專利名稱：4(3)取代－4(3)－氨基甲基－(硫代)吡喃(噻喃)或－哌啶衍生物(=加巴噴丁類似物)、其 ...的制作方法
背景技術(shù)：
下式的化合物 其中R1是氫或低級烷基而n是4、5或6，已知于美國專利號4024175及其分案的美國專利號4087544。公開的用途是對氨基硫脲引起的痙攣的保護(hù)作用；對卡地阿唑痙攣的保護(hù)作用；腦疾病、癲癇、暈厥發(fā)作、少動癥及顱外傷；并改善腦功能。這些化合物有用于老年病患者。將上述專用引入作為參考。
下式的化合物 其中R1是含1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、苯基或含3至6個(gè)碳原子的環(huán)烷基；R2是氫或甲基；而R3是氫、甲基或羧基，已知于美國專利號5563175及其多個(gè)分案申請。將這些專利引入作為參考(見Suman-Chaulan N．等，歐洲藥學(xué)雜志(EuropeanJournal of Pharmacology),1993；244:293-301)。
發(fā)明概述本發(fā)明的化合物是用于多種疾病的新的胺及其藥用鹽。這些疾病包括癲癇、暈厥發(fā)作、少動癥、顱部疾病、神經(jīng)變性疾病、抑郁、焦慮、恐慌、疼痛、神經(jīng)病理性疾病、炎癥及胃腸疾病如應(yīng)激性腸綜合征。
本發(fā)明的化合物為下式1D和1E的化合物。
優(yōu)選的化合物是如下的式1D和1E的化合物，其中R是選自-NHSO2R15或-SO2NHR15的磺酰胺，其中R15是直鏈或支鏈烷基或三氟甲基。
其它優(yōu)選的化合物是如下的式1D和1E的化合物，其中R是膦酸，-PO3H2。
其它優(yōu)選的化合物是如下的式1D和1E的化合物，其中R選自 特別優(yōu)選的是 發(fā)明詳述本發(fā)明的胺是式1D和1E的化合物及其藥用鹽。
本發(fā)明的化合物是下式化合物或其藥用鹽 其中n是0至2的整數(shù)；R是磺酰胺、酰胺、膦酸、雜環(huán)、磺酸或異羥肟酸；且X是-O-,-S-,-S(O)-,-S(O)2-或NR1′，其中R1′是氫，含1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，芐基，-C(O)R2′，其中R2′是含1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，芐基或苯基或-CO2R3′，其中R3′是含1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或芐基，其中芐基或苯基可以無取代或被1至3個(gè)選自鹵素，三氟甲基和硝基的取代基取代。
下列是本發(fā)明的具體化合物N-(4-氨基甲基-四氫-吡喃-4-基甲基)-甲磺酰胺；(4-氨基甲基-四氫-吡喃-4-基甲基)-膦酸；2-(4-氨基甲基-四氫-吡喃-4-基)-N-羥基-乙酰胺；3-(4-氨基甲基-四氫-吡喃-4-基甲基)-4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮；3-(4-氨基甲基-四氫-吡喃-4-基甲基)-4H-[1,2,4]噁二唑-5-硫酮；C-[4-(1H-四唑-5-基甲基)-四氫-吡喃-4-基]-甲基胺；N-(4-氨基甲基-四氫-吡喃-4-基甲基)-C,C,C-三氟-甲磺酰胺；3-(4-氨基甲基-四氫-吡喃-4-基甲基)-4H-[1,2,4]噻二唑-5-酮；C-[4-(2-氧代-2,3-二氫-2λ4-[1,2,3,5]氧雜噻二唑-4-基甲基)-四氫-吡喃-4-基]-甲基胺；
(4-氨基甲基-四氫-吡喃-4-基)-甲磺酰胺；(4-氨基甲基-四氫-吡喃-4-基)-甲磺酸；N-(4-氨基甲基-四氫-吡喃-4-基甲基)-乙酰胺；N-(4-氨基甲基-四氫-吡喃-4-基甲基)-2-苯基-乙酰胺；N-(4-氨基甲基-四氫-噻喃-4-基甲基)-甲磺酰胺；(4-氨基甲基-四氫-噻喃-4-基甲基)-膦酸；2-(4-氨基甲基-四氫-噻喃-4-基)-N-羥基-乙酰胺；3-(4-氨基甲基-四氫-噻喃-4-基甲基)-4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮；3-(4-氨基甲基-四氫-噻喃-4-基甲基)-4H-[1,2,4]噁二唑-5-硫酮；C-[4-(1H-四唑-5-基甲基)-四氫-噻喃-4-基]-甲基胺；N-(4-氨基甲基-四氫-噻喃-4-基甲基)-C,C,C-三氟-甲磺酰胺；3-(4-氨基甲基-四氫-噻喃-4-基甲基)-4H-[1,2,4]噻二唑-5-酮；C-[4-(2-氧代-2,3-二氫-2λ4-[1,2,3,5]氧雜噻二唑-4-基甲基)-四氫-噻喃-4-基]-甲基胺；(4-氨基甲基-四氫-噻喃-4-基)-甲磺酰胺；(4-氨基甲基-四氫-噻喃-4-基)-甲磺酸；N-(4-氨基甲基-四氫-噻喃-4-基甲基)-乙酰胺；N-(4-氨基甲基-四氫-噻喃-4-基甲基)-2-苯基-乙酰胺；N-(4-氨基甲基-1-氧代-六氫-1λ4-噻喃-4-基甲基)-甲磺酰胺；(4-氨基甲基-1-氧代-六氫-1λ4-噻喃-4-基甲基)-膦酸；2-(4-氨基甲基-1-氧代-六氫-1λ4-噻喃-4-基)-N-羥基-乙酰胺；3-(4-氨基甲基-1-氧代-六氫-1λ4-噻喃-4-基甲基)-4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮；
3-(4-氨基甲基-1-氧代-六氫-1λ4-噻喃-4-基甲基)-4H-[1,2,4]噁二唑-5-硫酮；C-[1-氧代-4-(1H-四唑-5-基甲基)-六氫-1λ4-噻喃-4-基]-甲基胺；N-(4-氨基甲基-1-氧代-六氫-1λ4-噻喃-4-基甲基)-C,C,C-三氟-甲磺酰胺；3-(4-氨基甲基-1-氧代-六氫-1λ4-噻喃-4-基甲基)-4H-[1,2,4]噻二唑-5-酮；C-[1-氧代-4-(2-氧代-2,3-二氫-2λ4-[1,2,3,5]氧雜噻二唑-4-基甲基)-六氫-1λ4-噻喃-4-基]-甲基胺；(4-氨基甲基-1-氧代-六氫-1λ4-噻喃-4-基)-甲磺酰胺；(4-氨基甲基-1-氧代-六氫-1λ4-噻喃-4-基)-甲磺酸；N-(4-氨基甲基-1-氧代-六氫-1λ4-噻喃-4-基甲基)-乙酰胺；N-(4-氨基甲基-1-氧代-六氫-1λ4-噻喃-4-基甲基)-2-苯基-乙酰胺；N-(4-氨基甲基-1,1-二氧代-六氫-1λ6-噻喃-