專利名稱：1－(3－環(huán)戊氧基－4－烷氧基苯基)－4－氧代環(huán)己烷甲腈的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及從4-氰基-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-庚二酸二烷基酯制備1-(3-環(huán)戊氧基-4-烷氧基苯基)-4-氧代環(huán)己烷甲腈的新方法。
1-(3-環(huán)戊氧基-4-烷氧基苯基)-4-氧代環(huán)己烷甲腈，以下簡(jiǎn)稱為CMC，用于制藥，如用于制備苯基環(huán)己烷-1-基羧酸衍生物，它抑制腫瘤壞死因子的產(chǎn)生(WO 95/24381)。
迄今已知有許多制備CMC的方法，例如WO 95/24381描述從3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯甲醛制備CMC的四步法。其中將3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯甲醛轉(zhuǎn)化成(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基乙腈)。然后它與三通-B(Triton-B)和丙烯酸甲酯反應(yīng)生成4-氰基-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)庚二酸二甲酯，然后后者在強(qiáng)堿存在下環(huán)化成5-氰基-5-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代環(huán)己烷羧酸甲酯，然后它溶于二甲基亞砜，脫羧成CMC。
按此方法CMC以頗高費(fèi)用的方法用多種溶劑更換得到以4-氰基-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)庚二酸二甲酯以下簡(jiǎn)稱CMD為基礎(chǔ)的約60％的收率。此方法的缺點(diǎn)是收率一般，另外二甲基亞砜(DMSO)在溶劑趨向熱降解的范圍內(nèi)操作。
本發(fā)明的任務(wù)是提供較為簡(jiǎn)單的制備CMC的方法，用該方法以好的收率分離出所需的產(chǎn)品。
此任務(wù)用按權(quán)利要求1的方法予以解決。按本發(fā)明此方法是這樣進(jìn)行的，即，將通式為II的CMD，
其中R1、R2和R3表示C1-5-烷基，在堿的存在下環(huán)化成通式為III的5-氰基-5-(-3-環(huán)戊氧基-4-烷氧基苯基)-2-氧代環(huán)己烷羧酸烷基酯，以下簡(jiǎn)稱CMOM，
其中R1和R2意義如上述，通式III的化合物用堿金屬碳酸氫鹽中和，然后在堿金屬碳酸鹽的存在下將其脫羧成式I的最終產(chǎn)品。
以下C1-5-烷基可定義為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基和戊基。
堿可采用堿金屬氫化物或醇化物，作為醇化物可采用堿金屬醇鹽如甲醇鈉或甲醇鉀，乙醇鈉或乙醇鉀，丙醇鈉或丙醇鉀或丁醇鈉或丁醇鉀。作為堿金屬氫化物例如可采用氫化鈉。
作為堿金屬碳酸氫鹽可采用碳酸氫鈉和碳酸氫鉀。
在溫度為20-100℃，優(yōu)選在50-70℃將CMD環(huán)化成CMOM是合適的。在溫度為20-100℃，優(yōu)選在70-90℃將CMOM進(jìn)行脫羧成CMC是合適的。
在弱堿的條件下進(jìn)行脫羧是合適的，優(yōu)選在pH8和pH12之間。
用作環(huán)化和脫羧的溶劑采用極性溶劑例如醚。作為醚可應(yīng)用二氧六環(huán)、乙醚、丁醚、茴香醚、四氫呋喃或單-、二-、三-或聚乙二醇醚例如1，2-二甲氧基乙烷。
原料，即通式II的CMD的制備，原則上從PCT WO 93/19750可知。通式II的CMD是這樣制備，即首先在第一步將通式IV的異草香醛，
其中R1意義如上述，與鹵代環(huán)戊烷轉(zhuǎn)化成通式V的3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯甲醛，
其中R1意義如上述。
