X(jué)抑制劑。結(jié)果，本發(fā)明化合物能極有效地用作預(yù)防或治療腦梗塞、腦血栓癥、腦栓塞、暫時(shí)性腦局部缺血(TIA)、蛛網(wǎng)膜下出血、心肌梗塞、不穩(wěn)定的絞痛、肺血栓癥、肺栓塞、Berger疾病、外周動(dòng)脈阻塞、深處?kù)o脈血栓癥、彌散性血管內(nèi)凝固綜合征、人工血管操作后或人工瓣膜替代后形成的血栓、諸如經(jīng)皮跨腔的冠狀動(dòng)脈血管成形術(shù)(PTCA)或經(jīng)皮跨腔冠狀動(dòng)脈再通(PTCR)手術(shù)的冠狀動(dòng)脈介入后發(fā)生的再狹窄和再阻塞，身體外循環(huán)時(shí)的血栓形成、在插入血管導(dǎo)管時(shí)預(yù)防血液凝固，和預(yù)防或治療流感病毒感染，它基于抑制流感病毒生長(zhǎng)的活性。
本發(fā)明式(I)化合物是高度安全的化合物。例如，在用大鼠的急毒性試驗(yàn)里，靜脈注射2-[N-(3-脒基苯基)-N-(3-羧基甲氧基芐基)氨基]-N-[4-[1-(1-亞氨基乙基)-哌啶-4-基]苯基]乙酰胺二鹽酸鹽，劑量為30毫克/千克后沒(méi)有觀察到死亡。
在治療中使用本發(fā)明式(I)3-脒基苯胺衍生物和其藥學(xué)上可接受的鹽時(shí)，可以合適的藥物組合物形式，如片劑、粉末劑、細(xì)顆粒、顆粒劑、膠囊、注射劑、溶液、粘附制劑、軟膏、拴劑等，經(jīng)口服給藥或非胃腸道給藥。這些藥物組合物可根據(jù)常規(guī)的方法用常規(guī)的藥物載體、賦形劑和其它添加劑進(jìn)行配制。
根據(jù)性別、年齡、體重、癥狀程度等每個(gè)被治療病人的情況來(lái)決定劑量，合適的是，對(duì)于每個(gè)成年人口服，劑量為1-5000毫克/天，對(duì)于非胃腸道給藥，每個(gè)成年人的劑量范圍為0.01-500毫克/天，每天的劑量可分為每天給予一劑或數(shù)劑。
實(shí)用性本發(fā)明化合物對(duì)活化血液凝固因子X(jué)具有有效的和選擇性的抑制活性，因此極適合用來(lái)預(yù)防或治療血栓栓塞疾病。
實(shí)施本發(fā)明的最佳方式本發(fā)明通過(guò)下列參比實(shí)施例、實(shí)施例和試驗(yàn)實(shí)施例作了進(jìn)一步詳細(xì)的闡述。本發(fā)明不為這些實(shí)施例所限定。
參比實(shí)施例11-叔丁氧基羰基-4-羥基哌啶將4-羥基哌啶(10.0克)溶于100毫升2N氫氧化鈉水溶液，將27.3毫升二碳酸二叔丁基酯加入該溶液，試混合物攪拌6小時(shí)。向反應(yīng)混合物里加入水，用乙醚萃取混合物。有機(jī)層依次用10％檸檬酸水溶液和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，得到19.1克1-叔丁氧基羰基-4-羥基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δppm13.5-1.70(12H，m)，1.80-1.90(2H，m)，2.95-3.10(2H，m)，3.75-3.95(3H，m)。
參比實(shí)施例24-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)硝基苯使氫化鈉(4.5克，60％在油里)懸浮在無(wú)水己烷里，輕輕倒出上清液。在冰冷卻下向所得的殘留物里加入31.14克1-叔丁氧基羰基-4-羥基哌啶在500毫升二甲亞砜里的溶液，使混合物在室溫、氬氣氛下攪拌30分鐘。向反應(yīng)混合物里分批加入24.41克4-氯硝基苯，使混合物在60℃下攪拌4小時(shí)。向反應(yīng)混合物里加水，通過(guò)過(guò)濾收集所得的沉淀，用己烷和乙醚洗滌，得到30.70克4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)硝基苯。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.46(9H，s)，1.72-1.86(2H，m)，1.90-2.03(2H，m)，3.32-3.45(2H，m)，3.63-3.76(2H，m)，4.55-4.65(1H，m)，6.90-7.00(2H，m)，8.13-8.24(2H，m)。
參比實(shí)施例34-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)苯胺使4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)硝基苯(11.87克)溶于150毫升乙醇和150毫升四氫呋喃的混合液中，向溶液里加入780毫克10％鈀碳。使混合物在大氣壓的氫氣氛下、于室溫下攪拌5小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾除去不溶物質(zhì)，減壓濃縮濾液，得到9.75克4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)苯胺。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.46(9H，s)，1.60-1.77(2H，m)，1.80-1.95(2H，m)，3.20-3.80(6H，m)，4.21-4.30(1H，m)，6.58-6.67(2H，m)，6.72-6.80(2H，m)。
參比實(shí)施例44-苯基哌啶鹽酸鹽使1，2，5，6-四氫-4-苯基吡啶鹽酸鹽(125克)和12.0克10％鈀碳懸浮在1升甲醇里，使懸浮液在大氣壓氫氣氛下，在室溫下攪拌5小時(shí)。通過(guò)Celite除去不溶物。濾液減壓濃縮。所得的殘留物懸浮在乙酸乙酯和少量的乙醇里，通過(guò)過(guò)濾收集不溶物質(zhì)，得到60.3克4-苯基哌啶鹽酸鹽。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.79-2.01(4H，m)，2.73-3.08(3H，m)，3.20-3.45(2H，m)，7.10-7.40(5H，m)，9.18(2H，br-s)。
參比實(shí)施例54-苯基-1-三氟乙酰基哌啶向50毫升二氯甲烷里加入10.0克4-苯基哌啶鹽酸鹽和25毫升三乙胺，在冰冷卻下向混合物里滴加入8.5毫升三氟乙酸酐。在室溫下攪拌2小時(shí)后，減壓濃縮反應(yīng)混合物。所得的殘留物懸浮于乙醚，通過(guò)Celite除去不溶物質(zhì)，濾液依次用水、稀鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到12.45克4-苯基-1-三氟乙?；哙ぁ?br> 1H-NMR(CDCl3)δppm1.63-1.80(2H，m)，1.90-2.07(2H，m)，2.74-2.93(2H，m)，3.17-3.32(1H，m)，4.06-4.21(1H，m)，4.62-4.78(1H，m)，7.11-7.40(5H，m)。
參比實(shí)施例64-(4-硝基苯基)-1-三氟乙酰基哌啶使4-苯基-1-三氟乙?；哙?123.7克)溶于600毫升三氟乙酸，在冰冷卻下將82.0克硝酸鈉加到溶液里。使混合物在室溫下攪拌14小時(shí)，通過(guò)Celite除去不溶物質(zhì)，濾液經(jīng)減壓濃縮。向殘留物中加入乙酸乙酯，混合物依次用水、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓除去溶劑。所得的殘留物懸浮于乙醚，通過(guò)過(guò)濾收集不溶的物質(zhì)，得到90.4克4-(4-硝基苯基)-1-三氟乙?；哙?。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.66-1.82(2H，m)，1.95-2.10(2H，m)，2.81-3.04(2H，m)，3.20-3.34(1H，m)，4.12-4.25(1H，m)，4.68-4.80(1H，m)，7.38(2H，d，J＝8.7Hz)，8.20(2H，d，J＝8.7Hz)。
參比實(shí)施例74-(4-氨基苯基)-1-三氟乙?；哙な?-(4-硝基苯基)-1-三氟乙?；哙?70.5克)、10.0克10％鈀碳和100毫升2N鹽酸懸浮在50毫升甲醇里，使懸浮液在氫氣氛的大氣壓下、于室溫下反應(yīng)8小時(shí)。通過(guò)Celite除去不溶物質(zhì)，濾液經(jīng)減壓濃縮。所得的殘留物溶于水，溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化。通過(guò)過(guò)濾收集不溶的物質(zhì)，得到的物質(zhì)溶于二氯甲烷，用鹽水洗滌溶液，用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，得到60.7克4-(4-氨基苯基)-1-三氟乙?；哙ぁ?br> 1H-NMR(CDCl3)δppm1.50-1.75(2H，m)，1.87-2.00(2H，m)，2.62-2.76(1H，m)，2.77-2.91(1H，m)，3.15-3.28(1H，m)，3.61(2H，mbr-s)，4.05-4.18(1H，m)，4.61-4.74(1H，m)，6.65(2H，d，J＝8.4Hz)，6.98(2H，d，J＝8.4Hz)。
參比實(shí)施例83-磺基苯甲酸乙酯使3-磺基苯甲酸鈉(40.0克)懸浮于400毫升乙醇，向懸浮液里加入40毫升飽和氯化氫乙醇溶液，使混合物回流加熱18小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)混合物，減壓濃縮濾液。向所得的殘留物里加入二氯甲烷，通過(guò)過(guò)濾除去不溶的物質(zhì)。減壓濃縮濾液得到40.9克3-磺基苯甲酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δppm1，33(3H，t，J＝7.1Hz)，4.32(2H，q，J＝7.1Hz)，7.43-7.55(1H，m)，7.60-8.25(4H，m)。
參比實(shí)施例93-乙氧基羰基苯磺酰氯使3-磺基苯甲酸乙酯(40.9克)溶于200毫升硫酰氯，向溶液里加入1.0毫升吡啶和0.2毫升N，N-二甲基甲酰胺，使混合物回流加熱9小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物。向所得的殘留物里加入乙醚，混合物依次用水、碳酸氫鈉飽和溶液和鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓除去溶劑得到42.7克3-乙氧基羰基苯磺酰氯。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.44(3H，t，J＝7.1Hz)，4.46(2H，q，J＝7.1Hz)，7.69-7.79(1H，m)，8.18-8.28(1H，m)，8.38-8.48(1H，m)，8.66-8.75(1H，m)。
參比實(shí)施例103-氨磺?；郊姿嵋阴ナ?-乙氧基羰基苯磺酰氯(10.0克)溶于20毫升乙醚，在冰冷卻下，向溶液里加入50毫升28％氨水溶液，使混合物在室溫下攪拌30分鐘。通過(guò)過(guò)濾收集沉淀物，用乙醚洗滌得到7.87克3-氨磺酰基苯甲酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，4.37(2H，1，J＝7.1Hz)，7.39(2H，br)，7.79-7.89(1H，m)，8.03-8.12(1H，m)，8.13-8.20(1H，m)，8.36-8.42(1H，m)。
參比實(shí)施例113-乙氧基羰基苯亞磺酸使鋅粉(4.0克)懸浮在30毫升熱水(70℃)里，向該懸浮液里滴加入6.5克3-乙氧基羰基苯磺酰氯。停止產(chǎn)熱后，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。向該反應(yīng)混合物里加入15毫升2N氫氧化鈉溶液，向混合物里加入碳酸鈉，直至很好地堿性化。通過(guò)Celite除去不溶物質(zhì)，濾液用濃鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，得到4.9克3-乙氧基羰基苯亞磺酸。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.41(3H，t，J＝7.1Hz)，4.41(2H，q，J＝7.1Hz)，7.55-7.66(1H，m)，7.76(2H，br-s)，7.87-7.96(1H，m)，8.17-8.25(1H，m)，8.31-8.38(1H，m)。
參比實(shí)施例123-甲磺酰基苯甲酸乙酯使3-乙氧基羰基苯亞磺酸(1.06克)溶于5毫升乙醇，在冰冷卻下依次向溶液里加入1.01毫升5N氫氧化鈉水溶液和0.62毫升碘甲烷，使混合物在室溫下攪拌5小時(shí)。向反應(yīng)混合物里加水，用乙酸乙酯萃取混合物。有機(jī)層依次用碳酸氫鈉飽和水溶液和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，得到522毫克3-甲磺?；郊姿嵋阴ァ?br> 1H-NMR(CDCl3)δppm1.43(3H，t，J＝7.1Hz)，3.10(3H，s)，4.44(2H，q，J＝7.1Hz)，7.64-7.73(1H，m)，8.10-8.20(1H，m)，8.30-8.38(1H，m)，8.56-8.64(1H，m)。
參比實(shí)施例133-甲磺?；S基醇使3-甲磺?；郊姿嵋阴?420毫克)溶于4毫升四氫呋喃，向溶液里加入120毫克硼氫化鋰，在氬氣氛下使混合物回流加熱20小時(shí)。將水加到反應(yīng)混合物里，混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相依次用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑得到283毫克3-甲磺酰基芐基醇。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.91(1H，t，J＝5.8Hz)，3.07(3H，s)，4.82(2H，d，J＝5.8Hz)，7.57(1H，t，J＝7.7Hz)，7.67(1H，d，J＝7.7Hz)，7.87(1H，d，J＝7.7Hz)，7.97(1H，s)。
參比實(shí)施例14用參比實(shí)施例13所述的相同方法制備下列化合物。
3-氨磺酰芐基醇1H-NMR(CDCl3)δppm4.57(2H，s)，5.30-5.60(1H，br)，7.25-7.40(2H，m)，7.45-7.55(2H，m)，7.64-7.75(1H，m)，7.77-7.85(1H，m)。
參比實(shí)施例152-(3-甲?；交趸?乙酸甲酯將3-羥基苯甲醛(10.0克)溶于50毫升二甲亞砜，向溶液里加入13.0克碳酸鉀，滴加入8.14毫升溴乙酸甲酯。使混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，向反應(yīng)混合物里加入水，用乙醚萃取混合物。有機(jī)層依次用水、碳酸氫鈉飽和水溶液和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，得到16.3克2-(3-甲?；交趸?乙酸甲酯。
1H-NMR(CDCl3)δppm3,82(3H，s)，4.71(2H，s)，7.20-7.41(1H，m)，7.35-7.41(1H，m)，7.44-7.56(2H，m)，9.97(1H，s)。
參比實(shí)施例16用參比實(shí)施例15的方法制備下列化合物。
3-甲氧基甲基氧基苯甲醛1H-NMR(CDCl3)δppm3.49(3H，s)，5.23(2H，s)，7.26-7.34(1H，m)，7.42-7.58(3H，m)，9.98(1H，s)。
4-芐氧基-3-硝基芐腈1H-NMR(CDCl3)δppm5，32(2H，s)，7.21(1H，d，J＝8.8Hz)，7.32-7.48(5H，m)，7.76(1H，dd，J＝8.8Hz，2.1Hz)，8.15(1H，d，J＝2.1Hz)。
參比實(shí)施例174-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基苯甲醛將4-羥基苯甲醛(2.0克)溶于20毫升N，N-二甲基甲酰胺，向溶液里加入2.71克叔丁基二甲基甲硅烷基氯和1.23克咪唑。讓混合物在氬氣氛、室溫下反應(yīng)3小時(shí)。向反應(yīng)混合物里加水，混合物用乙醚萃取。有機(jī)相依次用1N氫氧化鈉水溶液、水和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，所得的殘留物用硅膠柱層析純化(洗脫液乙酸乙酯-己烷)，得到3.35克4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基苯甲醛。
1H-NMR(CDCl3)δppm0.25(6H，s)，1.00(9H，s)，6.95(2H，d，J＝8.6Hz)，7.79(2H，d，J＝8.6Hz)，9.98(1H，s)。
參比實(shí)施例182-(3-羥基甲基苯基氧基)乙酸甲酯將2-(3-甲酰基苯基氧基)乙酸甲酯10.0克溶于50毫升四氫呋喃，在冰冷卻下將1.01克硼氫化鈉加到溶液里。向該混合物里滴加入10毫升甲醇，所得的混合物在室溫、氬氣氛下攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)混合物里加入水和30毫升2N鹽酸，用乙醚萃取混合物。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，所得的殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫液乙酸乙酯-己烷)，得到4.37克2-(3-羥基甲基苯基氧基)乙酸甲酯。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.69(1H，t，J＝6.1Hz)，3.81(3H，s)，4.61-4.72(4H，m)，6.83(1H，dd，J＝8.3Hz，2.6Hz)，6.92-7.03(2H，m)，7.23-7.32(1H，m)。
參比實(shí)施例19用參比實(shí)施例18相同的方法制備下列化合物。
4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基芐基醇1H-NMR(CDCl3)δppm0.19(6H，s)，0.98(9H，s)，1.54(1H，t，J＝5.8Hz)，4.61(2H，d，J＝5.8Hz)，6.83(2H，d，J＝8.4Hz)，7.23(2H，d，J＝8.4Hz)。
3-甲氧基甲基氧基芐基醇1H-NMR(CDCl3)δppm1.67-1.80(1H，m)，3.48(3H，s)，4.67(2H，sd，J＝6.0Hz)，5.18(2H，s)，6.93-7.10(3H，m)，7.23-7.32(1H，m)。
參比實(shí)施例203-芐基氧基芐基醇將3-羥基苯甲醛(25.0克)和28.3克碳酸鉀加到150毫升乙腈中，然后滴加入26.8毫升芐基溴，使混合物在60℃下攪拌4小時(shí)。向反應(yīng)混合物里加入稀鹽酸，用乙醚萃取混合物。有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，所得的殘留物用己烷洗滌，然后溶于150毫升甲醇。在冰冷卻下向該溶液里分批加入3.3克硼氫化鈉，在氬氣氛和室溫下，使混合物攪拌10分鐘。用稀鹽酸使反應(yīng)混合物酸化，用乙醚萃取混合物。有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，得到32.0克3-芐基氧基芐基醇。
1H-NMR(CDCl3)δppm4,67(2H，s)，5.08(2H，s)，6.87-7.05(3H，m)，7.26-7.45(6H，m)。
參比實(shí)施例212-(3-溴甲基苯基氧基)乙酸甲酯將2-(3-羥基甲基苯基氧基)乙酸甲酯(4.20克)和6.18克三苯基膦溶于30毫升二氯甲烷，在冰冷卻下向溶液里分批加入7.81克四溴化碳。在氬氣氛、室溫下使反應(yīng)進(jìn)行15分鐘后，減壓濃縮反應(yīng)混合物。所得的殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫液乙酸乙酯-己烷)，得到5.5克2-(3-溴甲基苯基氧基)乙酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δppm3.81(3H，s)，4.45(2H，s)，4.65(2H，s)，6.81-6.88(1H，m)，6.93-6.98(1H，m)，7.00-7.06(1H，m)，7.23-7.30(1H，m)。
參比實(shí)施例22按參比實(shí)施例21的相同方法制備下列化合物。
3-甲氧基甲基氧基芐基溴1H-NMR(CDCl3)δppm3.48(3H，s)，4.47(2H，s)，5.18(2H，s)，6.95-7.10(3H，m)，7.20-7.30(1H，m)。
4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基芐基溴1H-NMR(CDCl3)δppm0.20(6H，s)，0.98(9H，s)，4.49(2H，s)，6.79(2H，d，J＝8.5Hz)，7.23-7.30(2H，m)。
3-氨磺酰基芐基溴1H-NMR(CDCl3)δppm4.51(2H，s)，4.79(2H，br-s)，7.52(1H，t，J＝7.8Hz)，7.58-7.66(1H，m)，7.83-7.90(1H，m)，7.96(1H，t，J＝1.8Hz)。
3-甲磺?；S基溴1H-NMR(CDCl3)δppm3.07(3H，s)，4.53(2H，s)，7.57(1H，t，J＝7.8Hz)，7.66-7.72(1H，m)，7.85-7.92(1H，m)，7.95-8.01(1H，m)。
3-芐基氧基芐基溴1H-NMR(CDCl3)δppm4.45(2H，s)，5.05(2H，s)，6.89(1H，dd，J＝8.3Hz，2.5Hz)，6.95-7.04(2H，m)，7.20-7.47(6H，m)。
參比實(shí)施例234-芐基氧基-1-溴-2-丁烯將4-芐基氧基-2-丁烯-1-醇(950毫克)和2.12克四溴化碳溶于80毫升二氯甲烷，向溶液里分批加入1.68克三苯基膦。使混合物在氬氣氛、室溫下攪拌1小時(shí)，減壓濃縮反應(yīng)混合物。所得的殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫液乙酸乙酯-己烷)，得到980毫克4-芐基氧基-1-溴-2-丁烯。
1H-NMR(CDCl3)δppm3.99(2H，d，J＝8.3Hz)，4.15(2H，dd，J＝6.3Hz，1.5Hz)，4.54(2H，s)，5.70-5.82(1H，m)，5.85-5.96(1H，m)，7.20-7.40(5H，m)。
