專利名稱：：從9a－氮雜大環(huán)內(nèi)酯類衍生的新3,6－半縮酮類的制作方法
技術(shù)領域：
：本發(fā)明涉及從一類大環(huán)內(nèi)酯抗菌素衍生的新化合物，特別是從9a-氮雜大環(huán)內(nèi)酯(azalide)類衍生的新3，6-半縮酮類，它們與無機酸或有機酸形成的可藥用酸加成鹽，它們的制備方法，以及它們作為抗菌素或合成其它大環(huán)內(nèi)酯抗菌素的中間體的用途。大環(huán)內(nèi)酯抗菌素紅霉素A被認為是治療由革蘭氏陽性菌或一些革蘭氏陰性菌如Legionella，枝原體屬，Chlamidia和卷旋桿菌屬(Helicobacter)引起的呼吸系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)感染的安全有效的藥物已經(jīng)有40多年了?？诜o藥后生物利用度發(fā)生顯著變化，許多患者出現(xiàn)胃不適現(xiàn)象，以及在酸性介質(zhì)中由于無活性的代謝無水紅霉素的形成使活性喪失，上述是紅霉素臨床應用中的基本缺點。但是，通過C-9酮或羥基在C-6和／或C-12位的化學轉(zhuǎn)變可以成功地抑制糖苷配基環(huán)的螺環(huán)化作用。這樣，例如，通過C-9酮的肟化反應，然后進行Beckmann重排和還原反應，得到9-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素A-第一個15員大環(huán)內(nèi)酯抗菌素，其在糖苷配基環(huán)中帶有9a-氨基，(Kobrehel，G．等人，US4，328，334；5／1982)。根據(jù)Eschweiler-Clark方法，通過9-胺的還原性甲基化反應，合成9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-高紅霉素(阿齊霉素)-一種新型大環(huán)內(nèi)酯抗菌素的原型，即氮雜大環(huán)內(nèi)酯(Kobrehel，G．等人，BE892357；7／1982)。除具有包括革蘭氏陰性菌在內(nèi)的廣譜抗菌性之外，阿齊霉素還具有長生物半衰期-抵達使用部位的特殊傳輸機理-和短治療周期的特性。阿齊霉素很容易穿透并積累在人的吞噬細胞中，結(jié)果改善了對Legionella，Chlamidia和卷旋桿菌屬的細胞內(nèi)病原微生物的作用。另外，已知通過糖苷配基環(huán)C-6羥基的0-甲基化作用成功地抑制了紅霉素AC-6／C-12的螺環(huán)化作用(Watanabe，Y．等人，US4，331，803；5／1982)。通過紅霉素與芐氧羰基氯反應及隨后對所得2’-0，3’-N-雙(芐氧羰基)衍生物進行的甲基化反應，通過去掉保護基及3’-N-甲基化反應，除了形成6-0-甲基紅霉素(克紅霉素)外還形成了大量11-0-甲基紅霉素和多取代的類似物(Morimoto，S．等人，《抗菌素雜志》(J．Antibiotics)，37187(1984))。關(guān)于紅霉素A，克紅霉素在酸性介質(zhì)中更加穩(wěn)定，而且對革蘭氏陽性菌株表現(xiàn)出更好的體外活性(Kirst，H．A．等人，《抗菌劑和化療劑》(AntimicrobialAgentandChemoter．)，1419(1989))。以類似的方式還可以合成一系列阿齊霉素的0-甲基衍生物(Kobrehel，G．等人，US5，250，518；10／1993)。雖然阿齊霉素的0-甲基化反應的主要產(chǎn)物11-0-甲基-阿齊霉素(實施例8)和6-0-甲基-阿齊霉素(實施例6)表現(xiàn)出顯著的抗標準菌株活性，而且臨床分離和藥動學性質(zhì)與阿齊霉素的相似，但是，由于0-甲基化反應的非選擇性，大量獲得產(chǎn)物表明還有其它技術(shù)問題存在。0-甲基衍生物結(jié)構(gòu)的測定是建立在1H-1H和1H-13C2DNMR譜分析(300MHz)的基礎上。然后，還要用遠程NMR譜儀測定對已經(jīng)被錯誤地歸咎于阿齊霉素的C-6羥基上的取代作用而實際上是12-0-甲基-阿齊霉素問題。另外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，對4”-和11-位羥基使用適當保護基(尤其是甲硅烷基保護基如三甲基甲硅烷基)可以得到選擇性0-甲基化反應，并且可以簡化12-0-甲基阿齊霉素的制備(HR970051A；10／1997)。后來，Waddell，S．T．等人(《生物醫(yī)藥化學通訊》(Biorg．Med．Chem．Letters)，8549-555(1998))(與后來的專利申請無關(guān))建立了C-12位羥基的0-甲基化反應。人們還知道，最近對14員大環(huán)內(nèi)酯的研究使人們發(fā)現(xiàn)了一種新型大環(huán)內(nèi)酯抗菌素，即酮內(nèi)酯。已知的天然糖L-二脫氧甲基己糖即使在弱酸性介質(zhì)也是不穩(wěn)定的，而這些化合物在C-3位具有酮基(Agouridas，C．等人，EP596802A1，5／1994；LeMartret，O．，F(xiàn)R2697524A1，5／1994)。酮內(nèi)酯在抵抗誘發(fā)耐生物體(引起抗藥性)的MLS(大環(huán)內(nèi)酯，林可酰胺(lincosamide)和鏈陽性菌素B)方面表現(xiàn)了很好的作用(Jamjian，C．，《抗生素化療劑》(Antimicrob．AgentsChemother．)，41485(1997))。這個重要發(fā)現(xiàn)使幾乎所有在C-11／C-12位被取代的大量克紅霉素的3-酮衍生物都產(chǎn)生大量環(huán)狀碳酸酯，氨基甲酸酯，以及最近出現(xiàn)的肼基甲酸酯。