在堿金屬-或堿土金屬碳酸鹽存在下進(jìn)行第一步轉(zhuǎn)化是合適的。作為堿金屬碳酸鹽可應(yīng)用碳酸鈉或碳酸鉀和作為堿土金屬碳酸鹽可應(yīng)用碳酸鎂或碳酸鈣。
作為鹵代環(huán)戊烷可用氟-，氯-，溴-或碘代環(huán)戊烷。
在極性溶劑中進(jìn)行第一步轉(zhuǎn)化是合適的。作為極性溶劑例如可應(yīng)用二甲基甲酰胺(DMF)或C1-4-醇，如甲醇、乙醇、丙醇或丁醇，優(yōu)選用甲醇。
溫度在100-130℃之間，優(yōu)選在110-125℃之間進(jìn)行第一步轉(zhuǎn)化是合適的。
在第二步中將3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯甲醛還原成通式如下的(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)甲醇
用氫硼化鈉或氫硼化鉀進(jìn)行還原是合適的。
在溫度為-10～90℃，優(yōu)選0～25℃進(jìn)行第二步的還原是合適的。
通常還原是在惰性氣氛下進(jìn)行。
作為溶劑采用如同第一步用的溶劑。
在第三步將(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)甲醇鹵代成式VII的4-(鹵代甲基-2-環(huán)戊氧基-1-烷氧基)苯
作為鹵代劑可采用氯化氫或溴化氫，特別是氯化氫或溴化氫的水溶液。優(yōu)選用氯化氫。
在惰性氣體氣氛下用烴類化合物作溶劑進(jìn)行鹵代是合適的。作為烴類化合物可用甲苯，二甲苯或苯。
在溫度為0-50℃，優(yōu)選在10-25℃進(jìn)行鹵代是合適的。
在第四步中將(鹵代甲基-2-環(huán)戊氧基-1-烷氧基)苯轉(zhuǎn)化成通式VIII的(3-環(huán)戊氧基-4-烷氧基苯基)乙腈
其中R1如同上述的意義。
第四步的轉(zhuǎn)化在惰性氣體的氣氛下和在極性溶劑中進(jìn)行是合適的。作為極性溶劑可采用與第一步和第二步同樣的溶劑。
通常第四步用堿金屬氰化物如用氰化鈉或氰化鉀進(jìn)行。
第四步的轉(zhuǎn)化在溫度為10-100℃，優(yōu)選在20-50℃進(jìn)行是合適的。
在第五步中將(3-環(huán)戊氧基-4-烷氧基苯基)乙腈與丙烯酸烷基酯反應(yīng)生成通式II的CMD，
作為丙烯酸烷基酯可用丙烯酸的甲酯、乙酯、丙酯或丁酯。
第五步轉(zhuǎn)化在堿的存在下如在非離子的表面活性劑如三通-B(Triton-B)存在下進(jìn)行是合適的。
第五步的轉(zhuǎn)化可在極性溶劑中進(jìn)行。作為極性溶劑適用的是乙腈和二甲基甲酰胺。
第五步的轉(zhuǎn)化在溫度為0-60℃，優(yōu)選在20-40℃進(jìn)行是合適的。
本發(fā)明的通式I的CMC的制備方法基于少量必要的溶劑交換被簡(jiǎn)單地實(shí)施和提供收率在70和80％之間的所需產(chǎn)品。
實(shí)施例1(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)甲醇的制備將800g DMF，140g(0.916mol)異香草醛，254g(1.831mol)碳酸鉀和193g(1.825mol)氯代環(huán)戊烷在室溫放在一起加熱到120℃-125℃。在3小時(shí)后冷卻到25℃，進(jìn)行過(guò)濾和用508g甲醇洗滌。濾液冷卻至0-5℃和分成四份在1小時(shí)內(nèi)在0-15℃加入10.8g硼氫化鈉。加入后30分鐘將此混合物加熱到25-30℃并在此溫度攪拌2小時(shí)。將其冷卻到10-15℃和在20分鐘內(nèi)加入63g鹽酸(19.5％)。然后在真空下將大部分溶劑蒸出。在殘留物中加入1160g水和1036g甲苯，攪拌5分鐘和將下部的水相分離出。用全部995g E-水(E-Wasser)重復(fù)萃取兩次。得到1230.9g的有機(jī)相(含15.61％(重量)的(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)甲醇，GC，用內(nèi)標(biāo))。