參比實(shí)施例24乙酸4-氰基-2-硝基芐基酯將乙酸4-氰基芐基酯(5.0克)溶于100毫升乙腈。在氬氣氛、冰冷卻下向溶液里滴加入3.1克四氟硼酸硝鎓(85％)在30毫升乙腈的溶液，讓混合物在室溫下反應(yīng)3小時(shí)。使反應(yīng)混合物減壓濃縮，向殘留物中加水，混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，所得的殘留物懸浮在乙醚和少量二氯甲烷里。通過(guò)過(guò)濾收集不溶物質(zhì)，用異丙醚洗滌，得到0.95克乙酸4-氰基-2-硝基芐基酯。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.21(3H，s)，5.5792H，s)，7.79(1H，d，J＝8.1Hz)，7.94(1H，dd，J＝8.1Hz，1.7Hz)，8.42(1H，d，J＝1.7Hz)。
參比實(shí)施例254-羥基甲基-3-硝基芐腈將乙酸4-氰基-2-硝基芐基酯(2.0克)懸浮在20毫升乙醇里，向懸浮液里滴加入4.8毫升2N氫氧化鈉水溶液，讓混合物在室溫下反應(yīng)50分鐘。向反應(yīng)混合物里加水，混合物用乙醚萃取。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，所得的殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫液甲醇-乙醚-二氯甲烷)，得到342毫克4-羥基甲基-3-硝基芐腈。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.20-2.48(1H，br)，5.14(2H，s)，7.97(1H，dd，J＝8.1Hz，1.6Hz)，8.07(1H，d，J＝8.1Hz)，8.42(1H，d，J＝1.6Hz)。
參比實(shí)施例264-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基-3-硝基芐腈將4-羥甲基-3-硝基芐腈(320毫克)溶于3毫升N，N-二甲基甲酰胺，向溶液里加入300毫克叔丁基二甲基甲硅烷基氯和150毫克咪唑，使混合物在氬氣氛、室溫下反應(yīng)40分鐘。向反應(yīng)混合物里加水，收集沉淀，用水洗滌。所得的物質(zhì)溶于乙醚，溶液經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，得到512毫克4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-甲基-3-硝基芐腈。
1H-NMR(CDCl3)δppm0.16(6H，s)，0.97(9H，s)，5.15(2H，s)，7.95(1H，dd，J＝8.2Hz，1.6Hz)，8.12(1H，d，J＝8.2Hz)，8.41(1H，d，J＝1.6Hz)。
參比實(shí)施例273-氨基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基芐腈將4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基-3-硝基芐腈(500毫克)懸浮于乙醇，向懸浮液里加入氯化錫(II)二水合物。在冰冷卻下向混合物里分批加入130毫克硼氫化鈉，然混合物在氬氣氛、室溫下反應(yīng)2小時(shí)。向反應(yīng)混合物里加水，通過(guò)過(guò)濾收集不溶的物質(zhì)，并將不溶物質(zhì)溶于乙醚。溶液依次用碳酸氫鈉飽和水溶液和鹽水洗滌。用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)相，減壓除去溶劑。殘留物溶于4毫升乙酸，向溶液里加入910毫克鋅粉，讓混合物在室溫下反應(yīng)18小時(shí)。向反應(yīng)混合物里加水，混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化。通過(guò)過(guò)濾收集沉淀，沉淀溶于乙酸乙酯。溶液依次用水、飽和氯化銨水溶液和鹽水洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓除去溶劑，得到377毫克3-氨基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基芐腈。
1H-NMR(CDCl3)δppm0.08(6H，s)，0.90(9H，s)，4.34-4.46(2H，br)，4.68(2H，s)，6.89(1H，d，J＝1.4Hz)，6.97(1H，dd，J＝7.6Hz，1.5Hz)，7.11(1H，d，J＝7.6Hz)。
參比實(shí)施例282-(2-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基-5-氰基苯基氨基)-乙酸將3-氨基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基芐腈(300毫克)溶于3毫升二甲亞砜。向溶液里加入320毫克碳酸鉀、210毫克碘化鈉和0.19毫升溴乙酸乙酯，讓混合物在80℃下反應(yīng)7小時(shí)。向反應(yīng)混合物里加入水，混合物用乙醚萃取。有機(jī)相用水和鹽水萃取，用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，所得的殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫液乙酸乙酯-己烷)。所得的酯化合物溶于4毫升乙醇。向溶液里加入0.46毫升2N氫氧化鈉水溶液，讓混合物在室溫下反應(yīng)2小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，向殘留物里加水，混合物用乙醚洗滌。水層用稀鹽酸酸化后，混合物用乙醚萃取，有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，得到241毫克2-(2-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基-5-氰基苯基氨基)乙酸。
1H-NMR(CDCl3)δppm0.87(6H，s)，0.90(9H，s)，4.01(2H，s)，4.72(2H，s)，5.69-5.85(1H，br)，6.71(1H，d，J＝1.5Hz)，7.01(1H，dd，J＝7.6Hz，1.5Hz)，7.13(1H，d，J＝7.6Hz)。
MS(FAB，m/z)321(M+H)。
參比實(shí)施例294-氯-3-硝基苯甲酰胺將4-氯-3硝基苯甲酸(4.72克)和5.12毫升硫酰氯加到3毫升甲苯中，使混合物在90℃下攪拌2小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物。在冰冷卻下向殘留物里加入15毫升25％氨水溶液，使混合物攪拌15分鐘。通過(guò)過(guò)濾收集沉淀，用水洗滌，得到4.67克4-氯-3-硝基苯甲酰胺。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm7.77(1H，br-s)，7.90(1H，d，J＝8.5Hz)，8.16(1H，dd，J＝8.5Hz，2.1Hz)，8.30(1H，br-s)，8.51(1H，d，J＝2.1Hz)。
參比實(shí)施例30用參比實(shí)施例29的方法制備下列化合物。
4-氟-3-硝基苯甲酰胺1H-NMR(CDCl3)δppm7.65-7.85(2H，m)，8.25-8.40(2H，m)，8.60-8.70(1H，m)。
參比實(shí)施例313-氨基-4-氯苯甲酰胺將4-氯-3-硝基苯甲酰胺(3.41克)和30毫克氧化鉑(IV)加到80毫升乙酸中，使混合物在氫氣氛的大氣壓、室溫下攪拌2小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾除去不溶物質(zhì)，減壓濃縮濾液。向殘留物加入飽和碳酸氫鈉水溶液，所得的沉淀用過(guò)濾收集，用鹽水洗滌，得到2.21克3-氨基-4-氯苯甲酰胺。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm5.48(2H，s)，7.00(1H，dd，J＝8.2Hz，2.1Hz)，7.15-7.32(3H，m)，7.81(1H，br-s)。
參比實(shí)施例324-甲基-3-三氟乙?；被S腈將3-氨基-4-甲基苯甲酰胺(2.87克)溶于15毫升吡啶，在冰冷卻下向溶液里滴加入8.1毫升三氟乙酸酐，使混合物攪拌30分鐘。用稀鹽酸酸化反應(yīng)混合物，通過(guò)過(guò)濾收集沉淀，用水洗滌，得到2.90克4-甲基-3-三氟乙?；被S腈。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.39(3H，s)，7.38(1H，d，J＝7.9Hz)，7.49(1H，dd，J＝7.9Hz，1.6Hz)，7.86(1H，br-s)，8.18(1H，d，J＝1.6Hz)。
參比實(shí)施例33參比實(shí)施例32的方法制備下列化合物。
4-氯-3-三氟乙?；被S腈1H-NMR(CDCl3)δppm7.49(1H，dd，J＝8.3Hz，1.9Hz)，7.60(1H，d，J＝8.3Hz)，8.48(1H，br-s)，8.72(1H，d，J＝1.9Hz)。
參比實(shí)施例343-三氟乙?；被S腈將3-氨基芐腈(1.0克)溶于10毫升吡啶，在冰冷卻下向溶液里滴加入2.13克三氟乙酸酐，使混合物在室溫下反應(yīng)1小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，將乙酸乙酯加到所得的殘留物里?；旌衔镉?N鹽酸和鹽水洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓除去溶劑，得到1.58克3-三氟乙?；被S腈。
1H-NMR(CDCl3)δppm7.50-7.59(2H，m)，7.80(1H，dt，J＝6.6Hz，2.5Hz)，7.92-8.15(2H，m)。
參比實(shí)施例354-氟-3-三氟乙?；被S腈將4-氟-3-硝基苯甲酰胺(640毫克)和5毫克氧化鉑(IV)加到10毫升乙酸里，使混合物在氫氣氛的大氣壓、室溫下攪拌2小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾除去不溶的物質(zhì)，減壓濃縮濾液，向所得的殘留物里加入飽和碳酸氫鈉水溶液，通過(guò)過(guò)濾收集不溶物質(zhì)，用鹽水洗滌。向得到的物質(zhì)里加入5毫升吡啶，在冰冷卻下向混合物里滴加入三氟乙酸酐。所得的混合物攪拌30分鐘。將稀鹽酸加入反應(yīng)混合物，通過(guò)過(guò)濾收集沉淀，用水洗滌，得到312毫克4-氟-3-三氟乙酰基氨基芐腈。
1H-NMR(CDCl3)δppm7.20-7.40(1H，m)，7.50-7.60(1H，m)，8.15(1H，br-s)，8.70(1H，dd，J＝7.1Hz，2.0Hz)。
參比實(shí)施例362-(5-氰基-2-甲基苯基氨基)乙酸將氫化鈉(0.52克，60％在油里)懸浮于無(wú)水己烷，傾倒出上清液。在氬氣氛、冰冷卻下，向殘留物里加入1.97克4-甲基-3-三氟乙?；被S腈在50毫升二甲亞砜里的溶液和1.44毫升溴乙酸乙酯，使混合物在60℃下攪拌20小時(shí)。向反應(yīng)混合物里加水，混合物用乙醚萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，向所得的殘留物里加入20毫升甲醇和30毫升1N氫氧化鈉水溶液，所得的混合物在室溫下攪拌6小時(shí)。反應(yīng)混合物用稀鹽酸酸化，用乙醚萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，得到0.93克2-(5-氰基-2-甲基苯基氨基)乙酸。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.16(3H，s)，3.92(2H，s)，6.71(1H，d，J＝1.5Hz)，6.94(1H，dd，J＝7.5Hz，1.5Hz)，7.16(1H，d，J＝7.5Hz)。
參比實(shí)施例37用參比實(shí)施例36的方法制備下列化合物。
2-(5-氰基-2-氟苯基氨基)乙酸1H-NMR(CDCl3)δppm
3.94(2H，d，J＝6.3Hz)，6.15-6.30(1H，m)，7.00-7.13(2H，m)，7.25(1H，dd，J＝11.8Hz，8.2Hz)，12.69(1H，br-s)。
2-(2-氯-5-氰基苯基氨基)乙酸1H-NMR(DMSO-d6)δppm3.99(2H，d，J＝6.0Hz)，6.08(1H，t，J＝6.0Hz)，6.95-7.08(2H，m)，7.47(1H，d，J＝8.0Hz)，12.78(1H，br-s)。
參比實(shí)施例383-甲基氨基芐腈將3-三氟乙?；被S腈(950毫克)溶于15毫升丙酮，向溶液里加入2.67克碘甲烷。在回流下向混合物里加入1.05克氫氧化鉀粉末，使混合物回流加熱10分鐘。減壓濃縮反應(yīng)混合物，向殘留物里加入10毫升乙醇和5毫升水，使混合物回流加熱10分鐘。減壓除去溶劑，向所得的殘留物里加水，混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，得到550毫克3-甲基氨基芐腈。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.85(3H，s)，3.75-4.27(1H，br)，6.75-6.82(2H，m)，6.96(1H，dt，J＝7.5Hz，1.2Hz)，7.19-7.28(1H，m)。
參比實(shí)施例392-[N-(3-氰基苯基)-N-甲基氨基]乙酸將3-甲基氨基芐腈(545毫克)溶于15毫升二甲亞砜，向溶液里加入570毫克碳酸鉀和828毫克溴乙酸乙酯，讓混合物在75℃下反應(yīng)14小時(shí)，將反應(yīng)混合物倒入水。混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，所得的殘留物溶于10毫升乙醇。向溶液里加入4.0毫升2N氫氧化鈉水溶液，讓混合物在室溫下反應(yīng)22小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，所得的殘留物用1N氫氧化鈉水溶液堿化，混合物用乙酸乙酯洗滌。水相用1N鹽酸酸化，混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，得到385毫克2-[N-(3-氰基苯基)-N-甲基氨基]乙酸。
1H-NMR(CDCl3)δppm3.09(3H，s)，4.14(2H，s)，6.8-6.93(2H，m)，7.02-7.08(1H，m)，7.24-7.35(1H，m)。
參比實(shí)施例403-氨基-4-芐基氧基芐腈將4-芐基氧基-3-硝基芐腈(1.57g)溶于乙醇，向溶液里加入100毫克5％鈀碳，使混合物在氫氣氛的大氣壓、室溫下攪拌3小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾除去不溶物質(zhì)，減壓濃縮濾液，得到1.30克3-氨基-4-芐基氧基芐腈。
1H-NMR(CDCl3)δppm4.03(2H，br-s)，5.13(2H，s)，6.85(1H，d，J＝8.3Hz)，6.93(1H，d，J＝2.0Hz)，7.02(1H，dd，J＝8.3Hz，2.0Hz)，7.31-7.46(5H，m)。
參比實(shí)施例412-(3-氰基苯基氨基)乙酸芐基酯佳3-氨基芐腈(1.03克)和2.4克碳酸鉀加到20毫升N，N-二甲基甲酰胺，向混合物里滴加入1.8毫升溴乙酸芐基酯，所得的混合物在60℃下攪拌18小時(shí)。用稀鹽酸使反應(yīng)混合物酸化，混合物用乙醚萃取。有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，所得的殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫液乙酸乙酯-己烷)得到1.03克2-(3-氰基苯基氨基)乙酸芐基酯。
1H-NMR(CDCl3)δppm3.95(2H，d，J＝5.5Hz)，4.46-4.60(1H，m)，5.23(2H，s)，6.75-6.85(2H，m)，6.98-7.05(1H，m)，7.20-7.45(6H，m)。
參比實(shí)施例42用參比實(shí)施例41所述的方法制備下列化合物。
2-(2-芐基氧基-5-氰基苯基氨基)乙酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δppm1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，3.91(2H，s)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，4.97-5.21(3H，m)，6.65(1H，d，J＝2.0Hz)，6.83(1H，d，J＝8.3Hz)，7.01(1H，dd，J＝8.3Hz，2.0Hz)，7.27-7.50(5H，m)。
2-(3-氰基苯基氨基)乙酸乙酯
1H-NMR(CDCl3)δppm1.32(3H，t，J＝7.1Hz)，3.90(2H，d，J＝5.0Hz)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，4.48-4.62(1H，m)，6.75-6.85(2H，m)，6.97-7.05(1H，m)，7.20-7.30(1H，m)。
參比實(shí)施例432-[N-(3-氰基苯基)-N-(2-甲基烯丙基)氨基]乙酸乙酯將2-(3-氰基苯基氨基)乙酸乙酯(500毫克)溶于10毫升2-丁醇，向溶液里加入0.7毫升N-乙基-二異丙基胺、0.48毫升3-氯-2-甲基-1-丙烯和1.36克四丁基碘化銨。使混合物在120℃下攪拌45小時(shí)，讓反應(yīng)混合物減壓濃縮。向所得的殘留物里加入稀鹽酸，混合物用乙醚萃取。有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，所得的殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫液乙酸乙酯-己烷)，得到250毫克2-[N-(3-氰基苯基)-N-(2-甲基烯丙基)氨基]乙酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，1.75(3H，d，J＝0.4Hz)，3.88(2H，s)，4.03(2H，s)，4.22(2H，q，J＝7.1Hz)，4.79-4.86(1H，m)，4.88-4.94(1H，m)，6.75-6.85(2H，m)，6.95-7.03(1H，m)，7.20-7.30(1H，m)。
參比實(shí)施例44用參比實(shí)施例43的方法制備下列化合物。
2-[N-(3-氰基苯基)-N-(4-乙基芐基)氨基]乙酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δppm1.24(3H，t，J＝7.6Hz)，1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，2.64(2H，q，J＝7.6Hz)，4.08(2H，s)，4.22(2H，q，J＝7.1Hz)，4.61(2H，s)，6.84-6.91(2H，m)，7.01(1H，dt，J＝7.6Hz，1.1Hz)，7.11-7.30(5H，m)。
2-[N-(3-芐基氧基芐基)-N-(3-氰基苯基)氨基]乙酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δppm1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，4.07(2H，s)，4.22(2H，q，J＝7.1Hz)，4.60(2H，s)，5.04(2H，s)，6.75-7.48(13H，m)。
參比實(shí)施例452-[N-(3-氰基苯基)-N-(3-甲基-2-丁烯基)氨基]乙酸將2-(3-氰基苯基氨基)乙酸乙酯(0.91克)溶于100毫升N，N-二甲基甲酰胺，在冰冷卻下向溶液里加入214毫克氫化鈉(60％油里)，使混合物在氬氣氛下攪拌15分鐘。向反應(yīng)混合物里慢慢滴加入0.64毫升1-溴-3-甲基-2-丁烯，使混合物攪拌2小時(shí)。用稀鹽酸酸化反應(yīng)混合物，混合物用乙醚萃取。有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，所得的殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫液乙酸乙酯-己烷)。向所得的酯化合物里加入5毫升甲醇和20毫升1N氫氧化鈉水溶液，所得的混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。反應(yīng)混合物用二氯甲烷洗滌，水層用稀鹽酸酸化，用乙醚萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，得到0.72克2-[N-(3-氰基苯基)-N-(3-甲基-2-丁烯基)氨基]乙酸。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.69(6H，s)，3.95(2H，d，J＝6.4Hz)，4.10(2H，s)，5.10-5.23(1H，m)，6.85-7.05(3H，m)，7.26-7.37(1H，m)，12.30-13.00(1H，br)。
參比實(shí)施例46用參比實(shí)施例45所述的方法制備下列化合物。
2-[N-烯丙基-N-(3-氰基苯基)氨基]乙酸1H-NMR(CDCl3)δppm4.00(2H，d，J＝4.7Hz)，4.12(2H，s)，5.00-5.25(2H，m)，5.71-5.92(1H，m)，6.80-7.05(3H，m)，7.18-7.37(1H，m)。
參比實(shí)施例472-[N-(3-氰基苯基)-N-(4-乙基芐基)氨基]乙酸將2-[N-(3-氰基苯基)-N-(4-乙基芐基)氨基]乙酸乙酯(420毫克)溶于5毫升乙醇，向溶液里加入1.3毫升2N氫氧化鈉溶液，讓混合物在室溫下反應(yīng)13小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物。向所得的殘留物里加水，混合物用乙酸乙酯洗滌。水相用1N鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，得到350毫克2-[N-(3-氰基苯基)-N-(4-乙基芐基)氨基]乙酸。
1H-NMR(CDCl3)δppm
1.24(3H，t，J＝7.6Hz)，2.65(2H，q，J＝7.6Hz)，4.15(2H，s)，4.56-4.66(2H，m)，6.87-6.93(2H，m)，7.04(1H，dt，J＝7.6Hz，1.0Hz)，7.15(2H，d，J＝8.3Hz)，7.19(2H，d，J＝8.3Hz)，7.23-7.32(1H，m)。