4-基甲基)-甲磺酰胺；(4-氨基甲基-1,1-二氧代-六氫-1λ6-噻喃-4-基甲基)-膦酸；2-(4-氨基甲基-1,1-二氧代-六氫-1λ6-噻喃-4-基)-N-羥基-乙酰胺；3-(4-氨基甲基-1,1-二氧代-六氫-1λ6-噻喃-4-基甲基)-4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮；3-(4-氨基甲基-1,1-二氧代-六氫-1λ6-噻喃-4-基甲基)-4H-[1,2,4]噁二唑-5-硫酮；C-[1,1-二氧代-4-(1H-四唑-5-基甲基)-六氫-1λ6-噻喃-4-基]-甲基胺；N-(4-氨基甲基-1,1-二氧代-六氫-1λ6-噻喃-4-基甲基)-C,C,C-三氟-甲磺酰胺；3-(4-氨基甲基-1,1-二氧代-六氫-1λ6-噻喃-4-基甲基)-4H-[1,2,4]噻二唑-5-酮；C-[1,1-二氧代-4-(2-氧代-2,3-二氫-2λ4-[1,2,3,5]氧雜噻二唑-4-基甲基)-六氫-1λ6-噻喃-4-基]-甲基胺；(4-氨基甲基-1,1-二氧代-六氫-1λ6-噻喃-4-基)-甲磺酰胺；(4-氨基甲基-1,1-二氧代-六氫-1λ6-噻喃-4-基)-甲磺酸；N-(4-氨基甲基-1,1-二氧代-六氫-1λ6-噻喃-4-基甲基)-乙酰胺；N-(4-氨基甲基-1,1-二氧代-六氫-1λ6-噻喃-4-基甲基)-2-苯基-乙酰胺；N-(4-氨基甲基-哌啶-4-基甲基)-甲磺酰胺；(4-氨基甲基-哌啶-4-基甲基)-膦酸；2-(4-氨基甲基-哌啶-4-基)-N-羥基-乙酰胺；3-(4-氨基甲基-哌啶-4-基甲基)-4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮；3-(4-氨基甲基-哌啶-4-基甲基)-4H-[1,2,4]噁二唑-5-硫酮；C-[4-(1H-四唑-5-基甲基)-哌啶-4-基]-甲基胺；N-(4-氨基甲基-哌啶-4-基甲基)-C,C,C-三氟-甲磺酰胺；3-(4-氨基甲基-哌啶-4-基甲基)-4H-[1,2,4]噻二唑-5-酮；C-[4-(2-氧代-2,3-二氫-2λ4-[1,2,3,5]氧雜噻二唑-4-基甲基)-哌啶-4-基]-甲基胺；(4-氨基甲基-哌啶-4-基)-甲磺酰胺；(4-氨基甲基-哌啶-4-基)-甲磺酸；N-(4-氨基甲基-哌啶-4-基甲基)-乙酰胺；N-(4-氨基甲基-哌啶-4-基甲基)-2-苯基-乙酰胺；N-(4-氨基甲基-1-甲基-哌啶-4-基甲基)-甲磺酰胺；(4-氨基甲基-1-甲基-哌啶-4-基甲基)-膦酸；2-(4-氨基甲基-1-甲基-哌啶-4-基)-N-羥基-乙酰胺；3-(4-氨基甲基-1-甲基-哌啶-4-基甲基)-4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮；
3-(4-氨基甲基-1-甲基-哌啶-4-基甲基)-4H-[1,2,4]噁二唑-5-硫酮；C-[1-甲基-4-(1H-四唑-5-基甲基)-哌啶-4-基]-甲基胺；N-(4-氨基甲基-1-甲基-哌啶-4-基甲基)-C,C,C-三氟-甲磺酰胺；3-(4-氨基甲基-1-甲基-哌啶-4-基甲基)-4H-[1,2,4]噻二唑-5-酮；C-[1-甲基-4-(2-氧代-2,3-二氫-2λ4-[1,2,3,5]氧雜噻二唑-4-基甲基)-哌啶-4-基]-甲基胺；(4-氨基甲基-1-甲基-哌啶-4-基)-甲磺酰胺；(4-氨基甲基-1-甲基-哌啶-4-基)-甲磺酸；N-(4-氨基甲基-1-甲基-哌啶-4-基甲基)-乙酰胺；N-(4-氨基甲基-1-甲基-哌啶-4-基甲基)-2-苯基-乙酰胺；N-(4-氨基甲基-1-芐基-哌啶-4-基甲基)-甲磺酰胺；(4-氨基甲基-1-芐基-哌啶-4-基甲基)-膦酸；2-(4-氨基甲基-1-芐基-哌啶-4-基)-N-羥基-乙酰胺；3-(4-氨基甲基-1-芐基-哌啶-4-基甲基)-4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮；3-(4-氨基甲基-1-芐基-哌啶-4-基甲基)-4H-[1,2,4]噁二唑-5-硫酮；C-[1-芐基-4-(1H-四唑-5-基甲基)-哌啶-4-基]-甲基胺；N-(4-氨基甲基-1-芐基-哌啶-4-基甲基)-C,C,C-三氟-甲磺酰胺；3-(4-氨基甲基-1-芐基-哌啶-4-基甲基)-4H-[1,2,4]噻二唑-5-酮；C-[1-芐基-4-(2-氧代-2,3-二氫-2λ4-[1,2,3,5]氧雜噻二唑-4-基甲基)-哌啶-4-基]-甲基胺；(4-氨基甲基-1-芐基-哌啶-4-基)-甲磺酰胺；(4-氨基甲基-1-芐基-哌啶-4-基)-甲磺酸；
N-(4-氨基甲基-1-芐基-哌啶-4-基甲基)-乙酰胺；N-(4-氨基甲基-1-芐基-哌啶-4-基甲基)-2-苯基-乙酰胺。
因?yàn)榘被莾尚缘模仕幱名}可以是適當(dāng)?shù)臒o機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽，例如，鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸、草酸、乳酸、枸櫞酸、蘋果酸、水楊酸、丙二酸、馬來酸、琥珀酸、甲磺酸和抗壞血酸。從相應(yīng)的氫氧化物或碳酸鹽開始，可以制備與堿金屬或堿土金屬的鹽，例如，形成鈉、鉀、鎂或鈣鹽。還可以用如四甲基銨離子制備季銨鹽。氨基酸的羧基可以通過已知方法酯化。
用于限定本發(fā)明的術(shù)語描述如下。
磺酰胺是-NHSO2R15或-SO2NHR15的磺酰胺，其中R15是含1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或三氟甲基。
酰胺是式-NHCOR12的化合物，其中R12是含1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、芐基和苯基。
膦酸是-PO3H2。
磺酸是-SO3H。
異羥肟酸是 雜環(huán)為1至2個(gè)環(huán)基，其中含1至6個(gè)雜原子，其選自氧原子、氮原子和硫原子。
優(yōu)選的雜環(huán)為 術(shù)語烷基除非另外說明，指含1至11個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，包括但不限于甲基、乙基、丙基、正丙基、異丙基、丁基、2-丁基、叔丁基、戊基、己基、正己基、庚基、辛基、壬基、癸基和十一烷基。
