專利名稱：甜味劑的純化和回收方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及高甜度甜味劑的新的純化和回收方法。更詳細(xì)地說，本發(fā)明涉及特表平8-503206號(hào)公報(bào)中記載的通式(1)所示的N-(3，3-二甲基丁基)-α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯的純化方法和回收方法

背景技術(shù)：
本發(fā)明所涉及的化合物，正象例如特表平8-503206號(hào)公報(bào)和歐洲專利WO95/30689中公開的那樣，由于使用α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯與3，3-二甲基丁基醛反應(yīng)合成，很難避免未反應(yīng)的α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯混入N-(3，3-二甲基丁基)-α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯。因此，作為N-(3，3-二甲基丁基)-α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯的純化方法，除去α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯成為最重要的步驟。本發(fā)明所涉及的化合物可使用重結(jié)晶或色譜等標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)進(jìn)行純化，特平表8-503206號(hào)公報(bào)中也記載了這類方法，但色譜法不適宜作為工業(yè)純化方法，另外，重結(jié)晶雖然作為工業(yè)純化法是最常用的方法，但是由于存在目的化合物在母液中的溶解損失，從收率方面講也不能算是有效的方法。因此，為了提高工業(yè)收率，當(dāng)然采用從母液回收的方式。因?yàn)?，作為肽類的重結(jié)晶溶劑一般使用水，由于α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯和N-(3，3-二甲基丁基)-α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯在5～25℃時(shí)水中的溶解度幾乎沒有差別，使用重結(jié)晶時(shí)與α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯幾乎等量的N-(3，3-二甲基丁基)-α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯流失于母液中。另外，從母液中回收的方法在上述兩個(gè)專利說明書中都沒有記載。通常使用將母液濃縮后冷卻析出結(jié)晶回收的方法，但除了濃縮，析晶，分離操作繁雜外，由于在母液中流失，從回收率方面講也很難說這是一種有效的方法。
發(fā)明目的本發(fā)明要解決的課題是，即本發(fā)明的目的是，提供有效的N-(3，3-二甲基丁基)-α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯的純化和回收方法。發(fā)明概述本發(fā)明者對(duì)至少含有α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯作為雜質(zhì)的前述通式所示的N-(3，3-二甲基丁基)-α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯的純化方法和從含有α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯作為溶解物的N-(3，3-二甲基丁基)-α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯水溶液回收的方法進(jìn)行了認(rèn)真的研究，其結(jié)果驚奇地發(fā)現(xiàn)將至少含有α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯作為雜質(zhì)的N-(3，3-二甲基丁基)-α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯，與含有和水不能均一混合的有機(jī)溶劑和水的兩層混合溶劑接觸，將N-(3，3-二甲基丁基)-α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯分層萃取到有機(jī)溶劑側(cè)，另一方面，將α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯萃取到水層淘汰，這樣可得到高純度的不含α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯的N-(3，3-二甲基丁基)-α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯；另外當(dāng)發(fā)現(xiàn)將含有α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯作為溶解物的N-(3，3-二甲基丁基)-α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯水溶液與和水不能均一混合的有機(jī)溶劑接觸，該化合物可通過萃取到有機(jī)溶劑側(cè)回收時(shí)，即完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明是，前述通式所示的N-(3，3-二甲基丁基)-α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯的純化方法，通過將至少含有α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯作為雜質(zhì)的N-(3，3-二甲基丁基)-α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯與含有和水不能均一混合的有機(jī)溶劑和水的兩層混合溶劑接觸，將N-(3，3-二甲基丁基)-α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯萃取到有機(jī)溶劑層的純化方法。