參比實(shí)施例482-(3-氰基苯基氨基)乙酸向80.0克2-(3-氰基苯基氨基)乙酸乙酯里加入100毫升甲醇和500毫升1N氫氧化鈉水溶液，使混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。用稀鹽酸使反應(yīng)混合物酸化，用乙醚萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，得到64.3克2-(3-氰基苯基氨基)乙酸。
1H-NMR(CDCl3)δppm3.99(2H，s)，6.78-6.87(2H，m)，7.00-7.10(1H，m)，7.20-7.30(1H，m)。
參比實(shí)施例49用參比實(shí)施例48相同的方法制備下列化合物。
2-(2-芐基氧基-5-氰基苯基氨基)乙酸1H-NMR(DMSO-d6)δppm3.92(2H，s)，5.24(2H，s)，6.73-6.83(1H，m)，6.95-7.12(2H，m)，7.27-7.55(5H，m)，11.50-13.50(1H，br)。
參比實(shí)施例502-[N-(3-氰基苯基)-N-(2-甲基烯丙基)氨基]-N-(4-異丙氧基苯基)乙酰胺向250毫克2-[N-(3-氰基苯基)-N-(2-甲基烯丙基)氨基]乙酸乙酯里加入1毫升甲醇和5毫升1N氫氧化鈉水溶液，使混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。用稀鹽酸使反應(yīng)混合物酸化，用乙醚萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，所得的殘留物和135毫克4-異丙氧基苯胺溶于30毫升二氯甲烷。向溶液里分批加入213毫克1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽。使混合物在室溫下攪拌6小時(shí)，反應(yīng)混合物用稀鹽酸酸化，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，所得的殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫液乙酸乙酯-己烷)，得到223毫克2-[N-(3-氰基苯基)-N-(2-甲基烯丙基)氨基]-N-(4-異丙基氧基苯基)乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.30(6H，d，J＝6.1Hz)，1.79(3H，s)，3.98(2H，s)，4.05(2H，s)，4.40-4.55(1H，m)，4.73(1H，s)，4.99(1H，s)，6.79-6.88*2H，m)，6.89-7.00(2H，m)，7.05-7.13(1H，m)，7.27-7.40(3H，m)，7.90(1H，br-s)。
參比實(shí)施例51用參比實(shí)施例50的相同方法制備下列化合物。
2-[N-(3-芐基氧基芐基)-N-(3-氰基苯基)氨基]-N-(4-異丙氧基苯基)乙酰胺1H-NMR(CDCl3)δppm1.30(6H，d，J＝5.9Hz)，4.07(2H，s)，4.39-4.55(1H，m)，4.66(2H，s)，5.02(2H，s)，6.73-7.50(17H，m)，7.76(1H，br-s)。
參比實(shí)施例522-[N-(1-叔丁氧基羰基咪唑-4-基甲基)-N-(3-氰基苯基)氨基]乙酸芐基酯將4-羥基甲基咪唑鹽酸鹽(2.5克)和4.46克二碳酸二-叔丁基酯懸浮在30毫升二氯甲烷里，向懸浮液里加入5.4毫升三乙胺。在室溫下反應(yīng)5小時(shí)后，減壓濃縮反應(yīng)混合物。在冰冷卻下向所得的殘留物里加入乙醚，通過(guò)過(guò)濾除去不溶的物質(zhì)。減壓濃縮濾液，所得的殘留物懸浮在己烷里，通過(guò)過(guò)濾收集不溶的物質(zhì)。所得的殘留物溶于30毫升二氯甲烷，在冰冷卻下加入5.02克三苯基膦，向混合物里分批加入四溴化碳。讓所得的混合物在氬氣氛、室溫下反應(yīng)1小時(shí)，減壓濃縮反應(yīng)混合物至約一半體積，濃縮物懸浮于乙醚中。通過(guò)過(guò)濾除去所得的沉淀，減壓濃縮濾液。所得的殘留物懸浮于乙醚-己烷混合物，通過(guò)過(guò)濾除去不溶的物質(zhì)。減壓濃縮濾液到約三分之一體積后，向濃縮物里迅速加入30毫升2-丁醇。向混合物里加入1.8克2-(3-氰基苯基氨基)乙酸芐基酯、2.61克碘化鈉和3.0毫升N-乙基二異丙基胺，讓所得的混合物在60℃下反應(yīng)5小時(shí)。向反應(yīng)混合物里加入乙醚，通過(guò)過(guò)濾收集不溶的物質(zhì)，減壓濃縮濾液。所得的殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫液乙醚-二氯甲烷)，得到928毫克2-[N-(1-叔丁氧基羰基咪唑-4-基甲基)-N-(3-氰基苯基)氨基]乙酸芐基酯。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.61(9H，s)，4.19(2H，s)，4.52(2H，s)，5.10(2H，s)，6.87-6.95(2H，m)，7.02(1H，dt，J＝7.5Hz，1.1Hz)，7.22-7.43(7H，m)，8.03(1H，dJ＝1.3Hz)。
參比實(shí)施例532-[N-(3-氰基苯基)-N-(4-咪唑基甲基)氨基]乙酸芐酯將2-[N-(1-叔丁氧基羰基咪唑-4-基甲基)-N-(3-氰基苯基)氨基]乙酸芐基酯(300毫克)溶于6毫升乙酸乙酯，向溶液里加入0.7毫升2N鹽酸，使混合物在60℃下反應(yīng)10小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，向所得的殘留物里加入飽和的碳酸氫鈉水溶液，用乙醚萃取混合物。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，得到199毫克2-[N-(3-氰基苯基)-N-(4-咪唑基甲基)氨基]乙酸芐基酯。
1H-NMR(CDCl3)δppm4.22(2H，s)，4.62(2H，br-s)，5.24(2H，br-s)，6.65-7.10(4H，m)，7.15-7.70(7H，m)，8.90-11.30(1H，br)。
參比實(shí)施例542-[N-(3-氰基苯基)-N-(1-甲基咪唑-4-基甲基)氨基]乙酸芐基酯使2-[N-(3-氰基苯基)-N-(4-咪唑基甲基)氨基]乙酸芐基酯(199毫克)、43微升碘甲烷和87毫克碳酸鉀懸浮于2毫升N，N-二甲基甲酰胺，讓?xiě)腋∫涸谑覝叵路磻?yīng)15小時(shí)。向反應(yīng)混合物里加入水，用乙醚萃取混合物。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，所得的殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫液乙酸乙酯-己烷)，得到33毫克2-[N-(3-氰基苯基)-N-(1-甲基咪唑-4-基甲基)氨基]乙酸芐基酯。
1H-NMR(CDCl3)δppm3.60(3H，s)，4.19(2H，s)，4.52(2H，s)，5.19(2Hs)，6.74(1H，br-s)，6.88-6.95(2H，m)，6.97-7.03(1H，m)，7.20-7.42(7H，m)。
參比實(shí)施例552-[N-(3-氰基苯基)-N-(1-甲基咪唑-4-基甲基)氨基]乙酸將2-[N-(3-氰基苯基)-N-(1-甲基咪唑-4-基甲基)氨基]乙酸芐基酯(55毫克)和22毫克10％鈀碳(50％濕度)懸浮于1毫升甲醇和2毫升四氫呋喃，使懸浮液在氫氣氛的大氣壓、室溫下攪拌1小時(shí)。通過(guò)Celite除去不溶物質(zhì)，減壓濃縮濾液。所得的殘留物懸浮于乙醚，傾倒出上清液，所得的沉淀經(jīng)減壓干燥，得到36毫克2-[N-(3-氰基苯基)-N-(1-甲基咪唑-4-基甲基)氨基]乙酸。
1H-NMR(CDCl3)δppm3.76(3H，s)，4.31(2H，s)，4.63(2H，s)，6.73-7.07(4H，m)，7.47(1H，s)。
參比實(shí)施例56用參比實(shí)施例55的相同方法制備下列化合物。
2-[N-(1-叔丁氧基羰基-5-甲基咪唑-4-基甲基)-N-(3-氰基苯基)氨基]乙酸1H-NMR(CDCl3)δppm1.64(9H，s)，2.52(3H，s)，4.31(2H，s)，4.55(2H，s)，6.65(1H，br-s)，6.78-6.84(1H，m)，7.00-7.07(1H，m)，7.22-7.33(1H，m)，8.06(1H，s)。
2-[N-(1-叔丁氧基羰基咪唑-4-基甲基)-N-(3-氰基苯基)氨基]乙酸1H-NMR(CDCl3)δppm1.65(9H，s)，4.31(2H，s)，4.62(2H，s)，6.75-6.80(1H，m)，6.83-6.90(1H，m)，7.01-7.07(1H，m)，7.24-7.35(1H，m)，7.42-7.47(1H，m)，8.10(1H，d，J＝1.1Hz)。
參比實(shí)施例572-[N-(3-氰基苯基)-N-(1-丙基咪唑-4-基甲基)氨基]乙酸將2-[N-(3-氰基苯基)-N-(4-咪唑基甲基)氨基]乙酸芐基酯(177毫克)溶于1毫升N，N-二甲基甲酰胺，向溶液里加入134毫克碳酸鉀和0.05毫升碘丙烷，使混合物在30℃下反應(yīng)22小時(shí)。向反應(yīng)混合物里加水，用乙醚萃取混合物。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，所得的殘留物經(jīng)硅膠柱層析干燥純化(洗脫液甲醇-乙醚-二氯甲烷)。所得的酯化合物和4毫克10％鈀碳懸浮在1毫升甲醇和1毫升四氫呋喃里，讓混合物在氫氣氛的大氣壓、室溫下攪拌3小時(shí)。通過(guò)Celite除去不溶物質(zhì)，減壓濃縮濾液。所得的殘留物懸浮于乙醚，通過(guò)過(guò)濾收集沉淀，得到18毫克2-[N-(3-氰基苯基)-N-(1-丙基咪唑-4-基甲基)氨基]乙酸.
1H-NMR(CDCl3)δppm0.95(3H，t，J＝7.4Hz)，1.76-1.93(2H，m)，3.87-3.99(2H，m)，4.21-41.38(2H，br)，4.62(2H，br-s)，6.72-7.03(4H，m)，7.45-7.55(1H，m)。
參比實(shí)施例582-(3-氰基苯基氨基)-N-(4-異丙基苯基)乙酰胺將2-(3-氰基苯基氨基)乙酸(2.20克)和1.88毫升4-異丙基苯胺溶于80毫升二氯甲烷，向溶液里分批加入2.88克1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽，讓混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。用稀鹽酸酸化反應(yīng)混合物，混合物用二氯甲烷萃取。有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，所得的殘留物用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到3.01克2-(3-氰基苯基氨基)-N-(4-異丙基苯基)乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.22(6H，d，J＝6.9Hz)，2.79-2.94(1H，m)，3.93(2H，d，J＝5.4Hz)，4.62-4.74(1H，m)，6.82-6.93(2H，m)，7.05-7.35(4H，m)，7.42(2H，d，J＝8.5Hz)，8.16(1H，br-s)。
參比實(shí)施例59用參比實(shí)施例58的相同方法制備下列化合物。
2-(3-氰基苯基氨基)-N-[4-(1-三氟乙?；哙?4-基)苯基]乙酰胺1H-NMR(CDCl3)δppm1.55-1.75(2H，m)，1.88-2.01(2H，m)，2.72-2.91(2H，m)，3.16-3.28(1H，m)，3.94(2H，d，J＝5.4Hz)，4.07-4.19(1H，m)，4.62-4.77(2H，m)，6.85-6.94(2H，m)，7.06-7.20(3H，m)，7.25-7.36(1H，m)，7.47(2H，d，J＝8.5Hz)，8.24(1H，s)。
2-[N-(1-叔丁氧基羰基咪唑-4-基甲基)-N-(3-氰基苯基)氨基]-N-(4-異丙基苯基)乙酰胺1H-NMR(CDCl3)δppm1.22(6H，d，J＝6.9Hz)，1.66(9H，s)，2.80-2.94(1H，m)，4.20(2H，s)，4.61(2H，s)，6.87-6.97(2H，m)，7.00-7.07(1H，m)，7.18(2H，d，J＝8.5Hz)，7.22-7.30(1H，m)，7.42(1H，d，J＝1.1Hz)，7.58(2H，d，J＝8.5Hz)，8.08(1H，d，J＝1.1Hz)，11.11(1H，s)。
2-[N-(3-氰基苯基)-N-(1-丙基咪唑-4-基甲基)氨基]-N-(4-異丙基苯基)乙酰胺1H-NMR(CDCl3)δppm0.94(3H，t，J＝7.4Hz)，1.21(6H，d，J＝6.9Hz)，1.74-1.91(2H，m)，2.75-2.92(1H，m)，3.91(2H，t，J＝7.1Hz)，4.21(2H，s)，4.62(2H，s)，6.87-7.08(4H，m)，7.12-7.29(3H，m)，7.46(1H，d，J＝1.2Hz)，7.60(2H，d，J＝8.6Hz)，11.74(1H，s)。
2-[N-(3-氰基苯基)-N-(1-甲基咪唑-4-基甲基)氨基]-N-(4-異丙基苯基)乙酰胺1H-NMR(CDCl3)δppm1.21(6H，d，J＝6.9Hz)，2.78-2.91(1H，m)，3.73(3H，s)，4.21(2H，s)，4.61(2H，s)，6.87-7.06(4H，m)，7.13-7.35(3H，m)，7.44(1H，s)，7.60(2H，d，J＝8.6Hz)，11.71(1H，s)。
2-[N-(3-氰基苯基)-N-(3-甲基-2-丁烯基)氨基]-N-[4-(1-三氟乙?；哙?4-基)苯基]乙酰胺1H-NMR(CDCl3)δppm1.45-1.85(8H，m)，1.90-2.05(2H，m)，2.73-2.92(2H，m)，3.16-3.30(1H，m)，3.97(2H，s)，4.03(2H，d，J＝8.3Hz)，4.08-4.20(1H，m)，4.62-4.75(1H，m)，5.20-5.30(1H，m)，6.90-7.52(8H，m)，8.12(1H，br-s)。
2-[N-(1-叔丁氧基羰基咪唑-4-基甲基)-N-(3-氰基苯基)氨基]-N-(4-異丙氧基苯基)乙酰胺1H-NMR(CDCl3)δppm1.31(6H，d，J＝6.1Hz)，1.65(9H，s)，4.19(2H，s)，4.44-4.54(1H，m)，4.61(2H，s)，6.81-6.96(4H，m)，7.01-7.09(1H，m)，7.22-7.32(1H，m)，7.42(1H，d，J＝1.1Hz)，7.54(2H，d，J＝9.0Hz)，8.07(1H，d，J＝1.1Hz)，11.04(1H，br-s)。
2-[N-(1-叔丁氧基羰基-5-甲基咪唑-4-基甲基)-N-(3-氰基苯基)氨基]-N-(4-異丙氧基苯基)乙酰胺1H-NMR(CDCl3)δppm1.31(6H，d，J＝6.1Hz)，1.65(9H，s)，2.52(3H，s)，4.19(2H，s)，4.42-4.57(3H，m)，6.73-6.79(1H，m)，6.81-6.89(3H，m)，6.99-7.06(1H，m)，7.20-7.30(1H，m)，7.55(2H，d，J＝9.0Hz)，8.03(1H，s)，11.32(1H，br-s)。
2-(3-氰基苯基氨基)-N-(4-異丙氧基苯基)乙酰胺1H-NMR(CDCl3)δppm1.31(6H，d，J＝6.0Hz)，3.93(2H，d，J＝5.3Hz)，4.42-4.56(1H，m)，4.58-4.69(1H，m)，6.80-6.95(4H，m)，7.05-7.15(1H，m)，7.27-7.43(3H，m)，8.05(1H，br-s)。
2-[N-(3-氰基苯基)-N-(3-甲基-2-丁烯基)氨基]-N-(4-異丙氧基苯基)乙酰胺1H-NMR(CDCl3)δppm1.31(6H，d，J＝6.0Hz)，1.72-1.81(6H，m)，3.96(2H，s)，4.03(2H，d，J＝6.6Hz)，4.43-4.57(1H，m)，5.19-5.29(1H，m)，6.84(2H，d，J＝9.0Hz)，6.92-6.99(1H，m)，7.00-7.06(1H，m)，7.08-7.15(1H，m)，7.30-7.40(3H，m)，8.03(1H，br-s)。
2-[N-烯丙基-N-(3-氰基苯基)氨基]-N-(4-異丙氧基苯基)乙酰胺1H-NMR(CDCl3)δppm1.31(6H，d，J＝6.1Hz)，4.02(2H，s)，4.09(2H，d，J＝5.1Hz)，4.43-4.55(1H，m)，5.17-5.37(2H，m)，5.80-5.96(1H，m)，6.76-7.43(8H，m)，7.96(1H，br-s)。
2-[N-(3-氰基苯基)-N-甲基氨基]-N-(4-異丙基苯基)乙酰胺1H-NMR(CDCl3)δppm1.22(6H，d，J＝6.9Hz)，2.82-2.94(1H，m)，3.14(3H，s)，4.00(2H，s)，6.95-7.01(1H，m)，7.02-7.07(1H，m)，7.12-7.22(3H，m)，7.32-7.45(3H，m)，8.01(1H，br-s)。
2-[N-(3-氰基苯基)-N-甲基氨基]-N-(4-異丙氧基苯基)乙酰胺1H-NMR(CDCl3)δppm1.31(6H，d，J＝6.1Hz)，3.13(3H，s)，3.99(2H，s)，4.43-4.56(1H，m)，6.84(2H，d，J＝9.0Hz)，6.95-7.01(1H，m)，7.02-7.06(1H，m)，7.12-7.17(1H，m)，7.32-7.40(3H，m)，7.93(1H，br-s)。
2-[N-(3-氰基苯基)-N-(4-乙基芐基)氨基]-N-(4-異丙氧基苯基)乙酰胺1H-NMR(CDCl3)δppm
1.23(3H，t，J＝7.6Hz)，1.30(6H，d，J＝6.0Hz)，2.65(2H，q，J＝7.6Hz)，4.10(2H，s)，4.42-4.53(1H，m)，4.67(2H，s)，6.81(2H，d，J＝9.0Hz)，7.02(1H，dd，J＝8.6Hz，2.8Hz)，7.06-7.27(8H，m)，7.30-7.40(1H，m)，7.75(1H，s)。
N-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(2-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基-5-氰基苯基氨基)乙酰胺1H-NMR(CDCl3)δppm0.11(6H，s)，0.90(9H，s)，1.46(9H，s)，1.65-1.79(2H，m)，1.83-1.96(2H，m)，3.26-3.39(2H，m)，3.62-3.77(2H，m)，3.95(2H，d，J＝5.6Hz)，4.37-4.47(1H，m0，4.80(2H，s)，5.93(1H，t，J＝5.6Hz)，6.78-6.83(1H，m)，6.87(2H，d，J＝9.0Hz)，7.05-7.12(1H，m)，7.16(1H，d，J＝7.6Hz)，7.38(2H，d，J＝9.0Hz)，8.06(1H，s)。
2-(2-芐氧基-5-氰基苯基氨基)-N-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)苯基]乙酰胺1H-NMR(CDCl3)δppm1.46(9H，s)，1.65-1.79(2H，m)，1.83-1.96(2H，m)，3.26-3.38(2H，m)，3.62-3.75(2H，m)，3.91(2H，d，J＝5.7Hz)，4.36-4.46(1H，m)，5.10-5.20(3H，m)，6.76(1H，d，J＝1.9Hz)，6.83-6.97(3H，m)，7.12(1H，dd，J＝8.3Hz，1.9Hz)，7.35-7.50(7H，m)，8.18(1H，br-s)。
N-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(5-氰基-2-甲基苯基氨基)乙酰胺1H-NMR(CDCl3)δppm1.47(9H，s)，1.65-1.80(2H，m)，1.83-1.98(2H，m)，2.31(3H，s)，3.26-3.39(2H，m)，3.61-3.75(2H，m)，3.97(2H，d，J＝5.2Hz)，4.36-4.49(1H，m)，4.56(1H，t，J＝5.2Hz)，6.75(1H，d，J＝1.3Hz)，6.88(2H，d，J＝9.0Hz)，7.06(1H，dd，J＝7.6Hz，1.3Hz)，7.19(1H，d，J＝7.6Hz)，7.41(2H，d，J＝9.0Hz)，7.99(1H，s)。
N-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(2-氯-5-氰基苯基氨基)乙酰胺1H-NMR(CDCl3)δppm1.47(9H，s)，1.67-1.80(2H，m)，1.84-1.97(2H，m)，3.27-3.39(2H，m)，3.63-3.76(2H，m)，4.00(2H，d，J＝5.3Hz)，4.38-4.48(1H，m)，5.30(1H，t，J＝5.3Hz)，6.81-6.95(3H，m)，7.06(1H，dd，J＝8.1Hz，1.8Hz)，7.37-7.46(3H，m)，7.89(1H，br-s)。
2-(5-氰基-2-氟苯基氨基)-N-(4-異丙氧基苯基)乙酰胺1H-NMR(CDCl3)δppm1.32(6H，d，J＝6.1Hz)，3.97(2H，d，J＝5.5Hz)，4.45-4.55(1H，m)，4.85-4.95(1H，m)，6.82-6.95(3H，m)，7.08-7.19(2H，m)，7.40(2H，d，J＝9.0Hz)，7.93(1H，br-s)。
N-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(3-氰基苯基氨基)乙酰胺1H-NMR(CDCl3)δppm1.25-1.60(11H，m)，1.78-1.9592H，m)，3.05-3.25(2H，m)，3.55-3.75(2H，m)，3.89(2H，d，J＝6.2Hz)，4.37-4.55(1H，m)，6.43-6.57(1H，m)，6.82-7.02(5H，m)，7.20-7.35(1H，m)，7.48(2H，d，J＝8.8Hz)，9.87(1H，s)。
參比實(shí)施例60用參比實(shí)施例52的方法制備下列化合物。
2-[N-(1-叔丁氧基羰基-5-甲基咪唑-4-基甲基)-N-(3-氰基苯基)氨基]-乙酸芐酯1H-NMR(CDCl3)δppm1.61(9H，s)，2.35(3H，s)，4.14(2H，s)，4.43(2H，s)，5.17(2H，s)，6.98-7.06(3H，m)，7.22-7.42(6H，m)，7.98(1H，s)。