收率94.4％(以異香草醛為基礎(chǔ))實(shí)施例2(4-氯代甲基-2-環(huán)戊氧基-1-甲氧基)苯的制備在通氮?dú)舛杌臒恐袑?27.8g(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)甲醇溶液在21.5℃加入甲苯中(由0.356mol異香草醛制備)。在1小時(shí)內(nèi)滴入105.5g 32％鹽酸(0.926mol)，溫度維持在25℃。反應(yīng)混合物用110g甲苯稀釋和將兩相分離。在有機(jī)相中加入10g固體NaHCO3，攪拌10分鐘和進(jìn)行過(guò)濾。濾液進(jìn)行濃縮。得到94.1g(4-氯代甲基-2-環(huán)戊氧基-1-甲氧基)苯的粗產(chǎn)品，呈褐色油狀。實(shí)施例3(3-環(huán)戊氧基-3-甲氧基苯基)乙腈的制備在通氮?dú)舛杌臒恐袑?5.16g(4-氯代甲基-2-環(huán)戊氧基-1-甲氧基)苯的粗產(chǎn)品(由0.364mol異草香醛制備)和230g DMF在21℃加入混合。在澄清的溶液中加入10.7g NaCN。通氮?dú)?小時(shí)升溫至28.5℃。緊接著再加入10.7g NaCN。此反應(yīng)混合物繼續(xù)攪拌1小時(shí)和接著在30分鐘內(nèi)加熱到50℃。在50℃再攪拌1.5小時(shí)，然后將溶劑盡可能完全地蒸餾出去。殘?jiān)?65g甲苯和125g水萃取。有機(jī)相在真空下濃縮。得到78.5g(3-環(huán)戊氧基-3-甲氧基苯基)乙腈，為褐色油狀的粗產(chǎn)品(含量，GC(用內(nèi)標(biāo))98.3％)收率83.3％(以異草香醛為基礎(chǔ))。
實(shí)施例4CMD的制備在通氮?dú)舛杌臒恐性?1℃加入82.2g(3-環(huán)戊氧基-3-甲氧基苯基)乙腈粗產(chǎn)品(含量89.0％，0.316mol)，406g乙腈和1g水。在一滴液漏斗中準(zhǔn)備好94g丙烯酸甲酯(1.092mol)在54.5g乙腈中的溶液，在另一滴液漏斗中準(zhǔn)備好12.72g 35％的芐基三甲基氫氧化銨(TritonB)甲醇溶液(約含5％水)在54.5g乙腈中的溶液。在21℃加入1/4的丙烯酸甲酯溶液，接著加入1/5 Triton-B溶液(放熱溫度立刻上升至38℃)。在15分鐘內(nèi)冷卻至20℃，然后再加入1/4的丙烯酸甲酯溶液，10分鐘后加入1/5的Triton-B溶液(立即升溫至34℃)。在15分鐘內(nèi)冷卻至20℃。10分鐘后再加入1/4丙烯酸甲酯溶液，10分鐘后加入1/5的Triton-B溶液(升溫至25℃)。在10分鐘內(nèi)冷卻至20℃。10分鐘后加入剩余的丙烯酸甲酯，10分鐘后再加入1/5 Triton-B溶液，5分鐘后加入剩余的Triton-B。反應(yīng)混合物在23℃再攪拌1.5小時(shí)。將褐色溶液進(jìn)行濃縮。殘?jiān)?30g甲基環(huán)己烷和56g水之間分配。有機(jī)相在同樣溫度用56g水洗滌和接著進(jìn)行濃縮。殘?jiān)?澄清的褐色溶液)在攪拌下冷卻至0℃和在0℃攪拌1小時(shí)。產(chǎn)品抽濾和用少量冷的甲基環(huán)己烷洗滌兩次，然后進(jìn)行干燥。得到111.2g結(jié)晶的CMD。
收率87.2％(以(3-環(huán)戊氧基-3-甲氧基苯基)乙腈為基礎(chǔ))。
實(shí)施例5CMOM的制備將33.98g(82mmol)CMD(97％含量)溶解于90g二氧六環(huán)中和在室溫與18.75g(104mmol)30％的甲醇鈉混合。在20分鐘內(nèi)在回流溫度加熱。30分鐘后按DC實(shí)際上全部原料都轉(zhuǎn)化和開始出餾出物。在90分鐘內(nèi)取出全部26.4g餾出物。將溶液冷卻至60℃，得到可很好攪拌的米色懸浮液。在此懸浮液中加入10.03g(119mmol)碳酸氫鈉和100g水。得到一種帶有兩個(gè)幾乎澄清相的混合物。此混合物直接送到下一步反應(yīng)。
