專利名稱：用作藥物的聯(lián)苯基衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的聯(lián)苯基衍生物、其制備方法、其作為藥物的用途以及含有該化合物的藥物組合物。
更具體地講，本發(fā)明提供游離堿或酸加成鹽形式的式I化合物
其中R1和R2彼此獨(dú)立地是氫、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或(C2-5)鏈烷酰基，R3是氫、羥基、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C3-6)環(huán)烷氧基、鹵素、氰基、(C2-5)鏈烷酰基、氨基甲?；?、(C1-4)烷基磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，R4是氫、羥基或(C1-4)烷氧基，和R5是式(a)、(b)、(c)或(d)的基團(tuán)
其中R6是(C1-4)烷基，X 是具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，R7和R8彼此獨(dú)立地是氫、(C1-4)烷基、羥基(C2-4)烷基或苯基(C1-4)烷基，或與它們所連接的氮原子合在一起形成吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基或嗎啉代基團(tuán)或式(e)的基團(tuán)
其中Z是O、CH2或CH2-CH2，R9、R10、R11、R12、R13和R14彼此獨(dú)立地是H、鹵素、(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基。
考慮到式I化合物及其鹽中可能存在的不對稱碳原子，該化合物可以以光學(xué)活性的形式或光學(xué)異構(gòu)體混合物的形式如外消旋混合物的形式存在。所有的光學(xué)異構(gòu)體及其混合物、包括外消旋混合物均在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
鹵素是氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氟或氯。
所有烷基、烷氧基和烷硫基均優(yōu)選直鏈的基團(tuán)。它們優(yōu)選含有1-3個碳原子，更優(yōu)選它們是甲基、甲氧基和甲硫基。
優(yōu)選如下含義及其組合R1和R2彼此獨(dú)立地是氫、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、鹵素或三氟甲基，R3是氫或當(dāng)其在苯基取代基的對位時(shí)，是羥基、(C1-4)烷氧基、(C3-6)環(huán)烷氧基、氰基或氨基甲酰基。
R4是H，R5是式(a)或(d)的基團(tuán)。
當(dāng)R5是式(a)的基團(tuán)時(shí)，R6優(yōu)選是甲基或丙基。
當(dāng)R5是式(d)的基團(tuán)時(shí)，R7和R8優(yōu)選是氫、(C1-4)烷基或與它們所連接的氮原子合在一起形成式(e)的基團(tuán)。
當(dāng)R7和R8與它們所連接的氮原子合在一起形成式(e)的基團(tuán)時(shí)，Z優(yōu)選是O，以及R9-R14彼此獨(dú)立地優(yōu)選是氫或甲基。
在一組式I化合物中，R1、R2、R3和R4如上所定義，R5是式(a)、(b)或(c)的基團(tuán)。
在另一組式I化合物中，R1、R2、R3和R4如上所定義，R5是式(d)的基團(tuán)。
另一方面，本發(fā)明提供生產(chǎn)式I化合物及其鹽的方法，其中，使式II化合物
其中R3、R4和R5如上所定義并且Y是鹵素或三氟甲磺酸酯，與式III化合物反應(yīng)
其中R1和R2如上所定義，然后以游離堿或酸加成鹽的形式回收生成的化合物。
反應(yīng)可以以已知的方式進(jìn)行，優(yōu)選通過過渡金屬催化的芳基-芳基偶聯(lián)的方法來進(jìn)行，例如如實(shí)施例1所述。Hal優(yōu)選是溴或碘，特別是碘。
或者，化合物可以通過其它公知的金屬催化的芳基-芳基偶聯(lián)方法，例如使用芳基-錫、芳基-鋅、芳基-鹵或格氏試劑等前體制得。
為了制備其中R5是式(c)基團(tuán)的式I化合物，可通過例如烷氧羰基將式(c)基團(tuán)中的氮進(jìn)行保護(hù)，所述烷氧羰基可在與式III化合物反應(yīng)后通過公知的方法除去。參見實(shí)施例11。
為了制備其中R5是式(b)基團(tuán)的式I化合物，可以按照以上制備式I化合物的描述首先制備其中R5是3-吡啶基的式I化合物，然后根據(jù)公知的方法通過相應(yīng)的吡啶鎓鹽例如碘化吡啶鎓將吡啶基轉(zhuǎn)變成所需的四氫吡啶基，參見實(shí)施例1。
為了制備其中R5是式(a)基團(tuán)的式I化合物，可以首先制備其中R5是式(b)的相應(yīng)化合物，然后按照公知的方法氫化，參見實(shí)施例5。
光學(xué)純的式I化合物可以按照公知的方法從相應(yīng)的外消旋體制得，參見實(shí)施例9和10?；蛘?，可以使用光學(xué)純的原料，參見實(shí)施例28和29。
酸加成鹽可以通過已知方式從游離堿的形式制得，反之亦然。用于本發(fā)明的適宜可藥用酸加成鹽包括例如鹽酸鹽、馬來酸氫鹽、富馬酸氫鹽和丙二酸氫鹽。
式II的原料是已知的，或者可以通過將式IV化合物按照已知方法鹵化制得
其中R3、R4和R5如上所定義。
式III和IV的原料是已知的，或者可以通過與已知方法類似的方式制得，參見實(shí)施例中的描述。
式I化合物及其可藥用酸加成鹽(以下統(tǒng)稱為“本發(fā)明的物質(zhì)”)具有藥理學(xué)活性，因此可用作藥物。
本發(fā)明的物質(zhì)在約1-100mg/kg(口服)和約0.32-32mg/kg(腹膜內(nèi))的劑量下對最大電休克引起的小鼠驚厥具有長效的保護(hù)作用[參見E.A.Swinyard，J.Am.Pharm.Assoc.Scient.Ed.38，201(1949)和J.Pharmacol.Exptl.Therap.106，319(1952)]。
因此，本發(fā)明的物質(zhì)可用于治療癲癇和其它驚厥癥如高壓神經(jīng)綜合征。
此外，本發(fā)明的物質(zhì)在1-50mg/kg的腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)和口服劑量下，還可以在大鼠大腦中動脈(MCA)閉塞模型中減少由局部缺血引起的神經(jīng)元損傷以及隨后的癥狀[參見A.Tamura等，J.Cereb.Blood Flow Metabol.1，53-60(1981)，A.Sauter，M.Rudin，中風(fēng)(Stroke)17，1228-1234(1986)]。
因此，本發(fā)明的物質(zhì)可用于治療涉及大腦缺氧、氧不足和/或局部缺血的各種臨床病癥，例如灰質(zhì)和白質(zhì)的局部缺血損傷、中風(fēng)、再灌注損傷、蛛網(wǎng)膜下出血、腦和脊髓損傷/創(chuàng)傷、顱內(nèi)高壓、多發(fā)性梗塞性癡呆或血管性癡呆以及可能會伴有大腦缺氧、氧不足和/或局部缺血的各種手術(shù)過程(例如心臟搭橋術(shù)、腦外血管手術(shù))。