環(huán)烷基除非另外說明，含3至8個(gè)碳原子，并且是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。
芐基和苯基可以無取代或被1至3個(gè)選自羥基、羧基、烷氧羰基、鹵素、CF3、硝基、烷基和烷氧基的取代基取代。優(yōu)選是鹵素。
烷氧基中的烷基定義如上所述。
鹵素是氟、氯和溴，并優(yōu)選氟和氯。
烷氧羰基是-COO烷基，其中烷基定義如上。優(yōu)選甲氧羰基和乙氧羰基。
本發(fā)明的某些化合物可以以非溶劑化及溶劑化的形式存在，包括水合物形式。一般來說，溶劑化形式，包括水合物形式，與非溶劑化形式是等價(jià)的，并包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的某些化合物具有一個(gè)或多個(gè)手性中心，并且每個(gè)中心可存在R(D)或S(L)構(gòu)型。本發(fā)明包括了所有對映體和差向異構(gòu)體以及其適當(dāng)?shù)幕旌衔铩?br> 采用[3H]加巴噴丁和得自豬腦組織的α2δ亞單位進(jìn)行放射性配體結(jié)合檢測(“新的結(jié)合到鈣通道的α2δ亞單位的抗驚厥藥物，加巴噴丁”Gee N.S．等，J.Bio Chem,1996；271(10):5768-5776)。
本發(fā)明的化合物對α2δ亞單位顯示出了良好的結(jié)合親和力。在此檢測中加巴噴丁(Neutontin)的濃度約為0.10至0.12μM。由于本發(fā)明的化合物也結(jié)合此亞單位，預(yù)計(jì)它們會發(fā)揮與加巴噴丁可比的藥理性質(zhì)。例如，作為治療驚厥、焦慮和疼痛的藥劑。
本發(fā)明的化合物還涉及有效用于治療癲癇的一種市售的藥物Neutontin。Neutontin是1-(氨基甲基)-環(huán)己烷乙酸，其結(jié)構(gòu)式如下
本發(fā)明的化合物還預(yù)計(jì)用于治療癲癇。
本發(fā)明還涉及模擬的化合物作為治療神經(jīng)變性疾病的藥劑的治療用途。
這些神經(jīng)變性疾病為，例如，早老性癡呆、杭廷頓氏舞蹈病、帕金森氏病、肌萎縮性側(cè)硬化(Amyotrophic Lateral Sclerosis)和癲癇。
本發(fā)明還涉及治療稱為急性腦損傷的神經(jīng)變性疾病。其中包括但不限于中風(fēng)、腦外傷和窒息。
中風(fēng)指腦血管疾病，并還可以指腦血管事件(CVA)，并包括急性血栓栓塞中風(fēng)。中風(fēng)包括病灶和系統(tǒng)局部缺血。還包括暫時(shí)腦局部缺血發(fā)作及其它伴隨腦局部缺血的腦血管問題，如特別是進(jìn)行頸動脈動脈內(nèi)膜切除術(shù)，或其它一般的腦血管或血管手術(shù)方法的患者，或者進(jìn)行包括腦血管造影術(shù)等的診斷血管方法的患者。
疼痛指急性及慢性疼痛。
急性疼痛通常時(shí)間短并與交感神經(jīng)系統(tǒng)的機(jī)能亢進(jìn)有關(guān)。實(shí)例為手術(shù)后和異常性疼痛。
慢性疼痛通常定義為持續(xù)3至6個(gè)月的疼痛，并包括軀體原性的疼痛和精神性的疼痛。其它疼痛是感受傷害。
其它疼痛由外周感覺神經(jīng)損傷或感染。它包括但不限于由外周神經(jīng)外傷、皰疹病毒感染、糖尿病、灼痛、血管或神經(jīng)叢撕脫、神經(jīng)瘤、截肢和脈管炎引起的疼痛。神經(jīng)性疼痛還由慢性酒精中毒、人免疫缺陷病毒感染、甲狀腺功能減退、尿毒癥或維生素缺乏造成的神經(jīng)損傷引起。神經(jīng)性疼痛包括但不限于由神經(jīng)損傷引起的疼痛，如糖尿病患者的疼痛。
精神性疼痛是無器質(zhì)性原由而發(fā)生的，如腰痛、非典型面部疼痛和慢性頭痛。
其它類型的疼痛為炎癥疼痛、骨關(guān)節(jié)疼痛、三叉神經(jīng)痛、癌癥疼痛、糖尿病神經(jīng)病、腿多動綜合征、急性皰疹和皰疹后神經(jīng)痛、灼痛、臂血管神經(jīng)叢撕脫、枕部神經(jīng)痛、痛風(fēng)、幻肢、燒傷及其它形式的神經(jīng)痛、神經(jīng)性和自發(fā)性疼痛綜合征。
其它事件為頭外傷、脊髓外傷或由普通缺氧癥、低氧癥、低血糖和低血壓引起的損傷，以及在關(guān)節(jié)復(fù)位、高融合術(shù)和低氧癥過程中觀察到的類似損傷。
本發(fā)明將有利于各種突發(fā)事件，例如，在心臟分流術(shù)中，在顱內(nèi)出血中，在產(chǎn)期窒息中，在心搏停止和癲癇持續(xù)狀態(tài)中。
通過本發(fā)明的方法，熟練的醫(yī)師將能確定給藥的適宜狀態(tài)，其中患者易于患有或有患有例如中風(fēng)的危險(xiǎn)以及患有中風(fēng)。
還預(yù)計(jì)本發(fā)明的化合物用于治療抑郁。抑郁可以是器質(zhì)性病的結(jié)果、繼發(fā)于個(gè)人損失有關(guān)的緊張狀態(tài)后或是自發(fā)的。一些形式的抑郁存在很強(qiáng)家族發(fā)病傾向，這暗示了至少一些形式的抑郁的發(fā)病機(jī)理。抑郁的診斷主要是通過對患者情緒改變的定量測定。情緒的評價(jià)一般由醫(yī)生進(jìn)行或由神經(jīng)心理學(xué)醫(yī)生用驗(yàn)證的檢定標(biāo)度，如Hamilton抑郁檢定程序表或簡要精神病學(xué)檢定標(biāo)度進(jìn)行定量。其它一些標(biāo)度已被開發(fā)用于定量和檢測抑郁患者情緒的改變程度，如失眠、注意力難于集中、乏力、無用感及內(nèi)疚感。抑郁的診斷標(biāo)準(zhǔn)以及精神病診斷標(biāo)準(zhǔn)收集于精神病診斷和標(biāo)準(zhǔn)手冊(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)(第5版)，稱為DSM-IV-R手冊，由美國精神病協(xié)會(AmericanPsychiatric Association)在1994年出版。
GABA是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。就抑制的總概念而言，似乎GABA-模擬物可降低或抑制腦功能并因此可使功能減慢并降低心境，其導(dǎo)致抑郁。