2-[N-(1-叔丁氧基羰基-5-甲基咪唑-4-基甲基)-N-(3-氰基苯基)氨基]-N-[4-(1-三氟乙?；哙?4-基)苯基]乙酰胺1H-NMR(CDCl3)δppm1.59-1.77(11H，m)，1.89-2.00(2H，m)，2.52(3H，s)，2.71-2.91(2H，m)，3.18-3.29(1H，m)，4.08-4.18(1H，m)，4.20(2H，s)，4.53(2H，s)，4.64-4.74(1H，m)，6.71-6.80(1H，m)，6.81-6.87(1H，m)，6.98-7.06(1H，m)，7.15(2H，d，J＝8.6Hz)，7.20-7.30(1H，m)，7.62(2H，d，J＝8.6Hz)，8.04(1H，s)，11.48(1H，s)。
2-[N-(1-叔丁氧基羰基-5-甲基咪唑-4-基甲基)-N-(3-氰基苯基)氨基]-N-(4-異丙基苯基)乙酰胺
1H-NMR(CDCl3)δppm1.22(6H，d，J＝6.9Hz)，1.65(9H，s)，2.52(3H，s)，2.80-2.93(1H，m)，4.19(2H，s)，4.53(2H，s)，6.74-6.80(1H，m)，6.82-6.89(1H，m)，6.98-7.05(1H，m)，7.17(2H，d，J＝8.5Hz)，7.21-7.29(1H，m)，7.57(2H，d，J＝8.5Hz)，8.04(1H，s)，11.31(1H，br-s)。
參比實(shí)施例612-(3-氰基苯基氨基)-N-[4-(1-三氟乙?；哙?4-基氧基)苯基]乙酰胺將N-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(3-氰基苯基氨基)乙酰胺(330毫克)溶于30毫升乙醇和20毫升二氯甲烷的混合物，在冰冷卻下將氯化氫氣體引入溶液。沉淀后，使混合物在室溫下攪拌10小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，所得的殘留物溶于4毫升吡啶。在冰冷卻下向溶液里滴加入0.12毫升三氟乙酸酐，讓混合物在室溫下攪拌10分鐘。減壓濃縮反應(yīng)混合物，所得的殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫液乙酸乙酯-己烷)，得到290毫克2-(3-氰基苯基氨基)-N-[4-(1-三氟乙酰基哌啶-4-基氧基)苯基]乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.88-2.01(4H，m)，3.60-3.82(3H，m)，3.86-3.95(1H，m)，4.43(2H，s)，4.57-4.63(1H，m)，6.90(2H，d，J＝8.9Hz)，7.38-7.48(3H，m)，7.54-7.64(1H，m)，7.71-7.83(3H，m)。
參比實(shí)施例622-[N-(3-氰基苯基)-N-(3-乙氧基羰基甲氧基芐基)氨基]-N-[4-(1-三氟乙?；哙?4-基苯基]乙酰胺將2-(3-氰基苯基氨基)-N-[4-(1-三氟乙酰基哌啶-4-基)苯基]乙酰胺(6.14克)、5.5克2-(3-溴甲基苯氧基)乙酸甲酯和2.57克碘化鈉懸浮于100毫升乙醇，向懸浮液里加入3.73毫升N-乙基-二異丙基胺，然混合物加熱回流16小時(shí)。向反應(yīng)混合物里加水，混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層依次用水、稀鹽酸和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，所得的殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫液四氫呋喃-二氯甲烷-己烷)，得到4.69克2-[N-(3-氰基苯基)-N-(3-乙氧基羰基甲氧基芐基)氨基]-N-[4-(1-三氟乙酰基哌啶-4-基苯基]乙酰胺。
1H-NMR(CDCls)δppm1.28(3H，t，J＝7.1Hz0，1.60-1.73(2H，m)，1.89-2.01(2H，m)，2.72-2.91(2H，m)，3.17-3.28(1H，m)，4.05-4.19(3H，m)，4.24(2H，q，J＝7.1Hz)，4.59(2H，s)，4.63-4.74(3H，m)，6.77-6.90*3H，m)，6.97-7.06(2H，m)，7.10-7.19(3H，m)，7.23-7.42(4H，m)，7.83(1H，mbr-s)。
參比實(shí)施例63用參比實(shí)施例62的方法制備下列化合物。
2-[N-(3-芐基氧基芐基)-N-(3-氰基苯基)氨基]-N-(4-異丙基苯基)乙酰胺1H-NMR(CDCl3)δppm1.21(6H，d，J＝6.9Hz)，2.78-2.92(1H，m)，4.08(2H，s)，4.67(2H，s)，5.02(2H，s)，6.78-6.85(2H，m)，6.89-7.18(6H，m)，7.23-7.40(9H，m)，7.82(1H，br-s)。
2-[N-(3-氯芐基)-N-(3-氰基苯基)氨基]-N-(4-異丙基苯基)乙酰胺1H-NMR(CDCl3)δppm1.17(6H，d，J＝6.9Hz0，2.76-2.90(1H，m)，4.34(2H，s)，4.73(2H，s)，6.92(1H，dd，J＝8.6Hz，2.4Hz)，6.98-7.08(2H，m)，7.18(2H，d，J＝8.5Hz)，7.24-7.43(5H，m)，7.49(2H，d，J＝8.5Hz)，10.02(1H，s)。
2-[N-(4-芐基氧基-2-丁烯基)-N-(3-氰基苯基)氨基]-N-(4-異丙基苯基)乙酰胺1H-NMR(CDCl3)δppm1.15-1.25(6H，m)，2.80-2.94(1H，m)，3.92-4.19(6H，m)，4.48-4.60(2H，m)，5.60-6.00(2H，m)，6.92-7.42(13H，m)，8.02(1H，br-s)。
2-[N-(3-氰基苯基)-N-環(huán)丙基甲基氨基]-N-[4-(1-三氟乙?；哙?4-基)苯基]乙酰胺1H-NMR(DMSO-d6)δppm0.20-0.35(2H，m)，0.40-0.55(2H，m)，0.99-1.12(1H，m)，1.49-1.66(2H，m)，1.80-1.95(2H，m)，2.75-3.02(2H，m)，3.88-4.01(1H，m)，4.25(2H，s)，4.35-4.47(1H，m)，6.92-7.10(3H，m)，7.19(2H，d，J＝8.6Hz)，7.26-7.38(1H，m)，7.50(2H，d，J＝8.6Hz)，9.93(1H，s)。
2-[N-(3-氰基苯基)-N-(3-甲氧基甲基氧基芐基)氨基]-N-[4-(1-三氟乙?；哙?4-基)苯基]乙酰胺1H-NMR(CDCl3)δppm1.58-1.75(2H，m)，1.88-1.98(2H，m)，2.72-2.90(2H，m)，3.16-3.28(1H，m)，3.44(3H，s)，4.06-4.18(3H，m)，4.62-4.73(3H，m)，5.14(2H，s)，6.82-6.94(2H，m)，，6.96-7.18(6H，m)，7.25-7.40(4H，m)，7.87(1H，brs)。
2-[N-(4-芐基氧基-2-丁烯基)-N-(3-氰基苯基)氨基]-N-[4-(1-三氟乙?；哙?4-基)苯基]乙酰胺1H-NMR(CDCl3)δppm1.60-1.75(2H，m)，1.88-2.00(2H，m)，2.72-2.90(2H，m)，3.14-3.30(1H，m)，3.98(2H，s)，4.08-4.20(5H，m)，4.56(2H，s)，4.63-4.75(1H，m)，5.60-5.70(1H，m)，5.88-5.99(1H，m)，6.91-7.47(13H，m)，8.08(1H，br-s)。
2-[N-(3-氯芐基)-N-(3-氰基苯基)氨基]-N-[4-(1-三氟乙酰基哌啶-4-基)苯基]乙酰胺1H-NMR(CDCl3)δppm1.50-1.70(2H，m)，1.80-2.00(2H，m)，2.85-3.05(2H，m)，3.90-4.00(1H，m)，4.25-4.50(3H，m)，4.73(2H，s)，6.86-7.10(3H，m)，7.15-7.60(9H，m)，10.04(1H，s)。
2-[N-(2-溴芐基)-N-(3-氰基苯基)氨基]-N-(4-異丙基苯基)乙酰胺1H-NMR(CDCl3)δppm1,17(6H，d，J＝6.9Hz)，2.76-2.90(1H，m)，4.35(2H，s)，4.70(2H，s)，6.84(1H，dd，J＝8.7Hz，2.5Hz)，6.94-6.99(1H，m)，7.05(1H，d，J＝7.5Hz)，7.13-7.40(6H，m)，7.50(2H，d，J＝8.5Hz)，7.68(1H，d，J＝7.9Hz)，10.01(1H，s)。
2-[N-芐基-N-(3-氰基苯基)氨基]-N-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)苯基]乙酰胺1H-NMR(CDCl3)δppm1.46(9H，s)，1.66-1.78(2H，m)，1.84-1.95(2H，m)，3.27-3.36(2H，m)，3.62-3.73(2H，m)，4.11(2H，s)，4.36-4.46(1H，m)，4.72(2H，s)，6.85(2H，d，J＝9.0Hz)，6.99-7.16(3H，m)，7.19-7.43(8H，m)，7.80(1H，s)。
2-[N-芐基-N-(3-氰基苯基)氨基]-N-(4-異丙氧基苯基)乙酰胺1H-NMR(CDCl3)δppm1.30(6H，d，J＝6.1Hz)，4.11(2H，s)，4.45-4.53(1H，m)，4.71(2H，s)，6.82(2H，d，J＝9.0Hz)，7.00-7.15(3H，m)，7.19-7.42(8H，m)，7.77(1H，br-s)。
2-[N-(3-氰基苯基)-N-(3-甲氧基羰基芐基)氨基]-N-(4-異丙氧基苯基)乙酰胺1H-NMR(CDCl3)δppm1.30(6H，d，J＝6.1Hz)，3.90(3H，s)，4.12(2H，s)，4.41-4.55(1H，m)，4.75(2H，s)，6.82(2H，d，J＝9.0Hz)，6.97-7.07(2H，m)，7.13(1H，d，J＝7.6Hz)，7.27-7.49(5H，m)，7.77(1H，br-s)，7.92(1H，s)，7.99(1H，d，J＝7.5Hz)。
2-[N-(4-氯芐基)-N-(3-氰基苯基)氨基]-N-(4-異丙基苯基)乙酰胺1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.17(6H，d，J＝6.9Hz)，2.75-2.90(1H，m)，4.31(2H，s)，4.71(2H，s)，6.92(1H，dd，J＝8.4Hz，2.6Hz)，6.98-7.07(2H，m)，7.17(2H，d，J＝8.6Hz)，7.25-7.45(5H，m)，7.49(2H，d，J＝8.6Hz)，10.00(1H，s)。
2-[N-(2-氯芐基)-N-(3-氰基苯基)氨基]-N-(4-異丙基苯基)乙酰胺1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.17(6H，d，J＝6.9Hz)，2.75-2.90(1H，m)，4.34(2H，s)，4.75(2H，s)，6.82-6.90(1H，m)，6.95-7.01(1H，m)，7.02-7.10(1H，m)，7.18(2H，d，J＝8.7Hz)，7.22-7.38(4H，m)，7.45-7.57(3H，m)，10.02(1H，s)。
2-[N-(3-氰基苯基)-N-(3，4-二氯芐基)氨基]-N-(4-異丙基苯基)乙酰胺1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.17(6H，d，J＝6.9Hz)，2.75-2.90(1H，m)，4.34(2H，s)，4.73(2H，s)，6.87-6.95(1H，m)，6.98-7.08(2H，m)，7.18(2H，d，J＝8.6Hz)，7.28-7.38(2H，m)，7.49(2H，d，J-8.6Hz)，7.58-7.66(2H，m)，10.03(1H，s)。
2-[N-(3-氰基苯基)-N-環(huán)丙基甲基氨基]-N-(4-異丙基苯基)乙酰胺1H-NMR(DMSO-d6)δppm0.25-0.35(2H，m)，0.43-0.55(2H，m)，0.95-1，30(7H，m)，2.75-2.90(1H，m)，4.26(2H，s)，6.92-7.13(3H，m)，7.17(2H，d，J＝8.5Hz)，7.30-7.40(1H，m)，7.49(2H，d，J＝8.5Hz)，9.93(1H，s)。
2-[N-(3-氰基苯基)-N-(3-甲磺?；S基)氨基]-N-(4-異丙基苯基)乙酰胺1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.17(6H，d，J＝6.9Hz)，2.75-2.90(1H，m)，3.19(3H，s)，4.35(2H，s)，4.84(2H，s)，6.90-7.00(1H，m)，7.01-7.10(2H，m)，7.17(2H，dJ＝8.6Hz)，7.28-7.38(1H，m)，7.49(2H，d，J＝8.6Hz)，7.58-7.72(2H，m)，7.82(1H，d，J＝7.4Hz)，7.88(1H，s)，10.04(1H，s)。
2-[N-(3-氰基苯基)-N-(3-氨磺?；S基)氨基]-N-(4-異丙基苯基)乙酰胺1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.17(6H，d，J＝6.9Hz)，2.75-2.90(1H，m)，4.34(2H，s)，4.81(2H，s)，6.90-6.98(1H，m)，7.00-7.10(2H，m)，7.18(2H，d，J＝8.6Hz)，7.28-7.40(3H，m)，7.45-7.60(4H，m)，7.67-7.79(2H，m)，10.03(1H，s)。
2-[N-芐基-N-(3-氰基苯基)氨基]-N-[4-(1-三氟乙?；哙?4-基)苯基]乙酰胺1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.50-1.67(2H，m)，1.80-1.95(2H，m)，2.85-3.05(2H，m)，3.26-3.42(1H，m)，3.88-4.00(1H，m)，4.31(2H，s)，4.37-4.50(1H，m)，4.72(2H，s)，6.90-7.05(3H，m)，7.15-7.40(8H，m)，7.51(2H，d，J＝8.4Hz)，10.02(1H，s)。
參比實(shí)施例642-[N-(3-氰基苯基)-N-(4-咪唑基甲基)氨基]-N-(4-異丙基苯基)乙酰胺將2-[N-(1-叔丁氧基羰基咪唑-4-基甲基)-N-(3-氰基苯基)氨基]-N-(4-異丙基苯基)乙酰胺(254毫克)溶于5毫升甲醇，向溶液里加入0.6毫升2N鹽酸，使混合物在室溫下反應(yīng)4.5小時(shí)。向反應(yīng)混合物里加水，用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化混合物。通過(guò)過(guò)濾收集沉淀，所得的殘留物溶于二氯甲烷。溶液經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓除去溶劑，得到188毫克2-[N-(3-氰基苯基)-N-(4-咪唑基甲基)氨基]-N-(4-異丙基苯基)乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.22(6H，d，J＝6.9Hz)，2.80-2.93(1H，m)，4.23(2H，s)，4.67(2H，s)，6.88-6.95(2H，m)，6.99(1H，d，J＝7.3Hz)，7.10(1H，s)，7.17(2H，d，J＝8.5Hz)，7.20-7.31(1H，m)，7.61(2H，d，J＝8.5Hz)，7，67(1H，s)，9.17-9.29(1H，m)，11.60(1H，br-s)。
參比實(shí)施例652-[N-(1-叔丁氧基羰基甲基咪唑-4-基甲基)-N-(3-氰基苯基)氨基]-N-(4-異丙基苯基)乙酰胺將2-[N-(3-氰基苯基)-N-(4-咪唑基甲基)氨基]-N-(4-異丙基苯基)乙酰胺(80毫克)、38微升溴乙酸叔丁基酯和44毫克碳酸鉀懸浮于1毫升N，N-二甲基甲酰胺，讓?xiě)腋∫涸谑覝叵路磻?yīng)3小時(shí)。向反應(yīng)混合物里加水，混合物用乙醚萃取。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，所得的殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫液乙酸乙酯-己烷)，得到90毫克2-[N-(1-叔丁氧基羰基甲基咪唑-4-基甲基)-N-(3-氰基苯基)氨基]-N-(4-異丙基苯基)乙酰胺。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.21(6H，d，J＝6.9Hz)，1.49(9H，s)，2.80-2.91(1H，m)，4.21(2H，s)，4.60(2H，s)，4.63(2H，s)，6.87-7.03(4H，m)，7.15(2H，d，J＝8.5Hz)，7.20-7.30(1H，m)，7.50(1H，d，J＝1.2Hz)，7.59(2H，d，J＝8.5Hz)，11.61(1H，br-s)。
參比實(shí)施例66用參比實(shí)施例65的方法制備下列化合物。
2-[N-(3-氰基苯基)-N-[1-(4-甲基芐基)咪唑-4-基甲基氨基]-N-(4-異丙基苯基)乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.21(6H，d，J＝6.9Hz)，2.36(3H，s)，2.77-2.93(1H，m)，4.20(2H，s)，4.60(2H，s)，5.08(2H，s)，6.85-6.94(3H，m)，6.99(1H，d，J＝7.6Hz)，7.06(2H，d，J＝8.1Hz)，7.11-7.30(5H，m)，7.53(1H，s)，7.60(2H，d，J＝8.5Hz)，11.72(1H，s)。
2-[N-(3-氰基苯基)-N-[1-(4-羥基芐基)咪唑-4-基甲基]氨基]-N-(4-異丙基苯基)乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.21(6H，d，J＝6.9Hz)，2.80-2.90(1H，m)，4.20(2H，s)，4.59(2H，s)，5.05(2H，s)，5.22(1H，br-s)，6.81-7.02(6H，m)，7.06(2H，d，J＝8.6Hz)，7.16(2H，d，J＝8.6Hz)，7.19-7.30(1H，m)，7.52(1H，s)，7.60(2H，d，J＝8.6Hz)，11.71(1H，s)。
MS(FAB，m/z)480(M+H)。
參比實(shí)施例67
2-[N-(3-氰基苯基)-N-(3-羥基芐基)氨基]-N-(4-異丙基苯基)乙酰胺將2-[N-(3-芐基氧基芐基)-N-(3-氰基苯基)氨基]-N-(4-異丙基苯基)乙酰胺(450毫克)溶于5毫升乙醇，向溶液里加入50毫克10％鈀碳，使混合物在氫氣氛的大氣壓、室溫下攪拌2小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾除去不溶的物質(zhì)，減壓蒸發(fā)濾液，得到300毫克2-[N-(3-氰基苯基)-N-(3-羥基芐基)氨基]-N-(4-異丙基苯基)乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.71(6H，d，J＝6.9Hz)，2.76-2.90(1H，m)，4.28(2H，s)，4.63(2H，s)，6，59-6.76(3H，m)，6.90-7.55(9H，m)，9.38(1H，s)，9.99(1H，s)。
參比實(shí)施例682-[N-(3-氰基苯基)-N-(3-甲氧基羰基甲基氧基芐基)氨基]-N-(4-異丙基苯基)乙酰胺將2-[N-(3-氰基苯基)-N-(3-羥基芐基)氨基]-N-(4-異丙基苯基)乙酰胺(300毫克)和104毫克碳酸鉀加到15毫升乙腈中，向混合物里滴加入0.08毫升溴乙酸甲酯，使混合物在60℃下攪拌4小時(shí)。用稀鹽酸使反應(yīng)混合物酸化，混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，所得的殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫液乙酸乙酯-己烷)，得到312毫克2-[N-(3-氰基苯基)-N-(3-甲氧基羰基甲基氧基芐基)氨基]-N-(4-異丙基苯基)乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.21(6H，d，J＝6.9Hz)，2.80-2.95(1H，m)，3.78(3H，s)，4.11(2H，s)，4.61(2H，s)，4.68(2H，s)，6.75-7.46(12H，m)，7.83(1H，br-s)。
參比實(shí)施例692-[N-(3-氰基苯基)-N-[3-(2-羥基乙基氧基)芐基]氨基]-N-[4-(4-哌啶基)苯基]乙酰胺將2-[N-(3-氰基苯基)-N-(3-乙氧基羰基甲基氧基芐基)氨基]-N-[4-(1-三氟乙?；哙?4-基)苯基]乙酰胺(1.0克)、287毫克硼氫化鈉和320毫克氯化鋰懸浮于15毫升四氫呋喃，向懸浮液加入15毫升乙醇，讓混合物在氬氣氛、室溫下反應(yīng)20小時(shí)。向反應(yīng)混合物里加水，用乙酸乙酯萃取混合物。有機(jī)層用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，所得的殘留物經(jīng)氨基丙基化的硅膠柱層析純化(洗脫液甲醇-二氯甲烷)，得到372毫克2-[N-(3-氰基苯基)-N-[3-(2-羥基乙基氧基)芐基]氨基]-N-[4-(4-哌啶基)苯基]乙酰胺。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.38-1.42(2H，m)，1.59-1.69(2H，m)，2.94-3.04(2H，m)，3.63-3.73(2H，m)，3.94(2H，t，J＝5.0Hz)，4.31(2H，s)，4.68(2H，s)，4.82(1H，t，J＝5.5Hz)，6.78-7.05(6H，m)，7.15(2H，d，J＝8.5Hz)，7.21-7.35(2H，m)，7.49(2H，d，J＝8.5Hz)，9，89(1H，s)。
參比實(shí)施例70用參比實(shí)施例69的方法制備下列化合物。
2-[N-(3-氰基苯基)-N-[3-(2-羥基乙基氧基)芐基]氨基]-N-(4-異丙基苯基)乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.21(6H，d，J＝6.9Hz)，1.90-2.05(1H，br)，2.80-2.95(1H，m)，3.88-4.00(2H，br)，4.01-4.08(2H，m)，4.12(2H，s)，4.68(2H，s)，6.75-6.90(3H，m)，6.97-7.20(5H，m)，7.25-7.38(4H，m)，7.83(1H，br-s)。