本發(fā)明的物質(zhì)可與藜蘆定敏感型鈉通道結(jié)合，IC50為約0.1至約100μM。結(jié)合方法參見例如J.B Brown，神經(jīng)科學(xué)雜志(Journal ofNeuroscience)6，2064-2070(1986)。它們可以在約0.1-1mM的濃度下阻斷藜蘆定誘導(dǎo)的大鼠海馬切片標(biāo)本中谷氨酸鹽的釋放。實(shí)驗(yàn)按照M.J.Leach等在癲癇(Epilepsia)27，490-497(1986)和中風(fēng)(Stroke)24，1063-1067(1993)中描述的方法的改變形式進(jìn)行，使用外源性的谷氨酸鹽。
因此，本發(fā)明的物質(zhì)可用于治療其病因?qū)W涉及谷氨酸鹽釋放的各種病變、疾病或臨床病癥，包括精神病(例如精神分裂癥、抑郁、焦慮、恐慌發(fā)作、缺乏注意力和認(rèn)知障礙、回避社交)、與激素有關(guān)的病癥(GH分泌過量[例如治療糖尿病、血管病和肢端巨大癥]或LH分泌過量[前列腺肥大、更年期綜合征]、應(yīng)激反應(yīng)的皮質(zhì)酮分泌)、代謝引起的腦損傷(低血糖、非酮性高甘氨酸血癥[甘氨酸腦病]、亞硫酸鹽氧化酶缺乏、與肝臟衰竭有關(guān)的肝性腦病)、嘔吐、強(qiáng)直、耳鳴、疼痛(例如癌癥疼痛、關(guān)節(jié)炎)以及藥物(乙醇、阿片類物質(zhì)[包括具有阿片樣作用的合成物質(zhì)，例如哌替啶、美沙酮等]、可卡因、苯丙胺、巴比妥類藥物及其它鎮(zhèn)靜劑、苯二氮類)濫用和戒除。
此外，本發(fā)明的物質(zhì)還可用于治療涉及神經(jīng)元損傷的各種病變，例如神經(jīng)變性疾病如早老性癡呆、享廷頓氏舞蹈病或帕金森氏癥、病毒(包括HIV)引起的神經(jīng)變性、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化(ALS)、核上麻痹、橄欖體腦橋小腦萎縮(OPCA)、以及環(huán)境、外源性神經(jīng)毒素的作用。
對于上述適應(yīng)癥，適宜的劑量當(dāng)然會根據(jù)例如所用的化合物、宿主、給藥方式以及所治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度而變化。但是，通常約0.1至約100、優(yōu)選約0.5至約100mg/kg動物體重的每日劑量可以在動物中獲得滿意的結(jié)果。在較大的哺乳動物，例如人中，適宜的每日劑量為約1至約500、優(yōu)選約1至約300mg本發(fā)明的物質(zhì)，可以分成每天最多4次給藥或以緩釋的形式給藥。
本發(fā)明的物質(zhì)可以通過任何常規(guī)的途徑給藥，特別是腸內(nèi)給藥或胃腸外給藥，腸內(nèi)給藥優(yōu)選以片劑或膠囊等形式口服給藥，胃腸外給藥可以以例如可注射溶液或混懸液的形式給藥。
如上所述，本發(fā)明還提供本發(fā)明的物質(zhì)用作治療癲癇、中風(fēng)和腦或脊柱創(chuàng)傷的藥物。
本發(fā)明還提供含有本發(fā)明的物質(zhì)和至少一種藥物載體或稀釋劑的藥物組合物。所述組合物可以通過常規(guī)的方式生產(chǎn)。單位劑量形式含有例如約0.25至約150、優(yōu)選0.25至約25mg本發(fā)明的化合物。
此外，本發(fā)明還提供本發(fā)明的物質(zhì)在生產(chǎn)用于治療上述任何病癥如癲癇、中風(fēng)和腦或脊柱創(chuàng)傷的藥物中的用途。
另一方面，本發(fā)明還提供在需要接受治療的患者中治療上述任何病癥如癲癇、中風(fēng)和腦或脊柱創(chuàng)傷的方法，該方法包括向所述患者施用治療有效量的本發(fā)明物質(zhì)。
以下實(shí)施例用來說明本發(fā)明。溫度均為攝氏度，未校正。實(shí)施例13-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基)-1-甲基-1，2，5，6-四氫-吡啶A.3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-吡啶將溴(12.2g，3.9ml，0.076mol)的冰乙酸(40ml)溶液在大約15分鐘內(nèi)滴加到3-(2-甲氧基苯基)-吡啶(14.0g，0.076mol)和無水乙酸鈉(6.8g，0.083mol)的冰乙酸(140ml)溶液中，保持溫度在15-20℃。觀察到有沉淀形成，該沉淀在懸浮液攪拌時(shí)逐漸溶解。將懸浮液室溫?cái)嚢?8小時(shí)，得到澄清的橙色溶液。減壓蒸除乙酸，將殘余物加入乙酸乙酯(250ml)中。將萃取液用水(150ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)和鹽水(75ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)得到橙色油狀產(chǎn)物。TLC(硅膠，甲苯-EtOH-NH4OH 85∶15∶1)Rf＝0.5。
B.3-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基)-吡啶將3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-吡啶(19.0g，0.072mol)、4-三氟甲基苯基硼酸(14.3g，0.076mol)、乙酸鈀(II)(520mg，0.0023mol)、三鄰甲苯甲?；?2.1g，0.0069mol)、2M碳酸鈉水溶液(39ml，0.077mol)、甲醇(80ml)和甲苯(350ml)的混合物在氬氣氛下加熱回流18小時(shí)。將混合物冷卻，用Hyflo過濾，用水(100ml)稀釋并分液。將水相用甲苯(150ml)萃取并將合并的有機(jī)相用水(100ml)和鹽水(100ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)，用活性炭(1g)處理，用Hyflo過濾并蒸發(fā)得到黃色的油。將該油溶于EtOH(50ml)并用3N氯化氫的乙醇溶液(25ml)處理。加入乙醚后鹽酸鹽形成沉淀(20g，76％)，m.p.229-231℃。TLC(硅膠，甲苯-EtOH-NH4OH 85∶15∶1)Rf＝0.55。
C.3-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基)-1-甲基-碘化吡啶鎓將碘甲烷(9.4g，66mmol)的丙酮(25ml)溶液在大約15分鐘內(nèi)滴加到冷的(15℃)3-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基)吡啶(10.9g，33mmol)的丙酮(100ml)溶液中。將反應(yīng)混合物加熱回流2小時(shí)，然后加入第二批碘甲烷(1ml，2.2g，0.015mmol)，將混合物繼續(xù)回流1.5小時(shí)。蒸除溶劑后，得到黃色固體狀標(biāo)題化合物，將其直接用于隨后的反應(yīng)。TLC(硅膠，甲苯-EtOH-NH4OH 85∶15∶1)Rf＝0-0.02。
D.3-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基)-1-甲基-1，2，5，6四氫-吡啶將氫氧化鈉(1.5g，36mmol)的水(100ml)溶液加入到3-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基)-1-甲基-碘化吡啶鎓的甲醇(150ml)溶液中。向形成的混合物中于大約30分鐘內(nèi)分批加入硼氫化鈉(2.5g，66mmol)，然后將混合物室溫?cái)嚢?0小時(shí)。將混合物用Hyflo過濾并將濾液濃縮至約100ml，此時(shí)分離出黃色的油。將該混合物用乙酸乙酯萃取(3×125ml)。將合并的有機(jī)萃取液用鹽水(75ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)得到淺黃-棕色油狀標(biāo)題化合物。TLC(硅膠，甲苯-EtOH-NH4OH 85∶15∶1)Rf＝0.4。馬來酸氫鹽的熔點(diǎn)為123-125℃(EtOH/Et2O)。