合成酮內(nèi)酯的第一步是在形成相應的3-脫二脫氧甲基己糖基衍生物(3-脫(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-0-甲基-α-L-核糖吡喃己糖基-氧)衍生物)條件下進行克紅霉素水解，在除去2’-羥基保護之后(優(yōu)選用氯化物或羧酸酐進行酰化)進行氧化反應和2’-位的脫保護反應。根據(jù)我們的知識，從9a-氮雜大環(huán)內(nèi)酯抗菌素得到的C-11／C-12位取代的酮內(nèi)酯迄今還沒有文獻論述。第一步，即9-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素的3-脫二脫氧甲基己糖基衍生物與阿齊霉素的合成在US4，886，792，12／1989中有所描述。其通過將6-羥基跨環(huán)加合到新形成的C-3酮上來氧化3-脫二脫氧甲基己糖基-阿齊霉素及其11-0-甲基-和12-0-甲基-衍生物的C-3羥基，但其中沒有描述由9a-氮雜大環(huán)內(nèi)酯類得到了一系列至今還沒有文獻論述的雙環(huán)和三環(huán)3，6-半縮酮類。阿齊霉素的3，6-半縮酮類及其0-甲基衍生物的合成反應包括制備相應的3-脫二脫氧甲基己糖基衍生物，通過選擇性酰化反應對該堿性糖-D-脫氧糖胺的2’-羥基進行保護，C-3位羥基的氧化反應，2’-位的脫保護反應，及C-11和C-12羥基的環(huán)化反應。本發(fā)明的目的還包括阿齊霉素的3，6-半縮酮類及其0-甲基衍生物與有機酸和無機酸形成的可藥用酸加成鹽，制備方法和中間體，以及藥物制劑和及應用方法。本發(fā)明涉及ⅰ)從9a-氮雜大環(huán)內(nèi)酯類衍生的新3，6-半縮酮類，ⅱ)從9a-氮雜大環(huán)內(nèi)酯類制備新3，6-半縮酮類的方法，ⅲ)從9a-氮雜大環(huán)內(nèi)酯類衍生的新3，6-半縮酮類作為抗菌素或合成其它大環(huán)內(nèi)酯抗菌素的中間體的用途。從9a-氮雜大環(huán)內(nèi)酯類衍生的通式(Ⅰ)新3，6-半縮酮類及其與無機酸或有機酸形成的可藥用加成鹽，特征在于R1代表羥基，式(Ⅱ)L-二脫氧甲基己糖基，其中R2代表氫或甲硅烷基，R3代表氫，或者與R6一起代表醚基，R4代表氫，(C1-C4)酰基或-COO-(CH2)n-Ar，其中n是1-7，及Ar代表未取代或取代的最多可達18個碳原子的芳基，R5代表氫，甲基或-COO-(CH2)n-Ar，其中n是1-7，及Ar代表未取代或取代的最多可達18個碳原子的芳基，R6代表氫，或者與R3一起代表醚基，R7代表氫，(C1-C12)烷基，甲硅烷基，或者與R8和C-11／C-12碳原子一起代表環(huán)狀碳酸酯，R8代表氫，(C1-C12)烷基，甲硅烷基，或者與R7和C-11／C-12碳原子一起代表環(huán)狀碳酸酯，制備步驟如下步驟1將通式(Ⅰ)的阿齊霉素，其中R1代表式(Ⅱ)L-二脫氧甲基己糖基，R2，R3，R4，R7和R8相同并都代表氫，R5是甲基及R6是羥基，與式(Ⅲ)的有機羧酰氯反應，-ClCOO-(CH2)n-Ar(Ⅲ)其中n是1-7，及Ar代表未取代或取代的最多可達18個碳原子的芳基，優(yōu)選與芐氧羰基氯在堿，優(yōu)選碳酸氫鈉存在下，在對反應惰性的溶劑，優(yōu)選苯或甲苯中反應，生成通式(Ⅰ)的2’-0，3’-N-雙(芐氧羰基)-3’-N-脫甲基-阿齊霉素(Kobrehel，G．等人，US5，250，518；5／1993)，其中R1代表式(Ⅱ)L-二脫氧甲基己糖基，R2，R3，R7和R8相同并都代表氫，R4和R5相同并都代表芐氧羰基，及R6是羥基，然后在下列位置進行羥基的甲硅烷基化反應A／4”-和11-位與2-5等摩爾過量甲硅烷基化劑在有機惰性溶劑中在0-5℃反應5-8小時，生成新的通式(Ⅰ)4”-11-0-雙(三甲基甲硅烷基)-2’-0，3’-N-雙(芐氧羰基)-3’-N-脫甲基-阿齊霉素，其中R1代表式(Ⅱ)L-二脫氧甲基己糖基，R2和R7相同并都代表三甲基甲硅烷基，R3和R8相同并都代表氫，R4和R5相同并都代表芐氧羰基，及R6是羥基，或在B／4”-位與1．1-2等摩爾過量甲硅烷基化劑在有機惰性溶劑中在0-5℃反應1小時，生成新的通式(Ⅰ)4”-O-三甲基甲硅烷基-2’-0，3’-N-雙(芐氧羰基)-3’-N-脫甲基-阿齊霉素，其中R1代表式(Ⅱ)L-二脫氧甲基己糖基，R2代表三甲基甲硅烷基，R3，R7和R8相同并都代表氫，R4和R5相同并都代表芐氧羰基，及R6是羥基。作為甲硅烷基化劑使用的有1，1，1，3，3，3-六甲基二甲硅氮烷，三甲基甲硅烷基氯，雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺和能引入三甲基甲硅烷基的類似試劑，優(yōu)選三甲基甲硅烷基氯和三甲基甲硅烷基咪唑的混合物。合適的溶劑包括吡啶，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷等，優(yōu)選吡啶。步驟2通過步驟1A／所得4”-11-0-雙(三甲基甲硅烷基)-2’-0，3’-N-雙(芐氧羰基)-3’-N-脫甲基-阿齊霉素，或步驟1B／所得4”-0-三甲基甲硅烷基-2’-0，3’-N-雙(芐氧羰基)-3’-N-脫甲基-阿齊霉素分別與1．3-10摩爾相應的烷基化劑，優(yōu)選甲基化劑，在1．1-8．