參比實(shí)施例712-[N-(4-芐基氧基丁基)-N-(3-氰基苯基)氨基]-N-[4-(1-三氟乙?；哙?4-基)苯基]乙酰胺將2-[N-(4-芐基氧基-2-丁烯基)-N-(3-氰基苯基)氨基]-N-[4-(1-三氟乙?；哙?4-基)苯基]乙酰胺(350毫克)溶于20毫升乙醇，向溶液里加入5毫克10％鈀碳，使混合物在氫氣氛的大氣壓、室溫下攪拌2小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾除去不溶的物質(zhì)，減壓濃縮濾液。所得的殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫液乙酸乙酯-己烷)，得到330毫克2-[N-(4-芐基氧基丁基)-N-(3-氰基苯基)氨基]-N-[4-(1-三氟乙酰基哌啶-4-基)苯基]乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.55-1.83(6H，m)，1.88-2.00(2H，m)，2.72-2.90(2H，m)，3.16-3.27(1H，m)，3.43-3.58(4H，m)，3.98(2H，s)，4.07-4.18(1H，m)，4.51(2H，s)，4.62-4.74(1H，m)，6.88-7.18(5H，m)，7.24-7.46(8H，m)，7.97(1H，br-s)。
參比實(shí)施例72用參比實(shí)施例71的方法制備下列化合物。
2-[N-(4-芐基氧基丁基)-N-(3-氰基苯基)氨基]-N-(4-異丙基苯基)乙酰胺1H-NMR(CDCl3)δppm1.21(6H，d，J＝6.9Hz)，1.64-1.84(4H，m)，2.79-2.93(1H，m)，3.42-3.58(4H，m)，3.98(2H，s)，4.52(2H，s)，6.91(1H，dd，J＝8.5Hz，2.7Hz)，6.98-7.03(1H，m)，7.08(1H，d，J＝7.6Hz)，7.16(2H，d，J＝8.5Hz)，7.24-7.40(8H，m)，7.93(1H，br-s)。
參比實(shí)施例732-[N-(3-氰基苯基)-N-(1-萘基甲基)氨基]-N-[4-(1-三氟乙?；哙?4-基)苯基]乙酰胺將1-羥基甲基萘(2.0克)和6.3克四溴化碳溶于20毫升二氯甲烷，向溶液里分批加入4.0克三苯基膦，使混合物在室溫下攪拌7分鐘。減壓濃縮反應(yīng)混合物，所得的殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫液乙酸乙酯-己烷)，得到1.4克溴代化合物。使溴代化合物(724毫克)溶于10毫升異丙醇，向溶液里加入0.43毫升N-乙基二異丙基胺、295毫克碘化鈉和705毫克2-(3-氰基苯基-氨基)-N-[4-(1-三氟乙?；哙?4-基)苯基]乙酰胺?；亓骷訜?5小時(shí)后，減壓濃縮反應(yīng)混合物。向所得的殘留物里加水和甲醇，通過(guò)過(guò)濾收集沉淀，得到690毫克2-[N-(3-氰基苯基)-N-(1-萘基甲基)氨基]-N-[4-(1-三氟乙酰基哌啶-4-基)苯基]乙酰胺。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.49-1.66(2H，m)，1.79-1.96(2H，m)，2.76-3.04(2H，m)，3.87-4.01(1H，m)，4.31(2H，s)，4.37-4.48(1H，m)，5.18(2H，s)，6.92-7.10(3H，m)，7.16-7.36(4H，m)，7.40-7.64(5H，m)，7.80-7.90(1H，m)，7.94-8.09(2H，m)，9.98(1H，s)。
參比實(shí)施例742-[N-(3-氰基苯基)-N-((5-喹喔啉基甲基)氨基]-N-[4-(1-三氟乙?；哙?4-基)苯基]乙酰胺將5-甲基喹喔啉(710毫克)和920毫克N-溴代琥珀酰亞胺溶于8毫升四氯化碳，向溶液里加入50毫克2，2’-偶氮雙(異丁腈)，使混合物在氬氣氛下回流加熱5分鐘。減壓濃縮反應(yīng)混合物，所得的殘留物溶于8毫升異丙醇。向溶液里加入0.60毫升N-乙基二異丙基胺、418毫克碘化鈉和1.0克2-(3-氰基苯基氨基)-N-[4-(1-三氟乙酰基哌啶-4-基)苯基]乙酰胺，使混合物回流加熱45小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物。所得的殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫液乙酸乙酯-己烷)，得到560毫克2-[N-(3-氰基苯基)-N-((5-喹喔啉基甲基)氨基]-N-[4-(1-三氟乙?；哙?4-基)苯基]乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.56-1.72(2H，m)，1.85-2.00(2H，m)，2.70-2.93(2H，m)，3.16-3.30(1H，m)，4.05-4.17(1H，m)，4.21(2H，s)，4.60-4.72(1H，m)，5.33(2H，s)，7.00-7.19(5H，m)，7.23-7.38(3H，m)，7.53-7.61(1H，m)，7.70-7.80(1H，m)，8.05-8.26(2H，m)，8.80-8.94(2H，m)。
實(shí)施例12-(5-脒基-2-氟苯基氨基)-N-(4-異丙氧基苯基)-乙酰胺鹽酸鹽(化合物1)將飽和氯化氫乙醇溶液(20毫升)加到26毫克2-(5-氰基-2-氟苯基氨基)-N-(4-異丙氧基苯基)乙酰胺里，密封混合物，使之反應(yīng)5小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，向所得的殘留物里加入50毫升飽和的氨-甲醇溶液，使混合物攪拌12小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物。所得的殘留物經(jīng)氨基丙基化的硅膠柱層析分離(洗脫液25％氨水溶液-甲醇-二氯甲烷)，減壓濃縮所需的組分。向所得的殘留物里加入甲醇，用稀鹽酸酸化混合物。減壓除去溶劑，得到19毫克2-(5-脒基-2-氟苯基氨基)-N-(4-異丙氧基苯基)-乙酰胺鹽酸鹽。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.23(6H，d，J＝6.0Hz)，4.40(2H，s)，4.46-4.58(1H，m)，6.10-6.35(1H，br)，6.85(2H，d，J＝9.1Hz)，7.05-7.10(1H，m)，7.14(1H，dd，J＝8.1Hz，2.1Hz)，7.31(1H，dd，J＝11.5Hz，8.4Hz)，7.49(2H，d，J＝9.1Hz)，8.93(2H，s)，9.25(2H，s)，10.04(1H，s)。
實(shí)施例2
用實(shí)施例1的方法制備下列化合物。
2-[N-(3-脒基苯基)-N-[3-(2-羥基乙基氧基)芐基]-氨基]-N-[4-(4-哌啶基)苯基]乙酰胺二鹽酸鹽(化合物2)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.73-1.98(4H，m)，2.73-2.86(1H，m)，2.90-3.05(2H，m)，3.69(2H，t，J＝5.0Hz)，3.95(2H，t，J＝5.0Hz)，4.38(2H，s)，4.70-5.00(3H，m)，6.80-7.40(10H，m)，7.58(2H，d，J＝8.6Hz)，8.65-9.00(4H，m)，9.27(2H，s)，10.24(1H，s)MS(FAB，m/z)502(M+H)。
2-[N-(3-脒基苯基)-N-(3-羥基芐基)氨基]-N-[4-(4-哌啶基)苯基]乙酰胺二鹽酸鹽(化合物3)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.73-1.95(4H，m)，2.71-2.85(1H，m)，2.90-3.05(2H，m)，4.34(2H，s)，4.67(2H，s)，6.60-6.75(3H，m)，6.92-7.20(6H，m)，7.30-7.40(1H，m)，7.53-7.61(2H，m)，8.70-9.00(4H，m)，9.27(2H，s)，9.37(1H，br-s)，10.24(1H，s)。
2-[N-(3-脒基苯基)-N-(4-芐基氧基-2-丁烯基)氨基]-N-(4-異丙基苯基)乙酰胺鹽酸鹽(化合物4)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.17(6H，d，J＝6.9Hz)，2.75-2.90(1H，m)，3.90-4.53(8H，m)，.564-5.84(2H，m)，6.93-7.10(3H，m)，7.16(2H，d，J＝8.6Hz)，7.23-7.40(6H，m)，7.50(2H，d，J＝8.6Hz)，8.89(2H，s)，9.28(2H，s)，10.07(1H，s)。
2-[N-(3-脒基苯基)-N-(4-芐基氧基丁基)氨基]-N-(4-異丙基苯基)乙酰胺鹽酸鹽(化合物5)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.17(6H，d，J＝6.9Hz)，1.55-1.73(4H，m)，2.77-2.88(1H，m)，3.41-3.52(4H，m)，4.23(2H，s)，4.46(2H，s)，6.91-7.06(3H，m)，7.16(2H，d，J＝8.5Hz)，7.22-7.37(6H，m)，7.51(2H，d，J＝8.5Hz)，8.94(2H，s)，9.27(2H，s)，10.12(1H，s)。
2-[N-(3-脒基苯基)-N-(5-甲基咪唑-4-基甲基)氨基]-N-[4-(4-哌啶基)苯基]乙酰胺三鹽酸鹽(化合物6)1H-NMR(DMSO-d6)δppm
1.74-1.97(4H，m)，2.31(3H，s)，2.70-2.85(1H，m)，2.88-3.05(2H，m)，4.42(2H，s)，4.80(2H，s)，7.05(1H，d，J＝8.6Hz)，7.10-7.21(3H，m)，7.26(1H，s)，7.35-7.45(1H，m)，7.59(2H，d，J＝8.6Hz)，8.80-9.17(5H，m)，9.40(2H，s)，10.64(1H，s)，14.30-14.55(2H，m)。
2-[N-(3-脒基苯基)-N-[3-(2-羥基乙基氧基)芐基]-氨基]-N-(4-異丙基苯基)乙酰胺鹽酸鹽(化合物7)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.17(6H，d，J＝6.9Hz)，2.78-2.89(1H，m)，3.64-3.71(2H，m)，3.90-3.96(2H，m)，4.34(2H，s)，4.71(2H，s)，6.80-7.40(10H，m)，7.50(2H，d，J＝8.5Hz0，8.86(2H，s)，，9.24(2H，s)，10.08(1H，s)。
2-[N-(3-脒基苯基)-N-(3-氨基甲酰基甲基氧基芐基)氨基]-N-(4-異丙基苯基)乙酰胺鹽酸鹽(化合物8)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.17(6H，d，J＝6.9Hz)，2.78-2.89(1H，m)，4.35(2H，s)，4.39(2H，s)，4.72(2H，s0，6.80-7.56(14H，m)，8.90(2H，s)，9.26(2H，s)，10.13(1H，s)MS(FAB，m/z)474(M+H)。
2-[N-(3-脒基苯基)-N-(1-氨基甲?；谆溥?4-基甲基)氨基]-N-(4-異丙基苯基)乙酰胺二鹽酸鹽(化合物9)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.17(6H，d，J＝6.9Hz)，2.77-2.91(1H，m)，4.42(2H，s)，4.85(2H，s)，4.90(2H，s)，6.97-7.27(5H，m)，7.35-7.69(5H，m)，7.85(1H，s)，8.85-9.15(3H，m)，9.32(2H，s)，10.35-10.70(1H，br)，14.50-15.05(1H，br)。
MS(FAB，m/z)448(M+H)。
2-[N-(3-脒基苯基)-N-(3-氨磺?；S基)氨基]-N-(4-異丙基苯基)乙酰胺鹽酸鹽(化合物10)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.17(6H，d，J＝6.9Hz)，2.78-2.89(1H，m)，4.36(2H，s)，4.84(2H，s)，6.90-7.80(14H，m)，8.81(2H，br-s)，9.23(2H，br-s)，10.09(1H，br-s)。
2-[N-(3-脒基苯基)-N-(3-甲磺?；S基)氨基]-N-(4-異丙基苯基)乙酰胺鹽酸鹽(化合物11)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.17(6H，d，J＝6.9Hz)，2.78-2.89(1H，m)，3.19(3H，s)，4.39(2H，s)，4.87(2H，s)，6.93-7.20(5H，m)，7.32-7.41(1H，m)，7.50(2H，d，J＝8.8Hz)，7.60-7.72(2H，m)，7.78-7.92(2H，m)，8.83(2H，br-s)，9.23(2H，br-s)，10.12(1H，br-s)。
2-[N-(3-脒基苯基)-N-(1-丙基咪唑-4-基甲基)氨基]-N-(4-異丙基苯基)乙酰胺二鹽酸鹽(化合物12)1H-NMR(DMSO-d6)δppm0.81(3H，t，J＝7.4Hz)，1.17(6H，d，J＝6.9Hz)，1.69-1.84(2H，m)，2.76-2.90(1H，m)，4.09(2H，t，J＝7.1Hz)，4.42(2H，s)，4.84(2H，s)，6.99-7.09(1H，m)，7.10-7.28(4H，m)，7.32-7.47(1H，m)，7.53(2H，d，J＝8.5Hz)，7.69(1H，s)，8.93-9.15(3H，m)，9.35(2H，s)，10.40-10.70(1H，br)，14.61-14.92(1H，br)。
2-[N-(3-脒基苯基)-N-(1-甲基咪唑-4-基甲基)氨基]-N-(4-異丙基苯基)乙酰胺二鹽酸鹽(化合物13)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.17(6H，d，J＝6.9Hz)，2.76-2.91(1H，m)，3.81(3H，s)，4.41(2H，br-s)，4.83(2H，s)，6.99-7.23(5H，m)，7.32-7.46(1H，m)，7.47-7.66(3H，m)，8.82-9.10(3H，m)，9.34(2H，s)，10.37-10.60(1H，br)，14.40-14.75(1H，br)MS(FAB，m/z)405(M+H)。
2-[N-(3-脒基苯基)-N-環(huán)丙基甲基氨基]-N-(4-異丙基苯基)]乙酰胺鹽酸鹽(化合物14)1H-NMR(DMSO-d6)δppm0.25-0.35(2H，m)，0.45-0.55(2H，m)，1.00-1.20(7H，m)，2.75-2.90(1H，m)，4.32(2H，s)，6.90-7.55(8H，m)，8.85-9.05(2H，m)，9.27(2H，br-s)，9.97-10.20(1H，m)。
2-[N-(3-脒基苯基)-N-(3，4-二氯芐基)氨基]-N-(4-異丙基苯基)乙酰胺鹽酸鹽(化合物15)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.17(6H，d，J＝6.9Hz)，2.76-2.90(1H，m)，4.39(2H，s)，4.77(2H，s)，6.92(1H，dd，J＝7.4Hz，2.1Hz)，7.00-7.40(6H，m)，7.52(2H，d，J＝8.5Hz)，7.56-7.66(2H，m)，8.93(2H，s)，9.28(2H，s)，10.22(1H，s)。
2-[N-(3-脒基苯基)-N-(2-氯芐基)氨基]-N-(4-異丙基苯基)乙酰胺鹽酸鹽(化合物16)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.17(6H，d，J＝6.9Hz)，2.76-2.90(1H，m)，4.38(2H，s)，4.80(2H，s)，6.89(1H，dd，J＝8.5Hz，2.1Hz)，7.00-7.40(8H，m)，7.45-7.57(3H，m)，8.90(2H，s)，9.28(2H，s)，10.17(1H，s)。
2-[N-(3-脒基苯基)-N-(3-甲基-2-丁烯基)氨基]-N-[4-(4-哌啶基)苯基]乙酰胺二鹽酸鹽(化合物17)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.71(6H，s)，1.75-1.95(4H，m)，2.70-3.05(3H，m)，3.25-3.40(2H，m)，4.06(2H，d，J＝5.8Hz)，4.22(2H，s)，5.21-5.30(1H，m)，6.92-7.20(5H，m)，7.30-7.40(1H，m)，7.56(2H，d，J＝8.5Hz)，8.70-9.03(4H，m)，9.27(2H，s)，10.18(1H，s)。
2-[N-(3-脒基苯基)-N-(4-咪唑基甲基)氨基]-N-(4-異丙氧基苯基)乙酰胺二鹽酸鹽(化合物18)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.24(6H，d，J＝6.0Hz)，4.35-4.62(3H，m)，4.87(2H，s)，6.88(2H，d，J＝9.0Hz)，7.00-7.45(4H，m)，7.53(2H，d，J＝9.0Hz)，7.63(1H，s)，8.87-9.15(3H，m)，9.38(2H，s)，10.48(1H，s)，13.90-14.90(2H，br)2-[N-(3-脒基苯基)-N-(5-甲基咪唑-4-基甲基)氨基]-N-(4-異丙氧基苯基)乙酰胺二鹽酸鹽(化合物19)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.23(6H，d，J＝6.0Hz)，2.31(3H，s)，4.39(2H，s)，4.46-4.59(1H，m)，4.79(2H，s)，6.87(2H，d，J＝9.0Hz)，7.00-7.25(3H，m)，7.35-7.45(1H，m)，7.50(2H，d，J＝9.0Hz)，8.85-9.10(3H，m)，9.35(2H，s)，10.43(1H，br-s)，14.20-14.55(2H，m)MS(FAB，m/z)421(M+H)
2-[N-(3-脒基苯基)-N-(3-甲氧基羰基芐基)氨基]-N-(4-異丙氧基苯基)乙酰胺鹽酸鹽(化合物20)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.23(6H，d，J＝6.0Hz)，3.83(3H，s)，4.35(2H，s)，4.47-4.60(1H，m)，4.82(2H，s)，6.85(2H，d，J＝9.1Hz)，6.98(1H，dd，J＝8.8Hz，2.1Hz)，7.02-7.12(2H，m)，7.30-7.40(1H，m)，7.45-7.67(4H，m)，7.82-7.94(2H，m)，8.84(2H，s)，9.23(2H，s)，10.01(1H，s)2-[N-(3-脒基苯基)-N-(2-甲基烯丙基)氨基]-N-(異丙氧基苯基)乙酰胺鹽酸鹽(化合物21)1H-NMR(DMS0-d6)δppm1.23(6H，d，J＝6.0Hz)，1.73(3H，s)，4.01(2H，s)，4.21(2H，s)，4.47-4.60(1H，m)，4.77(1H，br-s)，4.84(1H，br-s)，6.85(2H，d，J＝9.1Hz)，6.89-7.06(3H，m)，7.30-7.40(1H，m)，7.48(2H，d，J＝9.1Hz)，8.89(2H，s)，9.25(2H，s)，10.02(1H，s)2-[N-(3-脒基苯基)-N-(3-甲基-2-丁烯基)氨基]-N-(4-異丙氧基苯基)乙酰胺鹽酸鹽(化合物22)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.23(6H，d，J＝6.0Hz)，1.71(6H，s)，4.05(2H，d，J＝6.5Hz)，4.17(2H，s)，4.45-4.59(1H，m)，5.20-5.30(1H，m)，6.84(2H，d，J＝9.0Hz)，6.90-7.10(3H，m)，7.30-7.40(1H，m)，7.47(2H，d，J＝9.0Hz)，8.90(2H，s)，9.25(2H，s)，9.97(1H，s)2-[N-烯丙基-N-(3-脒基苯基)氨基]-N-(4-異丙氧基苯基)乙酰胺鹽酸鹽(化合物23)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.22(6H，d，J＝6.0Hz)，4.12(2H，d，J＝4.7Hz)，4.21(2H，s)，4.46-4.60(1H，m)，5.10-5.28(2H，m)，5.85-6.00(1H，m)，6.85(2H，d，J＝9.1Hz)，6.96(1H，dd，J＝8.5Hz，2.1Hz)，7.00-7.10(2H，m)，7.30-7.40(1H，m)，7.50(2H，d，J＝9.1Hz)，8.98(2H，s)，9.29(2H，s)，10.09(1H，s)2-[N-(3-脒基苯基)-N-甲基氨基]-N-(4-異丙基苯基)乙酰胺鹽酸鹽(化合物24)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.16(6H，d，J＝6.9Hz)，2.77-2.88(1H，m)，3.09(3H，s)，4.27(2H，s)，6.97-7.12(3H，m)，7.15(2H，d，J＝8.6Hz)，7.32-7.42(1H，m)，7.50(2H，d，J＝8.6Hz)，8.95(2H，br-s)，9.29(2H，br-s)，10.13(1H，s)2-[N-(3-脒基苯基)-N-甲基氨基]-N-(4-異丙氧基苯基)乙酰胺鹽酸鹽(化合物25)1H-NMR(DMS0-d6)δppm1.22(6H，d，J＝6.0Hz)，3.09(3H，s)，4.25(2H，s)，4.46-4.58(1H，m)，6.84(2H，d，J＝9.0Hz)，6.96-7.13(3H，m)，7.32-7.42(1H，m)，7.48(2H，d，J＝9.0Hz)，8.97(2H，s)，9.30(2H，s)，10.07(1H，s)2-[N-(3-脒基苯基)-N-(4-乙基芐基)氨基]-N-(4-異丙氧基苯基)乙酰胺鹽酸鹽(化合物26)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.16(3H，t，J＝7.6Hz)，1.23(6H，d，J＝6.0Hz)，4.27(2H，s)，4.48-4.58(1H，m)，4.70(2H，s)，6.85(2H，d，J＝9.0Hz)，6.95-7.24(7H，m)，7.30-7.40(1H，m)，7.46(2H，d，J＝9.0Hz)，8.77(2H，s)，9.20(2H，s)，9.90(1H，s)2-(5-脒基-2-羥基甲基苯基氨基)-N-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]乙酰胺二鹽酸鹽(化合物27)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.72-1.87(2H，m)，1.99-2.14(2H，m)，2.96-3.28(4H，m)，4.04(2H，s)，4.43-4.76(3H，m)，6.85-7.01(4H，m)，7.36(1H，d，J＝7.8Hz)，7.54(2H，d，J＝9.0Hz)，8.65-9.05(4H，m)，9.25(2H，s)，10.14(1H，s)MS(FAB，m/z)398(M+H)2-(5-脒基-2-芐基氧基苯基氨基)-N-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]乙酰胺二鹽酸鹽(化合物28)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.75-1.90(2H，m)，2.02-2.12(2H，m)，2.95-3.10(2H，m)，3.13-3.26(2H，m)，4.07(2H，s)，4.52-4.62(1H，m)，5.29(2H，s)，6.95(2H，d，J＝9.1Hz)，7.03-7.20(3H，m)，7.30-7.47(3H，m)，7.49-7.62(4H，m)，8.85-9.30(6H，m)，10.31(1H，s)2-[N-(3-脒基苯基)-N-芐基氨基]-N-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]乙酰胺二鹽酸鹽(化合物29)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.73-1.85(2H，m)，2.01-2.12(2H，m)，2.98-3.11(2H，m)，3.15-3.28(2H，m)，4.33(2H，s)，4.51-4.61(1H，m)，4.75(2H，s)，6.88-7.14(5H，m)，7.21-7.39(6H，m)，7.53(2H，d，J＝9.0Hz)，8.65-8.98(4H，m)，9.61(2H，s)，10.14(1H，s)2-[N-(3-脒基苯基)-N-芐基氨基]-N-(4-異丙氧基苯基)乙酰胺鹽酸鹽(化合物30)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.23(6H，d，J＝6.0Hz)，4.32(2H，s)，4.45-4.60(1H，m)，4.75(2H，s)，6.85(2H，d，J＝9.0Hz)，6.92-7.13(3H，m)，7.23-7.38(6H，m)，7.48(2H，d，J＝9.0Hz)，8.86(2H，s)，9.24(2H，s)，10.02(1H，s)