按照與實(shí)施例1類似的方式制備如下式I化合物實(shí)施例23-(4-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-1-甲基-1，2，5，6-四氫-吡啶鹽酸鹽的熔點(diǎn)為187-194℃。實(shí)施例33-(2’-氯-4-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-1-甲基-1，2，5，6-四氫-吡啶草酸氫鹽的熔點(diǎn)為137-142℃。實(shí)施例43-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基)-1-丙基-1，2，5，6-四氫-吡啶得到黃色油狀的化合物。TLC(硅膠，甲苯-EtOH-NH4OH 85∶15∶1)Rf＝0.25。實(shí)施例53-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基)-1-甲基-哌啶將鈀/炭(10％，700mg)加入到脫氣的3-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基)-1-甲基-1，2，5，6-四氫-吡啶(根據(jù)實(shí)施例1制)(5.3g，15.9mmol)的冰乙酸(75ml)溶液中并將該混合物在帕爾(Parr)氫化器中于室溫和5大氣壓氫氣壓力下氫化18小時(shí)，在此期間共消耗了70ml氫氣。濾除催化劑，加入新的催化劑(0.800g)，然后將混合物在45℃和5大氣壓氫氣壓力下繼續(xù)氫化18小時(shí)，此期間內(nèi)消耗了400ml氫氣。將懸浮液過濾，將固體用乙酸洗滌并將濾液蒸發(fā)。將殘余物用飽和碳酸鉀水溶液處理直至形成堿性溶液，將該堿性溶液用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)萃取液用鹽水(30ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)得到淡棕色油狀產(chǎn)物。馬來酸氫鹽的熔點(diǎn)為93-96℃(EtOH/Et2O，分解)。
按照與實(shí)施例5類似的方式制備如下式I化合物。實(shí)施例63-(4-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-1-甲基-哌啶鹽酸鹽的熔點(diǎn)為254-262℃。實(shí)施例73-(2’-氯-4-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-1-甲基-哌啶鹽酸鹽的熔點(diǎn)為237-247℃。實(shí)施例83-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基)-1-丙基-哌啶外消旋體的富馬酸氫鹽的熔點(diǎn)為178-180℃(EtOH/Et2O，分解)。
在Chiralcel OJ柱上通過HPLC將外消旋體拆分成對映體，柱25×0.46cm，流動相己烷-EtOH 9∶1(加0.1％TFA)。流速1mL/min。第一種對映體被洗脫的保留時(shí)間為8.35分鐘，第二種對映體為10.25分鐘。將各對映體以相應(yīng)的富馬酸鹽結(jié)晶，第一種對映體的[α]D20＝+24.4(c＝1.0，MeOH)，第二種對映體[α]D20＝-24.3(c＝1.0，MeOH)。實(shí)施例9(-)-3-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基)-1-甲基-哌啶將3-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基)-1-甲基-哌啶(按照實(shí)施例5制得)(7.7g，22mmol)和(-)-2，3-二-鄰甲苯甲?；剖崴衔?8.9g，22mmol)在熱(70℃)EtOH(100ml)中的溶液冷卻至室溫并放置18小時(shí)。濾出形成的結(jié)晶并用100ml乙醇重結(jié)晶，得到熔點(diǎn)為155-156℃的結(jié)晶；[α]D20＝-77.8(c＝1.0，MeOH)。從所得到的結(jié)晶形成游離堿(油狀物；[α]D20＝-9.3(c＝0.95，MeOH)。將這些結(jié)晶再次用乙醇(80ml)重結(jié)晶，得到熔點(diǎn)為159-160℃的結(jié)晶，[α]D20＝-83.0(c＝1.0，MeOH)；游離堿(油狀物)[α]D20＝12.5(c＝0.9，MeOH)。馬來酸氫鹽的熔點(diǎn)為124-126℃(EtOH/Et2O)；[α]D20＝-6.2(c＝1.0，MeOH)。實(shí)施例10(+)-3-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基)-1-甲基-哌啶保留實(shí)施例9的母液，用飽和碳酸鉀水溶液處理并用乙酸乙酯萃取制備游離堿。將從第一母液得到的游離堿(2,4g，6.88mmol)用(+)-2，3-二-鄰甲苯甲?；剖崴衔?2.6g，6.88mmol)在沸騰的乙醇(40ml)中處理，冷卻時(shí)形成結(jié)晶，將該結(jié)晶用乙醇(25ml)重結(jié)晶得到熔點(diǎn)為164-165℃的無色結(jié)晶，[α]D20＝+81.1(c＝1.1，MeOH)，由此得到的游離堿的[α]D20＝+11.3(c＝1.0，MeOH)。將從合并的第二和第三母液得到的游離堿(3.6g，10.3mmol)和(+)-2，3-二-鄰甲苯甲?；剖崴衔?3.9g，10.3mmol)在沸騰的乙醇(50ml)中混合。完全結(jié)晶后，將結(jié)晶用乙醇(45ml)重結(jié)晶得到一批[α]D20＝+85.2(c＝1.0，MeOH)的結(jié)晶，由此得到的游離堿的[α]D20＝+9.8(c＝1.4，MeOH)，進(jìn)一步用乙醇(30ml)重結(jié)晶得到熔點(diǎn)為164-165℃的結(jié)晶；[α]D20＝+87.3(c＝1.0，MeOH)，由此得到的游離堿得到[α]D20＝+11.3(c＝1.0，MeOH)。馬來酸氫鹽的熔點(diǎn)為125-127℃(EtOH/Et2O)；[α]D20＝+5.4(c＝1.1，MeOH)。實(shí)施例113-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基)-1-甲基-吡咯烷A.1-乙氧羰基-3-(2-甲氧基苯基)-吡咯烷將氯甲酸乙酯(0.61ml，673mg，6.21mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液在大約10分鐘內(nèi)滴加到冷(0-5℃，冰浴)的N-乙基-N，N-二異丙基胺(1.3ml，911mg，7.01mmol)和3-(2-甲氧基苯基)-吡咯烷(1.00g，5.65mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中。將黃色的混合物室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，然后用1N HCl(15ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(15ml)和鹽水(10ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸除溶劑得到黃色油狀產(chǎn)物。TLC(硅膠，甲苯-EtOH-NH4OH 85∶15∶1)Rf＝0.6。