5mol適當堿存在下，在-15℃至室溫，優(yōu)選0-5℃，在適當?shù)膶Ψ磻栊缘娜軇┲羞M行以下反應A／選擇性烷基化反應，優(yōu)選C-12羥基的甲基化反應，生成新的通式(Ⅰ)4”-11-0-雙(三甲基甲硅烷基)-2’-0，3’-N-雙(芐氧羰基)-3’-N-脫甲基-12-0-甲基-阿齊霉素，其中R1代表式(Ⅱ)L-二脫氧甲基己糖基，R2和R7相同并都代表三甲基甲硅烷基，R3代表氫，R4和R5相同并都代表芐氧羰基，R6是羥基，及R8是甲基，或B／烷基化反應，優(yōu)選C-11或C-12羥基的甲基化反應，生成新的通式(Ⅰ)4”-0-三甲基甲硅烷基-2’-0，3’-N-雙(芐氧羰基)-3’-N-脫甲基-11-0-甲基-阿齊霉素，其中R1代表式(Ⅱ)L-二脫氧甲基己糖基，R2代表三甲基甲硅烷基，R3和R8相同并都代表氫，R4和R5相同并都代表芐氧羰基，R6是羥基，及R7是甲基，或通式(Ⅰ)4”-0-三甲基甲硅烷基-2’-0，3’-N-雙(芐氧羰基)-3’-N-脫甲基-12-0-甲基-阿齊霉素，其中R1代表式(Ⅱ)L-二脫氧甲基己糖基，R2代表三甲基甲硅烷基，R3和R7相同并都代表氫，R4和R5相同并都代表芐氧羰基，R6是羥基，及R8是甲基的混合物。作為合適的烷基化劑使用的有(C1-C12)烷基鹵化物，優(yōu)選甲基碘，硫酸二甲酯，甲磺酸甲酯或?qū)妆交撬峒柞ィ鼉?yōu)選甲基碘。合適的堿包括堿金屬氫化物(氫化鋰，氫化鈉或氫化鉀)或堿金屬甲基氨化物(氨化鋰，氨化鈉或氨化鉀)，優(yōu)選氫化鈉。合適的對反應惰性的溶劑有二甲亞砜，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺或六甲基磷酰三酰胺，優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺，二甲亞砜，或它們與四氫呋喃的混合物。步驟3為了去除2’-和3’-位的保護基，根據(jù)Flynn，E．H．等人(《美國化學會志》(JournalofAmericanChemicalSociety)，773104(1950))所述方法，將步驟2A／所得4”-11-0-雙(三甲基甲硅烷基)-2’-0，3’-N-雙(芐氧羰基)-3’-N-脫甲基-12-0-甲基-阿齊霉素，或者步驟2B／所得4”-0-三甲基甲硅烷基-2’-0，3’-N-雙(芐氧羰基)-3’-N-脫甲基-11-0-甲基-阿齊霉素和4”-0-三甲基甲硅烷基-2’-0，3’-N-雙(芐氧羰基)-3’-N-脫甲基-12-0-甲基-阿齊霉素的混合物進行氫解反應，然后，采用常規(guī)方法，在低級醇，優(yōu)選異丙醇中，在甲酸存在下在下列位置進行脫甲硅烷基化反應A／步驟2A／中的4”-和11-位反應，生成通式(Ⅰ)3’-N-脫甲基-12-0-甲基-阿齊霉素，其中R1代表式(Ⅱ)L-二脫氧甲基己糖基，R2，R3，R4，R5和R7相同并都代表氫，R6是羥基，及R8是甲基，或B／步驟2B／中的4”-位反應，生成通式(Ⅰ)3’-N-脫甲基-11-0-甲基-阿齊霉素，其中R1代表式(Ⅱ)L-二脫氧甲基己糖基，R2，R3，R4，R5和R8相同并都代表氫，R6是羥基，及R7是甲基，和3’-N-脫甲基-12-0-甲基-阿齊霉素，其中R1代表式(Ⅱ)L-二脫氧甲基己糖基，R2，R3，R4，R5和R8相同并都代表氫，R6是羥基，及R8是甲基，的混合物。氫解反應在低級醇，優(yōu)選乙醇中，在含有催化劑如鈀黑或活性炭的NaOAc／HOAc緩沖液(pH5)存在下，在1-20bar氫氣壓力和室溫下進行。步驟4將步驟3A／所得3’-N-脫甲基-12-0-甲基-阿齊霉素，或者步驟3B／所得3’-N-脫甲基-11-0-甲基-阿齊霉素和3’-N-脫甲基-12-0-甲基-阿齊霉素的混合物用1-3當量甲醛(37％)在等量或兩倍數(shù)量的甲酸(98-100％)和氫化催化劑或其它氫源存在下，在對反應惰性的溶劑如鹵代烴，低級醇或低級酮，優(yōu)選氯仿中，在反應混合物的回流溫度下進行還原性3’-N-甲基化反應，得到在使用步驟3A／化合物的情況下通式(Ⅰ)12-0-甲基-阿齊霉素，其中R1代表式(Ⅱ)L-二脫氧甲基己糖基，R2，R3，R4和R7相同并都代表氫，R5和R8相同并都代表甲基，及R6是羥基，或在使用步驟3B／化合物的情況下通式(Ⅰ)11-0-甲基-阿齊霉素，其中R1代表式(Ⅱ)L-二脫氧甲基己糖基，R2，R3，R4和R8相同并都代表氫，R5和R7相同并都代表甲基，及R6是羥基，和12-0-甲基-阿齊霉素，其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8與用步驟3A／所得化合物進行3’-N-甲基化反應的情況中定義相同的混合物。步驟5將步驟4所得通式(Ⅰ)阿齊霉素，其中R1代表式(Ⅱ)L-二脫氧甲基己糖基，R2，R3，R4，R7和R8相同并都代表氫，R5是甲基，及R6是羥基，或其11-0-甲基-和12-0-甲基-衍生物，與強酸，優(yōu)選0．25-1．5N鹽酸或二氯乙酸，在水和醇，優(yōu)選甲醇，乙醇或異丙醇的混合物中，在室溫下進行水解反應10-30小時，得到通式(Ⅰ)3-脫(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-0-甲基-α-L-核糖吡喃己糖基-氧)-3-羥基(氧)-阿齊霉素，其中R1和R6相同并都代表羥基，R3，R4，R7和R8相同并都代表氫，及R5是甲基，或生成通式(Ⅰ)3-脫(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-0-甲基-α-L-核糖吡喃己糖基-氧)-3-羥基(氧)-11-0-甲基-阿齊霉素，其中R1和R6相同并都代表羥基，R3，R4和R8相同并都代表氫，及R5和R7相并都代表甲基，或生成通式(Ⅰ)3-脫(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-0-甲基-α-L-核糖吡喃己糖基-氧)-3-羥基(氧)-12-0-甲基-阿齊霉素，其中R1和R6相同并都代表羥基，R3，R4和R7相同并都代表氫，及R5和R8相同并都代表甲基。步驟6將步驟5所得通式(Ⅰ)3-脫(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-0-甲基-α-L-核糖吡喃己糖基-氧)-3-羥基(氧)-阿齊霉素及其11-0-甲基-和12-0-甲基-衍生物進行2’-位羥基的選擇性?