2-(5-脒基-2-甲基苯基氨基)-N-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]乙酰胺二鹽酸鹽(化合物31)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.75-1.88(2H，m)，2.02-2.15(2H，m)，2.24(3H，s)，2.97-3.11(2H，m)，3.15-3.28(2H，m)，4.50-4.60(1H，m)，6.94-7.06(4H，m)，7.17-7.27(1H，m)，7.55(2H，d，J＝9.0Hz)，8.80-9.12(4H，m)，9.22(2H，s)，10.20(1H，s)2-(5-脒基-2-氯苯基氨基)-N-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]乙酰胺二鹽酸鹽(化合物32)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.74-1.87(2H，m)，2.01-2.15(2H，m)，2.98-3.11(2H，m)，3.15-3.29(2H，m)，4.13(2H，s)，4.52-4.62(1H，m)，5.95-6.30(1H，br)，6.95(2H，d，J＝9.1Hz)，7.00-7.12(2H，m)，7.48-7.60(3H，m)，8.80-9.15(4H，m)，9.37(2H，s)，10.26(1H，s)2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]乙酰胺二鹽酸鹽(化合物33)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.74-1.87(2H，m)，2.02-2.11(2H，m)，3.00-3.10(2H，m)，3.15-3.27(2H，m)，3.96(2H，s)，6.90-7.00(5H，m)，7.25-7.35(1H，m)，7.53(2H，d，J＝9.0Hz)，8.70-8.95(4H，m)，9.23(2H，s)，10.10(1H，s)2-(3-脒基苯基氨基)-N-(4-異丙基苯基)乙酰胺鹽酸鹽(化合物34)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.17(6H，d，J＝6.9Hz)，2.75-2.90(1H，m)，3.98(2H，s)，6.91-7.05(3H，m)，7.16(2H，d，J＝8.5Hz)，7.27-7.37(1H，m)，7.53(2H，d，J＝8.5Hz)，8.98(2H，s)，9.25(2H，s)，10.15(1H，s)實(shí)施例3
用實(shí)施例1相同的方法制備下列游離形式的化合物。
2-[N-(3-脒基苯基)-N-(5-喹喔啉基甲基)氨基]-N-[4-(4-哌啶基)苯基]乙酰胺(化合物35)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.35-1.70(4H，m)，2.92-3.06(2H，m)，5.36(2H，s)，6.70(1H，dd，J＝8.4Hz，2.3Hz)，6.98(1H，d，J＝7.6Hz)，7.02-7.23(4H，m)，7.50(2H，d，J＝8.5Hz)，7.68(1H，d，J＝7.1Hz)，7.76-7.85(1H，m)，8.00(1H，d，J＝8.4Hz)，8.95-9.05(2H，m)，9.55-10.35(1H，br)2-[N-(3-脒基苯基)-N-(3-氯芐基)氨基]-N-[4-(4-哌啶基)苯基]乙酰胺(化合物36)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.40-1.80(4H，m)，2.65-2.75(2H，m)，3.05-3.15(2H，m)，4.37(2H，s)，4.77(2H，s)，6.70-7.70(16H，m)，10.13(1H，s)2-[N-(3-脒基苯基)-N-環(huán)丙基甲基氨基]-N-[4-(4-哌啶基)苯基]乙酰胺(化合物37)1H-NMR(DMSO-d6)δppm0.25-0.35(2H，m)，0.45-0.55(2H，m)，1.05-1.20(1H，m)，1.45-1.60(2H，m)，1.62-1.75(2H，m)，3.00-3.10(2H，m)，4.32(2H，s)，6.90-7.90(12H，m)，10.04(1H，s)2-[N-(3-脒基苯基)-N-(3-氯芐基)氨基]-N-(4-異丙基苯基)乙酰胺(化合物38)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.17(6H，d，J＝6.9Hz)，2.78-2.89(1H，m)，4.38(2H，s)，4.77(2H，s)，6.90-7.55(15H，m)，10.15(1H，s)2-[N-(3-脒基苯基)-N-芐基氨基]-N-[4-(4-哌啶基)苯基]乙酰胺(化合物39)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.40-1.55(2H，m)，1.60-1.70(2H，m)，2.52-2.65(2H，m)，2.95-3.10(2H，m)，4.33(2H，s)，4.75(2H，s)，6.90-7.20(5H，m)，7.23-7.40(6H，m)，7.51(2H，d，J＝8.5Hz)，10.07(1H，s)2-[N-(3-脒基苯基)-N-(4-氯芐基)氨基]-N-(4-異丙基苯基)乙酰胺(化合物40)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.17(6H，d，J＝6.9Hz)，2.76-2.90(1H，m)，4.33(2H，s)，4.74(2H，s)，6.90-7.10(3H，m)，7.17(2H，d，J＝8.9Hz)，7.30-7.66(7H，m)，8.40-9.40(3H，m)，10.00-10.20(1H，m)。
實(shí)施例42-[N-(3-脒基苯基)-N-(3-氨基甲?；籽趸S基)氨基]-N-[4-(4-哌啶基)苯基]乙酰胺二鹽酸鹽(化合物41)2-[N-(3-脒基苯基)-N-(3-甲氧基羰基甲基氧基芐基)氨基]-N-[4-(4-哌啶基)苯基]乙酰胺二鹽酸鹽(化合物42)向3.0克2-[N-(3-氰基苯基)-N-(3-乙氧基羰基甲基氧基芐基)氨基]-N-[4-(1-三氟乙?；哙?4-基)苯基]乙酰胺里加入100毫升飽和氯化氫甲醇溶液，密封混合物，讓其在室溫下反應(yīng)5小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，得到亞氨酸酯化合物。將亞氨酸酯化合物(1.0克)溶于25毫升飽和氨甲醇溶液。在室溫下攪拌15小時(shí)后，減壓濃縮反應(yīng)混合物。所得的殘留物經(jīng)十八烷基連接的硅膠的中壓液相柱層析分離(洗脫液水-甲醇)，得到的所需組分用稀鹽酸酸化。減壓除去溶劑得到423毫克化合物41。
將乙酸乙酯和二氯甲烷加到殘留在前述反應(yīng)里的亞氨酸酯化合物里，混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，所得的殘留物溶于20毫升甲醇。向甲醇溶液里加入172毫克氯化銨在0.69毫升水里的溶液，使混合物回流加熱6小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，所得的殘留物經(jīng)十八烷基連接的硅膠中壓液相柱層析分離(洗脫液水-甲醇)。所需的組分用稀鹽酸酸化，減壓除去溶劑。所得的殘留物溶于5毫升甲醇。向溶液里加入水(10毫升)、5毫升乙腈和1.0克碳酸鉀，讓混合物在室溫下反應(yīng)15小時(shí)。用稀鹽酸使反應(yīng)混合物酸化?；旌衔餃p壓濃縮。向所得的殘留物里加入甲醇，通過(guò)Celite除去不溶的物質(zhì)。減壓除去溶劑，所得的殘留物溶于10毫升甲醇。向溶液里加入少量飽和的氯化氫甲醇溶液，使混合物在室溫下反應(yīng)8小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，所得的殘留物經(jīng)十八烷基-連接的硅膠中壓液相柱層析分離(洗脫液水-甲醇)。所需的組分用稀鹽酸酸化，減壓除去溶劑，得到418毫克化合物42。
化合物411H-NMR(DMSO-d6)δppm1.71-1.96(4H，m)，2.71-2.84(1H，m)，2.90-3.02(2H，m)，4.30-4.43(4H，m)，4.72(2H，s)，6.80-7.40(11H，m)，7.46-7.61(3H，m)，8.62-9.07(4H，m)，9.27(2H，br-s)，10.23(1H，s).
MS(FAB，m/z)515(M+H)。
化合物421H-NMR(DMSO-d6)δppm1.73-2.00(4H，m)，2.72-2.85(1H，m)，2.90-3.40(2H，m)，3.66(3H，s)，4.37(2H，s)，4.77-4.88(4H，m)，6.77-7.40(10H，m)，7.52-2.70(2H，m)，8.60-9.55(6H，m)，10.30(1H，s)MS(FAB，m/z)530(M+H)。
實(shí)施例52-[N-(3-脒基苯基)-N-(1-甲氧基羰基甲基咪唑-4-基甲基)氨基]-N-(4-異丙基苯基)乙酰胺鹽酸鹽(化合物43)向90毫克2-[N-(1-叔丁氧基羰基甲基咪唑-4-基甲基)-N-(3-氰基苯基)氨基]-N-(異丙基苯基)乙酰胺里加入2毫升飽和氯化氫甲醇溶液，密封混合物，在0℃下反應(yīng)36小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，所得的殘留物用飽和碳酸氫鈉水溶液堿性化，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓除去溶劑。使殘留物溶于5毫升甲醇，向溶液里加入21毫克氯化銨在81微升水里的溶液，使混合物回流加熱8小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，向所得的殘留物里加入二氯甲烷。通過(guò)過(guò)濾除去不溶的物質(zhì)，減壓濃縮濾液。所得的殘留物懸浮于乙醚和少量乙醇中，通過(guò)過(guò)濾收集所得的不溶物質(zhì)，用乙醚和少量甲醇洗滌，得到45毫克2-[N-(3-脒基苯基)-N-(1-甲氧基羰基甲基咪唑-4-基甲基)氨基]-N-(4-異丙基苯基)乙酰胺鹽酸鹽。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.16(6H，d，J＝6.8Hz)，2.75-2.90(1H，m)，3.69(3H，s)，4.32(2H，s)，4.68(2H，s)，5.00(2H，s)，6.87-7.40(7H，m)，7.45-7.65(2H，m)，7.70-7.94(1H，br)，8.90(2H，s)，9.23(2H，s)，11.23(1H，br-s).
MS(FAB，m/z)463(M+H)。
實(shí)施例62-[N-(3-脒基苯基)-N-(4-羥基丁基)氨基]-N-[4-(4-哌啶基)苯基]乙酰胺二鹽酸鹽(化合物44)2-[N-(3-脒基苯基)-N-(4-芐基氧基丁基)氨基]-N-[4-(4-哌啶基)苯基]乙酰胺二鹽酸鹽(化合物45)向840毫克2-[N-(4-芐基氧基丁基)-N-(3-氰基苯基)氨基]-N-[4-(1-三氟乙酰基哌啶-4-基)苯基]乙酰胺里加入50毫升飽和氯化氫乙醇溶液，密封混合物，讓其在室溫下反應(yīng)5小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，向所得的殘留物中加入50毫升飽和氨甲醇溶液。攪拌12小時(shí)后，減壓濃縮反應(yīng)混合物。所得的殘留物經(jīng)十八烷基連接的硅膠的中壓液相柱層析分離(洗脫液水-甲醇)，所形成的前者需要的組分用稀鹽酸酸化，減壓除去溶劑得到350毫克化合物44。后形成的組分用稀鹽酸酸化，減壓除去溶劑，得到330毫克化合物45。
化合物441H-NMR(DMSO-d6)δppm1.40-1.55(2H，m)，1.60-1.70(2H，m)，1.75-1.92(4H，m)，2.70-2.85(1H，m)，2.90-3.05(2H，m)，3.28-3.50(6H，m)，4.25(2H，s)，6.90-7.07(3H，m)，7.15(2H，d，J＝8.6Hz)，7.30-7.40(1H，m)，7.56(2H，d，J＝8.6Hz)，8.65-9.00(4H，m)，9.23(2H，s)，10.20(1H，s)。
化合物451H-NMR(DMSO-d6)δppm1.55-1.72(4H，m)，1.73-1.95(4H，m)，2.72-2.85(1H，m)，2.90-3.03(2H，m)，3.28-3.40(2H，m)，3.41-3.52(4H，m)，4.26(2H，s)，4.46(2H，s)，6.91-7.08(3H，m)，7.15(2H，d，J＝8.6Hz)，7.21-7.40(6H，m)，7.56(2H，d，J＝8.6Hz)，8.72-9.08(4H，m)，9.28(2H，s)，10.24(1H，s)。
實(shí)施例72-[N-(3-脒基苯基)-N-[3-(2-羥基乙基氧基)芐基]氨基]-N-[4-[1-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基]苯基]乙酰胺二鹽酸鹽(化合物46)將2-[N-(3-脒基苯基)-N-[3-(2-羥基乙基氧基)芐基]氨基]-N-[4-(4-哌啶基)苯基]乙酰胺二鹽酸鹽(130毫克)溶于2毫升甲醇，向溶液里加入58毫克乙酰亞氨酸乙基酯鹽酸鹽和0.126毫升三乙胺，使混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，所得的殘留物經(jīng)十八烷基連接的硅膠的中壓液相柱層析分離(洗脫液水-甲醇)，得到的所需組分用稀鹽酸酸化。減壓除去溶劑得到115毫克2-[N-(3-脒基苯基)-N-[3-(2-羥基乙基氧基)芐基]氨基]-N-[4-[1-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基]苯基]乙酰胺二鹽酸鹽。
1H-NMR(DMS0-d6)δppm1.55-1.92(4H，m)，2.31(3H，s)，2.79-2.91(1H，m)，3.10-3.23(1H，m)，3.63-3.72(2H，m)，3.94(2H，t，J＝5.0Hz)，3.96-4.06(1H，m)，4.16-4.28(1H，m)，4.38(2H，s)，4.72(2H，s)，4.84(1H，t，J＝5.5Hz)，6.75-7.40(10H，m)，7.56(2H，d，J＝8.6Hz)，8.67(1H，br-s)，8.98(2H，br-s)，9.15-9.45(3H，m)，10.30(1H，s)MS(FAB，m/z)543(M+H)實(shí)施例8用實(shí)施例7的方法制備下列化合物。
2-[N-(3-脒基苯基)-N-(3-氨基甲?；谆趸S基)氨基]-N-[4-[1-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基]苯基]乙酰胺二鹽酸鹽(化合物47)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.54-1.93(4H，m)，2.31(3H，s)，2.79-2.91(1H，m)，3.09-3.35(2H，m)，3.93-4.05(1H，m)，4.18-4.31(1H，m)，4.32-4.46(4H，m)，4.73(2H，s)，6.79-7.40(11H，m)，7.47-7.63(3H，m)，8.72(1H，s)，9.05(2H，s)，9.22-9.40(3H，m)，10.39(1H，s)MS(FAB，m/z)556(M+H)2-[N-(3-脒基苯基)-N-(3-甲氧基羰基甲基氧基芐基)氨基]-N-[4-[1-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基]苯基]乙酰胺二鹽酸鹽(化合物48)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.54-1.94(4H，m)，2.30(3H，s)，2.79-2.92(1H，m)，3.09-3.35(2H，m)，3.66(3H，s)，3.95-4.06(1H，m)，4.17-4.28(1H，m)，4.37(2H，s)，4.67-4.79(4H，m)，6.75-7.40(10H，m)，7.56(2H，d，J＝8.5Hz)，8.66(1H，s)，8.96(2H，s)，9.21(1H，s)，9.28(2H，s)，10.27(1H，s)MS(FAB，m/z)570(M+H)2-[N-(3-脒基苯基)-N-(5-喹喔啉基甲基)氨基]-N-[4-[1-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基]苯基]乙酰胺二鹽酸鹽(化合物49)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.51-1.93(4H，m)，2.30(3H，s)，2.75-2.92(1H，m)，3.92-4.16(1H，m)，4.24-4.29(1H，m)，4.48(2H，s)，5.39(2H，s)，6.90-7.24(5H，m)，7.28-7.38(1H，m)，7.49-7.72(3H，m)，7.76-7.87(1H，m)，7.97-8.08(1H，m)，8.63(1H，s)，8.84-9.06(4H，m)，9.13-9.31(3H，m)，10.28(1H，s)2-[N-(3-脒基苯基)-N-(3-氯芐基)氨基]-N-[4-[1-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基]苯基]乙酰胺二鹽酸鹽(化合物50)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.55-1.95(4H，m)，2.30(3H，s)，2.80-2.90(1H，m)，3.10-3.25(1H，m)，3.95-4.05(1H，m)，4.15-4.25(1H，m)，4.39(2H，s)，4.77(2H，s)，6.94-6.96(1H，m)，7.02-7.13(2H，m)，7.20(2H，d，J＝8.6Hz)，7.25-7.42(5H，m)，7.55(2H，d，J＝8.6Hz)，8.63(1H，br-s)，8.93(2H，br-s)，9.18(1H，br-s)，9.28(2H，br-s)，10.26(1H，s)2-[N-(3-脒基苯基)-N-(4-羥基丁基)氨基]-N-[4-[1-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基]苯基]乙酰胺二鹽酸鹽(化合物51)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.44-1.52(2H，m)，1.58-1.80(4H，m)，1.81-1.92(2H，m)，2.30(3H，s)，2.80-2.90(1H，m)，3.10-3.22(1H，m)，3.24-3.34(1H，m)，3.40-3.50(2H，m)，4.18-4.30(3H，m)，6.91-7.08(3H，m)，7.19(2H，d，J＝8.6Hz)，7.30-7.40(1H，m)，7.55(2H，d，J＝8.6Hz)，8.66(1H，s)，8.99(2H，s)，9.22(1H，s)，9.29(2H，s)，10.25(1H，s)2-[N-(3-脒基苯基)-N-(3-羥基芐基)氨基]-N-[4-[1-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基]苯基]乙酰胺二鹽酸鹽(化合物52)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.55-1.94(4H，m)，2.30(3H，s)，2.79-2.92(1H，m)，3.11-3.32(2H，m)，3.95-4.05(1H，m)，4.15-4.28(1H，m)，4.34(2H，s)，4.66(2H，s)，6.60-6.76(3H，m)，6.95(1H，dd，J＝8.5Hz，2.2Hz)，7.01-7.25(5H，m)，7.30-7.39(1H，m)，7.56(2H，d，J＝8.6Hz)，8.64(1H，s)，8.94(2H，s)，9.20(1H，s)，9.28(2H，s)，9.38(1H，br-s)，10.24(1H，s)2-[N-(3-脒基苯基)-N-(環(huán)丙基甲基氨基]-N-[4-[1-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基]苯基]乙酰胺二鹽酸鹽(化合物53)1H-NMR(DMSO-d6)δppm0.25-0.35(2H，m)，0.45-0.55(2H，m)，1.05-1.17(1H，m)，1.55-1.92(4H，m)，2.31(3H，s)，2.80-2.90(1H，m)，3.10-3.40(4H，m)，3.95-4.05(1H，m)，4.18-4.31(1H，m)，4.36(2H，s)，6.98-7.08(2H，m)，7.11-7.22(3H，m)，7.30-7.40(1H，m)，7.55(2H，d，J＝8.6Hz)，8.50-9.50(6H，m)，10.26(1H，s)2-[N-(3-脒基苯基)-N-芐基氨基]-N-[4-[1-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基]苯基]乙酰胺二鹽酸鹽(化合物54)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.55-1.92(4H，m)，2.31(3H，s)，2.80-2.92(1H，m)，3.10-3.22(1H，m)，3.95-4.07(1H，m)，4.16-4.28(1H，m)，4.37(2H，s)，4.76(2H，s)，6.90-7.42(11H，m)，7.56(2H，d，J＝8.4Hz)，8.67(1H，br-s)，8.98(2H，br-s)，9.15-9.40(3H，m)，10.29(1H，s)2-[N-(3-脒基苯基)-N-(3-甲基-2-丁烯基)氨基]-N-[4-[1-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基]苯基]乙酰胺二鹽酸鹽(化合物55)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.50-1.95(10H，m)，2.30(3H，s)，2.77-2.91(1H，m)，3.10-3.35(2H，m)，3.94-4.12(3H，m)，4.16-4.30(3H，m)，5.20-5.30(1H，m)，6.96(1H，dd，J＝8.6Hz，2.2Hz)，7.00-7.15(2H，m)，7.19(2H，d，J＝8.6Hz)，7.30-7.40(1H，m)，7.55(2H，d，J＝8.6Hz)，8.70(1H，br-s)，9.04(2H，br-s)，9.20-9.38(3H，m)，10.27(1H，br-s)2-(5-脒基-2-羥基甲基苯基氨基)-N-[4-[1-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基氧基]苯基]乙酰胺二鹽酸鹽(化合物56)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.62-1.83(2H，m)，1.95-2.10(2H，m)，2.28(3H，s)，3.40-3.59(2H，m)，3.67-3.83(2H，m)，4.05(2H，s)，4.50-4.68(3H，m)，6.89-7.11(4H，m)，7.36(1H，d，J＝7.8Hz)，7.54(2H，d，J＝9.0Hz)，8.67(1H，s)，8.91(2H，s)，9.18-9.35(3H，m)，10.14(1H，s)MS(FAB.m/z)439(M+H)