B.1-乙氧羰基-3-(5-溴-2-甲氧基苯基)-吡咯烷將溴(835mg，5.22matg)的冰乙酸(3ml)溶液滴加到1-乙氧羰基-3-(2-甲氧基苯基)-吡咯烷(1.300g，5.22mmol)和乙酸鈉(470mg，5.70mmol)的冰乙酸(15ml)溶液中，將混合物室溫?cái)嚢?8小時(shí)。將混合物用Hyflo過濾并蒸除溶劑。將殘余物加入乙酸乙酯(30ml)中并將溶液用水(20ml)、飽和碳酸鈉水溶液(20ml)和鹽水(15ml)洗滌。將水相用乙酸乙酯(25ml)萃取并將合并的有機(jī)萃取液干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)得到黃棕色油狀產(chǎn)物[TLC(硅膠，甲苯-EtOH-NH4OH 85∶15∶1)Rf＝0.6]，將其直接用于隨后的反應(yīng)。
C.1-乙氧羰基-3-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基)吡咯烷按照與實(shí)施例1B類似的方式，從1-乙氧羰基-3-(5-溴-2-甲氧基苯基)-吡咯烷和4-三氟甲基苯基-硼酸通過鈀催化的偶聯(lián)反應(yīng)制得。TLC(硅膠，甲苯-EtOH-NH4OH 85∶15∶1)Rf＝0.78。粗產(chǎn)物直接用于隨后的反應(yīng)。
D.3-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基)-1-甲基-吡咯烷將步驟C得到的粗產(chǎn)物(2.00g)溶于THF(15ml)并于大約15分鐘內(nèi)滴加到冷的(0-5℃)氫化鋁鋰(350mg，9.2mmol)的THF(25ml)懸浮液中。將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)然后加熱回流18小時(shí)，然后將其冷卻至室溫，小心地依次加入飽和硫酸鈉水溶液(2ml)、2N氫氧化鈉(2ml)和乙醚(50ml)。將混合物室溫劇烈攪拌1小時(shí)，然后濾出沉淀。將沉淀用乙醚-THF(1∶1 30ml)洗滌，將合并的濾液干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)得到微紅色的油。將粗產(chǎn)物溶于乙醚(50ml)并用2N鹽酸(2×15ml)萃取。將合并的酸相再次用乙醚(20ml)萃取，冷卻(冰浴)，用飽和碳酸鉀水溶液調(diào)至堿性并用乙醚(50ml)萃取。將乙醚萃取液用鹽水(30ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)得到微紅色的油。TLC(硅膠，甲苯EtOH-NH4OH 85∶15∶1)Rf＝0.1。富馬酸氫鹽的熔點(diǎn)為176-180℃(分解)。實(shí)施例122-(4’-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基)乙胺將3-(溴苯基)-乙胺(1.400g，7.0mmol)、4-三氟甲基苯硼酸(1.33g，7.0mmol)、三-(鄰-甲苯甲?；?膦(212mg，0.70mmol)、乙酸鈀(160mg，0.7mmol)、碳酸鈉水溶液(2M，3.5ml)、MeOH(2ml)和甲苯(25ml)的混合物在氫氣氛下加熱回流18小時(shí)。然后將混合物冷卻至室溫，分液。將水相用甲苯(25ml)萃取。將合并的有機(jī)相用水(25ml)和鹽水(30ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。將殘余物通過色譜純化(硅膠，甲苯-乙醇-NH4OH 85∶15∶1)得到淺黃色油狀產(chǎn)物。TLC(硅膠，甲苯-乙醇-NH4OH 85∶15∶1)Rf＝0.30。實(shí)施例13N，N-二甲基-[2-(4’-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基)乙基]胺按照與實(shí)施例12相似的方式制得。馬來酸氫鹽的熔點(diǎn)為150-153℃(EtOH/Et2O)。
該化合物還可以通過將上述實(shí)施例12的化合物按照已知方法，例如Eschweiler-Clarke甲基化反應(yīng)二甲基化制得。實(shí)施例142-(6-甲氧基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基)-乙胺按照與實(shí)施例12相似的方式制得，為黃色的油狀物。TLC(硅膠，甲苯-EtOH-NH4OH 85∶15∶1)Rf＝0.30。實(shí)施例15N，N-二甲基-[2-(6-甲氧基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基)乙基]胺按照與實(shí)施例12相似的方式制得。鹽酸鹽的熔點(diǎn)為210-212℃(EtOH/Et2O)。
該化合物也可以通過將實(shí)施例14的化合物進(jìn)行Eschweiler-Clarke甲基化反應(yīng)制得。實(shí)施例162-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基)乙胺按照與實(shí)施例12相似的方式制得。馬來酸氫鹽的熔點(diǎn)為157-160℃(乙醇)。實(shí)施例17N，N-二甲基-2-[(4-甲氧基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基)乙基]胺按照與實(shí)施例12相似的方式制得。馬來酸氫鹽的熔點(diǎn)為136-137℃(乙醇)。
該化合物也可以通過將實(shí)施例16的化合物進(jìn)行Eschweiler-Clarke甲基化反應(yīng)制得。實(shí)施例18N-丙基-2-[4-甲氧基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基]-乙胺按照與實(shí)施例12相似的方式制得。馬來酸氫鹽的熔點(diǎn)為178-180℃(EtOH/Et2O)。實(shí)施例191-[2-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基)乙基]吡咯烷按照與實(shí)施例12相似的方式制得。馬來酸氫鹽的熔點(diǎn)為131-133℃(EtOH/Et2O)。
該化合物也可以按照如下方式制得A.1-[2-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基)-乙基-吡咯烷-2，5-二酮將2-(4-甲氧基-4’-三氟甲基聯(lián)苯-3-基)-乙胺(1.4g，4.74mmol)和琥珀酸酐(475mg，4.74mmol)的THF(60ml)溶液加熱回流18小時(shí)。然后將溶液蒸發(fā)至于并將殘余物加熱至190℃得到油狀物，該油狀物在放置時(shí)形成結(jié)晶，將其用乙醚重結(jié)晶得到產(chǎn)物，m.p.116-120℃。