本發(fā)明的化合物可以通過在突觸接點(diǎn)增加新產(chǎn)生的GABA來造成抗驚厥作用。如果加巴噴丁確實(shí)在突觸接點(diǎn)增加了GABA水平或增加了GABA的作用，則可將其分類為GABA-模擬物，并可能降低或抑制腦功能，并因此可使功能減慢并降低心境，其導(dǎo)致抑郁。
本發(fā)明的化合物可用于治療胃腸紊亂，特別是應(yīng)激性腸綜合征(IBS)。
GABA激動劑或GABA-模擬物可能就通過提高心境的相反的方式起作用，并因此可作為抗抑郁劑的事實(shí)是一個(gè)新概念，與以前流行的GABA活性不同。
通過標(biāo)準(zhǔn)的藥理學(xué)方法證明，本發(fā)明的化合物還預(yù)計(jì)可用來治療焦慮和恐慌。
材料和方法角叉菜膠引起的痛覺過敏在大鼠爪壓力實(shí)驗(yàn)中用疼痛檢測器(Randall-Sellito法Randall L.O.,Sellitto J.J.，對發(fā)炎組織止痛活性的檢測方法，Arch.Int.Pharmacodyn.,4:409-419(1957))檢測感受傷害壓力閾。實(shí)驗(yàn)日前在此儀器上訓(xùn)練雄性Sprague-Dawley鼠(70-90g)。給每只鼠的后爪逐漸施加壓力并將感受傷害閾確定為引起爪縮回需要的壓力(g)。截止點(diǎn)為250g，以防止對爪造成的任何組織損傷。在實(shí)驗(yàn)的當(dāng)天，在給動物右后爪足底內(nèi)注射100μL2％角叉菜膠前檢測兩至三個(gè)基線值。角叉菜膠給藥后3小時(shí)再測定感受傷害閾，以確定這些動物表現(xiàn)了痛覺過敏。在注射角叉菜膠后3.5小時(shí)給動物施用加巴噴丁(3-300mg/kg,s.c.)、嗎啡(3mg/kg,s.c.)或鹽水，并在注射角叉菜膠后4、4.5和5小時(shí)檢測感受傷害閾值。
氨基脲引起的強(qiáng)直癲癇發(fā)作由皮下施用氨基脲(750mg/kg)引起小鼠強(qiáng)直癲癇發(fā)作。注意前瓜強(qiáng)直延伸的潛伏期。將使用氨基脲后2.0小時(shí)不產(chǎn)生驚厥的任何小鼠視為受到了保護(hù)，并給出最大潛伏期記錄為120分鐘。
動物雄性Hooded Lister大鼠(200-250g)得自Interfauna(Huntingdon,UK)，而雄性TO小鼠(20-25g)得自Bantin和Kingman(Hull,UK)。這兩種嚙齒類每六只一組被關(guān)在籠中。重280至360g的普通狨(Callithrix Jacchus)在Manchester大學(xué)醫(yī)學(xué)院(Manchester,UK)飼養(yǎng)，成對關(guān)在籠中。將所有動物關(guān)在12小時(shí)亮/暗循環(huán)的環(huán)境(在07.00小時(shí)照明)中，并任意食用食物和水。
給藥在實(shí)驗(yàn)前40分鐘，腹膜內(nèi)(IP)或皮下(SC)給藥，對于大鼠和狨為1ml/kg，而對于小鼠為10mi/kg。
小鼠亮/暗箱此儀器是頂部開口的箱，長45厘米、寬27厘米、高27厘米，通過延伸在墻的20厘米上方的分隔將其分為小區(qū)域(2/5)和大區(qū)域(3/5)(Costall B．等，在黑和白箱中探查小鼠確定為焦慮的模型，Pharmacol.Biochem.Behav.,32:777-785(1989))。
在分隔中央地板上有7.5×7.5厘米的開口。小室被漆為黑色而大室被漆為白色。白色室用60W鎢燈照明。實(shí)驗(yàn)室用紅燈照明。將每只小鼠放置在白色區(qū)域的中央并允許其探查新環(huán)境5分鐘。檢測在照明一側(cè)花費(fèi)的時(shí)間(Kilfoil T.等，在小鼠焦慮的簡單模型中抗焦慮藥和焦慮產(chǎn)生藥對探查活性的作用，Neuropharmacol.28:901-905(1989))。
大鼠升高的X-迷宮將標(biāo)準(zhǔn)的升高的迷宮(Handley S.L．等，α-腎上腺素受體激動劑和拮抗劑在“恐懼”激發(fā)的行為的迷宮研究模型中的效果，Naunyn-Schiedeberg′s Arch.Pharmacol.,327:1-5(1984))按照以前的描述自動化(Field等，大鼠升高的X-迷宮焦慮測試的自動化，Br.J.Pharmacol.,102(suppl):304P(1991))。將動物置于X-迷宮的中央，面對一個(gè)開口的狹長彎道。為了檢測抗焦慮作用，在5分鐘實(shí)驗(yàn)期間檢測最后在開放狹長彎道的一半通過的次數(shù)和花費(fèi)的時(shí)間(Costall等，用高標(biāo)準(zhǔn)迷宮評價(jià)抗焦慮劑在大鼠中的效能，Br.J.Pharmacol.,96(Suppl):312P(1989))。
狨被人威脅實(shí)驗(yàn)在2分鐘的實(shí)驗(yàn)期間內(nèi)記錄動物對威脅刺激(人站立在離狨籠0.5m處并凝視狨的眼睛)表現(xiàn)出的體態(tài)的總次數(shù)。記錄的體態(tài)為縫凝視、尾部姿勢、嗅籠/桿的氣味、立毛、退避和弓背。在藥物處理前和后，在實(shí)驗(yàn)的當(dāng)天每只動物接觸威脅刺激2次。通過Dunnett′st檢驗(yàn)用變量單側(cè)分析法分析兩組評分的差異。所有的藥物處理在第一次(對照)威脅后至少2小時(shí)SC進(jìn)行。每個(gè)化合物的預(yù)處理時(shí)間為40分鐘。
大鼠沖突實(shí)驗(yàn)在操作室內(nèi)訓(xùn)練大鼠壓桿來獲取食物。此方案由通過開室內(nèi)燈為信號的30秒的可變間隔4個(gè)4分鐘無處罰期以及以室內(nèi)燈關(guān)掉為信號的固定的變換系數(shù)5(通過給食物時(shí)伴隨爪電擊)的3個(gè)3分鐘處罰期的改變組成。調(diào)整對每只鼠的爪電擊程度，讓其與無處罰的響應(yīng)相比獲得約80％至90％的響應(yīng)抑制。在訓(xùn)練期鼠接受鹽水載體。
本發(fā)明的化合物也預(yù)計(jì)可用于治療疼痛和恐怖紊亂(Am.J.Pain Manag.,5:7-9(1995))。
本發(fā)明的化合物還預(yù)計(jì)可用于治療躁狂、急慢性、單側(cè)或復(fù)發(fā)抑郁的癥狀。它們還預(yù)計(jì)用于治療和/或預(yù)防兩極紊亂(美國專利5510381)。