；磻?。?；磻怯米疃嗫蛇_4個碳原子的羧酸的氯化物或酸酐，優(yōu)選乙酸酐，在無機堿或有機堿存在下，在對反應惰性的溶劑中，在0-30℃進行，生成通式(Ⅰ)3-脫(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-0-甲基-α-L-核糖吡喃己糖基-氧)-3-羥基(氧)-阿齊霉素2’-0-乙酸酯，其中R1和R6相同并都代表羥基，R3，R7和R8相同并都代表氫，R4是乙?；?，及R5是甲基，或生成通式(Ⅰ)3-脫(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-0-甲基-α-L-核糖吡喃己糖基-氧)-3-羥基(氧)-11-0-甲基-阿齊霉素2’-0-乙酸酯，其中R1和R6相同并都代表羥基，R3和R8相同并都代表氫，R4是乙?；?，及R5和R7相同并都代表甲基，或生成通式(Ⅰ)3-脫(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-0-甲基-α-L-核糖吡喃己糖基-氧)-3-羥基(氧)-12-0-甲基-阿齊霉素2’-0-乙酸酯，其中R1和R6相同并都代表羥基，R3和R7相同并都代表氫，R4是乙?；?，及R5和R8相同并都代表甲基?？捎玫暮线m堿是碳酸氫鈉，碳酸鈉，碳酸鉀，三乙胺，吡啶，三丁胺，優(yōu)選碳酸氫鈉?？捎玫暮线m的惰性溶劑是二氯甲烷，二氯乙烷，丙酮，吡啶，乙酸乙酯，四氫呋喃，優(yōu)選二氯甲烷。步驟7根據(jù)改進的Moffat-Pfitzner方法[三氟乙酸吡啶的DMSO和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳化二亞胺]，將步驟6所得通式(Ⅰ)3-脫(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-0-甲基-α-L-核糖吡喃己糖基-氧)-3-羥基(氧)-阿齊霉素2’-0-乙酸酯及其11-0-甲基-和12-0-甲基-衍生物進行C-3位羥基的氧化反應，生成通式(Ⅰ)3-脫(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-0-甲基-α-L-核糖吡喃己糖基-氧)-3-羥基(氧)-阿齊霉素3，6-半縮酮2’-0-乙酸酯，其中R1代表羥基，R3和R6一起代表醚基團，R4是乙?；?，R5是甲基，及R7和R8相同并都代表氫，或生成通式(Ⅰ)3-脫(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-0-甲基-α-L-核糖吡喃己糖基-氧)-3-羥基(氧)-11-0-甲基-阿齊霉素3，6-半縮酮2’-0-乙酸酯，其中R1代表羥基，R3和R6一起代表醚基團，R4是乙酰基，R5和R7相同并都代表甲基，及R8是氫，或生成通式(Ⅰ)3-脫(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-0-甲基-α-L-核糖吡喃己糖基-氧)-3-羥基(氧)-12-0-甲基-阿齊霉素3，6-半縮酮2’-0-乙酸酯，其中R1代表羥基，R3和R6一起代表醚基團，R4是乙?；?，R5和R8相同并都代表甲基，及R7是氫。步驟8將步驟7所得通式(Ⅰ)3-脫(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-0-甲基-α-L-核糖吡喃己糖基-氧)-3-羥(氧)-阿齊霉素3，6-半縮酮2’-0-乙酸酯及其11-0-甲基-和12-0-甲基-衍生物在低級醇，優(yōu)選甲醇中，在室溫至溶劑回流溫度進行溶劑分解反應，生成通式(Ⅰ)3-脫(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-0-甲基-α-L-核糖吡喃己糖基-氧)-阿齊霉素3，6-半縮酮，其中R1代表羥基，R3和R6一起代表醚基團，R4，R7和R8相同并都代表氫，及R5是甲基，或生成通式(Ⅰ)3-脫(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-0-甲基-α-L-核糖吡喃己糖基-氧)-11-0-甲基-阿齊霉素3，6-半縮酮，其中R1代表羥基，R3和R6一起代表醚基團，R4和R8相同并都代表氫，R5和R7相同并都代表甲基，或生成通式(Ⅰ)3-脫(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-0-甲基-α-L-核糖吡喃己糖基-氧)-12-0-甲基-阿齊霉素3，6-半縮酮，其中R1代表羥基，R3和R6一起代表醚基團，R4和R7相同并都代表氫，R5和R8相同并都代表甲基。步驟9接著，任選將步驟8所得通式(Ⅰ)3-脫(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-0-甲基-α-L-核糖吡喃己糖基-氧)-阿齊霉素3，6-半縮酮與碳酸1，2-亞乙酯在無機堿或有機堿，優(yōu)選碳酸鉀存在下，在對反應惰性的溶劑，優(yōu)選乙酸乙酯中反應，生成通式(Ⅰ)3-脫(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-0-甲基-α-L-核糖吡喃己糖基-氧)-阿齊霉素3，6-半縮酮11，12環(huán)狀碳酸酯，其中R1代表羥基，R3和R6一起代表醚基團，R4是氫，R5是甲基，及R7和R8與C-11和C-12碳原子一起代表環(huán)狀碳酸酯。