B.1-[2-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基)-乙基]吡咯烷將1-[2-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基)-乙基-吡咯烷-2，5-二酮(1.3g，3.45mmol)的THF(10ml)溶液在10分鐘內(nèi)滴加到保持在0-10℃的氫化鋁鋰(262mg，6.9mmol)的THF(15ml)懸浮液中。加料結(jié)束后，將混合物升溫至室溫，攪拌1小時(shí)，然后將混合物加熱回流18小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物依次用飽和硫酸鈉水溶液(2ml)和氫氧化鈉水溶液(2N，1ml)處理。加入乙醚(25ml)后，將形成的混合物攪拌1小時(shí)，然后過濾。將沉淀用乙醚洗滌，將洗滌液與濾液合并。將乙醚溶液干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)得到黃色油狀物，將其以馬來酸氫鹽的形式結(jié)晶進(jìn)行純化。實(shí)施例20(1S*，2S*，6R*，7R*)-4-[2-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基)-乙基]-10-氧雜-4-氮雜-三環(huán)[5.2.1.0(2，6)]癸烷按照與實(shí)施例12相似的方式制得。馬來酸氫鹽的熔點(diǎn)為163-164℃(EtOH/Et2O)。該化合物還可以通過如下方法制得A.(1S*，2R*，6S*，7R*)-4-[2-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基)-乙基]-10-氧雜-4-氮雜-三環(huán)[5.2.1.0(2，6)]癸烷-3，5-二酮將2-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基)乙胺(1.4g，4.74mmol)和(1S*，2R*，6S*，7R*)-4，10-二氧雜-三環(huán)[5.2.1.0(2，6)]癸烷-3，5-二酮(850mg，5.1mmol)的THF(60ml)溶液按照與實(shí)施例8A相似的方式加熱回流18小時(shí)得到產(chǎn)物，mp.166-168℃。
B.(1S*，2S*，6R*，7R*)-4-[2-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基)-乙基]-10-氧雜-4-氮雜-三環(huán)[5.2.1.0(2，6)]癸烷將實(shí)施例20A的產(chǎn)物用氫化鋁鋰在THF中還原得到棕色油狀的產(chǎn)物，該產(chǎn)物以其馬來酸氫鹽的形式結(jié)晶。實(shí)施例21(1S*，2S*，6R*，7R*)-4-[2-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基)-乙基]-10-氧雜-4-氮雜-2，6-二甲基-三環(huán)[5.2.1.0(2.6)]癸烷按照與實(shí)施例12相似的方式制得。鹽酸鹽的熔點(diǎn)為229-231℃。該化合物還可以通過如下方法制得A.(1S*，2R*，6S*，7R*)-4-[2-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基)-乙基]-10-氧雜-4-氮雜-2，6-二甲基-三環(huán)[5.2.1.0(2，6)]癸烷-3，5-二酮按照與實(shí)施例20A相似的方式，從2-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基)-乙胺和(1R*，2S*，6R*，7S*)-2，6-二甲基-4，10-二氧雜-三環(huán)[5.2.1.0(2，6)]癸烷-3，5-二酮制得。Mp.115-117℃(Et2O/己烷)。
B.(1S*，2S*，6R*，7R*)-4-[2-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基)-乙基]-10-氧雜-4-氮雜-2，6-二甲基-三環(huán)[5.2.1.0(2，6)]癸烷按照與實(shí)施例20B相似的方式，將(1R*，2S*，6R*，7S*)-4-[2-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基)-乙基]-10-氧雜-4-氮雜-2，6-二甲基-三環(huán)[5.2.1.0(2，6)]癸烷-3，5-二酮還原制得。實(shí)施例222-(4’-異丙基-4-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-乙胺按照與實(shí)施例12相似的方式制得。TLC(硅膠，EtOAc-MeOH-NH4OH 0∶20∶2)Rf＝0.22.實(shí)施例23N，N-二甲基-2-(4’-異丙基-4-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-乙胺按照與實(shí)施例12相似的方式制得。馬來酸氫鹽的熔點(diǎn)為123-124℃(EtOH/Et2O)。
該化合物還可以通過將實(shí)施例22的化合物進(jìn)行Eschweiler-Clarke甲基化制得。實(shí)施例242-(2’-氯-4-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-乙胺按照與實(shí)施例12相似的方式制得。鹽酸鹽的熔點(diǎn)為191-205℃。實(shí)施例25N，N-二甲基-2-(2’-氯-4-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-乙胺按照與實(shí)施例12相似的方式制得。鹽酸鹽的熔點(diǎn)為151-159℃。
該化合物還可以通過將實(shí)施例24的化合物進(jìn)行Eschweiler-Clarke甲基化制得。實(shí)施例26(2’-氯-4-甲氧基-聯(lián)苯-3-基-甲基)-N，N-二甲基胺按照與實(shí)施例12相似的方式制得。草酸氫鹽的熔點(diǎn)為145-159℃。實(shí)施例27N，N-二甲基-2-(2’-氯-4-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-1-甲基-乙胺按照與實(shí)施例12相似的方式制得。鹽酸鹽的熔點(diǎn)為141-145℃。實(shí)施例28(+)-[2-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基)-1-甲基-乙基]-N，N-二甲基胺A.Z-1-甲氧基-2-(2-硝基丙烯基)-苯將10g 2-甲氧基苯甲醛、6.07g硝基乙烷、0.8ml 1-丁胺和30ml乙醇的溶液回流3天，蒸除乙醇并將剩余的混合物溶于乙酸乙酯。用水和鹽水萃取后，蒸除溶劑并將殘余物進(jìn)行球瓶到球瓶(bulbto bulb)的蒸餾。將120-170℃/0.01毫巴的餾份在硅膠上純化，用二氯甲烷/環(huán)己烷1∶1洗脫得到黃色片狀的標(biāo)題化合物，m.p.39-42℃。