TNBS誘導(dǎo)的大鼠慢性內(nèi)臟異常性疼痛已發(fā)現(xiàn)給結(jié)腸注射三硝基苯磺酸(TNBS)引起慢性結(jié)腸炎。在人中，消化紊亂經(jīng)常與內(nèi)臟疼痛有關(guān)。在這些疾病中，內(nèi)臟疼痛閾值降低表明內(nèi)臟超敏。結(jié)果，設(shè)計(jì)此實(shí)驗(yàn)來評價(jià)在結(jié)腸擴(kuò)張實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭薪o經(jīng)腸注射TNBS對內(nèi)臟疼痛閾值的作用。
動物和手術(shù)使用重340-400g雄性的Sprague-Dawley大鼠(Janyier,LeGenest-St-Ilse，法國)。在調(diào)節(jié)的環(huán)境(20±1℃,50±5％濕度，早8:00至晚8:00光照)每個(gè)籠中關(guān)3只動物。麻醉下(氯胺酮80mg/kgi.p.；乙酰丙嗪12mg/kg ip)，給結(jié)腸的近端(距盲腸1厘米)進(jìn)行TNBS(50mg/kg)或鹽水(1.5ml/kg)注射。手術(shù)后，將動物單獨(dú)關(guān)在聚丙烯籠中，并在調(diào)節(jié)的環(huán)境(20±1℃,50±5％濕度，早8:00至晚8:00光照)中關(guān)7天。
實(shí)驗(yàn)方法TNBS給藥后第7天，通過肛門插入氣球(5-6厘米長)并通過輕擊插管至尾部根部保持在此位置(氣球尖端距肛門5厘米)。逐漸給此氣球充氣，每次5mmHg，從0至75mmHg，每次充氣持續(xù)30秒。通過標(biāo)準(zhǔn)氣壓補(bǔ)償器(ABS,St-Die，法國)控制結(jié)腸擴(kuò)張的每個(gè)循環(huán)。閾值相應(yīng)于產(chǎn)生第一次腹部收縮并停止擴(kuò)張循環(huán)的壓力。對同一動物進(jìn)行4個(gè)循環(huán)的擴(kuò)張后確定此結(jié)腸閾值(以mmHg表示的壓力)。
化合物活性的檢測通過比較被測化合物治療組與TNBS治療組及對照組來分析數(shù)據(jù)。計(jì)算每組的平均值和SEM。化合物的抗異?；钚杂?jì)算如下活性(％)=(組C-組T)/(組A-組T)
組C對照組結(jié)腸閾值的平均值組TTNBS治療組的結(jié)腸閾值的平均值組A被測化合物治療組的結(jié)腸閾值的平均值統(tǒng)計(jì)分析用單側(cè)ANOVA再用Student不成對t檢驗(yàn)確定每組之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。在p＜0.05下認(rèn)為差異是統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的。
化合物TNBS溶解于30％乙醇中，并以0.5ml/大鼠的體積注射。TNBS購自Fluka。
在結(jié)腸擴(kuò)張循環(huán)前1小時(shí)進(jìn)行被測化合物或其載體的口服給藥。
在結(jié)腸擴(kuò)張循環(huán)前30分鐘進(jìn)行被測化合物或其載體的皮下給藥。
本發(fā)明的化合物可以以多種口服和非腸道給藥劑型制備并給藥。因此，本發(fā)明的化合物可以通過注射給藥，即靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮內(nèi)、皮下、十二指腸內(nèi)或腹膜內(nèi)給藥。本發(fā)明的化合物還可以通過吸入給藥，例如，鼻內(nèi)吸入。此外，本發(fā)明的化合物可以透皮給藥。本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見下列劑型可以含有式Ⅰ的化合物或式Ⅰ化合物的相應(yīng)藥用鹽作為活性組分。
為了由本發(fā)明的化合物制備藥物組合物，藥用載體可以是固體或液體。固體制劑包括散劑、片劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑和可分散顆粒劑。固體載體可以是一種或多種物質(zhì)，它們也可以作為稀釋劑、矯味劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包囊材料。
在散劑中，載體是細(xì)分的固體，其與細(xì)分的活性組分存在于混合物中。
在片劑中，此活性組分與具有需要的粘合性質(zhì)的載體以適當(dāng)比例混合，并壓制為所需的形狀和大小。
散劑和片劑優(yōu)選含有5或10至約70％活性化合物。適宜的載體是碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟、可可脂等。術(shù)語“制劑”旨在包括以包囊材料為載體提供膠囊的活性化合物的制劑，其中活性化合物與其它載體或無其它載體被包在載體中，該化合物于是與該載體聯(lián)合。同樣，包括扁囊劑和錠劑。片劑、散劑、膠囊、丸劑、扁囊劑和錠劑可以是適于口服給藥的固體劑型。
為了制備栓劑，先將低熔點(diǎn)蠟如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化，并通過攪拌將此活性組分均勻地分散在其中。然后，將熔化的均勻混合物倒入大小合適的模中，讓其冷卻，并由此固化。
液體形式的制劑包括溶液劑、混懸劑和乳劑，例如，水或含水丙二醇溶液。對于非腸道注射液體制劑，可以在含水聚乙二醇溶液中制備。
適于口服的含水溶液劑可以通過將活性組分溶解于水中，并按照需要加入適宜的著色劑、矯味劑、穩(wěn)定和增稠劑制備。
適于口服的含水混懸劑可以通過將細(xì)分的活性組分分散于含水粘性物質(zhì)中制備，如天然或合成膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及其它熟知的混懸劑。
還包括在使用前短不久轉(zhuǎn)變?yōu)榭诜o藥的液體制劑的固體形式的制劑。這些液體形式包括溶液劑、混懸劑和乳劑。除活性組分外這些制劑可含有著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、合成或天然甜味劑、分散劑、增稠劑、助溶劑等。