2-(5-脒基-2-芐基氧基苯基氨基)-N-[4-[1-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基氧基]苯基]乙酰胺二鹽酸鹽(化合物57)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.62-1.82(2H，m)，1.95-2.10(2H，m)，2.29(3H，s)，3.45-3.60(2H，m)，4.06(2H，s)，4.57-4.69(1H，m)，5.30(2H，s)，6.95(2H，d，J＝9.1Hz)，7.02(1H，s)，7.08-7.20(2H，m)，7.30-7.60(7H，m)，8.73(1H，s)，8.85(2H，s)，9.16(2H，s)，9.58(1H，s)，10.25(1H，s)2-[N-(3-脒基苯基)-N-芐基氨基]-N-[4-[1-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基氧基]苯基]乙酰胺二鹽酸鹽(化合物58)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.65-1.82(2H，m)，1.95-2.12(2H，m)，2.28(3H，s)，3.46-3.57(2H，m)，3.68-3.80(2H，m)，4.31(2H，s)，4.57-4.68(1H，m)，4.75(2H，s)，6.91-7.09(5H，m)，7.22-7.38(6H，m)，7.51(2H，d，J＝8.7Hz)，8.54-8.89(3H，m)，9.10-9.26(3H，m)，10.04(1H，s)2-(5-脒基-2-甲基苯基氨基)-N-[4-[1-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基氧基]苯基]乙酰胺二鹽酸鹽(化合物59)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.65-1.80(2H，m)，1.95-2.10(2H，m)，2.24(3H，s)，2.29(3H，s)，3.45-3.61(2H，m)，3.66-3.86(2H，m)，4.07(2H，s)，4.55-4.70(1H，m)，6.88-7.07(4H，m)，7.22(1H，d，J＝7.6Hz)，7.56(2H，d，J＝9.0Hz)，8.75(1H，s)，9.00(2H，s)，9.25(2H，s)，9.31(1H，s)，10.27(1H，s)2-(5-脒基-2-氯苯基氨基)-N-[4-[1-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基氧基]苯基]乙酰胺二鹽酸鹽(化合物60)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.65-1.82(2H，m)，1.95-2.10(2H，m)，2.29(3H，s)，3.65-3.85(2H，m)，4.13(2H，s)，4.58-4.69(1H，m)，6.00-6.22(1H，br)，6.95(2H，d，J＝9.0Hz)，7.00-7.14(2H，m)，7.47-7.60(3H，m)，8.70(1H，s)，9.07(2H，s)，9.25(1H，s)，9.37(2H，s)，10.26(1H，s)。
實(shí)施例92-[N-(3-脒基苯基)-N-(3-甲氧基羰基甲基氧基芐基)-氨基]-N-(4-異丙基苯基)乙酰胺鹽酸鹽(化合物61)向202毫克2-[N-(3-氰基苯基)-N-(3-甲氧基羰基甲基氧基芐基)氨基]-N-(4-異丙基苯基)乙酰胺里加入50毫升飽和氯化氫甲醇溶液，密封混合物，讓其在室溫下攪拌5小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，濃縮物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑。向所得的殘留物里加入甲醇(50毫升)和57毫克氯化銨在2毫升水里的溶液，使混合物回流加熱12小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物。所得的殘留物經(jīng)氨基丙基化的硅膠柱層析分離(洗脫液甲醇-二氯甲烷)，所需的組分用稀鹽酸酸化，減壓除去溶劑得到113毫克2-[N-(3-脒基苯基)-N-(3-甲氧基羰基甲基氧基芐基)氨基]-N-(4-異丙基苯基)乙酰胺鹽酸鹽。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.18(6H，d，J＝6.9Hz)，2.78-2.89(1H，m)，3.67(3H，s)，4.36(2H，s)，4.73(2H，s)，4.76(2H，s)，6.77-7.40(10H，m)，7.52(2H，d，J＝8.5Hz)，8.898(2H，s)，9.26(2H，s)，10.13(1H，s)。
實(shí)施例102-[N-(3-脒基苯基)-N-(3-羧基甲基氧基芐基)氨基]-N-[4-[1-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基]苯基]乙酰胺二鹽酸鹽(化合物62)向71毫克2-[N-(3-脒基苯基)-N-(3-甲氧基羰基甲基氧基芐基)氨基]-N-[4-[1-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基]苯基]乙酰胺二鹽酸鹽里加入1毫升1N鹽酸和1毫升乙腈，使混合物在60℃下反應(yīng)4小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，所得的殘留物經(jīng)十八烷基連接的硅膠的中壓液相柱層析分離(洗脫液水-甲醇)，所需的組分用稀鹽酸酸化，減壓除去溶劑，得到58毫克2-[N-(3-脒基苯基)-N-(3-羧基甲基氧基芐基)氨基]-N-[4-[1-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基]苯基]乙酰胺二鹽酸鹽。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.52-1.93(4H，m)，2.31(3H，s)，2.77-2.92(1H，m)，3.05-3.35(2H，m)，3.94-4.07(1H，m)，4.20-4.35(1H，m)，4.41(2H，s)，4.63(2H，s)，4.73(2H，s)，6.72-7.40(10H，m)，7.59(2H，d，J＝8.6Hz)，8.80(1H，s)，9.14(2H，s)，9.25-9.50(3H，m)，10.48(1H，s)。
MS(FAB，m/z)557(M+H)。
實(shí)施例11用實(shí)施例10的方法制備下列化合物。
2-[N-(3-脒基苯基)-N-(3-羧基甲基氧基芐基)氨基]-N-(4-異丙基苯基)乙酰胺二鹽酸鹽(化合物63)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.17(6H，d，J＝6.9Hz)，2.78-2.89(1H，m)，4.35(2H，s)，4.63(2H，s)，4.72(2H，s)，6.73-7.60(12H，m)，8.89(2H，br-s)，9.25(2H，br-s)，10.11(1H，br-s)，12.65-13.35(1H，br)。
實(shí)施例123-[2-[N-(3-脒基苯基)-N-[N-(4-異丙基苯基)氨基甲酰基甲基]氨基甲基]苯基]丙烯酸乙酯鹽酸鹽(化合物64)將2-[N-(2-溴芐基)-N-(3-氰基苯基)氨基]-N-(4-異丙基苯基)乙酰胺(800毫克)、10毫克乙酸鈀、24毫克三苯基膦、0.55毫升丙烯酸乙酯和0.35毫升三乙胺懸浮在1.5毫升N，N-二甲基甲酰胺里，讓?xiě)腋∫涸跉鍤夥铡?00℃下反應(yīng)18小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾除去不溶物質(zhì)，減壓濃縮濾液。所得的殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫液乙酸乙酯-己烷)，得到738毫克腈化合物。向360毫克腈化合物里加入10毫升飽和氯化氫乙醇溶液，密封混合物，使其在室溫下反應(yīng)8小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，向所得的殘留物里加入10毫升飽和氨甲醇溶液。在室溫下反應(yīng)19小時(shí)后，減壓濃縮反應(yīng)混合物。所得的殘留物經(jīng)氨基丙基化的硅膠柱層析分離(洗脫液25％氨水溶液-甲醇-二氯甲烷)，減壓濃縮所需的組分。向所得的殘留物里加入甲醇，用稀鹽酸酸化混合物。減壓除去溶劑，得到230毫克3-[2-[N-(3-脒基苯基)-N-[N-(4-異丙基苯基)氨基甲酰基甲基]氨基甲基]苯基]丙烯酸乙酯鹽酸鹽。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.17(6H，d，J＝6.9Hz)，1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，2.76-2.90(1H，m)，4.18(2H，q，J＝7.1Hz)，4.29(2H，s)，4.94(2H，s)，6.54(1H，d，J＝15.8Hz)，6.92-7.41(9H，m)，7.50(2H，d，J＝8.5Hz)，7.75-7.84(1H，m)，7.95(1H，d，J＝15.8Hz)，8.89(2H，s)，9.25(2H，s)，10.10(1H，s)。
實(shí)施例132-[N-(3-脒基苯基)-N-(1-萘基甲基)氨基]-N-[4-[1-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基]苯基]乙酰胺二鹽酸鹽(化合物65)向670毫克2-[N-(3-氰基苯基)-N-(1-萘基甲基)氨基]-N-[4-(1-三氟乙?；哙?4-基)苯基]乙酰胺里加入25毫升飽和氯化氫乙醇溶液，密封混合物，使其在室溫下反應(yīng)5小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，向所得的殘留物里加入30毫升飽和氨甲醇溶液。反應(yīng)15小時(shí)后，減壓濃縮反應(yīng)混合物。所得的殘留物經(jīng)氨基丙基化的硅膠柱層析純化(洗脫液25％氨水溶液-甲醇-二氯甲烷)，得到脒化合物。所得的脒化合物溶于4毫升甲醇，向溶液里加入377毫克乙酰亞氨酸乙基酯鹽酸鹽和0.425毫升三乙胺，使混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，所得的殘留物經(jīng)十八烷基連接的硅膠中壓液相柱層析分離(洗脫液水-甲醇)。所需的組分用稀鹽酸酸化，減壓除去溶劑，得到275毫克2-[N-(3-脒基苯基)-N-(1-萘基甲基)氨基]-N-[4-[1-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基]苯基]乙酰胺二鹽酸鹽。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.55-1.96(4H，m)，2.31(3H，s)，2.78-2.93(1H，m)，3.10-3.36(2H，m)，3.95-4.06(1H，m)，4.16-4.28(1H，m)，4.38(2H，s)，5.24(2H，s)，6.95-7.25(5H，m)，7.29-7.64(7H，m)，7.82-7.93(1H，m)，7.96-8.10(2H，m)，8.65(1H，br-s)，8.94(2H，br-s)，9.13-9.33(3H，m)，10.21(1H，br-s)。
實(shí)施例142-[N-(3-脒基苯基)-N-(5-甲基咪唑-4-基甲基)氨基]-N-(4-異丙基苯基)乙酰胺鹽酸鹽(化合物66)向1.20克2-[N-(1-叔丁氧基羰基-5-甲基咪唑-4-基甲基)-N-(3-氰基苯基)氨基]-N-(4-異丙基苯基)乙酰胺里加入20毫升飽和氯化氫乙醇溶液，密封混合物。讓其在室溫下反應(yīng)5小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，所得的殘留物懸浮于乙醚。傾倒出上清液后，減壓干燥沉淀。將飽和氨甲醇溶液(25毫升)和10毫升二氯甲烷加到所得的殘留物里，使混合物在室溫下反應(yīng)24小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，所得的殘留物懸浮于氯仿和少量乙醇。通過(guò)過(guò)濾除去不溶物質(zhì)，減壓濃縮濾液。向所得的殘留物里加入甲醇，使混合物懸浮于乙酸乙酯里。通過(guò)過(guò)濾收集不溶物質(zhì)，向不溶物質(zhì)里加入甲醇，將混合物再懸浮于乙酸乙酯。通過(guò)過(guò)濾收集不溶物質(zhì)，用乙酸乙酯洗滌，得到900毫克2-[N-(3-脒基苯基)-N-(5-甲基咪唑-4-基甲基)氨基]-N-(4-異丙基苯基)乙酰胺鹽酸鹽。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.17(6H，d，J＝6.9Hz)，2.28(3H，s)，2.74-2.90(1H，m)，4.32(2H，s)，4.67(2H，s)，6.87-7.08(3H，m)，7.26(2H，d，J＝8.4Hz)，7.29-7.41(1H，m)，7.56(2H，d，J＝8.4Hz)，7.87-8.14(1H，br)，8.95(2H，s)，9.27(2H，s)，11.15-11.65(1H，br)。
實(shí)施例15用實(shí)施例14的方法制備下列化合物。
2-[N-(3-脒基苯基)-N-[1-(4-甲基芐基)咪唑-4-基甲基]氨基]-N-(4-異丙基苯基)乙酰胺鹽酸鹽(化合物67)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.17(6H，d，J＝6.9Hz)，2.28(3H，s)，2.76-2.90(1H，m)，4.31(2H，s)，4.67(2H，s)，5.16(2H，s)，6.90-7.20(9H，m)，7.23-7.38(2H，m)，7.56(2H，d，J＝8.5Hz)，7.90-8.10(1H，bt)，8.95(2H，s)，9.24(2H，s)，11.28(1H，br-s)。
2-[N-(3-脒基苯基)-N-[1-(4-羥基芐基)咪唑-4-基甲基]氨基]-N-(4-異丙基苯基)乙酰胺鹽酸鹽(化合物68)1H-NMR(DMSO-d6)δppm
1.16(6H，d，J＝6.9Hz)，2.75-2.89(1H，m)，4.29(2H，s)，4，63(2H，s)，5.04(2H，s)，6.73(2H，d，J＝8.4Hz)，6.85-7.36(9H，m)，7.56(2H，d，J＝8.4Hz)，7.84(1H，s)，8.70-9.70(5H，m)，11.40(1H，s)。
MS(FAB，m/z)497(M+H)。
實(shí)施例162-[N-(3-脒基苯基)-N-(4-羥基丁基)氨基]-N-(4-異丙基苯基)乙酰胺鹽酸鹽(化合物69)向25毫克2-[N-(3-脒基苯基)-N-(4-芐基氧基丁基)氨基]-N-(4-異丙基苯基)乙酰胺二鹽酸鹽里加入1.0毫升乙醇和5毫克10％鈀碳，使混合物在氫氣氛的大氣壓、室溫下攪拌2小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾除去不溶物質(zhì)，減壓濃縮濾液，得到18毫克2-[N-(3-脒基苯基)-N-(4-羥基丁基)氨基]-N-(4-異丙基苯基)乙酰胺鹽酸鹽。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.17(6H，d，J＝6.9Hz)，1.41-1.52(2H，m)，1.56-1.68(2H，m)，2.78-2.90(1H，m)，3.40-3.50(4H，m)，4.23(2H，s)，6.92-7.05(3H，m)，7.16(2H，d，J＝8.5Hz)，7.30-7.38(1H，m)，7.50(2H，d，J＝8.5Hz)，8.91(2H，s)，9.25(2H，s)，10.08(1H，s)。
實(shí)施例17用實(shí)施例16的方法制備下列化合物。
2-[N-(3-脒基苯基)-N-(2-甲基丙基)氨基]-N-(4-異丙氧基苯基)乙酰胺鹽酸鹽(化合物70)1H-NMR(DMSO-d6)δppm0.92(6H，d，J＝6.6Hz)，1.22(6H，d，J＝6.0Hz)，1.96-2.10(1H，m)，3.28(2H，d，J＝7.6Hz)，4.23(2H，s)，4.47-4.60(1H，m)，，6.84(2H，d，J＝9.0Hz)，6.92-7.01(3H，m)，7.30-7.40(1H，m)，7.45(2H，d，J＝9.0Hz)，8.81(2H，s)，9.22(2H，s)，9.94(1H，s)。
2-[N-(3-脒基苯基)-N-(3-甲基丁基)氨基]-N-(4-異丙氧基苯基)乙酰胺二鹽酸鹽(化合物71)1H-NMR(DMSO-d6)δppm
0.94(6H，d，J＝6.6Hz)，1.23(6H，d，J＝6.0Hz)，1.40-1.70(3H，m)，3.36-3.50(2H，m)，4.19(2H，s)，4.45-4.59(1H，m)，6.85(2H，d，J＝9.0Hz)，6，90-7.02(3H，m)，7.30-7.40(1H，m)，7.42(2H，d，J＝9.0Hz)，8.85(2H，s)，9.24(2H，s)，9.97(1H，s)。
2-[N-(3-脒基苯基)-N-丙基氨基]-N-(4-異丙氧基苯基)乙酰胺二鹽酸鹽(化合物72)1H-NMR(DMSO-d6)δppm0.91(3H，t，J＝7.4Hz)，1.23(6H，d，J＝6.0Hz)，1.50-1.70(2H，m)，3.35-3.50(2H，m)，4.21(2H，s)，4.46-4.60(1H，m)，6.84(2H，d，J＝9.0Hz)，6.90-7.06(3H，m)，7.30-7.40(1H，m)，7.48(2H，d，J＝9.0Hz)，8.89(2H，s)，9.25(2H，s)，9.99(1H，s)。
2-(5-脒基-2-羥基苯基氨基)-N-[4-[1-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基氧基]苯基]乙酰胺二鹽酸鹽(化合物73)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.62-1.85(2H，m)，1.95-2.10(2H，m)，2.29(3H，s)，3.56-3.85(2H，m)，4.01(2H，s)，4.57-4.69(1H，m)，5.20-5.70(1H，m)，6.87(1H，d，J＝8.2Hz)，6.90-7.10(4H，m)，7.55(2H，d，J＝9.0Hz)，8.63-8.80(3H，m)，9.05(2H，s)，9.28(1H，s)，10.21(1H，s)，10.75(1H，s)。