B.外消旋(rac)-2-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙胺將45.01g(233mmol)Z-1-甲氧基-2-(2-硝基丙烯基)-苯的250ml乙醚溶液緩慢滴加到含有40.84g LiAIH4的600ml乙醚溶液的燒瓶中，該燒瓶上裝有機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)和回流冷凝器。反應(yīng)放熱，用冰冷卻將溫度控制在5-10℃之間。室溫?cái)嚢柽^夜后，加入330ml 2M碳酸鈉，將形成的懸浮液過濾并將乙醚相用2M鹽酸萃取。將酸性含水相用1.2當(dāng)量濃氨水調(diào)至堿性并用乙醚萃取。將乙醚相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮得到黃色油狀的標(biāo)題化合物。1H-NMR(360MHz，CDCl3)7.2t，1H；7.1d，1H；7.0-6.8m，2H；3.9s，3H；3.2m，1H；2.8m，1H；2.6m，1H；1.1d，3H。
將化合物轉(zhuǎn)變成萘-1，5-二磺酸鹽進(jìn)行進(jìn)一步純化。
C.1(-)-2-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙胺向19.16g外消旋(rac)-2-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙胺的300ml甲醇溶液中加入17.49g D-(-)-酒石酸的334ml甲醇溶液并將該混合物保持在4℃下3小時(shí)。濾出固體，將母液儲存?zhèn)溆茫瑢V餅用冰冷的甲醇洗滌并用甲醇重結(jié)晶兩次直至旋光度保持恒定。得到11.11g白色片狀(-)-2-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙胺D-酒石酸鹽，m.p.144-149℃。游離堿的比旋光度為[α]589＝-35.4°(c＝1，MeOH)。游離堿的分析手性毛細(xì)管電泳表明光學(xué)純度＞98％。
C.2(+)-2-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙胺將制備C.1的(-)-對映體時(shí)得到的第一母液濃縮并將殘余物用濃氨水和乙酸乙酯處理使其從酒石酸鹽中釋放出來。將有機(jī)層蒸發(fā)后，得到11.14g黃色的油狀物，將其與10.12g L-(+)-酒石酸在總體積為140ml的甲醇中混合。4℃下3小時(shí)后，收集形成的固體，用冰冷的甲醇洗滌并用甲醇重結(jié)晶直至比旋光度保持恒定。得到11.92g白色片狀(+)-2-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙胺L-酒石酸鹽。游離堿的比旋光度為[α]589＝+37.7°(c＝1，MeOH)。游離堿的分析手性毛細(xì)管電泳表明光學(xué)純度＞98％。
D.(-)-[2-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]-N，N-二甲基胺將11.8g(+)-2-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙胺的酒石酸鹽用濃氨水在乙酸乙酯中釋放并將得到的油狀物溶于56ml甲醇。向該溶液中加入22.3ml 36.5％甲醛水溶液，將得到所得冷卻至3℃并分小份加入10.66g NaCNBH3。室溫?cái)嚢?2小時(shí)后，蒸除溶劑并將殘余物在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。將有機(jī)相用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮并將殘余物在硅膠上純化，用甲苯/乙酸乙酯/甲醇/濃氨水60∶30∶10∶1洗脫得到5.02g黃色油狀標(biāo)題化合物，[α]589＝-19.9°(c＝1，MeOH)。1H-NMR(360MHz，CDCl3)7.2dxt，1H；7.1dxd，1H；7.0-6.8m，2H；3.85s，3H；3.1-3.0m，1H；2.95-2.85m，1H；2.4寬峰s，7H；0.95d，3H。
E.(+)-[2-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]-N，N-二甲基胺向裝有機(jī)械攪拌的燒瓶中的4.47g(-)-[2-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]-二甲基-胺、2.09g乙酸鈉和40ml冰乙酸的混合物中于20-30℃下滴加1.19ml溴的8.5ml冰乙酸溶液。將混合物攪拌16小時(shí)，用濃氨水中和并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥，蒸除溶劑并將得到的殘余物在硅膠上純化，用甲苯/乙酸乙酯/甲醇/濃氨水60∶30∶10∶1洗脫得到4.32g棕色油狀標(biāo)題化合物，[α]589＝+1.5°(c＝1.01，MeOH)。1H-NMR(360MHz，CDCl3)7.2-7.0m，2H；6.60d，1H；3.70s，3H；2.95-2.75m，2H；2.3-2.2m+s，7H；0.85d，3H。
F.(+)-[2-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基)-1-甲基-乙基]-N，N-二甲基胺向500ml燒瓶中加入140ml甲苯和28ml 2M碳酸鈉并通入氬氣1小時(shí)。然后，加入3.94g(+)-[2-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-1-甲基乙基]-二甲基-胺、4.95g 4-三氟甲基-苯基硼酸和374mg四(三苯膦)合鈀并將所得混合物回流12小時(shí)。將水層用乙酸乙酯萃取并將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮得到棕色油狀物。將該油狀物形成萘-1，5-二磺酸鹽并釋放出游離堿使得可以在氯化氫的乙醚溶液中形成產(chǎn)物的鹽酸鹽結(jié)晶。用乙醇/乙醚重結(jié)晶得到白色片狀的標(biāo)題化合物鹽酸鹽，m.p.155-163℃。
游離堿固化，m.p.36-37℃，比旋光度為[α]589＝+13.0°(c＝0.995，MeOH)。分析手性HPLC(Chiracel OJ)表明光學(xué)純度＞99％。1H-NMR(360MHz，CDCl3)7.70s，4H；7.45 dxd，1H；7.40d，1H；6.95d，1H；3.90s，3H；3.25-3.20m，1H；3.0-2.9m，1H；2.55-2.45m，1H；2.40s，6H；1.00d，1H。實(shí)施例29(-)-[2-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基)-1-甲基-乙基]-N，N-二甲基胺A.(+)-[2-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]-N，N-二甲基胺該產(chǎn)物按照實(shí)施例28D的描述制備，將實(shí)施例28C.1的化合物用NaCNBH3和甲醛還原得到黃色油狀的標(biāo)題化合物，[α]589＝+21.6°(c＝1.03，MeOH)。
B.(-)-[2-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]-N，N-二甲基胺將A中制備的產(chǎn)物按照實(shí)施例28E中的描述溴化得到黃色油狀的標(biāo)題化合物，[α]589＝-1.0°(c＝1.05，MeOH)。