此藥物制劑優(yōu)選是單位劑型。在此劑型中，此制劑被再分為含適量活性組分的單位劑量。此單位劑量可以是包裝的制劑，該包裝含可分量的制劑，如包裝的片劑、膠囊和在小瓶或安瓿中的散劑。此單位劑型還可以是膠囊、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或其可以是存在于包裝形式中的適當(dāng)數(shù)量的任何這些劑型。
單位劑量制劑中活性組分的量可根據(jù)具體的應(yīng)用和活性組分的效力而變化或調(diào)節(jié)自0.1mg至約1g。在醫(yī)藥用途中，該藥物以例如100或300mg的膠囊每天給藥三次。必要時(shí)，該組合物還可含其他相容的治療劑。
在治療用途中，用于本發(fā)明藥學(xué)方法的化合物以起始劑量每天約0.01mg至約100mg/kg給藥。日劑量范圍優(yōu)選約0.01mg至約100mg/kg。但是，這些劑量可以根據(jù)患者的需要、被治療病癥的嚴(yán)重性以及使用的化合物變化。對特定情況下適當(dāng)劑量的確定是本領(lǐng)域技術(shù)人員的一般知識。一般來說，開始以小于該化合物最佳劑量的較小劑量治療。此后，小量增加此劑量直到達(dá)到在此環(huán)境下的最佳效果。方便起見，如果需要可將總?cè)談┝吭偌?xì)分并在該天內(nèi)分次給藥。
在下列方案中，X可以在3或4位。
可以通過方案1給出的方案合成磺酰胺，其中X是O、S、SO、SO2、NH、NMe或NCH2Ph。
方案1 試劑
(ⅰ)膦酸二乙基氰基甲酯、NaH、四氫呋喃；(ⅱ)MeNO2、四丁基氟化銨、四氫呋喃；(ⅲ)硼烷·甲基硫，甲苯；(ⅳ)NEt3,R’SO2Cl，四氫呋喃；和(ⅴ)Fe/HCl。
四唑可以按照方案2給出的途徑合成，其中X是O、S、SO、SO2、NH、NMe或NCH2Ph。
方案2 試劑(ⅰ)三甲基硅烷基疊氮化物、三甲基鋁(2M，在己烷中)、甲苯；(ⅱ)Fe/HCl。
按照方案3給出的路線可以合成酰胺，其中R′是甲基、CH2Ph、CF3。
方案3 (ⅰ)膦酸二乙基氰基甲酯、NaH、四氫呋喃；(ⅱ)MeNO2、四丁基氟化銨、四氫呋喃；(ⅲ)硼烷·甲基硫，甲苯；(ⅳ)三乙胺、R′COCl、四氫呋喃(ⅴ)Fe/HCl。
下式的雜環(huán) 其中其中X是O、S、SO、SO2、NH、NMe或NCH2Ph，可以通過方案4給出的路線合成。
方案4 (ⅰ)NH2OH·HCl、三乙胺；(ⅱ)iBuOCOCl、吡啶然后在二甲苯中回流；(ⅲ)Fe/HCl。
可以用羥基胺鹽酸鹽在堿如三乙胺的存在下處理化合物1得到化合物2。
通過用氯甲酸異丁基酯在堿如吡啶的存在下處理，然后在溶劑如二甲苯中回流由化合物2制備雜環(huán)化合物3。
通過還原，例如，用鐵和氫氯酸將硝基化合物(化合物3)轉(zhuǎn)變?yōu)樾枰陌贰?br> 如下式的雜環(huán) 其中X是O、S、SO、SO2、NH、NMe或NCH2Ph，可以通過方案5的路線合成。
方案5 (ⅰ)NH2OH·HCl、三乙胺；(ⅱ)1,1′-硫羰基二咪唑，然后由DBU或DBN；(ⅲ)Fe/HCl。
化合物1[(1-硝基甲基-環(huán)己基)乙腈]可以用羥基胺鹽酸鹽在堿如三乙胺的存在下處理得到化合物2。
通過用1,1′-硫羰基二咪唑，然后用堿如1,8-二氮雜雙環(huán)-[4.5.0]-十一-7-烯處理，由化合物2制備雜環(huán)化合物3。
通過還原，例如，用鐵和氫氯酸，將硝基化合物(化合物3)轉(zhuǎn)變?yōu)樾枰陌贰?br> 如下式的雜環(huán) 其中X是O、S、SO、SO2、NH、NMe或NCH2Ph，可以通過方案6的路線合成。
方案6 (ⅰ)NH2OH·HCl、三乙胺；(ⅱ)1,1′-硫羰基二咪唑，然后由硅膠或BF3·OEt2；(ⅲ)Fe/HCl。
化合物1[(1-硝基甲基-環(huán)己基)乙腈]可以用羥基胺鹽酸鹽在堿如三乙胺的存在下處理得到化合物2。
通過用1,1′-硫羰基二咪唑，然后用硅膠或三氟化硼乙醚合物處理，由化合物2制備雜環(huán)化合物3。
通過還原，例如，用鐵和氫氯酸，將硝基化合物(化合物3)轉(zhuǎn)變?yōu)樾枰陌贰?br> 如下式的雜環(huán) 其中X是O、S、SO、SO2、NH、NMe或NCH2Ph，可以通過方案7的路線合成。
方案7 (ⅱ)吡定、SOCl2；(ⅲ)Fe/HCl。
化合物1[(1-硝基甲基-環(huán)己基)乙腈]可以用羥基胺鹽酸鹽在堿如三乙胺的存在下處理得到化合物2。
通過用亞硫酰氯在堿如吡啶的存在下處理，由化合物2制備雜環(huán)化合物3。
通過還原，例如，用鐵和氫氯酸，將硝基化合物(化合物3)轉(zhuǎn)變?yōu)樾枰陌贰?br> 膦酸酯的合成見方案8。
方案8 試劑(ⅰ)MeNO2；(ⅱ)二甲基鋰甲基膦酸酯、THF；(ⅲ)Fe/HCl。
其中X是O、S、SO、SO2、NH、NMe或NCH2Ph的膦酸酯制備如下可以通過用硝基甲烷和適宜的堿如丁基鋰處理酮，然后用二甲基鋰甲基膦酸酯(Dimethyl lithiomethylphosphonate)在適宜的溶劑如四氫呋喃中處理該硝基烯烴，再脫保護(hù)并用存在于氫氯酸中的鐵還原。
下式的異羥肟酸 其中X是O、S、SO、SO2、NH、NMe或NCH2Ph，可以通過方案9的路線合成。
方案9 (ⅰ)乙醇/HCl；(ⅱ)H2NOH、氫氧化鈉。
通過用乙醇和HCl處理，然后用羥基胺鹽酸鹽和堿如氫氧化鈉在適宜的溶劑如甲醇中處理，可以用氨基酸合成異羥肟酸。
下列實(shí)施例舉例說明了本發(fā)明；它們不是對本發(fā)明范圍的限制。
實(shí)施例1 在此實(shí)施例中，X在3或4位，并可以是，例如，O、S或NCH3。
試劑(ⅰ)膦酸二乙基氰基甲基酯、氫化鈉、四氫呋喃；(ⅱ)硝基甲烷、四丁基氟化銨、四氫呋喃；(ⅲ)硼烷·甲基硫、甲苯；(ⅳ)三乙胺、甲磺酰氯、四氫呋喃；(ⅴ)10％Pd-C、氫氣、甲醇，然后用HCl。
在此實(shí)施例中，X是例如在3或4位并是O、S或NCH3。
試劑(ⅰ)三甲基硅烷基疊氮化物、三甲基鋁(2M，在己烷中)、甲苯；(ⅱ)阮內(nèi)鎳、氫氣、甲醇，然后用HCl。
實(shí)施例3 在此實(shí)施例中，X可是例如在3或4位并是O、S或NCH3。
試劑(ⅰ)膦酸二乙基氰基甲基酯、氫化鈉、四氫呋喃；(ⅱ)硝基甲烷、四丁基氟化銨、四氫呋喃；(ⅲ)硼烷·甲基硫、甲苯；(ⅳ)三乙胺、乙酰氯、四氫呋喃；(ⅴ)10％Pd-C、氫氣、甲醇，然后用HCl。
權(quán)利要求