作為本發(fā)明另一目的的可藥用加成鹽可以通過通式(Ⅰ)新化合物與至少等摩爾的相應無機酸或有機酸在對反應惰性的溶劑中反應得到，所說無機酸和有機酸的實例有鹽酸，氫碘酸，硫酸，磷酸，乙酸，丙酸，三氟乙酸，馬來酸，檸檬酸，硬脂酸，琥珀酸，乙基琥珀酸，甲磺酸，苯磺酸，對甲苯磺酸，月桂基磺酸，以及類似的酸。如果這些加成鹽在對反應惰性的溶劑中不溶解，則可以通過過濾，從非溶劑中沉淀或通過從溶劑中蒸發(fā)將其分離，最常用的是通過凍干。新的通式(Ⅰ)化合物及其與無機酸或有機酸形成的可藥用加成鹽在一系列標準微生物試驗所表現(xiàn)的體外抗菌活性是根據(jù)NCCLS(臨床實驗室標準全國委員會)推薦的兩倍稀釋的常規(guī)方法在Mueller-Hinton培養(yǎng)基(Difco-Laboratories，Detroit，MI)中測定的。每種受試微生物被接種成最終接種物體積為5×105cfu／ml，并以厭氧方式在37℃培養(yǎng)18小時。液體培養(yǎng)基中的MIC被定義為抗菌素在微量容器中抑制可見生長的最低濃度。對比生物得自ATCC(TheAmericanTypeCultureCollection)。所有標準(物質(zhì))是用標準方法認定并被存放在-70℃。與阿齊霉素相比12-0-甲基-阿齊霉素對標準試驗微生物和臨床分離菌的結(jié)果示于表1和表2。通過測定以0．25-24小時的時間間隔給一組36只雄性鼠一次性口服20mg／kg劑量后12-0-甲基-阿齊霉素在血清中的濃度發(fā)現(xiàn)新的抗菌素很快被血清吸收。對(吸收)峰的分析結(jié)果表明存在(膽鹽)腸肝循環(huán)。在0．5和1小時處濃度迅速下降，以后便重復性地增加。2小時后濃度達到最大(Cmax248．8ng／ml)。第二最大濃度是在4小時后達到。半衰期為5．2小時，整個AUC為1993．4hng／ml。表1與阿齊霉素相比12-0-甲基-阿齊霉素對標準菌株的體外抗菌活性<tablesid="table1"num="001"><table>MIC(mcg／ml)微生物阿齊霉素12-0-甲基-阿齊霉素金黃色葡萄球菌ATCC6538P金黃色葡萄球菌ATCC29213表皮葡萄球菌ATCC12228黃色微球菌ATCC10240藤黃微球菌ATCC9341糞鏈球菌ATCC8043枯草芽孢桿菌ATCC6633蠟狀芽孢桿菌ATCC11778大腸埃希氏桿菌ATCC1053610．250．50．50．060．54110．250．250．30．120．030．2510．250．5</table></tables>表2與阿齊霉素相比12-0-甲基-阿齊霉素對一系列臨床分離菌的體外抗菌活性<tablesid="table2"num="002"><table>微生物化合物MIC(μg／ml)(菌株編號)范圍50％90％金黃色葡萄球菌(77)表皮葡萄球菌(20)肺炎鏈球菌(25)阿齊霉素12-O-甲基-阿齊霉素阿齊霉素12-0-甲基-阿齊霉素阿齊霉素12-0-甲基-阿齊霉素0．25-8140．12-20．2510．25-160．2580．12-80．2540．03-0．250．060．120．03-0．120．030．12</table></tables><tablesid="table3"num="003"><table>腸球菌屬(Sp．)(35)流感嗜血桿菌(40)阿齊霉素12-0-甲基-阿齊霉素阿齊霉素12-0-甲基-阿齊霉素0．25-160．12-80．12-0．50．06-0．510．50．250．121680．50．25</table></tables>制備從9a-氮雜大環(huán)內(nèi)酯類衍生的新的3，6-半縮酮類的方法用下列實施例加以說明，這些實施例不以任何方式限制本發(fā)明范圍。制備例12’-0，3’-N-雙(芐氧羰基)-3’-N-脫甲基-阿齊霉素A在阿齊霉素(17g，0．0227mol)的甲苯(170ml)溶液中加入NaHCO3(74．8g，0．890mol)，然后將反應混合物攪拌加熱至回流溫度(80-85℃)。攪拌的同時用1小時向反應懸浮液中滴加102ml50％芐氧羰基氯(104．04g，0．305mol)的甲苯。在同一溫度攪拌反應混合物2小時，然后在室溫放置過夜。過濾后用甲苯(85ml)漂洗沉淀物，然后用0．25NHCl(170ml)萃取甲苯溶液兩次，1．5％NaCl水溶液(170ml)萃取兩次。在甲苯中加水(340ml)(pH3．1)，用6NHCl將反應混合物的pH調(diào)至2．0。分離各相，在保持pH為2．0的情況下用水(340ml)萃取有機相三次。在合并的水萃取液中加CH2Cl2(125ml)，用NaOH水溶液(20％)將pH調(diào)至10。分離各相，水相再用CH2Cl2(125ml)萃取。合并的有機萃取液用K2CO3干燥，過濾并加壓蒸發(fā)，得到16．5g粘稠油，任選在硅膠60柱(230-400目ASTM)上用低壓色譜純化。為此目的，將上述粗產(chǎn)物溶解于CH2Cl2(20ml)，并在0．5bar氮氣下加到硅膠柱(50g)上。為了除去殘余的氯甲酸芐酯及其分解產(chǎn)物，要將CH2Cl2(150ml)貫穿整個柱，用二氯甲烷／甲醇(9∶1，200ml)的溶劑系統(tǒng)洗脫，然后蒸發(fā)含有色譜相同的標題化合物的餾分，得到11．53gTLC純的2’-0，3’-N-雙(芐氧羰基)-N-脫甲基-阿齊霉素，其物理-化學常數(shù)如美國專利5，250，518(10／1993)所述。將產(chǎn)物溶解于乙醇(20ml)，加入pH5的NaOAc／HOAc緩沖液(0．17ml乙酸，0．263g乙酸鈉，0．22ml乙醇和1ml水)和Pd／C10％(0．6g)。將反應混合物在5bar氫氣反應釜中邊攪拌邊氫化5小時。濾除結(jié)晶，蒸發(fā)濾液至粘稠漿液。加入CH2Cl2(10ml)和水(15ml)，用2NHCl將混合物的pH調(diào)至4。分離各相，在用20％NaOH將水相pH調(diào)至9．5的基礎上用CH2Cl2萃取(3×10ml)水相。