C.(-)-[2-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基)-1-甲基-乙基]-N，N-二甲基胺將B中制得的產(chǎn)物用4-三氟甲基苯基硼酸按照實(shí)施例28F芳基化得到白色片狀的標(biāo)題化合物鹽酸鹽，m.p.148-163℃。
游離堿固化，m.p.31℃，比旋光度為[α]589＝-12.8°(c＝1.0，MeOH)。分析手性HPLC(Chiracel OJ)表明光學(xué)純度＞99％。實(shí)施例30[1-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基甲基)-丙基]-N，N-二甲基胺A.1-甲氧基-2-(2-硝基-丁-1-烯基)-苯將2.72g 2-甲氧基苯甲醛、1.96g 1-硝基丙烷、0.4ml 1-丁胺和10ml甲苯的溶液回流16小時(shí)。蒸除甲苯，將殘余物溶于乙酸乙酯并用水和鹽水萃取。將有機(jī)相濃縮得到黃色油狀的標(biāo)題化合物，其純度足以進(jìn)行下一步反應(yīng)。1H-NMR(360MHz，CDCl3)8.6s(E-異構(gòu)體的烯屬H)；8.2s(Z-異構(gòu)體的烯屬H)。
B.1-(2-甲氧基芐基)-丙胺向電磁攪拌的2.28g LiAlH4和35ml乙醚的混合物中于0-5℃下滴加3.79g 1-甲氧基-2-(2-硝基-丁-1-烯基)-苯的15ml乙醚溶液。室溫?cái)嚢柽^夜后，加入20ml 2M碳酸鈉，將形成的懸浮液過濾并將有機(jī)相用2M鹽酸萃取。將酸性的水相用2M氫氧化鈉調(diào)至堿性并用甲基叔丁基醚萃取。將有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮得到黃色油狀的標(biāo)題化合物。1H-NMR(360MHz，CDCl3)7.2-7.0m，2H；6.9-6.7m，2H；3.8s，3H；2.9m，1H；2.8 dxd，1H；2.4dxd，1H；1.5m，1H；1.3m，1H；0.9t，3H。
C.1-(5-溴-2-甲氧基-芐基)-丙胺向電磁攪拌的燒瓶中的2.25g 1-(2-甲氧基芐基)-丙胺、1.13g乙酸鈉和57ml冰乙酸的混合物中，于20-30℃下滴加0.65ml溴的冰乙酸(3ml)溶液。將反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)，濃縮并將得到的殘余物在水和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。將有機(jī)相用2M乙酸萃取，將合并的酸性水相用濃氨水調(diào)至堿性。用乙酸乙酯反萃取，將有機(jī)相用硫酸鈉干燥并濃縮得到無色粉末狀標(biāo)題化合物。1H-NMR(360MHz，CDCl3)7.2d，1H；7.1s，1H；6.7d，1H；3.8s，3H；2.9m，1H；2.7m，1H；2.5m，1H；1.6-1.3m，2H；1.0t，3H。
D.1-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基甲基)-丙基]胺將1.91g 1-(5-溴-2-甲氧基-芐基)-丙胺、0.3g四(三苯膦)合鈀、2.61g 4-三氟甲基-苯基硼酸、24ml 2M碳酸鈉和25ml甲苯的混合物在氬氣氛下回流7小時(shí)。將水相用乙醚萃取后，將有機(jī)相合并，用硫酸鈉干燥并濃縮得到棕色油狀的標(biāo)題化合物，將其在硅膠上純化，用甲苯/乙醇/濃氨水85∶15∶1洗脫。1H NMR(360MHz，CDCl3)7.65s，4H；7.5 dxd，1H；7.4d，1H；7.0d，1H；3.9s，3H；3.1m，1H；2.9 dxd，1H；2.6 dxd，1H；1.6m，1H；1.4m，1H，1.1t，3H。
E.[1-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基甲基)-丙基]-N，N-二甲基-胺鹽酸鹽氬氣氛下，向1.25g[1-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基甲基)丙基]-胺、2.5ml 36.5％福爾馬林溶液和10ml甲醇的混合物中于3℃下分批加入1.66g NaCNBH3。室溫?cái)嚢柽^夜后，蒸除溶劑并將殘余物在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。將有機(jī)相用水和鹽水洗滌并濃縮得到粗產(chǎn)物，將其用氯化氫的乙醚溶液處理。濾出形成的固體并用丙酮/乙醚重結(jié)晶得到白色針狀的標(biāo)題化合物，m.p.155-172℃。實(shí)施例311-[2-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基)-1-甲基-乙基]-哌啶A.2-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙胺將6.54g 2-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙胺(游離堿，按照實(shí)施例28B的描述制備)、3.56g乙酸鈉和180ml冰乙酸的混合物用6.31g溴按照實(shí)施例30C中的描述處理，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物。1H-NMR(360MHz，CDCl3)7.4-7.2m，2H；6.7d，1H；3.8s，3H；3.2hex，1H；2.8-2.5m，2H；1.1d，3H。
B.2-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基)-1-甲基-乙胺鹽酸鹽將7.62g 2-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙胺、0.71g四(三苯膦)合鈀、7.98g 4-三氟甲基-苯基硼酸、24ml 2M碳酸鈉、40ml甲苯和10ml乙醇的混合物在氬氣氛下回流9小時(shí)。按照與實(shí)施例30D相似的方式進(jìn)行后處理，將粗品油狀物轉(zhuǎn)變成鹽酸鹽進(jìn)行純化，得到白色片狀的鹽酸鹽。1H-NMR(360MHz，DMSO-d6)7.90-7.75dxd，4H；7.65 dxd，1H；7.60d，1H；7.15d，1H；3.85s，3H；3.5m，1H；3.1-2.8m，2H；1.15d，3H。
C.4-[2-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基)-1-甲基-乙基-氨基甲?；鵠丁酸將1.1g 2-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基)-1-甲基乙胺鹽酸鹽的堿游離出來并與0.37g戊二酸酐在THF中回流反應(yīng)20小時(shí)。蒸除溶劑并將殘余物溶于乙酸乙酯。將有機(jī)相用1M鹽酸、水和鹽水萃取后，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)得到白色粉末狀標(biāo)題化合物，m.p.88℃(分解)。