本發(fā)明中包括下述內(nèi)容。
作為與水不能均一混合的有機(jī)溶劑，使用甲苯，乙酸乙酯和乙酸丁酯的至少一種的上述純化方法。
將溶解有至少含有α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯作為雜質(zhì)的N-(3，3-二甲基丁基)-α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯的水溶液與和水不能均一混合的有機(jī)溶劑接觸，使N-(3，3-二甲基丁基)-α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯溶入有機(jī)溶劑層中，將其萃取的前述通式(1)所示的N-(3，3-二甲基丁基)-α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯的回收方法。
按照上述純化方法或回收方法得到的N-(3，3-二甲基丁基)-α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯。實(shí)施方案作為本發(fā)明中使用的與水不能均一混合的有機(jī)溶劑可列舉的有甲苯，二甲苯等芳香烴類，乙酸乙酯，乙酸丁酯等脂肪酸酯類，二氯甲烷，氯仿等鹵代烴類，從工業(yè)制備的角度考慮，優(yōu)選使用甲苯和乙酸乙酯，乙酸丁酯。
作為有機(jī)溶劑，如果是與水分層的有機(jī)溶劑則可多次使用。至于有兩層的混合溶劑，通常，可使用與水層分層形成兩層的混合溶劑，但也可使用形成3層的混合溶劑。
對(duì)有機(jī)溶劑的使用量沒有特別的限制，相對(duì)于水的使用比例提高則收率就會(huì)提高。另外，如果反復(fù)進(jìn)行萃取操作收率將無限地接近100％。當(dāng)然，這些有機(jī)溶劑與水形成的2層體系中即使混有與原料和生成物之間沒有反應(yīng)性的溶劑，例如，乙酸，甲烷，二噁烷，二甲基甲酰胺等，只要在不破壞2層體系的范圍內(nèi)則沒什么問題。
處理溫度雖然在所使用有機(jī)溶劑沸點(diǎn)以下沒什么問題，但太高溫度會(huì)有分解的問題，因此通常選擇在0～100℃。
對(duì)處理時(shí)間沒有特別的限制，但過長的時(shí)間會(huì)有分解的問題，因此，60分鐘以下足夠了。
作為純化的方式可采用以下的方法。
將含有α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯的結(jié)晶投入水和有機(jī)溶劑的2層體系，攪拌，確認(rèn)結(jié)晶溶解后，再攪拌一定的時(shí)間。之后，停止攪拌，確認(rèn)分為兩層后，分層分離。
另一方面，作為回收的方法，可采用以下方式。
向溶解有α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯和N-(3，3-二甲基丁基)-α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯的水溶液(例如，析晶母液)中加入有機(jī)溶劑，攪拌一定時(shí)間。終止攪拌，確認(rèn)分為兩層后，分層分離。
如果想提高上述兩種方法的收率，則進(jìn)一步向水層中加入有機(jī)溶劑，萃取，反復(fù)進(jìn)行該操作。另外，如果將兩種方法分層分離得到的有機(jī)層減壓下濃縮干燥可得到不含α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯的N-(3，3-二甲基丁基)-α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯。另外，如果除去其它的微量雜質(zhì)提高純度，可將所得結(jié)晶再進(jìn)行重結(jié)晶。當(dāng)然，由于析晶母液中不存在α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯，可容易地進(jìn)行再循環(huán)。
優(yōu)選實(shí)施方案下面，用實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)說明本發(fā)明。[實(shí)施例1]向乙酸乙酯1000ml和水500ml的混合溶劑中加入由α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯4.5g和N-(3，3-二甲基丁基)-α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯10g形成的結(jié)晶，在室溫下攪拌，確認(rèn)結(jié)晶溶解后，再攪拌25分鐘。放置5分鐘后，將2層分層分離，將所得有機(jī)層用100ml水洗滌后減壓濃縮，得到白色結(jié)晶9.1g。結(jié)晶中不含α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯。N-(3，3-二甲基丁基)-α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯的回收率為91％。[實(shí)施例2]向甲苯500ml和水100ml的混合溶劑中加入由α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯4.5g和N-(3，3-二甲基丁基)-α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯10g形成的結(jié)晶，在50℃下攪拌，確認(rèn)結(jié)晶溶解后，再攪拌10分鐘。放置5分鐘后，將2層分層分離，將所得有機(jī)層用20ml水洗滌后減壓濃縮，得到白色結(jié)晶9.3g。結(jié)晶中不含α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯。N-(3，3-二甲基丁基)-α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯的回收率為93％。[實(shí)施例3]向甲苯1000ml和水500ml的混合溶劑中加入由α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯4.5g和N-(3，3-二甲基丁基)-α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯10g形成的結(jié)晶，在50℃下攪拌，確認(rèn)結(jié)晶溶解后，再攪拌10分鐘。