合并的有機相用K2CO3干燥，過濾并蒸發(fā)。將所得沉淀溶解于異丙醇(10ml)，加入水(10ml)和幾滴甲酸，然后在室溫下攪拌30分鐘。用pH9．5的乙酸異丙酯萃取，減壓蒸發(fā)后得到0．43g具有下列物理-化學常數(shù)的標題產(chǎn)物IR(KBr)cm-13672，3496，2962，1727，1458，1375，1343，1280，1263，1118，1085，1048，1005，998。13CNMR(75MHz，CDCl3)δ177．4(C-1)，102．7(C-1′)，95．5(C-1″)，83．4(C-5)，79．7(C-12)，78．0(C-3)，76．6(C-11)，74．0(C-13)，73．9(C-6)，74．3(C-2′)，73．0(C-3″)，68．8(C-9)，65．7(C-5″)，60．1(C-3′)，61．2(C-10)，52．8(12-OCH3)，49．8(3″-OCH3)，45．5(C-2)，41．5(C-4)，33．1，3′-NCH3，36．8(9a-NCH3)，35．1(C-2″)，28．8(C-4′)，27．0(C-8)。EI-MSm/z748。將所得混合物溶解于乙醇(50ml)，加入pH5的NaOAc／HOAc緩沖液(0．51mlHOAc，0．789gNaOAc，0．66ml乙醇和3ml)和10％Pd／C(1．5g)，然后在5bar氫氣的反應釜中攪拌8小時進行氫化。濾除催化劑，將濾液蒸發(fā)成粘稠的漿液。加水(50ml)和CHCl3(50ml)，通過pH4．0和pH9．5的梯度萃取分離產(chǎn)物。將合并的pH9．5的有機萃取液用K2CO3干燥，蒸發(fā)得到非晶狀沉淀物。將沉淀物溶解于異丙醇(20ml)，加入水(20ml)和幾滴甲酸，然后在室溫下攪拌30分鐘。用pH9．5的乙酸異丙酯萃取，硫酸鈉干燥并減壓蒸發(fā)。將所得產(chǎn)物溶解于CHCl3(50ml)，加入甲醛(37％，0．24ml)和甲酸(98-100％，0．22ml)。將反應混合物攪拌回流3小時，冷卻到室溫，倒入水(20ml)中，將pH調(diào)至4．0后分離各相，水相用CHCl3萃取兩次以上。在水相中加入CHCl3，用2NNaOH將pH調(diào)至9．5。分離各相，水相用CHCl3萃取兩次以上。將合并的pH9．5的有機萃取液用K2CO3干燥，蒸發(fā)得到1．25g沉淀物。將其在硅膠柱上進行色譜純化，用二氯甲烷／甲醇／濃氨水(90∶9∶1)溶劑系統(tǒng)洗脫，得到0．40g色譜相同的11-0-甲基-阿齊霉素，其物理-化學常數(shù)在美國專利5，250，518(10／1993)中給出，和0．52g12-0-甲基-阿齊霉素，其物理-化學常數(shù)在實施例3中給出。權(quán)利要求1．通式(Ⅰ)化合物及其與無機酸或有機酸形成的可藥用加成鹽，特征在于R1分別代表羥基，式(Ⅱ)L-二脫氧甲基己糖基，其中R2分別代表氫或甲硅烷基，R3分別代表氫，或者與R6一起代表醚基，R4分別代表氫，(C1-C4)?；?COO-(CH2)n-Ar，其中n是1-7，及Ar代表未取代或取代的最多可達18個碳原子的芳基，R5分別代表氫，甲基或-COO-(CH2)n-Ar，其中n是1-7，及Ar分別代表未取代或取代的最多可達18個碳原子的芳基，R6分別代表氫，或者與R3一起代表醚基，R7分別代表氫，(C1-C12)烷基，甲硅烷基，或者與R8和C-11／C-12碳原子一起代表環(huán)狀碳酸酯，R8分別代表氫，(C1-C12)烷基，甲硅烷基，或者與R7和C-11／C-12碳原子一起代表環(huán)狀碳酸酯。2．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，特征是R1代表L-二脫氧甲基己糖基，R2和R7相同并都代表三甲基甲硅烷基，R3和R8相同并都代表氫，R4和R5相同并都代表芐氧羰基，及R6代表羥基。3．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，特征是R1代表L-二脫氧甲基己糖基，R2代表三甲基甲硅烷基，R3，R7和R8相同并都代表氫，R4和R5相同并都代表芐氧羰基，及R6代表羥基。4．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，特征是R1代表L-二脫氧甲基己糖基，R2和R7相同并都代表三甲基甲硅烷基，R3代表氫，R4和R5相同并都代表芐氧羰基，R6代表羥基，及R8代表甲基。5．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，特征是R1代表L-二脫氧甲基己糖基，R2代表三甲基甲硅烷基，R3和R8相同并都代表氫，R4和R5相同并都代表芐氧羰基，R6代表羥基，及R7代表甲基。6．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，特征是R1代表L-二脫氧甲基己糖基，R2代表三甲基甲硅烷基，R3和R7相同并都代表氫，R4和R5相同并都代表芐氧羰基，R6代表羥基，及R8代表甲基。7．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，特征是R1代表L-二脫氧甲基己糖基，R2，R3，R4，R5和R7相同并都代表氫，R8代表甲基，及R6代表羥基。8．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，特征是R1代表L-二脫氧甲基己糖基，R2，R3，R4和R7相同并都代表氫，R5和R8相同并都代表甲基，及R6代表羥基。9．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，特征是R1和R6相同并都代表羥基，R3，R4和R8相同并都代表氫，及R5和R7相同并都代表甲基。