實(shí)施例6CMC的制備將約253g來(lái)自上一步反應(yīng)的反應(yīng)混合物進(jìn)行回流加熱。在浴溫為110℃和內(nèi)溫為87℃時(shí)進(jìn)行全部為10個(gè)小時(shí)的攪拌。按DC-控制反應(yīng)在此時(shí)間點(diǎn)已完全。從兩相混合物中蒸出全部為104g的餾出物。在冷卻至85-90℃的，可很好攪拌的懸浮液中加入124g(161ml)甲基環(huán)己烷和14g(16ml)醋酸乙酯。在90℃反應(yīng)溫度和輕微的回流下除去澄清的水相，和帶黃色的有機(jī)相在同樣溫度用80g水(分兩份)洗滌。將有機(jī)相在1小時(shí)內(nèi)冷卻至0℃。1小時(shí)后在0℃進(jìn)行過(guò)濾，殘?jiān)?0ml甲基礎(chǔ)己烷/醋酸乙酯為9∶1(w/w，冷的)的混合液分兩份進(jìn)行洗滌和干燥(約4小時(shí)，20mbar，55℃)。得到17.91g含量為98.9％的結(jié)晶體(用高壓液相色譜分析)。將母液蒸發(fā)和干燥得到CMC-含量為62.7％的2.99g產(chǎn)品。
收率含量為98.9％的17.91％產(chǎn)品相當(dāng)于56.5mmol＝69％收率(以加入的CMD為基礎(chǔ))(即通過(guò)兩步)。生成CMC的總收率為77％。
權(quán)利要求
1.制備通式I的1-(3-環(huán)戊氧基-4-烷氧基苯基)-4-氧代環(huán)己烷甲腈的方法，
其中R1表示C1-5-烷基，包括將通式II的4-氰基-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)庚二酸二烷基酯在堿的存在下環(huán)化成為通式III的5-氰基-5-(3-環(huán)戊氧基-4-烷氧基苯基)-2-氧代環(huán)己烷羧酸烷基酯，
其中R1如同上述意義和R2和R3表示C1-5-烷基，
其中R1，R2意義如上述，用堿金屬碳酸氫鹽中和通式III的化合物和然后在堿金屬碳酸鹽的存在下脫羧形成按I式的最終產(chǎn)品。
2.權(quán)利要求1的方法，其特征在于，在環(huán)化中作為堿采用堿金屬醇鹽。
3.按權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于，脫羧是在弱堿條件下進(jìn)行。
4.按權(quán)利要求1至3至少之一的方法，其特征在于，環(huán)化和脫羧是在極性溶劑中進(jìn)行。
5.按權(quán)利要求4的方法，其特征在于，采用醚作極性溶劑。
6.按權(quán)利要求1的方法，其特征在于，其中R1，R2和R3意義如同上述的通式II的4-氰基-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)庚二酸二烷基酯是這樣制備的，即，在第一步將通式IV的異草香醛與鹵代環(huán)戊烷轉(zhuǎn)化成通式V的3-環(huán)戊氧基-4-烷氧基苯甲醛，
其中R1意義如上述，
其中R1意義同上述，此化合物在第二步中還原成通式VI的(3-環(huán)戊氧基-4-烷氧基苯基)甲醇
其中R1意義如同上述，此化合物在第三步鹵代成通式VII的4-(鹵代甲基-2-環(huán)戊氧基-烷氧基)苯，
其中R1意義如同上述和X表示鹵原子，此化合物然后在第四步轉(zhuǎn)化成通式VIII的(3-環(huán)戊氧基-4-烷氧基苯基)乙腈
其中R1意義如同上述，和后者在第五步中與丙烯酸烷基酯反應(yīng)生成通式II的4-氰基-4-(3-環(huán)戊氧基-4-烷氧基苯基)庚二酸二烷基酯。
全文摘要
公開了制備通式(Ⅰ)的1－(3－環(huán)戊氧基－4－烷氧基苯基)－4－氧代環(huán)己烷甲腈的新方法。其中通式(Ⅱ)的4－氰基－4－(3－環(huán)戊氧基－4－甲氧基苯基)－庚二酸二烷基酯在堿的存在下環(huán)化成通式(Ⅲ)的5－氰基－5－(3－環(huán)戊氧基－4－烷氧基苯基)－2－氧代環(huán)己烷羧酸烷基酯,然后此通式(Ⅲ)的化合物與堿金屬碳酸氫鹽中和,最后在堿金屬碳酸鹽的存在下脫羧形成式(Ⅰ)的最終產(chǎn)品。
文檔編號(hào)C07C45/64GK1268939SQ98808651
公開日2000年10月4日 申請(qǐng)日期1998年8月26日 優(yōu)先權(quán)日1997年8月28日
發(fā)明者H－P·梅特勒 申請(qǐng)人:隆扎股份公司