放置5分鐘后，將2層分層分離，將所得有機(jī)層減壓濃縮，得到白色結(jié)晶9.5g。所得結(jié)晶用水重結(jié)晶，得到N-(3，3-二甲基丁基)-α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯8.8g。結(jié)晶中不含α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯?；厥章蕿?8％。[實(shí)施例4]向α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯0.9g/dl、N-(3，3-二甲基丁基)-α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯0.9g/dl濃度的水溶液500ml中中加入乙酸乙酯500ml，在室溫下攪拌10分鐘。放置2分鐘后，將2層分層分離，向水層中加入乙酸乙酯500ml，重復(fù)該操作。合并所得有機(jī)層，減壓濃縮，得到N-(3，3-二甲基丁基)-α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯結(jié)晶4.3g。結(jié)晶中不含α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯。回收率為95％。[實(shí)施例5]向乙酸丁酯1000ml和水500ml的混合溶劑中加入由α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯4.5g和N-(3，3-二甲基丁基)-α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯10g形成的結(jié)晶，在室溫下攪拌，確認(rèn)結(jié)晶溶解后，再攪拌25分鐘。放置5分鐘后，將2層分層分離，將所得有機(jī)層用100ml水洗滌后減壓濃縮，得到白色結(jié)晶9.0g。結(jié)晶中不含α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯。N-(3，3-二甲基丁基)-α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯的回收率為90％。[實(shí)施例6]向α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯0.9g/dl、N-(3，3-二甲基丁基)-α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯0.9g/dl濃度的水溶液500ml中減壓下濃縮至容量為100ml的水溶液，向其中加入甲苯500ml，在60℃下攪拌10分鐘。放置2分鐘后，將2層分層分離，所得有機(jī)層用100ml水洗凈。將有機(jī)層減壓濃縮，得到N-(3，3-二甲基丁基)-α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯結(jié)晶4.0g。結(jié)晶中不含α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯?；厥章蕿?9％。
發(fā)明的效果按照本發(fā)明的方法，不需要復(fù)雜的工程，可進(jìn)行高收率，高純度的N-(3，3-二甲基丁基)-α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯的有效純化、回收。特別是適用于至少含有α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯作為雜質(zhì)的情況的純化和回收。
權(quán)利要求
1.N-(3，3-二甲基丁基)-α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯的純化方法，其特征在于，將至少含有α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯作為雜質(zhì)的不純的N-(3，3-二甲基丁基)-α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯與含有與水不能均一混合的有機(jī)溶劑和水的2層混合溶劑接觸，將N-(3，3-二甲基丁基)-α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯萃取到有機(jī)溶劑層。
2.按照權(quán)利要求1的方法，與水不能均一混合的有機(jī)溶劑是甲苯。
3.按照權(quán)利要求1的方法，與水不能均一混合的有機(jī)溶劑是乙酸乙酯和乙酸丁酯中的至少一種。
4.N-(3，3-二甲基丁基)-α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯的回收方法，其特征在于，將至少溶解有α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯作為雜質(zhì)的N-(3，3-二甲基丁基)-α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯的水溶液與和水不能均一混合的有機(jī)溶劑接觸，將N-(3，3-二甲基丁基)-α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯萃取到有機(jī)溶劑層。
5.N-(3，3-二甲基丁基)-α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯，其特征在于按照權(quán)利要求1或4記載的方法得到。
全文摘要
將至少含有α－L－天冬氨酰－L－苯基丙氨酸甲酯作為雜質(zhì)的不純的N－(3,3－二甲基丁基)－α－L－天冬氨酰－L－苯基丙氨酸甲酯與含有與水不能均一混合的有機(jī)溶劑和水的2層混合溶劑接觸,將N－(3,3－二甲基丁基)－α－L－天冬氨酰－L－苯基丙氨酸甲酯萃取到有機(jī)溶劑層。不需復(fù)雜的工程,可進(jìn)行目的化合物的高收率的有效純化和回收。
文檔編號(hào)C07K5/072GK1269781SQ9880892
公開日2000年10月11日 申請(qǐng)日期1998年8月19日 優(yōu)先權(quán)日1997年9月12日
發(fā)明者竹本正 申請(qǐng)人:味之素株式會(huì)社