實(shí)施例182-[N-(3-脒基苯基)-N-(5-甲基咪唑-4-基甲基)氨基]-N-[4-[1-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基]苯基]乙酰胺二鹽酸鹽(化合物74)向3毫升乙醇里加入138毫克2-[N-(3-脒基苯基)-N-(5-甲基咪唑-4-基甲基)氨基]-N-[4-(4-哌啶基)苯基]乙酰胺三鹽酸鹽、43毫克乙酰氨酸乙基酯鹽酸鹽和96微升三乙胺，讓混合物在室溫下反應(yīng)18小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，向所得的殘留物里加入二氯甲烷。通過(guò)過(guò)濾收集不溶物質(zhì)。不溶物質(zhì)中加入少量甲醇，將混合物懸浮于乙酸乙酯。通過(guò)過(guò)濾收集不溶物質(zhì)，用少量乙醇和異丙醇懸浮。通過(guò)過(guò)濾除去不溶物質(zhì)，減壓濃縮濾液。向所得的殘留物里加入少量甲醇和乙醚，通過(guò)過(guò)濾收集不溶物質(zhì)。向所得的殘留物里加入少量乙醇，將混合物懸浮于乙醚，通過(guò)過(guò)濾收集不溶物質(zhì)，得到105毫克2-[N-(3-脒基苯基)-N-(5-甲基咪唑-4-基甲基)氨基]-N-[4-[1-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基]苯基]乙酰胺二鹽酸鹽。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.52-1.93(4H，m)，2.20-2.36(6H，m)，2.77-2.91(1H，m)，3.07-3.12(1H，m)，3.93-4.07(1H，m)，4.14-4.38(3H，m)，4.62(2H，s)，6.80-7.07(3H，m)，7.19(2H，d，J＝8.6Hz)，7.28-7.40(1H，m)，7.50-7.77(3H，m)，8.63(1H，s)，8.94(2H，br-s)，9.12-9.31(3H，m)，11.70-12.22(2H，m)。
實(shí)施例192-[N-(3-脒基苯基)-N-(1-羧基甲基咪唑-4-基甲基)氨基]-N-(4-異丙基苯基)乙酰胺的鈉鹽(化合物75)將2-[N-(3-脒基苯基)-N-(1-甲氧基羰基甲基咪唑-4-基甲基)氨基]-N-(4-異丙基苯基)乙酰胺鹽酸鹽(11毫克)溶于0.4毫升甲醇，向溶液里加入77微升1N氫氧化鈉甲醇溶液，使混合物回流加熱2小時(shí)。將反應(yīng)混合物懸浮于乙醚。傾倒出上清液。所得的殘留物經(jīng)減壓干燥，溶于乙醇，剩余的不溶物質(zhì)經(jīng)Celite除去。減壓濃縮濾液，所得的殘留物懸浮于乙醚和少量甲醇。傾倒出上清液，減壓干燥殘留物，得到10毫克2-[N-(3-脒基苯基)-N-(1-羧基甲基咪唑-4-基甲基)氨基]-N-(4-異丙基苯基)乙酰胺的鈉鹽。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.16(6H，d，J＝6.9Hz)，2.73-2.90(1H，m)，4.22(2H，s)，4.62(2H，s)，6.60-7.20(7H，m)，7.57-7.65(3H，m)，11.92-12.01(1H，br)。
MS(FAB，m/z)471(M+H)。
實(shí)施例202-[N-(3-脒基苯基)-N-(3-芐基氧基芐基)氨基]-N-(4-異丙氧基苯基)乙酰胺鹽酸鹽(化合物76)2-[N-(3-脒基苯基)-N-(3-羥基芐基)氨基]-N-(4-異丙氧基苯基)乙酰胺鹽酸鹽(化合物77)向40毫克2-[N-(3-芐基氧基芐基)-N-(3-氰基苯基)氨基]-N-(4-異丙氧基苯基)乙酰胺里加入20毫升飽和氯化氫乙醇溶液，密封混合物，讓反應(yīng)在室溫下進(jìn)行5小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，向殘留物里加入20毫升飽和氨甲醇溶液，使混合物在室溫下攪拌12小時(shí)。減壓除去溶劑，所得的殘留物經(jīng)氨基丙基化的硅膠柱層析分離(洗脫液甲醇-二氯甲烷)。向先得到的所需組分里加入甲醇，用稀鹽酸酸化混合物，減壓濃縮得到20毫克化合物76。向后得到的所需組分加入甲醇，混合物用稀釋鹽酸酸化，減壓濃縮，得到15毫克化合物77。
化合物761H-NMR(DMSO-d6)δppm1.23(6H，d，J＝5.9Hz)，4.31(2H，s)，4.45-4.85(3H，m)，5.05(2H，s)，6.80-7.55(17H，m)，8.85(2H，s)，9.24(2H，s)，10.00(1H，s)。
化合物771H-NMR(DMSO-d6)δppm1.23(6H，d，J＝5.9Hz)，4.31(2H，s)，4.45-4.80(3H，m)，6.80-7.55(13H，m)，8.81(2H，s)，9.22(2H，s)，9.96(1H，s)。
實(shí)施例212-(3-脒基苯基氨基)-N-(4-異丙氧基苯基)乙酰胺鹽酸鹽(化合物78)將2-[N-(3-脒基苯基)-N-芐基氨基)-N-(4-異丙氧基苯基)乙酰胺鹽酸鹽(50毫克)溶于3毫升乙醇，向溶液里加入5毫克10％鈀碳，使混合物在氫氣氛的大氣壓、室溫下攪拌22小時(shí)。通過(guò)Celite除去不溶物質(zhì)，減壓濃縮濾液。所得的殘留物經(jīng)氨基丙基化的硅膠柱層析分離(洗脫液甲醇-二氯甲烷)。向所需的組分里加入甲醇，混合物用稀鹽酸酸化。減壓除去溶劑，得到7毫克2-(3-脒基苯基氨基)-N-(4-異丙氧基苯基)乙酰胺鹽酸鹽。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.25(6H，d，J＝5.9Hz)，3.92(2H，s)，4.45-4.55(1H，m)，6.78(2H，d，J＝8.9Hz)，6.84-6.91(3H，m)，7.18-7.28(1H，m)，7.41(2H，d，J＝8.9Hz)，8.75(2H，s)，9.10(2H，s)，9.86(1H，s)。
實(shí)施例222-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-[1-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基氧基]苯基]乙酰胺二鹽酸鹽(化合物79)使2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]乙酰胺二鹽酸鹽(70毫克)和0.088毫升三乙胺溶于5毫升乙醇，向溶液里加入40毫克乙酰亞氨酸乙酯鹽酸鹽，使混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。減壓濃縮反應(yīng)混合物，所得的殘留物用氯仿洗滌，溶于甲醇。溶液用稀鹽酸酸化，通過(guò)過(guò)濾除去不溶物質(zhì)。減壓濃縮濾液，所得的殘留物用異丙醇洗滌，得到25毫克2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-[1-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基氧基]苯基]乙酰胺二鹽酸鹽。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.65-1.71(2H，m)，1.96-2.09(2H，m)，2.28(3H，s)，3.46-3.57(2H，m)，3.68-3.81(2H，m)，3.96(2H，d，J＝6.1Hz)，4.58-4.68(1H，m)，6.48-6.53(1H，m)，6.91-7.00(5H，m)，7.27-7.37(1H，m)，7.54(2H，d，J-9.1Hz)，8.60-9.35(6H，m)，10.13(1H，br-s)。
實(shí)施例23除了用稀鹽酸酸化外，其它用實(shí)施例10的相同方法制備下列化合物。
2-[N-(3-脒基苯基)-N-(3-羧基甲基氧基芐基)氨基]-N-[4-[1-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基]苯基]乙酰胺鹽酸鹽(化合物80)1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.40-1.95(4H，m)，2.30(3H，s)，2.83(1H，t，J＝11.6Hz)，3.79-4.49(6H，m)，4.69(2H，br-s)，6.56-6.85(3H，m)，6.87-7.40(7H，m)，7.56(2H，d，J＝8.4Hz)，8.40-11.35(6H，m)。
實(shí)施例242-[N-(3-脒基苯基)-N-(3-羧基甲基氧基芐基)氨基]-N-[4-[1-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基]苯基]乙酰胺硫酸鹽二水合物(化合物81)50℃下，將2-[N-(3-脒基苯基)-N-(3-羧基甲基氧基芐基)氨基]-N-[4-[1-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基]苯基]乙酰胺鹽酸鹽(4.4克)溶于50毫升1N硫酸溶液。在室溫下攪拌6小時(shí)后，通過(guò)過(guò)濾收集所得的沉淀，依次用水和丙酮洗滌，得到3.9克2-[N-(3-脒基苯基)-N-(3-羧基甲基氧基芐基)氨基]-N-[4-[1-(1-亞氨基乙基)哌啶-4-基]苯基]乙酰胺硫酸鹽二水合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm1.69-1.99(2H，m)，2.00-2.22(2H，m)，2.48(3H，s)，2.90-3.12(1H，m)，3.28-3.60(2H，m)，4.10-4.35(2H，m)，4.79(2H，s)，4.82(2H，s)，5.00(2H，2)，6.87-7.08(3H，m)，7.31(2H，d，J＝8.5Hz)，7.32-7.43(1H，m)，7.46(2H，d，J＝8.5Hz)，7.50-7.85(4H，m)。
C31H36N6O4·H2SO4·2H2O的計(jì)算值C，53.90；H，6.13；N，12.17測(cè)定值C，53.78；H，6.03；N，12.14。
試驗(yàn)實(shí)施例1測(cè)量對(duì)活化的血液凝固因子X(jué)的抑制活性使5微升試驗(yàn)化合物的二甲亞砜溶液、375微升Tris-鹽酸緩沖液(pH8.4)和100微升1mM S-2222(Daiichi純化學(xué)品)水溶液混合。然后加入20微升0.6U/毫升人體活化的血液凝固因子X(jué)(Calbiochem Corporation)在明膠-甘氨酸緩沖液里的物質(zhì)，使混合物在37℃下培養(yǎng)10分鐘。通過(guò)加入100微升60％乙酸來(lái)終止反應(yīng)，測(cè)量吸光度(405nm)。
沒(méi)有試驗(yàn)化合物的組被定義為對(duì)照組，沒(méi)有人體活化血液凝固因子X(jué)的組被定義為空白組。這樣可得到顯示出對(duì)照的50％抑制的試驗(yàn)化合物的濃度(IC50)，該值用作活化血液凝固因子X(jué)的抑制活性指數(shù)。結(jié)果如表1所示。
試驗(yàn)實(shí)施例2測(cè)量凝血酶的抑制活性使5微升試驗(yàn)化合物的二甲亞砜溶液、375微升Tris-鹽酸緩沖液(pH8.4)和100微升1mM S-2222(Daiichi純化學(xué)品)水溶液混合。然后加入20微升2.0U/毫升人體凝血酶(Sigma CHemical Company)在明膠-甘氨酸緩沖液里的物質(zhì)，使混合物在37℃下培養(yǎng)10分鐘。通過(guò)加入100微升60％乙酸來(lái)終止反應(yīng)，測(cè)量吸光度(405nm)。
沒(méi)有試驗(yàn)化合物的組被定義為對(duì)照組，沒(méi)有人體凝血酶的組被定義為空白組。這樣可得到顯示出對(duì)照的50％抑制的試驗(yàn)化合物的濃度(IC50)，該值用作凝血酶X的抑制活性指數(shù)。結(jié)果如表1所示。
表1


試驗(yàn)實(shí)施例3測(cè)量抗凝固作用(血漿前凝血酶時(shí)間)將放在加工管里的2微升試驗(yàn)化合物的二甲亞砜溶液在37℃下培養(yǎng)，并與50微升正常的人體血漿(George King Bio-Medical Inc.)混合。一分鐘后，混合物里加入100微升血漿前凝血酶時(shí)間試劑(Neoplastin Plus，BoehringerMannheim)。用ST4(Boehringer Mannheim)測(cè)量前凝血酶時(shí)間。
沒(méi)有試驗(yàn)化合物的組被定義為對(duì)照組。這樣，得到了使凝血時(shí)間延長(zhǎng)到對(duì)照的2倍的試驗(yàn)化合物濃度(CT2)，該值被用作抗凝固活性的指數(shù)。結(jié)果如表2所示。
表2

試驗(yàn)實(shí)施例4急性毒性試驗(yàn)將7周齡的雄性Wistar大鼠(SLC)分成幾組，每組5個(gè)大鼠。按濃度溶解試驗(yàn)化合物，使用最終的給藥體積為2.5毫升/kg。通過(guò)尾部靜脈給予溶液，輸液速率為1毫升/分鐘。在恒定的間隔處觀察，24小時(shí)里判斷存活大鼠。結(jié)果如表3所示。
表3

權(quán)利要求
1.一種3-脒基苯胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，它由下列通式代表，
[其中R代表氫原子，低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基，環(huán)烷基取代的低級(jí)烷基，羥基取代的低級(jí)烷基，可有芳基作為取代基的低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷基，可有芳基作為取代基的低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)鏈烯基，芳基取代的低級(jí)烷基，它可被1-3個(gè)取代基取代，所述的取代基選自羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基取代的低級(jí)烷氧基、芳基取代的低級(jí)烷氧基、羧基取代的低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧基羰基取代的低級(jí)烷氧基、羧基取代的低級(jí)鏈烯基、低級(jí)烷氧基羰基取代的低級(jí)鏈烯基、氨基甲?；〈牡图?jí)烷氧基、羧基、低級(jí)烷氧基羰基、低級(jí)烷基磺?；?、氨磺?；望u原子，由下式代表的基團(tuán)
(其中A代表低級(jí)亞烷基；與苯環(huán)稠合的環(huán)Z代表6-元芳族雜環(huán)基，環(huán)中含1個(gè)或2個(gè)氮原子)或是由下式代表的基團(tuán)
(其中A代表低級(jí)亞烷基；B代表氫原子，低級(jí)烷基，羧基取代的低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基羰基取代的低級(jí)烷基，氨基甲?；〈牡图?jí)烷基或芳基取代的低級(jí)烷基，它可有羥基或低級(jí)烷基作為取代基；D代表氫原子或低級(jí)烷基)；R1代表氫原子，羥基，低級(jí)烷基，羥基取代的低級(jí)烷基，可有芳基取代的低級(jí)烷氧基或鹵原子；Y代表單鍵或氧原子；R2代表低級(jí)烷基或由下式代表的基團(tuán)
(其中n代表1或2；T代表氫原子或由下式代表的基團(tuán)-C(＝NH)-W(其中W代表低級(jí)烷基)]。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-脒基苯胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，它由下列通式代表，
[其中R代表氫原子，低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基，環(huán)烷基取代的低級(jí)烷基，羥基取代的低級(jí)烷基，可有芳基作為取代基的低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷基，可有芳基作為取代基的低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)鏈烯基，芳基取代的低級(jí)烷基，它可被1-3個(gè)取代基取代，所述的取代基選自羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基取代的低級(jí)烷氧基、芳基取代的低級(jí)烷氧基、羧基取代的低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧基羰基取代的低級(jí)烷氧基、羧基取代的低級(jí)鏈烯基、低級(jí)烷氧基羰基取代的低級(jí)鏈烯基、氨基甲酰基取代的低級(jí)烷氧基、羧基、低級(jí)烷氧基羰基、低級(jí)烷基磺?；?、氨磺?；望u原子，由下式代表的基團(tuán)
(其中A代表低級(jí)亞烷基；與苯環(huán)稠合的環(huán)Z代表6-元芳族雜環(huán)基，環(huán)中含1個(gè)或2個(gè)氮原子)或是由下式代表的基團(tuán)
(其中A代表低級(jí)亞烷基；B代表氫原子，低級(jí)烷基，羧基取代的低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基羰基取代的低級(jí)烷基，氨基甲?；〈牡图?jí)烷基或芳基取代的低級(jí)烷基，它有羥基或低級(jí)烷基作為取代基；D代表氫原子或低級(jí)烷基)；Y代表單鍵或氧原子；R2代表低級(jí)烷基或由下式代表的基團(tuán)
(其中n代表1或2；T代表氫原子或由下式代表的基團(tuán)-C(＝NH)-W(其中W代表低級(jí)烷基)]。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的3-脒基苯胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，它由下列通式代表，
[其中Ra代表低級(jí)鏈烯基，芳基取代的低級(jí)烷基，它可被1-3個(gè)取代基取代，所述的取代基選自羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基取代的低級(jí)烷氧基、芳基取代的低級(jí)烷氧基、羧基取代的低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧基羰基取代的低級(jí)烷氧基、羧基取代的低級(jí)鏈烯基、低級(jí)烷氧基羰基取代的低級(jí)鏈烯基、氨基甲?；〈牡图?jí)烷氧基、羧基、低級(jí)烷氧基羰基、低級(jí)烷基磺酰基、氨磺?；望u原子，由下式代表的基團(tuán)
(其中A代表低級(jí)亞烷基；與苯環(huán)稠合的環(huán)Z代表6-元芳族雜環(huán)基，環(huán)中含1個(gè)或2個(gè)氮原子)或是由下式代表的基團(tuán)
(其中A代表低級(jí)亞烷基；B代表氫原子，低級(jí)烷基，羧基取代的低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基羰基取代的低級(jí)烷基，氨基甲?；〈牡图?jí)烷基或芳基取代的低級(jí)烷基，它可有羥基或低級(jí)烷基作為取代基；D代表氫原子或低級(jí)烷基)；Y代表單鍵或氧原子；R2代表低級(jí)烷基或由下式代表的基團(tuán)
(其中n代表1或2；T代表氫原子或由下式代表的基團(tuán)-C(＝NH)-W(其中W代表低級(jí)烷基)]。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的3-脒基苯胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，它由下列通式代表
5.一種藥物組合物，它包含如權(quán)利要求1、2、3或4所述的3-脒基苯胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
6.一種活化血液凝固因子X(jué)的抑制劑，它包括，如權(quán)利要求1、2、3或4所述的3-脒基苯胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性組分。
7.一種預(yù)防或治療血栓栓塞疾病的方法，包括給予如權(quán)利要求1、2、3或4所述的3-脒基苯胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
8.如權(quán)利要求1、2、3或4所述的3-脒基苯胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備預(yù)防或治療血栓栓塞疾病的藥物組合物中的應(yīng)用。
9.一種制備預(yù)防或治療血栓栓塞疾病的藥物組合物的方法，其特征在于，使用如權(quán)利要求1、2、3或4所述的3-脒基苯胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為所述藥物組合物必不可少的成份。
10.一種3-氰基苯胺衍生物或其鹽，它由下列通式代表
[其中R3代表氫原子，低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基，環(huán)烷基取代的低級(jí)烷基，羥基取代的低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷基，它可有芳基作為取代基，低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)鏈烯基，它可有芳基作為取代基，芳基取代的低級(jí)烷基，它可有1-3個(gè)取代基，所述的取代基選自可有保護(hù)基團(tuán)的羥基，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，羥基取代的低級(jí)烷氧基，芳基取代的低級(jí)烷氧基，羧基取代的低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷氧基羰基取代的低級(jí)烷氧基，羧基取代的低級(jí)鏈烯基，低級(jí)烷氧基羰基取代的低級(jí)鏈烯基，羧基，低級(jí)烷氧基羰基，低級(jí)烷基磺?；?，氨基磺酰基和鹵原子，由下式代表的基團(tuán)
(其中A代表低級(jí)亞烷基；與苯環(huán)稠合的Z環(huán)代表環(huán)中含1個(gè)或2個(gè)氮原子的6-元芳族雜環(huán)基團(tuán))或是由下式代表的基團(tuán)
(其中A代表低級(jí)亞烷基；B1代表氫原子，氨基保護(hù)基團(tuán)，低級(jí)烷基，羧基取代的低級(jí)烷基，低級(jí)烷基羰基取代的低級(jí)烷基或芳基取代的低級(jí)烷基，它可有羥基或低級(jí)烷基作為取代基；D代表氫原子或低級(jí)烷基)；R4代表氫原子，低級(jí)烷基，保護(hù)的羥基取代的低級(jí)烷基，可被芳基取代的低級(jí)烷氧基或鹵原子；Y代表單鍵或氧原子；R5代表低級(jí)烷基或由下式代表的基團(tuán)
(其中n代表1或2；P代表氫原子或氨基保護(hù)基團(tuán))]。
全文摘要
本發(fā)明涉及由右上列通式代表的3－脒基苯胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，[其中R代表氫原子,低級(jí)烷基,低級(jí)鏈烯基等;R
文檔編號(hào)C07C317/32GK1268116SQ9880858
公開(kāi)日2000年9月27日 申請(qǐng)日期1998年8月20日 優(yōu)先權(quán)日1997年8月27日
發(fā)明者赤羽敏, 內(nèi)田雅彥, 伊澤英俊, 菊地紀(jì)彥, 小澤知永, 小林広明, 甲斐裕一郎, 赤羽健司 申請(qǐng)人:橘生藥品工業(yè)株式會(huì)社