10．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，特征是R1和R6相同并都代表羥基，R3，R4和R7相同并都代表氫，及R5和R8相同并都代表甲基。11．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，特征是R1和R6相同并都代表羥基，R3，R7和R8相同并都代表氫，R4代表乙?；?，及R5代表甲基。12．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，特征是R1和R6相同并都代表羥基，R3和R8相同并都代表氫，R4代表乙?；?，及R5和R7相同并都代表甲基。13．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，特征是R1和R6相同并都代表羥基，R3和R7相同并都代表氫，R4代表乙?；癛5和R8相同并都代表甲基。14．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，特征是R1代表羥基，R3與R6一起代表醚基，R4代表乙酰基，R5代表甲基，及R7和R8相同并都代表氫。15．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，特征是R1代表羥基，R3與R6一起代表醚基，R4代表乙?；?，R5和R7相同并都代表甲基，及R8代表氫。16．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，特征是R1代表羥基，R3與R6一起代表醚基，R4代表乙酰基，R5和R8相同并都代表甲基，及R7代表氫。17．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，特征是R1代表羥基，R3與R6一起代表醚基，R4，R7和R8相同并都代表氫，及R5代表甲基。18．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，特征是R1代表羥基，R3與R6一起代表醚基，R4和R8相同并都代表氫，及R5和R7相同并都代表甲基。19．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，特征是R1代表羥基，R3與R6一起代表醚基，R4和R7相同并都代表氫，及R5和R8相同并都代表甲基。20．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，特征是R1代表羥基，R3與R6一起代表醚基，R4代表氫，R5代表甲基。及R7和R8與C-11／C-12碳原子一起代表環(huán)狀碳酸酯。21．通式(Ⅰ)化合物及其與無機酸或有機酸形成的可藥用加成鹽的制備方法，特中R1代表羥基，式(Ⅱ)L-二脫氧甲基己糖基，其中R2分別代表氫或甲硅烷基，R3分別代表氫，或者與R6一起代表醚基，R4分別代表氫，(C1-C4)酰基或-COO-(CH2)n-Ar，其中n是1-7，及Ar分別代表未取代或取代的最多可達18個碳原子的芳基，R5分別代表氫，甲基或-COO-(CH2)n-Ar，其中n是1-7，及Ar分別代表未取代或取代的最多可達18個碳原子的芳基，R6分別代表氫，或者與R3一起代表醚基，R7分別代表氫，(C1-C12)烷基，甲硅烷基，或者與R8和C-11／C-12碳原子一起代表環(huán)狀碳酸酯，R8分別代表氫，(C1-C12)烷基，甲硅烷基，或者與R7和C-11／C-12碳原子一起代表環(huán)狀碳酸酯，特征在于(Ⅰ)將通式(Ⅰ)的阿齊霉素，其中R1代表式(Ⅱ)L-二脫氧甲基己糖基，R2，R3，R4，R7和R8相同并都代表氫，R5是甲基，及R6是羥基，與式(Ⅲ)的有機羧酰氯反應，-ClCOO-(CH2)n-Ar(Ⅲ)其中n是1-7，及Ar代表未取代或取代的最多可達18個碳原子的芳基，優(yōu)選與芐氧羰基氯在堿，優(yōu)選碳酸氫鈉存在下，在對反應惰性的溶劑，優(yōu)選苯或甲苯中反應，生成通式(Ⅰ)化合物，其中R1代表式(Ⅱ)L-二脫氧甲基己糖基，R2，R3，R7和R8相同并都代表氫，R4和R5相同并都代表芐氧羰基，及R6是羥基，然后在下列位置進行羥基的選擇性甲硅烷基化反應A／4”-和11-位與2-5等摩爾過量甲硅烷基化劑，優(yōu)選與三甲基甲硅烷基氯和三甲基甲硅烷基咪唑的混合物，在有機惰性溶劑如吡啶，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷，優(yōu)選吡啶中，在0-5℃反應5-8小時，生成通式(Ⅰ)化合物，其中R1代表式(Ⅱ)L-二脫氧甲基己糖基，R2和R7相同并都代表三甲基甲硅烷基，R3和R8相同并都代表氫，R4和R5相同并都代表芐氧羰基，及R6是羥基，或B／4”-位與1．1-2等摩爾過量甲硅烷基化劑，在有機惰性溶劑，優(yōu)選吡啶中，在0-5℃反應1小時，生成通式(Ⅰ)化合物，其中R1代表式(Ⅱ)L-二脫氧甲基己糖基，R2代表三甲基甲硅烷基，R3，R7和R8相同并都代表氫，R4和R5相同并都代表芐氧羰基，及R6是羥基，然后，與1．3-10摩爾過量的相應的烷基化劑，優(yōu)選甲基化劑，更優(yōu)選甲基碘，在1．1-8．5mol適當?shù)膲A如堿金屬氫化物，優(yōu)選氫化鈉存在下，在適當?shù)膶Ψ磻栊缘娜軇┤缍讈嗧浚臍溥秽?