1．下式的化合物或其藥用鹽 其中n是0至2的整數(shù)；R是磺酰胺、酰胺、膦酸、雜環(huán)、磺酸或異羥肟酸；且X是-O-,-S-,-S(O)-,-S(O)2-或NR1′，其中R1′是氫，含1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，芐基，-C(O)R2′，其中R2′是含1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，芐基或苯基，或-CO2R3′，其中R3′是含1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或芐基，其中芐基或苯基可以無取代或被1至3個(gè)選自鹵素，三氟甲基和硝基的取代基取代。
2．權(quán)利要求1的化合物，其中n是1而R是
3．權(quán)利要求1的化合物，其中R是磺酰胺，選自-NHSO2R15或-SO2NHR15，其中R15是直鏈或支鏈烷基或三氟甲基。
4．權(quán)利要求1的化合物，其中R是膦酸，-PO3H2。
5．權(quán)利要求1的化合物，其中R是異羥肟酸。
6．權(quán)利要求1的化合物，其中R是選自如下的雜環(huán)
7．權(quán)利要求1的化合物，其中R是式-NHCOR12的酰胺，其中R12是含1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，芐基，或苯基。
8．權(quán)利要求1的化合物，選自N-(4-氨基甲基-四氫-吡喃-4-基甲基)-甲磺酰胺；(4-氨基甲基-四氫-吡喃-4-基甲基)-膦酸；2-(4-氨基甲基-四氫-吡喃-4-基)-N-羥基-乙酰胺；3-(4-氨基甲基-四氫-吡喃-4-基甲基)-4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮；3-(4-氨基甲基-四氫-吡喃-4-基甲基)-4H-[1,2,4]噁二唑-5-硫酮；C-[4-(1H-四唑-5-基甲基)-四氫-吡喃-4-基]-甲基胺；N-(4-氨基甲基-四氫-吡喃-4-基甲基)-C,C,C-三氟-甲磺酰胺；3-(4-氨基甲基-四氫-吡喃-4-基甲基)-4H-[1,2,4]噻二唑-5-酮；C-[4-(2-氧代-2,3-二氫-2λ4-[1,2,3,5]氧雜噻二唑-4-基甲基)-四氫-吡喃-4-基]-甲基胺；(4-氨基甲基-四氫-吡喃-4-基)-甲磺酰胺；(4-氨基甲基-四氫-吡喃-4-基)-甲磺酸；N-(4-氨基甲基-四氫-吡喃-4-基甲基)-乙酰胺；N-(4-氨基甲基-四氫-吡喃-4-基甲基)-2-苯基-乙酰胺；N-(4-氨基甲基-四氫-噻喃-4-基甲基)-甲磺酰胺；(4-氨基甲基-四氫-噻喃-4-基甲基)-膦酸；2-(4-氨基甲基-四氫-噻喃-4-基)-N-羥基-乙酰胺；3-(4-氨基甲基-四氫-噻喃-4-基甲基)-4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮；3-(4-氨基甲基-四氫-噻喃-4-基甲基)-4H-[1,2,4]噁二唑-5-硫酮；C-[4-(1H-四唑-5-基甲基)-四氫-噻喃-4-基]-甲基胺；N-(4-氨基甲基-四氫-噻喃-4-基甲基)-C,C,C-三氟-甲磺酰胺；3-(4-氨基甲基-四氫-噻喃-4-基甲基)-4H-[1,2,4]噻二唑-5-酮；C-[4-(2-氧代-2,3-二氫-2λ4-[1,2,3,5]氧雜噻二唑-4-基甲基)-四氫-噻喃-4-基]-甲基胺；(4-氨基甲基-四氫-噻喃-4-基)-甲磺酰胺；(4-氨基甲基-四氫-噻喃-4-基)-甲磺酸；N-(4-氨基甲基-四氫-噻喃-4-基甲基)-乙酰胺；N-(4-氨基甲基-四氫-噻喃-4-基甲基)-2-苯基-乙酰胺；N-(4-氨基甲基-1-氧代-六氫-1λ4-噻喃-4-基甲基)-甲磺酰胺；(4-氨基甲基-1-氧代-六氫-1λ4-噻喃-4-基甲基)-膦酸；2-(4-氨基甲基-1-氧代-六氫-1λ4-噻喃-4-基)-N-羥基-乙酰胺；3-(4-氨基甲基-1-氧代-六氫-1λ4-噻喃-4-基甲基)-4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮；3-(4-氨基甲基-1-氧代-六氫-1λ4-噻喃-4-基甲基)-4H-[1,2,4]噁二唑-5-硫酮；C-[1-氧代-4-(1H-四唑-5-基甲基)-六氫-1λ4-噻喃-4-基]-甲基胺；N-(4-氨基甲基-1-氧代-六氫-1λ4-噻喃-4-基甲基)-C,C,C-三氟-甲磺酰胺；3-(4-氨基甲基-1-氧代-六氫-1λ4-噻喃-4-基甲基)-4H-[1,2,4]噻二唑-5-酮；C-[1-氧代-4-(2-氧代-2,3-二氫-2λ4-[1,2,3,5]氧雜噻二唑-4-基甲基)-六氫-1λ4-噻喃-4-基]-甲基胺；(4-氨基甲基-1-氧代-六氫-1λ4-噻喃-4-基)-甲磺酰胺；(4-氨基甲基-1-氧代-六氫-1λ4-噻喃-4-基)-甲磺酸；N-(4-氨基甲基-1-氧代-六氫-1λ4-噻喃-4-基甲基)-乙酰胺；N-(4-氨基甲基-1-氧代-六氫-1λ4-噻喃-4-基甲基)-2-苯基-乙酰胺；N-(4-氨基甲基-1,1-二氧代-六氫-1λ6-噻喃-4-基甲基)-甲磺酰胺；(4-氨基甲基-1,1-二氧代-六氫-1λ6-噻喃-4-基甲基)-膦酸；2-(4-氨基甲基-1,1-二氧代-六氫-1λ6-噻喃-4-基)-N-羥基-乙酰胺；3-(4-氨基甲基-1,1-二氧代-六氫-1λ6-噻喃-4-基甲基)-4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮；3-(4-氨基甲基-1,1-二氧代-六氫-1λ6-噻喃-4-基甲基)-4H-[1,2,4]噁二唑-5-硫酮；C-[1,1-二氧代-4-(1H-四唑-5-基甲基)-六氫-1λ6-噻喃-4-基]-甲基胺；N-(4-氨基甲基-1,1-二氧代-六氫-1λ6-噻喃-4-基甲基)-C,C,C-三氟-甲磺酰胺；3-(4-氨基甲基-1-,1-二氧代-六氫-1λ6-噻喃-4-基甲基)-4H-[1,2,4]噻二唑-5-酮；C-[1,1-二氧代-4-(2-氧代-2,3-二氫-2λ4-[1,2,3,5]氧雜噻二唑-4-基甲基)-六氫-1λ6-噻喃-4-基]-甲基胺；(4-氨基甲基-1,1-二氧代-六氫-1λ6-噻喃-4-基)-甲磺酰胺；(4-氨基甲基-1,1-二氧代-六氫-1λ6-噻喃-4-基)-甲磺酸；N-(4-氨基甲基-1,1-二氧代-六氫-1λ6-噻喃-4-基甲基)-乙酰胺；N-(4-氨基