D.1-[2-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基)-1-甲基-乙基]-哌啶-2，6-二酮將1.02g C中制得的羧酸和4.3g乙酰氯在20ml氯仿中的混合物回流17小時(shí)，冷卻后，用水和2M碳酸鈉萃取。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥后，蒸除溶劑并將殘余物在硅膠上純化，用乙酸乙酯/環(huán)己烷1∶2洗脫，得到亮黃色油狀的標(biāo)題化合物，其在冰箱中凝固。1H-NMR(360MHz，CDCl3)7.6-7.5m，4H；7.4 dxd，1H；7.2d，1H；6.8d，1H；5.2m，1H；3.8s，3H；3.2-3.0m，2H；2.4-2.3m，4H；1.5寬峰m，ca.2H(+HOD)；1.35d，3H。
E.1-[2-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基)-1-甲基-乙基]哌啶鹽酸鹽氬氣氛下，在稍微冷卻的條件下向0.054g LiAlH4的6ml乙醚懸浮液中滴加0.3g 1-[2-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基)-1-甲基-乙基]-哌啶-2，6-二酮的乙醚(2ml)溶液。攪拌30分鐘后，加入0.5ml 2M碳酸鈉，將形成的混合物過濾并將濾液用1M鹽酸酸化并萃取。用濃氨水將水相調(diào)至堿性并用乙醚萃取。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥后濃縮，將殘余物用氯化氫的乙醚溶液處理得到無色片狀的標(biāo)題化合物，m.p.185℃(分解)。實(shí)施例32N，N-二乙基-[2-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基)-1-甲基-乙基]-胺將2-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基)-1-甲基-乙胺(按照實(shí)施例31B的描述制得)用乙醛在10％Pd/C存在下在乙酸乙酯中還原烷基化制得標(biāo)題化合物。鹽酸鹽的熔點(diǎn)為105-107℃。
權(quán)利要求
1.游離堿或酸加成鹽形式的式I化合物
其中R1和R2彼此獨(dú)立地是氫、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或(C2-5)鏈烷?；?，R3是氫、羥基、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C3-6)環(huán)烷氧基、鹵素、氰基、(C2-5)鏈烷?；?、氨基甲酰基、(C1-4)烷基磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，R4是氫、羥基或(C1-4)烷氧基，和R5是式(a)、(b)、(c)或(d)的基團(tuán)
其中R6是(C1-4)烷基，X 是具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，R7和R8彼此獨(dú)立地是氫、(C1-4)烷基、羥基(C2-4)烷基或苯基(C1-4)烷基，或與它們所連接的氮原子合在一起形成吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基或嗎啉代基團(tuán)或式(e)的基團(tuán)
其中Z是O、CH2或CH2-CH2，R9、R10、R11、R12、R13和R14彼此獨(dú)立地是H、鹵素、(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基。
2.權(quán)利要求1所定義的式I化合物，其中R1、R2、R3和R4如權(quán)利要求1中所定義，R5是權(quán)利要求1中所定義的式(a)、(b)或(c)的基團(tuán)，所述化合物為游離堿或酸加成鹽的形式。
3.權(quán)利要求1所定義的式I化合物，其中R1、R2、R3和R4如權(quán)利要求1中所定義，R5是權(quán)利要求1中所定義的式(d)的基團(tuán)，所述化合物為游離堿或酸加成鹽的形式。
4.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自(+)-3-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基)-1-丙基-哌啶，(-)-3-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基)-1-丙基-哌啶，(-)-3-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基)-1-甲基-哌啶，(+)-3-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基)-1-甲基-哌啶，(1S*，2S*，6R*，7R*)-4-[2-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基)-乙基]-10-氧雜-4-氮雜-三環(huán)[5.2.1.0(2，6)]癸烷，(+)-[2-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基)-1-甲基-乙基]-N，N-二甲基-胺(-)-[2-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基)-1-甲基-乙基]-N，N-二甲基-胺，其游離堿或其酸加成鹽。
5.游離堿或酸加成鹽形式的權(quán)利要求1所定義的式I化合物的生產(chǎn)方法，其中，使式II化合物
其中R3、R4和R5如權(quán)利要求1中所定義并且Y是鹵素或三氟甲磺酸酯，與式III化合物反應(yīng)
其中R1和R2如權(quán)利要求1中所定義，然后以游離堿或酸加成鹽的形式回收生成的化合物。
6.游離堿或可藥用酸加成鹽形式的權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)所述化合物用作藥物。
7.游離堿或可藥用酸加成鹽形式的權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)所述化合物用于治療癲癇、中風(fēng)和腦或脊柱創(chuàng)傷。
8.含有游離堿或可藥用酸加成鹽形式的權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)所述化合物以及可藥用載體或稀釋劑的藥物組合物。
9.游離堿或可藥用酸加成鹽形式的權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)所述化合物在生產(chǎn)用于治療癲癇、中風(fēng)和腦或脊柱創(chuàng)傷的藥物中的用途。
10.在需要接受治療的患者中治療癲癇、中風(fēng)和腦或脊柱創(chuàng)傷的方法，該方法包括向所述患者施用治療有效量的游離堿或可藥用酸加成鹽形式的權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)所述化合物。
全文摘要
式(Ⅰ)化合物,其中R
文檔編號C07D207/08GK1278249SQ98810761
公開日2000年12月27日 申請日期1998年10月30日 優(yōu)先權(quán)日1997年11月3日
發(fā)明者E·波姆伯維拉, M·科勒, S·奧夫納, R·斯沃伯達(dá) 申請人:諾瓦提斯公司