，N，N-二甲基甲酰胺或它們的混合物中，在-15℃至室溫，優(yōu)選在0-5℃，進行O-烷基化反應，生成A／通式(Ⅰ)化合物，其中R1代表式(Ⅱ)L-二脫氧甲基己糖基，R2和R7相同并都代表三甲基甲硅烷基，R3代表氫，R4和R5相同并都代表芐氧羰基，R6是羥基，及R8是甲基，或B／通式(Ⅰ)化合物，其中R1代表式(Ⅱ)L-二脫氧甲基己糖基，R2代表三甲基甲硅烷基，R3和R8相同并都代表氫，R4和R5相同并都代表芐氧羰基，R6是羥基，及R7是甲基，和通式(Ⅰ)化合物，其中R1代表式(Ⅱ)L-二脫氧甲基己糖基，R2代表三甲基甲硅烷基，R3和R7相同并都代表氫，R4和R5相同并都代表芐氧羰基，R6是羥基，及R8是甲基，的混合物，然后，在低級醇，優(yōu)選乙醇中，在NaOAc／HOAc緩沖液(pH5)和催化劑存在下，在1-20bar氫氣壓下進行2’-和3’-位保護基的脫保護反應，分離后在低級醇，優(yōu)選異丙醇中，在甲酸存在下，進行4”-和11-位的脫甲硅烷基化反應，生成A／通式(Ⅰ)化合物，其中R1代表式(Ⅱ)L-二脫氧甲基己糖基，R2，R3，R4，R5和R7相同并都代表氫，R6是羥基，及R8是甲基，或B／通式(Ⅰ)化合物，其中R1代表式(Ⅱ)L-二脫氧甲基己糖基，R2，R3，R4，R5和R8相同并都代表氫，R6是羥基，及R7是甲基，和通式(Ⅰ)化合物，其中R1，R2，R3，R4，R5，R7和R8與A／中脫保護反應所定義的相同，的混合物，然后，用1-3當量甲醛(37％)，在等量或兩倍數(shù)量的甲酸(98-100％)和氫化催化劑或其它氫源存在下，在對反應惰性的溶劑，優(yōu)選氯仿中，加熱，優(yōu)選在回流溫度下，進行還原性3’-N-甲基化反應，得到A／通式(Ⅰ)化合物，其中R1代表式(Ⅱ)L-二脫氧甲基己糖基，R2，R3，R4和R7相同并都代表氫，R5和R8相同并都代表甲基，及R6是羥基，或B／通式(Ⅰ)化合物，其中R1代表式(Ⅱ)L-二脫氧甲基己糖基，R2，R3，R4和R8相同并都代表氫，R5和R7相同并都代表甲基，及R6是羥基，和通式(Ⅰ)化合物，其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8與3’-N-甲基化反應的A／情況定義相同，的混合物，任選在硅膠柱上進行分離，得到色譜相同的通式(Ⅰ)化合物，其中R1代表式(Ⅱ)L-二脫氧甲基己糖基，R2，R3，R4和R8相同并都代表氫，R5和R7相同并都代表甲基，及R6是羥基(11-0-甲基-阿齊霉素)，和通式(Ⅰ)化合物，其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8與3’-N-甲基化反應的A／情況定義相同(12-0-甲基-阿齊霉素)，或者(Ⅱ)任選將根據(jù)方法(Ⅰ)得到的阿齊霉素或其11-0-甲基-和12-0-甲基-衍生物用稀無機酸，優(yōu)選用0．25N鹽酸進行水解反應，得到通式(Ⅰ)化合物，其中R1和R6相同并都代表羥基，R3，R4，R7和R8相同并都代表氫，及R5是甲基，或通式(Ⅰ)化合物，其中R1和R6相同并都代表羥基，R3，R4和R8相同并都代表氫，及R5和R7相同并都代表甲基，或通式(Ⅰ)化合物，其中R1和R6相同并都代表羥基，R3，R4和R7相同并都代表氫，及R5和R8相同并都代表甲基，然后，用最多可達4個碳原子的羧酸的氯化物或酸酐，優(yōu)選乙酸酐，在對反應惰性的有機溶劑，優(yōu)選二氯甲烷中，進行2’-位羥基的選擇性?；磻?，生成通式(Ⅰ)化合物，其中R1和R6相同并都代表羥基，R3，R7和R8相同并都代表氫，R4是乙?；?，及R5是甲基，或通式(Ⅰ)化合物，其中R1和R6相同并都代表羥基，R3和R8相同并都代表氫，R4是乙酰基，及R5和R7相同并都代表甲基，或通式(Ⅰ)化合物，其中R1和R6相同并都代表羥基，R3和R7相同并都代表氫，R4是乙酰基，及R5和R8相同并都代表甲基，然后，用Jones試劑或根據(jù)改進的Moffat-Pfitzner方法，優(yōu)選用N，N-二甲氨基丙基-乙基-碳化二亞胺，在作為催化劑的二甲亞砜和三氟乙酸吡啶鎓存在下，在惰性有機溶劑，優(yōu)選二氯甲烷中，在10℃至室溫進行氧化反應，生成通式(Ⅰ)化合物，其中R1代表羥基，R3和R6一起代表醚基團，R4是乙?；?，R5是甲基，及R7和R8相同并都代表氫，或通式(Ⅰ)化合物，其中R1代表羥基，R3和R6一起代表醚基團，R4是乙?；?，R5和R7相同并都代表甲基，及R8是氫，或通式(Ⅰ)化合物，其中R1代表羥基，R3和R6一起代表醚基團，R4是乙?；琑5和R8相同并都代表甲基，及R7是氫，然后，在低級醇，優(yōu)選甲醇中，在室溫下進行溶劑分解反應，完成2’-位的脫酰基化反應，生成通式(Ⅰ)化合物，其中R1代表羥基，R3和R6一起代表醚基團，R4，R7和R8相同并都代表氫，及R5是甲基，或通式(Ⅰ)化合物，其中R1代表羥基，R3和R6一起代表醚基團，R4和R8相同并都代表氫，R5和R7相同并都代表甲基，或通式(Ⅰ)化合物，其中R1代表羥基，R3和R6一起代表醚基團，R4和R7相同并都代表氫，R5和R8相同并都代表甲基，然后，任選將通式(Ⅰ)化合物與碳酸亞乙酯，在無機堿或有機堿，優(yōu)選碳酸鉀存在下，在對反應惰性的溶劑，優(yōu)選乙酸乙酯中反應，生成通式(Ⅰ)化合物，其中R1代表羥基，R3和R6一起代表醚基團，R4是氫，R5是甲基，及R7和R8與C-11和C-12碳原子一起代表環(huán)狀碳酸酯。22．用于治療人和動物細菌感染的藥物組合物，包括根據(jù)權(quán)利要求1的抗菌有效量的通式(Ⅰ)化合物或其可藥用加成鹽以及可藥用載體。23．治療人和動物細菌感染的方法，包括給人類和動物施用根據(jù)權(quán)利要求1的抗菌有效量的通式(Ⅰ)化合物或其與無機酸或有機酸形成的可藥用加成鹽以及可藥用載體。全文摘要本發(fā)明涉及通式(Ⅰ)化合物,其中R文檔編號C07H17/08GK1280585SQ98811624公開日2001年1月17日申請日期1998年10月13日優(yōu)先權(quán)日1997年10月16日發(fā)明者G·克布雷赫爾,G·拉薩勒夫斯基,M·溫科威克申請人:普利瓦藥物工業(yè)公司