甲基-1,1-二氧代-六氫-1λ6-噻喃-4-基甲基)-2-苯基-乙酰胺；N-(4-氨基甲基-哌啶-4-基甲基)-甲磺酰胺；(4-氨基甲基-哌啶-4-基甲基)-膦酸；2-(4-氨基甲基-哌啶-4-基)-N-羥基-乙酰胺；3-(4-氨基甲基-哌啶-4-基甲基)-4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮；3-(4-氨基甲基-哌啶-4-基甲基)-4H-[1,2,4]噁二唑-5-硫酮；C-[4-(1H-四唑-5-基甲基)-哌啶-4-基]-甲基胺；N-(4-氨基甲基-哌啶-4-基甲基)-C,C,C-三氟-甲磺酰胺；3-(4-氨基甲基-哌啶-4-基甲基)-4H-[1,2,4]噻二唑-5-酮；C-[4-(2-氧代-2,3-二-氫-2λ4-[1,2,3,5]氧雜噻二唑-4-基甲基)-哌啶-4-基]-甲基胺；(4-氨基甲基-哌啶-4-基)-甲磺酰胺；(4-氨基甲基-哌啶-4-基)-甲磺酸；N-(4-氨基甲基-哌啶-4-基甲基)-乙酰胺；N-(4-氨基甲基-哌啶-4-基甲基)-2-苯基-乙酰胺；N-(4-氨基甲基-1-甲基-哌啶-4-基甲基)-甲磺酰胺；(4-氨基甲基-1-甲基-哌啶-4-基甲基)-膦酸；2-(4-氨基甲基-1-甲基-哌啶-4-基)-N-羥基-乙酰胺；3-(4-氨基甲基-1-甲基-哌啶-4-基甲基)-4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮；3-(4-氨基甲基-1-甲基-哌啶-4-基甲基)-4H-[1,2,4]噁二唑-5-硫酮；C-[1-甲基-4-(1H-四唑-5-基甲基)-哌啶-4-基]-甲基胺；N-(4-氨基甲基-1-甲基-哌啶-4-基甲基)-C,C,C-三氟-甲磺酰胺；3-(4-氨基甲基-1-甲基-哌啶-4-基甲基)-4H-[1,2,4]噻二唑-5-酮；C-[1-甲基-4-(2-氧代-2,3-二氫-2λ4-[1,2,3,5]氧雜噻二唑-4-基甲基)-哌啶-4-基]-甲基胺；(4-氨基甲基-1-甲基-哌啶-4-基)-甲磺酰胺；(4-氨基甲基-1-甲基-哌啶-4-基)-甲磺酸；N-(4-氨基甲基-1-甲基-哌啶-4-基甲基)-乙酰胺；N-(4-氨基甲基-1-甲基-哌啶-4-基甲基)-2-苯基-乙酰胺；N-(4-氨基甲基-1-芐基-哌啶-4-基甲基)-甲磺酰胺；(4-氨基甲基-1-芐基-哌啶-4-基甲基)-膦酸；2-(4-氨基甲基-1-芐基-哌啶-4-基)-N-羥基-乙酰胺；3-(4-氨基甲基-1-芐基-哌啶-4-基甲基)-4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮；3-(4-氨基甲基-1-芐基-哌啶-4-基甲基)-4H-[1,2,4]噁二唑-5-硫酮；C-[1-芐基-4-(1H-四唑-5-基甲基)-哌啶-4-基]-甲基胺；N-(4-氨基甲基-1-芐基-哌啶-4-基甲基)-C,C,C-三氟-甲磺酰胺；3-(4-氨基甲基-1-芐基-哌啶-4-基甲基)-4H-[1,2,4]噻二唑-5-酮；C-[1-芐基-4-(2-氧代-2,3-二氫-2λ4-[1,2,3,5]氧雜噻二唑-4-基甲基)-哌啶-4-基]-甲基胺；(4-氨基甲基-1-芐基-哌啶-4-基)-甲磺酰胺；(4-氨基甲基-1-芐基-哌啶-4-基)-甲磺酸；N-(4-氨基甲基-1-芐基-哌啶-4-基甲基)-乙酰胺；N-(4-氨基甲基-1-芐基-哌啶-4-基甲基)-2-苯基-乙酰胺。
9．一種藥物組合物，其中含有治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物和藥用載體。
10．治療癲癇的方法，包括給需要所述治療的哺乳動物給藥治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物。
11．治療暈厥發(fā)作、少動癥和顱疾病的方法，包括給需要所述治療的哺乳動物給藥治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物。
12．治療神經(jīng)變性疾病的方法，包括給需要所述治療的哺乳動物給藥治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物。
13．治療抑郁的方法，包括給需要所述治療的哺乳動物給藥治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物。
14．治療焦慮的方法，包括給需要所述治療的哺乳動物給藥治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物。
15．治療恐慌的方法，包括給需要所述治療的哺乳動物給藥治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物。
16．治療疼痛的方法，包括給需要所述治療的哺乳動物給藥治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物。
17．治療神經(jīng)病理紊亂的方法，包括給需要所述治療的哺乳動物給藥治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物。
18．治療胃腸道損傷的方法，包括給需要所述治療的哺乳動物給藥治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物。
19．治療炎癥的方法，包括給需要所述治療的哺乳動物給藥治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物。
20．治療胃腸紊亂特別是IBS的方法，包括給需要所述治療的哺乳動物給藥治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物。
全文摘要
公開了式(1D)和(1E)的新的胺,或其藥用鹽,其中n是0至2的整數(shù);R是磺酰胺、酰胺、膦酸、雜環(huán)、磺酸或異羥肟酸;且X是－O－,－S－,－S(O)－,－S(O)
文檔編號C07D211/28GK1279667SQ98811479
公開日2001年1月10日 申請日期1998年11月10日 優(yōu)先權(quán)日1997年12月16日
發(fā)明者J·S·布萊恩斯, D·C·霍維爾, C·O·尼恩, D·J·烏斯特羅 申請人:沃尼爾·朗伯公司